An ónio Valdmi o Mango Bap is a
Ten a i as de Sín ese de Análogos da
Immucilina H a Pa i de um De i ado
D-E i ose
Ou ub o de 2019
UMinho | 2019 An ónio Valdemi o Mango Bap is a Ten a i as de Sín ese de Análogos da
Immucilina H a Pa i de um De i ado D-E i ose
Uni e sidade do Minho
Escola de Ciências
Uni e sidade do Minho
Escola de Ciências
An ónio Valdmi o Mango Bap is a
Ten a i as de Sín ese de Análogos da
Immucilina H a pa i de um De i ado
da D-E i ose
Disse ação de Mes ado em Química
Medicinal
T abalho e e uado sob a o ien ação:
P o esso a Dou o a Ma ia José da Chão Al es
P o esso a Dou o a Ma ia Alice Gonçal es
Ca alho
ou ub o de 2019
ii
DIREITOS DE AUTOR E CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO DO TRABALHO POR TERCEIROS
Es e é um abalho académico que pode se u ilizado po e cei os desde que espei adas as eg as e
boas p á icas in e nacionalmen e acei es, no que conce ne aos di ei os de au o e di ei os conexos.
Assim, o p esen e abalho pode se u ilizado nos e mos p e is os na licença abaixo indicada.
Caso o u ilizado necessi e de pe missão pa a pode aze um uso do abalho em condições não p e is as
no licenciamen o indicado, de e á con ac a o au o , a a és do Reposi ó io UM da Uni e sidade do
Minho.
A ibuição-NãoCome cial-SemDe i ações
CC BY-NC-ND
h ps://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/

iii
AGRADECIMENTOS
Ag adeço p imei amen e a Deus pela p o eção du an e es a á dua caminhada, aos meus pais,
amilia es pelo apoio mo al e inancei o. Assim, ende eço um ag adecimen o mui o especial aos meus
o ien ado es do p oje o, a P o esso a Dou o a Ma ia José da Chão Al es e a P o esso a Dou o a Ma ia
Alice Gonçal es Ca alho pela paciência, es ímulo, e sábios conselhos que me o ien a am na elabo ação
des e abalho an o na componen e expe imen al como na es u u ação da edação. G a amen e
econheço que se p eocupa am com o desen ol imen o do P oje o Labo a o ial, e com o meu bem-es a ,
ges o que me enchia de con iança e o ça.
Aos meus dois g andes amigos A em D ogalin e Da id F ei as pelo apoio, e pelos mui os
conselhos cien í icos no deco e do abalho labo a o ial. Também os meus ag adecimen os ao And é
Ca alho, à Joana Pa en e, à So ia Teixei a, à Cá ia, à Ca a ina, à Bea iz, ao Felipe, à Te esa Pe ei a, à
Diana B andão, ao Diogo Cos a e ao Rod igo.
À minha Benilde que, mesmo es ando dis an e, semp e mos ou o seu amo , ca inho e consolo
o que me encheu de o ça du an e a minha a i idade labo al.
Ag adeço ambém aos meus colegas angolanos na ba alha pela con i ência e pela disponibilidade
demons ada nos momen os mais di íceis ao longo des e pe cu so. À D .ª Elisa Pin o e à D .ª Vânia
Aze edo pelo p o issionalismo e p on idão demons ado na ealização dos espec os de Ressonância
Magné ica Nuclea .
Não me posso esquece dos meus p imei os o ien ado es, José Albe o Ma ins e Paula
Ma ga ida Fe ei a, que mesmo chegando a asado mos a am disponibilidade em ecebe -me pa a
desen ol e o p oje o labo a o ial, inecen i a am-me mui o du an e es a caminhada.
Aos P o esso es Gil Fo es; Susana Cos a e Fe nanda P oença pelo seu apoio mo al e cien í ico
du an e as aulas.
Ao Depa amen o de Química da Uni e sidade do Minho que semp e o neceu odos os meios
pa a que as expe iências esul assem.
Finalmen e, o pessoal dos bolos compa ilhado nas da as de ani e sá ios.
i
DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Decla o e a uado com in eg idade na elabo ação do p esen e abalho académico e con i mo que não
eco i à p á ica de plágio nem a qualque o ma de u ilização inde ida ou alsi icação de in o mações ou
esul ados em nenhuma das e apas conducen e à sua elabo ação.
Mais decla o que conheço e que espei ei o Código de Condu a É ica da Uni e sidade do Minho.
RESUMO
Nes e abalho o am sin e izados de i ados de imidazoles e pu inas p o enien e do
diaminomaleoni ilo come cialmen e disponí el de aco do os p ocedimen os epo ados na li e a u a. Foi
ambém sin e izada a D-e i ose e δ-lac ona de i ada da D-e i ose, pa indo da D-glucose, ambém
seguindo os p ocedimen os expe imen ais conhecidos.
Es e abalho es á di idido em ês pa es: a pa e A ela i a a sín ese de de i ados de imidazoles;
a pa e B ela i a à sín ese da D-e i ose a pa i da D-glucose seguida da sín ese das espe i as iminas
em condições anid as po eação di e a com benzilamina, 4- luo -benzilamina, 4-clo o-benzilamina. A
ea i idade e sele i idade das iminas nas eações de adição nucleo ílica oi a aliada usando o ciane o de
ime ilsilano, que le ou à o mação de p odu os com o g upo ni ilo inco po ado. Nou o momen o, oi
adicionado o ciane o de ime ilsililo às iminas ob endo-se os adu os sililados. A pa e C consis e na
en a i a de adição nucleo ílica de imidazoles e pu inas ao sis ema α,β-insa u ado da lac ona. Na al a
de esul ados, oi ainda ei a a en a i a de edução de uma imina com o obje i o de a inco po a nos
imidazoles/pu inas a pa i de um p ecu so comum. In elizmen e não oi possí el ob e um
p ocedimen o álido pa a melho a o endimen o, e po isso al es a égia não oi p osseguida.
Pala as-Cha e: Bases de pu ina, bases de imidazole, D-e i ose, os ona os de nucleosídeos acíclicos.
i
ABSTRACT
In his wo k we e ob ained imidazoles and pu ines de i a i es om comme cially a ailable
diaminomaleon ile, acco ding o he p ocedu es epo ed in he li e a u e. D-e y h ose and de i ed δ-
lac one we e ob ained om D-glucose, also ollowing known expe imen al p ocedu es. This wo k is di ided
in o h ee pa s: pa A conce ning he syn hesis o imidazole de i a i es; Pa B ela ing o he syn hesis
o D-e y h ose om D-glucose ollowed by he syn hesis o he espec i e imines unde anhyd ous
condi ions by di ec eac ion wi h benzylamine, 4- luo obenzylamine, 4-chlo o-benzylamine. The eac i i y
and selec i i y o he imines o ime hylsilane cyanide was e alua ed, leading o he o ma ion o p oduc s
inco po a ing he ni ile g oup. A ano he momen ime hylsilyl cyanide was added o he imines gi ing
he silyla ed adduc s. Pa C consis ed in a emp s o nucleophilic addi ion o imidazoles and pu ines o
he α,β-unsa u a ed lac one sys em. In he absence o esul s, an a emp was made o educe an imine
in o de o inco po a e he o med imine in o imidazoles / pu ines om a common p ecu so .
Un o una ely, i was no possible o ob ain a alid p ocedu e o imp o e he yield o he amine, so his
s a egy was no pu sued.
Keywo ds: Acyclic nucleoside phosphona es, pu ine bases, imidazole bases, D-e y h ose.
Capí ulo 1 – In odução
3
Figu a 1-ANPs (1, 2 e 3) Nucleosídeos acíclicos (4, 5)
Os ANPs podem se classi icados em nucleosídeos pú icos e pi imidínicos de aco do as suas
bases, de aco do com a cadeia ali á ica podem se classi icados em nucleosídeos acíclicos qui ais e
aqui ias [9]. A in odução de um g upo qui al na cadeia la e al com uma de e minada con igu ação a e a
ob iamen e a a i idade biológica. Po isso a sín ese assimé ica des es compos os em sido al o de
g ande a enção. O maio olume de abalho concen a-se p incipalmen e na u ilização de compos os de
pa ida qui ais e de auxilia es qui ais. A ca álise assimé ica des e ipo de compos os es á ainda a da os
seus p imei os passos. Além da a i idade os ANPs ap esen am ambém a i idade an i-cance ígena.
Exis em a ualmen e dois análogos de nucleósidos em ensaios clínicos pa a a amen o do canc o, células
T e B: a Immucilin-H 6, de p imei a ge ação e DADMe-immucilin-H 7, de segunda ge ação [10].
