Tıbbi Biyolojide Güncel Çalışmalar I

TIBBİ BİYOLOJİDE
GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Edi ö
Küb a Çiğdem PEKKOÇ UYANIK
Lyon 2025
TIBBİ BİYOLOJİDE
GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Edi ö
Küb a Çiğdem PEKKOÇ UYANIK
Lyon 2025
Tıbbi Biyolojide Güncel Çalışmala I
Edi o • Ass . P o . D . Küb a Çiğdem PEKKOÇ UYANIK
• O cid: 0000-0002-1056-960X
Co e Design • Mo ion G aphics
Book Layou • Mo ion G aphics
Fi s Published • No embe 2025, Lyon
e-ISBN: 978-2-38236-954-8
DOI: 10.5281/zenodo.17505402
copy igh © 2025 by Li e de Lyon
All igh s ese ed. No pa o his publica ion may be ep oduced, s o ed in
a e ie al sys em, o ansmi ed in any o m o by any means, elec onic,
mechanical, pho ocopying, eco ding, o o he wise, wi hou p io w i en
pe mission om he Publishe . The au ho o au ho s o he ele an sec ion a e
esponsible o any copy igh in ingemen ha may occu due o he images and
g aphics used in he book. The edi o o publishe does no assume esponsibili y
in his ega d.
Publishe • Li e de Lyon
Add ess • 37 ue ma ie on, 69009, Lyon F ance
websi e • h p://www.li edelyon.com
e-mail • [email p o ec ed]

I
ÖNSÖZ
Değe li okuyucula ,
Elinizde bulunan “Tıbbi Biyolojide Güncel Çalışmala I” adlı ki abımızı
sizle e sunmak an büyük memnuniye duya ım. Bu ese , alanla ında uzman
akademisyenle a a ından bilimsel i izlikle kaleme alınmış hem emel
mekanizmala ı hem de klinik uygulamala a uzanan bağlan ıla ı de inlemesine
inceleyen dokuz bölümden oluşmak adı . Ki ap, en güncel bilimsel a aş ı mala
e bulgula ışığında şekillenen çağdaş konula ı ele almak a; ku amsal bilgiyi
kapsamlı li e a ü des eği e yaza la ın akademik deneyimle iyle bi leş i e ek
he konuyu bü üncül bi bakış açısıyla sunmak adı .
Bu ki abın, ıbbi biyoloji alanında çalışan akademisyenle , a aş ı macıla
e lisansüs ü öğ encile için değe li bi kaynak olacağına inanıyo um. Ese de,
güncel gelişmele in de inlemesine incelenmesiyle hem bilimsel yenilikle e
ilham e mesi hem de alandaki ile lemele e ka kı sağlaması amaçlanmak adı .
Bu ki abın hazı lanma sü ecinde emeği geçen üm yaza la a e ka kı
sağlayan he kese en iç en eşekkü le imi suna ım. Tüm oku la ımıza aydınla ıcı
e e imli bi okuma deneyimi dile im.
Saygıla ımla,
Edi ö
D . Öğ . Üyesi Küb a Çiğdem PEKKOÇ UYANIK
Haliç Üni e si esi Tıp Fakül esi
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İs anbul, Tü kiye
III
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ I
BÖLÜM I. HIF-1, HİPOKSİ VE TÜMÖR İLERLEMESİ:
METABOLİZMADAKİ SİHİRLİ DOMİNO ETKİSİ 1
Eli ERCAN & Özen ÖZENSOY GÜLER & Ahme ÇARHAN
BÖLÜM II. EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK İÇERİKLERİ,
PAKETLENME MEKANİZMALARI VE SİNYAL
YOLAKLARININ DÜZENLENMESİNDEKİ İŞLEVLERİ 23
  TuğbaKe se UYSAL&Ende ŞİMŞEK&
Özen ÖZENSOY GÜLER
BÖLÜM III. EKSOZOMLAR: BİYOLOJİK FONKSİYONLARI VE KLİNİK
ÖNEMİ 43
  TuğçeKARADAĞ&SacidePEHLİVAN
BÖLÜM IV. KANSER TEDAVİSİNDE mRNA AŞI TEKNOLOJİLERİ:
MEKANİZMALAR, UYGULAMALAR VE GELECEK
PERSPEKTİFİ 61
  Fu kanOzanÇÖVEN&AyşegülİNAM&TülayÖNCÜÖNER
BÖLÜM V. CISH’İN TANISAL VE TERAPÖTİK BOYUTLARI:
KROMOJENİK in si u HİBRİDİZASYON İLE HÜCRE İÇİ
İMMÜN KONTROL NOKTASI OLARAK CISH PROTEİNİ 71
  GÜNEŞÖZENEROĞLU
BÖLÜM VI. FERROPTOZ VE HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ 81
  Me eAKIŞYILMAZ&Cane YILDIRIM
BÖLÜM VII. NÖRODEJENERATİF HASTALIKLARDA MİTOKONDRİ
TRANSFERİ VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI 99
  FeyzaBENGÜL
BÖLÜM VIII. NÖROLOJİK HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE CRISPR-CAS9
UYGULAMALARI VE TERAPOTİK POTANSİYELLERİ 107
  Se canMERCAN
BÖLÜM IX. EPİLEPSİ ETİYOLOJİSİNDE VE FARMAKOGENETİĞİNDE
HLA GENLERİNİN KLİNİK ÖNEMİ 121
  KÜBRAÇİĞDEMPEKKOÇUYANIK
HIF-1, HİPOKSİ VE TÜMÖR İLERLEMESİ: METABOLİZMADAKİ . . .   7
Tablo 1: HIF-1 hede genle i e bunla ın kanse me abolizması
üze indeki e kile i. (14)
Kanse me abolizması
üze indeki e ki
HIF-1 a a ından ak i e edilen genle
Anjiyogenez ANGPT2, C-MET, ID2, LEP, NOS, PDGF, SCF, SDF-1,
VEGF
İlaç di enci MDR1
E i opoez EPO
Gene ik ka a sızlık DEC1, DEC2, MSH2, MSH6
Glukoz me abolizması GLUT1, GPI, HK1, HK2, LDH, MCT1, PGK1, PKM2
Ölümsüzlük TERT
Bağışıklık an kaçış NT5E
İn azyon C-MET, EDN-1, FN-1, MMP-2, MMP-14, SDF-1
Me as az C-MET, CXCR4, LOX, TWIST1, ZEB1
pH düzenlenmesi CA-9, CA-12
P oli e asyon C-MYC, ID2, IFG-2, NOS
Tümö le deki hipoksik o am, adyo e apinin e bi çok si o oksik ilacın
e kinliğini sını lamak adı . Çünkü kanse p og esyonu oksijen a lığını se mez.
(10) Bu nedenle, HIF-1α’nın nüklee anslokasyonuna e bağlanma ak i i esine
müdahale ede ek inhibisyonunu sağlamak, kanse hüc ele inin me abolik
adap asyonunu bozabilmek edi .
2.1.Anjiyogenez eHüc eÖlümündenKaçış aHIF-1’le inRolü
Hipoksi; kanse in başlaması, in azyonu e me as azı için anjiyogenezi
indüklemek edi . (23) VEGF; anjiyogenezi uya a ak, ümö ün ile lemesini
e me as azını manipüle e mek için HIF’le a a ından güçlü bi şekilde
indüklenmek edi . (29,30) Hipoksik koşulla al ında HIF-1α e HIF-2α;
ümö le de ak i e edile ek ümö büyümesini e me as azı e iklemek edi .
Hipoksi aynı zamanda GLUT1, VEGF gibi hede genle in eksp esyonunu da
düzenleye ek me abolik ene ji ge eksinim üze indeki yolakla ın değişmesine
sebep olmak adı . (19) Anjiyogenezin uya ılması, asküle yoğunluk a ışına
neden olu e bu du um oksijene olan ilgiyi azal a ak ümö mik oçe esindeki
kan akışını e ikle . A an hipoksik o am, VEGF e PDGF-B gibi çeşi li p o-
anjiyojenik genle i e ikleye ek HIF-1α a acılığı ile asküle onus modülasyonuna
neden olmak adı . (31) 2017 yılında Soni e a k. yap ığı bi çalışmada in i o

8   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
çalışmala ın, HIF-1 onksiyonunun baskılana ak ümö asküla izasyonunun
ile lemesini önemli ölçüde engelleyebileceğini gös e miş i . (32)
Hipoksik koşulla al ında HIF-1, kanse hüc esinin haya a kalmasına
yol açan adap i yanı la ı kolaylaş ı mak adı . Yapılan a aş ı mala , hipoksinin
hüc e p oli e asyonunu a ı dığını e kanse hüc ele inin apop ozdan
kaçmasını des eklediğini o aya koymuş u , çünkü hipoksi, kanse hüc ele inin
p oli e asyonu, sessizliği e apop ozu ile ilgili çoklu genle in eksp esyonuna
a acılık e mek edi . (33,34) Hipoksi, glioblas oma hüc ele inde p o ein
os a az 2A’nın up egülasyonunu uya a ak, hüc e döngüsünü G1/S nok asında
u uklaya ak kanse hüc esinin haya a kalmasına olanak sağlamak adı . (33)
Tüm bunla gös e mek edi ki, HIF-1 inhibisyonu, anjiyogenezi e ümö
ile lemesini baskılamak için iyi bi s a ejidi .
2.2.Me as azdaHIF-1’inRolü
HIF’le kanse hüc ele inin me as a ik po ansiyelini a ı mak adı . Tümö
me as azının bi çok aşamasında ye alan sayısız gen, a klı moleküle se iyele de
HIF’le a a ından doğ udan eya dolaylı ola ak düzenlenebilmek edi . Wen
e a k. yap ığı çalışmada; HIF-1α’nın mRNA i adesinin, uzun kodlamayan
RNA (lncRNA) DANCR’nin NF90/NF45 kompleksi ile e kileşimle i yoluyla
s abilize edilebileceğini, dolayısıyla da nazo a ingeal ka sinomda kanse
p oli e asyonunun e me as azının a ığı gös e miş i . (35) Diğe bi lncRNA,
MTA2TR ise p omo ö ola ak işle gö ü e dease ilasyona bağımlı HIF-1α
bi ikimini indükleye ek pank eas kanse i hüc ele inin p oli e asyonunu e
me as azını a ı mak adı . (36)
Tümö oksijenasyonu, kanse in ile lemesinde k i ik bi ak ö dü .
Tümö le de e me as azla ında HIF-α al bi imle inin aşı ı eksp esyonu, insan
kanse le inin çoğunun ag esi liği ile ilişkilidi e genel sağkalımı düşü mek edi .
Hipoksik koşulla da yapılan deneyle de, a ele e enjek e edilen mul ipl miyelom
kanse i hüc ele inin, no moksik koşulla daki hüc ele den kemik iliğine daha
hızlı yayıldığı gös e ilmiş i . Aku hipoksiye ma uz kalan a ele de de akciğe
me as azla ının a ığı gözlemlenmiş i . (37)
Yalnızca hipoksik o amda ak i e olan bi inhibi ö le HIF’i hede lemek,
me as azı azal mak için umu e ici s a ejile den bi idi ; mul ipl miyelomda az
I/II klinik deneyle i de am e mek edi . (37)
CO2 hid a asyonu e dehid a asyonunu ka alizleyene hüc e içi e
hüc e dışı pH’ın düzenlenmesinde gö e alan CA-IX ümö ilişkili e
hipoksi ile indüklenebili bi enzimdi . CA-IX ümö mik oçe esindeki
HIF-1, HİPOKSİ VE TÜMÖR İLERLEMESİ: METABOLİZMADAKİ . . .   9
asidi ikasyonu indükleye ek kanse hüc ele inin haya a kalmasını sağla e
me as azı uya ı . (38) Dolayısıyla asidi ikasyonun in lamasyon e me as az
ile ilişkilendi ilmesi klinik öncesi meme ümö ü modelle inde CA-IX
inhibisyonunun da ümö büyümesini e me as azı azal ığını gös e en
çalışmala bulunmak adı . (37)
3. Hipoksi, İn lamasyon e İmmunsis em
Kanse e neden olan ak ö le in yaklaşık %25’inin k onik in lamasyon
olduğu bilinmek edi . En lama ua sü eç kanse in başlamasını e ikleyebildiği
gibi bazen ümö büyümesini engelleyebilmek edi . (39) Hipoksik ümö
mik oçe esi, in azyonu e me as azı e ikleye ek immün sup esyon e di enci
indüklemede önemli bi ol oynamak adı . Bu nedenle hipoksiyi hede lemek,
immüno e apinin e kinliğini a ı manın bi diğe yoludu . Hipoksi ay ıca immün
baskılayıcı s omal hüc e a klılaşmasını eş ik edebili e kon ol nok ası
molekülle i dahil immün baskılayıcı ak ö le i a ı abili . Hipoksi, immün
baskılayıcı TME oluşumuna ka kıda bulunabilecek immün kon ol nok ala ını
düzenleme ye eneğine sahip i . (40)
HIF-1, yüksek o anda hüc esel oksijen se iyele i a a ından
düzenlenmesine ağmen, HIF-1 ak i i esinin no mal oksijen konsan asyonu
al ında bile in lamasyondan e ümö mik oçe esinden e kilendiği gös e ilmiş i .
En lama u a o am şa la ında HIF-1 p o eozomal deg adasyona uğ ayamaz
e anjiyogenez, hüc e in azyonu, kemo aksis, hüc e büyümesi e haya a
kalmasında ye alan genle i uya a ak in lamasyonu e/ eya ümö ile lemesini
e ikle (Şekil 4). (41)
Tümö ile lemesi esnasında o ama bi çok p o- ümo ijenik molekül salını .
Bunla dan bi i olan dönüş ü ücü büyüme ak ö ü be a 1 (TGFβ1, T ans o ming
G ow h Fac o -β1) ümö hüc ele i a a ından aşı ı eksp ese edile ek, ümö
büyümesi, anjiyogenez e me as aza ka kıda bulunan in lama u a sis emin ana
bileşeni olan lökosi le a a ından ( ümö ilişkili mak o ajla gibi) doğ udan
salını . Bu büyüme ak ö ü hipoksik koşulla da PHD2 eksp esyonunu inhibe
ede ek HIF-1 p o einin deg adasyonunu engelle . (41)
10   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Şekil 4: İn lamasyonun HIF-1 p o eini üze ine e kisi.
Hipoksiye ma uziye in a ması ile bi lik e no moksik o am koşulla ına
gö e p oen lama u a si okinle in (Tumo Nec osis Fac o -α, TNF-α e
In e e on- γ, INF-γ gibi) eksp esyonla ında da a ış gö ülmek edi . (42)
Bu si okinle in a masıyla bi lik e bağışıklık sis emi ile iş bi liği içe isinde
olan e ümö si o oksisi esine yol açan eak i oksijen ü le i (ROS) de
a mak adı . (43)
4. HIF-1’i Hede leyen Bileşikle
Tümö le in düşük oksijen se iyele indeki epkile ini yöne en HIF,
hüc ele in me abolik sü eçle ini de yöne i . Dolayısıyla, HIF-1α’yı baskılayan
ancak HIF-2α’yı baskılamayan bi çok doğal e sen e ik bileşik beli lenmiş i .
(21) Bu nedenle, kanse eda isinde HIF-1α’yı hede alan ilaç geliş i me
çalışmala ı hız kazanmış ı . (44)
HIF-1 ansk ipsiyonunu doğ udan inhibe edebilen bileşikle ak i la in,
ekinomisin, ka denoli le , he boksidien e glio oksindi . HIF-1 ansk ipsiyonunu
e anslasyonunu inhibe eden üç bileşik; sül o a an, gambogik asi e
oakangindi . HIF-1α bi ikimi ile ilişkili sinyal yolakla ını engelleyen diğe
bileşikle ise; gliseolinle , dihid o anshinon I (DHTS), dic amnine, axinellone,
DT-13, impe a o in, selas ol e sal e nami A’dı . HIF-1α deg adasyonunu
a ı an bileşikle ise; diallil isül id (DATS), imokinon, and og apholid (AGL),
izoliqui i igenin (ILTG), ba achinin, acace in e honokiol ola ak anımlanmış ı .
(8) Bu bileşikle in espi i e ü e le inin o ganik sen ezi kanse mekanizmasının
aydınla ılmasında son de ece önemlidi . Bu bölümde, HIF-1’i hede leyen bazı
doğal bileşikle den en sık kullanılanla aşağıdaki al başlıkla da öze lenmiş i .
4.1.Ak i la in
Ak i la in; ilk ola ak 1912’de Nobel ödüllü Paul Eh lich a a ından
keş edile ek ya a iyileşmesinde opikal bi an isep ik ola ak kullanılmış ı . (45)
HIF-1, HİPOKSİ VE TÜMÖR İLERLEMESİ: METABOLİZMADAKİ . . .   11
Daha son a ak i la in, bi kaç p eklinik çalışmada güçlü bi HIF-1α inhibi ö ü
ola ak anımlanmış ı . (46) Ak i la in; 3,6-diamino-10-me ilak idinyum
klo ü (T ypa la in) e 3,6-diaminoak idin (P o la ine) ka ışımı FDA onaylı
bi moleküldü . An isep ik, ipanosidal, an i- i al, an i-bak e iyel e an i-
kanse e kile i anımlanmış ı . (47) HIF al bi imle inin dime izasyonunu
önlemek edi . (48) PGK1, VEGF e HIF1A gibi HIF-1 genle inin i adele ini
azal ığı li e a ü de gös e ilmiş i . (8) Ka ı e hema opoie ik ümö hüc ele inin
büyümesini engellemek edi . (47)
Ak i la in; DNA’ya bağımlı p o ein kinazla C (DNA-PKcs), opoizome az
I e II, HIF-1α e sinyal dönüş ü ücü e ansk ipsiyon ak i a ö ü (STAT) dahil
olmak üze e çeşi li p o einle in inhibi ö ü ola ak işle gö mek edi . (47)
Semenza e a k.nın yap ığı çalışmada; ak i la inin p os a kanse i modeli
olan a ele de ümö büyümesini engellediği, in a umo al si okin se iyele ini
önemli ölçüde azal ığı e ümö asküla izasyonunu engellediği bildi ilmiş i .
(49) Ay ıca, ak i la inin e kin kullanımının kolo ek al, hepa oselüle , yumu alık
e k onik len osi ik lösemi kanse i gibi bi çok kanse ü ünde an i ümö
ak i i esi olduğu gös e ilmiş i . Ek ola ak, ak i la inin so a enib-di ençli
hepa oblas om e gemsi abin-di ençli pank ea ik hüc e ha la ında in i o ola ak
ilaç duya lılığını a ı dığı da gös e ilmiş i . (46)
4.2.Ekinomisin
İlk ola ak 1957’de S ep omyces echina us’ an keş edilen, kinoksalin
an ibiyo ik ailesine ai doğal bi siklik pep i olan Ekinomisin, doğ udan HIF-1
inhibi ö üdü . (48,50) Doğ udan HIF inhibi ö le i, mRNA eksp esyonunun
inhibisyonu, HIF p o eininin sen ezi, HIF al bi imle inin dime izasyonu,
DNA’nın bağlanması e HIF’in ansk ipsiyonel ak i i esi ile HIF eksp esyonunu
düzenle le . (15,48)
HIF-1α’nın a makolojik modülasyonunu içe en deneysel eda ile umu
e ici yeni bi s a eji haline gelmiş i . HIF-1α’nın DNA bağlanma ak i i esini
inhibe eden bi bileşik olan ekinomisin inhibe edici e kisini, HIF-1 yolağında
HIF-1α e HIF-1β p o einle inin HRE dizisine bağlanmasıyla gös e mek edi .
(48) Spesi ik bi HIF-1α inhibi ö ü olan ekinomisin po ansiyel bi an ikanse
ilaç ola ak anınmak adı . Ekinomisin yapısında kinoksalin k omo o la ı içe i
e bis-in e kala ö gö e i gö mek edi . (50) Ekinomisin, HIF-1’in bağlanması
için ge ekli olan ko dizile i (5’-ACGTG-30 eya 5’-GCGTG-30) ile kısmen
ö üşen 5’-ACGT-30 e 5’-TCGT-30 dizile ine bağlanı . Bu bağlanma, DNA’nın
yapısını değiş i e ek eya bağlanma bölgesini iziksel ola ak bloke ede ek
12   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
HIF-1 ansk ipsiyon ak ö ünün hede dizile ine ulaşmasını e bağlanmasını
engelle . (51)
Ekinomisin ile yapılan çalışmala da; an imik obiyal e an i ümö e ki
gös e e ek hüc e apop ozuna e hüc e sinyal inhibisyonuna neden olduğu
bildi ilmiş i . Ekinomisin, p eklinik e az I deneyle inde an i ümö ak i i e
e ole e edilebili oksisi e gös e diği kanı lanmış ı . Ay ıca, kolon kanse i e
yumu alık kanse i gibi ka ı ümö le in eda isi için az II klinik çalışmala ın
de am e iği bilinmek edi . (50)
Ponnu angam e a k. yapmış olduğu çalışmada, ekinomisin’in, No ch
sinyal p o einle ini inhibe ede ek kök hüc ele i hede leyen güçlü bi pank eas
kanse i inhibi ö ü olduğunu ile i sü ülmüş ü . (52) Nanolipozomal ekinomisin
p epa a la ı geliş i mek için klinik çalışmala biyo a masö ik şi ke le a a ından
de am e mek edi . (50)
4.3.Glio oksin
Esas ola ak deniz kaynaklı elde edilen epidi iyodioksopipe azin ipi
man a oksinle inin en beli gin üyesi olan glio oksin, başlangıç a pa ojenik
bi ki man a la ının biyolojik kon olünde kullanılan an ibiyo ik bi madde
ola ak T ichode ma ü le inden izole edilmiş i . (53) Glio oksinin HIF-1α/
p300 kompleksinin dime izasyonunu engellediği gös e ilmiş i . P os a kanse i
ksenog e le i olan sıçanla da yapılan bi çalışmada; Glio oksin’in ao ik halka
anjiyogenez es i kullanıla ak mik odama büyümesini önemli ölçüde inhibe e iği
e ümö büyümesini e kili bi şekilde baskıladığı da o aya konmuş u . Yapılan
bu çalışmayla, eda i edilen a ele de önemli bi kilo kaybı da gözlenmemiş i .
Bu ümi e ici sonuçla , glio oksinin anjiyogenezi e kili bi şekilde inhibe
edebildiğini e ümö büyümesini baskılayabildiğini gös e mek edi . (54)
Glio oksin kullanımında, HIF-1 sinyal yolakla ının hede genle i olan
VEGF-A, LDHA, GLUT1 e ENO1’in aşağı yönlü egüle olduğu PCR ile
doğ ulanmış ı . (54,55) An i-kanse ilaçla ı ile kombinasyon halinde daha düşük
glio oksin dozu kullanılabilmek edi . Sağlıklı hüc ele de oksisi esini azal mak
için Comas e a k. glio oksini kanse hüc ele ine ile mek için manye ik
nanopa ikülle geliş i miş i . (56) Bu ü çalışmala ın son yılla da a ması
hede li aşıyıcıla ola ak yakın gelecek e eksozomla ın kullanılabileceğini de
mümkün kılabileceğini gös e mek edi .
4.4.Dihid o anshinonI
Dihid o anshinon I (DHTS), geleneksel Çin Tıbbı’nda kı mızı adaçayı
eya Danshen ola ak da bilinen Sal ia mil io hiza bunge’den izole edilen

