Б
том ХXXI, 2025, № 2
ДРУЖЕСТВО
НА КАРДИОЛОЗИТЕ
В БЪЛГАРИЯ
КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ
CASE REPORTS
ОТ ГЕНЕТИЧНА ДИАГНОЗА ДО КЛИНИЧНО ЛЕЧЕНИЕ: КРИТИЧНАТА РОЛЯ
ОТ ГЕНЕТИЧНА ДИАГНОЗА ДО КЛИНИЧНО ЛЕЧЕНИЕ: КРИТИЧНАТА РОЛЯ
НА ЦЯЛОСТНОТО ГЕНОМНО СЕКВЕНИРАНЕ ПРИ НАСЛЕДСТВЕНИ
НА ЦЯЛОСТНОТО ГЕНОМНО СЕКВЕНИРАНЕ ПРИ НАСЛЕДСТВЕНИ
КАРДИОМИОПАТИИ
КАРДИОМИОПАТИИ
Д. Манева1, Л. Балабански1, М. Атанасоска1,2, С. Я. Стайкова1, Е. Филипов1, И. Брадинова1,3,4,
И. Ташева5, Н. Маринов6, Р. Въжарова1,7, Д. Тончева1,8
1ГМДЛ CellGene ics – София
2Лаборатория по репродуктивни ОМИКс технологии, Институт по биология и имунология
на размножаването, Българска академия на науките – София
3Национална генетична лаборатория, Университетска болница по акушерство и гинекология
„Майчин дом“ – София
4Катедра по акушерство и гинекология, МФ, Медицински университет – София
5Университетска болница „Софиямед“, Софийски университет
6МБАЛ „Света София“, Катедра по електрофизиология и кардиостимулация – София
7Катедра по биология, медицинска генетика и микробиология, Медицински факултет,
Софийски университет „Свети Климент Охридски“ – София
8Българска академия на науките – София
FROM GENETIC DIAGNOSIS TO CLINICAL MANAGEMENT: THE CRITICAL ROLE
FROM GENETIC DIAGNOSIS TO CLINICAL MANAGEMENT: THE CRITICAL ROLE
OF WHOLE GENOME SEQUENCING IN INHERITED CARDIOMYOPATHIES
OF WHOLE GENOME SEQUENCING IN INHERITED CARDIOMYOPATHIES
D. Mane a1, L. Balabanski1, M. A anasoska1,2, S. Y. S ayko a1, Е. Filipo 1, I. B adino a1,3,4,
I. Tashe a5, N. Ma ino 6, R. Vazha o a1,7, D. Tonche a1,8
1GMDL CellGene ics – So i a
2Labo a o y o Rep oduc i e OMICs Technologies, Ins i u e o Biology and Immunology o Rep oduc ion,
Bulga ian Academy o Sciences – So i a
3Na ional Gene ic Labo a o y, Uni e si y Hospi al o Obs e ics and Gynaecology
“Maichin Dom” – So i a
4Depa men o Obs e ics and Gynaecology, FM, Medical Uni e si y – So i a
5Uni e si y Hospi al „So i amed“, So i a Uni e si y
6MHALT S e a So i a, Depa men o elec ophysiology and ca diac s imula ion – So i a
7Depa men o Biology, Facul y o Medicine, So i a Uni e si y “S e i Klimen Oh idski”,
Medical Gene ics and Mic obiology – So i a
8Bulga ian Academy o Sciences – So i a
Резюме.Наследствените кардиомиопатии са предимно автозомно доминантни заболявания, които засягат структурата
и функцията на сърдечния мускул и често водят до аритмии, сърдечна недостатъчност или внезапна сърдечна
смърт (ВСС). Докладваме за двама братя (на 41 и 38 години) с данни за наследствена кардиомиопатия и фа-
милна анамнеза за предполагаемо сърдечно заболяване при баща им. По-големият брат е насочен за генетич-
но изследване поради клинични симптоми, предполагащи кардиомиопатия. Цялостното геномно секвениране
(WGS), последвано от таргетен анализ на гени, асоциирани с кардиомиопатия, идентифицираха патогенен
вариант в хетерозиготно състояние в гена FLNC (c.7384+1G>T), разположен в канонично сплайс донорно
място. Находката корелира с клиничния фенотип на пациента. Съгласно настоящите клинични препоръки
на пациента е поставен имплантируем кардиовертер-дефибрилатор (ICD) като първична превенция на ВСС.