Figu a 2-Es u u as da Immucilin-H (6), e da DADMe-immucilin
-
H (7).

Capí ulo 1 – In odução
4
1.2 Es a égias de sín ese dos os ona os nucleosídeos acíclicos (ANPs)
Os os ona os nucleosídeos acíclicos (ANPs) podem se sin e izados a a és de uma das
seguin es es a égias: alquilação, eação a pa i de epóxidos, eação de Mi sunobu,
N
-hid oxilação
silila i a e o ganoca álise. De aco do com os di e en es agen es alquilan es, a alquilação pode se ei a
usando um hale o de aquilo, um me ilsul ona o ou um osila o [11].
1.3 Sín ese de os ona os nucleosídeos acíclicos a pa i de hale os de
alquilo
Vemishe i, Panzica e Abushanab [12] ela a am em 1990 eações de alquilação de pi imidinas
com clo e os de alquilo qui ais pa a ob enção de nucleosídeo acíclico qui ais (Esquema 1). Usa am o
ácido D-isoascó bico (8) como ma e ial de pa ida. Pos e io men e, o (2
R
,3
S
)-3,4-epoxi-1,2-
O
-
isop opilidenobu ano-1,2-diol (9) oi ob ido em 6 e apas [13-14] sendo depois con e ido no iol 10 em
4 e apas. Na p esença de pa a o maldeido e HCl (g), 10 so eu clo ome ilação pa a da 11 com 88 %
de endimen o. Depois disso, o clo e o de alquil qui al oi acoplado ao u acil pe sililado 12a e imina
12b na p esença de uma quan idade ca alí ica de iode o de e abu ilamónio (TBAI) pa a o nece o
p odu o alquilado 13a e 13b com bons endimen os. A desbenzilação de 13a e 13b o neceu os
nucleosídeos acíclicos qui ais desejados, 2'-deoxi-2'- luo oa abino u anosil imina (FMAU) 14a e 14b
com excelen es endimen os.
Capí ulo 1 – In odução
5
Esquema 1-Reagen es e condições eacionais: (a) 6 e apas; (b) 4 e apas; (c) HCHO, HCl (g), DCM; (d) TBAI; (e) Pd (OH)2/C
(20 mol%), E OH.
Jones e al. [15] sin e iza am o Ade o i a pa i da adenina 15 come cialmen e disponí el. A
adenina oi p e iamen e a ada com 1,3-dioxalano-2-ona o mando-se o álcool de i ado 16 com 68% de
endimen o. O álcool oi depois ans o mado no os ona o 17 com 48% de endimen o po eação com
o os ona o de die il me il osilo, sendo depois con e ido em ácido 18 po eação com TMSB , com 48%
de endimen o. O análogo Teno o i , um po en e inibido con a o í us HIV, pode se p epa ado de
o ma idên ica [16-17].
Esquema 2-Reagen es e condições eacionais: (a) 1,3-dioxolano-2-ona, NaOH, DMF, e luxo; (b) os ona o de die il me il
osila o, -bu óxido de magnésio (3 eq.), DMF, 75 ºC, 24h; (c) TMSB .
Capí ulo 1 – In odução
6
A análise e ossin é ica do compos o 17 pe mi iu iden i ica dois conjun os de sin ões: 19 e
20, e 15 e 21 (Esquema 3). O sin ão 21 se iu como ma e ial de pa ida pa a a sín ese de ou os
análogos de ANPs.
Esquema 3- Análise e ossin é ica do compos o 17 pa a o mação dos sin ões (19, 20, 15 e 21).
O compos o 21 pode se ob ido a pa i de 2-clo oe il-clo ome il é e 22 come cialmen e
disponí el. Em condições do ea anjo de A buzo o os ona o 23 é ob ido a pa i de 22 com endimen o
quan i a i o. O os ona o 23 quando a ado com iode o de sódio em ace ona o iginou o compos o 21.
A alquilação da adenina 15 com o os ona o 21 sob condições sua es pe mi iu a o mação do compos o
17 com endimen o de 70%. Quando a alquilação oi ei a a pa i do 22 o p odu o 17 oi ob ido com
endimen o de 58%, sendo ambém isolado o egioisóme o alquilado na posição N7, 24, com endimen o
de 16 %, após c oma og a ia em coluna (Esquema 4).
Capí ulo 1 – In odução
7
Esquema 4 - Reagen es e condições eacionais: (a) ie il os i o, 125-140 ºC, 100%; (b) NaI, ace ona, e luxo, 24h, 83%; (c)
adenina, K2CO3, DMF, 30 h, .a.
O mesmo g upo de in es igação es udou um conjun o de pa âme os como sejam empe a u a,
sol en e e ipo de base de o ma a melho a a egioselec i idade da alquilação. De aco do com esses
es udos icou a sabe -se que a sele i idade diminui com a u ilização de bases hid oxílicas ( abela 1,
en adas 1 e 2), que a empe a u a não em in luência na egioselec i idade da eação, e que a
subs i uição da DMF ou NPM (
N
-me il-2-pi olidona) po ou os sol en es ap ó icos não al e a a
sele i idade (Tabela 1).
Tabela 1- In luência da base, sol en e e empe a u a na egioselec i idade du an e a alquilação
Capí ulo 1 – In odução
8
O compos o 21 oi u ilizado na sín ese de ou os análogos de Ade o i com bases de pu ina. A
alquilação da 6-clo opu ina (25) e da N6-benziladenina (28), deu a o igem aos isóme os N9 espe i os
(27 e 30), como p odu os maio i á ios, com azões de égio-selec i idade di e en es; pa a a 6-
clo opu ina a azão de égio-isóme os N9: N7 é de 3: 1, e pa a a N6-benziladenina a azão é 5: 1. Os
dois compos os 27 e 30 o am con e idos no os ona o 17. Quando a posição 6 da pu ina inco po a a
um g upo amidina a sele i idade subiu pa a 6:1( Esquema 5)
En ada
base
Sol en e
Tempe a u a ºC
N9: N7
Con e são
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
NaOH
KOH
NE 3
DBU
DMAP
Cs2CO3
K2CO3
K2CO3
K2CO3
DBU
NaI
K2CO3
K2CO3
K2CO3
K2CO3
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
NMP
DMF
MeCN
DMF
E OAc
Ace ona
DMF
E OH
.a
.a
.a
.a
.a
.a
.a
.a
0
.a
.a
.a
.a
50
.a
3:1
3:1
-a
4:1b
-a
4:1
4:1
4:1
4:1
-a
4:1
-a
-a
4:1
-c
100%
100%
Ves ígios
33%
N.P.
100%
100%
100%
100%
N.P.
100%
N.P.
N.P.
100%
Ves ígios
(a)- Apenas ma e ial de pa ida; (b)-a eação não oi concluída; (c)- deg adação do ele ó ilo 21 po espec oscopia
de 1H RMN; N.P. = p odu o não o mado.

Capí ulo 1 – In odução
9
Esquema 5- Sín ese de análogos de Ade o i a pa i do iode o 21. Reagen es e condições eacionais: i (a) 2-
iodoe oxime il os ona o de
O
,
O
-die ilo, K2CO3, DMF, .a, 24h; (b) NH3, MeOH, e luxo, 6h, 81%; ii (a) 2-iodoe oxime il os ona o
de
O
,
O
-die ilo, K2CO3, DMF, .a, 24h; (b) H2, Pd/C (5 mol%), 1 a m, .a., E OH, 24h, 89 %; iii (a) 2-iodoe oxime il os ona o de
O
,
O
-die ilo, K2CO3, DMF, .a, 24h.
Capí ulo 1 – In odução
10
Pa a in oduzi os g upos pi aloxime ilo no ós o o, con e eu-se p e iamen e o os ona o 23 em
ácido os ónico 34 e es e depois no os ona o 35. Ten i as subsequen es de con e e 35 no iode o
35a não uncionou. A alquilação di e a do sal de e abu ilamónio da adenina com o compos o 35 pa a
ge a a p ó-d oga do Ade o i , Ade o i dipo ixil (2) ambém não oco eu (Esquema 6). Nas duas
eações ci adas o p odu o maio i á io é o he e ociclo 36. É p o á el que a cli agem de um dos g upos
pi aloxime il oco a inicialmen e seguindo-se uma ciclização com o mação do compos o 36.
Esquema 6 -Reagen es e condições eacionais:(a) TMSB , MeCN (100%) .a; (b) Pi ala o de iodome ilo, DBU MeCN,48h (54
% ); (c) adenina, K2CO3, DMF; (d) NaI, MeCN, e luxo, ou NaI, ace ona e luxo; (e) DBU, MeCN, 120 ºC, 20 min (88%).