HIF-1, HİPOKSİ VE TÜMÖR İLERLEMESİ: METABOLİZMADAKİ . . .   13
bi enan enkinondu . Ka diyo asküle e se eb o asküle has alıkla ı eda i
e mek için kullanılmak adı . E kile i a asında kan dolaşımını eş ik e mek e
zihni sakinleş i mek ye almak adı . (57)
HIF-1α, DHTS’nin po ansiyel moleküle hede le inden bi i ola ak
anımlanmış ı . DHTS, HIF-1α’yı mRNA i adesine e p o ein yıkımına
yol açmadan mTOR/p70S6K/4E-BP1 e MEK/ERK sinyal yolakla ının
inhibisyonuna neden olmak adı . (58) Ay ıca, VEGF e EPO’da, DHTS
a a ından baskılana ak ümö hüc esinin p oli e asyonunu, anjiyogenezi,
in azyonu, me as azı e e op osisi inhibe e mek edi . (8,59)
4.5.Selas ol
Selas ol, T ip e ygium wil o dii (Thunde God Sa maşığı) e Celas us
egelii’nin kök özle inden izole edilen bi i e penoiddi . Çin’de o oimmün
bozuklukla ı eda i e mek için kullanılmış ı . (60) Kanse hüc ele inin
apop ozunu e kili bi şekilde a ı dığı, anjiyogenezi e ümö me as azını inhibe
e iği bildi ilmiş i . (61) Aynı zamanda an i-oksida i e an i-in lama u a
özellik gös e diği için o oimmun e nö odejene a i has alıkla ın eda isinde
de kullanılmak adı . Ancak bazı kemo e apö ik ajanla ın e adyo e apinin
si o oksisi esini a ı dığı bilinmek edi . (62)
Tümö hüc ele indeki HIF-1α mRNA se iyele i e hipoksi kaynaklı
nüklee HIF-1α p o eini bi ikimi hem no moksik hem de hipoksik koşulla
al ında selas ol a a ından önemli ölçüde inhibe edilmiş i . Bunun sonucunda
VEGF dahil olmak üze e HIF-1 hede genle inin ansk ipsiyonel ak i i ele inde
azalma gözlemlenmiş i . Böylece, Selas ol’ün a klı mekanizmala yoluyla
hipoksi kaynaklı anjiyogenezi e me as azı inhibe e iği e an i-kanse e kile i
bulunduğu gös e ilmiş i . (63) Selas ol’ün oksik e kile ini en aza indi mek için
çalışmala de am e melidi .
4.6.Diallil isül i
Diallil isül i (DATS), an i- ungal, an i-oksida i , ka diyop o ek i , an i-
hipe koles e olemik e an i-kanse ak i i ele i olan çoklu a makolojik e kile i
ile iyi bilinen sa ımsak an ü e ilen bi o ganosül ü bileşiğidi . (64)
Wei e a k.la ının yapmış olduğu çalışmada, DATS’nin HIF-1α sen ezini
baskılaya ak meme kanse inde me as azı inhibe e iği gös e ilmiş i . Hipoksik
koşulla al ında DATS, MDA-MB-231 hüc ele inde HIF-1 hede genle inden
ANGPTL4, LOXL4 e LOX’in mRNA i adele ini inhibe e miş i . Hüc e
kül ü ü deneyle i dahil olmak üze e çeşi li in i o deneyle den elde edilen
e ile , DATS’nin MDA-MB-231 hüc ele inin göçünü e anjiyogenezini
14   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
konsan asyona bağlı bi şekilde baskılayabildiğini o aya çıka mış ı . Ek ola ak,
anjiyogenez ile ilgili ola ak L1CAM ile VEGF-A, EMT ile ilgili Slug, Snail e
MMP-2 p o einle in i adele i, DATS a a ından e kili bi şekilde inhibe edildiği
de gös e ilmiş i . (65)
4.7.And og apholide
Suda düşük çözünü lüğe sahip olan and og apholide (AGL), çeşi li k onik
en eksiyöz has alıkla için Çin Tıbbı’nda kullanılan geleneksel iyileş i ici bi
ilaç ı . And og aphis panikula a Nees (Acan haceae) bi kisinden izole edilen
önemli bi biyoak i bileşendi . (66) Yapılan a aş ı mala da AGL’nin an i-
in lama ua , an i-oksida i e an i-kanse ak i i eye sahip olduğunu gös e ilmiş i .
(67) An i-kanse e an i-anjiyojenik özellikle i şimdiye kada ; meme, p os a ,
hepa om e akciğe kanse le inde gös e ilmiş i . (68)
AGL’nin ka aciğe kanse inin p oli e asyonunu e me as azını inhibe
e iği hem in i o hem de in i o ola ak bildi ilmiş i . (68) AGL’nin, Hep3B
e HepG2 hüc ele inde VEGF-A’nın mRNA i adesini baskıladığı e HIF-
1α’nın nüklee anslokasyonunu inhibe e iği de gös e ilmiş i . (67) Liu e a k.
yapmış olduğu çalışmada AGL’nin, TNF-α’yı, in e lökin (IL)-1β’yı e nüklee
ak ö -κB’yi inhibe e mesi nedeniyle k onik in lama ua bağı sak has alığının
eda isinde kullanılabileceğini gös e miş i . (69) Meme kanse i hüc ele inde
e küçük hüc eli olmayan akciğe kanse i hüc ele inde AGL’nin HIF-lα a acılı
VEGFA eksp esyonunu azal ığı da bilinmek edi . (68)
5. Sonuç
Kanse eda isinde s anda kemo e apinin yap ığı gibi hede hüc ele i
öldü mek ye ine son yılla da, beli li p o einle i eya genle i inhibe e meyi
amaçlayan hede li eda ile geliş i ilmeye başlanmış ı . (8)
Tümö mik oçe esindeki asidi ikasyon ka sinogenez sü ecinde oldukça
önemlidi . Ka bonik anhid az-IX (CA-IX) olü ge eği CO2 hid a asyonu
e hid a asyon mekanizmala ını de eye soka ak bu asidi ikasyonda gö e
almak adı . (70) Bu nedenle, ümö le ilişkili CA-IX enziminin inhibisyonu,
ümö ün asidik mik o o amını önlemek için kanse eda isinin ana
hede le inden bi i haline gelmiş i . (71) Deke el e a k.nın yap ığı çalışmada,
Ak i la in’in CA-IX se iyele i üze indeki inhibi ö e kile i o aya konulmuş u .
(72) Bi başka çalışmada, no moksik/hipoksik koşulla da hem p ime hem de
me as a ik melanom hüc e ha la ında Ak i la in e Ekinomisin inhibi ö le inin
HIF-1, HİPOKSİ VE TÜMÖR İLERLEMESİ: METABOLİZMADAKİ . . .   15
CA-IX üze indeki e kile i gös e ilmiş i . Elde edilen sonuçla doğ ul usunda
HIF-1α’nın CA-IX düzenlenmesi e VEGF üze ine de po ansiyel bi e kiye
sahip olduğunu doğ ulanmış ı . Bu inhibi ö le ile CA-IX enzim düzeyle inin
düşü ülmesi e melanomda yeni bi al e na i eda i yaklaşımı elde edilmesi
amaçlanmış ı . (38)
Tümö mik oçe esindeki hipoksik o am kemo e api, adyo e api,
moleküle hede leme e apile i ile immüno e api de dahil olmak üze e kanse
e apile ine ka şı di ence neden olmak adı . HIF-1 e HIF-2 a a ından
düzenlenen ak i e edilmiş HIF yolağının, ag esi kanse da anışla ından e
kö ü p ognozdan so umlu olduğu düşünülmek edi . (10) Hipoksik koşulla
al ındaki HIF-1 ak i asyonu, kanse in bi çok ayı edici özelliği ile güçlü bi
şekilde güçlü bi şekilde ilişkili olduğu li e a ü de des eklenmek edi . (73,74)
HIF-1 inhibisyonunun, HIF-1α ile yüksek o anda bağlan ılı olan kanse ü le ini
eda i e mek için e kili bi yaklaşım olduğu yapılan çalışmala da gös e ilmiş i .
(75)
İmmün sis emi hüc ele inin en eksiyonla la başa ılı bi şekilde
mücadele e mele i için düşük oksijen e glukoz koşulla ına uyum sağlaması
ge eki . Özellikle e ken bağışıklık epkisinde önemli olü olan miyeloid
hüc ele inin HIF-1 ak i asyonundan doğ udan e kilendiği bilinmek edi . (76)
Hem in lama u a hüc ele hem de hipoksik mik oçe edeki ümö hüc ele i
a a ından bol mik a da eksp ese edilen büyüme ak ö le inin, ümö ile lemesini
e in lamasyonu eş ik e ikle inden dolayı, inhibisyonla ı e apö ik a an aj
sağlayabili .
Spesi ik ola ak HIF-1’i inhibe eden ilaçla , ümö ogenezi, anjiyogenezi
e ümö me as azını bloke e me konusunda büyük umu aa eden yeni bi
e apö ik ajan sını ını emsil e mek edi . Ancak HIF-1 inhibi ö le i kanse
eda isinde kullanılmadan önce has ala ın ka diyo asküle has alık öyküsü
dikka e alınmalıdı . (77) Yapılan çalışmala , HIF-1 sinyal yolakla ının bi çok
doğal bileşik a a ından inhibe edilebileceğini gös e mek edi . Ancak, bu
sonuçla ın çoğu in i o deneyle ile elde edilmiş i . HIF inhibi ö le inden kanse
önleyici e kisi in i o ola ak beli lenmiş çok az sayıda bileşik bulunmak adı .
Bu bileşikle den yalnızca AGL klinik a aş ı mala a dahil edilmiş i . (68) 68.
Bazı inhibi ö le , HIF-1 e/ eya HIF-2’nin mRNA’sına eya p o einine, a e β
al bi imle inin dime izasyonuna ya da HIF’in ko-ak i a ö le i ile e kileşimine
doğ udan müdahale ede ; ancak çoğu dolaylı inhibi ö dü eya bi den azla
ak i i eye sahip i . (10) Daha spesi ik HIF inhibi ö le inin geliş i ilmesine
ih iyaç duyulmak adı . Ancak şu ana kada HIF’le i doğ udan inhibe eden hiçbi
16   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
ilaç, kanse has ala ını eda i e mek için onaylanmamış ı . HIF inhibi ö le i ile
ilgili klinik çalışmala de am e mek edi .
İnhibi ö bileşikle inin klinik kullanımla ında ka şılaşılan yaygın so unla ;
inhibisyonun ge çekleşmemesi, düşük özgüllük, zayı a makokine ik, oksisi e
e klinik deney asa ımla ındaki eksiklikle di . (8) Kanse eda isi için
kullanılabilecek, yeni HIF-1 inhibi ö le inin keş i için daha e kin e iyi ole e
edilebilen ü e le geliş i ilmelidi . Ay ıca, HIF-1 inhibi ö le inin geliş i ilmesi
için çözünü lüğü daha yüksek, e kinliği güçlü yeni bileşikle in keş i için
a aş ı mala ın de amı ge ekmek edi . Hipoksik mik oçe edeki ümö hüc ele i
e bağışıklık hüc ele i a asındaki ilişkiyi daha ne o aya koymak adına yeni ilaç
adayla ının sen ez çalışmala a ih iyaç duyulmak adı .
Kaynakça
1) Ozensoy Gule O, Supu an Claudiu T., Capasso C. Ca bonic anhyd ase
IX as a no el candida e in liquid biopsy. J Enzyme Inhib Med Chem.
2020;35(1):255-260.
2) Vaupel P, Piazena H, No e M, e al. F om Localized Mild Hype he mia
o Imp o ed Tumo Oxygena ion: Physiological Mechanisms C i ically
In ol ed in Oncologic The mo-Radio-Immuno he apy. Cance s (Basel).
2023;15(5):1394.
3) Chen G, Wu K, Li H, Xia D, He T. Role o hypoxia in he umo
mic oen i onmen and a ge ed he apy. F on Oncol. 2022;12(Sep embe ):1-13.
4) Supu an CT. Ta ge ing ca bonic anhyd ases o he managemen o
hypoxic me as a ic umo s. Expe Opin The Pa . 2023;33(11):701-720.
5) Ban HS, Kim BK, Lee H, e al. The no el hypoxia-inducible ac o -1α
inhibi o IDF-11774 egula es cance me abolism, he eby supp essing umo
g ow h. Cell Dea h Dis. 2017;8(6):e2843-8.
6) Choudh y H, Ha is AL. Ad ances in Hypoxia-Inducible Fac o
Biology. Cell Me ab. 2018;27(2):281-298.
7) Single on DC, Rouhi P, Zois CE, e al. Hypoxic egula ion o RIOK3
is a majo mechanism o cance cell in asion and me as asis. Oncogene.
2015;34(36):4713-4722.
8) Ma Z, Xiang X, Li S, e al. Ta ge ing hypoxia-inducible ac o -1, o
cance ea men : Recen ad ances in de eloping small-molecule inhibi o s
om na u al compounds. Semin Cance Biol. 2022;80:379-390.
9) Dengle VL, Galb ai h MD, Espinosa JM. T ansc ip ional egula ion by
hypoxia inducible ac o s. C i Re Biochem Mol Biol. 2014;49(1):1-15.
23
BÖLÜM II
EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK
İÇERİKLERİ, PAKETLENME
MEKANİZMALARI VE SİNYAL
YOLAKLARININ DÜZENLENMESİNDEKİ
İŞLEVLERİ*
ExosomesandCance :BiologicalCon en ,Packaging
Dynamics,andRegula o yRolesinSignalingPa hways
Tuğba Ke se UYSAL1 & Ende ŞİMŞEK2 & Özen ÖZENSOY GÜLER3*
1(D .) Anka a Yıldı ım Beyazı Üni e si esi, Tıp Fakül esi,
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Anka a, TÜRKİYE.
Yıldı ım Beyazı Üni e si esi Yenimahalle Eği im e
A aş ı ma Has anesi, Anka a, TÜRKİYE.
E-mail: [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0002-5684-6641
2(P o . D .) Anka a Yıldı ım Beyazı Üni e si esi, Tıp Fakül esi,
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Anka a, TÜRKİYE.
Yıldı ım Beyazı Üni e si esi Yenimahalle Eği im e
A aş ı ma Has anesi, Anka a, TÜRKİYE.
E-mail: [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0001-6635-4125
3*(P o . D .) Anka a Yıldı ım Beyazı Üni e si esi, Tıp Fakül esi,
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Anka a, TÜRKİYE.
Yıldı ım Beyazı Üni e si esi Yenimahalle Eği im e
A aş ı ma Has anesi, Anka a, TÜRKİYE.
E-mail: [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0003-0389-9624
*Bu çalışma Anka a Yıldı ım Beyazı Üni e si esi Bilimsel A aş ı ma P ojele i Koo dinasyon
Bi imi a a ından TSA-2022-2327 numa alı p oje kapsamında des eklenmiş i .

24   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
1. Gi iş
Bi o ganizmada bi çok hüc e ipinin bi a ada bulunup işle gö ebilmesi
yüksek düzeyde koo dinasyon ge ek i mek edi . Bu koo dinasyon,
moleküle mekanizmala ın da dahil olduğu hüc ele a ası ile işim ile
sağlanmak adı . Hüc ele a ası ile işim, dolaylı e doğ udan hüc esel habe leşme
yolla ı ile meydana gelmek edi . Hüc e-hüc e emasını ge ek i meyen dolaylı
habe leşme sü ecinin ana oyuncula ı çözünebili ak ö le di . Çözünebili
ak ö ola ak plazma memb an esep ö le ine bağlanabilen e böylece hede
hüc ele deki sinyalleşme basamakla ını ak i e edebilen, salgılanan eks asellüle
kimyasalla olan ligandla gö e almak adı . Ho monla ın, si okinle in eya
nö o ansmi e le in hüc ele a ası ile işim sağladığı bu sis emde, hede e
kaynak hüc e bulunmak adı . Hüc ele a ası ile işim, kaynak hüc e e hede
hüc e a asındaki mesa eye bağlı ola ak üç şekilde gö ülebilmek edi : (1) hede
hüc e ile salgılayan hüc enin aynı olduğu o ok in, (2) hede hüc enin salgılayan
hüc eye yakın olduğu pa ak in e (3) hede in uzak olduğu e salgılanan
ak ö le in kanda büyük mesa ele ka e iği endok in. Ay ıca hüc e ile işimi,
juks ak in e kileşimle inde olduğu gibi, hüc e-hüc e emasla ıyla da doğ udan
sağlanabilmek edi . Bu klasik ile işime ek ola ak son yılla da, daha ka maşık,
e imsel ola ak ko unmuş bi ile işim sis emi o aya çıkmış ı . A ık hüc ele in,
eks asellüle ezikülle (EV’le ) adı e ilen za la kaplı pa çacıkla ın salınması
yoluyla bilgi alış e işinde bulunduğu bilinmek edi . EV’le , klasik çözünü /
çözünmeyen sinyal ak ö le ine ek ola ak içe iğinde bi çok p o ein, lipid e
nükleik asi bulundu mak adı . Aynı zamanda EV’le , hüc ele a asında madde
aşınımına e sinyal ile imine a acılık e mek edi . Ek ola ak, ücu sı ıla ı
boyunca seyaha edebilmek e, böylece işle sel bilgile i uzak bölgele e in
i o ile ebilmek edi . Bu konudaki bulgula , hüc ele a ası ile işimin doğası
ka amını amamen değiş i miş i . (1-4)
He e ojen ka gola ı ile e ek sinyal yolakla ını e kileyen EV’le den
bi i de eksozomla dı . (5) Eksozomla ın has alık pa ogenezinde e ümö
biyolojisinde önemli olle inin olduğu beli ilmiş i . (2,3,5-7) Ka sinogenez
sü ecinde kanse hüc esinin elde e iği e kanse in ka ak e is ik özellikle i
ola ak adlandı ılan du umla ın ümünde, eksozomla ın e kisi u gulanmış ı .
(8) Tüm bunla göz önüne alına ak özellikle ümö kaynaklı eksozomla , son
zamanla da sı ı biyopsi ümö beli eçle i ola ak kabul edilmek edi . Non-
in azi yön emle le elde edilen eksozom içe ikle inin; e ken a ama, e ken anı,
e apö ik e kile in izlenmesi e ilaç di encinin sap anmasında kullanılabili liği
dikka çekmek edi . (9-11)
EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK İÇERİKLERİ, PAKETLENME . . .   25
2. Sı ı Biyopsi
Dünya çapında önde gelen ölüm nedeni ola ak ka şımıza çıkan kanse in
eda isinde, son yılla da hassas/kişiselleş i ilmiş ıp umu e ici bi pe spek i
sunmak adı . Geleneksel biyobeli eçle e gö ün üleme eknikle i ümö
anısında önemli ol oynamak adı ; ancak geleneksel se um biyobeli eçle inin
özgüllüğü e apö ik ehbe lik açısından ye e sizdi . Ek ola ak, adyasyona
ma uz kalma e ekonomik kaygıla nedeniyle gö ün üleme eknikle i ge çek
zamanlı espi için kullanışlı değildi . (12) Geleneksel ‘ka ı biyopsi’ye non-
in azi bi al e na i sağlayan sı ı biyopsile in kullanılması kanse eşhisi e
akibi için bi çok a an aj sağlamak adı . Tümö le in e ken espi i e moleküle
ka ak e izasyonu, e apö ik ehbe lik e nüksün izlenmesi için gide ek daha
azla dikka e değe gö ülmek e e çalışmala bu alanda yoğunlaş ı ılmak adı .
(12-14) Sı ı biyopsile in has anın eda i sı asında e son asında bi den azla
zaman nok asında değe lendi meye olanak sağlaması, eo ik ola ak zamanında
müdahalele in önünü açabilecek i . Aynı zamanda ce ahi biyopsinin yükünü
de o adan kaldı a ak ameliya edilemeyen/e işilemez bi ümö anısı
konulduğu eya yüksek kanama ya da sini hasa ı iski nedeniyle bi incil doku
biyopsisinin mümkün olmadığı du umla da, sı ı biyopsi çalışmala ı son de ece
değe lidi . (14)
Kanse in ü üne e e esine bağlı ola ak kan (plazma, se um), id a ,
ükü ük, ple al e üzyon, amniyo ik sı ısı, bu un sek esyonla ı, b onkoal eola
la ajla , len a ik e pe i on sı ıla ı, kemik iliği aspi a la ı, beyin omu ilik
sı ısı (BOS), p os a sı ısı, pe i on la ajı, balgam, mide suyu, anne sü ü, sa a
e ha a dışkı ö nekle i gibi bi çok numune, sı ı biyopsi ola ak hizme e me
po ansiyelle i açısından değe lendi ilmiş i . (14) Tümö le , çeşi li hüc esel
bileşenle i sı ı biyopsi yoluyla dolaşıma salmak adı . Dolaşıma ak a ılan
bu sı ı biyopsi biyobeli eçle i; dolaşımdaki ümö hüc ele i (CTC), cell
ee DNA’la (c DNA’la ), mik oRNA›la (miRNA›la ), diğe kodlamayan
RNA›la (ncRNA›la ) e son yılla da EV’le (özellikle de eksozomla ) ola ak
ka şımıza çıkmak adı . Eksozomla ın yeni nesil has alık anı yön emi ola ak
kullanılmala ında bü ün ücu sı ıla ından elde edilebilmele i önem a z
e mek edi . (15,16)
3. Eks asellüle Vezikülle
EV’le , endozomla dan eya plazma memb anının omu cuklanmasından
köken alan küçük za kesecikle idi . Hem mik oçe e hem de uzak dokula
26   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
üze inde e ki e mek edi le . EV’le ansmemb an e si ozolik p o einle ,
genomik e mi okond iyal DNA’la , lipidle , mRNA’la , miRNA’la e uzun
kodlamayan RNA’la içe mek edi . (17) İd a , ükü ük, sino iyal sı ı, beyin
omu ilik sı ısı, b onkoal eola sı ı, bu un sı ısı, ahim sı ısı, amniyo ik sı ı,
anne sü ü, sa a, seminal plazma e kan dahil olmak üze e he ücu sı ısından
izole edile ek çeşi li izyolojik sü eçle de gö e almak adı la . (18) İlk ola ak,
1983’ e Pan e Johns one koyun e ikülosi le inin gelişimi sı asında küçük
ezikülle in hüc ele a ası boşluğa salındığını keş e miş i . (19) A dından
günümüze kada bi çok çalışma, EV’le üze ine yoğunlaşmış ı .
EV’le in sını landı ılması e isimlendi ilmesi konusunda bazı beli sizlikle
olsa da, şu anda EV’le ; biyolojik işle le ine eya biyogenez mekanizmala ına
gö e üç ü e ay ılmak adı : (1,17,20-22)
1) Mik o ezikülle : Plazma memb anından ü e ilen e si oplazmik ka go
içe en, omu cuklana ak salınan ezikülle ola ak bilinen mik o ezikülle in
çapı, 100-1000 nm a asında değişmek edi . Ancak kanse hüc ele inden
salındığında onkozom adı e ilen mik o ezikülle in 10 μm boyu a kada
ulaşabildiği bildi ilmiş i .
2) Apop o ik cisimle : Diğe EV ü le i sağlıklı hüc ele den salını ken,
apop o ik hüc ele den eya ölmek e olan hüc ele den salınan apop o ik cisimle in
çapı, 50 nm-5 μm a asında değişmek edi . Apop oz du umunda, beli li koşulla
al ında ölmek e olan hüc ele den salınmala ının a dından mak o ajla a a ından
o adan kaldı ılmak adı la .
3) Eksozomla : Tüm hüc e iple i a a ından salınan e çoğu biyolojik
sı ıda bulunan 30-150 nm çapındaki, endozomal kökenli e lipi çi
ka manıyla çe ili kü esel yapıla ı ile EV ailesinin en çok a aş ı ılan g ubudu .
Eksozomla ın zenginleş i ilmiş biyobeli eçle içe mele i e içe ikle ini
ko uya ak ücu sı ıla ında dolaşmala ı, onla ı yenilikçi eşhis/ eda i a açla ı
ola ak klinik uygulama için çekici adayla haline ge i mek edi . Tüm bu ça pıcı
özellikle i, eksozomla ın ümi e ici ümö beli eçle i a asında ye almasını
sağlamış ı . (12)
4. Eksozomla
Eksozomla , endosi ik kökenli küçük eks asellüle nanopa çacıkla dı .
Yüzey e kileşimle i yoluyla ya da içe iğini bi hüc eden diğe ine aşınması
yoluyla hüc ele a asındaki a klı sinyalle e a acılık ede ek hüc esel ile işimde
EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK İÇERİKLERİ, PAKETLENME . . .   27
önemli olle üs lenmek edi le . Eksozomla epi el hüc ele i, dend i ik hüc ele ,
mak o ajla , mas hüc ele i e ha a ümö hüc ele i dahil olmak üze e bi çok
hüc e a a ından salınmak adı . Eksozomla , donö hüc ele ine kıyasla yalnızca
büyüklük açısından değil aynı zamanda RNA, p o ein, lipi bileşimle i e
içe ikle i açısından da a klılık gös e mek edi . Kökeni ne olu sa olsun,
eksozomla da şape onla , hüc e iskele i p o einle i e e aspaninle dahil olmak
üze e bi çok o ak p o ein bulunmak adı . (23)
İlk kez 1980›le de Johns one e a k., EV ailesinin en küçük üyesi olan
eksozomla ı anımlamış ı . (24) Keşi le inden bu yana eksozomla , EV ailesinin
en çok e en kapsamlı incelenen g ubu olmuş, bi çok has alığın anı e eda isine
yönelik yapılacak a aş ı mala da popüle hale gelmiş i . Bu du um, eksozomla ın
benze siz özellikle inin sağladığı a an ajla dan kaynaklanmak adı . A an ajlı
hale gelmesini sağlayan başlıca özellikle şunla dı :
· Ya ı ömü le inin uzun olması,
· Kan-beyin ba iye ini geçebilmele i,
· Non-immünojenik e non- oksik olmala ı,
· Plazma/se um gibi non-in azi elde edilebili numunele den kolaylıkla
elde edilebilmele i,
· İs enen e apö ik ajanı yükleme ye eneği,
· S abili ele inin yüksek olması nedeniyle labo a u a koşulla ına uygun
olmala ı. (25-28)
Eksozomla ın, alıcı hüc ele in eno ipini e da anışını e kileyebilecek
biyolojik ola ak işle sel ezikülle olduğu doğ ulanmış ı . (29) Hüc ele in
mik oçe esi e biyolojisi, eksozomla ın içe iğini e biyobeli eçle ini
e kileye ek değiş i mek edi . Ancak genel ola ak eksozomla ; si ozolik e
nüklee p o einle , za p o einle i, hüc e dışı ma is p o einle i, me aboli le e
nükleik asi le (DNA, mRNA e kodlamayan RNA ü le i) gibi bi çok ka go
ü ünü aşımak adı . (8) Eksozom e i abanından alınan güncel bilgile e gö e şu
anda, 13 476 ade p o ein, 10 755 ade miRNA e 3 408 ade mRNA eksozom
içe iğinde espi edilmiş i . (30)
Eksozomla ı anımlamak için bi dizi eksozom işa e leyici p o ein
bulunmak adı . Bunla , eksozomun salgılanması sı asında yüksek o anda
eksp ese edilen aşıma, üzyon molekülle i e Rab (Ras ilişkili bağlayıcı p o ein)
p o ein ailesini içe mek edi . Ay ıca eksozom biyobeli eç p o einle i ola ak;
GTPazla , anneksinle , Flo illin-1, ESCRT ( aşıma için ge ekli olan endozomal
28   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
sı alama kompleksi), Alix (apop oz bağlan ılı gen 2-e kileşimli p o ein X), ümö
duya lılık geni 101 (TSG101), ısı şok p o einle i (HSP90a, HSP70), in eg inle
e e aspanin ailesi (CD9, CD63, CD81 e CD82) gös e ilmek edi (Şekil 1).
(8) Ek ola ak, koles e olün, s ingomiyelinin e se amidin de eksozom yapısında
yüksek o anda bulunması nedeniyle biyobeli eç ola ak kullanılabileceği ile i
sü ülmek edi (Şekil 1). (8)
Şekil 1: Eksozom İçe iği, Biyogenezi e Salınması. (8)
4.1.EksozomBiyogenezi eSalınması
Hüc e za ından doğ udan omu cuklanan mik o ezikülle in aksine
eksozomla , olgunlaşan endozomla ın içinde endosi ik yolla la ü e ilmek edi
(Şekil 1). Bu nedenle eksozomla , endozomal kaynaklı EV’le ola ak da
anımlanmak adı . (31) Eksozom biyogenezi sü ecinde i) Mul i eziküle
cisimcikle in (MVB) oluşumu, ii) MVB’le in plazma memb anına aşınması e
iii) MVB’le in plazma memb anı ile üzyonu sonucu eksozomla ın salınması
gibi bi kaç hüc esel adımın amamlanması ge ekmek edi . (8)

EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK İÇERİKLERİ, PAKETLENME . . .   29
Eksozomla ın biyogenezinde ilk basamak, hüc e za ının bi kısmının içe
doğ u omu cuklanması e bu za yapısının kı ıla ak in alüminal ezikülle
(ILV) ola ak adlandı ılan ilk kesecik yapısını oluş u masıdı . P o einle ,
lipidle , me aboli le , küçük molekülle e iyonla gibi hüc e dışı bileşenle ,
endosi oz e plazma za ının içe ka lanması yoluyla hüc e yüzeyi p o einle i ile
bi lik e hüc eye alınmak adı . Hüc enin lümen a a ında o aya çıkan plazma
memb an omu cuğu oluşumu, dış an içe plazma memb an o yan asyonu ile
meydana gelmek edi . Bu omu cuklanma sü eci, ea ly-so ing endozomla ın
(ESE’le in) oluşumuna olanak sağlamak adı . Endoplazmik e ikulum (ER),
ans-Golgi ağı (TGN) e mi okond i bileşenle i ile oluş u ulmuş ESE’le
a asında e kileşim meydana gelmek edi . Ay ıca ESE’le , geç so ing
endozomla a (LSE’le ) olgunlaşa ak bu ile işim ağında ye almak adı . Sonuç
ola ak, plazma za ının içe doğ u omu cuklanması ile oluşan küçük ezikülle in
bi leşmesiyle de bu e ken endozomla ın olgunlaşma sü eci sı asında ILV’le
meydana gelmek edi . (8,32-34)
ILV’le in oluş u ulmasının a dından, lipidle , p o einle e RNA’la
gibi si oplazmik molekülle lümen içine kapsüllene ek geç endozom içinde
bi ik i ili . Böylece içe isinde çok sayıda ezikül aşıyan e MVB’le ola ak
adlandı ılan bi yapı oluşmak adı . MVB’le ; deg adasyon e eksozom
salınımı olmak üze e iki a klı me abolik yol izleyebilmek edi . Eğe bi
MVB deg adasyonu söz konusu ise, MVB o o agozomla la kaynaşa ak
içe iğini lizozomla da bozulmaya yönlendi mek edi . MVB’le deg adasyon
için lizozomla la doğ udan da kaynaşabilmek edi . Deg adasyon sonucunda
açığa çıkan ü ünle ise si oplazmaya salına ak hüc ele a a ından ge i
dönüş ü ülmek edi . Deg ade edilmeyecek MVB’le ise, hüc e iskele i e
mik o übül ağı a acılığıyla plazma za ına aşınmak adı . Bu ada MVB-docking
p o einle i ya dımıyla plazma za ının lümen a a ına kene lenmek edi .
A dından eksosi oz oluşmak a e plazma memb anı ile benze bi lipid çi
abakalı o yan asyona sahip bu za lı yapı eksozom adını ala ak eks asellüle
bölgeye se bes bı akılmak adı . (8,32,33)
Eksozom salınımının a dından hede hüc eye alımı, eksozomla ın
yüzeyindeki p o einle ile hede hüc ele a asındaki e kileşimle e bağlıdı e
bu sü eç as gele değildi . Te aspanin g ubuna ai olan p o einle , in eg inle ,
immünomodüla ö p o einle gibi eksozom yüzey p o einle i; eksozomun hüc eye
pene asyonu, in azyonu e üzyonunda e kili olmak adı . HSP70 e HSP90
gibi HSP’le de an ijen bağlanmasında ol oynamak adı . (8,35) Bi hüc eden
salınan eksozomla , hede hüc eyi esep ö -ligand e kileşimi, endosi oz eya
30   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
hüc e za ı ile üzyon yoluyla e kileyebilmek edi . Eksozomla ın yalnızca hüc e
za ı esep ö le ine bağlana ak ligand gö e i üs lendiği ilk mekanizmada, olası
aşağı akış sinyalle i yöne ilmek edi . İkinci e ki mekanizması ise, eksozomla ın
doğ udan memb an üzyonu yoluyla hüc eye alınmasıdı . Hüc eye gi en
eksozom, ade a doğal bi nano aşıyıcı gibi işle gö e ek aşıdığı ka go içe iğini
si ozole bı akmak a e hüc e içindeki bi dizi sinyal yolunu ak i e eya inhibe
e mek edi . (8,32,33,36)
4.2.Eksozom eKanse İlişkisi
İnsan ücudundaki hemen hemen he ü hüc e, eksozomla ı hüc e dışı
o ama salma ye eneğine sahip i . Ancak son yılla da özellikle eksozomla ın
nö odejene a i bozuklukla , AIDS gibi bi çok has alığın pa ogenezinde e
özellikle ümö biyolojisinde önemli olle inin beli lenmesi dikka çekmek edi .
(37,38) Kanse in gelişimi, kanse hüc ele i ile mik oçe e bileşenle i a asındaki
e kileşimle e dayanmak adı . Son çalışmala , kanse hüc esi a a ından
salgılanan eksozomla ın, ümö hüc ele i a asında e ümö hüc esi ile komşu
hüc ele a asında bilgi ile e ek hüc e-hüc e ile işiminde önemli olle oynadığını
gös e mek edi . Eksozomla ın hüc ele a asında çap az konuşma yapmak için
çözünü ak ö le i se bes bı akıp kanse e sağlıklı hüc ele a asında ile işim
ku dukla ı gös e ilmiş i . (22,39,40)
Eksozomla , yüzeyle inde eya içe ikle inde aşıdıkla ı enzimle , ligandla ,
onkojenik sinyal p o einle i e miRNA’la a acılığıyla kanse in ile lemesine
e me as azına da ka kıda bulunmak adı . (41) Ay ıca hüc e p oli e asyonunu
indükleyebili , anjiyogenezi eş ik edebili , hüc e dışı ma iksi yeniden
şekillendi ebili e T hüc e ak i i esini modüle ede ek bağışıklık kaçışını
e ikleyebili le . (42,43) Ha a yapılan dikka çekici bi çalışma ile, ümö den
ü e ilen eksozomla ın in eg in p o ilinin, ümö ün hangi o gana me as az
yapacağını beli lediği e salınan eksozomla ın, o gana özgü hüc ele a a ından
alındıkla ında p e-me as a ik niş oluş u maya ya dımcı olduğu u gulanmış ı .
(44) Eksozomla , özellikle kanse in ka ak e is ik özellikle i ola ak adlandı ılan
ka sinogenez sü ecindeki du umla da dikka çekici olle üs lenmek edi le
(Şekil 2). (8)
EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK İÇERİKLERİ, PAKETLENME . . .   31
Şekil 2: Eksozomla ın Ka ak e is ik Özellikle i. (8)
Tümö mik oçe esinde meydana gelen hipoksi, asidi e, a an p o ein
yanlış ka lanması, ER s esi e kalsiyum sinyal sis eminde meydana gelen
değişimle eksozom salınımında a ışla a neden olmak adı . (21) Hipoksi al ında
kanse hüc ele i a a ından salgılanan eksozomla , ümö mik oçe esinin
yeniden modellenmesinde e has alığın ile lemesinde anah a ol oynamak adı .
K onik hipoksinin eksozom salgılanmasını eş ik e iği e muh emelen
me abolik a ıkla ın uzaklaş ı ılması yoluyla hüc ele e haya a kalma a an ajı
sağladığı bildi ilmiş i . (45) Tümö hüc esinden salınan eksozomla , özellikle
hipoksik koşulla da endo el hüc e özellikle ini de düzenleye ek anjiyogenezi
eş ik e mek edi . (22) Hipoksik bi mik oçe ede, no moksik koşulla a
gö e eksozom salınımının a ığı yapılan çalışmala la kanı lanmış ı . (46-48)
No moksik koşulla da eksozom salınımında ön elemanla olan geç endozomla ,
lizozomla la bi leşme eğilimindedi . Ancak hipoksik koşulla da lizozom ile
bi leşmeye ek salınım yolunu e cih e mek edi . Böylece eksozomla , hipoksi
al ında ümö hüc esinden daha azla salınmak adı . (47) Tümö lü has ala dan
alınan eksozomla da ka bonik anhid az-IX (CA IX) gibi hipoksi e kanse le
ilişkili p o einle in de a lığı önem a z e mek edi . (49) Hipoksinin ümö
ile lemesi e me as az ile yakın ilişkisi göz önünde bulundu ulduğunda,
eksozomla ın da bu sü eçle de e kili olması dikka çekicidi . Ay ıca, hipoksik
ümö hüc ele inden anjiyojenik e me as a ik özellikle e sahip eksozomla
salınmak adı . Böylece ümö büyümesini e in azyonunu eş ik e mek için
mik oçe eyi e kilemek edi le . (50)
32   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
4.3.Eksozom eKanse Teda isi
Kanse eda isinde en çok kullanılan kemo e apö ik ilaçla , ümö
hüc ele inin haya a kalmak, çoğalmak eya göç e mek için kullandığı
mekanizmala ın bozulması yoluyla kanse hüc ele ini öldü meyi amaçlamak adı .
Bu amaçla, kanse in ile lemesine ka kıda bulunan mekanizmala da ye alan
p o einle in eya nükleik asi le in sen ezini e/ eya işle ini hede alı la .
Kemo e api genellikle ce ahi, adyasyon eda isi e ha a diğe kemo e apö ik
ilaçla la bi lik e adju an ola ak kullanılabilmek edi . Kanse eda isi için
kemo e apinin bi çok aydasına ağmen, ilişkili oksisi e de halen dikka çeken
deza an aj ola ak ka şımıza çıkmak adı . Toksisi enin nedeni, kemo e apö ik
ilaçla ın hızla bölünen hüc ele i hede alması e bu nedenle saç olikülle i,
kemik iliği, gas oin es inal sis em hüc ele i gibi sü ekli bölünen diğe bi çok
hüc eyi de e kileyebilmesidi . Kemo e api kullanımıyla ilgili bi diğe önemli
zo luk da kazanılmış ilaç di enci olgusudu . Kemo e apinin uygulanması
sonucunda gelişen ilaç di enci, kanse has ala ının klinik sonuçla ı üze inde
önemli bi deza an aja sahip i . (51)
Taşıdıkla ı ka gola ı sayesinde, eksozomla po ansiyel kanse eşhis e/
eya p ognos ik biyobeli eçle ola ak öne ilmek edi . (51) Kanse hüc ele i,
eksozomla ı salgılaya ak, lokal e sis emik mik oçe eyi değiş i mek edi .
Bu nedenle kanse hüc ele inde eksozom biyogenezinin hede lenmesi yeni bi
kanse e apisi ola ak dikka çekmek edi . (45) Özellikle son yılla da ümö ojenik
eksozom çalışmala ı hız kazanmak a e mekanizmanın aydınla ılması için büyük
çaba sa edilmek edi . (8) Kanse hüc ele i, hüc e dışı ma iks içine gömülü
ib oblas la , endo el hüc ele i e bağışıklık hüc ele inden oluşan ka maşık bi
ümö mik oçe esi ile des eklenmek edi . Tümö genişledikçe hüc ele besinle ,
oksijen e büyüme ak ö le i için ekabe e mek edi . Sonuç ola ak ümö
hüc ele i bu s esli koşulla al ında haya a kalabilmek için yeni mekanizmala
geliş i mek edi . Tümö hüc ele inin s es al ında haya a kalmasının önemli bi
yolunun eksozom salınımı olabileceği ile i sü ülmek edi . (21) Tümö hüc ele i,
hem besin e oksijen eksikliği du umunda hem de adyasyon e kemo e api
eda isinden son a uyum geliş i e ek haya a kalma ye eneği kazanabilmek edi .
Radyasyon e kemo e api yoluyla oluşan DNA hasa ı, çe edeki hüc ele
üze inde e kile i olan kanse hüc esi eksozomla ının salınmasına neden olmak a
e bu eksozomla ile eda iye di enç kazanılabilmek edi . (21)
Ay ıca, eksozomla ın biyolojik özellikle i sayesinde non- oksik e apö ik
a açla ola ak kullanılması adına son yılla da a aş ı mala yoğunlaşmış ı .
Eksozomla ilaçla la yüklenebilmek e e aşıyıcı gö e i gö ebilmek edi . Çünkü
EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK İÇERİKLERİ, PAKETLENME . . .   39
29) Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y, Takeshi a F, Ma suki Y, Ochiya T.
Sec e o y mechanisms and in e cellula ans e o mic oRNAs in li ing cells. J
Biol Chem. 2010;285(23):17442-17452.
30) ExoCa a, Small ex acellula esicle (sEV) p o ein, RNA and lipid
da abase. h p://www.exoca a.o g E işim a ihi: 27 Eylül, 2025.
31) Abels ER, B eake ield XO. In oduc ion o Ex acellula Vesicles:
Biogenesis, RNA Ca go Selec ion, Con en , Release, and Up ake. Cell Mol
Neu obiol. 2016;36(3):301-312.
32) McGough IJ, Vincen J-P. Exosomes in de elopmen al signalling.
De elopmen . 2016;143(14):2482-2493.
33) S ahl PD, Raposo G. Ex acellula Vesicles: Exosomes and
Mic o esicles, In eg a o s o Homeos asis. Physiology. 2019;34(3):169-177.
34) Zhang S, Yang Y, L X, e al. Un a eling he In ica e Roles
o Exosomes in Ca dio ascula Diseases: A Comp ehensi e Re iew o
Physiological Signi icance and Pa hological Implica ions. In J Mol Sci.
2023;24(21):15677.
35) Vlasso A V., Magdaleno S, Se e quis R, Con ad R. Exosomes:
Cu en knowledge o hei composi ion, biological unc ions, and diagnos ic
and he apeu ic po en ials. Biochim Biophys Ac a - Gen Subj. 2012;1820(7):940-
948.
36) F ench KC, An onyak MA, Ce ione RA. Ex acellula esicle docking
a he cellula po : Ex acellula esicle binding and up ake. Semin Cell De
Biol. 2017;67:48-55.
37) Nakamo o H, Vígh L. The small hea shock p o eins and hei clien s.
Cell Mol Li e Sci. 2007;64(3):294-306.
38) Peinado H, Alečko ić M, La o shkin S, e al. Melanoma exosomes
educa e bone ma ow p ogeni o cells owa d a p o-me as a ic pheno ype
h ough MET. Na Med. 2012;18(6):883-891.
39) Cha les NA, Holland EC, Gilbe son R, Glass R, Ke enmann H. The
b ain umo mic oen i onmen . Glia. 2011;59(8):1169-1180.
40) He M, Qin H, Poon TCW, e al. Hepa ocellula ca cinoma-de i ed
exosomes p omo e mo ili y o immo alized hepa ocy e h ough ans e o
oncogenic p o eins and RNAs. Ca cinogenesis. 2015;36(9):1008-1018.
41) Rak J, Guha A. Ex acellula esicles - ehicles ha sp ead cance
genes. BioEssays. 2012;34(6):489-497.
42) Higginbo ham JN, Demo y Beckle M, Gepha JD, e al. Amphi egulin
Exosomes Inc ease Cance Cell In asion. Cu Biol. 2011;21(9):779-786.

40   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
43) Skog J, Wü dinge T, an Rijn S, e al. Glioblas oma mic o esicles
anspo RNA and p o eins ha p omo e umou g ow h and p o ide diagnos ic
bioma ke s. Na Cell Biol. 2008;10(12):1470-1476.
44) Hoshino A, Cos a-Sil a B, Shen T-L, e al. Tumou exosome in eg ins
de e mine o gano opic me as asis. Na u e. 2015;527(7578):329-335.
45) Panig ahi GK, P aha aj PP, Peak TC, e al. Hypoxia-induced exosome
sec e ion p omo es su i al o A ican-Ame ican and Caucasian p os a e cance
cells. Sci Rep. 2018;8(1):3853.
46) King HW, Michael MZ, Gleadle JM. Hypoxic enhancemen o exosome
elease by b eas cance cells. BMC Cance . 2012;12(1):421.
47) Ne iani P, Fabb i M. Exosomic mic oRNAs in he Tumo
Mic oen i onmen . F on Med. 2015;2.
48) Villa oya-Bel i C, Baixauli F, Gu ié ez-Vázquez C, Sánchez-Mad id
F, Mi elb unn M. So ing i ou : Regula ion o exosome loading. Semin Cance
Biol. 2014;28:3-13.
49) Supu an CT. Ta ge ing ca bonic anhyd ases o he managemen o
hypoxic me as a ic umo s. Expe Opin The Pa . 2023;33(11):701-720.
50) Pa k JE, Tan H Sen, Da a A, e al. Hypoxic Tumo Cell Modula es I s
Mic oen i onmen o Enhance Angiogenic and Me as a ic Po en ial by Sec e ion
o P o eins and Exosomes. Mol Cell P o eomics. 2010;9(6):1085-1099.
51) Khan MI, Alsayed RKME, Choudh y H, Ahmad A. Exosome-Media ed
Response o Cance The apy: Modula ion o Epigene ic Machine y. In J Mol
Sci. 2022;23(11):6222.
52) Moon B, Chang S. Exosome as a Deli e y Vehicle o Cance The apy.
Cells. 2022;11(3).
53) Hall J, P abhaka S, Balaj L, Lai CP, Ce ione RA, B eake ield XO.
Deli e y o The apeu ic P o eins ia Ex acellula Vesicles: Re iew and
Po en ial T ea men s o Pa kinson’s Disease, Glioma, and Schwannoma. Cell
Mol Neu obiol. 2016;36(3):417-427.
54) Hung ME, Leona d JN. S abiliza ion o Exosome- a ge ing Pep ides
ia Enginee ed Glycosyla ion. J Biol Chem. 2015;290(13):8166-8172.
55) Han Q-F, Li W-J, Hu K-S, e al. Exosome biogenesis: machine y,
egula ion, and he apeu ic implica ions in cance . Mol Cance . 2022;21(1):207.
56) Bodega G, Alique M, Puebla L, Ca acedo J, Ramí ez RM.
Mic o esicles: ROS sca enge s and ROS p oduce s. J Ex acell Vesicles.
2019;8(1).
EKSOZOMLAR VE KANSER: BİYOLOJİK İÇERİKLERİ, PAKETLENME . . .   41
57) Sena CM, Leand o A, Azul L, Seiça R, Pe y G. Vascula oxida i e s ess:
Impac and he apeu ic app oaches. F on Physiol. 2018;9(Decembe ):1-11.
58) San illi F, D’A des D, Da ì G. Oxida i e s ess in ch onic ascula
disease: F om p edic ion o p e en ion. Vascul Pha macol. 2015;74:23-37.
59) Saeed-Zidane M, Linden L, Salilew-Wondim D, e al. Cellula and
exosome media ed molecula de ense mechanism in bo ine g anulosa cells
exposed o oxida i e s ess. Ahmad A, ed. PLoS One. 2017;12(11):e0187569.
60) Colombo M, Raposo G, Thé y C. Biogenesis, Sec e ion, and
In e cellula In e ac ions o Exosomes and O he Ex acellula Vesicles. Annu
Re Cell De Biol. 2014;30(1):255-289.
61) Ezque F, Quin anilla ME, Mo ales P, e al. In anasal deli e y o
mesenchymal s em cell-de i ed exosomes educes oxida i e s ess and ma kedly
inhibi s e hanol consump ion and pos -dep i a ion elapse d inking. Addic
Biol. 2019;24(5):994-1007.
62) Pa el GK, Khan MA, Bha dwaj A, e al. Exosomes con e
chemo esis ance o panc ea ic cance cells by p omo ing ROS de oxi ica ion
and miR-155-media ed supp ession o key gemci abine-me abolising enzyme,
DCK. B J Cance . 2017;116(5):609-619.
63) Shi B, Wang Y, Zhao R, Long X, Deng W, Wang Z. Bone ma ow
mesenchymal s em cell-de i ed exosomal miR-21 p o ec s C-ki + ca diac s em
cells om oxida i e inju y h ough he PTEN/PI3K/Ak axis. Fan G-C, ed.
PLoS One. 2018;13(2):e0191616.
43
BÖLÜM III
EKSOZOMLAR: BİYOLOJİK
FONKSİYONLARI VE KLİNİK ÖNEMİ
Exosomes:BiologicalFunc ionsandClinicalImpo ance
Tuğçe KARADAĞ1 & Sacide PEHLİVAN2
1İs anbul Üni e si esi, Tıp Fakül esi, Sağlık Bilimle i Ens i üsü,
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İs anbul/Tü kiye
E mail: ugce [email p o ec ed]
ORCID ID: 0009-0004-3472-4506
2 (P o .D .) İs anbul Üni e si esi, Tıp Fakül esi,
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İs anbul/Tü kiye
E mail: [email p o ec ed]
ORCID ID: 0000-0003-1272-5845
1. Gi iş
Hüc e dışı ezikülle (EV’le ) ilk kez 50 yıl önce Wol a a ından
plazmada gözlemlenmiş e Wol bunla a “ ombosi ozu” adını
e miş i . O zamandan be i, es edilen biyolojik sı ıla ın çoğunun
ezikülle içe diği e in i o ye iş i ilen hüc e ha la ının a klı de ecele de
ezikülle saldığı gös e ilmiş i (1). Eksozomla , çoğu hüc e ipi a a ından
hüc e dışı boşluğa salgılanan bi ü za ezikülle idi . Özellikle hüc e-hüc e
ile işiminde bi çok biyolojik işle i ye ine ge i menin yanı sı a, kümüla i kanı la ,
p o einle e mik oRNA’la gibi eksozomla daki çeşi li biyolojik ma e yalle in
çoğu insan maligni esinin pa ogenezi ile yakından ilişkili olduğunu e has alık
eşhisi, p ognozu e eda isi için paha biçilmez biyobeli eçle ola ak hizme
edebileceğini öne sü müş ü (2). Son zamanla da EV’le e olan ilginin çoğu,
eksozomla ın hüc e dışı miRNA e mRNA aşınması da dahil olmak üze e
salgılanan hüc e dışı RNA’nın (exRNA) aşınmasında işle gö düğünün
keş edilmesiyle e iklenmiş i (3-4). Eksozom ka gola ının kali esi e mik a ına
44   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
ilişkin çalışmala “sı ı biyopsi” ka amının emelini oluş u u ; bu, po ansiyel
ola ak ya a lı bi anı a acı e has alık ile lemesinin, eda iye yanı ın e genel
sağkalımın bi öngö ücüsü ola ak o aya çıkmak adı (5).
2. Eksozomla ın Tanımı e Genel Özellikle i
Eksozomla ilk ola ak 1983 yılında Pan e Johns one a a ından
koyun e ikülosi le i üze inde yapılan çalışmala sı asında anımlanmış e
bu ada ans e in esep ö le inin küçük ezikülle a acılığıyla salındığı
gözlemlenmiş i . Johns one 1989 yılında bu ezikülle i esmi ola ak eksozom
ola ak adlandı mış ı . O zamandan be i çeşi li EV’le anımlanmış olsa da
eksozomla , mik o ezikülle e mik opa ikülle gibi e imle in sıklıkla
bi bi inin ye ine kullanılmasıyla u a lı bi e minolojisi eksik kalmış ı .
Şu anda, EV’le genel ola ak kökenle ine gö e ka ego ize edilmek edi :
mik o ezikülle doğ udan plazma za ından omu cuklanı ken, eksozomla
mul i eziküle cisimle in (MVB’le ) içinde oluşu e ekzosi oz yoluyla
salını la (6).
Eksozomla , öka yo ik hüc ele in endozomla ında ü e ilen e 30 ila
150 nm a asında değişen boyu la ıyla ücu sı ıla ının çoğunda bulunan en
küçük eks aselüle ezikülle di (7-8). Plazma za ıyla üzyondan son a çoğu
hüc e ipinden hüc e dışı boşluğa salını la (6). Bunla , no mal izyolojinin bi
pa çası ola ak e ano mallikle e yanı ola ak üm hüc ele a a ından salını
(9). Yüksek e imli eksozom çalışmala ına gö e, eksozomla p o einle ,
lipi le , me aboli le , mRNA, mi okond iyal DNA, mik oRNA (miRNA) e
bi çok diğe kodlamayan RNA dahil olmak üze e çok sayıda molekül içe i
(10). Eksozomla kan hüc ele i, bağışıklık hüc ele i, endo el hüc ele i,
ombosi le e düz kas hüc ele i dahil olmak üze e çeşi li hüc e iple i
a a ından salını (6). Özellikle düşük immünojenisi eye e yüksek aşıma
e imliliğine sahip olmala ı sayesinde in lamasyonu düzenleyebili e kan-
beyin ba iye ini geçebili le . Eksozomla , hüc e sinyalleşmesi, bağışıklık
yanı la ı, ümö me as azı e diğe biyolojik aaliye le dahil olmak üze e
çeşi li biyolojik sü eçle i yönlendi en sinyal molekülle ini aşı la (8).
Ö neğin, T hüc esi-DC e kileşimle i, bağışıklık epkile ini baskılayan MHC
sını II içe en eksozomla ı içe i e ombosi ü e li eksozomla ümö
hüc esi çoğalmasını e is ilasını a ı ı (6).

EKSOZOMLAR: BİYOLOJİK FONKSİYONLARI VE KLİNİK ÖNEMİ   45
Şekil 1. Eksozomla , boyu e içe ik bakımından değişkenlik gös e en e
za la ında yüksek de eceli oligop o ein kompleksle i içe en yapıla ola ak
anımlanmak adı ( 11).
3. Biyogenezi
Genellikle, MVB’le , plazma memb anının içe doğ u omu cuklanmasını
e e ken endozomla ın oluşumunu sağlayan bi den azla mekanizmanın a acılık
e iği endosi oz yoluyla ü e ili . E ken endozomla , bazı p o einle i plazma za ına
ge i aşı ken, aynı zamanda a klı ka gola ı (yükle i) in alüminal ezikülle
(ILV) içine ala ak MVB’le i oluş u u la . Olgunlaşmala ının a dından, MVB’le
ans-Golgi ağından (TGN) ezikülle i se bes bı akıp almak e endoplazmik
e ikulum (ER), mi okond i eya agozom ile doğ udan emas ku mak gibi çeşi li
yolla la diğe o ganelle le dinamik ola ak ile işim ku abili . Tüm bu ile işimle
MVB’le in oluşumunu e ILV’le in moleküle bileşimini düzenle . Sonunda,
olgun MVB’le ya pa çalanmak üze e ya lizozomla la bi leşi ya da eksozomla
adı e ilen ILV’le i se bes bı akmak için plazma memb anıyla bi leşi (7).
Eksozom biyogenezinin he adımı, ka go, hüc e ipi e mik o o ama bağlı
ola ak oldukça değişken olan e eksozomla ın he e ojenliğine yol açan bi den
azla mekanizma a a ından a acılık edili . Özellikle, a klı mekanizmala
bi bi ini dışlamaz, ancak aynı MVB a a ından kullanılabili . Aynı ip ka go,
eksozom ayı mayı a acılık e mek için a klı mekanizmala benimseyebili (7).
Eksozom salınımı çeşi li hüc e içi molekülle a a ından düzenleni ;
Os owski e meslek aşla ı Rab27a e Rab27b’nin eksozom salgılanmasında
ol oynadığını e bu p o einle in eya e ek ö le i olan SYTL4 e EXPH5’in
sus u ulmasının HeLa hüc ele inde eksozom salınımını engellediğini
gös e miş i . Yu e meslek aşla ı, ümö baskılayıcı p o ein p53 e onun aşağı
akış e ek ö ü TSAP6’nın eksozom ü e imini a ı dığını keş e miş i . Ek ola ak,
46   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Baie i e çalışma a kadaşla ı, sindekan-sin enin kompleksinin, eksozom
oluşumunda çok önemli bi adım olan endozomal memb anla ın içe doğ u
omu cuklanmasını eş ik e mek için ALIX p o eini ile doğ udan e kileşime
gi diğini bulmuşla dı . Bu çalışmala , eksozom biyogenezinin e salgılanmasının
hüc e içindeki ka maşık e koo dineli bi molekül ağı a a ından sıkı bi şekilde
düzenlendiğini gös e mek edi (6).
Şekil 2 Eksozom biyogenezi sü ecine genel bakış. MVB›le eksozom biyogenezinin
me kezinde ye alı . Genel ola ak MVB›le , a klı mekanizmala ın plazma za ının
içe doğ u omu cuklanmasına e e ken endozomla ın oluşumuna a acılık e iği
endosi ozdan ü e ili . MVB›le ans-Golgi ağı (TGN), endoplazmik e ikulum
(ER), mi okond iyon, agozom, RNA g anülü e mik onükleus gibi diğe o ganelle
eya kompa ımanla la dinamik ola ak ile işim ku abili e bu nedenle p o einle ,
RNA›la , DNA›la eya lipidle gibi a klı ka go epe ua la ı MVB›le e
ay ılı . MVB›le in olgunlaşmasından son a, ya pa çalanmak üze e lizozom ile
kaynaşabili ya da eksozom ola ak adlandı ılan ILV›le i se bes bı akmak için
plazma memb anı ile kaynaşabili le (7).
4. Memb an Yapısı e Ka go İçe iği
Yapılan çalışmala sonucunda, eksozomla ın 3800’den azla lipi , 50.000
nükleik asi e 566.000’e yakın p o ein içe ebileceği sap anmış ı (12). Ay ıca
EKSOZOMLAR: BİYOLOJİK FONKSİYONLARI VE KLİNİK ÖNEMİ   47
p o eomik çalışmala , eksozomla ın hem hüc e ipine özgü p o einle i hem
de hüc e yapışması, memb an üzyonu, me abolizma e sinyal ile imi gibi
emel sü eçle de ye alan bi dizi çeki dek p o ein aşıdığını gös e mek edi .
Eksozomla a p o ein ayı ma işlemi esas ola ak iki yolla ge çekleşi : Ubiki inlenmiş
ansmemb an p o einle i anıyan ESCRT bağımlı e ESCRT’den bağımsız
mekanizmala . Bazı p o einle , ubiki in eya ESCRT mekanizmasının ka ılımı
olmadan eksozomla a yüklenebili e SIRT6’nın bu p o einle in sı alanmasında
ol oynadığı gös e ilmiş i . Eksozomla ay ıca, SYNCRIP gibi spesi ik dizile
e RNA bağlayıcı p o einle a acılığıyla ak i e seçici bi şekilde pake lenen
mRNA e mik oRNA dahil olmak üze e çeşi li RNA’la içe i . Eksozomla daki
mik oRNA’la , özellikle kanse de gen i adesini düzenlemek için alıcı hüc ele e
ak a ılabili . İlginç bi şekilde, eksozomla da anah a miRNA işleme enzimle i
olan Dice e Ago2 bulunmuş u e bu da eksozomla ın sadece miRNA’la ı
aşımakla kalmayıp aynı zamanda işleyebileceğini düşündü mek edi (10).
5. Eksozom İzolasyon Yön emle i
Eksozomla a klı ücu sı ıla ında bulunan küçük ezikülle di ,
boyu la ı nedeniyle izolasyonla ı zo du (13). Eksozom çalışmala ı e klinik
uygulamala ı açısından s anda dize edilmiş ayı ma e kan i a i yön emle
oldukça önemlidi . Ayı ma yön emle inin doğ u e iyi anlaşılması, klinik
kullanım için daha e imli e kullanıma el e işli eksozomla ın geliş i ilmesi
için ge eklidi (12). Eksozom izolasyonu için çeşi li eknikle geliş i ilmiş i .
Bunla ; ul asan i üjleme (al ın s anda eksozom eks aksiyon yön emi
ola ak), boyu dışlama k oma og a isi (SEC), polime çökel me, immünoa ini e
yakalama, ul a il asyon e mik oakışkan eknolojisi şeklinde sı alanabili
(12). He bi ekniğin kendine gö e a an ajla ı e deza an ajla ı bulunu .
Ö neğin, eksozom ay ımı için en yaygın kullanılan e gü enili yön emle den
bi i olan ul asan i üjleme, büyük numune hacimle ini işlemesi, düşük
maliye i e yüksek eksozom konsan asyonu eldesi açısından e cih edili ken,
p o einle e lipop o einle gibi ki le icile i uzaklaş ı ma ye eneğinin düşük
olması nedeniyle analizle i e onksiyonel a aş ı mala ı e kileyebilme
deza an ajına sahip i . Bu nedenle izolasyon yön emi seçimi eksozomla ın
oplandığı kaynağa, boyu la ına, mik a ına e son aki analizin amacına bağlı
ola ak değişkenlik gös e i (13).
48   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Eksozom İzolasyon
Yön emle i
Ul asan i üjleme
Teknikle i (UT)
Di e ansiyel
san i üjleme
Yoğunluk
g adyanlı
san i üjleme
Boyu
Bazlı
Teknikle
Ul a il asyon
Sı alı il asyon
Boyu Dışlama
K omo og a isi
İmmünoa ini e
Yakalama
Tabanlı
İzolasyon
Çökel me
Teknikle i
Mik oakışkan
Temelli
Teknikle
Şekil 3 Eksozom izolasyonu için kullanılan yön emle e genel bakış (14).
6. Ka ak e izasyonu
Eksozomla izole edildik en e anımlandık an son a yoğunluk, boyu ,
yüzey yükü, mo oloji, e im, sa lık e biyobeli eç i adesi açısından
ölçüle ek ka ak e ize edilmelidi (14). Eksozom ka ak e izasyonu genel ola ak
biyokimyasal analizle e iziksel analizle olmak üze e iki sını a incelendi
(11). Eksozom ka ak e izasyonu için uygulanan çeşi li yön emle me cu u .
Bunla a asında; an iko an ijenle inin spesi ik bağlanmasının e kiyi kali a i
eya kan i a i ola ak beli lediği wes e n blo la , immüno-his okimyasal es le
e enzime bağlı immünoso ben deneyi ELISA’la gibi çeşi li immünolojik
eknikle eya TSG101, Rab5, Alix e a klı e aspaninle 44 gibi çeşi li
eksozom spesi ik beli eçle i bulunu (12-11).
Eksozom
Ka ak e izasyon
Yön emle i
Elek on mik oskobisi analizle i (SEM, TEM, C yo-
EM e AFM b. )
Nanopa ikül izleme analizi (NTA)
Alan akışlı aksiyonlama (AF4)
Di ençli da be algılama (RPS)
Aya lanabili di ençli da be algılama (TRPS)
Akış si ome isi (FCM)
Flo esan abanlı analiz (FBA)
Yüzey plazmon ezonansı (SPR)
İn e e ome ik yansıma gö ün üleme (IRI)
Elek okimyasal algılama
Wes e n Blo lama
Tablo 1: Eksozom ka ak e izasyonunda kullanılan yön emle (14).
EKSOZOMLAR: BİYOLOJİK FONKSİYONLARI VE KLİNİK ÖNEMİ   55
gibi anah a enzimle i e genle i aşağı düzenleye ek Aβ e p- au se iyele ini
azal mış ı . Ay ıca, NF-κB/ERK/JNK sinyallemesini inhibe ede ek e p o-
in lama ua si okinle i düşü e ek glial hüc ele deki nö oin lama ua yanı la ı
bas ı mış ı . Genel ola ak, NSC-ekzos nö onal hüc e canlılığını a ı mış e
güçlü nö op o ek i e kile gös e e ek Alzheime has alığındaki e apö ik
po ansiyelle ini u gulamış ı (46).
9. Genel Değe lendi me e Sonuç
Eksozomla , hemen hemen üm hüc e iple i a a ından salgılanan nano
boyu lu ezikülle olup hüc e-hüc e ile işiminde önemli bi ol oyna la .
İçe ikle i e özellikle i, köken aldıkla ı hüc enin e çe esindeki mik oçe enin
du umunu yansı ı . Spesi ik oluşum sü eçle i e ko uyucu çi memb anla ı
sayesinde eksozomla , ücu sı ıla ı a acılığıyla hüc eye özgü beli eçle i e
biyomolekülle i is ik a lı bi şekilde aşıyabili le . Bu, özellikle i eksozomla ı,
değe li klinik biyobeli eçle haline ge i i . Bu sayede, çeşi li has alıkla ın
doğası, ciddiye i e p ognozu hakkında bilgile sunabili e me cu anı e
p ognoz a açla ını geliş i me ı sa ı sağla .
Günümüzde yapılan bi çok çalışma, halihazı da a olan ilaçla ın
e kinlikle ini a ı maya eya has alıklı dokula ı hede lemek için kullanılacak
yeni e apile geliş i meye odaklanmış ı . Bu bağlamda eksozomla , düşük
oksisi ele i e yüksek e imlilikle i sayesinde umu e ici bi yaklaşım suna .
Gen e apisi için umu adeden bi a aç ola ak kullanılabileceği gibi, alıcı
hüc ele üze indeki gen eksp esyonunu düzenleme ye enekle i sayesinde e kili
gen ile im a açla ı ola ak da hizme edebili le . Son yılla da Eksozomla ile
ilgili yapılan çalışmala a makla bi lik e bu ezikülle in e öpa ik e anıda
kullanımının yaygınlaşması için disiplinle a ası iş bi likle ine e kapsamlı
a aş ı mala a ih iyaç duyulmak adı .
KAYNAKÇA
1. Hess ik NPaL, A. Cu en knowledge on exosome biogenesis and
elease. Cellula and Molecula Li e Sciences. 2018;75:193-208.
2. Li P, Kaslan, M., Lee, S. H., Yao, J., & Gao, Z. P og ess in Exosome
Isola ion Techniques. The anos ics. 2017;7(3):789.
3. Valadi H, Eks öm, K., Bossios, A., Sjös and, M., Lee, J. J., & Lö all, J.
O. . Exosome-media ed ans e o mRNAs and mic oRNAs is a no el mechanism
o gene ic exchange be ween cells. Na u e cell biology. 2007;9(6):654-659.