Сегрегационен генетичен скрининг установи същия FLNC вариант при по-малкия му, асимптоматичен брат. Той
This is an open access a icle dis ibu ed unde he e ms o he C ea i e Commons A ibu ion License (CC BY 4.0), which pe mi s un es ic ed
use, dis ibu ion, and ep oduc ion in any medium, p o ided he o iginal au ho and sou ce a e c edi ed.
doi: 10.3897/bgca dio.31.e171913
111
От генетична диагноза до клинично лечение: критичната роля...
В
Геничният скрининг се утвърди като важен ин-
струмент в диагностиката и клиничното поведение
при наследствени сърдечни заболявания. Наслед-
ствените кардиомиопатии обхващат хетерогенна
група състояния, които нарушават в различна степен
структурата и функцията на сърдечния мускул и чес-
то водят до аритмии, сърдечна недостатъчност или
внезапна сърдечна смърт. Повечето форми се уна-
следяват по автозомно доминантен механизъм [6].
Ранната генетична диагноза дава възможност
за идентифицирането на индивиди с повишен риск
от усложнения преди появата на клинични симпто-
ми, което създава условия за навременна интер-
венция и фамилен скрининг. Съгласно актуалните
препоръки на водещи професионални организации
като Американската сърдечна асоциация (AHA),
Hea Rhy hm Socie y (HRS) и Европейското карди-
ологично дружество (ESC) генетичното тестване се
препоръчва при пациенти с подозирана фамилна
е включен в структурирана програма за наблюдение с персонализирани препоръки за начин на живот. Този слу-
чай илюстрира критичната роля на WGS за поставяне на окончателна молекулярна диагноза, подпомагане на
клиничното вземане на решения и осигуряване на навременни интервенции и лечение. Той също така подчер-
тава значението на семейния скрининг при наследствени кардиомиопатии, дори когато фамилната анамнеза е
ограничена или непотвърдена. Интегрирането на генетични инструменти в кардиологичната практика може да
позволи ранното диагностициране и да подобри резултатите. Освен това то подпомага прилагането на стратегии
за прецизна медицина в засегнатите семейства.
Ключови думи:цялостно геномно секвениране; FLNC ген; наследствена кардиомиопатия; генетичен скрининг; генетична страти-
фикация на риска; персонализирано лечение; каскаден скрининг
Адрес
за кореспонденция:
Abs ac . He edi a y ca diomyopa hies a e mos ly au osomal dominan diso de s ha a ec ca diac muscle s uc u e and unc ion,
o en leading o a hy hmias, hea ailu e, o sudden ca diac dea h. We epo wo b o he s (aged 41 and 38), who
p esen ed wi h inhe i ed ca diomyopa hy and a amily his o y o suspec ed ca diac disease in hei a he . The olde sibling
was e e ed o gene ic e alua ion due o clinical symp oms sugges i e o ca diomyopa hy. Whole genome sequencing
(WGS), ollowed by a ge ed analysis o ca diomyopa hy-associa ed genes, iden i i ed a pa hogenic he e ozygous a ian
in he FLNC gene (c.7384+1G>T) loca ed a he canonical dono splice si e. The i nding was consis en wi h he pa ien ’s
pheno ype. In conjunc ion wi h he cu en clinical guidelines, an implan able ca dio e e -de i b illa o (ICD) was implan ed
as p ima y p e en ion o sudden ca diac dea h (SCD). Cascade gene ic sc eening iden i i ed he same FLNC a ian
in his younge , asymp oma ic b o he . He was en olled in a s uc u ed su eillance p og am wi h pe sonalized li es yle
ecommenda ions. This case illus a es he c i ical ole o WGS in es ablishing a de i ni i e molecula diagnosis, in o ming
clinical decision-making, and enabling imely in e en ion and clinical managemen . I also unde sco es he impo ance o
amily-based sc eening in inhe i ed ca diomyopa hies, e en when he amily his o y is limi ed o uncon i med. In eg a ion
o genomic ools in o ca diology p ac ice can enhance ea ly de ec ion, imp o e ou comes, and acili a e p ecision medicine
s a egies in a ec ed amilies.