Capí ulo 1 – In odução
11
Zang e seus colabo ado es [18] sin e iza am o nucleosídeo
S
- DZ2002, endo como base o ácido
(
S
)-málico come cialmen e disponí el. O ácido málico (37) oi a ado com 2,2-dime oxip opano na
p esença de quan idade ca alí ica de
p
-TSA. Fo mou-se o ace onido 38 com endimen o de 61%, que oi
subsequen emen e eduzido ao álcool 39 na p esença de ime ilsul onilbo ano em THF. O álcool 39 oi
con e ido no osila o 40 po eação com clo e o de osilo em pi idina. Po acoplamen o do osila o 40
com núcleo de adenina ob e e-se o p odu o 41 com endimen o de 32%. A desp o eção do ace onido
oco e espon aneamen e o iginando o ácido que é ans o mado em (
S
)-DZ2002 (42) po es e i icação
em MeOH / HCl (Esquema 7).
Esquema 7–Reagen es e condições eacionais : (a) 2,2-dime oxip opano, ca .
p
-TSA, 6h, 61%; (b) (CH3)2SBH3, THF, 0 ºC-
.a, 12h, endimen o quan i a i o; (c) TsCl, pi idina, 0 ºC- .a 5h, 67%; (d) K2CO3 adenina, DMF, 50 ºC, 12h 32%; (e) HCl,
MeOH, 0 ºC- .a, 5h, 50%.
O mesmo g upo de in es igação en ou sin e iza um análogo de (
S
)-DZ2002, o compos o (ce o)-
DZ2002 po oxidação di ei a do compos o (
S
)-DZ2002. A eação não oco eu. Seguiu-se uma no a
me odologia de sín ese en ol endo 5 e apas: 1) adição da adenina 15 ao ac ila o de e ilo com o mação
do és e 43; 2) ans o mação do és e em ácido ca boxílico 44 po a amen o com uma solução de
HCl (3N) [19]; 3) acoplamen o com i enil os o anilideno de ni ilo na p esença de um agen e de
Capí ulo 1 – In odução
12
acoplamen o (EDCI) na p esença de DMAP, ob endo-se o compos o 45 [20]; 4) ozonólise com ob enção
do compos o 46 (88%) (Esquema 8).
Os compos os (
S
)-DZ2002 e a sua congéne e
in i o
(ce o)-DZ2002, mos a am ac i idade
inibi ó ia da enzima
S
-adenosilhomocis eína hid olase (SAHase) e po encial imunosup essi o.
A edução do compos o 46 com NaBH4 deu o igem a uma mis u a acémica 47 (60%) que
ambém possui o mesmo ipo de a i idades biológicas.
Esquema 8- Reagen es e condições eacionais: (a) E ONa, benzeno, e luxo, 12 h, 83%; (b) HCl (3 N) e luxo, 3h, 95%; (c)
EDCI, DMAP, DMF, .a, 12 h, 71%; (d) O3, MeOH, 78 º C, 20 min, 88%; (e) NaBH4, MeOH, .a, 30 min, 60%.
Capí ulo 1 – In odução
19
1.5 Sín ese de os ona os nucleosídeos acíclicos a pa i da eação de
Mi sunobu
Compos os qui ais con endo um hid oxilo p imá io podem so e eação de Mi sunobu e es e
mé odo pode se aplicado na ob enção de nucleosídeos acíclicos qui ais [28]. Em 2003, Yuasa e
Yokoma su [28] ob i e am ANP con endo um g upo di luo me ileno na cadeia de i ada do açúca (
R
-
glice aldeído) po
eação de Mi sunobu com 6-clo opu ina (87) (Esquema 15) Pa indo do
R
-
glice aldeído (84) ob i e am o de i ado 85 [29], que oi pos e io men e ans o mado no álcool 86 em
3 passos. Po condensação do álcool 86 com 6-clo opu ina em condições de Mi sunobu (PPh3, DIAD,
THF) oi ob ido o nucleósido 88 com 88% de endimen o.
Esquema 15-Sín ese de ANP a pa i da adição de Mi sunobu.
Em 2010, Guo [30] e o seu g upo de in es igação aplica am a eação de Mi sunobu ao
acoplamen o de um de i ado da L-se ina e á ias nucleobases de pu ina e pi imidina (Esquema 16).
Fo ma am-se os ANP 92 e 93 com endimen os mode ados. Es as moléculas podem se ans o madas
em á ios compos os com in e esse biológico incluindo o de i ado de
S
-willa diina (92a) [31] e o seu
análogo
S
-DHPA (93a).

Capí ulo 1 – In odução
20
Esquema 16 - eagen es e condições eacionais: (a) PPh3, DIAD, sol en e, 25 ºC; (b) LiOH; (c) LiAlH4 /THF.
1.6 Sín ese de os ona os nucleosídeos ia o ganoca alise
Em 2011, Guo e Qu [32] ob i e am os p imei os nucleosídeos acíclicos qui ais po adição de
bases de pu ina 94 a aldeídos α,β-insa u ados 95. T a a-se de eações de adições de aza-Michael
ca alisadas po um indu o de qui alidade, o p olinol silil é e 96. Ob i e am-se os p odu os com bons
endimen os e ele ada sele i idade 82-89% e 89-99% (Esquema 17).
Capí ulo 1 – In odução
21
Esquema 17- Sín ese de nucleósidos acíclicos ia o ganoca álise.
A eação com o aldeído cinâmico o iginou o p odu o espe i o com endimen o mui o baixo. A
adição de 6-clo o-pu ina (98) ao c o onaldeído (99) na p esença do ca alisado 96, seguida de edução
in si u
com NaBH4, le ou à ob enção do nucleosídeo 100 com 87% de endimen o e 89%
ee
. Finalmen e,
o a amen o do nucleosídeo 100 com os ona o 101, deu o igem ao análogo 102, que após
amoni icação p opo cionou a sín ese de um análogo (
R
)-9-(2- os anome oxip opil)adenina (
R
-PMPA), o
compos o 103. O excesso enan iomé ico do p odu o inal co esponde ao excesso enan iomé ico ob ido
inicialmen e pa a o nucleosídeo qui al 100 (Esquema 18).
Capí ulo 1 – In odução
22
Esquema 18 - eagen es e condições eacionais (a) 96 (10 mol %), PhCOOH ( 10 mol %), -30 ºC, olueno, 48h, NaBH4,
MeOH, 0 ºC; (b) NaH, THF, 0ºC; (b) NH3/CH3OH.
Em 2012, o g upo Huang e Wang [33] ela a am adições o ganoca alí icas de aza-Michael
assimé ica de bases de pu ina a ce onas α,β-insa u adas. Na p esença de ca alisado da iou eia 106,
oi adicionada uma sé ie de bases de pu inas 104 a ce onas ali á icas 105, dando o igem aos adu os
107 com 67-96% de endimen o e 80-> 99%
ee
(Esquema 19a). Quando as ce onas a omá icas α,β-
insa u adas 109 o am escolhidas como acei ado es de Michael, oi al e ado o ca alisado , pa a a amina
p imá ia 110 que p o ou se ideal (Esquema 19b). Foi usada uma a iedade de bases pu inas 108 e
enonas a omá icas α,β-insa u adas 109 con o me o esquema 19b. Os adu os aza-Michael 111 o am
ob idos com endimen os de 46-63% e 80-94%
ee
.
Capí ulo 1 – In odução
23
Esquema 19a – Adição o ganoca alí ica de aza-Michael com ce onas α,β-insa u adas como acei ado as de Michael.
Esquema 19b- Adição o ganoca alí ica de aza-Michael com ce onas α,β-insa u adas como acei ado as de Michael.
Capí ulo 1 – In odução
24
Um dos adu os ob idos oi ans o mado no nucleosídeo não na u al semelhan e a
R
-PMPA
con o me o (Esquema 20). Po adição de Aza-Michael da 6-clo o-pu ina 112 à ce ona ali á ica α,β-
insa u ada 113 ob e e-se o adu o 114 com endimen o de 88% e 93% ee. A edução com NaBH4
p opo cionou a o mação de nucleosídeos acíclicos qui ais
syn
-(2
S
,4
R
) 115a, e
an i
-(2
R
,4
R
) 115b, na
azão
syn
:
an i
2:1. O isóme o 115a oi isolado com 50% de endimen o e 86%
ee
. A es e i icação e
amoni icação sequenciais do nucleosídeo acíclico 115a o iginou o análogo do Teno o i 116.