56   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
4. Skog J, Wü dinge , T., Van Rijn, S., Meije , D. H., Gainche, L., Cu y J ,
W. T., ... & B eake ield, X. O. Glioblas oma mic o esicles anspo RNA and
p o eins ha p omo e umou g ow h and p o ide diagnos ic bioma ke s. Na u e
cell biology, . 2008;10(12):1470-1476.
5. Ludwig N, Whi eside, T. L., & Reiche , T. E. . Challenges in exosome
isola ion and analysis in heal h and disease. . In e na ional jou nal o molecula
sciences. 2019;20(19):4684.
6. Zhang J, Li, S., Li, L., Li, M., Guo, C., Yao, J., & Mi, S. Exosome and
exosomal mic oRNA: a icking, so ing, and unc ion. Genomics, p o eomics
& bioin o ma ics. 2015;13(1):17-24.
7. Han QF, Li, W. J., Hu, K. S., Gao, J., Zhai, W. L., Yang, J. H., & Zhang,
S. J. . Exosome biogenesis: machine y, egula ion, and he apeu ic implica ions
in cance . . Molecula cance . 2022;21(1):207.
8. Mi on RJ, Es in, N. E., Sculean, A., & Zhang, Y. . Unde s anding
exosomes: Pa 2—Eme ging leade s in egene a i e medicine. Pe iodon ology
2000. 2024;94(1):257-414.
9. Li W, Pang, Y., He, Q., Song, Z., Xie, X., Zeng, J., & Guo, J. Exosome-
de i ed mic oRNAs: eme ging playe s in i iligo. F on ie s in immunology.
2024;15:1419660.
10. He C, Zheng, S., Luo, Y., & Wang, B. Exosome he anos ics: biology
and ansla ional medicine. The anos ics. 2018;8(1):237.
11. Peg el DM, & Gould, S. J. . Exosomes. Annual Re iew o Biochemis y.
2019;88(1):487–514.
12. Rahnama M, Heida i, M., Pou salehi, Z., & Golchin, A. Global ends
o exosomes applica ion in clinical ials: a scoping e iew. S em Cell Re iews
and Repo s. 2024;20(8):2165-2193.
13. Muke jee N, Bha acha ya, A., Mai a, S., Kau , M., Ganesan, S.,
Mish a, S., ... & Tho a , N. D. . Exosome isola ion and cha ac e iza ion o
ad anced diagnos ic and he apeu ic applica ions. Ma e ials Today Bio.
2025;31:101613.
14. Dilsiz N. A comp ehensi e e iew on ecen ad ances in exosome
isola ion and cha ac e iza ion: Towa d clinical applica ions. . T ansla ional
oncology. 2024;50:102121.
15. Fayazi N, Sheykhhasan, M., Soleimani Asl, S., & Naja i, R. . S em
cell-de i ed exosomes: a new s a egy o neu odegene a i e disease ea men .
Molecula neu obiology. 2021;58:3494-3514.
EKSOZOMLAR: BİYOLOJİK FONKSİYONLARI VE KLİNİK ÖNEMİ   57
16. Fiandaca MS KD, Maps one M e al. Iden i ica ion o p eclinical
Alzheime ’s disease by a p o ile o pa hogenic p o eins in neu ally de i ed
blood exosomes: a case-con ol s udy. Alzheime s Demen . 2015;11:600–607.
17. Ma sson N, Ze e be g, H., Janelidze, S., Insel, P. S., And easson, U.,
S om ud, E., ... & Blennow, K. . Plasma au in Alzheime disease. Neu ology.
2016;87(17): 1827-1835.
18. Ma oudis I, Balmus, I. M., Ciobica, A., Nicoa a, M. N., Luca,
A. C., & Palade, D. O. The ole o mic oglial exosomes and miR-124-3p in
neu oin lamma ion and neu onal epai a e auma ic b ain inju y. Li e.
2023;13(9):1924.
19. Chen Y, Gao, C., Sun, Q., Pan, H., Huang, P., Ding, J., & Chen, S.
Mic oRNA-4639 is a egula o o DJ-1 exp ession and a po en ial ea ly diagnos ic
ma ke o Pa kinson’s disease. . F on Aging Neu osci. 2017;2017(9):232.
20. Lee HK, Finniss, S., Cazacu, S., Xiang, C., & B odie, C.
Mesenchymal s em cells deli e exogenous miRNAs o neu al cells and induce
hei di e en ia ion and glu ama e anspo e exp ession. . S em cells and
de elopmen . 2014;23(23):2851-2861.
21. Xin H, Li, Y. I., Bulle , B., Ka akowski, M., Zhang, Y., Wang, X.,
... & Chopp, M. Exosome-media ed ans e o miR-133b om mul ipo en
mesenchymal s omal cells o neu al cells con ibu es o neu i e ou g ow h.
S em cells. 2012;30(7):1556-1564.
22. Lee M, Liu, T., Im, W., & Kim, M. . Exosomes om adipose‐de i ed
s em cells amelio a e pheno ype o Hun ing on’s disease in i o model. .
Eu opean Jou nal o Neu oscience. 2016;44(4):2114-2119.
23. Lee ST, Im, W., Ban, J. J., Lee, M., Jung, K. H., Lee, S. K., ... & Kim,
M. . Exosome-based deli e y o miR-124 in a Hun ing on’s disease model. .
Jou nal o mo emen diso de s. 2017;10(1):45.
24. Za à M, Amadio, P., Campodonico, J., Sand ini, L., & Ba bie i, S. S.
Exosomes in ca dio ascula diseases. Diagnos ics. 2020;10(11):943.
25. Li B, Zang, G., Zhong, W., Chen, R., Zhang, Y., Yang, P., & Yan, J. .
Ac i a ion o Cd137 Signaling P omo es Neoin imal Fo ma ion by A enua ing
Te 2 and T ans e ing om Endo helial Cell-De i ed Exosomes o Vascula
Smoo h Muscle Cells. . Biomedicine & Pha maco he apy. 2020;121:109593.
26. Wang Z, Zhang, J., Zhang, S., Yan, S., Wang, Z., Wang, C., & Zhang,
X. MiR-30e and miR-92a a e ela ed o a he oscle osis by a ge ing ABCA1.
Molecula medicine epo s. 2019;19(4):3298-3304.
58   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
27. Emanueli C, Shea n, A. I., La ah, A., Fio en ino, F., Ree es, B. C.,
Bel ami, C., ... & Angelini, G. D. Co ona y a e y-bypass-g a su ge y inc eases
he plasma concen a ion o exosomes ca ying a ca go o ca diac mic oRNAs:
an example o exosome a icking ou o he human hea wi h po en ial o
ca diac bioma ke disco e y. . PLoS one, . 2016;11(4):e0154274.
28. Yu X, Deng, L., Wang, D., Li, N., Chen, X., Cheng, X., ... & Liao, Y.
Mechanism o TNF-α au oc ine e ec s in hypoxic ca diomyocy es: ini ia ed by
hypoxia inducible ac o 1α, p esen ed by exosomes. . Jou nal o molecula and
cellula ca diology. 2012;53(6):848-857.
29. Gup a S, & Knowl on, A. A. . HSP60 a icking in adul ca diac
myocy es: ole o he exosomal pa hway. . Ame ican Jou nal o Physiology-
Hea and Ci cula o y Physiology. 2007;292(6):H3052-H3056.
30. Kuwaba a Y, Ono, K., Ho ie, T., Nishi, H., Nagao, K., Kinoshi a, M., ...
& Kimu a, T. . Inc eased mic oRNA-1 and mic oRNA-133a le els in se um o
pa ien s wi h ca dio ascula disease indica e myoca dial damage. Ci cula ion:
Ca dio ascula Gene ics. 2011;4(4):446-454.
31. Waldens öm A, & Ronquis , G. . Role o exosomes in myoca dial
emodeling. . Ci cula ion esea ch. 2014;114(2):315-324.
32. Ma sumo o S, Saka a, Y., Suna, S., Naka ani, D., Usami, M., Ha a,
M., ... & Komu o, I. . Ci cula ing p53- esponsi e mic oRNAs a e p edic i e
indica o s o hea ailu e a e acu e myoca dial in a c ion. . Ci cula ion
esea ch. 2013;113(3):322-326.
33. Wang L, Liu, J., Xu, B., Liu, Y. L., & Liu, Z. . Reduced exosome miR-
425 and miR-744 in he plasma ep esen s he p og ession o ib osis and hea
ailu e. . The Kaohsiung jou nal o medical sciences,. 2018;34(11):626-633.
34. Ji Q, Ji, Y., Peng, J., Zhou, X., Chen, X., Zhao, H., ... & Xu, Y. Inc eased
b ain-speci ic MiR-9 and MiR-124 in he se um exosomes o acu e ischemic
s oke pa ien s. PloS one. 2016;11(9):e0163645.
35. Chen Y, Song, Y., Huang, J., Qu, M., Zhang, Y., Geng, J., ... & Yang, G.
Y. Inc eased ci cula ing exosomal miRNA-223 is associa ed wi h acu e ischemic
s oke. F on ie s in neu ology. 2017;8:57. F on Neu ol. 2017; 8: 57.
36. Goe zl L, Me abo a, N., Da binian, N., Ma i osyan, D., Pole o, E.,
Fuga olas, K., & Menki i, O. Diagnos ic po en ial o neu al exosome ca go
as bioma ke s o acu e b ain inju y. . Annals o clinical and ansla ional
neu ology. 2018;5(1):4-10.
37. Mohan PB, Rajpu ohi , S., Musunu i, B., Bha , G., Lochan, R.,
& She y, S. . Exosomes in ch onic li e disease. . Clinica Chimica Ac a.
2023;540:117215.
EKSOZOMLAR: BİYOLOJİK FONKSİYONLARI VE KLİNİK ÖNEMİ   59
38. Li Y, Luan, Y., Li, J., Song, H., Li, Y., Qi, H., ... & Yang, Y. . Exosomal
miR-199a-5p p omo es hepa ic lipid accumula ion by modula ing MST1
exp ession and a y acid me abolism. . Hepa ology In e na ional. 2020;14:1057-
1074.
39. Liu CH, Ampue o, J., Gil-Gómez, A., Mon e o-Vallejo, R., Rojas, Á.,
Muñoz-He nández, R., ... & Rome o-Gómez, M. . miRNAs in pa ien s wi h non-
alcoholic a y li e disease: A sys ema ic e iew and me a-analysis. . Jou nal o
hepa ology. 2018;69(6):1335-1348.
40. Wang C, Liu, J., Yan, Y., & Tan, Y. . Role o exosomes in ch onic
li e disease de elopmen and hei po en ial clinical applica ions. . Jou nal o
Immunology Resea ch. 2022;2022(1):1695802.
41. Zhu C, Su, Y., Liu, L., Wang, S., Liu, Y., & Wu, J. Ci cula RNA
hsa_ci c_0004277 s imula es malignan pheno ype o hepa ocellula ca cinoma
and epi helial-mesenchymal ansi ion o pe iphe al cells. F on ie s in cell and
de elopmen al biology. 2021;8:585565.
42. Lin Q, Zhou, C. R., Bai, M. J., Zhu, D., Chen, J. W., Wang, H. F., ... &
Huang, M. S. Exosome-media ed miRNA deli e y p omo es li e cance EMT
and me as asis. . Ame ican jou nal o ansla ional esea ch. 2020;12(3):1080.
43. Bellin G, Ga din, C., Fe oni, L., Chachques, J. C., Rogan e, M.,
Mi ečić, D., ... & Za an, B. Exosome in ca dio ascula diseases: a complex
wo ld ull o hope. Cells 2019;8(2):166.
44. Li T, Li, X., Han, G., Liang, M., Yang, Z., Zhang, C., ... & Yu, S. The
he apeu ic po en ial and clinical signi icance o exosomes as ca ie s o d ug
deli e y sys em. Pha maceu ics. 2022;15(1):21.
45. Zhang X, Sai, B., Wang, F., Wang, L., Wang, Y., Zheng, L., ... & Xiang,
J. . Hypoxic BMSC-de i ed exosomal miRNAs p omo e me as asis o lung
cance cells ia STAT3-induced EMT. . Molecula cance . 2019;18(1):40.
46. Khan MI, Jeong, E. S., Khan, M. Z., Shin, J. H., & Kim, J. D. S em cells-
de i ed exosomes alle ia e neu odegene a ion and Alzheime ’s pa hogenesis
by amelio a ing neu oin lama ion, and egula ing he associa ed molecula
pa hways. . Scien i ic Repo s. 2023;13(1):15731.

61
BÖLÜM IV
KANSER TEDAVİSİNDE mRNA AŞI
TEKNOLOJİLERİ: MEKANİZMALAR,
UYGULAMALAR VE GELECEK
PERSPEKTİFİ
mRNAVaccineTechnologiesinCance T ea men :
Mechanisms,Applica ions,andFu u ePe spec i es
Fu kan Ozan ÇÖVEN1 & Ayşegül İNAM2 & Tülay ÖNCÜ ÖNER3*
1(A ş. Gö . D .), Manisa Celal Baya Üni e si esi, Mühendislik e
Doğa Bilimle i Fakül esi, Biyomühendislik Bölümü, Manisa, Tü kiye
E-mail: [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0001-7696-3418
2(A ş. Gö . D .), Manisa Celal Baya Üni e si esi, Mühendislik e
Doğa Bilimle i Fakül esi, Biyomühendislik Bölümü, Manisa, Tü kiye
E-mail: [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0002-9411-1232
3*(D . Öğ . Üyesi), Manisa Celal Baya Üni e si esi, Mühendislik e
Doğa Bilimle i Fakül esi, Biyomühendislik Bölümü, Manisa, Tü kiye
E-mail: ulay[email p o ec ed]
ORCID: 0000-0001-6180-5409
1. Gi iş
Kanse , dünya çapında önde gelen ölüm nedenle inden bi idi e he
yıl milyonla ca kişinin yaşamını yi i mesine sebep olmak adı (1). Bu
has alığın eda isinde ce ahi, kemo e api, adyo e api e ho monal
eda ile gibi s a ejile ek başına eya kombinasyon halinde uygulanmak adı .
Son zamanla da, hede e yönelik ilaçla e immüno e api, a aş ı macıla ın
ilgisini çekmek edi . Bununla bi lik e, yenilikçi kanse eda ile i de gide ek
62   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
a mak adı (2). İmmüno e api, bağışıklık sis eminin gücünü kullana ak kanse
hüc ele ini hede alan e o adan kaldı an, kanse eda isinde çığı açan
bi yaklaşımdı . İmmüno e api yaklaşımla ından bi i olan kanse aşıla ı ile
p eklinik çalışmala da umu e ici sonuçla elde edilmiş i (1). Kanse aşıla ının
geliş i ilmesinde, ümö an ijenle ine özgü e uzun sü eli bağışıklık yanı ı
e iklemede ol oynayan immüno e api s a ejisi önemlidi . Tümö an ijenle ine
ka şı bağışıklık epkisinin modüle edilmesi, kanse e ka şı geliş i ilen aşıla ın
emelini oluş u mak adı (3).
Kanse aşı pla o mla ı a asında pep id bazlı aşıla , hüc e bazlı aşıla ,
i al bazlı aşıla e nükleik asi bazlı aşıla bulunmak adı . Tüm bu aşıla ,
ümö hüc ele inde az ya da çok spesi ik ola ak i ade edilen an ijenle e ka şı
bağışıklık epkisini e iklemek eya güçlendi mek amacıyla asa lanmak adı
(2). Nükleik asi aşıla ı, DNA eya RNA a a ından kodlanan an ijenle içe en
aşıla dı . Nükleik asi aşıla ı, ek bi aşılama ile bi den azla an ijenin kolayca
uygulanmasına olanak anıması e güçlü majö his ouyumluluk kompleksi
(MHC) I a acılı CD8+ T hüc e yanı la ını indükleme kabiliye i nedeniyle önemli
bi po ansiyele sahip aşı pla o mudu . Geleneksel aşıla a kıyasla, nükleik asi
aşıla ı gü enlik, ilgilenilen an ijen için bağışıklık yanı ını indükleme özgüllüğü,
hem humo al hem de hüc esel bağışıklık yanı la ını indükleme, nispe en düşük
ü e im maliye i e ü e im kolaylığı gibi a an ajla se gilemek edi (1,3,4). Sahip
olduğu a an ajla sayesinde nükleik asi aşı pla o munda bulunan mRNA aşıla ı,
çeşi li bulaşıcı has alıkla ın e a klı kanse le in immüno e apisinde büyük
umu ade mek edi . Bu konuda en önemli ö nek Yeni Ko ona i üs Has alığı
(COVID-19) sı asında Şidde li Aku Solunum Yolu Send omu Ko ona i üsü 2’ye
(SARS-CoV-2) ka şı geliş i ilen mRNA aşıla ı olmuş u . Böylece kanse aşıla ı
a asında mRNA abanlı pla o mla üze inde yapılan a aş ı mala ın ek a i me
kazanmasına yol açmış ı (4). mRNA aşıla ı, yapısal e işle sel özellikle ine gö e
klasik (hüc e içinde çoğalmayan) mRNA aşıla ı, kendi kendini çoğal an mRNA
aşıla ı e dai esel RNA (ci cRNA) aşıla ı ola ak üç a klı sını a ay ılabili (5).
Bu aşıla , ümö ün ge ilemesini sağlamak, kalıcı an i- ümö ha ızası oluş u mak
e yan e kile i azal mak için asa lanmak adı . Ancak, ümö ün neden olduğu
immünosup esyon e immün di enç gibi zo lukla , uygulamala ı kısı lamak adı
(6). Bunun yanında en yaygın yan e kile i ise enjeksiyon bölgesi eaksiyonla ı
e geçici a eş ola ak gö ülmek edi (5). Ay ıca, yapılan in i o çalışmala da
mRNA aşıla ının s abili esi e immün yanı oluş u mada eksiklikle i espi
edilmek e, bu da kullanım alanla ını sını layabilmek edi . Bu so unla ın
aşılmasında kodon op imizasyonu, nükleo id modi ikasyonu, kendi kendini
KANSER TEDAVİSİNDE MRNA AŞI TEKNOLOJİLERİ: MEKANİZMALAR . . .   63
ampli iye eden mRNA b. gibi uygun mRNA yapı modi ikasyonla ına yönelik
çeşi li a aş ı mala yapılmak adı . mRNA aşıla ının e kinliğini a ı mak için lipi
nanopa ikülle in, polime le in, pep i le in dahil edildiği o mülasyon yön emle i
de incelenmek edi (1). mRNA ile kodlanan ümö baskılayıcıla , kanse hüc esi
çoğalmasını engelleyebili ken; ümö hüc ele i eya ümö mik oçe esi içinde
ü e ilen mRNA ile kodlanan ümö an ijenle i eya si okinle , konak a bağışıklık
epkile ini e ikleyebili . Ay ıca, hede e yönelik gen düzenlemesi için mRNA
ile kodlanan genom düzenleme p o einle i, ümö ün haya a kalmasını sağlayan
genle in değişimine neden ola ak, geleneksel kanse eda ile ine kıyasla daha
az ek a lı eda i ile e kinliğin a masını sağlayabilmek edi (7).
1990 yılında Wol e e a k., mRNA’yı ilk kez a ele e başa ıyla enjek e e miş
e p o ein sen ezinin ge çekleşmesiyle mRNA aşıla ının uygulanabili liğini
gös e mişle di (8). Ancak mRNA ins abili esi, uygun bi ile im sis eminin
bulunmaması e doğuş an gelen bağışıklık yanı ının ak i e olması konusundaki
endişele nedeniyle mRNA aşısı üze indeki a aş ı mala da ile leme
ka edilememiş i (9). Ka ikó e a k. modi iye edilmiş nükleo idle in (ö neğin,
psödou idin, 5-me ilsi ozin, N6-me iladenozin e 2- iyoü idin) kullanımının,
Toll-like esep ö (TLR) ak i asyonunu e doğuş an gelen bağışıklık epkisinin
ak i e olmasını önlediğini 2005 yılında keş e miş e bu da mRNA aşıla ı
üze ine bi çok çalışma yapılmasının önünü açmış ı (10).
E ken aşamadaki klinik deneyle den elde edilen e geleceğe ışık u an
sonuçla , mRNA aşıla ının melanom, meme e p os a kanse i gibi a klı kanse
ü le ine yönelik po ansiyelini doğ ulamış ı (11).
2. mRNA Aşıla ının Yapısı, Bileşenle i e Ü e imi
mRNA, DNA’dan kopyalanan gene ik bilgiyi aşıyan e ibozomla
a a ından okuna ak beli li biyolojik işle le i ye ine ge i ecek p o einle in
sen ezlenmesini sağlayan, nega i yüklü, ek iplikli bi mak omoleküldü
(5). mRNA aşıla ının ü e imi için, T7 gibi bi DNA bağımlı RNA polime az
p omo ö ü ile mRNA yapı dizisinden oluşan plazmi DNA (pDNA)
ge ekmek edi . Linee leş i ilen pDNA, DNA bağımlı RNA polime az ile in
i o ansk ipsiyon yoluyla mRNA’ya çe ilmek e e eaksiyon son ası kalan
DNA, DNAz ile uzaklaş ı ılmak adı . Gen i adesinin e kinliği, düzenleyici
ak ö le içe en 5’ e 3’ UTR’le deki spesi ik nükleo i dizisi e modi ikasyonla
a a ından beli lenmek edi . Ay ıca mRNA molekülü için 5’ 7-me ilguanozin
(m7G) başlığı ekzonükleazla a a ından bozunmayı önlediği için e imli bi
anslasyon sü eci için önemlidi . Bunla ın yanında kodon op imizasyonu,
64   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
guanin-si ozin (GC) içe iğinin op imizasyonu p o ein eksp esyonunu a ı a ak
bağışıklık yanı ının en e kili şekilde uya ılması açısından önemlidi (12).
3. mRNA Aşıla ının Mekanizması
mRNA aşıla ının mekanizması, i al p o einle i eya neoan ijenle i kodlayan
ek iplikli bi molekülün enjek e edilmesi sonucu immün sis emin e iklenmesi
emeline dayanmak adı (1). Naked eya yüklü mRNA aşıla ı, an ijen sunan
hüc ele de (APC) ümö an ijenle ini en uygun şekilde eksp ese e mek e, APC
ak i asyonunu e doğuş an gelen eya kazanılmış bağışıklık yanı ın uya ılmasını
kolaylaş ı mak adı (13). Bu aşı pla o munun e ki mekanizması, bi eya daha
azla ümö le ilişkili an ijenle i (TAA) eya ümö e özgü an ijenle i (TSA)
kodlayan mRNA ansk ip inin, APC’le a a ından si oplazmaya alınması,
bu ada işlenmesi e APC yüzeyinde eksp ese edilen TAA’la e TSA’la ın,
MHC’le a acılığıyla immün sis em hüc ele ine sunulmasını içe mek edi .
Böylece, malign hüc ele in e kin bi şekilde yok edilmesi için hem an iko
a acılı humo al yanı la ı hem de CD4+ T ya dımcı hüc esi e CD8+ si o oksik T
hüc esi a acılı hüc esel yanı la ı indükleyebilmek edi (13).
Enjeksiyon son asında, mRNA’la , dend i ik hüc ele (DC) gibi
APC’le in si oplazmasına ulaşmak a e bu ada neoan ijen p o einle ine
dönüş ü ülmek edi . Bu adımda, TLR ailesinden olan TRL-7 e TRL-8
a acılığıyla DC’le uya ılmak adı . A dından, olgun DC’le len düğümle ine
aşına ak humo al e hüc esel bağışıklık yanı n oluşumunu başla mak adı .
Geleneksel aşıla la ka şılaş ı ıldığında, mRNA aşıla ı güçlü bi ip I
in e e on yanı ını indüklemek e e CD8+ T hüc e yanı lını e iklemek edi .
Hüc esel yanı ın e kin olması, ümö le in yok edilmesinde önemli bi ol
oynamak adı (1).
mRNA aşıla ının e kinliğinin a masında aşıyıcı sis emle in geliş i ilmesi
de oldukça önemlidi . Diğe küçük molekülle (4-14 kDa) ile ka şılaş ı ıldığında,
daha büyük boyu u (300-1500 kDa) nedeniyle mRNA’nın hede hüc enin za ından
geçmesi daha zo du . Son zamanla da, lipi bazlı nanopa ikülle , polime le ,
naked mRNA e p o ein ü e le inin doğ udan enjeksiyonu dahil olmak üze e
çok sayıda mRNA aşıyıcı sis emle geliş i ilmiş i . Lipid nanopa ikülle , mRNA
aşıla ı için en gelişmiş e yaygın ola ak kullanılan in i o aşıyıcı sis emle di
(6). Hüc e emelli aşıla ın ka maşıklığını aşmak, ü e im sü esini kısal mak, ü ün
özellikle i e maliye le deki a klılıkla ı azal mak amacıyla, al e na i ek ö
sis emle i ola ak nanopa ikülle geliş i ilmek edi . Bu sis emle , nükleik asi
alımını en üs düzeye çıka mayı, RNA’nın bozulmadan ko unmasını e ilgili
71
BÖLÜM V
CISH’İN TANISAL VE TERAPÖTİK
BOYUTLARI: KROMOJENİK INSITU
HİBRİDİZASYON İLE HÜCRE İÇİ İMMÜN
KONTROL NOKTASI OLARAK CISH
PROTEİNİ
Diagnos icandThe apeu icDimensionso CISH:Ch omogenic
insi uHyb idiza ionand heCISHP o einasanIn acellula 
ImmuneCheckpoin
GÜNEŞ ÖZEN EROĞLU 1,2
(D .,PhD.), 1 Depa men o Molecula Medicine,,
Ins i u e o Heal h Sciences; Aziz Sanca Ins i u e o
Expe imen al Medicine, Is anbul Uni e si y, Is anbul, Tü kiye
2 Depa men o Nu sing,
Facul y o Heal h Sciences, Haliç Uni e si y, Is anbul, Tü kiye
E-mail: g.ozene [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0003-3681-9336
1. Gi iş
Moleküle biyoloji e ıbbi biyo eknoloji alanla ında son yi mi yılda
“CISH” kısal ması iki a klı anlamda kullanılmaya başlanmış, bu
du um bilimsel li e a ü de özellikle disiplinle a ası çalışmala da,
anlam kaymasına e ka amsal a klılıkla a yol açmış ı (1).
Bi inci anlamıyla CISH (Ch omogenic in si u Hyb idiza ion), nükleik
asi hib idizasyonunun k omojenik beli eçle le gö ünü hale ge i ildiği,
onkogen ampli ikasyonla ı, gen üzyonla ı e i al nükleik asi le in a lığının
beli lenmesinde yaygın ola ak kullanılan güncel moleküle eknikle den bi idi
(2, 3). İkinci anlamıyla CISH (Cy okine-Inducible SH2-Con aining P o ein) ise,
SOCS (Supp esso o Cy okine Signaling) ailesine ai , hüc esel düzeyde si okin

