Uni e sidad del País Vasco (UPV/EHU)
Facul ad de Medicina y En e me ía
Depa amen o de Neu ociencias
Tesis Doc o al
REVISIONES SISTEMÁTICAS Y META-ANÁLISIS EN MODELOS
ANIMALES PARA LA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL DE
PATOLOGÍAS PSIQUIÁTRICAS
June Co cue a Tejada
Di ec o : F ancisco Ja ie Balles e os Rod íguez
P og ama de doc o ado de Neu ociencias
2021
(cc)2021 JUNE CORCUERA TEJADA (cc by-sa 4.0)
A mi amilia
AGRADECIMIENTOS
AGRADECIMIENTOS
Me gus a ía ag adece a odas las pe sonas que me han ayudado a ealiza es e abajo:
En p ime luga , me gus a ía ag adece a mi di ec o de esis, Ja i Balles e os la
opo unidad de pode ealiza es e abajo con el y el apoyo b indado a lo la go de oda
la esis.
Al depa amen o de psiquia ía y psicología de la UPV/EHU; Biki, Naia a, Sonia, A an, Isa,
Agu , Bego y Jose a, po las la gas cha las y los consejos, que me han ayudado mucho.
¡Muchas g acias!
Como no, a la Kuad ixe, Ma ía, No a, June, Lau a, Alex, I aia, Sa a, Amaia, I aide y
Na alia, po habe es ado siemp e ahí apoyándome y dándome ue zas, g acias po esos
sábados que me han ayudado an o a desconec a . ¡G acias po es a ahí!
Y, po úl imo, a mis pad es y mi he mano, po el apoyo incondicional que me han dado
du an e oda la ida.
¡Muchas g acias a odos!
AGRADECIMIENTOS
ÍNDICE
ÍNDICE GENERAL
RESUMEN…………………………………………………………………………………………………………………1
INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………………………………………….3
1. La dep esión………………………………………………………………………………………………..…..4
2. Teo ías de la isiopa ología de la dep esión………………………….……………………………5
2.1. Hipó esis monoaminé gica de la dep esión…………………………………………………5
2.2. Hipó esis de la neu ogénesis………………………………………………………………………6
2.3. Hipó esis in lama o ia de la dep esión………………………………………………………..8
3. El sis ema inmune: ci oquinas e in lamación……………………………………………………..8
3.1. El sis ema inna o…………………………………………………………………………………………9
3.2. Las ci oquinas…………………………………………………………………………………………..10
4. In lamación y dep esión………………………………………………………………………………….11
4.1. Neu oin lamación…………………………………………………………………………………….11
4.2. Regulación de la in lamación…………………………………………………………………….12
4.2.1. Regulación genómica de la in lamación…………………………………………..12
4.2.2. Regulación cen al de la in lamación……………………………………………….13
5. Modelos animales…………………………………………………………………………………………..16
5.1. Validez de los modelos animales de dep esión………………………………………….16
5.2. Modelos basados en exposición al es és………………………………………………….19
5.2.1. Modelos de es és c ónico………………………………………………………………19
5.2.2. Modelos de es és agudo………………………………………………………………..22
5.3. Modelos de manipulación qui ú gica………………………………………………………..23
5.4. Modelos a macológicos…………………………………………………………………………..24
ÍNDICE
6. Limi aciones de los modelos animales…………………………………………………………….25
6.1. Ven ajas y des en ajas de los modelos animales de dep esión…………………28
7. Resumen de la e idencia…………………………………………………………………………………30
7.1. Re isiones sis emá icas en la expe imen ación animal………………………………30
7.2. Me a-análisis en expe imen ación animal…………………………………………………32
7.3. P oblemas asociados a la aslacionalidad…………………………………………………35
OBJETIVOS……………………………………………………………………………………………………………..37
METODOLOGÍA………………………………………………………………………………………………………39
1. Me odología u ilizada en la expe imen ación básica……………………………………….40
1.1. Es a egia de búsqueda…………………………………………………………………………….40
1.2. Elegibilidad de los es udios (c i e ios de inclusión/exclusión) ……………………40
1.3. In e enciones y esul ados a alo a ………………………………………………………..41
1.3.1. Modelos y esul ados p ima ios………………………………………………………41
1.3.2. Modelos y esul ados secunda ios………………………………………………….41
1.4. Calidad me odológica de los es udios y de los esul ados combinados………42
1.5. Ex acción y análisis de da os……………………….…………………………………………..44
1.6. Sín esis y desc ipción de los esul ados……………………………………………………..45
1.6.1. Ob ención del amaño del e ec o ……………………………………………………45
1.6.2. Combinación de e ec os..………………………………………………………………..45
1.6.3. He e ogeneidad y análisis de in luencia…………………………………………..45
1.6.4. Sesgo de publicación……………………………………………………………………….46
1.7. So wa e…………………………………………………………………………………………………..46
2. Me odología empleada en la expe imen ación clínica……………………………………..47
2.1. Es a egia de búsqueda…………………………………………………………………………….47
ÍNDICE
2.2. C i e ios de inclusión/exclusión………………………………………………………………..47
2.2.1. Compa aciones de in e és………………………………………………………………47
2.3. In e enciones y esul ados a alo a ………………………………………………………..48
2.3.1. Modelos y esul ados p ima ios………………………………………………………48
2.3.2. Modelos y esul ados secunda ios………………………………………………….48
2.4. Es a egia de búsqueda pa a la iden i icación de e isiones………………………48
2.5. Iden i icación de es udios pa a la e isión ápida………………………………………49
2.6. Ex acción y análisis de da os……………………………………………………………………49
2.7. E aluación de la calidad me odológica de los es udios incluidos en la e isión
ápida y de la calidad de los esul ados de la e isión……………………………………….49
2.8. Sín esis y desc ipción de los esul ados……………………………………………………..51
2.8.1. Ex acción de e ec os………………………………………………………………………51
2.8.2. Combinación de e ec os………………………………………………………………….52
2.8.3. He e ogeneidad de los e ec os en e es udios…………………………………52
2.8.4. Análisis de subg upos……………………………………………………………………..52
2.8.5. Sesgo de publicación o de pequeños es udios………………………………….53
2.9. So wa e…………………………………………………………………………………………………..53
RESULTADOS………………………………………………………………………………………………………….55
1. Modelos animales de dep esión inducida po es és………………………………………..56
1.1. Diag ama de lujo……………………………………………………………………………………..56
1.2. Ca ac e ís icas de los es udios pa a la e aluación de la e icacia de los
an iin lama o ios en modelos animales de dep esión inducida po
es és………………………………………………………………………………………………………………57
1.3. Calidad me odológica……………………………………………………………………………….58
ÍNDICE
Tabla 12. Es udios acep ados clasi icados en los di e en es es u ilizados pa a e alua
la e icacia de los an iin lama o ios en modelos animales de dep esión inducidos po
agen es in lama o ios..………….……………………………………………………………………………………68
Tabla 13A. Riesgo de sesgo global encon ado en nues os es udios en modelos
animales inducidos po la adminis ación de agen es in lama o ios…………………………….69
Tabla 13B. Riesgo de sesgo encon ado en cada uno de los es udios en modelos animales
inducidos po la adminis ación de agen es in lama o ios ………………………………………….69
Tabla 14. GRADE de los es udios de modelos animales de dep esión inducidos po
adminis ación de agen es in lama o ios…………………………………………………………………….73
Tabla 15. Resumen de las e isiones sis emá icas de la e icacia de los agen es
an iin lama o ios pa a el a amien o de la dep esión………………………………………………..76
Tabla 16. Ma iz de los ensayos clínicos iden i icados que in es igan el a amien o
an iin lama o ios en pacien es con dep esión o sín omas dep esi os incluidos en cada
una de las e isiones sis emá icas analizadas……………………………….……………………………..78
Tabla 17. Resumen de los ensayos clínicos incluidos que e alúan la e icacia de los
an iin lama o ios en pacien es dep esión ex aídos de las e isiones sis emá icas
seleccionadas en la e isión de e isiones………………………………………………………………..…79
Tabla18A. Riesgo de sesgo global encon ado en los ensayos clínicos de pacien es con
dep esión…………………………………………………………………………………………………………………..80
Tabla 18B. Riesgo de sesgo encon ado en cada uno de los ensayos clínicos de pacien es
con dep esión ……………………………………………………………………………………………………………81
Tabla 19. GRADE de los ensayos clínicos basados en la adminis ación de
an iin lama o ios no es e oideos a pacien es con dep esión……………………………………….88
ÍNDICE
ÍNDICE DE ANEXOS
ANEXO I. Algo i mo de búsqueda en modelos animales de dep esión……………………..122
ANEXO II. Algo i mo de búsqueda pa a la e isión de e isiones en clínica………………..125
ANEXO III. Análisis de la conco dancia en e Ge Da a G aph Digi ize y Web.plo
digi ize …………………………………………………………………………………………………………………….126
ANEXO IV. Es udios excluidos en modelos animales de dep esión…………………………….127
ANEXO V. Calidad me odológica de cada es udio en modelos animales de dep esión
inducida po es és……………………………………………………………………………………………………131
ANEXO VI. Calidad me odológica de es udios en modelos animales de dep esión
inducida po la adminis ación de agen es in lama o ios…………………………………………..133
ANEXO VII. Re isiones sis emá icas excluidas basadas en la adminis ación de
an iin lama o ios en pacien es con dep esión…………………………………………………………..135
ANEXO VIII. Calidad me odológica de los ensayos clínicos ex aídos que es udian la
e icacia de la adminis ación de an iin lama o ios en pacien es con
dep esión………………………………………………………………………………….……………………………..136
ÍNDICE
ABREVIATURAS
LISTA DE ABREVIATURAS
5-HT: se o onina/5-hid oxi ip amina
Ach: ace ilcolina
ACTH: ho mona ad enoco ico ópica
AD: an idep esi o
ADN: ácido desoxi ibonucleico
AI: an in lama o io
AINE: an in lama o io no es e oideo
ARN: ácido ibonucleico
CDSR: Coch ane Da abase o Sys ema ic Re iews
CIE: Clasi icación in e nacional de las en e medades
CMS: es és le e c ónico (ch onic mild s ess)
CRH: ho mona libe ado a de co ico opina (co ico opin eleasing ho mone)
dACC: co eza cingulada an e io do sal (an e io cingula e do sal co ex)
DM: di e encia de medias
DME: di e encia de medias es anda izada
DLB: caja oscu a/cla a (da k/ligh box)
DR: di e encia absolu a de iesgo
DS: des iación es ánda
DSM: manual diagnós ico y es adís ico de los as o nos men ales (diagnos ic and
s a is ical manual o men al diso de s)
dVRS: espacios dila ados de Vi chow-Robin (dila a ed Vi chow-Robin spaces)
EA: e ec os alea o ios
ABREVIATURAS
EF: e ec o ijo
EMPT: es del labe in o ele ado (ele a ed plus maze es )
FST: es de na ación o zada ( o ced swimming es )
GC: glucoco icoide
HDRS: escala de dep esión de Hamil on (Hamil on dep ession a ing scale)
HPA: hipo álamo-pi ui a io-ad enal
IC: in e alo de con ianza
IL: in e leucina
IL-1: in e leucina-1
IL-1β: in e leucina-1β
IL-6: in e leucina-6
INF: in e e ón
INF-γ: in e e ón γ
LA: ac i idad locomo o a (locomo o ac i i y)
LPS: lipopolisacá ido
MA: me a-análisis
MMT: p ueba del labe in o de Mo is (Mo is maze es )
NE: no ad enalina/no epine ina
NF-κβ: Fac o nuclea po enciado de las cadenas lige as kappa y de células β ac i adas
OFT: p ueba de campo abie o (open ield es )
OMS: o ganización mundial de la salud
OR: odds a io
PAMP: pa ones molecula es al amen e conse ados asociados a pa ógenos
ABREVIATURAS
RR: iesgo ela i o
RS: e isión sis emá ica
SNC: sis ema ne ioso cen al
SNS: sis ema ne ioso simpá ico
SPT: es de p e e encia a saca osa (suc ose p e e ence es )
SYRCLE: sys ema ic e iew cen e o labo a o y animal expe imen a ion
TDM: as o no dep esi o mayo
TNF: Fac o de nec osis umo al ( umo nec osis ac o )
TNF-α: Fac o de nec osis umo al α ( umo nec osis ac o α)
TST: es de suspensión de cola ( ail suspension es )
ABREVIATURAS
RESUMEN
1 | P á g i n a
RESUMEN
RESUMEN
2 | P á g i n a
El abajo se cen a en el es udio de la e icacia de an in lama o ios en modelos animales
de dep esión como ace camien o a la in es igación aslacional en su posible aplicación
como in e ención e apéu ica en dep esión. Se ha ealizado una e isión sis emá ica y
me a-análisis de oda la e idencia disponible, pa a pode escla ece la hipó esis que
de iende el papel decisi o de la in lamación en el desa ollo de la dep esión como causa
de una exposición c ónica a es eso es sociales. Se ha e aluado la posible e icacia de
an in lama o ios en los di e en es modelos animales de dep esión pa a pode en ende
mejo , aspec os de su isiopa ología. Es e abajo es ele an e ya que la dep esión es
una de las en e medades más comunes del mundo, siendo la cua a causa p incipal de
discapacidad. Los en oques e apéu icos ac uales no son del odo e icaces ya que,
muchos de los indi iduos que la padecen nunca eciben diagnós ico o a amien o, y
sólo el 30-35% de los adul os log an la emisión. A aíz de es o, la p obabilidad de
ecu encia después de 10 años es del 67% y después de 15 años es del 85%. Es posible,
que la e isión de la e icacia de an in lama o ios en modelos animales de dep esión si a
pa a po encia la in es igación aslacional y apo e in o mación ele an e sob e los
p oblemas me odológicos elacionados con e isiones sis emá icas de la e icacia de
in e enciones en modelos animales de en e medades.
INTRODUCCIÓN
3 | P á g i n a
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN
10 | P á g i n a
componen e p incipal de la memb ana ex e na de bac e ias G am-nega i as (Ba on e
al., 2008; Ho man e al., 1999).
Los ecep o es de econocimien o de pa ones juegan un papel c í ico en el
desencadenamien o de la in lamación as el econocimien o de los PAMPs. Una de las
amilias mejo ca ac e izadas de es os ecep o es son los ecep o es ipo oll, que se
encuen an en los mac ó agos, los neu ó ilos y las células dend í icas (Iwasaki &
Medzhi o , 2015; Takeda e al., 2003). Cuando se ac i an es os ecep o es ipo oll, se
inicia una cascada de señalización conse ada que da luga a la ac i ación de dos
ac o es de ansc ipción in acelula es p incipales: Fac o es egulado es del ac o
nuclea po enciado de las cadenas lige as kappa y de las células B ac i adas (NF-κB) e
in e e ón (IFN). Es os ac o es de ansc ipción, a su ez impulsan la exp esión de los
genes p oin lama o ios de espues a inmune como el ac o de nec osis umo al α (TNF-
α) y la in e leucina-1 (IL-1) que p oducen pequeñas moléculas de p o eínas llamadas
ci oquinas, los p incipales e ec o es de la espues a in lama o ia (Cu s e al., 1997;
Ka in, 2006; an Del e al., 2015).
3.2. Las Ci oquinas
Las ci oquinas son p o eínas pleio ópicas de bajo peso molecula que uncionan
p incipalmen e como mensaje os químicos. Son los mediado es de la comunicación
en e células inmuni a ias y con la ma iz ex acelula , su sec eción es necesa ia an o
pa a man ene la homeos asis en el sis ema inmunológico como pa a induci una
espues a inmune ap opiada (Khai o a e al., 2009). Es os ac o es solubles son uno de
los elemen os más conse ados de la inmunidad inna a de los e eb ados (Gibney &
De xhage, 2013; Romo e al., 2016). Las ci oquinas se subdi iden en di e en es clases de
acue do con sus egiones de codi icación genómica, ecep o es diana, ías de
señalización asociadas y unciones biológicas; es as clases incluyen IFN, in e leucinas
(ILs), ac o es de nec osis umo al (TNF) y ac o es de c ecimien o ans o man es (Ma
e al., 2002). Las ci oquinas, además de coo dina la comunicación en e células, pueden
al e a los p ocesos neu oquímicos y neu oendoc inos, es o iene amplios e ec os sob e
la isiología y el compo amien o (Cu s e al., 1997; Gibney & De xhage, 2013).
INTRODUCCIÓN
11 | P á g i n a
Las ci oquinas se libe an p incipalmen e de células inmuni a ias ales como monoci os,
mac ó agos y lin oci os, además de mic oglía y as oci os; se ac i an du an e si uaciones
en las que se p oducen in lamación, in ección y/o al e aciones inmunológicas y
uncionan de una mane a simila a los neu o ansmiso es y ho monas en la medida en
que median espues as isiológicas, se basan en in e acciones ecep o -ligando y ienen
e ec os au oc inos, pa ac inos y endoc inos (Kim e al., 2016; Sla ich & I win, 2014).
En e las ci oquinas que coo dinan las unciones celula es elacionadas con la
in lamación, las que aumen an o egulan la in lamación se denominan p oin lama o ias,
mien as que aquellas que disminuyen la in lamación son llamadas an in lama o ias
(AIs) (Kim e al., 2016; Schiepe s e al., 2005).
La in e leucina-1β (IL-1β), la in e leucina-6 (IL-6) y TNF-α es án en e las ci oquinas
p oin lama o ias más in es igadas, mien as que la in e leucina-4 y la in e leucina -10
son ci oquinas AIs bien conocidas (Kim e al., 2016). Es udios ecien es apoyan la idea
de que las ci oquinas p oin lama o ias ienen un papel c ucial en la isiopa ología de
en e medades psiquiá icas como la dep esión (Azzinna i e al., 2014; Fue ig e al.,
2015; Mille e al., 2009). Las ci oquinas gene almen e se man ienen a ni eles bajos en
condiciones isiológicas, sin emba go, cuando el mic oambien e en el SNC se al e a po
lesiones ales como auma ismo, in ección o a aque isquémico, las ci oquinas son
ac i adas po las células gliales (Anisman e al., 2002A; Kim e al., 2016; Sla ich & I win,
2014). En condiciones pa ológicas, los ni eles de ci oquinas aumen an 100 eces con
espec o a condiciones no males o isiológicas (Kim e al., 2016).
4. INFLAMACIÓN Y DEPRESIÓN
4.1. Neu oin lamación
Aunque son de g an amaño, se ha is o que las ci oquinas pueden a a esa la ba e a
hema oence álica del ce eb o median e dis in as ías: (a) Las ci oquinas no pueden
a a esa ácilmen e la ba e a hema oence álica median e anspo e pasi o, po lo
que, se ap o echan de zonas en las que la ba e a sea más débil, en los ó ganos
ci cum en icula es, pa a en a en el SNC. (b) Las ci oquinas pe i é icas pueden
comunica se con el ce eb o uniéndose al endo elio ascula , es o acili a la libe ación
de segundos mensaje os y la inducción de la ac i idad de las ci oquinas locales. (c)
INTRODUCCIÓN
12 | P á g i n a
T anspo e ac i o a a és de la ba e a hema oence álica (Anisman e al., 2002A;
Khai o a e al., 2009; Mille & O´Callaghan, 2005; Schiepe s e al., 2005).