Key wo ds: whole genome sequencing; FLNC gene; inhe i ed ca diomyopa hy; gene ic sc eening; gene ic isk s a i i ca ion;
pe sonalized managemen ; cascade sc eening
Add ess
o co espondence:
I
Genomic sc eening has become an essen ial
ool in he diagnosis and clinical managemen o in-
he i ed ca diac condi ions. He edi a y ca diomyop-
a hies comp ise a di e se g oup o condi ions ha
impai o a ying deg ees he s uc u e and unc ion
o he hea muscle, equen ly esul ing in a hy h-
mias, hea ailu e, o sudden ca diac dea h. Mos
o ms ollow an au osomal dominan inhe i ance
pa e n [6].
Ea ly gene ic diagnosis enables he iden i i ca ion
o indi iduals a isk o complica ions be o e symp om
onse , acili a ing imely in e en ion and amily-based
sc eening. Acco ding o cu en guidelines om p o-
essional socie ies such as he Ame ican Hea Asso-
cia ion (AHA), he Hea Rhy hm Socie y (HRS), and
he Eu opean Socie y o Ca diology (ESC), gene ic
e alua ion is ecommended o pa ien s wi h suspec -
Д. Манева, Л. Балабански, М. Атанасоска и др.
112
кардиомиопатия, както и за скрининг на кръвни род-
нини в риск.
Почти 400 гена са асоциирани с наследствени
сърдечни заболявания. Тези гени кодират протеини,
участващи в изграждането на саркомера, във функ-
ционирането на йонните канали или в поддържане-
то на стабилността на цитоскелета. Сред тях FLNC
генът е все по-често разпознаван като ключов в па-
тогенезата на кардиомиопатиите. Той кодира фила-
мин С – цитоскелетен актин-свързващ протеин, от-
говорен за целостта на саркомера и стабилността
на сърдечния мускул. Патогенни варианти в FLNC
са свързани с дилатативна, рестриктивна и арит-
могенна кардиомиопатия, често с повишен риск от
камерни аритмии и внезапна сърдечна смърт. По-
добни варианти вече се разглеждат като клинично
значими и релевантни за вземане на важни клинич-
ни решения, включително имплантиране на ICD.
К
Пациент 1 (индексен пациент)
Мъж на 41 години беше насочен за уточняване
на диагнозата и стратификация на риска. Пациен-
тът съобщава за пресинкопални епизоди, придру-
жени от палпитации, започнали през лятото на 2024
г. Ехокардиографията тогава установява сферично
ремоделиран ляв вентрикул с леко до умерено ре-
дуцирана фракция на изтласкване (LVEF), както и
лека митрална и трикуспидална регургитация. Хол-
тер-ЕКГ показва камерна екстрасистолия < 3000 за
24 часа, без данни за устойчива или неустойчива
камерна тахикардия. Започната е оптимална меди-
каментозна терапия – бета-блокер, АСЕ инхибитор
и алдостеронов антагонист. Исхемична етиология е
изключена чрез селективна коронарна ангиография.
Сърдечно-съдов магнитен резонанс (CMR) с
късно гадолиниево усилване (LGE) разкрива наход-
ка, съвместима с аритмогенна кардиомиопатия с
бивентрикуларна ангажираност и умерено намале-
на фракция на изтласкване. Фамилната анамнеза е
насочваща за предполагаемо сърдечно заболяване
при бащата, повишавайки подозрението за наслед-
ствена етиология и обосновавайки необходимостта
от допълнителен геномен анализ.