72   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
a acılı sinyal yolla ını düzenleyen bi p o eini i ade ede (4). Bu molekül, T
hüc ele inde e doğal öldü ücü (NK) hüc ele de, aşı ı immün ak i asyonu
sını laya ak hüc e içi immün kon ol nok ası işle i gö mek edi (5).
CISH kısal masının söz konusu iki kullanımı, köken e uygulama
bakımından ay ışsa da, o ak bi bilimsel zemini paylaşı : moleküle düzeyde
özgüllük e seçicilik. Moleküle biyoloji labo a u a la ında kullanılan
CISH yön emi, gene ik değişiklikle in doku eya hüc e düzeyinde doğ udan
gö ün ülenmesine olanak anı ken; immün hüc e biyolojisinde anımlanan CISH
p o eini, hüc e içi sinyal dengesini e immün yanı ın yoğunluğunu düzenle
(2, 5). Günümüzde bi i anı, diğe i eda i hede i ola ak değe lendi ilmek edi
(6). Bu nedenle, “CISH” ka amının iki yönlü doğasını anlamak yalnızca
e minolojik ne lik sağlamakla kalmayacak, aynı zamanda mode n biyomedikal
a aş ı mala da anısal yön emle le hüc esel mekanizmala a asındaki e kileşimi
açıklamaya da ka kı sunacak ı . Bu bölümde, CISH’in he iki anlamı a klı
boyu la da incelenecek; önce CISH yön eminin anısal e a aş ı ma amaçlı
kullanım alanla ı e bu yön emin ilkele ini emel alan ya da ona al e na i güncel
yeni nesil yaklaşımla ele alınacak ı . A dından CISH’in hüc esel düzenleme e
immüno e api alanındaki olü değe lendi ilecek i .
1. ISH ekniği ola ak CISH
In si u hib idizasyon (ISH) ekniği, ilk kez 1969 yılında anımlanan e
1980’li yılla ın başla ında RNA molekülle ine uygulanmasıyla bi lik e moleküle
gene ik e önemli bi dönüm nok ası oluş u muş u (7). Bu yön em, beli li bi
nükleik asi dizisinin hüc e eya doku içindeki konumunu espi e mek amacıyla
geliş i ilmiş bi hib idizasyon ekniğidi (8). Temelinde, hede DNA eya RNA
dizisine amamlayıcı nükleik asi p obla ının işa e lene ek, bu p obla ın uygun
koşulla al ında hede diziye bağlanması ye almak adı . Böylece hede genin
ya da ansk ip in bulunduğu hüc esel o amda doğ udan gö selleş i ilmesi
sağlanmak adı (9).
ISH, his olojik doku kesi le ine, si olojik p epa a la a eya me a az
k omozomla ına uygulanabilmek edi . Yön em, beli li bi DNA dizisinin hüc e
içinde bulunup bulunmadığını, gen eksp esyonunun hangi hüc e iple inde
ge çekleş iğini eya bi genin k omozomal ye leşimini beli lemeye olanak
sağlamak adı . Bu sayede gene ik has alıkla ın anısında, ümö biyolojisinde
e gelişimsel sü eçle in incelenmesinde yüksek özgüllükle bilgi elde
edilebilmek edi (10).
Tekniğin esası, ek iplikli nükleik asi zinci le inin uygun sıcaklık e
iyonik koşulla al ında amamlayıcı dizile iyle eşleşe ek s abil hib i yapıla
CISH’İN TANISAL VE TERAPÖTİK BOYUTLARI: KROMOJENİK . . .   73
oluş u masıdı . Bu hib i le in konumu, kullanılan işa e leme sis emine bağlı
ola ak a klı şekille de gö ün ülenmek edi . Klasik uygulamala da işa e leme
genellikle adyoak i izo opla la yapılı ken, günümüzde lo esan eya k omojenik
beli eçle e cih edilmek edi (11). Bu gelişmele sonucunda ISH ekniği zaman
içinde çeşi li al ü le e ay ılmış ı (8, 9). Flo esan in si u hib idizasyon (FISH),
lo esan boyala la işa e lenmiş p obla ın kullanılmasını sağla ken; CISH
yön emi, lo esan ye ine enzima ik k omojen eaksiyonuna dayalı kalıcı bi
boyama yaklaşımıdı (12). CISH’ e hede nükleik asi dizisine bağlanan p ob,
genellikle pe oksidaz eya alkalin os a az gibi enzimle le işa e lenmek edi
(13). Bu enzimle in subs a ıyla eaksiyonu sonucu oluşan k omojenik ü ün,
ışık mik oskobu al ında kah e engi eya ma i onla da izlenebilmek edi (2).
Böylece özel bi lo esan mik oskop ge eksinimi olmaksızın, geleneksel ışık
mik oskobu ile sonuçla değe lendi ilebilmek edi (12).
CISH ekniği, özellikle HER2, EBER, HPV, ALK, ROS1 e MYC gibi
gen ampli ikasyonla ının eya i al DNA/RNA a lığının sap anmasında klinik
anıda yaygın biçimde kullanılmak adı (2, 12). FISH’e kıyasla daha düşük
maliye , kalıcı-a şi lenebili p epa a la e doku mo olojisinin eşzamanlı
incelenmesi gibi a an ajla ı nedeniyle bi çok labo a u a da e cih edilmek edi ;
bu şekilde his opa olojik yapı ile gene ik sinyalin bi lik e yo umlanmasına
olanak anımak adı (3).
K omojenik ISH’in en yaygın kullanım alanla ından bi i, meme e
mide kanse le inde HER2 gen ampli ikasyonunun değe lendi ilmesidi (6,
12). Tü kiye’de hem üni e si e hem özel labo a u a la da HER2 anı es le i
u in ola ak CISH eya SISH (Sil e in si u Hyb idiza ion) eknikle iyle
ge çekleş i ilmek edi (14). CISH, yalnızca anısal doğ uluk sunmakla
kalmamak a; gene ik ma e yalin dokudaki uzamsal dağılımını kalıcı ola ak
o aya koya ak ümö he e ojeni esinin e konuma bağlı değişimle in
yo umlanmasında önemli bi a an aj sağlamak adı (15-17). Diji al pa oloji
e yapay zekâ abanlı gö ün ü analizindeki ile lemele , CISH e ile inin nicel
analizini e s anda dizasyonunu da kolaylaş ı mış ı (18). Bu özellikle , CISH’yi
klinik uygulanabili liği yüksek e mo olojik bü ünlüğü ko uyan bi in si u
hib idizasyon yaklaşımı ola ak konumlandı a ak anısal moleküle analizle de
azgeçilmez bi a aç haline ge i miş i .
Son on yılda, daha yüksek duya lılık, o omasyona uygunluk e çoklu hede
analizine olanak anıma özellikle ine sahip yeni eknikle in geliş i ilmesiyle
bi lik e, CISH’in ye ini kısmen de alan yön emle gündeme gelmiş i . Bu
kapsamda RNAscope e BaseScope gibi gelişmiş k omojenik RNA in si u
hyb idiza ion (RNA-ISH) pla o mla ı öne çıkmak adı . Bu eknolojile , klasik
CISH’e kıyasla çok daha kısa p obla e sinyal güçlendi me kaskadla ıyla,
74   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
ek hüc e düzeyinde gen eksp esyonunun sap anmasına olanak anımak adı
(19). Ay ıca, mul iplex RNAscope uygulamala ı sayesinde, bi den azla genin
aynı doku kesi i üze inde eşzamanlı ola ak değe lendi ilmesi mümkün hale
gelmiş i (20). Bunla a ek ola ak, SISH yön emi, CISH’in emel p ensiple ini
ko uyup k omojen ye ine gümüş bazlı sinyal ü e imi kullana ak am o oma ik
sis emle de çalış ı ılabilmek edi . Bu eknik, özellikle HER2 es le inde
diji al gö ün ü analiziyle en eg e edile ek s anda dizasyonu a ı mış ı (2, 21).
RNAscope HiPlex, DNAscope e ViewRNA gibi yeni pla o mla , hede nükleik
asi le in doku bağlamında üç boyu lu ha i alanmasına büyük ka kı sağlaya ak,
CISH’in mo olojik özgüllüğünü yüksek çözünü lüklü moleküle e ile le
bi leş i mek edi (22). Tüm yönle iyle değe lendi ildiğinde CISH, a şi lenebili
e p a ik bi anı a acı ola ak değe ini ko u ken; RNAscope e SISH gibi
sis emle , anslasyonel a aş ı mala da ile i düzey e çok hede li hib i çözümle
ola ak e cih edilen yaklaşımla ı oluş u mak adı .
2. İmmüno e apö ik Hede Ola ak CISH
Cy okine-Inducible SH2-Con aining P o ein (CISH), SOCS ailesine ai bi
p o eindi e baş a immün hüc ele den olmak üze e bi çok hüc eden salgılanan
si okinle in uya ımı ile si okin a acılı JAK/STAT (Janus Kinase/ Signal
T ansduce and Ac i a o o T ansc ip ion) sinyal yolağının nega i düzenleyicisi
ola ak gö e yapmak adı (1, 23, 24). SOCS ailesi (SOCS1–7 e CIS/CISH),
si okin uya ımıyla hızla indüklenmek e e hüc esel sinyal ile imini SH2-a acılı
bağlanma, JAK inhibisyonu e ubikui in-p o eazom yıkımı gibi mekanizmala la
düzenleye ek ge çekleş i mek e; böylece bağışıklık, hema opoez e endok in
işle le de yanı ın gücü e sü esi aya lanmak adı (1).
CISH, genellikle in e lökin (IL-2, IL-3, IL-15) eya in e e on (IFN-γ)
gibi immün uya ıcıla ın e kisiyle hızla indüklenmek edi (25, 26). CISH, hede
hüc ede os o ile edilmiş JAK kinazla ı eya STAT p o einle ini bağlaya ak
sinyal ile imini sını lamak a; böylece immün yanı ın aşı ı ak i asyonunu
engellemek e e homeos a ik dengeyi ko umak adı (5).
Özellikle NK hüc ele i e CD8⁺ T len osi le inde CISH, hüc e içi immün
kon ol nok ası işle i gö mek edi . Son yılla da yapılan çalışmala , CISH
geninin baskılanmasının bu hüc ele de si o oksik kapasi eyi a ı dığını, böylece
an i ümö immüni enin güçlenebileceğini gös e miş i (23, 27). Bu nedenle
CISH, klasik immün kon ol nok ala ı olan PD-1 (P og ammed cell dea h
p o ein 1), CTLA-4 (Cy o oxic T-Lymphocy e–Associa ed p o ein 4) e LAG-3
(Lymphocy e-Ac i a ion Gene 3)’e ek ola ak “hüc e içi immün inhibi ö ”
CISH’İN TANISAL VE TERAPÖTİK BOYUTLARI: KROMOJENİK . . .   75
sını ında yeni bi immüno e api hede i ola ak değe lendi ilmek edi . Ni ekim
CISH eksp esyonunun azalması, T-hüc e ükenmişliğinin azalması e si okin
ü e iminin a ması ile ilişkilendi ilmek edi (23).
CISH geninin e apö ik po ansiyeli üze ine yü ü ülen p eklinik çalışmala
ile özellikle CRISPR-Cas9 a acılığıyla CISH geninin inak i e edilmesi
sonucunda, NK hüc ele inin ümö hüc ele ine ka şı e kinliğinin beli gin bi
biçimde a ığı gös e ilmek edi (25- 28). Bu yaklaşım, “CISH knock-ou NK
hüc e e apile i” ola ak adlandı ılan deneysel eda i s a ejile inin emelini
oluş u mak adı .
CISH’in JAK2/STAT5 yolunu doğ udan modüle e mesi nedeniyle, bu
p o einin hede lenmesinin hema olojik maligni ele de, solid ümö le de e k onik
in lamasyon modelle inde e apö ik değe aşıyabileceği öngö ülmek edi (29).
CISH geninin CRISPR/Cas9 ile inak i e edildiği (CISH-KO) ümö -in il e T
hüc ele inin (TIL), immün kon ol nok ası inhibi ö le i ile bi lik e kullanımında
eda i e kinliğini a ı dığı gös e ilmek edi (30). Tek başına neoan ijene spesi ik
TIL’le in adop i ans e i çoğu olguda sını lı kalmak a; CD39, TOX (Thymocy e
oselec ion-associa ed high mobili y g oup box) e PD-1 eksp esyonundaki a ış,
ümö mik oçe esinde CD8⁺ T hüc ele inin e ek ö işle bozukluğuna işa e
e mek edi . Buna ka şılık, CISH inak i asyonu TIL’le de neoan ijen anıma
kapasi esini, TCR (T-cell ecep o ) a acılı sinyal gücünü, T hüc esi ak i asyonu/
p oli e asyonunu e ümö hüc esi lizisini anlamlı ola ak a ı dığı; sonuç a
ümö büyümesinin daha hızlı kon ol al ına alındığı bildi ilmek edi .
İnsan T hüc ele inde CISH geninin, ekzon 3’ü hede leyen iki sen e ik single
guide RNA (sgRNA) ile RNP-CRISPR/Cas9 kullanıla ak silinmesi; delesyonun
Sange e wes e n blo yön emle i ile doğ ulanması ge çekleş i ile ek, hede
dışı bi düzenlemenin sap anmadığı çalışmada bu e kinin hüc e içi egülasyonu
bi çok yolak üze inden değe lendi ilmek edi . Çalışma kapsamında, CISH-KO
T hüc ele inin an i-CD3/an i-CD28 ile uya ımının sağlanmasının a dından,
PLC-γ1 (Phospholipase C-gamma 1) os o ilasyonu, E k1/2-PKCδ/θ-NF-κB
(Ex acellula signal- egula ed kinase 1/2- P o ein kinase C del a/ he a-
Nuclea ac o kappa-ligh -chain-enhance o ac i a ed B cells) ak i asyonu
e Ca²⁺ sinyalinde a ış, STAT5 os o ilasyonunda da a ış bildi ilmek edi .
CISH’in TCR sinyalini baskılayan bi düzenleyici olduğunu des eklediği
u gulanmak adı . Aynı sü eç e PD-1 eksp esyonunda da a ış gö üldüğünden,
CISH-KO TIL + an i-PD-1 kombinasyonu asyonel e e kili bi yaklaşım ola ak
öne çıkmak adı . Bulgula , CISH’in T hüc esi e ek ö onksiyonla ını nega i
düzenlediğini bildi en önceki çalışmala la uyumluluk gös e mek edi (31, 32).
76   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Ay ıca bu kapsamda, CISH’in hede lenmesi ile immün kon ol nok ası blokajının
bi lik e uygulanmasının, blokaja özgü an iko la ın e kinliğini e CD8⁺ T hüc esi
yanı ını güçlendi e ek ümö p og esyonunun kon olüne ka kı sağlayabileceği
öngö ülmek edi . Bu yaklaşıma ilişkin e ken az klinik denemele (ö nek ola ak
NCT04426669, NCT03538613) gas oin es inal kanse le dâhil a klı ümö
iple i için öne ilmiş/başla ılmış ı (33).
Geniş pe spek i e CISH’in hüc esel onksiyonla ı dikka e alındığında, bu
p o ein immün sis emin “içsel en” mekanizması ola ak anımlanabilmek edi .
Hüc e içi düzeyde si okin sinyalini baskılaya ak izyolojik dengeyi sağla ken,
aynı zamanda kanse immüno e apile inde yeni nesil kon ol nok ası
hede le inden bi i ola ak dikka çekmek edi . Bu çi yönlü olü nedeniyle
CISH, gen düzenleme emelli hüc e e apile inde (özellikle CAR-T e NK hüc e
emelli yaklaşımla da) kişiselleş i ilmiş ıp yaklaşımı ile yüksek anslasyonel
po ansiyele sahip bi e apö ik hede ola ak değe lendi ilmek edi .
3. Sonuç
CISH’i iki a klı yaklaşımla incelediğimiz bu çalışma ile hem anısal
ni elik eki in si u hib idizasyon ekniği hem de immüno e apö ik bi hede ola ak
bilimsel li e a ü e ka kıla ını değe lendi dik. Bu kısal ma iki a klı anlamda
olsa da emelde seçicilik e özgüllük ka amla ıyla aynı bilimsel zeminde
bi leşmek edi . CISH yön emi ıbbi biyoloji emelinde onkoloji alanında yaygın
ola ak kullanılan klinik uygulanabili lik e mo olojik bü ünlük a an ajla ını
ko uyan e aynı zamanda uzun sü e a şi lenebilme gibi önemli yönle iyle
güncel ola ak kullanılan emel anısal moleküle analiz yön emidi . CISH
p o eini önemli sinyal ile i yolakla ıyla e kileşe ek immün hüc esel sü eçle in
düzenlenmesinde büyük ol oynamak adı . CISH bu düzenleyici olüyle
immüno e api alanında güçlü bi eda i s a ejisi adayı ola ak gö ülmek edi .
Bununla bi lik e, kon ol nok ası inhibi ö le iyle (ö n. an i-PD-1) kombinasyon
eda isi klinik aydayı a ı ma po ansiyeli gös e mek e e bu yaklaşım gelecek
adeden bi s a eji ola ak öne çıkmak adı .
Kaynakça
1. Yoshimu a A, Naka T, Kubo M. SOCS p o eins, cy okine signalling and
immune egula ion. Na u e Re iews Immunology. 2007;7(6):454-465.
2. Die el M, Ellis IO, Hö le H, e a k. Compa ison o au oma ed sil e
enhanced in si u hyb idisa ion (SISH) and luo escence ISH (FISH) o he
alida ion o HER2 gene s a us in b eas ca cinoma acco ding o he guidelines

CISH’İN TANISAL VE TERAPÖTİK BOYUTLARI: KROMOJENİK . . .   77
o he Ame ican Socie y o Clinical Oncology and he College o Ame ican
Pa hologis s. Vi chows A chi . 2007;451(1):19-25.
3. Dandachi N, Die ze O, Hause -K onbe ge C. Ch omogenic in si u
hyb idiza ion: a no el app oach o a p ac ical and sensi i e me hod o he
de ec ion o HER2 oncogene in a chi al human b eas ca cinoma. Labo a o y
In es iga ion. 2002;82(8):1007-1014.
4. Palme DC, Res i o NP. Supp ession o cy okine signaling p o eins
(SOCS) in T cells: implica ions o cance immuno he apy. Jou nal o
Immuno he apy. 2009;32(5):371-380.
5. Delcon e RB, Kolesnik TB, Dagley LF, e a k. CIS is a po en checkpoin
in NK cell–media ed umo immuni y. Na u e Immunology. 2016;17(7):816-
824.
6. Wol AC, Hammond MEH, Allison KH, e a k. Human epide mal
g ow h ac o ecep o 2 es ing in b eas cance : Ame ican Socie y o Clinical
Oncology/College o Ame ican Pa hologis s clinical p ac ice guideline ocused
upda e. A ch Pa hol Lab Med. 2018;142(11):1364-1382.
7. Gall JG, Pa due ML. Fo ma ion and de ec ion o RNA-DNA hyb id
molecules in cy ological p epa a ions. P oceedings o he Na ional Academy o
Sciences. 1969;63(2):378-383.
8. Le sky JM, Singe RH. Fluo escence in si u hyb idiza ion: pas , p esen
and u u e. Jou nal o Cell Science. 2003;116(14):2833-2838.
9. Veselinyo á D, Mašlanko á J, Kalino á K, Mičko á H, Ma eko á M,
Rabajdo á M. Selec ed in si u hyb idiza ion me hods: p inciples and applica ion.
Molecules. 2021;26(13):3874.
10. Nou i-A ia KT. In si u hyb idiza ion. In: Alle gy Me hods and
P o ocols. To owa, NJ: Humana P ess; 2008:331-347.
11. Eh isham M, Wani F, Wani I, Kau P, Nissa S. Fundamen als o in si u
hyb idiza ion: A e iew. In e na ional Resea ch Jou nal o Clinical Medicine.
2016;1:23-29.
12. Tanne M, Gancbe g D, Di Leo A, e a k. Ch omogenic in si u
hyb idiza ion: a p ac ical al e na i e o luo escence in si u hyb idiza ion o
de ec HER-2/neu oncogene ampli ica ion in a chi al b eas cance samples.
The Ame ican Jou nal o Pa hology. 2000;157(5):1467-1472.
13. Todo o ić-Rako ić N. Ch omogenic in si u hyb idiza ion (CISH)
as a me hod o de ec ion o C-Myc ampli ica ion in o malin- ixed pa a in-
embedded umo issue: an upda e. In: The Myc Gene: Me hods and P o ocols.
New Yo k, NY: Sp inge US; 2021:313-320.
78   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
14. T.C. Sağlık Bakanlığı, Sağlık Hizme le i Genel Müdü lüğü. Meme
kanse i ko unma, a ama, anı, eda i e izlem klinik ehbe i. Yayın No. 1170.
Anka a: T.C. Sağlık Bakanlığı Yayınla ı; 2020. Re izyon: Kasım 2024. ISBN:
978-975-590-771-0
15. Rosa FE, San os RM, Roga o SR, Domingues MAC. Ch omogenic in
si u hyb idiza ion compa ed wi h o he app oaches o e alua e HER2/neu s a us
in b eas ca cinomas. B azilian Jou nal o Medical and Biological Resea ch.
2013;46(3):207-216.
16. Voi h on Voi henbe g L, Fomi che a Kha chenko A, Hube D,
Sch aml P, Kaigala GV. Spa ially mul iplexed RNA in si u hyb idiza ion o
e eal umo he e ogenei y. Nucleic Acids Resea ch. 2020;48(3):e17.
17. Heaphy CM, Pa el S, Smi h K, e a k. De ec ion o al e na i e leng hening
o elome es ia ch omogenic in si u hyb idiza ion o he p ognos ica ion o
panNETs and o he neoplasms. Mode n Pa hology. 2025;38(3):100651.
18. Bakoglu Malinowski N, Ohnishi T, Cesmecioglu E, Ross DS,
Tsukamo o T, Yagi Y. Op imiza ion o scanning p o ocol o AI-in eg a ed
assessmen o HER2 dual b igh - ield in-si u hyb idiza ion applica ion in b eas
cance . Bioenginee ing. 2025;12(6):569.
19. Wang Z, Po ie BP, G u e AM, e a k. Au oma ed quan i a i e
RNA in si u hyb idiza ion o esolu ion o equi ocal and he e ogeneous
ERBB2 (HER2) s a us in in asi e b eas ca cinoma. The Jou nal o Molecula
Diagnos ics. 2013;15(2):210-219.
20. E ben L, Buonanno A. De ec ion and quan i ica ion o mul iple RNA
sequences using eme ging ul asensi i e luo escen in si u hyb idiza ion
echniques. Cu en P o ocols in Neu oscience. 2019;87(1):e63.
21. Rehman ZU, Ahmad Fauzi MF, Wan Ahmad WSHM e a k. Re iew
o in si u hyb idiza ion (ISH) s ain images using compu a ional echniques.
Diagnos ics. 2024;14(18):2089.
22. Rademache A, Huseyno A, Bo olomeazzi M, e a k. Compa ison
o spa ial ansc ip omics echnologies using umo c yosec ions. Genome
Biology. 2025;26(1):176.
23. Palme DC, Webbe BR, Pa el Y, e a k. In e nal checkpoin
egula es T cell neoan igen eac i i y and suscep ibili y o PD1 blockade. Med.
2022;3(10):682-704.
24. Hu X, Li J, Fu M, Zhao X, Wang W. The JAK/STAT signaling pa hway:
om bench o clinic. Signal T ansduc ion and Ta ge ed The apy. 2021;6(1):402.
CISH’İN TANISAL VE TERAPÖTİK BOYUTLARI: KROMOJENİK . . .   79
25. Be na d PL, Delcon e R, Pas o S, e a k. Ta ge ing CISH enhances
na u al cy o oxici y ecep o signaling and educes NK cell exhaus ion
o imp o e solid umo immuni y. Jou nal o Immuno he apy o Cance .
2022;10(5):e004244.
26. Zhu H, Blum RH, Be na eggi D, e a k. Me abolic ep og aming ia
dele ion o CISH in human iPSC-de i ed NK cells p omo es in i o pe sis ence
and enhances an i- umo ac i i y. Cell S em Cell. 2020;27(2):224-237.
27. Delcon e RB, Gui a d G, Goh W, e a k. NK cell p iming om
endogenous homeos a ic signals is modula ed by CIS. F on ie s in Immunology.
2020;11:75.
28. Nakazawa T, Mo imo o T, Maeoka R, e a k. CIS dele ion by
CRISPR/Cas9 enhances human p ima y na u al kille cell unc ions agains
allogeneic glioblas oma. Jou nal o Expe imen al & Clinical Cance Resea ch.
2023;42(1):205.
29. Dahe M, Basa R, Gokdemi E, e a k. Ta ge ing a cy okine
checkpoin enhances he i ness o a mo ed co d blood CAR-NK cells. Blood.
2021;137(5):624-636.
30. Palme D, Webbe B, Pa el Y, e a k. 333 Ta ge ing he apical
in acellula checkpoin CISH unleashes T cell neoan igen eac i i y and e ec o
p og am. 2020. [Öze ].
31. Palme DC, Gui a d GC, F anco Z, e a k. Cish ac i ely silences TCR
signaling in CD8+ T cells o main ain umo ole ance. Jou nal o Expe imen al
Medicine. 2015;212(12):2095-2113.
32. Pe iasamy S, Dhiman R, Ba nes PF, e a k. P og ammed dea h 1 and
cy okine inducible SH2-con aining p o ein dependen expansion o egula o y T
cells upon s imula ion wi h Mycobac e ium ube culosis. Jou nal o In ec ious
Diseases. 2011;203(9):1256-1263.
33. Kuma S, Sa hi P, Mani I, e a k. Epi ansc ip omic app oach: To
imp o e he e icacy o ICB he apy by co- a ge ing in acellula checkpoin
CISH. Cells. 2021;10(9):2250.
FERROPTOZ VE HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ   87
Yuka ıda bahsedildiği gibi, lipid pe oksidasyonu enzima ik ya da
o ooksidasyon şeklinde ge çekleşebili . Lipoksigenaz (LOX) enzimle i
hem-olmayan demi içe en e PUFA’la ı pe okside edebilen dehid ogenaz
enzimle idi (33). Yapılan bi çalışmada üm LOX’la dan yoksun hüc ede,
e as in ile indüklenmiş (Sis em Xc- inhibisyonu e a kasından GSH ye e sizliği)
e op oz önlenmiş olsa da aynı hüc ede RSL3 ile indüklenen (doğ udan GPX4
inhibisyonu) e op ozu du du amadığı da bildi ilmiş i (34).
3. Fe op ozun Has alıkla la İlişkisi
3.1.Ka diyo asküle Has alıkla
Ka diyo asküle has alıkla insan ölümle inin önde gelen sebeple indendi .
Yüksek LDL-koles e ol, siga a kullanımı, hipe ansiyon, diyabe , obezi e,
aşı ı alkol kullanımı e düşük iziksel ak i i e ka diyo asküle has alıkla a
ya kınlık açısından yüksek isk ak ö le idi (35). Kalp e dama hüc ele inde
yapılan in i o e op oz çalışmala ı ka diyo asküle has alıkla daki e op oz
mekanizmala ını de inlemesine a aş ı mayı yönlendi en bi e ken olmuş u (36).
A e oskle oz
A e oskle oz, ka diyo asküle has alıkla a asında en sık gö ülenle den
bi i olup, diğe ka diyo asküle pa olojile için de emel bi zemin
oluş u mak adı . A e oskle oz dama la da oluşan ib öz plakla sebebiyle dama
çepe inin se leşmesi, lümenin da alması, dama ın elas ikiye inin azalmasıyla
ka ak e izedi . Bu du um dama la ın beslediği o ganla da iskemik değişiklikle e
yol açabilmek edi (36,37). A e oskle ozda dama du a ında okside lipidle in
bi ikimi e a an demi düzeyle i, e op oz açısından önemli bi ol oynamak adı
(38,39). Ay ıca, hüc ele de a an GPX4 düzeyi ile a e oskle oza ka şı di enç
gelişebildiği bildi ilmiş i (40).
Yapılan bi deneysel hay an çalışmasında, yüksek yağlı diye le
beslenen a ele de e op oz inhibi ö ü olan e os a in-1 (Fe -1) kullanımının
a e oskle o ik lezyonla ı ha i le iği bildi ilmiş i . Ay ıca, okside-LDL ile
indüklenmiş ao endo elyal hüc ele inde Fe -1 uygulamasının hüc e ölümünü
azal ığı gös e ilmiş i (41). A e oskle ozun a klı e ele inde ACSL4 e GPX4
düzeyle inin incelendiği başka bi çalışmada ise, ile lemiş a e oskle o ik
plakla da ACSL4 eksp esyonunun a ığı, GPX4 eksp esyonunun ise azaldığı
gözlemlenmiş i . Bu bulgula , e op ozun a e oskle o ik plakla da ins abili eye
neden olabileceğini düşündü mek edi (42).