El sis ema ne ioso pe i é ico juega un papel impo an e en la neu oin lamación. A lo
la go del cue po se encuen an los ne ios a e en es que pueden se es imulados po
ci oquinas p oin lama o ias pe i é icas (Anisman e al., 2002B). De hecho, es a
es imulación ne iosa po pa e de las ci oquinas p oin lama o ias pe i é icas es la que
induce la libe ación de ci oquinas p oin lama o ias a ni el del SNC. Es as in e acciones
son las que pe mi en la comunicación bidi eccional en e la ac i idad de las ci oquinas
pe i é icas y el ce eb o. Especí icamen e, el ce eb o puede modula la ac i idad
in lama o ia de odo el cue po, y el sis ema ne ioso pe i é ico puede induci cambios
en el ce eb o median e las ci oquinas, u ilizando los mecanismos neu onales desc i os
con an e io idad (Anisman e al., 2002A; Dan ze e al., 2008; I win y Cole, 2011)
4.2. Regulación de la in lamación
4.2.1. Regulación genómica de la in lamación
La espues a in lama o ia es egulada más p oximalmen e po los p ocesos
in acelula es que se p oducen a ni el del genoma. Sin emba go, la ía especí ica
in oluc ada depende del ipo de amenaza a la que es á expues a una pe sona (Sla ich
& I win, 2014).
Los pa ógenos ex acelula es, como las bac e ias, inducen la ac i ación de una cascada
de señalización p oin lama o ia ca ac e izada po la exp esión de genes ales como IL-
1B, IL-6 y TNF-α, como consecuencia de la ac i ación de los ac o es de ansc ipción NF-
κB y la p o eína ac i ado a-1. Los pa ógenos in acelula es, como los i us,
desencadenan una cascada de señalización dis in a que implica la inducción de genes de
IFN a a és de ac o es de ansc ipción ales como ac o es egulado es del INF (I win
& Cole, 2011).
Independien emen e de la ía especí ica que se ac i a, los aumen os de la ac i idad
in lama o ia se p oducen cuando las señales ex acelula es hacen que los ac o es de
ansc ipción se asladen desde el ci oplasma de una célula inmune has a el núcleo de
la célula, donde ac i an los genes de espues a inmune que conducen a la p oducción
INTRODUCCIÓN
13 | P á g i n a
de ci oquinas in lama o ias que median la in lamación sis émica (I win & Cole 2011;
Medzhi o , 2007; Sla ich & I win, 2014).
4.2.2. Regulación cen al de la in lamación
La ac i idad in lama o ia ambién se egula más dis almen e po p ocesos que ocu en
en el ce eb o. En espues a a la pe cepción de un ambien e amenazan e (po ejemplo,
la apa ición de un p edado ), el SNC en ía señales de adap ación que inducen cambios
en la unción isiológica (po ejemplo, lucha o huida) (I win & Cole 2011). Es as señales
dan al sis ema inmune inna o la capacidad de p epa a el cue po pa a he idas o lesiones
ísicas an es de un asal o que pod ía conduci a una in ección elacionada con pa ógenos
(Dhabha , 2009; Sla ich & I win, 2014).
Dos ías isiológicas son esponsables de con e i la ad e sidad socioambien al en
amplios p og amas de ansc ipción p oin lama o ios. La p ime a ía implica la
libe ación de moléculas neu oe ec o as (como la NE) de los ne ios del sis ema ne ioso
simpá ico (SNS), y la segunda de glucoco icoides del eje hipo álamo-pi ui a io-ad enal
(HPA) (McEwen, 2007; Rami ez e al., 2015).
Sis ema ne ioso simpá ico - La p ime a ía e ec o a que egula la in lamación sis émica
es el SNS. Las ib as neu ales del SNS dis ibuyen el neu o ansmiso NE en odos los
ó ganos lin oides p ima ios y secunda ios, la ascula u a y los ejidos pe i ascula es y la
mayo ía de los ó ganos isce ales y las es uc u as musculo-esquelé icas (Nance &
Sande s, 2007).
Una ez libe ada, la NE modula la ansc ipción del gen de la espues a inmune a a és
de la es imulación de los ecep o es β-ad ené gicos, que se asocian con la cascada de
señalización que implica P o eína Gα, adenilil ciclasa, adenosín mono os a o cíclico y
p o eína quinasa A, aunque ambién se ha implicado la señalización α-ad ené gica
(Huang e al., 2012; I win & Cole, 2011; Mille e al., 2009). Es a cascada de señalización
ad ené gica sup ime la ansc ipción de genes IFN de ipo I an i i ales y egula
posi i amen e la ansc ipción de los genes IL-1, TNF-α e IL-6 de espues a inmuni a ia
p oin lama o ia, lo que conduce a un aumen o de la ac i idad in lama o ia sis émica
(I win & Cole, 2011; Sla ich & I win, 2014).
INTRODUCCIÓN
14 | P á g i n a
Eje hipo álamo-pi ui a io-ad enal - La segunda ía e ec o a implica el eje HPA. En
condiciones no males, la ac i ación del eje HPA sup ime la ansc ipción de los genes de
espues a inmune an o p oin lama o ios como an i i ales es imulando la libe ación de
una de las sus ancias AIs más po en es del cue po, el glucoco icoide (GC) co isol, de la
co eza sup a enal (Dhabha , 2009; Mille e al., 2009; Sla ich & I win, 2014).
El hipo álamo sec e a ho mona libe ado a de co ico opina, que es imula la glándula
pi ui a ia pa a sin e iza y sec e a ho mona ad enoco ico ópica (ACTH). Debido a que
la ACTH es imula la glándula sup a enal pa a sin e iza y sec e a co isol, los ni eles de
co isol pe i é ico y cen al aumen an (Kim e al., 2016; McEwen, 2007; Rhen &
Cidlowski, 2005) (Figu a 1). Es os e ec os inhibi o ios sob e la exp esión génica
p oin lama o ia ocu en (1) bien debido a la unión del ecep o de GCs a secuencias
p omo o as de genes, (2) bien po la ac i ación del ecep o de GCs que puede conduci
a la inducción ansc ipcional de cie os genes AIs que inhiben la unción del ac o de
ansc ipción p oin lama o io NF-κB y bloquean la cascada in lama o ia iniciada po es e
ac o de ansc ipción, o (3) bien g acias a que ac o es de ansc ipción
p oin lama o ios ales como NF-κB y la p o eína ac i ado a 1 pueden an agoniza la
ansc ipción de genes median e in e acciones p o eína-p o eína (I win & Cole, 2011;
Rhen & Cidlowski, 2005).
Es os mecanismos son c í icos pa a asegu a que los ni eles de ac i idad in lama o ia
son adecuadamen e ele ados, pe o no exceden concen aciones que se ían pelig osas
pa a el o ganismo. De hecho, es e mecanismo es econocido como el mecanismo
isiológico más undamen al pa a la p o ección con a las en e medades que implican
in lamación excesi a (Pace e al., 2006; Rhen & Cidlowski, 2005; Sla ich & I win, 2014).
Al con a io de lo que hemos is o an e io men e, exis en o as ci cuns ancias en las
que es a ía iene una unción con a ia a la is a. El p oceso subyacen e a es e
enómeno se denomina esis encia a los GCs, o insensibilidad a los GCs, y ocu e cuando
las células inmunes se uel en menos sensibles a los e ec os AIs de los GCs pa a
compensa su sec eción pe sis en e (McEwen, 2007; Mille e al., 2009; Pace e al.,
2006). Aunque las azones de la esis encia a los GCs no es án cla as, una posibilidad es
que el enómeno exis e po que pe mi e que el co isol y las ci oquinas p o-in lama o ias
INTRODUCCIÓN
15 | P á g i n a
aumen en en concie o en e sí, cuando al dinámica ue a adap a i a (Mille e al.,
2009; Sla ich & I win, 2014). Es e aumen o puede debe se a la exposición a una
amenaza social-ambien al c ónica, o bien debido a condiciones de es és agudo que
indican una mayo amenaza social o la posibilidad de pelig o ísico. En ales si uaciones,
el co isol p opo ciona al o ganismo la ene gía me abólica que necesi a pa a esponde
a amenazas (Sla ich & I win, 2014).
Una ez que las señales de ci oquinas llegan al ce eb o, ienen la capacidad de in lui en
la sín esis, libe ación y ecap ación de neu o ansmiso es elacionados con el es ado de
ánimo, incluyendo las monoaminas (Schiepe s e al., 2005). Exis e una ica li e a u a
animal que demues a que la adminis ación de ci oquinas o induc o es de ci oquinas
puede a ec a p o undamen e el me abolismo de la 5-HT, NE y dopamina (Anisman,
2002A; Liu e al., 2016; Mille e al., 2009).
Figu a 1. (1) Las expe iencias socio-ambien ales que indican posible amenaza social (po ejemplo,
e aluación social, echazo, aislamien o o exclusión) es án ep esen adas neu onalmen e,
Glándulas ad enales
Glucoco icoides
Epine ina
Célula p oduc o a de
ci oquinas
(Mac o agos, Células T,
Células NK)
Núcleo Ci oplasma
Ne io Vago e e en e
Ne io Vago a e en e
Es eso es sociales
Exclusión social
Aislamien o social
Rechazo social
E aluación social
Ó ganos ci cun en icula es
Región
p omo o a Región
codi ican e P o eína
INTRODUCCIÓN
16 | P á g i n a
especialmen e en sis emas ce eb ales que p ocesan expe iencias de dolo social y ísico (la ínsula
an e io (AI) y la co eza cingulada an e io do sal (dACC)). Es as egiones se p oyec an a á eas
ce eb ales de ni el in e io (po ejemplo, hipo álamo) que ienen la capacidad de inicia y modula
la ac i idad in lama o ia a a és de es ías que implican (2) el eje hipo álamo-pi ui a io- ad enal
(HPA), (3) el sis ema ne ioso simpá ico (SNS), y (4) el ne io ago e e en e. (5) La ac i ación de
es as ías conduce a la p oducción de glucoco icoides (GC), epine ina, no ad enalina (NE) y
ace ilcolina (ACh), que in e ac úan con ecep o es de células p oduc o as de ci oquinas. Mien as
que los GC y la ho mona ad enoco icó opa (ACTH) ienen e ec os AIs, la epine ina y NE ac i an
los ac o es de ansc ipción in acelula es (po ejemplo, NK-κB y la p o eína ac i ado a 1) que se
unen a secuencias de ácido desoxi ibonucleico (ADN) pa a egula la exp esión génica
in lama o ia. Cuando es o ocu e y se exp esan los genes de espues a inmune, el ADN se
ansc ibe en ácido ibonucleico (ARN) y luego se aduce en p o eína. El cambio esul an e en la
unción celula conduce a la p oducción de ci oquinas p oin lama o ias (6) (po ejemplo, IL-1β, IL-
6, ac o TNF-α). Las ci oquinas pueden eje ce es os e ec os en el SNC al pasa po egiones
pe meables o incomple as de la ba e a hema oence álica (po ejemplo, ó ganos
ci cum en icula es) y po (7) es imula las ib as ne iosas a e en es p ima ias en el ne io ago
(Sla ich & I win, 2014).
5. MODELOS ANIMALES
Los modelos animales de es ados psiquiá icos pueden de ini se como manipulaciones
ealizadas en animales de labo a o io que gene an cambios de compo amien o que
es án des inados a se simila es a aspec os de as o nos psiquiá icos, y po lo an o
pudie an usa se como he amien as expe imen ales pa a p omo e la comp ensión de
la psicopa ología humana y e alua posibles a amien os (Czhé e al., 2016; McGonigle,
2014).
5.1. Validez de los modelos animales de dep esión
La alidez de los modelos animales de los as o nos men ales humanos gene almen e
se e alúa median e un conjun o de c i e ios p opues os po McKinney y Bunney en 1969
y u ilizados desde en onces po di e sos au o es: el modelo debe pa ece se a la
condición que modela en su e iología, bioquímica, sin oma ología y a amien o (Czhé
e al., 2016; Ha o, 2019; Nes le e al., 2010).
INTRODUCCIÓN
17 | P á g i n a
Los siguien es c i e ios de alidez se han u ilizado pa a e alua modelos animales de
dep esión. La alidez p edic i a de ine si un modelo iden i ica co ec amen e (1) los
a amien os ADs de ipos a macológicamen e di e sos, (2) sin e o es de omisión (3)
o de comisión, (4) y si la po encia del modelo se co elaciona con la po encia clínica. En
o as palab as, la alidez p edic i a debe pe mi i que el modelo disc imine en e
esul ados signi ica i os y no signi ica i os, y en e a amien os e icaces y no e icaces
(Czhé e al., 2016; Ha o, 2019; Willne 1984).
La alidez de ca a o de apa iencia, a su ez, se e alúa en unción de si los e ec os ADs
solamen e es án p esen es en, o se po encian po , (1) la adminis ación c ónica, (2) y si
el modelo se asemeja a la dep esión en una se ie de aspec os, (3) que son especí icos
de la dep esión, (4) y que en ealidad coexis en en un subg upo especí ico de
dep esiones. (5) Además, el modelo no debe mos a ca ac e ís icas que no se en
clínicamen e. Es deci , la alidez de ca a apun a a la simili ud de los sín omas obse ados
en el modelo y en el as o no; p e e en emen e, los sín omas deben se especí icos del
sub ipo de dep esión y no debe es a p esen e ningún sín oma que no se co esponda
con los sín omas clínicos (Czhé e al., 2016; Nes le e al., 2010; Willne 1984).
La alidez del cons uc o se e alúa según si an o (1) el compo amien o en el modelo,
(2) como las ca ac e ís icas de la dep esión que se es á modelando (3) pueden
in e p e a se inequí ocamen e, y son homólogos, (4) y si la ca ac e ís ica que se modela
es á es ablecida de mane a empí ica (5) y eó ica en elación con la dep esión. Dicho de
o o modo, la alidez de cons uc o se cumple si se pueden es ablece conexiones
inequí ocas an o eó icas como empí icas en e el modelo y el as o no (Czhé e al.,
2016; Ha o, 2019; Willne 1984).
Es os es c i e ios adicionales es ablecidos (Tabla 1) no se ciñen co ec amen e a
de e minadas pa ologías, al es el caso de los modelos animales de dep esión, es deci ,
pod íamos deci que a simple is a no exis e ningún modelo animal capaz de cumpli los
es c i e ios, po lo que, muchos au o es han in en ado amplia o modi ica dichos
c i e ios.
INTRODUCCIÓN
18 | P á g i n a
Tabla 1. Resumen de los di e en es ipos de alidez de inidos po Wille 1984 y los c i e ios que
de inen cada uno de los ipos.
En es e sen ido, los modelos animales ue on clasi icados po C yan y coau o es (C yan
e al. 2002) en é minos de con iabilidad, especi icidad y acilidad de uso como al a,
media o baja. Se ap ecia que un modelo animal debe se obus o, no alla pa a p edeci
ADs y ambién exclui alsos posi i os y debe se aplicable en la de ección de muchos
compues os químicos (Ha o, 2019).
La mayo ía de los modelos animales de dep esión se basan en la inducción de un
eno ipo de ipo dep esi o po es és, que, po supues o, juega un papel clínico
impo an e en el inicio de la dep esión; aun así, ninguno de los modelos animales
desa ollados has a la echa ep oduce pe ec amen e el eno ipo dep esi o obse ado
en humanos (Be on & Nes le , 2006; Willne & Belzung, 2015). Además, los es udios de
asociación de odo el genoma no han iden i icado ningún alelo de iesgo que explique
una a iabilidad impo an e asociada con TDM, po lo an o, el campo ca ece de
e dade os modelos gené icos de la en e medad. Las siguien es secciones desc ibi án
b e emen e la ele ancia de los modelos de dep esión en animales es ablecidos den o
del con ex o de los mecanismos de en e medad ecien es iden i icados en suje os TDM
humanos (Ména d e al., 2017).
Tipo de Validez C i e ios
De ine si un modelo iden i ica co ec amen e:
(1) los a amien os an idep esi os de ipos a macológicamen e di e sos, sin
e o es de omisión o de comisión,
(2) y si la po encia del modelo se co elaciona con la po encia clínica.
De ine si los e ec os an idep esi os solamen e es án p esen es en, o se po encian
po :
(1) la adminis ación c ónica,
(2) y si el modelo se asemeja a la dep esión en una se ie de aspec os, que son
especí icos de la dep esión
(3) además, el modelo no debe mos a ca ac e ís icas que no se en clínicamen e.
De ine si:
(1) el compo amien o en el modelo,
(2) como las ca ac e ís icas de la dep esión que se es á modelando
(3) pueden in e p e a se inequí ocamen e,
(4) y si la ca ac e ís ica que se modela es á es ablecida de mane a empí ica
(5) y eó ica en elación con la dep esión.
Fuen e: Willne 1984; Nes le e al., 2010; Chzé e al., 2016; Ha o, 2019
Validez p edic i a
Validez de ca a
Validez de cons uc o
INTRODUCCIÓN
19 | P á g i n a
5.2. Modelos basados en exposición al es és
La hipó esis de es és de los as o nos del es ado de ánimo ha es imulado el desa ollo
de a ios modelos animales que se han usado como sus i u os de la dep esión. Es os
modelos se basan en ipos de es és muy di e en es, que pod ían modela subg upos
dis in os de pacien es / as o nos. En gene al, los di e en es modelos de es és pa ecen
ene buenas alidaciones e iológicas, de ca a y de cons uc o. Sin emba go, como se
indica más adelan e, su alidez p edic i a en algunos casos debe se p obada median e
una in es igación adicional (Czéh e al., 2016).
En es e g upo se encuen an los siguien es modelos:
• Modelos de es és c ónico
o Modelo de es és social
o Es és le e c ónico (CMS)
o Desampa o ap endido
o Sepa ación ma e na y modelos de es és emp ano
o Aislamien o social
• Modelos de es és agudo
o Tes de la na ación o zada (FST)
o Tes de la suspensión de la cola (TST)
5.2.1. Modelos de es és c ónico
Modelo de es és social
En los se es humanos, la pé dida de ango, es a us social y / o con ol son ejemplos de
e en os de pé dida, los cuales son cada ez más econocidos como el ipo especí ico de
"e en os de ida" asociados con un mayo iesgo de dep esión. Sob e la base de es as
ideas, se han alidado nue os modelos animales que ue on es ablecidos u ilizando
pe u baciones sociales como es esan es con el in de desa olla un eno ipo
dep esi o-like (Czéh e al., 2016).
El modelo más popula de de o a / es és social en animales u iliza el con lic o social
en e miemb os de la misma especie pa a gene a es és psicológico emocional.
INTRODUCCIÓN
26 | P á g i n a
Uno de los p oblemas undamen ales con el modelado de los as o nos del
compo amien o han sido los in en os de simula cambios en el compo amien o sin
conoce ealmen e la causa o causas de ales ano malidades. Además, se ía imposible
in en a simula odos los cambios de compo amien o en un animal (C yan & Holmes,
2005; McA hu & Bo sini, 2006).
Además, desa o unadamen e, casi odos los modelos animales de TDM se han
desa ollado en a as o a ones (O'Lea y & C yan, 2013). Po lo an o, an es de nada,
debe e i ica se si la especie modelo exp esa de mane a adecuada los sín omas
obse ados en humanos (Tabla 3). Es o equie e una ex ensa in es igación p e ia sob e
la biología y la e ología de es as especies (C yan & Holmes, 2005).
P ime o, es impo an e conside a que los a ones knock-ou , de icien es en un gen en
pa icula , p obablemen e no sean ap opiados pa a modela TDM o pa ologías
psiquiá icas en gene al, ya que es as en e medades no es án elacionadas con la
ausencia de un gen en pa icula . Los modelos ap opiados debe ían cen a se en las
cepas de a ones ca ac e izadas po una al a ulne abilidad al desa ollo de
compo amien os dep esi os (Belzung, 2014; Willne & Mi chell, 2002).
O a p eocupación se elaciona con el hecho de que los e ec os del á maco se han
e aluado con ecuencia en oedo es que no han sido some idos a manipulaciones
expe imen ales des inadas a induci una dep esión. Po an o, si se de ec an e ec os en
oedo es "no males" p obados en es as condiciones, es o a gumen a en con a de la
alidez p edic i a de es as si uaciones (Belzung, 2014).