Извършено беше цялостно геномно секвенира-
не (WGS) на ДНК, екстрахирана от периферна кръв,
на платформата Illumina No aSeq 6000 (HaploX
GeneTech, Хонконг). Биоинформатичният анализ
беше фокусиран върху панел от 395 гена, асоции-
рани с широк спектър сърдечно-съдови заболява-
ния. След анотация и филтрация на VCF файла
бе идентифициран хетерозиготен сплайс-сайт ва-
риант в гена FLNC (NM_001458.5: c.7384+1G>T)
ed amilial ca diomyopa hy and o sc eening o a - isk
ela i es.
Nea ly 400 genes ha e been implica ed in inhe -
i ed ca diac diseases, encoding p o eins in ol ed
in sa come ic a chi ec u e, ion channel unc ion, o
cy oskele al s abili y. Among hese, FLNC is an in-
c easingly ecognized gene in he pa hogenesis o
ca diomyopa hy. This gene encodes i lamin C, a cy o-
skele al ac in-binding p o ein essen ial o sa come e
in eg i y and ca diac muscle s abili y. Pa hogenic a i-
an s in FLNC ha e been linked o dila ed, es ic i e,
and a hy hmogenic ca diomyopa hies, o en wi h an
ele a ed isk o en icula a hy hmias and sudden
ca diac dea h. Such a ian s a e now conside ed clini-
cally ac ionable and ele an o decisions such as ICD
placemen .
C P
Pa ien 1 (Index Case)
A 41-yea -old male was e e ed o es ablishing
he p ecise diagnosis and o isk s a i i ca ion. He e-
po ed p esyncopal episodes accompanied by palpi a-
ions which began in he summe o 2024. A ha ime
he echoca diog aphy e ealed sphe ically emod-
elled le en icle wi h mild o mode a ely educed le
en icula ejec ion ac ion (LVEF), mild mi al and i-
cuspid egu gi a ion. Hol e -ECG demons a ed en-
icula ec opy less han 3000 o 24h, no sus ained o
no sus ained en icula achyca dia was egis e ed.
Op imal medical he apy was ini ia ed- be a-blocke ,
ACE-inhibi o and aldos e one an agonis . Ischemic
e iology was uled ou wi h selec i e co ona y angi-
og aphy. The pa ien ’s ca diac magne ic esonance
(CMR) wi h la e gadolinium enhancemen (LGE)
i nding was consis en wi h a hy hmogenic ca dio-
myopa hy wi h bi en icula in ol emen and mode -
a ely educed ejec ion ac ion. The pa ien ’s amily
his o y was no able o p esumed ca diac disease in
his a he , aising suspicion o an inhe i ed e hology
p omp ing u he genomic analysis. WGS was he e-
o e pe o med on DNA ex ac ed om pe iphe al
blood on an Illumina No aSeq 6000 pla o m by Hap-
loX GeneTech (Hong Kong). Bioin o ma ic analysis o-
cused on a panel o 395 genes associa ed wi h a wide
ange o ca dio ascula diseases. A e VCF anno a-
ion and i l e ing we iden i i ed a he e ozygous splice-
113
От генетична диагноза до клинично лечение: критичната роля...
(фиг. 1), разположен в каноничното донорно мяс-
то между екзон 44 и интрон 44 (GRCh38 позиция:
ch 7:128,856,651). Вариантът не е описан досега в
литературата и не е наблюдаван в популационни
бази данни като gnomAD ( 4.1.0), което подкрепя
неговата потенциална патогенност.
Съгласно критериите на ACMG, вариантът бе
класифициран като патогенен въз основа на кри-
териите PVS1, PS1_Mode a e и PM2. Находката
корелира с клиничния фенотип на пациента и с
публикувани данни, описващи сходни варианти,
асоциирани с кардиомиопатия [1] (табл. 1).