Esquema 20 - eagen es e condições eacionais: (a) 1-((1
S
)-2-aminocicloexil)-3-(3,5-bis( i luo ome il) enil) iou eia (10 mol
%), PhCO2H (10 mol%), 30 ºC, olueno, 48h; (b) NaBH4, MeOH, 0 ºC; (c) e 32

Capí ulo 1 – In odução
25
1.7 Sín ese de os ona os nucleosídeos acíclicos po
N
-hid oxialquilação
silila i a
Ba is ini [34] e seus colabo ado es desen ol e am uma abo dagem sin é ica de nucleosídeos
acíclicos qui ais po
N
-hid oxialquilação silila i a. A abo dagem sin é ica pa iu do
R
-glice aldeido (117)
u ilizado como ma e ial qui al de pa ida, que oi p o egido na o ma de ace al, o 2,3-
O
-isop opiledeno
qui al D-glice aldeído (118). Na ase seguin e oco eu o acoplamen o en e o compos o 119 e o
glice aldeído na p esença de TBSOT -DIPEA como ca alisado , o mando os p odu os
syn
/
an i
(120a,
120b) com endimen os de 78% na p opo ção de (70:30), sendo o adu o
syn
o p odu o maio i á io. O
adu o-
syn
120 po a amen o com AcOH (aq) 80% a 50 ºC o iginou o diol 121 com bom endimen o,
e e enção do hemiaminal p o egido com g upo TBS ( Esquema 21).
Esquema 21- eagen es e condições eacionais: (a) TBSOT , DIPEA, (b) AcOH, 50 ºC.
Capí ulo 2 - Discussão de Resul ados
Discussão e Resul ados
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
27
2.1. In odução
Es e abalho es á di idido em ês pa es: a pa e A ela i a à sín ese de de i ados do
diaminomaleoni ilo; a pa e B ela i a à sín ese da D-e i ose a pa i da D-glucose seguida da sín ese
das espe i as iminas e δ-lac ona; a pa e C consis e na en a i a de adição nucleo ílica de imidazoles e
pu inas ao sis ema α,β-insa u ado da lac ona, endo como obje i o inal a ob enção de pi olidinas.
O DAMN (1) come cialmen e disponí el se iu como eagen e de pa ida pa a sín ese de
imidazoles e pu inas [35-36]; a D-glucose oi ans o mada em dois passos na D-e i ose. A D-e i ose
o iginou po eação di e a com aminas: benzilamina, 4-clo o-benzilamina e 4- luo -benzilamina, a
o mação de e i ozilimina que o am usadas como ele ó ilos em eações de adição nucleo ílicas com
ciane o de ime ilsilano na p esença de BF3.OE 2 e ambien e seco [37]. A sele i idade acial é baixa,
o iginando dois dias e eóme os na azão 3:1, sendo o
R
isóme o maio i á io esul an e da adição pela
ace
e.
O TMSCN oi ambém adicionado às iminas 37a-c na p esença de a p e iamen e seco, sendo
ob idos os adu os sililados 39a (Esquema 1).
Esquema 1-Adição de TMSCN às iminas.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
28
A pa i da D-e i ose po eação de Wi ig ob e e-se um compos o α,β-insa u ado que po
ciclização o mou a lac ona 36. Es a lac ona oi u ilizada como ele ó ilo nas eações de adição
nucleo ílica com imidazoles/pu inas em dioxano / DMSO a 80ºC. As eações não o igina am os
nucleó idos p e isí eis (Esquema 2).
Esquema 2- Adição nucleo ílica de imidazoles / pu ina à lac ona.
2.2. Pa e A: Sín ese de de i ados do DAMN (1)
2.2.1. Sín ese de e il-(Z)
-N
-((Z)-2-amino-1,2-diciano inil) o mimida o
(2)
A sín ese do imida o 2 oi ealizada segundo os p ocedimen os epo ados na li e a u a [38]
u ilizando como eagen es de pa ida o diaminomaleoni ilo (1) e o o o o mia o de ie ilo. A eação
oco eu quando os dois eagen es o am subme idos a aquecimen o em dioxano. O e anol esul an e
como subp odu o da eação oi eliminado da mis u a eacional a a és do sis ema de des ilação
acionada acoplado ao balão de eação. O imida o 2 oi isolado sob a o ma de c is ais ama elo-cla os
e a pu eza oi con i mada po TLC, po compa ação com um pad ão. Es e compos o 2 se iu como
in e mediá io pa a sín ese de ou os eagen es (Esquema 3)
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
35
2.2.6. Reações do 1,5-diamino-1
H
-imidazol-4-ca boni ilo (8) com ácido
ó mico e cli agem do g upo o milo.
Bollie [40] e o seu g upo de in es igação epo a am a sín ese de pu inas, com endimen os
en e 37-78%, po eação de N1-alquil-5-amino-4-cianoimidazoles com ácido ó mico, sob e luxo. No
p esen e abalho ep oduzi am-se as condições epo adas na li e a u a, na en a i a de ob e a 9-amino-
6-oxopu ina 19. O imidazole 8 oi colocado em e luxo, em ácido ó mico (20 equi .), e a eação oi
seguida po TLC. Após 1,5 h, po TLC, e i icou-se a ausência de imidazole 8 e a eação deu-se po
e minada. Após a e ecimen o ob e e-se um óleo que po TLC mos a a se compos o po 3 subs âncias.
Um dos compos os oi iden i icado como sendo 9 po compa ação com um pad ão au ên ico. A eação
oi epe ida usando 5 equi alen es de ácido e o e luxo oi man ido po 9 h num caso e 14 h nou o. Os
sólidos isolados mos a am se o compos o 18, mas os endimen os e am mui o baixos (7% e 11,5%),
espe i amen e. Como os endimen os e am mui o baixos conside ou-se a hipó ese de o p odu o se
mui o solú el em ácido ó mico e po isso não se conseguia isola . Assim, a eação oi epe ida usando
uma quan idade meno de ácido, 3 equi alen es. Após 16 h de e luxo p ecipi ou um sólido beije
abundan emen e da mis u a eacional. O sólido oi isolado e iden i icado como 17 (73,4%). Como o
compos o 17 é um in e mediá io no p ocesso de sín ese de 18 a pa i de 8, es e compos o 17 oi
colocado de no o em ácido ó mico e subme ido a e luxo du an e 48h. O p odu o 18 oi isolado com
endimen o 66% nes e ensaio. Uma ez que quando se usou apenas 3 equi alen es de ácido ó mico
isolou-se o in e mediá io 17, a eação do imidazole 8 ol ou a epe i -se usando 5 equi alen es de ácido
ó mico. Após 16 h de e luxo, o p odu o oi ob ido com 31% de endimen o, quando oi isolado de uma
mis u a de ácido ó mico, e anol e ace oni ilo. Con udo, quando o p odu o se isolou após elimina o
ácido ó mico e adiciona um pouco de água e e anol o endimen o subiu pa a 61% (Esquema11).

Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
36
Esquema 11- Reação do imidazole (8) com ácido ó mico.
Uma ez que a eação do imidazole 8 com ácido ó mico ge ou a 6-oxopu ina 18 em que o
g upo amino de N9 se encon a a o milado, oi necessá io cli a esse g upo. Foi p epa ada uma solução
da oxopu ina o milada 18 em DMSO-d6 e à solução adicionou-se uma pequena quan idade de TFA. A
solução oi man ida à empe a u a ambien e, du an e 24 h, e a eação oi seguida po 1H RMN. Após 48
h de eação, o espe o de 1H RMN mos a a no os sinais compa í eis com a p esença de compos o 19
(20%). Após mais 3 dias à empe a u a ambien e a pe cen agem de compos o 19 na mis u a eacional
subiu pa a 40%. A mis u a eacional oi colocada a 43 ºC e após 11 h o compos o 19 encon a a-se na
mis u a numa p opo ção de 50%. A mis u a eacional oi en ão colocada a 80 ºC e após 24 h o 1H RMN
mos a a sinais compa í eis com a p esença de um só compos o iden i icado como 19. Es e esul ado
mos ou que a cli agem do g upo o milo podia oco e de o ma limpa na p esença de TFA, con udo a
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
37
u ilização de DMSO como sol en e pode ia impossibili a o isolamen o do p odu o. Assim en ou-se a
cli agem usando como sol en e o e anol. O compos o 18 oi suspenso em e anol, na p esença de TFA,
e a mis u a eacional oi subme ida a 80 ºC du an e 27h. O sólido isolado e a cons i uído po uma mis u a
de 18 e 19 numa p opo ção de 68:32. A eação epe iu-se, mas aumen ando o empo de eação. Após
4 dias, a 80 ºC, ob e e-se um sólido cujo espe o de 1H RMN mos ou se cons i uído po uma mis u a
de 18 e 19, numa p opo ção de (22:78). A eação es a a a se mui o demo ada pelo que se epe iu
u ilizando como sol en e o ace oni ilo. Após 5 dias de eação a 80 ºC, na p esença de TFA, oi isolado
um sólido cujo espe o e 1H RMN mos ou uma mis u a de 18 e 19 numa p opo ção de 82:18. Mais
uma ez a eação es a a a mos a -se mui o demo ada. Ten ou-se en ão usa como sol en e uma mis u a
de E OH /H2O (1:1). Após 48 h a 80 ºC, na p esença de um equi alen e de TFA, oi isolado um sólido
iden i icado como 19 com 79% de endimen o (Esquema 12).