En conclusión, se ía necesa io ealiza una ex ensa in es igación sob e los modelos
animales de dep esión y la sin oma ología que es os modelan, con el in de e alua la
e icacia de los dis in os posibles á macos.
INTRODUCCIÓN
27 | P á g i n a
Tabla 3. Modelado de sín omas de dep esión mayo en a ones.
¿Cómo se pod ían modela los sín omas en a ones?
CMS: es és le e c ónico; EPMT: es del labe in o ele ado; DLB: caja oscu a/cla a; FST: es de la
na ación o zada; TST: es de la suspensión de cola; DEX: dexame asona; CRH: ho mona libe ado a de
co ico opina
Fuen es: Cy an & Holmes, 2005; Czhé e al., 2016; Dedic e al., 2011
Cambios en neu oana omía
Al e aciones en la sec eción de co icos e ona
Sup esión de DEX
Es imulo combinado de DEX/CRH
Al e ación neu oendoc ina
Analisis del olumen hipocampal po esonancia
(no malmen e apa ece educido en dep esión)
In e acción social
Compo amien os elacionados
con la ansiedad
Cambios en el conduc a social
Sociabilidad
Desespe ación conduc ual
Inde ensión ap endida
TST
FST
hipo agia inducida po la no edad
DLB
OFT
Explo ación de obje os no edosos
Table o de aguje os modi icado
Endo eno ipos adicionales
EPMT
Insomnio o sueño excesi o
A qui ec u a ano mal del sueño (medida con
elec oence alog a ía)
Sín omas
Disminución no able del in e és o
place en las ac i idades co idianas
(anhedonia)
Au oes imulación in ac aneal educida, elación
p og esi a que esponde a una ecompensa posi i a
(po ejemplo, saca osa) y e aimien o social
G andes cambios en el ape i o o
aumen o de peso
Pé dida ano mal del peso co po al después de la
exposición a es eso es c ónicos
Agi ación psicomo o a o len i ud
de mo imien o
Di icul ad en el manejo y al e aciones en di e sas
medidas de ac i idad locomo o a y unción mo o a
Fa iga o pé dida de ene gía
Reducción de la ac i idad en la jaula, del eje cicio ,de
la cons ucción de nidos…
Indecisión o disminución de la
capacidad de pensa o
concen a se
Dé ici s en la memo ia uncional y espacial y a ención
sos enida de e io ada
Di icul ad pa a ealiza incluso
a eas meno es, lo que lle a a una
mala higiene pe sonal
Mal es ado del pelaje du an e el CMS
Pensamien os ecu en es de
mue e o suicidio
No se puede modela
Sen imien os de inu ilidad o culpa
excesi a o inap opiada
No se puede modela
INTRODUCCIÓN
28 | P á g i n a
Cen ándonos, po an o, en los mé odos de e aluación de la sin oma ología obse ada
en la dep esión en humanos, en la expe imen ación con animales los cambios inducidos
se pueden e alua a ni el isiológico o a ni el de compo amien o median e bioensayos
que miden el compo amien o de esignación, la anhedonia, la al a de mo i ación y la
i i abilidad (Tabla 4) (Belzung, 2014).
Tabla 4. Di e en es dimensiones que pe mi en e alua el compo amien o simila a la dep esión
en oedo es.
6.1. Ven ajas y des en ajas de los modelos animales de dep esión
La dis inción en e un modelo y un esul ado no siemp e es cla a y, po ello, a eces a
un esul ado se lo denomina modelo. Un modelo comp ende an o una a iable
independien e, conocida como manipulación induc o a, como una a iable dependien e
que es lec u a conduc ual / neu oquímica, es deci , po ejemplo en el modelo CMS la
a iable independien e o manipulación induc o a se ía la gene ación del es és
median e la exposición secuencial de una se ie de ac o es de es és le e, mien as que
la a iable dependien e se ian la ba e ía de p uebas u ilizadas pa a alo a el modelo de
dep esión (po ejemplo, el SPT, FST o TST) (Sla e y & C yan, 2014).
Po o o lado, un esul ado simplemen e comp ende la úl ima a iable, un cla o ejemplo
se ía el SPT, donde no hay una a iable independien e como al y la a iable
dependien e se ía el po cen aje de saca osa consumida (Sla e y & C yan, 2014). Se
debe ene en cuen a que, al y como se ha comen ado con an e io idad, a día de hoy
no enemos ningún modelo animal de dep esión que simule oda la sin oma ología is a
Feno ipo elacionado
con la dep esión
Tes Re e encia
FST Po sol e al., 1978
TST S e u e al., 1985
San a elli e al., 2003
Nolle e al., 2013
Cons ucción de nidos en la p ueba de nidos Nolle e al., 2013
SPT Willne e al., 1987
Disminución de la au oes imulación in ac aneal Mo eau e al., 1992
I i abilidad Tes esiden e-in uso Mineu e al., 2003
FST: Tes de la na ación o zada; TST: es de la suspensión de cola; SPT: es de p e e encia a saca osa
Fuen e: Belzung, 2014
Resignación
Compo amien o de aseo en p ueba de
salpicadu a
Fal a de mo i ación
Anhedonia
INTRODUCCIÓN
29 | P á g i n a
en clínica, y que cada uno de es os modelos ienen una se ie de en ajas/des en ajas
que los hacen más o menos ú iles según lo que se quie a analiza (Tabla 5).
Tabla 5. Ven ajas/des en ajas de los dis in os modelos animales de dep esión.
VENTAJAS DESVENTAJAS
FST
Fácil de usa
Al o endimien o
Con iabilidad en e labo a o ios
E icaz en casos de adminis ación
aguda de AD
Fácilmen e in luenciada po in e enciones que al e an
la ac i idad locomo o a, lo que puede da luga a
esul ados alsos posi i os o nega i os
Di e encias en e di e en es especies y cepas
P oblemas pa a e leja la si uación clínica
TST
Fácil de usa
Al o endimien o
Con iabilidad en e labo a o ios
E icaz en casos de adminis ación
aguda de AD
Fácilmen e in luenciada po in e enciones que al e an
la ac i idad locomo o a, lo que puede da luga a
esul ados alsos posi i os o nega i os
Di e encias en e di e en es especies y cepas
P oblemas pa a e leja la si uación clínica
Puede di e i de los esul ados de FST
Inde ensión
ap endida
Responde a un amplio espec o de AD
Causa sín omas pa ecidos a los de la
dep esión
Solo un cie o po cen aje de animales desa olla un
compo amien o de inde ensión
Los dé ici s de compo amien o solo pe sis en du an e 2-
3 días
Se equie e al menos de 3 a 5 días de adminis ación de
ADs pa a e e i los sín omas
CMS
Solo puede e e i se con un
a amien o AD c ónico
Debido a su complejidad y al mayo núme o de a iables,
dichos p o ocolos son di íciles de es anda iza
Di e encias signi ica i as en e cepas
Los p ocedimien os de CMS di ie en en sus de alles de
un labo a o io a o o, en g an medida en elación con la
con eniencia y la logís ica
Sepa ación
ma e na
Simula los dé ici s en la ecompensa
Da como esul ado una amplia gama
de dé ici s conduc uales, molecula es
y isiológicos en la edad adul a
No p oduce cambios sólidos y du ade os en los eno ipos
elacionados con las emociones
Es és Social
Responden al a amien o c ónico con
AD
Imi an nume osos endo eno ipos
Bajo endimien o
Di e encias en e especies
Bulbec omia
ol a o ia
Requie e de adminis ación c ónica de
AD
Cambios neu oquímicos y
es uc u ales aslacionales
P ocedimien o muy in asi o
En desuso
FST: es de la na ación o zada; TST: es de la suspensión de cola; CMS: es és c ónico le e; AD: an idep esi o
Fuen e: O´Neil & Moo e, 2003; Sla e y & C yan, 2014; Sla e y & C yan, 2017.
INTRODUCCIÓN
30 | P á g i n a
7. RESUMEN DE LA EVIDENCIA
7.1. Re isiones sis emá icas en la expe imen ación animal
An es de diseña un nue o expe imen o con animales, el análisis de los expe imen os
ealizados p e iamen e es p imo dial an o desde el pun o de is a cien í ico como é ico.
A a és de dicho análisis, la can idad máxima de in o mación disponible puede
de i a se del abajo p e io sob e el ema de in es igación y, como esul ado, se puede
e i a la duplicación innecesa ia de expe imen os. Además, los nue os conocimien os
que pueden su gi de la ag egación de abajos an e io es se pueden u iliza pa a
mejo a el diseño de u u os expe imen os con animales. El mé odo más adecuado pa a
ealiza es e ipo de análisis es una e isión sis emá ica (RS) de la li e a u a, que puede
i acompañada de un me a-análisis (MA) (Leenaa s e al., 2012).
Las RS de da os de la li e a u a p eclínica son impo an es po a ias azones. En p ime
luga , aunque las RS no es án lib es de sesgos, su p opósi o es educi lo al delinea
me as, obje i os y me odología anspa en es. Es e en oque nos pe mi e iden i ica
oda la li e a u a publicada pa a esponde a una p egun a de in es igación en pa icula
(V ies e al., 2014). A su ez, es o puede pone de elie e las lagunas en nues o
conocimien o que pueden subsana se con más expe imen ación p eclínica, o puede
ayuda nos a e i a la epe ición innecesa ia, que no es é ica y iene un bene icio
limi ado. En segundo luga , los ensayos clínicos de in e enciones no edosas no deben
ealiza se sin una e aluación igu osa de los da os p eclínicos. Las RSs pueden deci nos
la e icacia de cualquie in e ención de e minada, así como los lími es de e icacia que
pueden ayuda en el diseño de ensayos clínicos. Además, podemos e alua la alidez
in e na y ex e na de cada es udio incluido y e alua el sesgo de publicación que puede
ayuda a p edeci el esul ado en el en o no clínico (Ves e inen e al., 2014). La RS u iliza,
po lo an o, un p oceso es uc u ado pa a iden i ica odos los da os ele an es pa a
una p egun a de in es igación especí ica (Sena e al., 2014). Es e p oceso es uc u ado
que di e encia las RS y de las e isiones na a i as clásicas (V ies e al., 2014).
El uso de las RS pa a oma decisiones basadas en e idencias sob e la asis encia sani a ia
es una p ác ica común y es anda izada en el en o no clínico (Lo eman e al., 2015), pe o
aun a amen e u ilizada en la in es igación expe imen al animal que puede in o ma
INTRODUCCIÓN
31 | P á g i n a
aspec os de in e enciones en se es humanos. Aunque la mayo ía de los es udios en
animales expe imen ales apun an a e alua la segu idad y / o la e icacia de los
a amien os que se u iliza án pa a el cuidado de la salud humana, esumi la e idencia
disponible en una RS es mucho menos común en el campo de los expe imen os con
animales de labo a o io (Leenaa s e al., 2012; Hoojimans e al., 2014). Es o es
desa o unado, po que las RS ienen a ias en ajas cien í icas desde la pe spec i a de
la salud humana y las 3R ( eemplazo, educción y e inamien o) (Sena e al., 2014). Una
de las azones que puede explica es a si uación es que el esumen o mal de los
expe imen os ealizados p e iamen e en una RS no es aún bien conocido po muchos
in es igado es biomédicos que diseñan expe imen os con animales. Además, las pau as
disponibles en es udios clínicos en humanos no se pueden copia di ec amen e a la
si uación den o de la in es igación expe imen al con animales. Es más, busca y
encon a oda la li e a u a disponible sob e es udios en animales no es una a ea ácil,
aunque se han hecho in en os pa a acili a el p oceso de búsqueda (Leenaa s e al.,
2012).
En gene al, las RS de los es udios en animales pueden guia el diseño de nue os
expe imen os, demos ando el alcance de la e idencia ac ual en el campo y
p opo cionando in o mación sob e qué p egun as deben se abo dadas. Además, las RS
de los es udios con animales pueden con ibui a: 1) mejo a la calidad me odológica de
los expe imen os; 2) una in es igación aslacional basada en la e idencia del modelo
animal a el modelo clínico en humanos; 3) implemen a los 3Rs (Macleod e al., 2004;
V ies e al., 2014).
Un ac o que obs aculiza la e aluación de la alidez in e na de los es udios ealizados
en animales es la mala calidad me odológica de los in o mes de muchos es udios en
animales, así como la exis encia de sesgos de publicación, debidos a la no publicación
de es udios que no encuen an di e encias signi ica i as. Debido a que no se in o man
muchos de alles del diseño y la ealización de expe imen os con animales, a menudo no
es á cla o si las medidas pa a p ese a la alidez in e na no se aplican o si se aplican,
pe o su aplicación no se in o ma (Hoojimans e al., 2014; Muelle e al., 2014; V ies e
al., 2014).
INTRODUCCIÓN
32 | P á g i n a
Po o a pa e, las RS de es udios en animales pueden apo a p uebas empí icas
adicionales de que la al a de medidas pa a educi el sesgo puede conduci a una
sob es imación o subes imación del e dade o e ec o de una in e ención (V ies e al.,
2014).
O o aspec o c ucial del diseño de los expe imen os es la elección del modelo animal.
En es e con ex o, el é mino "modelo animal" no sólo se e ie e a la especie o cepa de
animal de labo a o io, sino ambién a la o ma en que se induce una en e medad o
de ec o. Va ios es udios han demos ado que la selección de modelos animales pa a
expe imen os no siemp e es á basada en la e idencia (C ossley e al., 2008, V ies e al.,
2014).
Las RS apoyan una elección basada en e idencia de modelos animales p opo cionando
un pano ama comple o de los modelos u ilizados has a aho a, incluyendo sus
espec i as en ajas e incon enien es. Po lo an o, p opo cionan p uebas de qué
modelo es p obable que sea más adecuado pa a un nue o expe imen o con animales.
Al e na i amen e, pod ían demos a que ninguno de los modelos disponibles es
adecuado y que es necesa io desa olla nue os modelos (C ossley e al., 2008, V ies e
al., 2014).
En la in es igación p eclínica, los expe imen os con animales explíci amen e apun an a
in es iga la segu idad y / o la e icacia de las in e enciones des inadas a se u ilizadas
en se es humanos. Además, la con ibución que los expe imen os con animales pueden
hace pa a desa olla nue os a amien os pa a las en e medades humanas es una
azón impo an e pa a su jus i icación mo al (Mullane & Williams, 2014; Rugge i e al.,
2014; Webb e al., 2014). Sin emba go, es á cada ez más cla o que no es ácil aduci
los esul ados encon ados en animales de labo a o io a pacien es en ensayos clínicos.
En muchos casos, el alo p edic i o de los expe imen os con animales es bajo
(McGonigle & Rugge i, 2014; V ies e al., 2014).
7.2. Me a-análisis en expe imen ación animal
Si la RS e ela da os cuan i a i os su icien es y ap opiados de los es udios que se es án
esumiendo, en onces se puede ealiza un MA. El MA es un mé odo cuan i a i o que
combina esul ados de di e en es es udios sob e el mismo ema pa a saca una
INTRODUCCIÓN
33 | P á g i n a
conclusión gene al y e alua la consis encia en e los hallazgos del es udio (Higgins e
al., 2011; Nakagawa & San os, 2012; Ves e inen e al., 2014). En un sen ido más
es adís ico, en un MA, se ex aen uno o más esul ados en o ma de amaños de e ec o
de cada es udio (Gu e i ch e al., 2018; Nakagawa & San os, 2012). Los amaños del
e ec o es án diseñados pa a con e i los esul ados de los di e en es es udios que se
combinan a la misma escala, u ilizando un conjun o de mé icas que incluye las
di e encias de medias es anda izadas (DME) (Gu e i ch e al., 2018; Hedges & Olkin,
2016).
Es esencial que la medida del amaño del e ec o sea ácilmen e in e p e able,
cien í icamen e signi ica i a y compa able en e los MA, pa a que los modelos
es adís icos puedan cons ui se adecuadamen e (Gu e i ch e al., 2018). Si odos los
es udios miden el esul ado en la misma escala, en onces la di e encia no es anda izada
en e las medias del g upo de a amien o y de con ol puede se una medida del
amaño del e ec o azonable. Sin emba go, en las ciencias sociales y del
compo amien o, los es udios a menudo di ie en en la elección de escalas en las que se
mide el esul ado. En ales si uaciones, es deseable que la medida del amaño del e ec o
sea in a iable en la ubicación y la escala. Una de esas medidas que se usa ampliamen e
y iene p opiedades deseables es la DME. La DME ha ganado cie a acep ación como
medida del amaño del e ec o en las ciencias sociales y del compo amien o, así como
en la medicina (Hedges & Olkin, 2016).
El MA gene almen e se ha u ilizado con dos obje i os undamen ales. El p ime o de
es os obje i os es e alua la e idencia de la e ec i idad de in e enciones especí icas
pa a un p oblema pa icula o asociaciones causales hipo é icas pa a una a ección, a
menudo en un núme o ela i amen e pequeño de es udios. El segundo obje i o
undamen al, bas an e di e en e, es alcanza amplias gene alizaciones en un mayo
núme o de esul ados del es udio (decenas a cien os) pa a p opo ciona una imagen
más comple a que la que se puede ob ene de un es udio p ima io indi idual (Gu e i ch
e al., 2018).
Pa a ello, exis en dos modelos u ilizados en el MA, el modelo de e ec o ijo (EF) y el
modelo de e ec os alea o ios (EA). Los dos hacen di e en es supues os sob e la
na u aleza de los es udios, y es os supues os conducen a di e en es de iniciones del
INTRODUCCIÓN
34 | P á g i n a
e ec o combinado y di e en es mecanismos pa a asigna ponde aciones (Bo ens ein e
al., 2007).
• Modelo de e ec o ijo: El modelo de EF supone que hay un amaño del e ec o
eal que compa en odos los es udios incluidos. De ello se deduce que el e ec o
combinado es nues a es imación de es e amaño de e ec o común. El deci ,
según el modelo de EF, odos los es udios es iman el mismo amaño del e ec o,
po lo que podemos asigna ponde aciones a odos los es udios en unción de la
can idad de in o mación cap u ada po ese es udio. A un es udio g ande se le
da ía la mayo pa e del peso, y un es udio pequeño pod ía igno a se en g an
medida. Según el modelo de EF, la única uen e de e o en nues a es imación
del e ec o combinado es el e o alea o io den o de los es udios. Po lo an o,
con un amaño de mues a su icien emen e g ande, el e o ende á a ce o. Es o
es cie o an o si el g an amaño de la mues a se limi a a un es udio como si se
dis ibuye en e muchos es udios (Ba illi e al., 2018; Bo ens ein e al., 2007).
• Modelo de e ec os alea o ios: Po el con a io, en el modelo de EA pe mi imos
que el e ec o eal pueda a ia de un es udio a o o. Po ejemplo, el amaño del
e ec o pod ía se un poco mayo si los suje os son mayo es o más saludables; o
si el es udio u ilizó una a ian e lige amen e más in ensi a o más la ga de la
in e ención; o si el e ec o se midió de mane a más con iable. Se supone que los
es udios incluidos en el MA son una mues a alea o ia de la dis ibución
ele an e de e ec os, y el e ec o combinado es ima el e ec o medio en es a
dis ibución (Ba illi e al., 2018; Bo ens ein e al., 2007; Higgins e al., 2009).
Es deci , con el modelo de EA es amos a ando de es ima la media de una
dis ibución de e ec os eales. Los es udios g andes pueden p oduci
es imaciones más p ecisas que los es udios pequeños, pe o cada es udio es ima
un amaño del e ec o di e en e, y cada uno de es os amaños del e ec o si e
como una mues a de la población cuya media que emos es ima . Po lo an o,
en compa ación con el modelo de EF, las ponde aciones asignadas a EA es án
más equilib adas. Es menos p obable que los es udios g andes dominen el
análisis y es menos p obable que los es udios pequeños se i ialicen (Bo ens ein
e al., 2007).