Въз основа на генетичната находка, клиничната
картина и лабораторните резултати беше направе-
но заключение, че при пациента е налице хипоки-
нетична недилатативна кардиомиопатия с LVEF <
50% и два рискови фактора (наличие на LGE при
CMR и патогенна мутация във FLNC), асоциирани с
риск от внезапна сърдечна смърт (ВСС). Съгласно
Ръководството на ESC от 2022 г. за поведение при
пациенти с камерни аритмии и превенция на ВСС,
в конкретния случай следва да се обмисли имплан-
тиране на ICD. През април 2025 г., след внимателна
дискусия с пациента, беше извършена импланта-
ция на ICD като първична профилактика на ВСС.
si e a ian in FLNC (NM_001458.5: c.7384+1G>T)
(Figu e 1), loca ed a he canonical splice dono si e
be ween exon 44 and in on 44 (GRCh38 posi ion:
ch 7:128,856,651). The a ian has no been p e i-
ously epo ed in he li e a u e no obse ed in popula-
ion da abases such as gnomAD ( 4.1.0), suppo ing
i s po en ial pa hogenici y. Acco ding o ACMG c i e-
ia, he a ian was classi i ed as pa hogenic based on
he PVS1, PS1_Mode a e, PM2 c i e ia. The i nding
is consis en wi h he pa ien ’s clinical pheno ype and
p e ious epo s associa ing simila a ian s wi h ca -
diomyopa hy [1] (Table 1).
Based on he gene ic i nding, clinical p esen a ion and
labo a o y esul s i was concluded ha hypokine ic non-di-
la ed ca diomyopa hy wi h LVEF <50% and 2 isk ac o s
(LGE on CMR and pa hogenic mu a ion in FLNC) o
SCD we e p esen in his pa ien . Acco ding o 2022 ESC
Guidelines o he managemen o pa ien s wi h en icula
a hy hmias and he p e en ion o sudden ca diac dea h, in
he pa icula case an ICD implan a ion should be consid-
e ed. In Ap il 2025 a e ca e ul discussion wi h he pa ien
an ICD was implan ed o p ima y p e en ion o SCD.
Фиг. 1. Визуализация на спайс-сайт варианта в гена FLNC (c.7384+1G>T), идентифициран в индексния пациент (пациент 1). За генери-
ране на фигурата е използван софтуерът GenomeB owse на Golden Helix
Fig. 1. Visualiza ion o he FLNC splice-si e a ian (c.7384+1G>T) iden i i ed in index case (pa ien 1). The GenomeB owse so wa e by Golden
Helix was used o gene a e he i gu e
Таблица 1. Молекулярна характеристика на идентифицирания вариант в гена FLNC
Table 1. Molecula cha ac e isa ion o he iden i i ed FLNC splice-si e a ian
Ген Вариант (HGVS) Функционално
последствие s ID (dbSNP) Популационна често-
та (gnomAD 4.1.0) Генотип Класификация
по ACMG
ACMG крите-
рии
Gene Va ian (HGVS) Va ian ype s ID (dbSNP) Popula ion equency
(gnomAD 4.1.0)
Zygosi y ACMG
Classi i ca ion
ACMG C i e ia
FLNC
NC_000007.14:g.128856651G>T
NC_000007.14(NM_001458.5)
:c.7384+1G>T
сплайс донор (кано-
ничен)
Splice dono a ian
(canonical)
s111789748 0
Хетерозигот
He e ozygous
патогенен
вариант
Pa hogenic
PVS1, PS1_
Mode a e, PM2
Д. Манева, Л. Балабански, М. Атанасоска и др.
114
Без приложението на WGS поставянето на диа-
гнозата и извършването на надеждна стратифика-
ция на риска при този пациент биха били значител-
но по-трудни, с повишен риск от недооценяване и
недостатъчно лечение на пациент с висок риск от
ВСС. Този случай илюстрира, че интегрирането на
геномни инструменти в рутинната кардиологична
практика не е просто полезно, а от съществено зна-
чение за ранната идентификация и персонализира-
ното поведение при наследствени кардиомиопатии.
Пациент 2 (брат)
Братът на индексния пациент, мъж на 38 години,
беше подложен на оценка, след като бе уведомен
и за генетичния резултат на своя брат. ЕКГ не по-
каза отклонения, а ехокардиографията не установи
структурни аномалии. Пациентът беше насочен за
CMR и генетичен анализ. Молекулярният анализ
потвърди наличието на същия патогенен вариант в
гена FLNC (фиг. 2). Към настоящия момент пациен-
тът има само един установен рисков фактор за ВСС
и беше включен единствено в годишна програма за
проследяване: ехокардиография, ЕКГ, холтер-ЕКГ и
при необходимост CMR.