Esquema 12- Cli agem do g upo o milo.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
38
2.2.6.1. Mecanismo de sín ese da 9-amino-6-oxopu ina (19)
De aco do os esul ados expe imen ais ob idos, o p imei o passo se á a hid ólise do g upo ni ilo.
Em meio ácido de e oco e a p o onação dos ni ogénios p esen es em 8. A p o onação do ni ogénio
do g upo ni ilo conduz à o mação do in e mediá io 20, que po a aque nucleo ílico da água p esen e
no meio ge a 21. A eliminação do p o ão le a à o mação de 9. Uma ez o mada a amida 9, oco e o
a aque nucleo ílico de N9 de 9 ao g upo ca bonílico do ácido ó mico o mando o in e mediá io 23. Po
eliminação de uma molécula de H2O ge a-se o p odu o 24. Pos e io men e oco e o a aque nucleo ílico
do g upo amino p esen e em C5 a uma no a molécula de ácido ó mico ge ando o in e mediá io 25. Po
eliminação de uma no a molécula de H2O o ma-se 26. Finalmen e, oco e o a aque nucleo ílico
in amolecula do ni ogénio do g upo amida ao g upo ca bonílico p óximo echando o anel de seis
memb os, e ge ando 27. A eliminação de uma molécula de H2O ge a 18. A cli agem do g upo o milo
oco eu em p esença de TFA, em meio aquoso, com aquecimen o (Esquema 13). O p ocesso de e
começa pela p o onação do g upo ca bonilo da amida 18, o mando o in e mediá io 28. Na p esença
de água oco e o a aque nucleo ílico ao ca bono ele o ílico de 28, o mando o in e mediá io 29. A
eliminação de ácido ó mico e H+ ge a a 6-oxopu ina inal 19.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
39
Esquema 13- Mecanismo de sín ese da 9-amino-6-oxopu ina
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
40
2.3. Pa e B: Sín ese e ea i idade do aldeído 33 e da lac ona 36
2.3.1. Sín ese do aldeído 33
O aldeído 33 oi sin e izado em dois passos a pa i da D-glucose [41-44] come cialmen e
disponí el. O p imei o passo consis iu na p o eção da D-glucose com g upo benzilideno po eação da D-
glucose com benzaldeido dime ilace al em DMF seca na p esença de ca alise ácida (ácido
p
- olueno
sul ónico) a 70 ºC. Após a ec is alização oi ob ida a D-glucose p o egida 32 com 55,0% de endimen o
(Esquema 14).
Esquema 14- Sín ese da D-e i ose na o ma de ace al a pa i da D-glucose 31.
No segundo passo eacional oco eu a cli agem oxida i a do compos o 32 com pe ioda o de
sódio a pH =4 e empe a u a comp eendida en e 0 e 10 ºC. Após 3 ho as, o pH oi ajus ado a 6,5 po
adição de uma solução de NaOH (8N) e a mis u a eacional oi man ida sob agi ação magné ica à
empe a u a ambien e po mais 2 ho as, de o ma a ga an i a o al cli agem oxida i a de 4,6-
O
-
benzilideno-D-glucopi anose (32). Ao im desse empo a mis u a eacional oi e apo ada à secu a e ao
sólido b anco esul an e oi adicionado ace a o de e ilo de modo a ex ai o aldeído 33 da mis u a de
sais. A solução de ace a o de e ilo oi seca com sul a o de magnésio anid o, il ada e o sol en e oi
e apo ado, ob endo-se um óleo incolo que po adição de é e e ílico o mou o aldeído 33 na o ma de
um sólido b anco com endimen o de 91,0%

Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
41
2.3.2. Sín ese da lac ona 36
A eação de Wi ig [45] cons i ui um mé odo de eleição pa a a ob enção de alcenos. A eação
oco e en e um aldeído e um ile o de ós o o. A na u eza do ile o de ós o o de ine habi ualmen e a
geome ia da dupla ligação: o mação do isóme o
ans
(
E
) e do isóme o
cis
(
Z
). Ge almen e um ile o
es abilizado ge a o isóme o
ans
(
E
) e um ile o não es abilizado ge a o isóme o
cis
(
Z
). A D-e i ose 33
eagiu com o ace a o de me ilo de 2-( i enil os o anilideno) (34) na p esença de ácido
p
- olueno
sul ónico, o mando-se uma mis u a de isóme os 35
Z / E
que oi sepa ada po c oma og a ia, com 93
% de endimen o, na p opo ção 1:6,5 a o á el ao alceno
E
. A ciclização do isóme o
Z
oco e no
e apo ado o a i o a 75 ºC e 500 mba de p essão, após 9-10 ho as de eação. Pos e io men e oi
ealizada c oma og a ia [46], ob endo-se a 𝜹-lac ona α, β-insa u ada 36 (Esquema 15).
Esquema 15- Sín ese da lac ona α,β-insa u ado de i ado da D-e i ose.
2.3.3. Sín ese de iminas 37a-c a pa i do aldeído 33
As iminas 37a-c o am sin e izados a pa i do aldeído 33 com aminas di e en es. As eações
o am ealizadas em THF (seco) sob a mos e a de N2 à empe a u a de 35 ºC na p esença de c i os
molecula es 4Å a i ados. Ao im de 1h:30 min as eações es a am comple as de aco do com os
espec os de 1H RMN (CDCl3) da mis u a eacional. O pico CH da unção imina apa ece a δH =7,97 ppm.
O p odu o, oi obi ido como um sólido b anco após e apo ação da mis u a eacional no e apo ado
o a i o. (Esquema 16). As iminas o am u ilizadas no passo seguin e sem pu i icação.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
42
Esquema 16- Sín ese das iminas 37a-c a pa i do aldeído.
Tabela 2: Sín ese das iminas 37a-c: amina eagen e, empo da eação e des io químico do p o ão uncional.
En ada
Amina
Tempo de eação
δH do pico imina (ppm)
37a
1h:30 min
7,97
37b
1h:30 min
7,97
37c
1
1h:30 min
7,97
2.3.4. Reações de adição nucleo ílica às iminas. Adição TMSCN.
As iminas o am subme idas a eações de adição nucleo ílicas com ciane o de ime ilsilano na
p esença de BF3.OE 2 à empe a u a de -84 ºC e em condições anid as. Foi ob ida uma mis u a de
isóme os na azão de 3:1, sendo o isóme o maio i á io o dias e ióme o
R
. Os isóme os o am sepa ados
po c oma og a ia de coluna, ob endo-se as α-cianoaminas com con igu ação
R
, com endimen os de
47,6 (38c), 57,2 (38b). O isóme o
R
do de i ado 38a oi isolado pu o com o endimen o de 44,4%; o
es an e ma e ial saiu da coluna como uma mis u a de isóme os 1: 1 co esponden e a 47 % (Esquema
17). Os isóme os
S
não o am isolados.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
43
Esquema 17-Adição de ciane o de ime ilsilano às iminas 37a-c.
Tabela 3-Adição nucleo ílica as iminas 37a-c.