INTRODUCCIÓN
35 | P á g i n a
El e ec o más impo an e de la in oducción de la me odología de sín esis de
in es igación o mal ha sido un cambio p o undo en la o ma en que los cien í icos
piensan ace ca de los esul ados de la in es igación cien í ica. Un es udio p ima io
indi idual aho a puede e se como una con ibución a la acumulación de e idencia en
luga de e ela la espues a concluyen e a un p oblema cien í ico (Bu on e al., 2013;
Gu e i ch e al., 2018).
Cie amen e, hay casos en que un solo es udio e elado ha iluminado y esuel o
comple amen e un p oblema impo an e; sin emba go, en muchos casos las sín esis
pueden p opo ciona una imagen más gene al y comple a de la e idencia que cualquie
es udio indi idual. Con demasiada ecuencia, los esul ados de los es udios iniciales no
son con i mados po es udios pos e io es o po sín esis de un cue po de in es igación
(Gu e i ch e al., 2018).
Las p incipales con ibuciones adicionales de la in oducción del MA han aumen ado la
a ención a los es ánda es de in o mes en los es udios p ima ios, incluido el in o me
comple o y anspa en e de los da os y el econocimien o de que los es udios que no
in o man ningún e ec o signi ica i o son an po encialmen e in e esan es y aliosos
como los que apo an esul ados signi ica i os (Bu on e al., 2013; Gu e i ch e al.,
2018).
7.3. P oblemas asociados a la aslacionalidad
A la ho a de e alua la posible aslacionalidad de los es udios con animales a la clínica,
nos encon amos a menudo con que los es udios en animales son gene almen e
pequeños (con un amaño de mues a de al ededo de 10 po g upo) y, a menudo, se
ealizan es udios lige amen e di e en es de una in e ención indi idual en muchos
labo a o ios; en con as e, los ensayos clínicos son gene almen e más g andes, con
es udios únicos ealizados en múl iples cen os (Ves e inen e al., 2014). En elación con
lo explicado, exis e un deba e en cu so sob e el equilib io ap opiado que se debe log a
en e el uso de la meno can idad de animales posible en los expe imen os y la
necesidad de ob ene hallazgos sólidos y con iables que puedan in o ma de su
aslacionalidad a p ocedimien os clínicos.
METODOLOGÍA
42 | P á g i n a
Tabla 6. Resumen de las in e enciones y esul ados a alo a , an o p ima ios como secunda ios,
en los modelos animales de dep esión.
1.4. Calidad me odológica de los es udios y de los esul ados combinados
Pa a la e aluación de la calidad me odológica de los es udios, u ilizamos como base la
he amien a “SYRCLE´s ool o assessing isk o bias” o “SYRCLE´s RoB ool” desa ollada
po el g upo SYRCLE (Sys ema ic Re iew Cen e o Labo a o y animal Expe imen a ion)
(Hooijmans e al., 2014). Dicha he amien a ue modi icada con el in de adap a la mejo
a los posibles sesgos is os en el ámbi o de los modelos animales de dep esión (Tabla
7). SYRCLE incluye 10 í ems que de inen di e en es c i e ios a analiza pa a e alua la
alidez in e na de los es udios incluidos. En el caso de modelos animales de dep esión,
obse amos que pa e de esos c i e ios no se ceñían adecuadamen e a nues o caso
pa icula , y ue on modi icados, quedándonos inalmen e con 5 í ems.
La calidad de los esul ados de la e isión se hizo aplicando los c i e ios GRADE pa a
es udios expe imen ales (h p://g adep o.o g) a odos los esul ados seleccionados. Los
FST Po cen aje de saca osa consumida(%)
SPT Tiempo se inmo ilidad (segundos)
MMT
Tiempo de pe manencia en el b azo
abie o (segundos)
EPM
Núme o de ansiciones en e los
compa imen os
DLB
Dis ancia eco ida (m)
OFT La encia de escape (segundos)
LA Nume o de en ec uzamien os
FST Po cen aje de saca osa consumida(%)
SPT Tiempo de inmo ilidad (segundos)
Modelos y esul ados
secunda ios
TST Tiempo de inmo ilidad (segundos)
FST: es de la na ación o zada; SPT: p ueba de p e e encia a saca osa; MMT: p ueba de labe in o de
Mo is; EPM: es de labe in o ele ado; DLB: caja oscu a/cla a; OFT: p ueba de campo abie o; LA: ac i idad
locomo o a; TST: es de suspensión de cola
Modelos y esul ados
p ima ios
Modelos y esul ados
secunda ios
Modelos animales
de dep esión
inducida po
es és
Modelos y esul ados
p ima ios
Modelos animales
de dep esión
basados en la
adminis ación de
agen es
in lama o ios
METODOLOGÍA
43 | P á g i n a
cinco c i e ios GRADE u ilizados pa a alo a la con ianza de los e ec os egis ados en
ensayos alea o izados son (Schünemann e al., 2013):
• limi aciones en el diseño y/o ejecución de los es udios ( iesgo de sesgo a ni el
del conjun o de es udios incluidos en la e isión)
• inconsis encia en e las es imaciones (he e ogeneidad no explicada en el e ec o
combinado)
• e idencia indi ec a de los esul ados espec o de los obje i os de la e isión
• imp ecisión de los esul ados (núme o pequeño de pa icipan es o amplios
in e alos de con ianza y de p edicción de nue os esul ados, compa ibles an o
con e ec os a o ables como des a o ables)
• sesgo de epo e o de publicación ( alo ado a pa i de un núme o ap opiado de
es udios, gene almen e 10 o más es udios)
La alo ación del iesgo de sesgos y de la calidad de los esul ados se ealizó po un
e iso mien as que o o e iso supe isó la alidez y iabilidad de los esul ados
ex aídos. En su caso, las posibles disc epancias en e los e iso es ue on esuel as po
consenso.
METODOLOGÍA
44 | P á g i n a
Tabla 7. Tipos de sesgos es ablecidos pa a e alua la calidad me odológica de cada uno de los
es udios seleccionados pa a alo a la e icacia de los AIs en modelos animales de dep esión.
1.5. Ex acción y análisis de da os
En el caso de la ex acción de da os pa a modelos animales, pa a cada es udio incluido
en la e isión, se ob u ie on los amaños del e ec o como di e encias de medias (DM) y
/ o DMS y su des iación es ánda (DS) (Cohen, 1988) a pa i de los da os de las medias
en cada uno de los es analizados y su DS o e o es ánda (que pos e io men e ue
ans o mado a DS). La in e p e ación de la ele ancia del e ec o en la DMS siguió los
c i e ios habi uales de e ec o pequeño (DMS=0,2), e ec o mode ado (DMS=0,5), o
e ec o g ande (DMS=0,8) (Cohen, 1988).
Se ex aje on los amaños del e ec o ya uese de ablas di ec amen e, o bien, de los
esul ados de lec u a publicados en g á icos u ilizando la he amien a Ge Da a G aph
Digi ize (h p://ge da a-g aph-digi ize .com/).
Í em Tipo de sesgo Desc ipción del dominio Ejemplo
1 Sesgo de selección
Desc ibe la asignación de animales en los
di e en es g upos an es del inicio del
expe imen o, es deci , indica si los
animales ue on p eajus ados y el núme o
de pa icipan es en cada g upo no cambia
en unción de los esul ados ob enidos.
¿Se asigna on los animales
adecuadamen e a los
di e en es g upos an es del
inicio de los expe imen os?
2 Sesgo de endimien o
Desc ibe la ex acción de los da os po
pa e del obse ado , ciego o no, u ilizando
mé odos au omá icos o manuales.
¿Se ex aje on los
esul ados de los
expe imen os de o ma
manual o au omá ica?
¿Es aba cegado el
obse ado ?
3 Sesgo de de ección
Desc ibe el manejo, simila o no, de odos
los animales a lo la go del expe imen o.
¿Se maneja on los con oles
de mane a simila al g upo
de a amien o?
4 Sesgo de desgas e
Desc ibe las pé didas en el núme o de
animales asociadas ya sea a pé didas
debidas a causas independien es al es udio
o asociadas a p oblemas de medicación o
manipulación.
¿Las posibles pé didas de
animales se debie on a
alguna de las causas
indicadas en el es udio?
5 O os
Desc ibe cualquie p eocupación
impo an e sob e el sesgo que no es é
cubie o po o os dominios.
¿Se ep esen a on los
esul ados del es udio en
g á icos o ablas?
METODOLOGÍA
45 | P á g i n a
Con el in de alo a la p ecisión de dicha he amien a, se ealiza on compa aciones de
dos p og amas de ex acción de da os, po un lado Ge Da a G aph Digi ize y po el o o
web.plo digi ize (h ps://au ome is.io/WebPlo Digi ize /). Los esul ados de su
compa ación con i ma on que ambos p og amas p esen aban una al a conco dancia
(ANEXO III).
La ex acción de da os se ealizó po un e iso mien as que o o e iso supe isó la
alidez y iabilidad de los esul ados ex aídos. En su caso, las posibles disc epancias
en e los e iso es ue on esuel as po consenso.
1.6. Sín esis y desc ipción de los esul ados
1.6.1. Ob ención del amaño del e ec o
U ilizando los da os de la DM es imada y la DS pa a cada uno de los es udios
seleccionados, el g á ico de in e alos de con ianza (IC) o o es plo es ima la DME
combinada y su IC. El peso de cada es udio, en el modelo de EAs, se calcula a pa i de
dos uen es de a iación: la a iabilidad in a-es udio y la a iabilidad en e-es udios.
Así mismo, se puede p edeci el in e alo de con ianza de un posible nue o es udio, lo
que da in o mación ele an e sob e la p ecisión ac ual del amaño del e ec o (Higgins e
al., 2011).
1.6.2. Combinación de e ec os
Usamos el modelo de EAs pa a combina amaños de e ec os indi iduales. Es e modelo
no asume un amaño de e ec o poblacional ijo, sino una dis ibución de amaños de
e ec o a pa i de la cual es ima el e ec o combinado (Ba ili e al., 2018; Bo ens ein e
al., 2007; Hun e & Schmid , 2000). El modelo de EA ambién se adap a a la
he e ogeneidad en e es udios.
1.6.3. He e ogeneidad y análisis de in luencia
La posible he e ogeneidad de e ec os en e es udios ue e aluada con el es adís ico I2
que e leja el po cen aje de la a iabilidad o al que se debe a la a iación de e ec os
en e los es udios (Higgins e al., 2003). En base al alo de la I2 y a la e aluación isual
del solapamien o de los IC en la es imación de los es udios indi iduales in e p e amos
la he e ogeneidad de los esul ados. Conside amos alo es de I2 supe io es al 60% y sin
METODOLOGÍA
46 | P á g i n a
solapamien o en los IC, como he e ogeneidad a explica median e análisis de subg upos
o me a- eg esión si los da os lo pe mi en. En el caso de he e ogeneidad excesi a no
explicada, decidimos segui p esen ando los esul ados de la es imación combinada,
aunque disminuyendo en es e caso la calidad de la e idencia en GRADE po
inconsis encia.
A con inuación, pa a pode alo a la posible he e ogeneidad y la sensibilidad e
in luencia de cada uno de los es udios incluidos en conjun o o al de los es udios,
ealizamos un g á ico de Bauja , que nos pe mi e obse a la con ibución que iene
cada uno de los es udios seleccionados en el amaño o al del e ec o y la he e ogeneidad
(Bauja e al., 2002). En el g á ico de Bauja emos ep esen ado, po un lado, en el eje
ho izon al, el po cen aje de con ibución de cada uno de los es udios a la
he e ogeneidad o al, y, po o o lado, en el eje e ical obse amos la in luencia de
dicho es udio en el e ec o o al (Bauja e al., 2002).
Po o o lado, se ealizó un análisis de in luencia pa a pode alo a el impac o de cada
uno de los es udios en las es imaciones combinadas y así, pode analiza más en
p o undidad la sensibilidad e in luencia de los es udios. Es e análisis de in luencia de
cada uno de los es udios se ealiza median e la eliminación de cada uno de ellos, uno
po uno, y ecalculando, as su eliminación, el alo de los esul ados combinados.
1.6.4. Sesgo de publicación
No ue posible e alua la posibilidad de sesgo de es udios pequeños o sesgo de
publicación median e el análisis g á ico (g á ico en embudo y g á ico en embudo
ex endido) y p uebas de asime ía, ya que ningún esul ado p esen ó el mínimo
ecomendado de diez es udios (Lin & Chu, 2018).
1.7. So wa e
En el caso de los análisis ealizados en los es udios en modelos animales de dep esión,
usamos so wa e g á ico pa a ob ene alo es de medias y DS en caso de que los
esul ados de los es udios incluidos solo se p esen a an en g á icos (h p://ge da a-
g aph-digi ize .com/). Todos los análisis se ealiza on con el p og ama R (Jalal e al.,
METODOLOGÍA
47 | P á g i n a
2017) y biblio ecas adecuadas (me a, me a o , me asens) (Balduzzi e al., 2019; Polanin
e al., 2017; Viech baue , 2010;).
2. METODOLOGÍA EMPLEADA EN LA EXPERIMENTACIÓN CLÍNICA
2.1. Es a egia de búsqueda
Hemos u ilizado una e isión de e isiones jun o con una e isión ápida pa a con as a
los esul ados ob enidos en la e isión de la e icacia de AIs en modelos animales de
dep esión, con los esul ados de es udios clínicos de la e icacia del a amien o con AIs
en dep esión. La e isión de e isiones pe mi e ob ene una alo ación gene al del
e ec o de la in e ención en el p oblema que se conside a (Pollock e al., 2020), mien as
que la e isión ápida se basa, en nues o caso, en la alo ación y ex acción de los
e ec os indi iduales de los ensayos localizados a pa i de la e isión de e isiones
(Plüddemann e al., 2018).
2.2. C i e ios de inclusión/exclusión
Incluimos RSs que p esen aban MAs de ensayos clínicos alea o izados y que examinaban
el e ec o de AIs en sín omas de dep esión. Las e isiones na a i as ue on excluidas.
Las e isiones debían inclui necesa iamen e adul os que p esen a an un diagnós ico
clínico de dep esión según c i e ios diagnós icos es anda izados (c i e ios DSM,
clasi icación in e nacional de las en e medades (CIE), e c).
Las in e enciones debían se AINEs adminis ados en alguna de las siguien es
condiciones:
• como único a amien o pa a la dep esión
• como a amien o coadyu an e o añadido a o o a amien o no
psico a macológico (p.ej., o o AI o analgésico)
• como a amien o añadido pa a inc emen a la e icacia de o os a amien os
psico a macológicos (no malmen e ADs de p ime a línea de a amien o)
2.2.1. Compa aciones de in e és:
• An iin lama o ios no es e oideos (AINEs) e sus placebo en cualquie condición
METODOLOGÍA
48 | P á g i n a
• AINEs e sus placebo en la condición de único a amien o pa a la dep esión
• AINEs e sus placebo en la condición de a amien o coadyu an e
• AINEs e sus placebo en la condición de a amien o añadido
2.3. In e enciones y esul ados a alo a
2.3.1. Modelos y esul ados p ima ios
• Reducción de la p esencia de sín omas dep esi os alo ada median e la
pun uación inal o de cambio de escalas alidadas de alo ación de sín omas de
dep esión (p.ej., la escala de dep esión de Hamil on de 17 í ems – 17-i ems
HDRS).
2.3.2. Modelos y esul ados secunda ios
• Respues a clínica ( educción de al menos un 50% en la pun uación o al de
sín omas dep esi os desde la línea basal o c i e io simila ).
• Remisión (pun uación cohe en e con la emisión del cuad o clínico de dep esión,
no malmen e una pun uación igual o in e io a 7 en la 17-i ems HDRS, o su
equi alen e en o as escalas de dep esión).
• Abandonos del es udio po cualquie causa.
2.4. Es a egias de búsqueda pa a la iden i icación de e isiones
Se ealizó la búsqueda de in o mación en dos bases de da os especí icas de RSs: la
Coch ane Da abase o Sys ema ic Re iews (CDSR), y Epis emonikos (ANEXO II). La CDSR
ecoge las e isiones sis emá icas y sus p o ocolos publicadas po la Colabo ación
Coch ane (h p://www.coch anelib a y.com/) mien as que Epis emonikos
(h p://www.epis emonikos.o g/) incluye odo ipo de e isiones a pa i de búsquedas
sis ema izadas en las siguien es bases de da os:
• Coch ane Da abase o Sys ema ic Re iews (CDSR)
• PubMed
• EMBASE
• CINAHL
• PsycINFO
METODOLOGÍA
49 | P á g i n a
• LILACS (Li e a u a La inoame icana y del Ca ibe en Ciencias de la Salud)
• Da abase o Abs ac s o Re iews o E ec s (DARE)
• The Campbell Collabo a ion online lib a y
• JBI Da abase o Sys ema ic Re iews and Implemen a ion Repo s
• EPPI-Cen e E idence Lib a y
Las e isiones localizadas ue on e aluadas po dos in es igado es pa a de e mina su
inclusión o no en la e isión de e isiones. En su caso, las posibles disc epancias ue on
esuel as po consenso.
2.5. Iden i icación de es udios pa a la e isión ápida
Se ealizó a pa i de los es udios incluidos en las e isiones localizadas. Realizamos la
selección de los es udios p ima ios a inclui en la e isión ápida in es igando el
solapamien o de es udios median e una ma iz de es udios po e isión, lo que pe mi ió
selecciona el conjun o de es udios independien es a analiza .
2.6. Ex acción y análisis de da os
La ex acción de da os se ealizó po un e iso mien as que o o e iso supe isó la
alidez y iabilidad de los esul ados ex aídos. En su caso, las posibles disc epancias
en e los e iso es ue on esuel as po consenso.
2.7. E aluación de la calidad me odológica de los es udios incluidos en la
e isión ápida y de la calidad de los esul ados de la e isión
La calidad me odológica de los es udios incluidos en la e isión ápida se hizo aplicando
los c i e ios Coch ane de iesgo de sesgos (Higgins & G een, 2011), que incluyen las
siguien es sie e dimensiones (Tabla 8).
METODOLOGÍA
50 | P á g i n a
Tabla 8. Tipos de sesgos u ilizados pa a e alua la calidad me odológica de cada uno de los
es udios seleccionados pa a el análisis de la e icacia de AIs en pacien es con dep esión. Los
di e en es sesgos e aluados se ex aje on de la he amien a “Coc hane´s RoB ool”.
La calidad de los esul ados de la e isión se hizo aplicando los c i e ios GRADE pa a
es udios expe imen ales (h p://g adep o.o g) a odos los esul ados seleccionados. Los
cinco c i e ios GRADE u ilizados pa a alo a la con ianza de los e ec os egis ados en
ensayos alea o izados ue on los mismo que los u ilizados en la in es igación básica.
La alo ación del iesgo de sesgos y de la calidad de los esul ados se ealizó po un
e iso mien as que o o e iso supe isó la alidez y iabilidad de los esul ados
ex aídos. En su caso, las posibles disc epancias en e los e iso es ue on esuel as po
consenso.
Í em Dominio Desc ipción
1
Sesgo de selección
(gene ación de la
secuencia alea o ia)
Desc ibe el mé odo u ilizado pa a gene a la secuencia de
asignación con su icien e de alle pa a pe mi i su e aluación.
2
Sesgo de selección
(ocul amien o de la
asignación)
Desc ibe el mé odo u ilizado pa a ocul a la secuencia de
asignación con su icien e de alle pa a de e mina si las
asignaciones de in e ención pod ían habe se p e is o an es
o du an e el es udio.