О
Генът FLNC кодира филамин C – структурен
актин-свързващ протеин, ключов за поддържане
на целостта на саркомера в сърдечния и скелет-
ния мускул [2, 3]. Варианти със загуба на функция
във FLNC са свързани с различни фенотипове на
кардиомиопатия, най-често дилатативна и арит-
могенна [4, 5]. Няколко независими проучвания
Wi hou he use o WGS, diagnosis and isk s a -
i i ca ion in his pa ien would ha e been signi i can ly
mo e challenging, inc easing he isk o unde de ec ion
and unde ea men o highly isky pa ien o SCD.
This case illus a es ha in eg a ing genomic ools in o
ou ine ca diology p ac ice is no me ely bene i cial, bu
essen ial o ea ly iden i i ca ion and pe sonalized man-
agemen o inhe i ed ca diomyopa hies.
Pa ien 2 (B o he )
The pa ien ’s 38-yea -old b o he unde wen
e alua ion a e he was in o med o he index case’s
gene ic esul . He had no mal ECG and no s uc u al
abno mali y on Echoca diog aphy. He was e e ed
o CMR and gene ic analysis. Molecula analysis
con i med p esence o he same pa hogenic FLNC
a ian (Figu e 2). A his poin he pa ien has only
one isk ac o o SCD and was quali i ed only o
an annual ollow up: Echoca diog aphy, ECG, ECG-
Hol e and i needed CMR.
D
FLNC encodes i lamin C, a s uc u al ac in-bind-
ing p o ein c i ical o sa come e in eg i y in ca diac
and skele al muscle [2, 3]. Loss-o - unc ion a ian s
in FLNC ha e been linked o a ious ca diomyopa-
hy pheno ypes pa icula ly dila ed and a hy hmo-
genic ca diomyopa hies [4, 5]. Mul iple s udies ha e
Фиг. 2. Визуализация на сплайс-сайт варианта в гена FLNC (c.7384+1G>T), идентифициран при пациент 2
Fig. 2. Visualiza ion o he FLNC splice-si e a ian (c.7384+1G>T) iden i i ed in pa ien 2
115
От генетична диагноза до клинично лечение: критичната роля...
съобщават за повишен риск от камерни аритмии и
внезапна смърт при носители на транкиращи или
сплайс-сайт варианти в гена FLNC, дори при липса
на явни структурни изменения.
В представения случай WGS позволи иденти-
фициране на нов, непубликуван досега патогенен
сплайс-сайт вариант в гена FLNC (c.7384+1G>T)
при симптоматичен пациент, което насочи към ран-
на имплантация на ICD в съответствие с актуални-
те ръководства за стратификация на риска. Тази
интервенция с висока вероятност е намалила риска
от внезапна сърдечна смърт. Сегрегационният ана-
лиз разкри същия вариант при по-малкия, асимпто-
мен брат – подчертавайки възможни различия във
вътрефамилната пенетрантност и възраст на проя-
ва, и потвърждавайки значението на предсимптом-
ното детектиране при установяване на патогенен
вариант в семейството.
Съгласно актуалните ръководства по сърдеч-
но-съдова генетика, асимптомните носители на пато-
генни варианти – като докладвания във FLNC – след-
ва да преминават цялостна първоначална оценка,
включваща медицинска анамнеза, физикален пре-
глед, ЕКГ и ехокардиография, както и да бъдат вклю-
чени в индивидуализирани протоколи за наблюдение.
Обичайно това включва периодично проследяване с
интервал между 1 и 5 години с допълнителни изслед-
вания (например CMR или холтер-мониториране), в
зависимост от възрастта, фамилната анамнеза и ран-
ните фенотипни маркери [7]. С оглед на автозомно
доминантния модел на унаследяване и 50% риск за
предаване на варианта, беше препоръчан таргетен
фамилен скрининг и генетично консултиране за оста-
налите кръвни родственици в риск.