Imina
nucleó ilo
sol en e
compos o
Razão dias e eóme ica (
R
:
S
)
37a
TMSCN
THF
38a
3:1
37b
TMSCN
THF
38b
3:1
37c
TMSCN
THF
38c
3:1
O espec o de 1H de RMN mos a cla amen e o desapa ecimen o do pico CH da unção imina,
e o apa ecimen o do pico
H
-1’ como um duple o com
J
=2,0-2,4 Hz a δH= 3,95-3,96 ppm nos isóme os
R
dos compos os (38a, 38b e 38c). Quan o ao RMN de 13C dos isóme os
R,
os picos do C-1’ apa ecem
na zona ali á ica a δc= 49,9 ppm. O g upo CN apa ece δc=118,0-118,2 ( e pa e expe imen al). O sinal
do p o ão
H
-2 pa a cada um dos compos os é semp e um single o com δH= 5,55-5,56, abela 4. O p o ão
H
-5 em odos os casos su ge semp e como um duplo duple o de duple os a δH 4,24-4,45 ppm. Os p o ões
H
-6 dos compos os 38a, 38b e 38c dos isóme os
R
su gem como um iple o a δH =3,63 ppm com
cons an e de acoplamen o de 10,4 Hz e o ou o
H
-6 é um duple o de duple os com
J
icinal de 5,2-5,6
Hz.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
44
Tabela 4– P incipais dados espec oscópicos de 1H RMN das α-aminociano
38a-c (
R
) em (CDCl3)
Compos o
δ(ppm)
H
-2
H-
4
H
-5
H
-6
H
-1’
H
-1’’
38a (
R
)
5,56
(s)
3,86 (dd,
J
=9,2,2,4
Hz)
4,25 (ddd,
J
=10,0,
9,2,5,2 Hz)
3,63 ( ,
J
=10,4
Hz)
4,31 (dd,
J
=10,4,5,6 Hz)
3,96 (d,
J
=2,0 Hz)
3,84 (d,
J
=13,2 Hz)
4,14 (d,
J
=13,2 Hz)
38b (
R
)
5,55
(s)
3,90 (dd,
J
=9,2,2,4
Hz)
4,24 (ddd,
J
=10, 6,9,
5,2 Hz)
3,63 (
, J
=10,4
Hz)
4,32 (dd,
J
=10,4, 5,2 Hz)
3,96 (d,
J
=2,4Hz)
3,83 (d,
J
=13,2 Hz)
4,12(dd,
J
=13,6 Hz)
38c (
R
)
5,55
(s)
3,86 (dd,
J
=9,2, 2,4
Hz)
4,24 (ddd,
J
=10,9, 9,2,
5,6 Hz)
3,63 ( ,
J
=10,4
Hz)
4,32 (dd,
J
=10,4, 5,2 Hz)
3,94 (d,
J
=2,4 Hz)
3,82 (d,
J
=13,2 Hz)
4,12 (d,
J
=13,2 Hz)
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
51
Tabela 11- P incipais dados espec oscópicos de 13C RMN do compos o 41
em (CDCl3)
Compos o
δ (ppm)
41
C-2
C-4
C-5
C-6
C-1’
C-1’’
100,3
77,2
66,2
69,8
51,1
52,9
2.4. Reações a pa i da lac ona 36
2.4.1. Acoplamen o da base he e ocíclica 9 com a lac ona 36.
Em es udos an e io es [48], o am adicionadas aminas p imá ias à lac ona 36 sob condições
anid as endo sido obi idos compos os de es u u a 42. (Esquema 21).
Esquema 21-Condições eacionais: amina p ima ia, CH3CN (seco), N2(g), -10 ºC- .a., 2 ho as.

Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
52
Nes e abalho o am usados de i ados de imidazoles e pu inas como nucleó ilos pa a en a
ge a no os de i ados 42. As condições eacionais e os esul ados obi idos nos á ios ensaios e e uados
ap esen am-se na abela 12.
Tabele 12- Ten a i as de adição nucleo ílica á lac ona 36
En ada
Nucleó ilo
Condições
Resul ados
1
CH3-CN (seco), -15.ºC
.a, N2(g), 3h
Po 1H RMN apenas eagen es
de pa ida
2
MeOH, E 3N (10eq), .a
3
Dioxano/DMSO, E 3N
(10.eq), 80 ºC, 7 dias
Po 1H RMN p esença de
imidazole numa mis u a
complexa
4
Dioxano / DMSO, E 3N
(10.eq), N2(g) 80 ºC,
7dias
Po 1H RMN obse a a-se
mis u a complexa de com dois
componen es maio i á ios
As en a i as de adição nucleo ílicas ao sis ema ca bonilico α,β-insa u ado não su i am e ei os.
Os nucleó ilos u ilizados assim como as condições eacionais usadas nas á ias en a i as e ec udas
es ão epo ados na abela 12. O insucesso des as eações pode de e -se que à insolubilidade dos
nucleó ilos que à al a de ea i idade dos mesmos. Na en ada 2 quando se colocou em con ac o a
lac ona com imidazol-ca boxamida na p esença de E 3N e me anol, ob e e-se o és e da lac ona po
a aque do MeOH ao ca bono ca bonilico.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
53
2.5. Pe spe i as u u as
Os esul ados ob idos nas eações de adição nucleo ílica com TMSCN le a am à o mação de
uma mis u a de isóme os na p opo ção (3:1). A sele i idade pa cial des as adições com p edominância
pa a o a aque na ace
e
de e se melho ada. Pa a esol e es a ques ão p opõe-se a a i ação da imina
com ou os ca alisado es me álicos como agen es complexan es/a i ado es biden ados, pa a além do
bo o, que oi u ilizado na o ma BF3.é e . O sol en e usado nas eações oi THF que inha mos ado
an e io men e melho sele i idade do que DCM e ACN. O que signi ica que nes e pa icula a ma gem
pa a a a iação do sol en e é pequena. (Esquema 22).
Esquema 22- Adição de ciane o de ime ilsilano às iminas.
A adição de TMSCN às iminas 37a-c na p esença de a seco pe mi iu ob e iminas ligadas pelo
ni ogénio ao g upo ime ilsilano. Os p odu os o mam-se com endimen os quan i a i os. Não oi
possí el ob e as amidas como espe ado de aco do os p ocedimen os epo ados na li e a u a pa a ou os
casos [49] (Esquema 23).
Esquema 23- Adição de ciane o de ime ilsilano às iminas 37a-c.
Capí ulo 2 – Discussão e Resul ados
54
Uma ez que a adição de nucleó ilos de ni ogénio in eg ando um g upo hid azina de
imidazole/pu ina ao sis ema α,β-insa u ado da lac ona de i ada da D-e i ose alhou, p opõe-se uma
es a égia al e na i a pa a liga a unidade açúca com a base pu ínica/imidazole. A es a égia consis e
em ob e em 3 passos o nucleósido: 1) ob e a amina p imá ia de i ada da D-e i ose 43 po edução
das iminas e hid ogenólise do g upo benzilo; 2) adiciona a amina ob ida ao imida o 2 na p esença de
ca álise ácida, com o obje i o de se ob e a amidina 44; 3) adiciona KOH (1M) p imei o à empe a u a
ambien e pa a se ob e o p odu o 45; 4) aquece a mis u a á 78 ºC pa a se ob e a ca boxamida 46.
(Esquema 24).
Esquema 24- Possí el sín ese do nucleó ido 46 a pa i da eação da amina de i ada do D-e i ose 43 com o
imida o 2.
Capí ulo 3 - Pa e expe imen al
Pa e expe imen al
Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
56
3.1. Pa e Expe imen al
Os espe os de essonância magné ica nuclea de 1H e 13C o am egis ados num apa elho
B uke A ance III (1H: 400MHz, 13C: 100MHz), usando o pico do sol en e como e e ência in e na.
A a ibuição dos sinais de 1H e 13C oi e e uada eco endo às écnicas he e onuclea
bidimensionais HMQC e HMBC. Os dados de cada espe o de RMN são indicados na seguin e
o dem: des io químico (δ/ppm), mul iplicidade do sinal, cons an es de acoplamen o (
J
/Hz),
núme o de p o ões (nH) e a ibuição do sinal. As mul iplicidades de sinais são: single o (s), single o
la go (sla go), duple o (d), duple o de duple os (dd), iple o ( ), duple o de iple os (d ), qua e o (q),
mul iple o (m). A nume ação a ibuída a cada es u u a oi usada apenas pa a acili a a a ibuição
dos dados espec oscópicos e pode não segui a nume ação ela i a ao nome do compos o.
Na espe oscopia de essonância magné ica nuclea o am usados os sol en es deu e ados:
CDCl3, com 99,8% de g au de pu eza; D2O, com 99,9 % de g au de pu eza; DMSO-d6, com 99,9%
de g au de pu eza, odos da ma ca Ald ich.
O aldeído 33 e a lac ona 36 o am sin e izadas seguindo os p ocedimen os desc i os po
Ba ke e al.[41-44] .O imida o 2 oi sin e izado pelo p ocedimen o desc i o po Woodwa d [38], a
amid azona 3 e o imidazole 8 o am sin e izados de aco do com o epo ado po Al es e al.[ 36 ].
O me anol (MeOH) oi seco com magnésio e iodo e des ilado imedia amen e an es de cada
u ilização.
O e ahid o u ano (THF) oi seco com sódio me álico e benzo enona e des ilado
imedia amen e an es de cada u ilização.