3
Sesgo de desempeño
(cegamien o de
pa icipan es y
pe sonal)
Desc ibe odas las medidas u ilizadas, si las hubo, pa a cega
a los pa icipan es del es udio y al pe sonal del conocimien o
de qué in e ención ecibió cada pa icipan e.
4
Sesgo de de ección
(cegamien o de las
e aluaciones de los
esul ados)
Desc ibe odas las medidas u ilizadas, si las hubo, pa a cega
a los e aluado es de esul ado del conocimien o de qué
in e ención ecibió cada pa icipan e.
5
Sesgo de desgas e
(da os de esul ados
incomple os)
Desc ibe la in eg idad de los da os de esul ado pa a cada
esul ado p incipal, incluidas las asas de pe didas y las
exclusiones del análisis. Indica si se in o ma on las pe didas
y las exclusiones en cada g upo de in e ención y los
mo i os de las pe didas / exclusiones.
6
Sesgo de no i icación
(no i icación
selec i a)
Indica la posibilidad de un in o me selec i o de esul ados
en base al p o ocolo del es udio.
7
O os
Cualquie p eocupación impo an e sob e el sesgo que no se
haya abo dado an e io men e
METODOLOGÍA
51 | P á g i n a
2.8. Sín esis y desc ipción de los esul ados
Pa a la e isión de e isiones los esul ados se p esen a on de acue do a como ue on
ecogidos en las e isiones o iginales. En es e caso no u imos en cuen a la p esencia de
solapamien o de es udios en e las e isiones incluidas, dado que el obje i o e a
p esen a los esul ados al y como ue on desc i os en las e isiones o iginales.
Ob iamen e no ealizamos una combinación de esul ados.
Pa a la sín esis y desc ipción de los esul ados de la e isión ápida seguimos los pasos
habi uales en RSs.
2.8.1. Ex acción de e ec os
Pa a esul ados con inuos, ex ajimos los amaños de mues a, las medias y sus DS, en
cada g upo de compa ación, pa a calcula DM o la DMS. U ilizamos la DM cuando odos
los esul ados es aban basados en la misma escala de medición, y la DMS cuando los
esul ados ue on e aluados po dis in as escalas y ipo de medición. La in e p e ación
de la ele ancia del e ec o en la DM se basó en el alo de la di e encia mínimamen e
impo an e (DMI) en el caso de que es u ie a desc i a pa a la escala co espondien e
(Henga ne 2020). La in e p e ación de la ele ancia del e ec o en la DMS siguió los
c i e ios habi uales de e ec o pequeño (DMS=0,2), e ec o mode ado (DMS=0,5), o
e ec o g ande (DMS=0,8) (Cohen, 1988).
Pa a esul ados dico ómicos, ex ajimos el núme o de pa icipan es que
expe imen a on el esul ado de in e és y el núme o o al de pa icipan es, en cada
g upo de compa ación, pa a calcula el iesgo ela i o (RR) y la di e encia absolu a de
iesgo (DR). Mien as que el RR in o ma de la p obabilidad indi idual de p esen a el
esul ado de in e és en el g upo expe imen al, la di e encia de iesgos in o ma sob e el
e ec o de la in e ención a ni el de la población en é minos absolu os.
La ex acción de e ec os se ealizó po uno de los e iso es mien as que el o o e iso
alo ó la alidez y iabilidad de la ex acción. En caso de disc epancias, es as se
esol ie on median e discusión y consenso en e los e iso es.
RESULTADOS
58 | P á g i n a
Tabla 9. Ensayos acep ados clasi icados en los di e en es esul ados u ilizados pa a e alua la
e icacia de los AIs en modelos animales de dep esión inducidos po es és.
1.3. Calidad me odológica
Con el in de e alua la calidad de los es udios seleccionados, omando como base el
como base la he amien a “SYRCLE´s RoB ool” desa ollada po el g upo SYRCLE, se
ag ega on algunas modi icaciones pa a una mejo aplicación en el campo de la
dep esión. Po an o, el análisis de la calidad me odológica se ealizó median e el análisis
de cinco sesgos: (1) sesgo de selección, (2) sesgo de endimien o, (3) sesgo de de ección,
(4) sesgo de desgas e y (5) o os sesgos. El í em “O os” ep esen a a p oblemas
asociados a la ex acción de da os, es deci , si los da os ue on ob enidos di ec amen e
de ablas o ex o, o si ue on ex aídos de las g á icas u ilizando pa a ello el p og ama ya
mencionado en mé odos.
Una ez es ablecidos los sesgos a ene en cuen a, analizamos cada es udio y su iesgo
de sesgo clasi icado como bajo, poco cla o o al o pa a cada uno de los í ems (Tablas 10A
y 10B) (ANEXO V).
Es udio Población Tipo de es és In e ención Tes Comen a ios
SPT
FST
EPMT
DLB
LA
Ki oglu 2016 Ra ón CMS Dipi ona FST Análisis po sexo
SPT
FST
MMT
Celecoxib SPT
Pi oxicam OFT
FST
MMT
EPMT
SPT
FST
SPT
OFT
SPT
MMT
OFT
EPMT
CMS: es és le e c ónico; SPT: p ueba de p e e encia a saca osa; FST: es de na ación o zada; EPMT: es del labe in o ele ado:
DLB: caja oscu a/cla a; LA: ac i idad locomo o a; MMT: p ueba de labe in o de Mo is; OFT: p ueba de campo abie o; dVRSs:
espacios dila ados de Vi chow-Robin.
Bha 2015
Guo 2009
Ra a
Celecoxib
Ra a
Aspi ina
Ra a
San iago 2014
Pe een 2018
Ra a
CMS
CMS
Dexame asona
Luo 2017
Ra a
Meloxicam
Ra a
Gamble-Geo ge 2016
Lumi acoxib
Ra ón
G á ica SPT de mala calidad
imposible ex ae los da os
CMS
CMS
CMS
CMS
CMS
Di e encia es e dVRSs y no
dVRSs
Diclo enaco
Chen 2017
Ra a
Meloxicam
Li 2017
CMS
Mé odo de cuen i icación
di e en e pa a FST y EPMT
RESULTADOS
59 | P á g i n a
Tabla 10A. Riesgo de sesgo global encon ado en los es udios de modelos animales de dep esión
basados en es és. Cada í em se ha e aluado como de bajo iesgo de sesgo, iesgo de sesgo
poco cla o o al o iesgo de sesgo, según los í ems desc i os en la Tabla 7.
Tabla 10B. Riesgo de sesgo encon ado en cada uno de los es udios de modelos animales de
dep esión basados en es és. Cada í em se e aluó como de bajo iesgo de sesgo, iesgo de sesgo
poco cla o o al o iesgo de sesgo según el g ado de cumplimien o de cada í em desc i o en la
Tabla 7.
RESULTADOS
60 | P á g i n a
1.4. E aluación de la e icacia de los an iin lama o ios en modelos
animales de dep esión inducida po es és
1.4.1. Tes de na ación o zada
Es e análisis se basa en 5 es udios que incluyen 150 suje os expe imen ales (90
asignados a AIs y 60 asignados a placebo). Pa a alo a la calidad de los es udios
analizados se u ilizó la he amien a GRADE, los análisis e ela on que la calidad de los
es udios ue muy baja (Tabla 11). Todos esos es udios u iliza on CMS como induc o de
la dep esión y e alua on la e icacia de los AIs con el FST. Pa a ello se cuan i ico el iempo
de inmo ilidad, en segundos, as la exposición al es és, en el g upo con ol y en el
g upo a ado con AIs.
Los esul ados gene ales (Figu a 3A) indican cambios signi ica i os que a o ecen la
adminis ación de AIs en e al con ol (P- alo = 0,0003 pa a DME y P- alo = 0,0027
pa a DM). La DME combinada es -1,42 (IC del 95% = [-2,19; -0,66], I2 = 72.9%) y la DM
combinada es -38,35 (IC del 95% = [-131,73; 55.03], I2 = 90%). En media, los suje os
expe imen ales p esen a on 38 segundos menos de inmo ilidad que los suje os con ol.
El IC del 95% en el que se coloca ía el alo de la e icacia de los AIs en el modelo de
dep esión CMS pa a un posible es udio u u o es á en e los alo es de -4,07 a 1,22. El
alo es imado de la he e ogeneidad ( au2) se si uó en un alo de 0,54. El índice I2
mues a la a iación o al del amaño del e ec o debido a las di e encias en e es udios
no explicadas po el aza . El análisis mos ó una al a he e ogeneidad en e los es udios
(73%).
A con inuación, se de allan los esul ados del análisis de sensibilidad aplicado a los da os
de e icacia de los AIs en el modelo de dep esión CMS. Según el g á ico de Bauja , el
es udio que con ibuye más a la in luencia se ía Bha 2015 y el es udio que más
con ibuye a la he e ogeneidad se ía Chen 2017.
Debido a la in luencia que eje ce sob e la he e ogeneidad, decidimos omi i el a ículo
Chen 2017 y los esul ados ob enidos ue on los siguien es: la DME combinada es -1,22
(IC,5% = [-1,52; -0,73], P- alo = 0,0001, I2 = 65,8 %, τ2 = 0,33.
RESULTADOS
61 | P á g i n a
En esumen, la e idencia apoya ía la e icacia de los AIs en el FST, aunque la baja calidad
me odológica y al a he e ogeneidad, indican que más es udios y de mejo calidad se ían
necesa ios pa a de e mina la e icacia de los AIs en dep esión.
1.4.2. P ueba de p e e encia de saca osa
Es e análisis se basa en 5 es udios que incluyen 118 suje os expe imen ales (62
asignados a AIs y 56 asignados a placebo). La calidad de los es udios analizados,
u ilizando la he amien a GRADE, ue muy baja (Tabla 11). Todos esos es udios u iliza on
CMS como induc o de la dep esión y e alua on la e icacia de los AIs con el SPT. El es ado
dep esi o se e aluó median e el po cen aje de saca osa consumido as la inducción del
es és en el g upo con ol y el g upo a ado.
Los esul ados gene ales (Figu a 3B) indican di e encias signi ica i as que a o ecen la
adminis ación de AIs en e a placebo (P- alo = 0,018 pa a DME y P- alo = 0,021 pa a
DM). La DME combinada es 1,553 (IC del 95% = [0,27; 2,83], I2 = 87,1%) y la DM
combinada es 16,14 (IC del 95% = [2,41; 29,88], I2 = 93,4%). En media, los suje os
expe imen ales consumie on un 16% más de saca osa que los animales con ol.
El IC del 95% en el que se coloca ía el alo de la e icacia de los AIs en el modelo de
dep esión CMS pa a un posible es udio u u o es á en e los alo es de -3,17 a 6,28. El
alo es imado de la he e ogeneidad ( au2) se si uó en un alo de 1,77. El análisis
mos ó una al a he e ogeneidad en e los es udios (I2=87%).
A con inuación, se de allan los esul ados de los análisis de sensibilidad aplicados a los
da os de e icacia de los AIs en el modelo de dep esión CMS. Según el g á ico de Bauja ,
uno de los da os, conc e amen e Chen 2017, des aca po su al a con ibución an o al
amaño del e ec o como a la he e ogeneidad o al.
Debido a la in luencia que eje ce sob e la he e ogeneidad, decidimos omi i el a ículo
Chen 2017 y los esul ados ob enidos ue on los siguien es: la DME combinada es 0,79
(IC 95% = [0,36; 1,23], P- alo = 0,0004, I2 = 76 %, τ2 = 0,67.
En esumen, la e idencia apoya ía la e icacia de AIs en el SPT, aunque la baja calidad
me odológica y al a he e ogeneidad obse adas, indican que más es udios y de mejo
calidad se ían necesa ios pa a de e mina la e icacia de los AIs en dep esión.
RESULTADOS
62 | P á g i n a
1.4.3. P ueba del labe in o de Mo is
Es e análisis se basa en 2 es udios que incluyen 58 suje os expe imen ales (32 asignados
a AIs y 26 asignados a placebo). Se u ilizó la he amien a GRADE pa a alo a la calidad
de los es udios incluidos, los análisis e ela on que la calidad de los es udios ue muy
baja (Tabla 11). Todos esos es udios u iliza on CMS como un induc o de la dep esión y
e alua on la e icacia de los AIs con la MMT (la encia de escape (seg.)).
Los esul ados gene ales (Figu a 3C) indican que no hay cambios signi ica i os en e la
adminis ación de AIs y el con ol (P- alo = 0,098 pa a DME y P- alo = 0,115 pa a DM).
La DME combinada es -1,87 (IC del 95% = [-4,04; 0,34], I2 = 86,2 %) y la DM combinada
es -17,72 (IC del 95% = [-39,77; 4,33], I2 = 96,5%). En media, la la encia de escape puede
i desde los 40 segundos en a o al g upo expe imen al, a 4 segundos a a o del g upo
con ol.
En esumen, la e idencia no apoya ía la e icacia de AIs en el MMT, aunque la baja calidad
me odológica y al a he e ogeneidad, indican que más es udios y de mejo calidad se ían
necesa ios pa a de e mina la e icacia de los AIs en dep esión.
1.4.4. P ueba del labe in o ele ado
Es e análisis se basa en 2 es udios que incluyen 50 suje os expe imen ales (27 asignados
a an iin lama o ios y 23 asignados a placebo). La calidad de los es udios analizados,
u ilizando la he amien a GRADE, ue muy baja (Tabla 11). Todos los es udios u iliza on
CMS como induc o de la dep esión y e alua on la e icacia de los AIs con el EPMT. El
ni el de dep esión es cuan i icado e aluando el iempo que eside, en segundos, el
animal en el b azo abie o del labe in o.
Los esul ados gene ales (Figu a 3D) indican que hay cambios signi ica i os que
a o ecen la adminis ación de AIs en e al g upo con ol (P- alo = 0,028 pa a DME y
P- alo = 0,202 pa a DM). La DME combinada es 0,65 (IC del 95% = [0,07; 1,24], I2 = 0%)
y la DM combinada es 15,66 (IC del 95% = [-8,37; 39,69], I2 = 52,4%). Es deci , los suje os
expe imen ales es a ían casi 16 segundos más en el b azo abie o.
RESULTADOS
63 | P á g i n a
En esumen, la e idencia apoya ía la e icacia de AIs en el EPMT, aunque la baja calidad
me odológica y al a he e ogeneidad, indican que más es udios y de mejo calidad se ían
necesa ios pa a de e mina la e icacia de los AIs en dep esión.
1.4.5. Caja oscu a / cla a
Es e análisis se basa en 1 es udio que incluye 18 suje os expe imen ales (12 asignados a
AIs y 6 asignados a placebo). Se u ilizó CMS como induc o de la dep esión y se e aluó
la e icacia de los AIs con la DLB (núme o de ansiciones en e dos compa imen os).
Los esul ados gene ales indican que no hay cambios en e los AIs y el placebo (P- alo
= 0,886 pa a DME y P- alo = 0,876 pa a DM). La DME combinada es -0,072 (IC del 95%
= [-1,05; 0,91]) y la DM combinada es -0,17 (IC del 95% = [-2,31; 1,97]). La e idencia,
basada en un solo es udio, no es su icien e pa a de e mina la e icacia de los AIs en es e
modelo.
1.4.6. P ueba de campo abie o
Es e análisis se basa en 1 es udio que incluye 24 suje os expe imen ales (16 asignados a
an iin lama o ios y 8 asignados a placebo). El es udio u ilizó CMS como induc o de la
dep esión y e aluó la e icacia de los AIs con la p ueba de campo abie o (Dis ancia
eco ida (m)).
Los esul ados gene ales indican que no hay cambios en e los AIs y el placebo (P- alo
= 0,416 pa a DME y P- alo = 0,276 pa a DM). La DME combinada es -0,35 (IC del 95% =
[-1,21; 0,50]) y la DM combinada es -2,63 (IC del 95% = [-7,36; 0,21]). La e idencia,
basada en un solo es udio, no es su icien e pa a de e mina la e icacia de la
adminis ación de AIs en es e modelo.
1.4.7. Ac i idad locomo o a
Es e análisis se basa en 1 es udio que incluye 18 suje os expe imen ales (12 asignados a
AIs y 6 asignados a placebo). El es udio u ilizó CMS como induc o de la dep esión y
e aluó la e icacia de los AIs con la p ueba de LA (núme o de pun os de co e).
Los esul ados gene ales indican que no hay cambios en e los AIs y el placebo (P- alo
= 0,5851 pa a DME y P- alo = 0,5719 pa a DM). La DME combinada es 0,2744 (IC del
RESULTADOS
64 | P á g i n a
95% = [-0,711; 1,260]) y la DM combinada es 1,88 (IC del 95% = [-4,64; 8,40]). La
e idencia, basada en un solo es udio, no es su icien e pa a de e mina la e icacia de la
adminis ación de AIs en es e modelo.
Figu a 3. “Fo es plo ” del MA de los es udios que analiza on la e icacia de los AIs en el modelo
de dep esión inducido po es és. A. Pa a los da os ex aídos de FST. B. Pa a los da os ex aídos
de SPT. C. Pa a los da os ex aídos de MMT. D. Pa a los da os ex aídos de EPMT.
RESULTADOS
65 | P á g i n a
Tabla 11. GRADE de los es udios de modelos animales de dep esión inducidos po es és.
Resumen de los esul ados:
An iin lama o ios s con ol en modelos animales de dep esión inducidos po es és
Pacien e o población: modelos animales de dep esión inducidos po es és
Con igu ación:
In e ención: An iin lama o ios
Compa ación: con ol
Desenlaces
E ec os absolu os
an icipados * (95% IC)
E ec o
ela i o
(95% IC)
№ de
pa icipan es
(Es udios)
Ce eza de la
e idencia
(GRADE)
Comen a ios
Riesgo con
con ol
Riesgo con
CMS
Tes de na ación
o zada (Fo ced
swimming es )
(FST)
e aluado con:
iempo de
inmo ilidad (seg.):
meno es mejo
-
SMD 1.15
meno
(1.86 meno
a 0.45
meno )
-
150
(5 Expe imen os
con olados
alea o ios [ECAs])
⨁
MUY BAJA
a,b,c,d
A pesa de que e idencia
encon ada sugie e que la
adminis ación de AIs en modelos
animales de dep esión basados
en la inducción de es és y
alo ados po FST, disminui ían el
iempo de inmo ilidad y, po an o,
mejo a ían la sin oma ología de la
dep esión, la baja calidad
me odológica y al a
he e ogeneidad, indican que más
es udios y de mejo calidad se ían
necesa ios pa a de e mina la
e icacia de los AIs en dep esión.
Tes de p e e encia
a saca osa
(Suc ose p e e ence
es ) (SPT)
e aluado con:
can idad de
saca osa
consumida (%):
cuan o más mejo
-
SMD 1.55
más al o.
(0.27 más
al o. a 2.84
más al o.)
-
118
(5 Expe imen os
con olados
alea o ios [ECAs])
⨁
MUY BAJA
a,b,c,d
La e idencia encon ada sugie e
que la adminis ación de AIs en
modelos animales de dep esión
basados en la inducción de es és
y alo ados po SPT, aumen a ían
el po cen aje de consumo de
saca osa, que se aduce en una
mejo a de la sin oma ología de la
dep esión. Pe o la baja calidad
me odológica y al a
he e ogeneidad obse adas,
indican que más es udios y de
mejo calidad se ían necesa ios
pa a de e mina la e icacia de los
AIs en dep esión.
Tes del labe in o
ele ado (Ele a ed
plus maze es )
(EPMT)
e aluado con:
Tiempo esidido en
el bazo abie o
(seg.): cuan o más
mejo
-
SMD 0.65
más al o.