88   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
İskemi/Repe üzyonHasa ı
İskemi/ epe üzyon hasa ı (IRH); iskemik dokuya yeniden kan akışının
sağlanması son ası d ama ik bi şekilde dokuda hüc e ölümü e onksiyon
bozukluğunda a ışın gö ülmesi ola ak anımlanmak adı (43). IRH du umunda
epe üzyona bağlı ola ak ge çekleşen oksida i yükü akip eden lipid
pe oksidasyonu (44) e hüc e içi demi a ışı (45) a aş ı macıla ı e op ozun
bi e kisinin olup olmadığını a aş ı maya yönlendi miş i .
Çalışmala da e op ozun çoğunlukla epe üzyon son asında
ge çekleş iğini; iskemi du umla ında e op ozu baskılayıcı elemanla ın
gözle gö ülü bi e kisi olmadığı beli ilmiş i (46). Fe -1, deks azoksan
(DXZ), lip oks a in-1 gibi e op oz inhibi ö ü ola ak kullanılan bileşikle in
miyoka diyal IRH’a bağlı hasa ı azal ığı gö ülmüş ü (47,48). Deneysel
a e modelinde yapılan bi çalışmada ise, Fe -1 ile enal IRH’a ka şı ko uma
sağlanabildiği gös e ilmiş i (49).
Ka aciğe ansplan asyonunda p oblem ola ak ka şımıza çıkan
IRH, deneysel hay an çalışmala ında Fe -1, i amin E e de e oksamin
(bi demi bağlayıcı) gibi e op ozun önleyen ajanla ka aciğe hasa ını
engelleyebilmek edi . Bununla bi lik e, donö deki yüksek e i in se iyele i
ansplan asyondan son a ka aciğe hasa ı olasılığını ahmin e mede önem
aşımak adı (50).
3.2.Akciğe Has alıkla ı
Aku Akciğe Hasa ı
Aku akciğe hasa ı; a mış asküle pe meabili enin eşlik e iği aku e
pe sis an akciğe in lamasyonu ola ak anımlanı (51). Aku akciğe hasa ı
oluş u ulan a e modelinde yapılan bi çalışmada, Tip 2 al eol epi elle inde
demi bi ikimi, GSH üke imi e GPX4 işle inde azalma gözlemlenmiş i (52).
Bi başka çalışmada ise, lipopolisakka i ile (LPS) hasa oluş u ulan hüc ele de
demi düzeyle i önemli ölçüde yükseli ken, SLC7A11 e GPX4 eksp esyonla ı
önemli ölçüde düşmüş ü . Bu hüc ele Fe -1 ile müdahale edildiğinde, LPS ile
indüklenen aku akciğe hasa ının e kile inde azalma gö ülmüş e e op ozun
e kili olduğunu gös e ilmiş i (53).
K onikObs ük i Akciğe Has alığı(KOAH)
K onik obs ük i akciğe has alığı yaygın ola ak gö ülen, a an ne es
da lığı e doku hasa ıyla ka ak e ize olan bi has alık ı . KOAH’ın en yaygın
sebebi siga a kullanımıdı (54). Siga a dumanındaki ROS’la a bağlı oksida i
FERROPTOZ VE HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ   89
s esin in lamasyon e hüc e ölümüne yol aç ığı e siga a dumanına ma uz
kalındığında akciğe epi el hüc ele i e al eola mak o ajla da demi a ışı
olduğunun bilinmesi ile yakın zamanda KOAH a aş ı mala ında e op oz
ilgi odağı haline gelmiş i (55,56). Deneysel a e modelle i e hüc e kül ü ü
çalışmala ından elde edilen e ile , siga a dumanına ma uziye inin b onş epi el
hüc ele i e akciğe epi el hüc ele inde e op oza yol aç ığını e e op oz
inhibi ö le inin KOAH için bi eda i s a ejisi olabileceğini gös e mek edi
(57–59).
3.3.Nö odejene a i Has alıkla 
Nö odejene a i has alıkla ın demi me abolizması e yüksek ROS
düzeyle i ile ilişkisi bilinmekle bi lik e, e op oz anımı sözlüğe gi meden
önce bu has alıkla ın apop oz yoluyla o aya çık ığı düşünülmüş ü (60).
Ancak e op ozun anımlanması ile bu alanda yapılan çalışmala e op ozun
nö odejene a i has alıkla la bağlan ısı olduğunu o aya koymuş u .
Alzheime Has alığı
Alzheime has alığı, beli li nö on popülasyonla ının yüksek o anda
kaybıyla ka ak e ize olan, zamanla ile leyen e öğ enme ile ha ıza gibi bilişsel
onksiyonla ı e kileyen nö odejene a i bi has alık ı . Aynı zamanda demansın
en sık gö ülen iple inden bi idi (61). Alzheime has ala ının beyinle inde e
deneysel a e modelle inde aşı ı demi bi ikimi, a mış lipid pe oksidasyonu e
ROS oluşumu uzun sü edi gözlemlenmek edi (62–64).
Alzheime modeli oluş u ulan a ele de yapılan bi çalışmada, memelile de
hem içe meyen demi i hüc e dışına aşıyabilen ek ansmemb an p o eini olan
e opo in 1 (Fpn) eksp esyonunun azaldığı, bununla ilişkili ola ak ha ıza
bozuklukla ının o aya çık ığı bildi ilmiş i . Aynı çalışmada, çeşi li e op oz
inhibi ö le inin uygulanması e Fpn düzeyle inin düzel ilmesiyle nö on ölümü
e ha ıza hasa ının önüne geçildiği sap anmış ı (65). GPX4 yapısında bulunan
selenyumun, Alzheime modeli oluş u ulan a ele e o ganik o mda (selenyum
açısından zengin maya ile) ak iye edilmesinin bilişsel onksiyonla da iyileşme
sağladığı gös e ilmiş i (66).
Pa kinsonHas alığı
Pa kinson has alığı, a klı pa ogenezle le gelişen nö onal kayıpla a bağlı
ola ak o aya çıkan, klinik açıdan i eme, ha eke le de ya aşlama e denge
p oblemle iyle ka ak e ize, milyonla ca insanı e kileyen nö odejene a i
bi has alık ı (67). Oksida i s esin uzun yılla dı Pa kinson has alığında
90   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
dopamine jik nö on kayıpla ıyla ilişkili olduğu düşünülmek edi . Fe op ozun
emel mekanizmala ından bi i olan lipid pe oksidasyonu, çeşi li hüc e e hay an
modelle inde gözlemlenmiş i (68).
Fe op oz ka amı anımlanmadan önce yapılan çalışmala da bile,
pos mo em Pa kinson has ala ının subs an ia nig a (SN) bölgesinde a mış
demi düzeyle i e yükselmiş lipid pe oksidasyon ü ünle i espi edilmiş i
(69). Benze şekilde, Pa kinson has ala ının beyinle inde yapılan başka bi
pos mo em çalışmada SN bölgesinde GPX4 düzeyle inin anlamlı de ecede
azaldığı bildi ilmiş i (70).
Daha son a yapılan deneysel hay an modeli çalışmala ında, demi
şela ö le inin nö on hasa ına ka şı ko uyucu e kile gös e ebildiği
beli lenmiş i (71,72). Ay ıca klinik bi çalışmada de e ip on (DFP; demi
şela ö ü) uygulamasının e ken e e Pa kinson has ala ında mo o ha eke
semp omla ını azal abildiği sap anmış ı (73). Tüm bu bulgula bi lik e
değe lendi ildiğinde, e op ozun Pa kinson has alığının pa ogenezinde önemli
bi ol oynayabileceği e özellikle e ken-o a e e has ala da e apö ik bi hede
ola ak değe lendi ilebileceği düşünülmek edi .
3.4.Kanse 
Kanse in anlaşılmasında yılla içe isinde önemli ile lemele kaydedilmiş
olsa da günümüzde kanse hâlâ dünya genelinde insan ölümle inin en önemli
nedenle inden bi i olmaya de am e mek edi . Bununla bi lik e, me cu kanse
eda ile inin yüksek oksisi e p o ili e kanse hüc ele inin ilaçla a ka şı
geliş i diği güçlü di enç mekanizmala ı, a aş ı macıla ı yeni eda i s a ejile i
a ayışına yönel mek edi (74). Bu kapsamda e op oz ka amı, son yılla da
yapılan çalışmala da hem kanse yanlısı hem de kanse ka şı ı e kile iyle dikka
çekmek edi .
Fe op ozun an ikanse e kile ine yönelik yapılan çalışmala da, bu hüc e
ölüm mekanizmasının çeşi li kanse ü le inde e apö ik po ansiyel aşıdığı
gös e ilmiş i . Meme kanse i (75), kolo ek al kanse (76), hepa oselüle
ka sinom (77), o e kanse i (78), pank eas kanse i (79) e p os a kanse i (80)
gibi pek çok ümö ipinde e op ozun an i ümö e kile i apo edilmiş i .
Küçük hüc eli akciğe kanse i modelinde SLC7A11 inak i asyonuyla
indüklenen e op ozun beli gin an ikanse e kile gös e diği bildi ilmiş i (81).
Benze şekilde, hepa oselüle ka sinomda SLC7A11’in aşı ı eksp esyonunun
ümö dokula ında daha ag esi a klılaşma, yüksek nodül-me as az de ecesi e
kö ü p ognoz ile doğ udan ilişkili olduğu sap anmış ı (82).
FERROPTOZ VE HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ   91
Kanse – e op oz ilişkisini inceleyen bi çok çalışmanın emel amacı,
kanse hüc esinin e op oza ka şı geliş i diği di enci anlamak e bu di enci
azal a ak e op o ik hüc e ölümünü indükleyip ümö p og esyonunu
engellemek i . Bu bağlamda yapılan bi çalışmada sispla inin e op oza yol
açabileceği gös e ilmişken (83), başka bi çalışmada ise kanse dokula ında
GPX4 eksp esyonunun a ığı; GPX4’ün RSL3 ile inhibe edilmesi
du umunda sispla inin an ikanse e kisinin beli gin şekilde güçlendiği
o aya konmuş u (84).
Bununla bi lik e, bazı a aş ı mala da e op ozun kanse gelişimini
des ekleyici özellikle i de u gulanmış ı . Ö neğin, pank ea ik duk al
adenoka sinom (PDAC) a e modelinde yüksek demi içe ikli diye le in
eya GPX4’ün sus u ulmasının PDAC gelişimini hızlandı dığı gös e ilmiş i
(85). Ay ıca, ümö ka şı ı CD8⁺ T len osi le inin ümö mik oçe esinde
onksiyon kayıpla ı a aş ı ılı ken, CD36 esep ö ünün blokajı ile yağ asidi
alımının engellenmesi eya e op oz inhibi ö le inin uygulanması sonucunda
bu hüc ele in an i ümö onksiyonla ının önemli ölçüde ge i kazanıldığı apo
edilmiş i (86).
Tüm bu çalışma bulgula ı, e op ozun kanse biyolojisinde çi yönlü
bi ole sahip olduğunu hem ümö baskılayıcı hem de bazı koşulla da ümö
des ekleyici e kile gös e ebileceğini o aya koymak adı .
4. Sonuç
Oksida i s esin hüc e üze indeki biyolojik e kile i uzun yılla dı de aylı
biçimde a aş ı ılmış olsa da e op oz ka amı bu alana yeni bi bakış açısı
kazandı mış ı . Gö ece yeni bi ka am olması nedeniyle e kile inin anlaşılması
zaman alsa da günümüzde bi çok has alıkla ilişkili mekanizmala ı gide ek daha
azla ilgi çekmek edi . Yine de e op ozun e kile ine ilişkin bazı mekanizmala
hâlâ am ola ak açıklığa ka uşmamış ı . Bugüne kada yapılan çalışmala ın
büyük kısmını hay an modelle i e hüc e kül ü ü deneyle i oluş u mak adı .
Ancak insan emelli a aş ı mala ın a masıyla bi lik e, e op ozun çeşi li
has alıkla ın eda isinde önemi gide ek a acak ı .
Bununla bi lik e, me cu li e a ü de hâlâ bazı a aş ı ma boşlukla ı
bulunmak adı . Bunla a asında; e op ozun diğe kon ollü hüc e ölümü
mekanizmala ıyla ilişkisi, ölüm sinyalle inin e iklenme yolla ının am ola ak
aydınla ılamaması e a klı hüc e iple inde gözlenen e op oz di enci
a klılıkla ının nedenle inin beli lenmesi gibi konula ye almak adı . Bu
eksiklikle in gide ilmesi e hüc e ü le ine özgü e op oz indükleyici eya
92   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
inhibi ö mekanizmala ının ne leş i ilmesiyle bi lik e, günümüzde yaygın
gö ülen iskemi- epe üzyon hasa ı, kanse e diyabe gibi has alıkla ın
eda isinde önemli ile lemele kaydedileceği öngö ülmek edi (87–89).
Kaynakça
1. Be nd C, Albo zinia H, Amen VS, e a k. Fe op osis in heal h and
disease. Redox Biol. 2024;75:103211.
2. Dixon SJ, Lembe g KM, Lamp ech MR, e a k. Fe op osis: An i on-
dependen o m o non-apop o ic cell dea h. Cell. 2012;149(5):1060.
3. Li J, Cao F, Yin H liang, e a k. Fe op osis: pas , p esen and u u e.
Cell Dea h Dis. 2020;11(2):88.
4. Dolma S, Lessnick SL, Hahn WC, S ockwell BR. Iden i ica ion o
geno ype-selec i e an i umo agen s using syn he ic le hal chemical sc eening
in enginee ed human umo cells. Cance Cell. 2003;3(3):285-296.
5. Foley JF. Selec i e Killing. Science’s STKE. 2007;2007(391).
6. Yang WS, S ockwell BR. Syn he ic le hal sc eening iden i ies
compounds ac i a ing i on-dependen , nonapop o ic cell dea h in oncogenic-
RAS-ha bo ing cance cells. Chem Biol. 2008;15(3):234-245.
7. Con ad M, P a DA. The chemical basis o e op osis. Na Chem Biol.
2019;15(12):1137-1147.
8. Bannai S, Ki amu a E. T anspo in e ac ion o L-cys ine and L-glu ama e
in human diploid ib oblas s in cul u e. J Biol Chem. 1980;255(6):2372-2376.
9. Mandal PK, Seile A, Pe isic T, e a k. Sys em xc− and hio edoxin
educ ase 1 coope a i ely escue glu a hione de iciency. J Biol Chem.
2010;285(29):22244-22253.
10. Dixon SJ, Pa el DN, Welsch M, e a k. Pha macological inhibi ion
o cys ine–glu ama e exchange induces endoplasmic e iculum s ess and
e op osis. Eli e. 2014;3.
11. B igelius-Flohé R, Maio ino M. Glu a hione pe oxidases. Biochim
Biophys Ac a. 2013;1830(5):3289-3303.
12. Yan LJ, Ran Q, Rao L, e a k. The selenop o ein GPX4 is essen ial o
mouse de elopmen and p o ec s om adia ion and oxida i e damage insul s.
F ee Radic Biol Med. 2003;34(4):496-502.
13. Xie Y, Kang R, Klionsky DJ, Tang D. GPX4 in cell dea h, au ophagy,
and disease. Au ophagy. 2023;19(10):2621-2638.
14. Liang H, Yoo SE, Na R, Wal e CA, Richa dson A, Ran Q. Sho
o m glu a hione pe oxidase 4 is he essen ial iso o m equi ed o su i al and
soma ic mi ochond ial unc ions. J Biol Chem. 2009;284(45):30836-30844.

FERROPTOZ VE HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ   93
15. Ande son GJ, Wang F. Essen ial bu oxic: con olling he lux o i on
in he body. Clin Exp Pha macol Physiol. 2012;39(8):719-724.
16. Pan opoulos K, Po wal SK, Ta ako A, De i eddy L. Mechanisms o
mammalian i on homeos asis. Biochemis y. 2012;51(29):5705-5724.
17. Chen J, Wang Y, Wu J, Yang J, Li M, Chen Q. The po en ial alue o
a ge ing e op osis in ea ly b ain ınju y a e acu e CNS disease. F on Mol
Neu osci. 2020;13:110.
18. San ana-Codina N, Gikandi A, Mancias JD. The ole o NCOA4-
media ed e i inophagy in e op osis. Ad Exp Med Biol. 2021;1301:41-57.
19. Gao M, Monian P, Pan Q, Zhang W, Xiang J, Jiang X. Fe op osis is an
au ophagic cell dea h p ocess. Cell Res. 2016;26(9):1021-1032.
20. Du Y, Guo Z. Co ec ion: Recen p og ess in e op osis: induce s and
inhibi o s. Cell Dea h Disco . 2023;9(1):130.
21. Pigna ello JJ, Oli e os E, MacKay A. Ad anced oxida ion p ocesses
o o ganic con aminan des uc ion based on he en on eac ion and ela ed
chemis y. C i Re En i on Sci Technol. 2006;36(1):1-84.
22. Shah R, Shchepino MS, P a DA. Resol ing he ole o lipoxygenases
in he ini ia ion and execu ion o e op osis. ACS Cen Sci. 2018;4(3):387-396.
23. Mishima E, Con ad M. Nu i ional and me abolic con ol o e op osis.
Annu Re Nu . 2022;42:275-309.
24. Liang D, Minikes AM, Jiang X. Fe op osis a he in e sec ion o lipid
me abolism and cellula signaling. Mol Cell. 2022;82(12):2215-2227.
25. Roche e L, Dogon G, Rigal E, Zelle M, Co in Y, Ve gely C. Lipid
pe oxida ion and i on me abolism: Two co ne s ones in he homeos asis con ol
o e op osis. In J Mol Sci. 2022;24(1):449.
26. Ca alá A, Díaz M. Edi o ial: Impac o lipid pe oxida ion on
he physiology and pa hophysiology o cell memb anes. F on Physiol.
2016;7:423.
27. Kagan VE, Mao G, Qu F, e a k. Oxidized a achidonic and ad enic PEs
na iga e cells o e op osis. Na Chem Biol. 2017;13(1):81-90.
28. Küch EM, Vella amkalayil R, Zhang I, e a k. Di e en ially localized
acyl-CoA syn he ase 4 isoenzymes media e he me abolic channeling o a y
acids owa ds phospha idylinosi ol. Biochim Biophys Ac a. 2014;1841(2):227-
239.
29. Hishikawa D, Shindou H, Kobayashi S, Nakanishi H, Taguchi
R, Shimizu T. Disco e y o a lysophospholipid acyl ans e ase amily
essen ial o memb ane asymme y and di e si y. P oc Na l Acad Sci U S A.
2008;105(8):2830-2835.
94   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
30. Dixon SJ, Win e GE, Musa i LS, e a k. Human haploid cell gene ics
e eals oles o lipid me abolism genes in nonapop o ic cell dea h. ACS Chem
Biol. 2015;10(7):1604-1609.
31. Hi a a Y, Cai R, Volchuk A, e a k. Lipid pe oxida ion inc eases
memb ane ension, Piezo1 ga ing, and ca ion pe meabili y o execu e e op osis.
Cu Biol. 2023;33(7):1282-1294.e5.
32. Agmon E, Solon J, Basse eau P, S ockwell BR. Modeling he e ec s
o lipid pe oxida ion du ing e op osis on memb ane p ope ies. Sci Rep.
2018;8(1):5155.
33. Kuhn H, Saam J, Eibach S, Holzhü e HG, I ano I, Wal he M.
S uc u al biology o mammalian lipoxygenases: enzyma ic consequences o
a ge ed al e a ions o he p o ein s uc u e. Biochem Biophys Res Commun.
2005;338(1):93-101.
34. Yang WS, Kim KJ, Gaschle MM, Pa el M, Shchepino MS, S ockwell
BR. Pe oxida ion o polyunsa u a ed a y acids by lipoxygenases d i es
e op osis. P oc Na l Acad Sci U S A. 2016;113(34):E4966-E4975.
35. Walden R, Tomlinson B. Ca dio ascula Disease. In: Benzie IFF,
Wach el-Galo S, eds. He bal medicine: Biomolecula and clinical aspec s. 2nd
ed. Boca Ra on (FL): CRC P ess/Taylo & F ancis; 2011.
36. F a a Pasini AM, S anie i C, Bus i F, Di Leo EG, Gi elli D, Cominacini
L. New insigh s in o he ole o e op osis in ca dio ascula diseases. Cells.
2023;12(6).
37. Liu G, Xie X, Liao W, e a k. Fe op osis in ca dio ascula disease.
Biomed Pha maco he . 2024;170:116057.
38. Jin JL, Zhang HW, Cao YX, e a k. Associa ion o small dense low-
densi y lipop o ein wi h ca dio ascula ou come in pa ien s wi h co ona y a e y
disease and diabe es: a p ospec i e, obse a ional coho s udy. Ca dio asc
Diabe ol. 2020;19(1):45.
39. Sulli an JL. I on in a e ial plaque: modi iable isk ac o o
a he oscle osis. Biochim Biophys Ac a. 2009;1790(7):718-723.
40. Guo Z, Ran Q, Robe s LJ, e a k. Supp ession o a he ogenesis by
o e exp ession o glu a hione pe oxidase-4 in apolipop o ein E-de icien mice.
F ee Radic Biol Med. 2008;44(3):343-352.
41. Bai T, Li M, Liu Y, Qiao Z, Wang Z. Inhibi ion o e op osis
alle ia es a he oscle osis h ough a enua ing lipid pe oxida ion and endo helial
dys unc ion in mouse ao ic endo helial cell. F ee Radic Biol Med. 2020;160:92-
102.
FERROPTOZ VE HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ   95
42. Zhou Y, Zhou H, Hua L, e a k. Ve i ica ion o e op osis and
py op osis and iden i ica ion o PTGS2 as he hub gene in human co ona y
a e y a he oscle osis. F ee Radic Biol Med. 2021;171:55-68.
43. Cowled P, Fi idge R. Pa hophysiology o epe usion inju y. In:
Fi idge R, Thompson M, eds. mechanisms o ascula disease: a e e ence book
o ascula specialis s. adelaide (AU): Uni e si y o Adelaide P ess; 2011.
44. Fa me EE, Muelle MJ. ROS-media ed lipid pe oxida ion and RES-
ac i a ed signaling. Annu Re Plan Biol. 2013;64:429-450.
45. Scindia PhD Y, Leeds Md J, Swamina han Md S. I on homeos asis in
heal hy kidney and i s ole in acu e kidney inju y. Semin Neph ol. 2019;39(1):76-
84.
46. Tang LJ, Luo XJ, Tu H, e a k. Fe op osis occu s in phase o epe usion
bu no ischemia in a hea ollowing ischemia o ischemia/ epe usion. Naunyn
Schmiedebe gs A ch Pha macol. 2021;394(2):401-410.
47. Feng Y, Madungwe NB, Imam Aliagan AD, Tombo N, Bopassa JC.
Lip oxs a in-1 p o ec s he mouse myoca dium agains ischemia/ epe usion
inju y by dec easing VDAC1 le els and es o ing GPX4 le els. Biochem
Biophys Res Commun. 2019;520(3):606-611.
48. Fang X, Wang H, Han D, e a k. Fe op osis as a a ge o p o ec ion
agains ca diomyopa hy. P oc Na l Acad Sci U S A. 2019;116(7):2672-2680.
49. Linke mann A, Skou a R, Himme kus N, e a k. Synch onized
enal ubula cell dea h in ol es e op osis. P oc Na l Acad Sci U S A.
2014;111(47):16836-16841.
50. Yamada N, Ka asawa T, Wakiya T, e a k. I on o e load as a isk ac o
o hepa ic ischemia- epe usion inju y in li e ansplan a ion: Po en ial ole o
e op osis. Am J T ansplan . 2020;20(6):1606-1618.
51. E doğan Kun e , Tu gu Işı mangil. Aku solunum sıkın ısı send omu.
Tu k Gogus Kalp Dama Ce ahisi De g. 2010;18(3):238-246.
52. Zhou H, Li F, Niu JY, e a k. Fe op osis was in ol ed in he oleic
acid-induced acu e lung inju y in mice. Sheng Li Xue Bao. 2019;71(5):689-
697.
53. Liu P, Feng Y, Li H, e a k. Fe os a in-1 alle ia es lipopolysaccha ide-
induced acu e lung inju y ia inhibi ing e op osis. Cell Mol Biol Le .
2020;25(1):10.
54. Singh D, Agus i A, Anzue o A, e a k. Global s a egy o he diagnosis,
managemen , and p e en ion o ch onic obs uc i e lung disease: he GOLD
science commi ee epo 2019. Eu Respi J. 2019;53(5).
96   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
55. Wesselius LJ, Nelson ME, Skikne BS. Inc eased elease o e i in and
i on by i on-loaded al eola mac ophages in ciga e e smoke s. Am J Respi C i
Ca e Med. 1994;150(3):690-695.
56. Ghio AJ, Hilbo n ED, S onehue ne JG, e a k. Pa icula e ma e in
ciga e e smoke al e s i on homeos asis o p oduce a biological e ec . Am J
Respi C i Ca e Med. 2008;178(11):1130-1138.
57. Yoshida M, Minagawa S, A aya J, e a k. In ol emen o ciga e e
smoke-induced epi helial cell e op osis in COPD pa hogenesis. Na Commun.
2019;10(1):3145.
58. Zhang Z, Fu C, Liu J, e a k. Hype me hyla ion o he N 2 p omo e
induces e op osis by inhibi ing he N 2-GPX4 axis in COPD. In J Ch on
Obs uc Pulmon Dis. 2021;16:3347-3362.
59. Liu X, Ma Y, Luo L, e a k. Dihyd oque ce in supp esses ciga e e
smoke induced e op osis in he pa hogenesis o ch onic obs uc i e pulmona y
disease by ac i a ing N 2-media ed pa hway. Phy omedicine. 2022;96:153894.
60. Wa d RJ, Zucca FA, Duyn JH, C ich on RR, Zecca L. The ole
o i on in b ain ageing and neu odegene a i e diso de s. Lance Neu ol.
2014;13(10):1045-1060.
61. Schel ens P, De S oope B, Ki ipel o M, e a k. Alzheime ’s disease.
The Lance . 2021;397(10284):1577-1590.
62. Ay on S, Wang Y, Diou I, e a k. B ain i on is associa ed wi h
accele a ed cogni i e decline in people wi h Alzheime pa hology. Mol
Psychia y. 2020;25(11):2932-2941.
63. Hamb igh WS, Fonseca RS, Chen L, Na R, Ran Q. Abla ion o
e op osis egula o glu a hione pe oxidase 4 in o eb ain neu ons p omo es
cogni i e impai men and neu odegene a ion. Redox Biol. 2017;12:8-17.
64. Zhang C, Rod iguez C, Spaulding J, Aw TY, Feng J. Age-dependen
and issue- ela ed glu a hione edox s a us in a mouse model o Alzheime ’s
disease. J Alzheime s Dis. 2012;28(3):655-666.
65. Bao WD, Pang P, Zhou XT, e a k. Loss o e opo in induces memo y
impai men by p omo ing e op osis in Alzheime ’s disease. Cell Dea h Di e .
2021;28(5):1548-1562.
66. Zhang ZH, Wu QY, Chen C, e a k. Compa ison o he e ec s o
selenome hionine and selenium-en iched yeas in he iple- ansgenic mouse
model o Alzheime ’s disease. Food Func . 2018;9(7):3965-3973.
67. Poewe W, Seppi K, Tanne CM, e a k. Pa kinson disease. Na Re Dis
P ime s. 2017;3:17013.
NÖRODEJENERATİF HASTALIKLARDA MİTOKONDRİ TRANSFERİ . . .   103
6. Nö odejene a i Has alıkla da Mi okond i T ans e inin Te apö ik
Po ansiyeli
Mi okond i ans e i, nö odejene a i has alıkla ın eda isinde ek
bi p o ein bi ikimini hede alan geleneksel yaklaşımla ın aksine, hüc esel
me abolizmayı bi bü ün ola ak değe lendi mek edi (19). Mi okond i
ans e inin ko uyucu e kile inin emel mekanizması, hasa lı konak hüc edeki
mi okond iyal ak i i enin düzenlenmesi e oksida i s es ile in lama ua yanı ın
önemli ölçüde azal ılmasıdı (26). T ans e edilen sağlıklı mi okond ile , hasa lı
hüc edeki işle siz mi okond i ha uzunu yenileyebili .
Ancak mi okond ile in nö onla a a ından am ola ak nasıl alındığı e
işle gö düğü konula ındaki beli sizlik de am e mek edi . Bu beli sizlik, klinik
uygulamala için k i ik olan op imal dozajın, zamanlamanın e e kinliğin uzun
adeli s abili esinin beli lenmesini zo laş ı mak adı (10).
P eklinik e ile , mi okond i ans e inin nö on hüc ele ini ko uma
ye eneğini, büyük ölçüde oksida i s esi e nö oin lamasyonu azal ma
kapasi esine bo çlu olduğunu gös e mek edi . Ancak, nö odejene a i
has alıkla ın eda isinin k onik e uzun sü eci göz önüne alındığında, k onik
immün yanı , doku uyumu, mi okond i ans e yolla ının op imizasyonu,
mi okond inin canlılığını ko uma hala çözülmesi ge eken emel zo lukla dı e
daha azla a aş ı maya ih iyaç a dı (22). Mi okond iyal kusu la ı hede alan
çok sayıda klinik öncesi çalışma bulunmasına ağmen, insanla da yapılan klinik
çalışmala hâlâ ye e sizdi e büyük bi po ansiyel aşımak adı (10).
7. Sonuç
Mi okond i ans e i, nö odejene a i has alıkla daki ene ji k izini doğ udan
ele alan, po ansiyel ola ak çığı açıcı bi e apö ik seçenek i . P eklinik AH e
PH modelle inden elde edilen kanı la , mi okond i ans e inin hüc enin ene ji
ih iyacını ka şılaya ak, oksida i s esi azal a ak e nö oin lamasyonu modüle
ede ek nö on ko umasını sağladığını gös e mek edi . Gelecek eki a aş ı mala ın,
kan-beyin ba iye ini aşan hede li mi okond i ans e yön emle inin e imliliğini
a ı maya e uzun adeli gü enliğe odaklanması ge ekmek edi .
Re e ansla
1. Kühlb and W. S uc u e and unc ion o mi ochond ial memb ane
p o ein complexes. BMC Biol. 2015;13:89.
2. Liao J, He W, Li L, Wang J, Gong L, Zhang Q, Lin Z. Mi ochond ia in
b ain diseases: B idging s uc u al-mechanis ic insigh s in o p ecision- a ge ed
he apies. Cell Bioma e . 2025.