A dime il o mamida (DMF) oi seca po des ilação acionada com eliminação de H2O na ação
de cabeça.
Os espe os de IV o am egis ados num espe o o óme o Bomem MB 104 FT-IR usando
mis u as com Nujol em células de clo e o de sódio.
Os pon os de usão o am ob idos num apa elho Gallenkamp e não o am co igidos.
A o ação ó ica dos compos os qui ais oi medida no mic o-pola íme o AA-1000 op ical ac i i y,
exp essa em ºdm-1c-1 (
c
= g/100mL).

Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
57
Os espe os de massa de al a esolução o am e e uados segundo o mé odo ESI-MS (B uke
Mic o o ou Q-TRAP).
A espe ome ia de massa de baixa esolução oi egis ada pela écnica ESI-MS no
espec o o óme o LC-MS Finnigan LXQ.
Todos os ou os eagen es e sol en es o am u ilizados na sua o ma come cial.
3.2. Sín ese de 1,5-diamino-1
H
-imidazol-4-ca boxamida (9)
Ao imidazole 8 (1,75 g; 1,52 mmol) con ido num balão de undo edondo oi adicionado e anol
(6mL) e KOH (1M, 6 mL). Fo mou-se uma suspensão que icou sob agi ação magné ica a 78 ℃. Ao im
de 2 ho as o sólido inha dissol ido, dando o igem a uma solução cas anho-a e melhada. A mis u a
man e e-se sob aquecimen o po mais 3 ho as, a é es a e minada po TLC. Deixou-se a e ece a
solução a é à empe a u a ambien e e concen ou-se no e apo ado o a i o a é p ecipi a um sólido de
co cas anho-a e melhado, que oi il ado e la ado com água ia e é e e ílico, no unil. Do líquido
mãe oi ob ido uma no a ação que oi il ada e la ada com água ia e é e e ílico. As duas
ações o am combinadas e iden i icados como p odu o 9 (1,35 g; 0, 97 mmol, ƞ= 63,8%). P. : 225-
228 ℃. IV (nujol) banda la ga en e 3500-2000 abso ções mais o es a 3340 (NH), 3332 (NH), 1649
(CO) cm-1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,47 (sl, 2H, NH2-5), 5,61 (sl, 2H,
NH2-1), 6,55 (sl, 1H, NH-
amida), 6,66 (sl, 1H, NH-amida) 7,00 (s, 1H,
H
-2). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ 110,1 (
C
-5), 130,52
(
C
-2), 143,39 (
C
-4), 166,6 (
C=
O) ppm. MS (ESI): calculado pa a C5H9N4O: 141,13; ob ido; 163,98
[M+Na]+.
Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
58
Sín ese de 9-amino-6,9-dihid o-1
H
-pu ina-6-ca boxamida (11)
Ao imidazole 7 (0,11 g; 7,24mmol) e pa a o maldeido (0,025 g) con idos num balão de 25 mL,
oi adicionado e anol (3 mL) e ace oni ilo (3 mL). Fo mou-se uma suspensão. Ao im de um dia a mis u a
eacional ap esen a a co la anja, e o sólido co -de-la anja, em suspensão, oi il ado e la ado com e anol
e é e é ilico ios, no unil. O sólido oi analisado po 1HRMN usando (DMSO-d6) como sol en e. T a a a-
se de uma mis u a complexa. A mis u a con ida no ubo 1HRMN oi aquecida du an e 15 ho as a 80 ℃
e o espec o de 1HRMN adqui ido nessa al u a mos ou sinais compa í eis com a p esença de um
compos o pu o que oi iden i icado como o compos o 11. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 6,31 (s, 2H, NH2-
9) 8,04 (s, 1H, NH2 amida), 8,38 (s, 1H, NH-amida), 8,63 (s, 1H,
H-8), 9,02 (s, 1H,
H-2). 13C-RMN (100
MHz, DMSO) δ 129,2 (
C
-5), 147,42 (C-6), 149,41(
C
-8), 151,50 (
C
-2), 153,01 (
C
-4), 164,4 (
C
-6)
ppm.
Sín ese de 5-amino-1- o mamido-1
H
-imidazole-4-ca boxamida (17)
Ao imidazole 8 (1,08 g; 0,87 mmol) con ido num ea o de 30 mL, oi adicionado ácido ó mico
(3 eq; 1,06 mL). Fo mou-se uma suspensão iscosa de co cas anha que icou sob e luxo a 100 ℃.
Passado 2 ho as a suspensão passou a solução adqui indo co cas anho-escu a. Ao im de 2 dias pa ou-
se o e luxo e deixou-se a e ece a solução a é à empe a u a ambien e. Pos e io men e adicinou-se
ace oni ilo (4 mL) p ecipi ando um sólido cas anho. De seguida il ou-se o sólido, e la ou-se com o
mínimo de ace oni ilo e é e e ílico. (0,97g; 0,64 mmol, ƞ= 73,4%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 5,82
(s, 2H, NH2-5), 6,64 (sl, 1H, NH-6), 6,73 (sl, 1H, NH-6) 7,09 (s, 1H,
H
-2), 8,25 (s, 1H, CHO), 11,03 (s,
1H, NH-1). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 109,6 (
C
-4), 129,2 (
C
-2), 142,7 (
C
-5), 160,5 (C-6), 166,31
(C-7).
Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
59
Sín ese de
N
-(6-oxo-1,6-dihid o-9
H
-pu ina-9-il) o mamida (18)
Ao imidazole 8 (1,37 g; 0,011 mmol) con ido num balão de 25 mL, oi adicionado ácido ó mico
(5 eq; 2,22 mL) endo-se o mado uma solução de co ama elo escu o que icou sob e luxo a 100℃.
Ao im de 9 ho as deixou-se a e ece a mis u a eacional, sendo pos e io men e e apo ada à secu a. De
seguida adicionou-se água (1 mL) p ecipi ando um sólido de co beije, que oi il ado e la ado com o
mínimo de água, seguido po e anol e é e e ílico (1,21 g; 0,67 mmol; ƞ= 61,17%). P. : 269-273. IV
(nujol) νmax 3338 3345,1684, 1708 cm-1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H, H-2), 8,13 (s,
1H,
H
-8), 8,46 (s, 1H, HCONH, H-9 ), 12,5 (s, 1H,
H-1).13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ122,0 (
C
-5), 140,6
(
C
-8), 146,7 (
C
-2), 147,6 (C-4), 156,5 (
C
-6), 160,6 (CO) ppm. MS (ESI): calculado pa a C7H7N4O2:
179,14; ob ido: 178,02. [M-H]+
Sín ese de 9-amino-1,9-dihid o-6
H
-pu ina-6-ona (19)
À pu ina 18 (0,12 g; 0,67 mmol), con ida num ea o de 30 mL, oi adicionado E OH (3,5
mL), H2O (0,5 mL) e TFA (0,05 μL). Fo mou-se uma suspensão cas anha escu a que icou sob agi ação
magné ica a 80 ℃. Ao im de 48 ho as a suspensão adqui iu co cas anha cla a. Remo eu-se o
aquecimen o e deixou-se a e ece a suspensão a é à empe a u a ambien e. De seguida il ou-se a
suspensão de co cas anho-cla o que oi la ada com e anol e é e e ílico ios (0,79 g; 0,53 mmol; ƞ=
79%). P. : 320-322. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6.TFA) δ 8,28 (s, 1H,
H
-2) 9,12 (s, 1H, H-8). 13C-RMN
(100 MHz, DMSO-d6.TFA) δ 116,6 (
C
-5), 140,7 (
C-
8), 147,4 (
C
-4), 154,3 (
C
-6), 148,5 (
C
-2) ppm.
Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
60
3.3. Sín ese de iminas de i adas da D-e i ose 33
P ocedimen o ge al
A uma solução de aldeído (100-150 mg; 0,48-0,72 mmol) em THF seco (5 mL), con endo c i os
molecula es 4Å a i ados oi adicionado a amina (51-102 mg; 0,48-0,72 mmol; 48-87 µL). A mis u a
eacional icou sob agi ação magné ica à empe a u a de 35 ºC e a mos e a de azo o. Ao im de 1h:30
min, a eação inha e minado. O sol en e oi e apo ado no e apo ado o a i o ob endo-se um sólido
b anco que oi iden i icado como a imina com endimen o quan i a i o. A mis u a eacional oi u ilizada
no passo seguin e, sem pu i icação.