(0.07 más
al o. a 1.24
más al o.)
-
50
(2 Expe imen os
con olados
alea o ios [ECAs])
⨁
MUY BAJA
a,b,c,e
A pesa de que e idencia
encon ada sugie e que la
adminis ación de AIs en modelos
animales de dep esión basados
en la inducción de es és y
alo ados po EPMT,
aumen a ían el iempo de
esidencia en el b azo abie o y
po an o, mejo a ían la
sin oma ología de la dep esión, la
baja calidad me odológica y al a
he e ogeneidad, indican que más
es udios y de mejo calidad se ían
necesa ios pa a de e mina la
e icacia de los AIs en dep esión.
RESULTADOS
66 | P á g i n a
Resumen de los esul ados:
An iin lama o ios s con ol en modelos animales de dep esión inducidos po es és
Pacien e o población: modelos animales de dep esión inducidos po es és
Con igu ación:
In e ención: An iin lama o ios
Compa ación: con ol
Desenlaces
E ec os absolu os
an icipados * (95% IC)
E ec o
ela i o
(95% IC)
№ de
pa icipan es
(Es udios)
Ce eza de la
e idencia
(GRADE)
Comen a ios
Riesgo con
con ol
Riesgo con
CMS
P ueba del labe in o
de Mo is (Mo is
maze es ) (MMT)
e aluado con:
la encia de escape
(seg.): menos es
mejo
-
SMD 1.85
meno
(4.04 meno
a 0.34 más
al o.)
-
58
(2 Expe imen os
con olados
alea o ios [ECAs])
⨁
MUY BAJA
a,e,
La e idencia encon ada sugie e
que la adminis ación de AIs en
modelos animales de dep esión
basados en la inducción de es és
y alo ados po MMT, disminui ía
la la encia de escape y po an o,
mejo a ían la sin oma ología de la
dep esión. Pe o a pesa de los
esul ados ob enidos, la baja
calidad me odológica y al a
he e ogeneidad, indican que más
es udios y de mejo calidad se ían
necesa ios pa a de e mina la
e icacia de los AIs en dep esión.
El iesgo en el g upo de in e ención (y su in e alo de con ianza del 95%) se basa en el iesgo asumido en el g upo de compa ación y en el
e ec o ela i o de la in e ención (y su in e alo de con ianza del 95%).
AI: An iin lama o io; IC: In e alo de con ianza; EPMT: Tes del labe in o ele ado; FST: Tes de na ación o zada; MMT: P ueba del labe in o
de Mo is; SMD: Di e encia media es anda izada; SPT: Tes de p e e encia a saca osa
G ados de e idencia del GRADE Wo king G oup
Al a ce eza: Es amos muy segu os de que el e ec o eal se ap oxima al de la es imación del e ec o.
Ce eza mode ada: Tenemos una con ianza mode ada en la es imación del e ec o: es p obable que el e ec o eal es é ce ca de la es imación
del e ec o, pe o exis e la posibilidad de que sea sus ancialmen e di e en e
Ce eza baja: nues a con ianza en la es imación del e ec o es limi ada: el e ec o eal puede se sus ancialmen e di e en e de la es imación del
e ec o
Ce eza muy baja: enemos muy poca con ianza en la es imación del e ec o: es p obable que el e ec o eal sea sus ancialmen e di e en e de
la es imación del e ec o
Explicaciones
a. Basándonos en la abla de calidad me odológica c eada omando como base la he amien a "SYRClE´s ools" del g upo SYRCLE, se
de e minó que la calidad me odológica de los es udios incluidos ue baja.
b. Debido a la al a he e ogeneidad, no explicada, se de e minó que el g ado de inconsis encia de los es udios analizados ue se io.
c. Debido a la baja calidad me odológica encon ada y a la al a he e ogeneidad, no explicada po ninguna causa, se de e minó que la capacidad
pa a pode aslada los da os ob enidos de la expe imen ación animal a clínica e a baja, y po an o, la e idencia indi ec a encon ada ue se ia.
d. T as analiza el IC, el núme o de animales po es udio y el IC pa a o o posible es udio u u o, se de e minó que la imp ecisión obse ada de
los es udios analizados ue se ia.
e. Analizando el IC y el núme o de animales po es udio; y, a pesa de no ene su icien e in o mación pa a analiza un posible es udio u u o, se
de e minó que la imp ecisión obse ada en los es udios analizados ue se ia.
. Debido a la baja calidad me odológica encon ada, a pesa de no obse a una al a he e ogeneidad, conside amos que los da os ob enidos son
insu icien es pa a pode aslada es os da os a la clínica, po an o, de e minamos que la e idencia indi ec a encon ada es se ia.
RESULTADOS
67 | P á g i n a
2. MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN BASADOS EN LA ADMINISTRACIÓN
DE AGENTES INFLAMATORIOS
2.1. Diag ama de lujo
T as la eliminación de duplicados, se ob u ie on 4310 es udios de la búsqueda en
EMBASE y MEDLINE, de los cuales, 4266 ue on excluidos as el análisis del í ulo y
esumen. A con inuación, se analiza on los 44 es udios a ex o comple o es an es, de
los cuales 27 ue on excluidos con azones (ANEXO IV) y 17 se incluye on en el es udio
po cumpli con odos los c i e ios impues os. De esos 17 es udios seleccionados, 9 es án
basados en modelos de dep esión inducida po es és, y 8 en modelos de dep esión
inducida po agen es in lama o ios (Figu a 2).
2.2. Ca ac e ís icas de los es udios pa a la e aluación de la e icacia de los
an iin lama o ios en modelos animales de dep esión inducidos po la
adminis ación de agen es in lama o ios
El análisis se basó en 8 es udios que incluye on 198 suje os expe imen ales, de es os
es udios 3 ue on ealizados en a a y los o os 5 en a ón. En odos los casos se
adminis a on AIs, bien AINEs o bien es e oideos. Los suje os expe imen ales se
di idie on en unción del es compo amen al u ilizado pa a e alua la e icacia de los
AIs en modelos animales de dep esión: SPT, FST y TST (Tabla 12).
En el caso de Sai o 2008, las unidades u ilizadas pa a la cuan i icación ue on di e en es
a las u ilizadas po o os g upos, y debido a imposibilidad de no maliza es os da os, no
se u ie on en cuen a pa a nues os análisis. Po o o lado, en el caso de Dos al 2017,
no se u iliza on es compo amen ales pa a la alo ación de la dep esión, po lo que
ampoco ue u ilizado en los análisis.
RESULTADOS
74 | P á g i n a
Resumen de los esul ados:
An iin lama o ios s con ol en modelos animales de dep esión inducidos po adminis ación de
agen es in lama o ios
Pacien e o población: modelos animales de dep esión inducidos po adminis ación de agen es in lama o ios
Con igu ación:
In e ención: An iin lama o ios
Compa ación: con ol
Desenlaces
E ec os absolu os
an icipados * (95% IC)
E ec o
ela i o
(95% CI)
№ de
pa icipan es
(Es udios)
Ce eza de la
e idencia
(GRADE)
Comen a ios
Riesgo con
Con ol
Riesgo con
In lamación
Tes de la
suspensión de cola
(Tail suspension
es ) (TST)
e aluado con:
iempo de
inmo ilidad (seg.):
cuan o meno mejo
-
SMD 1.63
meno
(2.3 meno a
0.97 meno )
-
72
(2
Expe imen os
con olados
alea o ios
[ECAs])
⨁
MUY BAJA
a,e,
A pesa de que e idencia
encon ada sugie e que la
adminis ación de AIs en modelos
animales de dep esión basados
en adminis ación de agen es
in lama o ios y alo ados po TST,
disminui ían el iempo de
inmo ilidad y po an o,
mejo a ían la sin oma ología de la
dep esión, el bajo núme o de
es udios encon ados y la baja
calidad me odológica de es os,
indican que más es udios y de
mejo calidad se ían necesa ios
pa a de e mina la e icacia de los
AIs en dep esión.
El iesgo en el g upo de in e ención (y su in e alo de con ianza del 95%) se basa en el iesgo asumido en el g upo de compa ación y en el
e ec o ela i o de la in e ención (y su in e alo de con ianza del 95%).
AI: An iin lama o io; IC: In e alo de con ianza; FST: Tes de na ación o zada; SMD: Di e encia media es anda izada; SPT: Tes de
p e e encia a saca osa; TST: es de la suspensión de cola
G ados de e idencia del GRADE Wo king G oup
Al a ce eza: Es amos muy segu os de que el e ec o eal se ap oxima al de la es imación del e ec o.
Ce eza mode ada: Tenemos una con ianza mode ada en la es imación del e ec o: es p obable que el e ec o eal es é ce ca de la es imación
del e ec o, pe o exis e la posibilidad de que sea sus ancialmen e di e en e
Ce eza baja: nues a con ianza en la es imación del e ec o es limi ada: el e ec o eal puede se sus ancialmen e di e en e de la es imación del
e ec o
Ce eza muy baja: enemos muy poca con ianza en la es imación del e ec o: es p obable que el e ec o eal sea sus ancialmen e di e en e de
la es imación del e ec o
Explicaciones
a. Basándonos en la abla de calidad me odológica c eada omando como base la he amien a "SYRClE´s ools" del g upo SYRCLE, se
de e minó que la calidad me odológica de los es udios incluidos ue baja.
b. Debido a la al a he e ogeneidad, no explicada, se de e minó que el g ado de inconsis encia de los es udios analizados ue se io.
c. Debido a la baja calidad me odológica encon ada y a la al a he e ogeneidad, no explicada po ninguna causa, se de e minó que la capacidad
pa a pode aslada los da os ob enidos de la expe imen ación animal a clínica e a baja, y po an o, la e idencia indi ec a encon ada ue se ia.
d. T as analiza el IC, el núme o de animales po es udio y el IC pa a o o posible es udio u u o, se de e minó que la imp ecisión obse ada de
los es udios analizados ue se ia.
e. Analizando el IC y el núme o de animales po es udio; y, a pesa de no ene su icien e in o mación pa a analiza un posible es udio u u o, se
de e minó que la imp ecisión obse ada en los es udios analizados ue se ia.
. Debido a la baja calidad me odológica encon ada, a pesa de no obse a una al a he e ogeneidad, conside amos que los da os ob enidos son
insu icien es pa a pode aslada es os da os a la clínica, po an o, de e minamos que la e idencia indi ec a encon ada es se ia.
RESULTADOS
75 | P á g i n a
3. ANÁLISIS DE LAS REVISIONES SISTEMÁTICAS DE ENSAYOS CLÍNICOS EN
DEPRESIÓN
3.1. Diag ama de lujo
T as la eliminación de duplicados se ob u ie on 827 es udios de la búsqueda en PudMed
y Epis emonikos, de los cuales 805 ue on excluidos as el análisis del í ulo y esumen.
A con inuación, se analiza on los es an es 22 es udios a ex o comple o, de los cuales
12 ue on excluidos y 10 ue on incluidos en el es udio po cumpli con odos los c i e ios
impues os (Figu a 5) (Anexo VII).
Figu a 5. Diag ama de lujo del p oceso de búsqueda y selección de los es udios a analiza de la
e isión de e isiones de ensayos clínicos es pacien es dep imidos cuyo a amien o haya sido la
adminis ación de AIs.
RESULTADOS
76 | P á g i n a
3.2. Re isión de e isiones
De los 10 es udios seleccionados, se u iliza on pa a la e isión de e isiones aquellos
es udios que p esen a on ablas con da os cuan i a i os independien es: Na 2014,
Husain 2017, Köhle -Fo sbe g 2018 y Bai 2019 (Tabla 15). Se ecogie on los alo es de
dep esión en o ma de DME y su IC 95% y los a ios de espues a y a ios de emisión en
o ma de iesgo ela i o (RR) y su IC 95%.
En el caso de Na 2014, o iginalmen e los da os ue on epo ados como DM y “odd´s
a ios” (ORs), po lo que u imos que ans o ma es os alo es a DME.
Tabla 15. Resumen de las RS de la e icacia de los agen es AIs pa a el a amien o de la dep esión.
A con inuación, se ealizó un o es plo de los es udios incluidos en la e isión de
e isiones (Figu a 6), donde se obse an las DME y el IC95% de las cua o RSs analizadas.
Obse amos que en los cua o casos se a o ece la adminis ación de AIs en e al
con ol. El ango de DMEs a de un e ec o mode ado a un e ec o impo an e a a o de
la adminis ación de AIs.
Au o (año)
Fecha de
búsqueda
Modelo de
combinación
Resul ado
Es udios y
pa icipan es
E ec o(IC
95%)
He e ogene
idad
Comen a ios
Valo es de
dep esión
4 (143)
DME=-0,69 (-
1,03; -0,35)
I2=0%
Ra ios de
espues a
4 (150)
RR=1,90
(1,42; 2,53)
I2=0%
Ra ios de
emisión
4 (150)
RR=3,75
(1,76; 7,98)
I2=0%
Husain 2017 15 ab il
2017
E ec os
alea o ios
Valo es de
dep esión
6 (214)
DME=-0,71 (-
1,24; -0,17)
I2=69%
Valo es de
dep esión
36 (9422)
DME=-0,49 (-
0,64; -0,33)
I2=89% Dep esión
Ra ios de
espues a
NS (341)
RR=1,76
(1,44; 2,16)
I2=16%
Sin omas
dep esi os
Ra ios de
emisión
NS (270)
RR=2,14
(1,03; 4,48)
I2=57%
Valo es de
dep esión
28 (1610)
DME=-0,55 (-
0,75; -0,35)
I2=71%
Ra ios de
espues a
19 (1095)
RR=1,52
(1,30; 1,79)
I2=29%
Ra ios de
emisión
16 (1003)
RR=1,79
(1,29; 2,49)
I2=41%
* A pa i de da os b u os; o iginalmen e se epo a on las DM y ORs
DME: di e encia de medias es anda izada; RR: iesgo ela i o
Solo
celecoxib
Köhle -
Fo sbe g
2019
1 ene o
2018
E ec os
alea o ios
Bai 2019
1 ene o
2019
E ec os
alea o ios
Na 2014 *
15 mayo
2013
E ec os
alea o ios
RESULTADOS
77 | P á g i n a
Figu a 6. “Fo es plo ” de las RS de la e icacia de la adminis ación de AIs en pacien es con
dep esión seleccionadas pa a la e isión de e isiones.
A pa i de es as e isiones, se ealizó una ma iz, que con enía po un lado odas la RS
seleccionadas, y po o o aquellos ensayos clínicos con enidos en cada una de las RS
(Tabla 16). De es a mane a, se selecciona on los ensayos clínicos pa a la e isión ápida
e i ando epe iciones.
RESULTADOS
78 | P á g i n a
Clinicas ials/SR Bai 2019 Kölhe -Fo sbe g, 2019 Husain 2017 Kölhe 2016 Rosenbla 2016 Ey e 2015 Kölhe 2014 Fa idhosseini 2014 Fond 2014 Na 2014
Mülle 2006 x x x x x x x x x
Akhondzadeh 2009 x x x x x x x x x
Abbasi 2012 x x x x x x x x x
Majd 2015 x x x x x x x x
Fields 2012 x x x x
Iyenga 2013 x x x
Ja a i 2015 x x
Alamda sa a i 2017 x
A ana 1995 x x
Deba is a 2000 x x
Ne y 2008 x x x
A3191051 x
A3191052 x
A3191053 x
A3191062 x
A3191063 x
Tabla 16.Ma iz de los ensayos clínicos iden i icados que in es igan el a amien o AI en pacien es con dep esión o sín omas dep esi os incluidos en cada una de las RS analizadas
RESULTADOS
79 | P á g i n a
3.3. Ca ac e ís icas de los es udios pa a la e aluación de la e icacia de los
an iin lama o ios en pacien es con dep esión
El análisis se basó en 11 es udios. En odos los casos se adminis a on AIs, bien AINEs o
bien es e oideos. P ác icamen e odos los es udios e alua on la g a edad de los
sín omas dep esi os median e la escala de dep esión de Hamil on (HAMD) sal o Fields
2012 que u ilizó la escala de dep esión ge iá ica (GDS) e Iyenga 2013 que u iliza el
cues iona io de salud del pacien e (PHQ-9) (Tabla 17).
Tabla 17. Resumen de los ensayos clínicos incluidos que e alúan la e icacia de los AIs en
pacien es dep esión ex aído de las RS seleccionadas en la e isión de e isiones.
A con inuación, pa a el pos e io MA se excluye on los es udios que no cumplían
igu osamen e los c i e ios de inclusión. Po un lado, se excluye on A ana 1995 y
Deba is a 2000 po adminis a AIs es e oideos (hid oco isona y dexame asona). Po
o o lado, los siguien es ensayos clínicos ue on excluidos debido a que no ealiza on un
diagnós ico de dep esión en los pa icipan es incluidos: Fields 2012, Iyenga 2013 y Ne y
2008.
Es udio T a amien o Como bilidad Diagnós ico
Múlle 2006 Celecoxib Ninguna HAMD-17
Akhondzadeh 2009 Celecoxib Ninguna HAMD-17
Abbasi 2012 Celecoxib Ninguna HAMD-17
Majid 2015 Celecoxib Ninguna HAMD-17
Fields 2012 Celecoxib Alzehime GDS
Ja a i 2015 Celecoxib B ucelosis aguda HAMD-17
Alamda sa a i 2017 Celecoxib Cance colo ec al HAMD-17
A ana 1995 Dexame asona Ninguna HAMD-21
Deba is a 2000 Hid oco isona Ninguna HAMD-21
Ne y 2008 Celecoxib T as o no bipola HAMD-21
Iyenga 2013*
Ibup o eno y
celecoxib
Os eoa i is PHQ-9
HAMD: escala de dep esión de Hamil on; GSD: escala de dep esión ge iá ica; PHQ:
cues iona io de salud del pacien e
*: Es e es udio con iene 5 ensayos clinicos
RESULTADOS
80 | P á g i n a
Es o nos deja 6 es udios con 195 pacien es incluidos (102 a ados y 93 con ol), y a
quienes se adminis ó celecoxib como a amien o y el ni el de dep esión ue
cuan i icado median e HAMD-17.
3.4. Calidad me odológica
Con el in de e alua la calidad me odológica de los es udios seleccionados, se u ilizó
como base la he amien a “Coch ane´s RoB ool” desa ollada po el g upo Coch ane. El
análisis de la calidad me odológica se ealizó median e el análisis de sie e sesgos: (1)
sesgo de selección (gene ación de secuencias alea o ias), (2) sesgo de selección
(ocul amien o de la asignación), (3) sesgo de desempeño (cegamien o de pa icipan es
y pe sonal), (4) sesgo de de ección (cegamien o de las e aluaciones de esul ados), (5)
sesgo de desgas e (da os de esul ado incomple os), (6) sesgo de no i icación
(no i icación selec i a) y (5) o os sesgos (Tabla 8).
Una ez es ablecidos los sesgos a ene en cuen a, analizamos cada es udio y su iesgo
de sesgo clasi icado como bajo, poco cla o o al o pa a cada uno de los í ems (Tablas 18A
y 18B) (ANEXO VIII).
Tabla18A. Riesgo de sesgo global encon ado en los ensayos clínicos de pacien es con dep esión.
Cada í em se e aluó como de bajo iesgo de sesgo, iesgo de sesgo poco cla o o al o iesgo de
sesgo.
RESULTADOS
81 | P á g i n a
Tabla 18B. Riesgo de sesgo encon ado en cada uno de los ensayos clínicos de pacien es con
dep esión. Cada í em se e aluó como de bajo iesgo de sesgo, iesgo de sesgo poco cla o o al o
iesgo de sesgo.