Ограничение на настоящия доклад е липсата на
клинична оценка на бащата на пациентите, за кого-
то се съобщава, че е страдал от сърдечно заболя-
ване. Въпреки това сегрегацията на варианта сред
братята подкрепя хипотезата, че и бащата е бил но-
сител на същия патогенен вариант и е страдал от
автозомно-доминантна кардиомиопатия.
З
Този случай подчертава диагностичната и прог-
ностичната стойност на WGS при пациенти със съм-
нение за наследствена кардиомиопатия. Идентифи-
цирането на патогенен сплайс-сайт вариант в гена
FLNC даде възможност за персонализиран клиничен
подход чрез ранно имплантиране на ICD и позволи
фамилен скрининг за варианта. Геномният анализ
изигра ключова роля за идентифицирането на асимп-
томен носител в риск, което още веднъж подчертава
необходимостта от интегриране на молекулярната
диагностика в рутинната кардиологична практика.
demons a ed an inc eased isk o en icula a -
hy hmias and sudden dea h in ca ie s o unca ing
o splice-si e FLNC a ian s, e en in he absence o
o e s uc u al disease.
In his case, WGS enabled iden i i ca ion o a p e-
iously un epo ed pa hogenic FLNC splice-si e a i-
an (c.7384+1G>T) in a symp oma ic pa ien , guiding
ea ly ICD implan a ion in line wi h cu en isk-s a i i -
ca ion guidelines. This in e en ion may ha e mi iga -
ed he isk o sudden ca diac dea h. Cascade es ing
e ealed he same a ian in his younge , asymp-
oma ic b o he – highligh ing po en ial diff e ences in
in a amilial pene ance and age o onse ein o cing
he impo ance o p esymp oma ic de ec ion, when a
pa hogenic a ian is de ec ed in one membe om
he amily.
Acco ding o cu en ca dio ascula gene ics guide-
lines, asymp oma ic indi iduals ca ying pa hogenic
a ian s such as he epo ed one in FLNC should un-
de go comp ehensi e baseline e alua ion – including
medical his o y, physical examina ion, ECG, and echo-
ca diog aphy – and should be en olled in indi idualized
su eillance p o ocols. These ypically in ol e pe iodic
moni o ing e e y 1 o 5 yea s, wi h u he in es iga-
ions (e.g., CMR o Hol e moni o ing) based on age,
amily his o y, and ea ly pheno ypic ma ke s [7]. Gi en
he au osomal dominan inhe i ance pa e n and he
50% isk o passing down he a ian in he pedig ee,
a ge ed amily sc eening and gene ic counselling we e
ad ised o o he a - isk ela i es.
A limi a ion o his epo is he absence o clini-
cal e alua ion o he pa ien s’ a he , who epo edly
had ca diac disease. None heless, seg ega ion o
he a ian among siblings suppo s he hypo hesis
ha he ca ied he pa hogenic a ian as well and
suff e ed om an au osomal dominan FLNC- ela ed
ca diomyopa hy.
C
This case highligh s he diagnos ic and p ognos-
ic alue o WGS in pa ien s wi h suspec ed he edi a y
ca diomyopa hy. The iden i i ca ion o a pa hogenic
FLNC splice-si e a ian enabled pe sonalized man-
agemen h ough ea ly ICD implan a ion and allowed
o amilial a ian sc eening. Genomic analysis played
a key ole in iden i ying an asymp oma ic ca ie a isk,
ein o cing he need o in eg a e molecula diagnos ics
in o ou ine ca diology p ac ice.
Д. Манева, Л. Балабански, М. Атанасоска и др.
116
Без WGS точната диагноза и оценката на риска
биха били сериозно затруднени, потенциално изла-
гайки пациента на предотвратими животозастраша-
ващи аритмии. Следователно геномната оценка не
е просто предимство, а жизненоважен инструмент
за ефективното клинично поведение при наслед-
ствени кардиомиопатии.
Освен това откриването на този вариант позво-
ли и по-прецизна оценка на риска за потомството,
предвид 50% вероятност за предаване на варианта
при автозомно доминантен модел на унаследяване.
Ранното идентифициране на патогенни варианти в
гени, свързани с кардиомиопатия, позволява на-
временна интервенция, прецизна стратификация
на риска и таргетно проследяване на засегнатите
семейства.