Sín ese de (2
R
,4
S
,5
R
)-4-((
E
)-(benzilimino)me il)-2- enil-1,3-dioxan-5-ol
(37a)
Sín ese da imina 37a: aldeído 33 (150 mg; 0,72 mmol); sol en e: THF (5 mL); benzilamina
(77 mg; 0,72 mmol; 78 µL); 1h:30 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,73 ( ,
J =
10,8 Hz, 1H,
H
-6),
4,04 (ddd,
J =
10,4, 8,8 5,2 Hz, 1H,
H
-5), 4,22 (dd,
J =
8,8, 1,6 Hz, 1H,
H
-4), 4,38 (dd,
J =
10,8, 5,2
Hz, 1H,
H
-6), 4,77 (s, 2H,
H
-1’’), 5,69 (s, 1H,
H
-2), 7,36 - 7,65 (m, 10H, Ph-C
H
), 7,98 (d,
J =
1,6 Hz,
1H,
H
-1’) ppm.
Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
67
Sín ese de clo e o de
N-
(4-clo obenzil)-
N
-((2
R
,5
R
)-5-hid oxi-2- enil-1,3-
dioxan-4-il)me ileno)-1,1,1- ime ilsilanamínio (39b).
Solução imina (100 mg; 0,48 mmol); THF seco (5 mL); ciane o de ime ilsilano (47,6 mg; 0,48
mmol; 60 µL). P odu o: óleo ama elo cla o; endimen o: quan i a i o. [𝛼]D25-26,8 (
c
0,5; MeOH); IV(nujol)
νmax 3093-3336 cm-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,69 (dd,
J =
10,8, 10,4 Hz, 1H,
H
-6), 3,93 (ddd,
J
= 10,0, 9,2 ,5,2, Hz, H-5), 4,23 (dd,
J
=8,0, 5,6, Hz, 1H,
H
-4),4,26 (dd,
J
= 10,8, 5,2, Hz, 1H,
H
-6),
4,60 (d,
J =
14,4 Hz, 1H,
H
-1’’), 4,66 (d,
J =
14,4 Hz, 1H,
H
-1’’), 5,56 (s, 1H,
H
-2), 7,24 – 7,52 (m,
9H,
H
-Ph), 7,74 (d,
J =
5,6 Hz, 1H,
H
-1’) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ 63,7 (
C
-5), 64,0 (
C
-1’’),
71,5 (
C
-6), 83,1 (
C
-4), 100,8 (
C
-2), 126,1, 126,6, 128,3, 129,1 129,5 (
C
H-Ph), 136,8, 137,2 (
C
-q),
161,4 (
CH
-1’) ppm.

Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
68
Sín ese de clo e o
N
-(4- luo obenzil)-
N
-((2
R
,5
R
)-5-hid oxi-2- enil-1,3-
dioxan-4-il)me ileno)-1,1,1- ime ilsilanamínio (39c).
Solução de imina (100 mg; 0,48 mmol); THF seco (5 mL); ciane o de ime ilsilano (47,6 mg;
0,48 mmol; 60 µL). P odu o: óleo ama elo cla o; endimen o: quan i a i o. IV(nujol) νmax 3333-3645
cm1.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,69 ( ,
J =
10,0 Hz, 1H,
H
-6), 3,93 (ddd,
J
= 10,0, 9,2, 5,2, Hz,
H
-5),
4,21 (dd,
J
= 10,8, 5,6, Hz, 1H,
H
-4), 4,24 (dd,
J
= 11,2, 5,2, Hz, 1H,
H
-6), 4,61 (d,
J =
14,4 Hz, 1H,
H
-
1’’), 4,67 (d,
J =
14,4 Hz, 1H,
H
-1’’), 5,56 (s 1H,
H
-2), 7,74 (d,
J =
5,6 Hz, 1H,
H
-1’) ppm; 13C-RMN
(100 MHz, CDCl3) δ 63,7 (
C
-5), 64,0 (
C
-1’’), 71,5 (
C
-6), 83,1 (
C
-4), 100,8 (
C
-2), 115,1(d,
J
= 21 Hz, C-
4’’ ou C-6’’), 128,5 (d,
J
=8 Hz, C-3’’ou C-7’’), 129,6 (d,
J
=8Hz, C-3 ou C-7’’), 126,1, 128,3, 128,7,
129,0, 129,7 (
C
H-Ph), 134,1, 137,2 (
C
-q), 160,6 (d,
J
=235 Hz, C-5’’), 161,4 (
CH
-1’) ppm.
Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
69
Sín ese de clo e o de ((2
R
,4
S
,5
R
)-5-hid oxi-2- enil-1,3-dioxan-4-il)-4-
me anamonio (40)
A uma solução de imina 37a (150 mg; 0,72 mmol) em THF seco (3 mL) e me anol seco (3
mL) oi adicionado Pd/C 10% (15 mg). A mis u a eacional oi pu gada 10 ezes com N2(g), H2
al e nadamen e, icando sob agi ação magné ica e H2 du an e 24 ho as. Ao im desse empo oi
adicionado ácido clo íd ico 37% (0,3 eq.; 21 μL). A mis u a eacional oi no amen e pu gada 10 ezes
com N2(g), H2 (g), icando sob agi ação magné ica du an e 24 h. A mis u a eacional oi il ada sob uma
almo ada de celi e, o sol en e oi emo ido no e apo ado o a i o, ob endo-se um óleo ama elo iscoso.
Po adição de uma mis u a de diclo ome ano: é e e ílico (6:2), p ecipi ou um sólido b anco que
pos e io men e oi il ado e analisado po 1HRMN (31 mg; ƞ= 21%). 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ 3,28
(dd,
J
=13,6, 9,2 Hz, 1H,
H
-1’’), 3,58 ( dd,
J
=13,6, 3,2 Hz 1H,
H
-1’) 3,79 (ddd,
J
=10, 8,4, 5,6 Hz, 1H,
H
-5), 3,79 ( ,
J
=10,4, Hz, 1H,
H
-6), 4,06 (d ,
J
=9,2, 2,8 Hz, 1H,
H
-4), 4,35 (dd,
J
= 10,4, 5,2 Hz, 1H,
H
-
6 ), 5,51 (s, 1H,
H
-2), 7,49-7,45-7,54 (m, 5H, Ph) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ 40,1 (
C
-1’), 62,6
(
C
-5), 70,0 (
C
-6), 77,4 (C-4) 101,0 (
C
-2), 126,2, 128,8, 129,9, (
C
H-Ph), 136,2, (
C
-q) ppm. MS (ESI):
calculado pa a C11H15NO3: 210,11 [M+H+]; obi ido: 209,95.
Capí ulo 3 – Pa e Expe imen al
70
Sín ese de clo e o de (2
R
,4
S
,5
R
)-4-((benzilamino)-2- enil-1,3-dioxan-4-
il)-4-me anamonio (41).
Redução da imina 37a
Ao sólido da imina 37a (150 mg; 0,72 mmol) oi adicionado THF (3,5 mL) e MeOH (3,5 mL).
De seguida oi adicionado NaBH4 (1,14 mmol; 54,5 mg). A mis u a icou sob agi ação magné ica à
empe a u a ambien e du an e 12h. E apo ou-se a mis u a eacional num e apo ado o a i o. Ob e e-
se um sólido b anco, que oi dissol ido em DCM (30 mL), e la ado com H2O (3x 30 mL). A ase o gânica
oi secada com MgSO4 anid o e il ado. O sol en e oi emo ido num e apo ado o a i o ob endo-se um
sólido b anco que p o ou se compos o 41 (100 mg; 0,33 mmol; 50%). P : 72-75 ºC.[𝛼]D23-25,5 (
c
0,5
; MeOH); IV (nujol) νmax 3350, 3200 cm-1.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,00 (dd,
J
=12,0 ,8,8 Hz, 1H,
H
-1’), 3,20 (dd,
J
=12,0, 4,4 Hz, 1H,
H
-1’), 3,63 ( ,
J
=10,4, Hz, 1H,
H
-6), 3,73 ( d,
J
= 8,8, 4,4 Hz, 1H,
H
-4), 3,83 ( d,
J
= 9,6, 4,8 Hz, 1H,
H
-5), 3,85 (d,
J
=12,8 Hz, 1H,
H
-1’’) 3,93 (d,
J
=12,8 Hz, 1H,
H
-1’’),
4,31( dd,
J
=10,8, 5,2 Hz,
H
-6), 5,50 (s, 1H,
H
-2), 7,30-7,38 (m, 8H,
H
-Ph), 7,47 (dd,
J
=7,6, 2,0 Hz, H-
Ph) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ 51,1 (
C
-1’), 52,9 (
C
-1’’), 66,2 (
C
-5), 69,8 (
C
-6), 77,2 (C- 4),
100,3 (
C
-2), 126,7, 127,3, 127,4, 129,7 128,0 (
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