3.5. Resul ados de la e isión ápida
A con inuación, ealizamos una e isión ápida donde incluimos los seis ensayos clínicos
con olados independien es ob enidos a pa i de la an e io e isión de e isiones
(Abbasi 2012; Akhondzadeh 2009; Alamda sa a i 2017; Ja a i 2015; Majd 2015; Mülle
2006). Sal o el es udio de Mülle 2006 que se ealizó en Alemania, el es o de es udios
es á ealizado en I án. Las p incipales ca ac e ís icas de los es udios incluidos pueden
e se en la abla 17.
3.5.1. Resul ado p ima io: disminución de la pun uación en las escalas de dep esión
La e idencia pa a es e esul ado p o iene de seis ensayos clínicos con olados que
incluyen un o al de 195 pa icipan es. La di e encia de medias en la escala de dep esión
RESULTADOS
82 | P á g i n a
(HDRS de 17 í ems) es 3,08 pun os meno en el g upo a ado con AINEs espec o del
g upo a ado con placebo (IC 95% -3,8 a -2,5 pun os; P- alo < 0.0001) (Figu a 7 y 8). La
he e ogeneidad del esul ado es mode ada (I2 = 68%) y no hay di e encias impo an es
en e la es imación del e ec o según el modelo de e ec os ijos (DM -3,08 pun os) y la
es imación del e ec o según el modelo de EAs (DM -3,43 pun os; 95% IC -4,88 a -1,97).
La he e ogeneidad no se explica ni po la g a edad de los sín omas dep esi os en la línea
de base (P- alo pa a la di e encia en e-g upos 0,60) (Figu a 7), ni po las ca ac e ís icas
de la adminis ación del a amien o AI (P- alo pa a la di e encia en e g upos 0,31)
(Figu a 8).
En esumen, la e idencia sugie e que el a amien o con AINEs educe la pun uación en
la escala de sín omas dep esi os a las 6-8 semanas de a amien o. Sin emba go, la
di e encia obse ada es meno que la di e encia mínima impo an e ecogida en la
li e a u a (4 pun os, Henga ne , 2020), y la e idencia es de baja calidad (Tabla 19), lo
que mode a la ele ancia del esul ado.
Figu a 7. “Fo es plo ” del MA de la disminución de la pun uación en las escalas de dep esión de
los es udios que analiza on la e icacia de la adminis ación de AIs en pacien es con dep esión. Se
ealizo el “Fo es plo ” eniendo en cuen a la g a edad de los sín omas dep esi os en la línea de
base, que se de inie on como e ec os le es, mode ados o g a es.
RESULTADOS
83 | P á g i n a
Figu a 8. “Fo es plo ” del MA de la disminución de la pun uación en las escalas de dep esión de
los es udios que analiza on la e icacia de la adminis ación de AIs en pacien es con dep esión. Se
ealizo el “Fo es plo ” eniendo en cuen a po las ca ac e ís icas de la adminis ación del
a amien o AI, pa a ello se sepa a on los es udios en dos g upo : Po un lado, augmen a ion o
a amien o po enciado , es deci , adminis ación de los AIs jun o con ADs. Po el o o, Add-on o
a amien o añadido, es deci , adminis ación de AIS jun o con o os a amien os no psico ópicos.
3.5.2. Resul ado secunda io: inc emen o en la p opo ción de la espues a clínica
La e idencia pa a es e esul ado p o iene de cinco ensayos clínicos con olados que
incluyen un o al de 185 pa icipan es. El iesgo ela i o de 2,15 (IC 95% 1,65 a 2,80; P-
alo < 0,0001) (Figu as 9 y 10) a o ece la espues a clínica en el g upo a ado con
AINEs espec o del g upo a ado con placebo ( espues a clínica es imada en 764 de
1000 pa icipan es en el g upo a ado con AINEs en e a 356 de 1000 pa icipan es en
el g upo a ado con placebo). La he e ogeneidad del esul ado es mode ada (I2 =
71,5%), y no hay di e encias impo an es en e la es imación del e ec o según el modelo
de e ec os ijos (RR 2,15) y la es imación del e ec o según el modelo de EAs (RR 1,93; IC
95% 1,19 a 3,14).
La g a edad de la dep esión en la línea de base (I2 = 13,6%; P- alo pa a la di e encia
en e g upos 0,014), y las ca ac e ís icas de adminis ación del a amien o AI (I2 =
45,1%; P- alo pa a la di e encia en e g upos 0,017), explican pa e de la
he e ogeneidad de e ec os en e es udios.
RESULTADOS
90 | P á g i n a
DISCUSIÓN
91 | P á g i n a
DISCUSIÓN
DISCUSIÓN
92 | P á g i n a
1. MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN INDUCIDA POR ESTRÉS
Los esul ados ob enidos al es udia la e icacia de los AIs en modelos animales de
dep esión inducida po es és indican una mejo a del eno ipo dep esi o con espec o
al con ol en el ensayo con mayo núme o de animales (SPT y FST). SPT y FST son ambién
las p uebas que conside amos mejo es pa a la e aluación del eno ipo dep esi o en
animales. En el es o de las p uebas se obse a un esul ado simila . Tan o en EPM, LDB
y OFT, LA y MMT se obse a una mejo a en los esul ados as la adminis ación de AIs.
Es os esul ados es án de acue do con nume osos es udios que han apoyado la elación
en e la in lamación y la dep esión en modelos animales de dep esión (Bha e al., 2015;
Chou baji e al., 2006; Hennessy e al., 2015). Sin emba go, aunque los esul ados sean
signi ica i os hay que conside a que la calidad de la e idencia es baja, y las limi aciones
del es udio.
En e las limi aciones del es udio, es a que los í ems pa a e alua el iesgo de sesgo los
hemos es ablecido po nues a p opia expe iencia. Aplicando la he amien a c eada,
obse amos que no encon amos es udios con mala alidez in e na, pe o en la mayo ía
de los casos encon amos in o mación poco cla a.
Po o o lado, la he e ogeneidad encon ada pa a es e g upo analizado ue muy al a en
odos los es compo amen ales e aluados. Además, as aplica el análisis de
in luencia, aunque conseguimos disminui algo la he e ogeneidad, seguimos eniendo
alo es al os que no disminuyen qui ando ninguno de los es udios analizados.
Finalmen e, si analizamos el GRADE pa a cada uno de los esul ados es udiados en los
modelos animales basados en la inducción de es és (Tabla 11), obse amos que en
gene al la ce eza que enemos de la e idencia obse ada es muy baja, po lo an o, los
es udios analizados no ienen la calidad necesa ia pa a pode inalmen e deduci si la
adminis ación de AIs eje ce o no, una mejo a en la dep esión.
En esumen, a pesa de obse a esul ados a o ables que indica ían un posible e ec o
de es os AIs sob e el eno ipo dep esi o, la e aluación de la calidad me odológica de los
es udios analizados ue muy baja. Po an o, se necesi an más es udios y es udios con
DISCUSIÓN
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una mejo calidad me odológica pa a e alua de una mane a más p ecisa su posible
e icacia y aslacionalidad a la clínica.
2. MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN BASADOS EN LA ADMINISTRACIÓN
DE AGENTES INFLAMATORIOS
Los esul ados ob enidos al es udia la e icacia de los AIs en modelos animales de
dep esión basados en la adminis ación de agen es in lama o ios indican una mejo a del
eno ipo dep esi o con espec o al con ol. Todos los es e aluados, SPT, TST y FST,
mos a on una mejo a del eno ipo dep esi o en el g upo a ado espec o del g upo
con ol.
En la ac ualidad, nume osos au o es han alo ado posi i amen e el modelo de
dep esión basado en la adminis ación de agen es in lama o ios (Mes ipou e al., 2019;
No den e al., 2015; Shaikh e al., 2016).
Sin emba go, la e aluación de la calidad me odológica de los es udios analizados ue
mode ada. Po o o lado, as analiza con GRADE la calidad me odológica jun o con la
inconsis encia, e idencia indi ec a e imp ecisión de los da os ob enidos, obse amos
que la calidad de la e idencia es muy baja pa a odos los esul ados analizados (Tabla
14). Po lo an o, son necesa ios más es udios y de mejo calidad pa a e alua
co ec amen e los e ec os que iene la adminis ación de AIs en el modelo animal de
dep esión inducido po la adminis ación de agen es in lama o ios.
3. LIMITACIONES DE LOS MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN
En e las limi aciones que con ibuyen a empeo a la calidad me odológica,
encon amos, po un lado, p o ocolos no es anda izados que impiden un mejo manejo
de los da os ob enidos de di e en es es udios. En in es igación básica no exis e la
cos umb e de publica los p o ocolos de los ensayos p e iamen e, po lo que, es o hace
que una misma écnica u ilizada po dos equipos di e en es no p oduzca esul ados
ep oducibles y pueda gene a di e encias conside ables en e los esul ados ob enidos
po ambos g upos. También es una limi ación impo an e el que, los esul ados en es a
á ea iendan a p esen a se no en ablas sino en igu as, po lo que hay que ob ene
DISCUSIÓN
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di ec amen e de los g á icos y no de las ablas los esul ados de la mayo ía de los
es udios.
O o ac o que ac ualmen e di icul a la e aluación de la alidez in e na es la mala
calidad de los in o mes de muchos es udios en animales. Dado que no se in o man
muchos de alles del diseño y la ealización de expe imen os con animales, a menudo no
es á cla o si se aplican, o no medidas pa a p ese a la alidez in e na, pe o no se
in o ma sob e su aplicación. Pa a e alua el iesgo eal de sesgo, la calidad de la
in o mación de los es udios con animales debe ía mejo a (V ies e al., 2014).
Hoy en día, exis en di e en es he amien as, como “Coch ane RoB ool” o “SYRCLE RoB
ool”, que nos pe mi en e alua la alidez in e na de los es udios. En el caso de “SYRCLE
RoB ool”, nos pe mi e e alua la calidez me odológica de los es udios en
expe imen ación básica den o del ma co del uso del GRADE, aunque no odas sus
dimensiones son ácilmen e e aluables.
En nues o caso pa icula , a pesa de que coincidimos que la he amien a c eada po
SCYRCLE es en ajosa en algunos casos, la mayo ía de los í ems que se e alúan en es a
he amien a no siemp e se ajus an co ec amen e a la expe imen ación básica, ya que
iene como base í ems e aluados en es udios clínicos, que no siemp e son c i e ios a
ene en cuen a en la expe imen ación con animales. Po ello, y pa iendo de la
he amien a c eada po SCYRCLE, c eamos nues a p opia he amien a de e aluación de
la alidez y calidad me odológica, o mada po dimensiones que c eemos que se ajus an
mejo , en nues a expe iencia, a la e aluación de modelos animales (Tabla 7).
O o p oblema es que debido a la al a de su icien es es udios no hemos podido analiza
el posible sesgo de publicación que asumimos que puede es a p esen e, ya que, en
in es igación básica no se iene la cos umb e de publica los esul ados nega i os, y es o
plan ea un g an p oblema a la ho a de combina la e idencia ob enida en un MA.
Po o o lado, la al a he e ogeneidad encon ada en odas las compa aciones, y que no
se explica po las ca ac e ís icas de los es udios que hemos analizado, es un pun o
impo an e a ene en cuen a. A p io i, eniendo en cuen a que el modelo animal
u ilizado y el es u ilizado pa a cuan i ica la e icacia de los AIs es el mismo en odos los
es udios, es imposible explica el mo i o de es a al a he e ogeneidad.
DISCUSIÓN
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En gene al, hemos podido obse a una g an can idad de e isiones que ambién se han
encon ado con es e ipo de limi aciones en la in es igación básica (Leena s e al., 2012;
V ies e al., 2014; Sena e al., 2014). Po an o, hay demasiadas limi aciones que deben
co egi se pa a pode e alua , de mane a ap opiada, la posible aslación de es os
es udios analizados en la clínica.
Al e alua la posible aslacionalidad de la in es igación básica a la clínica, nos damos
cuen a de que no es ácil aslada los esul ados encon ados en animales de
labo a o io a pacien es en ensayos clínicos. En muchos casos, el alo p edic i o de los
expe imen os con animales es bajo (V ies e al., 2014; McGonigle e al., 2014). Una de
las limi aciones obse adas al analiza los es udios p eclínicos pa a e alua su posible
aslacionalidad a los ensayos clínicos es la di e sidad de modelos e iopa ogénicos que
subyacen a una de e minada en e medad.
O a limi ación a ene en cuan a se ía el modelo animal u ilizado, ac ualmen e, y al y
como se explica en es a esis, exis en nume osos modelos animales de dep esión. Hay
que ene en cuen a que es os modelos animales no compa en las mismas a iaciones
compo amen ales, sino que cada uno de es os modelos posee algunas de las
ca ac e ís icas is as en pacien es dep imidos, pe o no odas ellas. Es o nos lle a a
p egun a nos cuál de los modelos exis en es es álido o adecuado pa a es e ipo de
in es igación, o si exis e ealmen e un modelo animal que nos pe mi a obse a los
p incipales sín omas con emplados en pacien es dep imidos.
4. CLÍNICA
T as analiza los esul ados de las e isiones seleccionadas pa a la e isión de e isiones,
y, as analiza los esul ados de sus es udios en una e isión ápida, obse amos que la
e idencia indica una mejo a de la dep esión en los pacien es a ados con AINE en e a
los a ados con placebo, lo que es á de acue do con los esul ados gene almen e
publicados sob e la elación en e la adminis ación de AIs y la dep esión (Dahl e al.,
2014; Haapakoski e al., 2015; Mülle e al., 2006; Raison e al., 2013), en e a alguna
e isiones p e ias (B ambilla e al., 2004; Haack e al., 1999; Ma ques-Deak e al., 2007).
Po o o lado, analizando los esul ados secunda ios de la e icacia, obse amos que
an o el inc emen o en la p opo ción de la espues a clínica, como el inc emen o en la
DISCUSIÓN
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p opo ción de la emisión clínica y los análisis de los abandonos po cualquie causa,
ambién nos indican una mejo a en los sín omas de dep esión en los pacien es a ados
con AINEs en e a los a ados con placebo.
Mien as que en los análisis de las pun uaciones en las escalas de dep esión obse amos
una al a he e ogeneidad no explicada po el análisis de subg upos, en el caso de los
análisis de la p opo ción de la espues a clínica, as el análisis de subg upos,
obse amos que hay una mayo mejo a en la espues a clínica en aquellos es udios
basados en pacien es con dep esión le e. Además, ambién obse amos una mejo a
mayo cuando el AINE ue adminis ado en conjun o con o o a amien o no
psico ópico que cuando ue adminis ado en conjun o con un AD. En el caso de la
emisión clínica y el análisis de abandono del es udio no se encon ó he e ogeneidad
alguna.
Aunque los esul ados clínicos (disminución de sín omas dep esi os; espues a clínica;
emisión clínica) a o ecen al g upo a ado con AINES, la calidad de la e idencia es baja
(sal o en las pe didas en a amien o) y la imp ecisión de los esul ados al a dado el bajo
núme o de pa icipan es incluidos en los es udios, además de no habe podido es udia
el sesgo de publicación debido al bajo núme o de es udios encon ados. Po lo an o,
conside amos que a pesa de que los esul ados son p ome edo es y es a ían indicando
que los AINEs eje ce ían una mejo a en la dep esión, más es udios son necesa ios pa a
pode co obo a nues a hipó esis.
La in e p e ación más ap opiada de la e icacia de AIs en dep esión en clínica se basa ía
en e alua los esul ados en los es udios que u ilizan AINEs pa a aumen a el e ec o de
an idep esi os o que los u ilizan di ec amen e como ADs. Es a úl ima compa ación se ía
el “gold s anda d”, la compa ación de AINEs en e a placebo en suje os con diagnós ico
clínico de dep esión. Desg aciadamen e, sólo el es udio de A ana en 1995 con
dexame asona se ajus a a esas condiciones, y se a a de un es udio de “p oo o
concep ”, que no ha sido eplicado pos e io men e.
5. LIMITACIONES EN CLÍNICA
En e las limi aciones encon adas du an e los análisis de la e icacia de los AINES en
pacien es con dep esión, nos ha llamado la a ención que la mayo ía de la in o mación
DISCUSIÓN
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ex aída, es deci , cinco de los seis es udios analizados se ealiza on en I án, po lo que
nos encon amos con muy poca a iabilidad en cuan o al ipo de población es udiado,
lo que pod ía es ingi la gene alización de esul ados a o os ipos de poblaciones.
DISCUSIÓN
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CONCLUSIONES
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CONCLUSIONES
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ANEXOS
122 | P á g i n a
ANEXO I. Algo i mo de búsqueda en modelos animales de dep esión.