104   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
3. Liu D, Gao Y, Liu J, e al. In e cellula mi ochond ial ans e as a means
o issue e i aliza ion. Signal T ansduc Ta ge The . 2021;6(1):65.
4. Roge s RS, Bha acha ya J. When cells become o ganelle dono s.
Physiology (Be hesda). 2013;28(6):414-422.
5. Reinha d K, Dowling DK, Mo ow EH. Mi ochond ial eplacemen ,
e olu ion, and he clinic. Science. 2013;341(6152):1345-1346.
6. Taylo RW, Tu nbull DM. Mi ochond ial DNA mu a ions in human
disease. Na Re Gene . 2005;6(5):389-402.
7. Liu H, Mao H, Ouyang X, Lu R, Li L. In e cellula mi ochond ial ans e :
The no el he apeu ic mechanism o diseases. T a ic. 2024;25(9):e12951.
8. Yang L, Wei X, Liao Z, Chen B, Zeng G, Mei Z. Role o mi ochond ia
ansmission in ischemic s oke: F iend o oe? Redox Biol. Published online
Sep embe 20, 2025. doi:10.1016/j. edox.2025.103868
9. Liu Y, Dissanayaka WL, Yiu C. The apeu ic implica ions o
mi ochond ial ans e on s em cell a e in egene a i e medicine. J T ansl Med.
2025;23(1):568.
10. Zong Y, Li H, Liao P, e al. Mi ochond ial dys unc ion: Mechanisms
and ad ances in he apy. Signal T ansduc Ta ge The . 2024;9:124.
11. Eo H, Yu SH, Choi Y, e al. Mi ochond ial ansplan a ion exhibi s
neu op o ec i e e ec s and imp o es beha io al de ici s in an animal model o
Pa kinson’s disease. Neu o he apeu ics. 2024;21(4):e00355.
12. Yang C, Endoh M, Tan DQ, e al. Mi ochond ia ans e om ea ly
s ages o e y h oblas s o hei mac ophage niche ia unnelling nano ubes. B J
Haema ol. 2021;193(6):1260-1274.
13. Chen R, Chen J. Mi ochond ial ans e : A no el p omising app oach
o he ea men o me abolic diseases. F on Endoc inol (Lausanne).
2024;14:1346441.
14. B es o JR, Singh KK, Aquilano K, e al. Recommenda ions o
mi ochond ia ans e and ansplan a ion nomencla u e and cha ac e iza ion.
Na Me ab. 2025;7:53-67.
15. Baldwin JG, Heuse -Loy C, Saha T, e al. In e cellula nano ube-
media ed mi ochond ial ans e enhances T cell me abolic i ness and an i umo
e icacy. Cell. 2024;187(23):6614-6630.e21.
16. Li B, Li B, Qiao X, Meng W, Xie Y, Gong J, Fan Y, Zhao Z, Li L.
Ta ge ing mi ochond ial ans e as a p omising he apeu ic s a egy. T ends
Mol Med. 2025.
17. Zhou X, Liu S, Lu Y, Wan M, Cheng J, Liu J. Mi oEVs: A new playe in
mul iple disease pa hology and ea men . J Ex acell Vesicles. 2023;12(4):12320.
NÖRODEJENERATİF HASTALIKLARDA MİTOKONDRİ TRANSFERİ . . .   105
18. Bo che ding N, B es o JR. The powe and po en ial o mi ochond ia
ans e . Na u e. 2023;623:283-291.
19. Di Ca lo M, Giacomazza D, Picone P, Nuzzo D, San Biagio PL.
A e oxida i e s ess and mi ochond ial dys unc ion he key playe s in
neu odegene a i e diseases? F ee Radic Res. 2012;46(11):1327-1338.
20. Espino De la Fuen e-Muñoz C, A ias C. The he apeu ic po en ial o
mi ochond ial ansplan a ion o he ea men o neu odegene a i e diso de s.
Re Neu osci. 2021;32(2):203-217.
21. Clemen e-Suá ez VJ, Ma ín-Rod íguez A, Yáñez-Sepúl eda R,
To ne o-Aguile a JF. Mi ochond ial ans e as a no el he apeu ic app oach in
disease diagnosis and ea men . In J Mol Sci. 2023;24(10):8848.
22. Klemmensen MM, Bo owman SH, Pea ce C, Pyles B, Chand a B.
Mi ochond ial dys unc ion in neu odegene a i e diso de s. Neu o he apeu ics.
2024;21(1):e00292.
23. Tába a LC, Segawa M, P uden J. Molecula mechanisms o
mi ochond ial dynamics. Na Re Mol Cell Biol. 2025;26(2):123-146.
24. Macheine T, Fengle VH, Ag ei e M, e al. Magne omi o ans e : An
e icien way o di ec mi ochond ia ans e in o cul u ed human cells. Sci Rep.
2016;6:35571.
25. Smijin KS, Wood u MRJ, Dagda RK. The mi ochond ial ounda ions
o Pa kinson’s disease: The apeu ic implica ions. Aging Dis. 2025;16(5):2695-
2720.
26. Alqah ani T, Deo e SL, Kide AA, e al. Mi ochond ial dys unc ion
and oxida i e s ess in Alzheime ’s disease, Pa kinson’s disease, Hun ing on’s
disease, and amyo ophic la e al scle osis: An upda ed e iew. Mi ochond ion.
2023;71:83-92.
107
BÖLÜM VIII
NÖROLOJİK HASTALIKLARIN
TEDAVİSİNDE CRISPR-CAS9
UYGULAMALARI VE TERAPOTİK
POTANSİYELLERİ
CRISPR-Cas9Applica ionsandThe apeu icPo en ialsin he
T ea men o Neu ologicalDiso de s
Se can MERCAN
(Ass . P o . D .), Ka kas Uni e si y, Facul y o Medicine,
Depa men o Medical Gene ics
E-mail: se canme [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0003-1500-6854
1. Gi iş
İnsan gene iği alanında bugüne kada yapılan en büyük iki buluş an bi i hiç
şüphesiz insan genom ha i asının 2000’li yılla ın başında o aya çıka ılması
iken (1), bi diğe i ise 2020 yılında Emmanuelle Cha pen ie e Jenni e
Doudna adlı bilim insanla ına 2020 Nobel Kimya ödülünü ge i en CRISPR-
Cas9 ekniğinin keş edilmesi olmuş u (2). He ne kada bilim dünyasında
insan genomundaki gen sayısının beklenenden daha düşük keş i (yaklaşık
kabul edilen 20.000 gen) hayal kı ıklığı ya a mış olsa da, diğe yandan insan
genomunun ha i alanabilmesi ıp dünyası için çığı açıcı bilgile e ulaşmayı
sağlamış ı (3). Yapılan çalışmala açıkça gös e mek edi ki; son de ece p es ijli
bi ödüle layık gö ülen CRISPR eknolojisinin keş i bu ekniğin günden güne
bilim dünyasında gene ik has alıkla ın eda isi için umu aa eden sonuçla ı
o aya çıka mak adı (4-7).
Bu bağlamda; insan genomunda e ken nesil gen düzenleme a açla ı ola ak
bilinen TALENs (T ansc ip ion Ac i a o -Like E ec o Nucleases) e ZFNs
(Zinc Finge Nucleases)’ le ile yapılan gene ik modi ikasyonla ye ini daha
güncel gen düzenleme eknolojisi olan CRISPR’a bı akabili (4). O ak hüc eli
108   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
anemi, hüc e bazlı gen eda i ilacı ‘Casge y’ için 2023 yılında CRISPR emelli
ilk FDA onayı alan gene ik has alık ı (5). Günümüzde a an bi i meyle, kalı sal
ans i e in amiloidozu (hATTR), kalı sal anjiyoödem (HAE), k onik id a yolu
en eksiyonla ı, çeşi li kanse ü le i (özellikle CRISPR ile modi iye edilmiş
immüno e apile ), yüksek koles e ol e ka diyo asküle has alıkla (ö neğin
PCSK9 hede li), HIV en eksiyonu, ip 1 diyabe , o oimmün has alıkla (ö neğin
sis emik lupus e i ema ozus) e kalı sal gö me bozuklukla ının (ö neğin Lebe
konjeni al amau ozu) CRISPR- emelli e apö ikle ile eda isi için yoğun klinik
a aş ı mala sü dü ülmek edi (5-7).
2. CRISPR-Cas9 Tekniği
CRISPR (Clus e ed Regula ly In e spaced Sho Palind omic
Repea s; Kümelenmiş Düzenli A alıklı Kısa Palind omik Tek a la ) a ke
e bak e ile de anımlanmış olup, Cas (CRISPR-associa ed; CRISPR-
ilişkili) p o einle in a lığında i üs en eksiyonla ına ka şı geliş i ilmiş
doğal bi sa unmadı (4). Bu Cas p o einle inden gene ik düzenlemele de
sıkça kullanılan Cas9 endonükleaz enzimidi . Bu enzim CRISPR a lığında
ehbe RNA (gRNA) adı e ilen kısa bi RNA eşliğinde (20-25baz), PAM
(P o ospace Adjacen Mo i ) dizisi bulundu an hede DNA dizisini anı
e bu diziye özgül ola ak DNA’da kesikle oluş u u (4). A dından, DNA
ami mekanizmala ından Non-Homologous End Joining (NHEJ) (Homolog
Olmayan Uç Bi leş i me) eya Homology Di ec ed Repai (HDR) (Homolog
Yönlendi meli Ona ım) de eye gi e e DNA dizisinde baz eklenmele i,
baz silinmele i eya baz değişimle i gibi çeşi li gene ik değişiklikle in
yapılmasını sağla (8) (Şekil-1).
CRISPR-Cas9 eknolojisi, yalnızca gene ik has alıkla e kanse
eda isinde değil, zi ai alanda e imli e has alıkla dan a i bi ki gelişimi için de
uygulanmak adı (9). Ancak, bu ada odak nok amız ümüyle; Nobelli bi ekniğin
özellikle nö olojik has alıkla ın eda isi için bugüne kada ge çekleş i ilmiş
olan p e-klinik e klinik uygulamala ı üze ine olacak ı .

NÖROLOJİK HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE CRISPR-CAS9 . . .   109
Şekil 1: Homolog olmayan uç bi leş i me (NHEJ) eya homoloji
yönlendi meli ona ım (HDR) mekanizmala ı a lığında CRISPR/Cas9
Temelli Genom Düzenlenmesi
Kaynakça (8): Zhang, X. H., Tee, L. Y., Wang, X. G., Huang, Q. S., Yang, S. H.
(2021). App oaches o enhance p ecise CRISPR/Cas9-media ed genome edi ing.
In e na ional Jou nal o Molecula Sciences, 22(16), 8571.
h ps://doi.o g/10.3390/ijms22168571
3. Nö olojik Has alıkla
Nö olojik has alıkla p ena al, çocukluk, e ken eya geç e işkinlik
dönemle inde başlayan e son de ece he e ojen klinik bulgula la sey eden
gene ik bozuklukla dı (10-40). Başlıca bulgula ı a asında denge kaybı, kas
zayı lıkla ı, mo o bece i kaybı, nöbe , epilepsi, konuşma bozuklukla ı, zeka
ge iliği gibi çeşi li bulgula ye alabili (10-40). Günümüzde halen gelişmeye
de am eden yeni nesil dizileme eknolojile i sayesinde o aya çıka ılabilen
pa ojen mu asyonla la has alıkla ın kesin anısı mümkün olabilmek edi . Sadece
bi eyi değil, aileyi, sağlık sek ö ünü e oplumu psikolojik e ekonomik yönden
e kileyen gene ik emelli bu has alık g upla ının kesin bi eda i şekli yok u .
110   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Nö olojik has alıkla , son yılla da bazı al iple ine uygulanabilen gene ik
eda i olasılığı açısından dikka çeken Spinal Musküle A o i (SMA) has alığı
baş a olmak üze e Alzhime has alığından e Me ak oma ik Lökodis o i
has alığına kada oldukça geniş bi sını landı ma yelpazesine sahip i (14,24,39).
Nö ogelişimsel bozuklukla (Tablo-1) (10-23), nö odejene a i has alıkla
(Tablo-2) (24-35) e me abolik nö olojik has alıkla (Tablo-3) (36-40) bilinen
so umlu genle i e başlıca bulgula ı açısından Tablo 1, 2 e 3’ e öze lenmiş i
(10-40).
Nö olojik has alıkla da semp omla ın yöne imine odaklı eda ile
ye ini; son yılla da gelişmeye de aam eden CRISPR eknolojisi e sayesinde
bugüne kada uygulanması son de ece zo olan ancak bu eknoloji sayesinde
uygulanabili hale gelen yeni nesil gen eda i yön emle ine bı akabilecek
du umdadı (41). O ak hüc eli anemi FDA onaylı ilk CRISPR e apo iğe sahip
gene ik has alık iken nö olojik has alıkla için henüz eda ide uygulanabilecek
CRISPR e apile i klinik a aş ı ma e keşi çalışmala ı aşamasındadı (5,41).
NÖROLOJİK HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE CRISPR-CAS9 . . .   111
Tablo 1: Nö ogelişimsel Bozuklukla
Nö ogelişimsel Bozuklukla
Has alık / Send om İlgili Genle Klinik Özellikle Kaynakça
(10-23)
F agile X Send omu FMR1 Zihinsel ye mezlik, o izm
spek um bozukluğu
Hage man e
a k., 2016
Re Send omu MECP2 Gelişim ge iliği, epilepsi,
da anış bozuklukla ı
Neul e a k.,
2019
Angelman
Send omu UBE3A Zihinsel ge ilik, nöbe le , denge
so unla ı
Williams e
a k., 2006
P ade -Willi
Send omu 15q11-q13 Hipo onik, hipe aji, da anış
so unla ı
Cassidy e a k.,
2012
Spinal Musküle
A o i (SMA) SMN1 Mo o nö on kaybı, kas
güçsüzlüğü
Me cu i &
Finkel, 2017
SCN2A İlişkili
Epilepsi e O izm SCN2A Epilepsi, o izm, gelişimsel ge ilik Sande s e a k.,
2018
Tübe oskle oz TSC1, TSC2 Epilepsi, nö ogelişimsel ge ilik,
ümö benze i oluşumla
Cu a olo e
a k., 2015
Smi h-Magenis
Send omu RAI1 Zihinsel ge ilik, uyku
bozuklukla ı, da anış so unla ı
Elsea &
Gi i ajan, 2008
Zihinsel Ge ilik (ID) FMR1, MECP2,
UBE3A, s.
Geniş gene ik he e ojeni e,
öğ enme e adap asyon güçlüğü
Ba shaw &
Roach, 2019
Mik ose ali MCPH1, ASPM,
WDR62
Küçük beyin hacmi, ciddi
zihinsel ge ilik
Tho n on &
Woods, 2009
Mak ose ali PTEN, AKT3,
MTOR
Ano mal beyin büyümesi,
gelişimsel bozuklukla
Williams e
a k., 2006
Lissense ali DCX, LIS1 Az sayıda gi us, epilepsi, zihinsel
ge ilik
Podu i &
Walsh, 2011
Pachygy ia LIS1, DCX, RELN Geniş gi us, epilepsi,
nö ogelişimsel bozuklukla
Podu i &
Walsh, 2011
Holop ozense ali SHH, ZIC2
Beyin ya ım kü ele inin
bi leşmemesi, ciddi gelişimsel
bozukluk
Tekendo-
Ngongang e
a k., 2017
Agenesis Ko pus
Kallosum
Çeşi li (ö n.,
L1CAM, ZIC2, ARX
e diğe le i)
Ko pus kallosum yokluğu,
nö ogelişimsel ge ilik
Paul e a k.,
2007
112   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Tablo 2: Nö odejene a i Has alıkla
Nö odejene a i Has alıkla
Has alık / Send om İlgili Genle Klinik Özellikle Kaynakça
(24-35)
Alzheime Has alığı APP, PSEN1,
PSEN2, APOE
İle leyici demans, ha ıza
e bilişsel işle kaybı
Schel ens e
a k., 2021
Hun ing on Has alığı HTT Ko ea ik ha eke le ,
da anış değişiklikle i
Ross & Tab izi,
2011
Spinoce ebella
A aksile (SCA)
SCA1, SCA2,
SCA3, b.
Koo dinasyon e denge
so unla ı
Seidel e a k.,
2012
Pa kinson Has alığı
(Gene ik Tiple i)
PARK2,
LRRK2, PINK1
T emo , ya aş ha eke ,
pos u al ins abili e
Kalia & Lang,
2015
NBIA (Beyin
Demi Bi ikimi
Has alıkla ı)
PANK2,
PLA2G6,
C19o 12
Demi bi ikimi, ha eke
bozuklukla ı, nö olojik
ge ileme
K ue , 2013
Wilson Has alığı ATP7B Ka aciğe e nö olojik
bulgula
Robe s &
Schilsky, 2008
Menkes Has alığı ATP7A
Bakı me abolizması
bozukluğu, gelişimsel
ge ilik
Kale , 2011
F ied eich A aksisi FXN A aksi, ka diyomiyopa i,
kas güçsüzlüğü
Dela ycki &
Co ben, 2012
Ba en Has alığı
(NCL) CLN genle i Lizozomal depolama,
nö odejene asyon
Mole e a k.,
2011
Amyo o ik La e al
Skle oz (ALS)
SOD1,
C9o 72,
TARDBP
Mo o nö on has alığı,
kas güçsüzlüğü
B own &
Al-Chalabi, 2017
A aksi-Telanjiek azi ATM Koo dinasyon kaybı,
bağışıklık bozukluğu
Ga i e a k.,
2018
La o a Has alığı EPM2A,
EPM2B
İle lemiş epilepsi,
nö odejene asyon
Tu nbull &
Ta pey, 2017
NÖROLOJİK HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE CRISPR-CAS9 . . .   119
41. Jiang, H., Tang, M., Xu, Z., Wang, Y., Li, M., Zheng, S., Zhu, J., Lin,
Z., Zhang, M. (2024). CRISPR/Cas9 sys em and i s applica ions in ne ous
sys em diseases. Genes & Diseases, 11(2), 675–686. h ps://doi.o g/10.1016/j.
gendis.2023.03.017
42. Huang, Y.-W. A., Zhou, B., We nig, M., Südho , T. C. (2019). Neu onal
apolipop o ein E4 inc eases cell dea h and phospho yla ed au elease in
Alzheime disease. Neu on, 101(6), 1140–1153.e4. h ps://doi.o g/10.1016/j.
neu on.2019.02.036
43. Zhang, K., Donnelly, C. J., Haeusle , A. R., G ima, J. C., Machame ,
J. B., S einwald, e a k. (2022). CRISPR/Cas9-media ed excision o ALS/FTD-
causing hexanucleo ide epea expansion in C9ORF72 escues majo disease
mechanisms in i o and in i o. Na u e Communica ions, 13, A icle 6284.
h ps://doi.o g/10.1038/s41467-022-34268-w
44. Moh in, M., Shin, J. Y., Liu, Y., B own, K., Luo, Y., Ji, Y., e a k.
(2020). Co ec ion o amyo ophic la e al scle osis ela ed pheno ypes in
iPSC-de i ed mo o neu ons ca ying a hexanucleo ide expansion mu a ion
in C9o 72 by CRISPR/Cas9 genome edi ing using homology-di ec ed epai .
Molecula The apy – Nucleic Acids, 21, 890–902. h ps://doi.o g/10.1016/j.
om n.2020.06.017
45. Yang, S., Chang, R., Yang, H., Zhao, T., Hong, Y., Kong, H. E., e
a k. (2017). CRISPR/Cas9-media ed gene edi ing amelio a es neu o oxici y in
mouse model o Hun ing on’s disease. The Jou nal o Clinical In es iga ion,
127(7), 2719–2724. h ps://doi.o g/10.1172/JCI92087
46. Mon eys, A. M., Ebanks, S. A., Keise , M. S., Da idson, B. L.
(2019). CRISPR/Cas9 edi ing o he mu an hun ing in allele in i o and
in i o. Molecula The apy, 27(4), 694–704. h ps://doi.o g/10.1016/j.
ym he.2020.07.015
47. Pa el-Dinu, M., Dejene, B. T., Wallen, T. J., Chiou, B., Voi , R.
A., Mi chell, A. J., e a k. (2022). A mu a ion-agnos ic hema opoie ic s em
cell gene he apy o me ach oma ic leukodys ophy. Molecula The apy –
Me hods & Clinical De elopmen , 24, 380–394. h ps://doi.o g/10.1016/j.
om m.2021.11.007
48. Langbehn D.R., B inkman R.R., Falush D., Paulsen J.S., Hayden
M.R. A new model o p edic ion o he age o onse and pene ance o
Hun ing on’s disease based on CAG leng h. Clin. Gene . 2004;65:267–277. doi:
10.1111/j.1399-0004.2004.00241.x.