В заключение, мултидисциплинарното сътруд-
ничество е от съществено значение за оптималната
грижа за пациенти със съмнение за генетично обу-
словени сърдечно-съдови заболявания. Лекарите
следва да насочват тези пациенти към специали-
сти по медицинска генетика за адекватни тества-
не и интерпретация на молекулярните резултати.
Този интегриран подход гарантира точна диагноза,
ефективна оценка на риска и основано на доказа-
телства проследяване в ерата на персонализира-
ната медицина.
Библиография/Re e ences
1. Richa ds S, Aziz N, Bale S, e al. S anda ds and guide-
lines o he in e p e a ion o sequence a ian s: a join consensus
ecommenda ion o he Ame ican College o Medical Gene ics and
Genomics and he Associa ion o Molecula Pa hology. Gene Med.
2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30
2. Onnée M, Bénézi A, Bas u S, e al. The FLNC Ala1186Val
Va ian Linked o Cy oplasmic Body Myopa hy and Ca diomyopa hy
Causes P o ein Ins abili y. Biomedicines. 2024;12(2):322. Published
2024 Jan 30. doi:10.3390/biomedicines12020322
3. Song, S., Shi, A., Lian, H. e al. Filamin C in ca diomyop-
a hy: om physiological oles o DNA a ian s. Hea Fail Re .
2022;27:1373-1385. h ps://doi.o g/10.1007/s10741-021-10172-z
4. O iz-Genga MF, Cuenca S, Dal Fe o M, e al. T un-
ca ing FLNC mu a ions a e associa ed wi h high- isk dila -
Wi hou WGS, accu a e diagnosis and isk assess-
men would ha e been signi i can ly hinde ed, po en-
ially exposing he pa ien o a oidable li e- h ea ening
a hy hmias. Thus, genomic e alua ion is no only ad-
an ageous bu i al o eff ec i e clinical managemen
o inhe i ed ca diomyopa hies.
Fu he mo e, de ec ion o his a ian acili a ed e-
p oduc i e isk assessmen , gi en he 50% ansmis-
sion p obabili y associa ed wi h au osomal dominan
inhe i ance. Ea ly iden i i ca ion o disease-causing
a ian s in ca diomyopa hy-associa ed genes allows
o imely in e en ion, p ecise isk s a i i ca ion, and
a ge ed su eillance in aff ec ed amilies.
In conclusion, mul idisciplina y collabo a ion is es-
sen ial o he op imal ca e o pa ien s wi h suspec ed
gene ic ca dio ascula diso de s. Physicians should
e e indi iduals wi h suspec ed inhe i ed disease o
clinical gene ics specialis s o app op ia e es ing and
molecula i nding in e p e a ion. This in eg a ed ap-
p oach gua an ees accu a e diagnosis, eff ec i e isk
assessmen , and e idence-based clinical ollow-up in
he e a o pe sonalised medicine.
Не е деклариран конфликт на интереси No con l ic o in e es was decla ed
ed and a hy hmogenic ca diomyopa hies. J Am Coll Ca diol.
2016;68:2440-2451.
5. Hall CL, Akh a MM, Saba e -Molina M, e al. Filamin C
a ian s a e associa ed wi h a dis inc i e clinical and immunohis o-
chemical a hy hmogenic ca diomyopa hy pheno ype. In J Ca diol.
2020;307:101-108. doi:10.1016/j.ijca d.2019.09.048.
6. Ellio P, Ande sson B, A bus ini E, e al. Classi i ca ion o
he ca diomyopa hies: a posi ion s a emen om he Eu opean
Socie y o Ca diology Wo king G oup on Myoca dial and Pe ica -
dial Diseases. Eu Hea J. 2008;29(2):270-276. doi:10.1093/eu-
hea j/ehm342.
7. G oeneweg JA, an Dalen BM, Cox MPGJ, e al. 2023 Eu o-
pean Socie y o Ca diology guidelines on he managemen o ca dio-
myopa hies : S a emen o endo semen by he NVVC. Ne h Hea J.
2025;33(5):148-156. doi:10.1007/s12471-025-01955-2.