An i-in lama o ios
(An i-In lamma o y Agen s [Mesh] OR an i-in lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR an iin lamma o y
[Ti le/Abs ac ] OR NSAID [Ti le/Abs ac ] OR NSAIDs [Ti le/Abs ac ] OR aspi in [ iab] OR
ibup o en[ iab])
Dep esión
Dep ession [MeSH] OR A ec i e symp oms [MeSH] OR Mood Diso de s [MeSH] OR Dep essi e
Diso de [MeSH] OR dep essi*[Ti le/Abs ac ] OR A ec i e symp om*[Ti le/Abs ac ] OR A ec i e
diso de *[Ti le/Abs ac ] OR Mood diso de *[Ti le/Abs ac ] OR Bipola diso de *[Ti le/Abs ac ]
OR Manic dep essi*[Ti le/Abs ac ]
Modelos Animales
("animal expe imen a ion"[MeSH Te ms] OR "models, animal"[MeSH Te ms] OR
"in e eb a es"[MeSH Te ms] OR "Animals"[Mesh:noexp] OR "animal popula ion g oups"[MeSH
Te ms] OR "cho da a"[MeSH Te ms:noexp] OR "cho da a, non e eb a e"[MeSH Te ms] OR
" e eb a es"[MeSH Te ms:noexp] OR "amphibians"[MeSH Te ms] OR "bi ds"[MeSH Te ms] OR
" ishes"[MeSH Te ms] OR " ep iles"[MeSH Te ms] OR "mammals"[MeSH Te ms:noexp] OR
"p ima es"[MeSH Te ms:noexp] OR "a iodac yla"[MeSH Te ms] OR "ca ni o a"[MeSH Te ms]
OR "ce acea"[MeSH Te ms] OR "chi op e a"[MeSH Te ms] OR "elephan s"[MeSH Te ms] OR
"hy axes"[MeSH Te ms] OR "insec i o a"[MeSH Te ms] OR "lagomo pha"[MeSH Te ms] OR
"ma supialia"[MeSH Te ms] OR "mono ema a"[MeSH Te ms] OR "pe issodac yla"[MeSH Te ms]
OR " oden ia"[MeSH Te ms] OR "scanden ia"[MeSH Te ms] OR "si enia"[MeSH Te ms] OR
"xena h a"[MeSH Te ms] OR "haplo hini"[MeSH Te ms:noexp] OR "s epsi hini"[MeSH Te ms]
OR "pla y hini"[MeSH Te ms] OR " a sii"[MeSH Te ms] OR "ca a hini"[MeSH Te ms:noexp] OR
"ce copi hecidae"[MeSH Te ms] OR "hyloba idae"[MeSH Te ms] OR "hominidae"[MeSH
Te ms:noexp] OR "go illa go illa"[MeSH Te ms] OR "pan paniscus"[MeSH Te ms] OR "pan
oglody es"[MeSH Te ms] OR "pongo pygmaeus"[MeSH Te ms])
OR ((animals[ iab] OR animal[ iab] OR mice[Tiab] OR mus[Tiab] OR mouse[Tiab] OR
mu ine[Tiab] OR woodmouse[ iab] OR a s[Tiab] OR a [Tiab] OR mu inae[Tiab] OR
mu idae[Tiab] OR co on a [ iab] OR co on a s[ iab] OR hams e [ iab] OR hams e s[ iab] OR
c ice inae[ iab] OR oden ia[Tiab] OR oden [Tiab] OR oden s[Tiab] OR pigs[Tiab] OR pig[Tiab]
OR swine[ iab] OR swines[ iab] OR pigle s[ iab] OR pigle [ iab] OR boa [ iab] OR boa s[ iab] OR
"sus sc o a"[ iab] OR e e s[ iab] OR e e [ iab] OR poleca [ iab] OR poleca s[ iab] OR "mus ela
pu o ius"[ iab] OR "guinea pigs"[Tiab] OR "guinea pig"[Tiab] OR ca ia[Tiab] OR calli h ix[Tiab]
OR ma mose [Tiab] OR ma mose s[Tiab] OR cebuella[Tiab] OR hapale[Tiab] OR oc odon[Tiab]
OR chinchilla[Tiab] OR chinchillas[Tiab] OR ge billinae[Tiab] OR ge bil[Tiab] OR ge bils[Tiab] OR
ANEXOS
123 | P á g i n a
ji d[Tiab] OR ji ds[Tiab] OR me ione[Tiab] OR me iones[Tiab] OR abbi s[Tiab] OR abbi [Tiab]
OR ha es[Tiab] OR ha e[Tiab] OR dip e a[Tiab] OR lies[Tiab] OR ly[Tiab] OR dip e al[Tiab] OR
d osphila[Tiab] OR d osophilidae[Tiab] OR ca s[Tiab] OR ca [Tiab] OR ca us[Tiab] OR elis[Tiab]
OR nema oda[Tiab] OR nema ode[Tiab] OR nema oda[Tiab] OR nema ode[Tiab] OR
nema odes[Tiab] OR sipunculida[Tiab] OR dogs[Tiab] OR dog[Tiab] OR canine[Tiab] OR
canines[Tiab] OR canis[Tiab] OR sheep[Tiab] OR sheeps[Tiab] OR mou lon[Tiab] OR
mou lons[Tiab] OR o is[Tiab] OR goa s[Tiab] OR goa [Tiab] OR cap a[Tiab] OR cap as[Tiab] OR
upicap a[Tiab] OR chamois[Tiab] OR haplo hini[Tiab] OR monkey[Tiab] OR monkeys[Tiab] OR
an h opoidea[Tiab] OR an h opoids[Tiab] OR saguinus[Tiab] OR ama in[Tiab] OR ama ins[Tiab]
OR leon opi hecus[Tiab] OR hominidae[Tiab] OR ape[Tiab] OR apes[Tiab] OR pan[Tiab] OR
paniscus[Tiab] OR "pan paniscus"[Tiab] OR bonobo[Tiab] OR bonobos[Tiab] OR
oglody es[Tiab] OR "pan oglody es"[Tiab] OR gibbon[Tiab] OR gibbons[Tiab] OR
siamang[Tiab] OR siamangs[Tiab] OR nomascus[Tiab] OR symphalangus[Tiab] OR
chimpanzee[Tiab] OR chimpanzees[Tiab] OR p osimians[Tiab] OR "bush baby"[Tiab] OR
p osimian[Tiab] OR bush babies[Tiab] OR galagos[Tiab] OR galago[Tiab] OR pongidae[Tiab] OR
go illa[Tiab] OR go illas[Tiab] OR pongo[Tiab] OR pygmaeus[Tiab] OR "pongo pygmaeus"[Tiab]
OR o angu ans[Tiab] OR pygmaeus[Tiab] OR lemu [Tiab] OR lemu s[Tiab] OR lemu idae[Tiab]
OR ho se[Tiab] OR ho ses[Tiab] OR pongo[Tiab] OR equus[Tiab] OR cow[Tiab] OR cal [Tiab]
OR bull[Tiab] OR chicken[Tiab] OR chickens[Tiab] OR gallus[Tiab] OR quail[Tiab] OR bi d[Tiab]
OR bi ds[Tiab] OR quails[Tiab] OR poul y[Tiab] OR poul ies[Tiab] OR owl[Tiab] OR owls[Tiab]
OR ep ile[Tiab] OR ep ilia[Tiab] OR ep iles[Tiab] OR snakes[Tiab] OR snake[Tiab] OR
liza d[Tiab] OR liza ds[Tiab] OR alliga o [Tiab] OR alliga o s[Tiab] OR c ocodile[Tiab] OR
c ocodiles[Tiab] OR u le[Tiab] OR u les[Tiab] OR amphibian[Tiab] OR amphibians[Tiab] OR
amphibia[Tiab] OR og[Tiab] OR ogs[Tiab] OR bombina[Tiab] OR salien ia[Tiab] OR oad[Tiab]
OR oads[Tiab] OR "epidalea calami a"[Tiab] OR salamande [Tiab] OR salamande s[Tiab] OR
eel[Tiab] OR eels[Tiab] OR ish[Tiab] OR ishes[Tiab] OR pisces[Tiab] OR ca ish[Tiab] OR
ca ishes[Tiab] OR silu i o mes[Tiab] OR a ius[Tiab] OR he e opneus es[Tiab] OR shea ish[Tiab]
OR pe ch[Tiab] OR pe ches[Tiab] OR pe cidae[Tiab] OR pe ca[Tiab] OR ou [Tiab] OR
ou s[Tiab] OR cha [Tiab] OR cha s[Tiab] OR sal elinus[Tiab] OR " a head minnow"[Tiab] OR
minnow[Tiab] OR cyp inidae[Tiab] OR ca ps[Tiab] OR ca p[Tiab] OR zeb a ish[Tiab] OR
zeb a ishes[Tiab] OR gold ish[Tiab] OR gold ishes[Tiab] OR guppy[Tiab] OR guppies[Tiab] OR
chub[Tiab] OR chubs[Tiab] OR inca[Tiab] OR ba bels[Tiab] OR ba bus[Tiab] OR
pimephales[Tiab] OR p omelas[Tiab] OR "poecilia e icula a"[Tiab] OR mulle [Tiab] OR
mulle s[Tiab] OR seaho se[Tiab] OR seaho ses[Tiab] OR mugil cu ema[Tiab] OR a lan ic
cod[Tiab] OR sha k[Tiab] OR sha ks[Tiab] OR ca sha k[Tiab] OR anguilla[Tiab] OR
salmonid[Tiab] OR salmonids[Tiab] OR whi e ish[Tiab] OR whi e ishes[Tiab] OR salmon[Tiab] OR
salmons[Tiab] OR sole[Tiab] OR solea[Tiab] OR "sea lamp ey"[Tiab] OR lamp ey[Tiab] OR
lamp eys[Tiab] OR pumpkinseed[Tiab] OR sun ish[Tiab] OR sun ishes[Tiab] OR ilapia[Tiab] OR
ilapias[Tiab] OR u bo [Tiab] OR u bo s[Tiab] OR la ish[Tiab] OR la ishes[Tiab] OR
sciu idae[Tiab] OR squi el[Tiab] OR squi els[Tiab] OR chipmunk[Tiab] OR chipmunks[Tiab] OR
ANEXOS
124 | P á g i n a
suslik[Tiab] OR susliks[Tiab] OR ole[Tiab] OR oles[Tiab] OR lemming[Tiab] OR lemmings[Tiab]
OR musk a [Tiab] OR musk a s[Tiab] OR lemmus[Tiab] OR o e [Tiab] OR o e s[Tiab] OR
ma en[Tiab] OR ma ens[Tiab] OR ma es[Tiab] OR weasel[Tiab] OR badge [Tiab] OR
badge s[Tiab] OR e mine[Tiab] OR mink[Tiab] OR minks[Tiab] OR sable[Tiab] OR sables[Tiab]
OR gulo[Tiab] OR gulos[Tiab] OR wol e ine[Tiab] OR wol e ines[Tiab] OR minks[Tiab] OR
mus ela[Tiab] OR llama[Tiab] OR llamas[Tiab] OR alpaca[Tiab] OR alpacas[Tiab] OR
camelid[Tiab] OR camelids[Tiab] OR guanaco[Tiab] OR guanacos[Tiab] OR chi op e a[Tiab] OR
chi op e as[Tiab] OR ba [Tiab] OR ba s[Tiab] OR ox[Tiab] OR oxes[Tiab] OR iguana[Tiab] OR
iguanas[Tiab] OR xenopus lae is[Tiab] OR pa akee [Tiab] OR pa akee s[Tiab] OR pa o [Tiab]
OR pa o s[Tiab] OR donkey[Tiab] OR donkeys[Tiab] OR mule[Tiab] OR mules[Tiab] OR
zeb a[Tiab] OR zeb as[Tiab] OR sh ew[Tiab] OR sh ews[Tiab] OR bison[Tiab] OR bisons[Tiab]
OR bu alo[Tiab] OR bu aloes[Tiab] OR dee [Tiab] OR dee s[Tiab] OR bea [Tiab] OR bea s[Tiab]
OR panda[Tiab] OR pandas[Tiab] OR "wild hog"[Tiab] OR "wild boa "[Tiab] OR i chew[Tiab] OR
i ch[Tiab] OR bea e [Tiab] OR bea e s[Tiab] OR je boa[Tiab] OR je boas[Tiab] OR
capyba a[Tiab] OR capyba as[Tiab]) NOT medline[subse ])
ANEXOS
125 | P á g i n a
ANEXO II. Algo i mo de búsqueda pa a la e isión de e isiones en clínica.
PubMed
((An i-In lamma o y Agen s [Mesh] OR an i-in lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR an iin lamma o y
[Ti le/Abs ac ] OR NSAID [Ti le/Abs ac ] OR NSAIDs [Ti le/Abs ac ] OR aspi in [ iab] OR
ibup o en[ iab])) AND (Dep ession [MeSH] OR A ec i e symp oms [MeSH] OR Mood Diso de s
[MeSH] OR Dep essi e Diso de [MeSH] OR dep essi*[Ti le/Abs ac ] OR A ec i e
symp om*[Ti le/Abs ac ] OR A ec i e diso de *[Ti le/Abs ac ] OR Mood diso de *[Ti le/Abs ac ]
OR Bipola diso de *[Ti le/Abs ac ] OR Manic dep essi*[Ti le/Abs ac ]),Mos Recen ,"Me a-
Analysis, Re iew, Sys ema ic Re iew, Humans","((((((""an i-in lamma o y agen s""[MeSH Te ms]
OR ""an i-in lamma o y""[Ti le/Abs ac ]) OR ""an iin lamma o y""[Ti le/Abs ac ]) OR
""NSAID""[Ti le/Abs ac ]) OR ""NSAIDs""[Ti le/Abs ac ]) OR ""aspi in""[Ti le/Abs ac ]) OR
""ibup o en""[Ti le/Abs ac ]) AND ((((((((((""dep essi e diso de ""[MeSH Te ms] OR
""dep ession""[MeSH Te ms]) OR ""a ec i e symp oms""[MeSH Te ms]) OR ""mood
diso de s""[MeSH Te ms]) OR ""dep essi e diso de ""[MeSH Te ms]) OR
""dep essi*""[Ti le/Abs ac ]) OR ""a ec i e symp om*""[Ti le/Abs ac ]) OR ""a ec i e
diso de *""[Ti le/Abs ac ]) OR ""mood diso de *""[Ti le/Abs ac ]) OR ""bipola
diso de *""[Ti le/Abs ac ]) OR ""manic dep essi*""[Ti le/Abs ac ])",825,05:00:47
Epis emonikos
i le:(((An i-In lamma o y Agen s [Mesh] OR an i-in lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR
an iin lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR NSAID [Ti le/Abs ac ] OR NSAIDs [Ti le/Abs ac ] OR aspi in
[ iab] OR ibup o en[ iab]))) OR abs ac :(((An i-In lamma o y Agen s [Mesh] OR an i-in lamma o y
[Ti le/Abs ac ] OR an iin lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR NSAID [Ti le/Abs ac ] OR NSAIDs
[Ti le/Abs ac ] OR aspi in [ iab] OR ibup o en[ iab])))) AND ( i le:((Dep ession [MeSH] OR
dep essi*[Ti le/Abs ac ])) OR abs ac :((Dep ession [MeSH] OR dep essi*[Ti le/Abs ac ])))
1. ( i le:(((An i-In lamma o y Agen s [Mesh] OR an i-in lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR
an iin lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR NSAID [Ti le/Abs ac ] OR NSAIDs [Ti le/Abs ac ]
OR aspi in [ iab] OR ibup o en[ iab]))) OR abs ac :(((An i-In lamma o y Agen s [Mesh]
OR an i-in lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR an iin lamma o y [Ti le/Abs ac ] OR NSAID
[Ti le/Abs ac ] OR NSAIDs [Ti le/Abs ac ] OR aspi in [ iab] OR ibup o en[ iab]))))
2. AND ( i le:((Dep ession [MeSH] OR dep essi*[Ti le/Abs ac ])) OR abs ac :((Dep ession
[MeSH] OR dep essi*[Ti le/Abs ac ])))
ANEXOS
126 | P á g i n a
ANEXO III. Análisis de conco dancia en e Ge Da a G aph Digi aize y
Web.plo digi ize .
ANEXOS
127 | P á g i n a
ANEXO IV. Es udios excluidos en modelos animales de dep esión.
Es udio C i e io de exclusión
Bab i 2014 W ong in e en ion: No adminis a ion o an iin lamma o ies
Bai 2018 W ong in e en ion: No adminis a ion o an iin lamma o ies
Bha 2016 Población inco ec a: uso de animales ecombinan es
B o o 2001 W ong in e en ion: No adminis a ion o an iin lamma o ies
B unello 2006 Resul ados inco ec os: p uebas no comunes pa a las cuan i icaciones
Cos a-Nunes 2015
Diseño inco ec o del es udio: Adminis ación de AINE an es del es és
Deak 2005 In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
Fu 2010 Diseño inco ec o del es udio: Uso de cul i os celula es
Guo 2014 Diseño inco ec o del es udio: LPS como induc o de la dep esión
Haile 2016
Diseño inco ec o del es udio: esplenec omia como induc o de la dep esión
Hennessy 2015
Resul ados inco ec os: P uebas no comunes pa a las cuan i icaciones
Hu 2005 Diseño inco ec o del es udio: Uso de cul i os celula es
Johansson 2012 Diseño inco ec o del es udio: No hay inducción de la dep esión
Liu 2017 In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
Liu 2015 In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
Lukkes 2017 In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
Myin 2007
Diseño inco ec o del es udio: bulbec omía ol a i a como induc o de la
dep esión
Pleasse s 2015 Resul ados inco ec os: P uebas no comunes pa a las cuan i icaciones
Pleasse s 2016 Resul ados inco ec os: P uebas no comunes pa a las cuan i icaciones
Sahin 2018 In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
Shishkina 2015 Diseño inco ec o del es udio: Me hy apone como induc o de la dep esión
Smaga 2012 In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
Vi al 2013 O os: Comunicación o al de San iago 2014
Wang 2011 In e ención inco ec a: Adminis ación de AINEs con un AD
W obel 2014 Diseño inco ec o del es udio: Adminis ación de AINEs an es del es és
Yao 2015A In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
Yao 2015B In e ención inco ec a: No hay adminis ación de AIs
AINE: an i-in lama o io no es e oideo; AI: an i-in lama o io; INF: in e e ón; FST: es de na ación o zada; AD:
an idep esi o
ANEXOS
128 | P á g i n a
Bibliog a ía de los es udios excluidos en modelos animales de dep esión
inducida po es és.
Bab i, S., Doos i, M. H., Sala i, A. A. (2014). Tumo nec osis ac o -alpha du ing neona al b ain
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14.
ANEXOS
129 | P á g i n a
Haile, M., Bou ajangou , A., Chung, K., Chan, J., S olpe , T., Vincen , N., Ba chan, M., D'U so, J.,
Lin, Y., Kline, R., Yaghmoo , F., Jah al, S., Kamal, R., Aljohani, W., Blanck, T., Bekke , A.,
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ANEXOS
130 | P á g i n a
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by RU486 enhances lipopolysaccha ide-induced dep essi e-like beha iou and cy okine
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ch onic unexpec ed s ess-induced dep essi e-like beha io s ia a ge ing cyclooxygenase-
2 in mid-aged a s. J E hnopha macol., 162:97–103.
Yao, W., Zhang, J. C., Dong, C., Zhuang, C., Hi o a, S., Inanaga, K., Hashimo o, K. (2015B)
E ec s o amycenone on se um le els o umo nec osis ac o -α, in e leukin-10, and
dep ession-like beha io in mice a e lipopolysaccha ide adminis a ion. Pha macol.
Biochem. Beha ., 136:7–12.
ANEXOS
131 | P á g i n a
ANEXO V. Calidad me odológica de cada es udio en modelos animales
inducidos po es és.
Sesgo de selección
En el es udio no se pone de mani es o ninguna asignación p e ia a la ealización del
expe imen o. Po an o, se desconoce si se asigna on los animales p e iamen e a los
di e en es g upos.
Sesgo de endimien o Los esul ados se ex aje on au omá icamen e median e el uso de maquina ia especializada.
Sesgo de de ección
Los animales con ol ue on manejados de mane a simila a los a ados.
Sesgo de desgas e No se obse a on pe didas asociadas a ninguna causa.
O os
Los da os ue on ex aidos di ec amen e de las g á icas al no es a p esen ados ni en ablas ni
en ex o.
Bha 2016
Sesgo de selección
En el es udio se asignan p e iamen e a la ealización del expe imen o el núme o de
animales que pa icipa an en es e.
Sesgo de endimien o
Los esul ados se ex aje on au omá icamen e median e el uso de maquina ia especializada.
Sesgo de de ección
Los animales con ol ue on manejados de mane a simila a los a ados.
Sesgo de desgas e
El es udio no indica si se die on o no pe didas de animales a lo la go de los p ocedimien os.
O os
Los da os ue on ex aidos di ec amen e de las g á icas al no es a p esen ados ni en ablas ni
en ex o.
Chen 2017
Sesgo de selección
En el es udio no se pone de mani es o ninguna asignación p e ia a la ealización del
expe imen o. Po an o, se desconoce si se asigna on los animales p e iamen e a los
di e en es g upos.
Sesgo de endimien o
Los esul ados se ex aje on au omá icamen e median e el uso de maquina ia especializada.
Sesgo de de ección
Los animales con ol ue on manejados de mane a simila a los a ados.
Sesgo de desgas e
El es udio no indica si se die on o no pe didas de animales a lo la go de los p ocedimien os.
O os
Los da os ue on ex aidos di ec amen e de las g á icas al no es a p esen ados ni en ablas ni
en ex o.
Gamble-Geo ge 2016
Sesgo de selección
En el es udio se asignan p e iamen e a la ealización del expe imen o el núme o de
animales que pa icipa an en es e.
Sesgo de endimien o
Los esul ados se ex aje on au omá icamen e median e el uso de maquina ia especializada.
Sesgo de de ección
Los animales con ol ue on manejados de mane a simila a los a ados.
Sesgo de desgas e
El es udio no indica si se die on o no pe didas de animales a lo la go de los p ocedimien os.
O os
Los da os ue on ex aidos di ec amen e de las ablas.
Guo 2009
Sesgo de selección
En el es udio se asignan p e iamen e a la ealización del expe imen o el núme o de
animales que pa icipa an en es e.
Sesgo de endimien o
Los esul ados se ex aje on au omá icamen e median e el uso de maquina ia especializada.
Sesgo de de ección
No se indica si los animales con ol ue on manejados de mane a simila a los a ados.
Sesgo de desgas e
El es udio no indica si se die on o no pe didas de animales a lo la go de los p ocedimien os.
O os
Los da os ue on ex aidos di ec amen e de las g á icas al no es a p esen ados ni en ablas ni
en ex o.
Ki oglu 2016