120   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
49. Kolli N, Lu M, Mai i P, Rossignol J, Dunba GL. CRISPR-Cas9
Media ed Gene-Silencing o he Mu an Hun ing in Gene in an In Vi o Model
o Hun ing on’s Disease. In J Mol Sci. 2017 Ap 2;18(4):754. doi: 10.3390/
ijms18040754. PMID: 28368337; PMCID: PMC5412339.
50. Seo JH, Shin JH, Lee J, Kim D, Hwang HY, Nam BG, e a k. DNA
double-s and b eak- ee CRISPR in e e ence delays Hun ing on’s disease
p og ession in mice. Commun Biol. 2023 Ap 28;6(1):466. doi: 10.1038/
s42003-023-04829-8. PMID: 37117485; PMCID: PMC10147674.
51. Nijs M, Van Damme P. The gene ics o amyo ophic la e al
scle osis. Cu Opin Neu ol. 2024 Oc 1;37(5):560-569. doi: 10.1097/
WCO.0000000000001294. Epub 2024 Aug 22. PMID: 38967083; PMCID:
PMC11377058.
52. Gaj T, Ojala DS, Ekman FK, By ne LC, Limsi ichai P, Scha e DV. In
i o genome edi ing imp o es mo o unc ion and ex ends su i al in a mouse
model o ALS. Sci Ad . 2017 Dec 20;3(12):eaa 3952. doi: 10.1126/sciad .
aa 3952. PMID: 29279867; PMCID: PMC5738228.
53. Wang L, Yi F, Fu L, Yang J, Wang S, Wang Z, e a k. CRISPR/Cas9-
media ed a ge ed gene co ec ion in amyo ophic la e al scle osis pa ien iPSCs.
P o ein Cell. 2017 May;8(5):365-378. doi: 10.1007/s13238-017-0397-3.
54. Sadlei KR, Popo ic J, Vassa R. ER s ess is no ele a ed in he 5XFAD
mouse model o Alzheime ’s disease. J Biol Chem. 2018 No 30;293(48):18434-
18443. doi: 10.1074/jbc.RA118.005769.
55. Eu opean Medicines Agency. (2020, Oc obe 16). New gene
he apy o ea a e gene ic diso de me ach oma ic leukodys ophy. h ps://
www.ema.eu opa.eu/en/news/new-gene- he apy- ea - a e-gene ic-diso de -
me ach oma ic-leukodys ophy (E işim Ta ihi:16.10.2025).
56. An ony JS, Daniel-Mo eno A, Lams us-Calle A, Raju J, Ka ancioglu
M, U eña-Bailén G, e a k. (2022). A Mu a ion-Agnos ic Hema opoie ic
S em Cell Gene The apy o Me ach oma ic Leukodys ophy. CRISPR J. 2022
Feb;5(1):66-79. doi: 10.1089/c isp .2021.0075. Epub 2021 Dec 8. PMID:
34882002.
57. Ning, H., Wu, Y. (2024). The applica ion o CRISPR/Cas9 echnology
in neu ological diseases. Highligh s in Science, Enginee ing and Technology,
91, 299–303. h ps://doi.o g/10.54097/m3mqzp05.
121
BÖLÜM IX
EPİLEPSİ ETİYOLOJİSİNDE VE
FARMAKOGENETİĞİNDE HLA
GENLERİNİN KLİNİK ÖNEMİ
ClinicalSigni icanceo HLAGenesin heE iologyand
Pha macogene icso Epilepsy
KÜBRA ÇİĞDEM PEKKOÇ UYANIK1
1(D . Öğ . Üyesi), Haliç Üni e si esi
Tıp Fakül esi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı
E-mail: [email p o ec ed]
ORCID: 0000-0002-1056-960X
1. Gi iş
Epilepsi, beyin nö onla ının ano mal e senk onize elek iksel deşa jla ı
sonucu o aya çıkan, yineleyici nöbe le le sey eden k onik bi nö olojik
has alık ı . Klinik ola ak bilinç değişiklikle i, mo o eya duyusal
beli ile e da anışsal bozuklukla la ka ak e izedi (1). Günümüzde epilepsi
yalnızca nö olojik bi bozukluk ola ak değil, aynı zamanda gene ik ya kınlık
e immünolojik mekanizmala ın e kileşimiyle şekillenen mul i ak ö iyel
bi has alık ola ak değe lendi ilmek edi (2, 3). Gene ik a yasyonla ;
iyon kanalla ı, nö o ansmi e esep ö le i e sinap ik ile imde gö e li
p o einle i e kileye ek nöbe eşiğini düşü ebilmek e, ay ıca immün sis emdeki
düzensizlikle nö oin lamasyonu e ikleye ek epilep ogenez sü ecine ka kıda
bulunabilmek edi (4).
İnsan Lökosi An ijenle i (Human Leukocy e An igen, HLA), bağışıklık
sis eminin emel düzenleyici unsu la ından bi i ola ak Majö His ouyumluluk
Kompleksi (Majo His ocompa ibili y Complex, MHC) gen bölgesinde bulunu .
HLA molekülle i, an ijen sunumu yoluyla bağışıklık yanı ının başla ılmasında
me kezi bi ol oyna . Hüc e yüzeyinde ye alan bu glikop o einle , kendine e
yabancıya ai an ijenik pep idle i T len osi le e suna ak, immün sis emin özgül
anıma e ole ans mekanizmala ının düzenlenmesini sağla (5-7).
122   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
Son yılla da yapılan çalışmala , nö oin lamasyonun epilep ogenezde
anah a ol oynadığını gös e mek edi (4). Epilep ik odakla da p oin lama u a
si okinle in (IL-1β, TNF-α, IL-6) a ışı, mik oglia ak i asyonu e T hüc e
in il asyonu gözlemlenmiş i (8). HLA molekülle inin bu sü eçle de immün
hüc ele ile nö on/glia e kileşiminde a acılık edebileceği düşünülmek edi . Bu
nedenle HLA gen a yan la ı yalnızca sis emik immün yanı ı değil, san al sini
sis emi (SSS) immün yanı ını da e kileye ek epilep ik nöbe le in oluşumuna
ka kıda bulunabili .
Di ençli epilepsile den empo al lob epilepsisinde, HLA sını I
polimo izmle inin daha sık gö üldüğü apo edilmiş i (9, 10). Bu bulgula ,
epilepsi yöne iminde HLA geno iplemenin yalnızca a makogene ik değil, aynı
zamanda pa ogenez emelli anı e eda i yaklaşımla ında da kullanılabileceğini
düşündü mek edi . Yapılan çalışmala da di ençli epilep ik a akla ın gö üldüğü,
an i-LGI1 ense ali i e Rasmussen ense ali i gibi immün a acılı has alıkla ın e
bazı an iepilep ik ilaçla a bağlı is enmeyen ilaç yan e kile inin HLA genle i ile
ilişkili olduğu gö ülmüş ü (11, 12).
HLA genle i, adap i immün yanı ın düzenlenmesinde k i ik gö e le
üs leni e yüksek düzeyde polimo izmle i sayesinde bi eyle a ası a klı immün
yanı la ın emelini oluş u u . Bu nedenle, HLA gen a yan la ının epilepsi
e iyolojisi, nö oin lamasyon e a makogene ik açısından değe lendi ilmesi
hem has alık mekanizmala ının anlaşılması hem de kişiselleş i ilmiş eda i
yaklaşımla ının geliş i ilmesi açısından büyük önem aşımak adı .
2. HLA Genle inin Temel Özellikle i
2.1.HLAGenle i
An hony Nolan A aş ı ma Ens i üsü’nün HLA Bilişim g ubu 1998 yılında
IMGT/HLA Ve i abanı’nı yayınladı (13). Bu çe imiçi kaynak, Dünya Sağlık
Ö gü ü HLA Sis emi Fak ö le i Adlandı ma Komi esi (The WHO Nomencla u e
Commi ee o Fac o s o he HLA Sys em) a a ından adlandı ılan çok
sayıda HLA allel a yan dizisinin deposu ola ak işle gö en bi e i abanıdı .
Adlandı ma komi esi, MHC’de bulunan HLA genle ini e allelik a yan la ını
adlandı mak an so umludu (14).
IPD-IMGT/HLA Ve i abanında (15) ye alan genle , insan MHC e
genişle ilmiş MHC bölgesinde ye alı . MHC, omu galı genomunda bağışıklık
sis eminin emel bileşenle ini kodlayan bi bölgedi e insanla da HLA ola ak
bilinen çeşi li an ijen sunan molekülle i kodlayan oldukça polimo ik genle i
EPİLEPSİ ETİYOLOJİSİNDE VE FARMAKOGENETİĞİNDE HLA GENLERİNİN . . .   123
içe i . İlk kez lökosi le de gös e ilmiş olmala ından dolayı HLA ola ak
adlandı ılan an ijenle in oluşması, o ganizmada MHC adı e ilen bi gen
bölgesinin kon olü al ındadı . Bu molekülle , en ek e edici pa ojenle den
ü e ilen pep i le e bağlanma e bunla ı bağışıklık sis emi hüc ele ine sunma
işle i gö ü . HLA genle i yapı e o ganizasyon açısından s abildi e daha da
önemlisi, i adede eş baskındı . İnsan MHC bölgesi, 6. k omozom p21.3’ün kısa
kolunda ye alı e yaklaşık 4 milyon baz uzunluğundadı (16). Bu bölgedeki
HLA genle inin oldukça değişken olduğu bilinmek edi . MHC bölgesi,
insan genomunun en polimo ik bölgesidi e polimo ik olmak an ziyade
“hipe polimo ik” ola ak anımlanmış ı (17).
HLA genle indeki a yan la ın özellikle inin beli lenmesi, bi çok emel
ak ö a a ından e kileni . Bu hipe polimo ik genle in a yan la ını oplamak
e sını landı mak zo olmasına ağmen, HLA’nın klinik nakille de kullanılması,
bu dizile in sü ekli ola ak analiz edilmesini e anımlanmasını zo unlu kılmış ı .
2.2.HLAGenle ininGene ikO ganizasyonu
Güncel e ile e gö e oplamda 42.996 HLA alleli anımlanmış ı . HLA
sını I genle i a asında HLA-B en polimo ik gen ola ak öne çıkmak a olup,
10.680 allele sahip i . Bunu HLA-A e HLA-C izlemek e olup, sı asıyla
8.949 e 8.944 allel sayısına sahip i . HLA-E, HLA-F e HLA-G ise daha az
sayıda allel aşımak adı . HLA sını I’de bazı allelle “işle siz allel” ola ak
sını landı ılmış ı ; yani p o ein ü e mezle e bazı genle pseudogenle ola ak
p o ein ü e mez. HLA sını II genle i a asında en polimo ik gen DRB1’di e
3.892 allel ile 2.523 a klı p o ein ü e mek edi . Diğe DRB al g upla ı (DRB3,
DRB4, DRB5) daha az polimo ik i e bazı allelle p o ein ü e mez. Ay ıca
DQA, DQB, D PA e DPB genle i de sını II’nin önemli bileşenle ini oluş u u
e geniş allel çeşi liliğine sahip i . Sını II’de de işle siz allelle e p o ein
ü e meyen allelle gözlenmek edi . Genel ola ak HLA sis emi, yüksek allel
e p o ein çeşi liliği sayesinde bağışıklık yanı ını esnek e e kili bi şekilde
yönlendi ebilmek edi (15).
Üç ana g uba ay ılan MHC gen bölgesinde, MHC Sını -I (HLA-A, -B, -C,
-E, -F, -G), MHC Sını -II (HLA-DR, -DP, -DQ, -DO, -DN) e MHC Sını -III
(C2, C4A, C4B, PF, TNF- a, b) an ijenle i ye almak adı . MHC gen bölgesinin
he lokusunda he bi i a klı HLA an ijenle inden so umlu allel genle bulunu .
HLA allelle i e ü ünle i HLA an ijeni ola ak i ade edili le . HLA an ijenle i
mobildi le . Sını I genle inden olan HLA-A, -B e -C, üm çeki dekli hüc ele de
eksp ese edili . Endojen pep idle i si o oksik T len osi le e (CD8+ T hüc ele ine)
124   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
suna . Sını II genle i olan HLA-DR, -DQ e -DP, p o esyonel an ijen sunucu
hüc ele de eksp ese edili . Ekzojen pep idle i ya dımcı T hüc ele ine (CD4+
T hüc ele ine) suna . Sını III bölgesi, kompleman sis emine ai p o einle ile
TNF-α gibi immün yanı ın düzenlenmesinde ol oynayan genle i ba ındı ı . Bu
sis emin gene ik çeşi liliği, bi eyle a asında an ijen anıma kapasi esinde büyük
a klılıkla a yol aça e bu a klılık, o oimmün has alıkla , en eksiyonla a
duya lılık, ilaç hipe sensi i i esi e nö oin lama u a sü eçle gibi bi çok
immünopa olojik du umda beli leyici ol oyna (18).
2.3.HLAGenle iVa yasyonla ınınFonksiyonelÖnemi
Oldukça polimo ik olan HLA genle indeki bu çeşi lilik, bi eyle in a klı
pa ojenle e ka şı immün yanı kapasi esini a ı ı ken, aynı zamanda o oimmüni e
e ilaç hipe sensi i i esi iskine de ka kıda bulunabili . Ö neğin, bazı HLA
allelle i beli li o oimmün has alıkla la güçlü ilişkile e sahip i . HLA-B27 ile
ankilozan spondili , HLA-DRB115:01 ile mul ipl skle oz e HLA-DRB1*03 ile
o oimmün hepa i a asında ilişki a dı (19-21). Benze şekilde, epilepside de
HLA genle inin hem immün a acılı pa ogenezde hem de ilaç eaksiyonla ında
k i ik ol oynadığı gös e ilmiş i . Epilepsi eda isinde kullanılan an iepilep ik
ilaçla a (AED) bağlı immün a acılı yan e kile , HLA genle i ile güçlü bi gene ik
ilişkiye sahip i (22-24).
3. HLA Gen Va yan la ının Epilepsi E iyolojisindeki Rolü
Epilepsi akala ının %70-80’inin gene ik bi nedene bağlı olduğu espi
edildiğinden, a ık hede li gen panelle i, üm ekzom dizilemesi (Whole Exome
Sequencing, WES) e üm genom dizilemesi (Whole Genome Sequencing,
WGS) gibi yeni nesil dizileme (Nex -Gene a ion Sequencing, NGS) gibi
dizileme eknikle i kullanıla ak analiz edilebilen epilepsi send omla ıyla
ilişkili olduğu beli lenen yüzle ce gen bulunmak adı (25). Kapsamlı bi anı
değe lendi mesinden son a bile, has ala ın büyük bi kısmında e iyolojisi
bilinmeyen epilepsi a dı (26). Bununla bi lik e, başlangıç a e iyolojisi
bilinmeyen seçilmiş has ala ın %4 ila %78’inde muh emel eya kesin e iyolojik
öneme sahip gene ik a yan la bulunu (27).
Epilepsi genle inin anımlanması, e kilenen bi eyle deki pa ojenik
a yan la ın analiziyle o aya koyulmuş u . Şu anda, OMIM gibi e i abanla ı
yaklaşık 177 epilepsi geni lis elemek e olup ica i es panelle i daha azla
geni kapsamak adı la (24). Bu genle in eno ipik çeşi liliği e pleio opisi,

EPİLEPSİ ETİYOLOJİSİNDE VE FARMAKOGENETİĞİNDE HLA GENLERİNİN . . .   125
beli li epilepsi genle i g ubunun anımlanmasını zo laş ı mak adı . Sonuç
ola ak, he bi ilgili genin bi isk ak ö ü ola ak ka kıda bulunduğu
am pene ans, monogenik ya da poligenik modele kada çeşi li kalı ım
modelle i öne ilmek edi . Epilep ogenezde genle in ka kısını keş e mek e
değe lendi mek için çeşi li konso siyumla (Epi25K Conso ium, he Epilepsy
Phenome/Genome P ojec , Epicu e, Eu oEPINOMICS, CoGIE, EpiPGX, and
ILAE Conso ium) başla ılmış ı . Bu sayede genom çapında ilişki çalışmala ı
(Genome-Wide Associa ion S udies, GWAS), daha azla genin keş edilmesini
sağlamış ı .
Gene ik kökenle in ö esinde, bağışıklık sis eminin epilepsideki olü,
kabul edilmiş olmasına ağmen, henüz am ola ak anlaşılamamış ı . Güncel
Ulusla a ası Epilepsi Fede asyonu (In e na ional League Agains Epilepsy,
ILAE) sını landı masına gö e, o oimmün epilepsile ay ı bi g up ola ak
beli lenmek edi . Kanı la , nö oin lamasyonun hem epilep ogenezi e ikleyen
hem de epilep ik ak i i eye yanı e en bi ak ö olduğunu gös e mek edi (28-
30) e HLA dahil olmak üze e bağışıklık genle indeki a yan la la ilişkile i
espi edilmiş i (31, 32).
Epilepsi e iyolojisine ka kı sağlamak için yapılan bi çalışmada,
67 pedia ik epilepsi has ası e ailele inden oluşan bi koho a üm
ekzom dizilimi kullana ak pa ojenik a yan la analiz edilmiş i . HLA
geno iplemesinde, DRB1*07:01:01G e DRB4*01:01:01G g up allelle i için
epilepsi ile pozi i bi ilişki o aya koyulu ken, DRB3*01:01:02G nega i
bi ilişki gös e ilmiş i (24). Gene ik kökeni beli lenmiş olgula da HLA isk
allelle inin bulunması, gene ik e immün epilepsile a asında olası bi e kileşim
olduğunu düşündü mek e e bu iki epilepsi ü ü a asındaki geleneksel ay ımı
so gula mak adı .
Tempo al lob epilepsisi has ala ına ai beyin dokula ında yapılan çalışmala ,
in lamasyonun epilep ogenezdeki olünü des ekleyen a mış HLA-DR pozi i
mik oglia a lığını gös e miş i (33, 34). Özellikle DRB1*07:01›in ju enil
miyoklonik epilepsi için bi isk olduğu öne sü ülmüş ü (32) e hem DRB4 hem
de DRB1*07, an i-LGI1 ense ali i ile ilişkilendi ilmiş i (11, 35-37).
Epilepside beli li HLA allelle inin isk a ı ıcı e kisinin başka bi olası
açıklaması ise, bağı sak mik obiyom bileşimini düzenlemedeki olü olabili .
Önceki çalışmala , beli li HLA allelle inin beli li has alıkla da bağı sak
mik obiyo asıyla ilişkili olduğunu, bağışıklık ole ansını e kilediğini eya
in lamasyonu eş ik e iğini ile i sü müş ü (38, 39). Kalıcı in lamasyon, kan-
beyin ba iye inin bü ünlüğünü ehlikeye a abili , pe i e ik bağışıklık a acıla ının
126   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
beyne e işmesine e po ansiyel ola ak epilep ogeneze ka kıda bulunmasına
neden olabili .
4. HLA Geno ipleme e An iepilep ik İlaçla da Fa makogene ik
İlişkile
An iepilep ik ilaçla epilepsi eda isinde emel ol oynasa da bazı
bi eyle de ciddi ku anöz (Se e e Cu aneous Ad e se Reac ions, SCARs) gibi
yaşamı ehdi eden is enmeyen ilaç eaksiyonla ına yol açabilmek edi . Bu
eaksiyonla a asında S e ens–Johnson Send omu (SJS), oksik epide mal
nek oliz (Toxic Epide mal Nec olysis, TEN) e ilaç hipe sensi i i e send omu
(D ug-Induced Hype sensi i i y Synd ome/ D ug Reac ion wi h Eosinophilia
and Sys emic Symp oms, DIHS/DRESS) ye alı . HLA geno iple i,
bu is enmeyen ilaç eaksiyonla ı için güçlü gene ik beli eçle ola ak
anımlanmış ı e a makogene iğin klinik eki en başa ılı ö nekle inden bi ini
oluş u mak adı (40, 41).
HLA-B*15:02 a yan ı Asya kökenli popülasyonla da ka bamazepin
kaynaklı SJS/TEN ile güçlü bi şekilde ilişkilidi (41-43). Bu alleli aşıyan
bi eyle de ka bamazepin başlanması ciddi mo ali e iskine yol açabili .
HLA-A*31:01 a yan ı ise A upa e Japon popülasyonla ında ka bamazepin
hipe sensi i i esi ile ilişkilendi ilmiş i (41, 44) Bu a yan hem ku anöz hem
de sis emik hipe sensi i i e eaksiyonla ında ol oynamak adı . Bu bulgula
sonucunda, ABD Gıda e İlaç Dai esi (U.S. Food and D ug Adminis a ion,
FDA) e A upa İlaç Ajansı (Eu opean Medicines Agency, EMA), asya kökenli
has ala da ka bamazepin eda isi öncesi HLA-B*15:02 es ini öne mek edi
(45). Ka bamazepine yapısal ola ak benzeyen okska bazepin, benze şekilde
HLA-B*15:02 aşıyıcıla ında SJS/TEN iskini a ı mak adı (46). Feni oin
ile ilişkili SJS/TEN de HLA-B*15:02 alleli ile güçlü bağlan ı gös e mek edi .
Lamo ijine bağlı ku anöz eaksiyonla da da HLA-B*15:02 e HLA-B*13:01
allelle inin ol oynadığı bildi ilmiş i (47). Ancak bu ilişki ka bamazepin kada
güçlü değildi .
HLA geno iplemenin klinik uygulamaya gi mesi, epilepsi eda isinde
kişiselleş i ilmiş ıbbın önünü açmış ı . Ö neğin, asya ülkele inde ka bamazepin
eçe esi öncesi HLA-B*15:02 a yan a aması u in hale gelmiş i . Bu
uygulama, SJS/TEN insidansını d ama ik şekilde azal mış ı (42). A upa’da
HLA-A*31:01 a aması, özellikle ka bamazepin eda isi planlanan yüksek iskli
bi eyle de öne ilmek edi , ancak henüz u in uygulama düzeyine ulaşmamış ı
(44). HLA genle i, an iepilep ik ilaçla a bağlı is enmeyen eaksiyonla ın
EPİLEPSİ ETİYOLOJİSİNDE VE FARMAKOGENETİĞİNDE HLA GENLERİNİN . . .   127
öngö ülmesinde en güçlü gene ik beli eçle di . Özellikle HLA-B*15:02 e
HLA-A*31:01 a yan la ının klinik p a ik e es edilmesi, has a gü enliği e
kişiselleş i ilmiş eda i için k i ik öneme sahip i . Bu ö nekle , a makogene ik
es le in epilepsi yöne iminde uygulanabili liğini gös e mek edi . Ancak halen
bi çok ülkede maliye , al yapı e sağlık poli ikala ı bu es le in u inleşmesinin
önünde engel oluş u mak adı . HLA geno iplemenin u in klinik uygulamala a
en eg asyonu, epilepside kişiselleş i ilmiş eda i s a ejile inin geliş i ilmesinde
anah a ol oynayacak ı . Geniş has a koho la ından elde edilen klinik,
gene ik e a makogene ik e ile in işlenmesi, epilepside p edik i modelle in
geliş i ilmesine ka kı sağlayabili .
5. Sonuç
Yeni nesil dizileme eknolojile indeki gelişmele , genle in yüksek
çözünü lüklü analizini mümkün kılmak adı (48, 49). Bu sayede epilepside de
popülasyon bazlı HLA a yan dağılımla ı daha doğ u şekilde beli lenebilecek
e isk öngö üsü güçlenebilecek i . Gene ik, ansk ip omik, p o eomik e
immünolojik e ile in bü ünleş i ilmesi, epilepsi pa ogenezinde çok boyu lu
bi anlayış sağlayacak ı . Özellikle HLA eksp esyonunun nö oin lamasyon
sü eçle indeki olü, gelecek a aş ı mala da da odak nok ası olacak ı .
HLA genle i, epilepsi e iyolojisinde e an iepilep ik ilaçla a ka şı
a makogene ik yanı a me kezi bi ole sahip i . O oimmün ense ali le ,
Rasmussen ense ali i e di ençli epilepsi gibi ablola , beli li HLA a yan la ı
ile ilişkilidi . Epilepsi eda isinde kullanılan Ka bamazepin, eni oin e
lamo ijin gibi AEİ’le e bağlı ciddi is enmeyen eaksiyonla da HLA a yan la ı
ile ilişkilidi . Klinik uygulamala da HLA geno iplemenin kullanımı, has a
gü enliğini a ı mak a e kişiselleş i ilmiş eda iye geçişin önünü açmak adı .
Re e ansla
1. Fishe RS, C oss JH, F ench JA, Higu ashi N, Hi sch E, Jansen FE,
e al. Ope a ional classi ica ion o seizu e ypes by he In e na ional League
Agains Epilepsy: Posi ion Pape o he ILAE Commission o Classi ica ion
and Te minology. Epilepsia. 2017;58(4):522-30.
2. Helbig I, Lowens ein DH. Gene ics o he epilepsies: whe e a e we and
whe e a e we going? Cu Opin Neu ol. 2013;26(2):179-85.
3. Lösche W, Kli gaa d H, Twyman RE, Schmid D. New a enues
o an i-epilep ic d ug disco e y and de elopmen . Na Re D ug Disco .
2013;12(10):757-76.
128   TIBBİ BİYOLOJİDE GÜNCEL ÇALIŞMALAR I
4. Vezzani A, Balosso S, Ra izza T. Neu oin lamma o y pa hways as
ea men a ge s and bioma ke s in epilepsy. Na Re Neu ol. 2019;15(8):459-
72.
5. Klein J, Sa o A. The HLA sys em. Fi s o wo pa s. N Engl J Med.
2000;343(10):702-9.
6. Shiina T, Hosomichi K, Inoko H, Kulski JK. The HLA genomic loci map:
exp ession, in e ac ion, di e si y and disease. J Hum Gene . 2009;54(1):15-39.
7. T owsdale J, Knigh JC. Majo his ocompa ibili y complex genomics
and human disease. Annu Re Genomics Hum Gene . 2013;14:301-23.
8. Youn Y, Sung IK, Lee IG. The ole o cy okines in seizu es: in e leukin
(IL)-1β, IL-1Ra, IL-8, and IL-10. Ko ean J Pedia . 2013;56(7):271-4.
9. Al in aş A, Özka a Ç, Soh aoğlu Se indik M, Uzan M, Kekik Çina Ç,
Uysal Ö, e al. Cy okine Polymo phism and HLA Geno yping in Pa ien s wi h
Tempo al Lobe Epilepsy Rela ed o Hippocampal Scle osis. No o Psikiya A s.
2017;54(4):350-3.
10. Fadda A AM, Vasude a D, Saeed A, Aglan Ta ek S, Hub ack SZ, Benini
R, Zamel K, Lo B. . The Complex E iology o Epilepsy: Gene ic Analysis and
HLA Associa ion in Pa ien s in he Middle Eas . In J Mol Sci. 2025;26(12):5815.
11. Pe is Sempe e V, Muñiz-Cas illo S, Amba i A, Binks S, Pin o AL,
Rogemond V, e al. Human Leukocy e An igen Associa ion S udy Re eals
DRB1*04:02 E ec s Addi ional o DRB1*07:01 in An i-LGI1 Encephali is.
Neu ol Neu oimmunol Neu oin lamm. 2022;9(2).
12. Va adka S, Bien CG, K use CA, Jensen FE, Baue J, Pa do CA, e
al. Rasmussen’s encephali is: clinical ea u es, pa hobiology, and ea men
ad ances. Lance Neu ol. 2014;13(2):195-205.
13. Robinson J, Malik A, Pa ham P, Bodme JG, Ma sh SG. IMGT/HLA
da abase--a sequence da abase o he human majo his ocompa ibili y complex.
Tissue An igens. 2000;55(3):280-7.
14. Robinson J, Ba ke DJ, Ma sh SGE. 25 yea s o he IPD-IMGT/HLA
Da abase. Hla. 2024;103(6):e15549.
15. IPD-IMGT/HLA [In e ne ]. 2025. A ailable om: h ps://www.ebi.
ac.uk/ipd/img /hla/.
16. Ho on R, Wilming L, Rand V, Lo e ing RC, B u o d EA, Khodiya VK,
e al. Gene map o he ex ended human MHC. Na Re Gene . 2004;5(12):889-
99.
17. Robinson J, Gue hlein LA, Ce eb N, Yang SY, No man PJ, Ma sh
SGE, e al. Dis inguishing unc ional polymo phism om andom a ia ion