Investigação ao serviço da sociedade

Investigação ao serviço da sociedade https://doi.org/10.21814/uminho.ed.24.14 Maria Isabel Veiga Maria Isabel Veiga (ORCID: 0000-0002-2205-8102) é doutorada em Ciências Médicas pelo Instituto Karolinska e investigadora do Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) da Universidade do Minho. A sua área de investigação converge, há mais de 16 anos, na problemática da malária. Foi galardoada com a medalha de Honra da Lóreal Portugal/Unesco e destacada na 2ª edição do Livro “Mulheres na Ciência” - Ciência Viva. Nuno S. Osório Nuno S. Osório (ORCID: 0000-0003-0949-5399) é biólogo e doutorado em Ciências da Saúde pela Universidade do Minho e investigador do Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) da mesma Universidade, onde se dedica a investigar a diversidade genética e a evolução de microrganismos e vírus propiciando o desenvolvimento de formas inovadoras para combater as principais doenças infeciosas humanas. No contexto da pandemia da COVID-19, Isabel e Nuno são voluntários no serviço de diagnóstico prestado pela UMinho à comunidade e com financiamento do “RESEARCH 4 COVID 19 - apoio especial a projetos de implementação rápida”, promovido pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), em colaboração com a Agência de Investigação Clínica e Inovação Biomédica (AICIB), estão a desenvolver um método de diagnóstico molecular de SARS-CoV-2, inovador e diferenciado dos preexistentes. 311 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE OS CORONAVIRUS ANTES DA PANDEMIA DA COVID-19 A família Coronoviridae inclui uma panóplia de vírus compostos por envelope e RNA de cadeia simples que infetam aves e mamíferos (Payne, 2017). Existem pelo menos sete coronavírus humanos (HCoV), nomeadamente o HCoV-229E, o HCoV-OC43, o HCoV-NL63, o HCoV-HKU1, o coronavírus da síndrome respiratória aguda severa (SARS-CoV), o coronavírus da síndrome respiratória do Médio Oriente (MERS-CoV) e o mais recente coronavírus da síndrome respiratória aguda severa (SARS-CoV-2). Ao contrário dos SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2, os HCoV “comuns” geralmente causam doença pouco severa das vias respiratórias superiores e contribuem de forma sazonal para 15% a 30% dos casos de “gripe comum” em adultos (Liu, Liang, & Fung, 2020; Woo, Lau, Yip, Huang, & Yuen, 2009). A primeira epidemia severa causada por coronavírus remonta a novembro de 2002, com a transmissão entre pessoas do vírus SARS-CoV. Os sintomas de SARS incluem febre, mal-estar, dor de cabeça, diarreia, entre outros, não havendo um quadro de sintomas específico que permita per se o diagnóstico da doença. A origem do surto de SARS terá, presumivelmente, sido a infeção de pessoas a partir de morcegos num mercado com animais vivos em Guangdong, na China (Zhong et al., 2003). Este coronavírus altamente contagioso, e causador de elevada taxa de mortalidade (9.6%), infetou entre 2002 e 2003 mais de 8000 pessoas, matou mais de 700 e propagou-se a pelo menos 26 países (J. T. Wang & Chang, 2004). Constrangeu períodos de quarentena e de restrições a viagens que conduziram a perdas económicas estimadas num total de 40 mil milhões de dólares, correspondentes a prejuízos na ordem dos 2,6% do PIB na China, 1,05% em Hong Kong e 0,15% no Canadá (Website, 2020). O período de maior verosimilhança de uma pessoa infetada transmitir SARS-CoV foi descrito na segunda semana de doença, aquando do pico de cargas virais no hospedeiro e no qual os sintomas eram regularmente evidentes (Petersen et al., 2020). Esta característica do vírus pode ter ajudado na implementação de práticas adequadas de proteção, tento o notável esforço realizado permitido o controlo total desta epidemia no final de maio de 2003. Desde então, a transmissão entre pessoas do SARS-CoV parece ter parado, com exceção de casos esporádicos resultantes de acidentes laboratoriais (Lim et al., 2004). 312 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE A propensão dos coronavírus para ultrapassar as barreiras entre espécies e avançar para o hospedeiro humano confirmou-se novamente passados 10 anos do surto de SARS pela emergência do vírus MERS-CoV. As autoridades de saúde reportaram pela primeira vez a MERS na Arábia Saudita, em setembro de 2012. No entanto, um estudo retrospetivo sugere que os primeiros casos cógnitos de MERS possam datar de abril de 2012, na Jordânia (Hijawi et al., 2013). Até novembro de 2019, todos os casos de MERS foram epidemiologicamente ligados à Península Arábica, tendo esta doença alastrado por 27 países. O maior surto conhecido de MERS fora desta região ocorreu na República da Coreia, em 2015, tendo sido relacionado com um viajante que regressava da Península Arábica. No final de novembro de 2019, eram contabilizados pela OMS um total de 2494 casos confirmados de MERS, resultando em 858 mortes (WHO, 2020). O SARS-CoV e o MERS-CoV são agentes patogénicos zoonóticos que transpuseram a barreira entre espécies evoluindo para infetar seres humanos. Apesar do mecanismo de transferência zoonótica dos vírus não ser conhecido em profundidade, os coronavírus possuem uma proteína chamada “Spike” (S) que deterá um papel central na definição da especificidade dos coronavírus para um determinado hospedeiro. A proteína S medeia o reconhecimento do recetor nas células do hospedeiro e depende de fatores como a especificidade das protéases do hospedeiro para que possa ser clivada e executar a sua função (Hulswit, de Haan, & Bosch, 2016). Não obstante a pandemia de COVID-19 ter sido frequentemente narrada no espaço público como uma “catástrofe imprevisível”, é importante notar que o SARS- -CoV-2 parece ter seguido um padrão natural de evolução para o hospedeiro humano, de forma absolutamente conjeturável à luz das epidemias anteriores de SARS e MERS. Nas últimas décadas a ciência tem sido fortemente influenciada por correntes de opinião, pressões económicas e políticas para centralizar toda a investigação científica em projetos com potencialidade direta de aplicação, em detrimento da ciência dita “básica ou fundamental”. Esta pressão “imediatista”, aliada a uma manifesta falta de financiamento para a ciência, teve consequências, nomeadamente o abandono da maioria das linhas de investigação em coronavírus assim que o SARS-CoV foi desconsiderado como uma potencial ameaça global. A investigação que foi possível produzir demonstrou, há mais de uma década, a existência de uma vasta diversidade de coronavírus em 313 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE reservatórios animais, alguns dos quais com forte potencial para serem causadores de pandemias humanas. Tivessem as prioridades da nossa sociedade e as políticas de atribuição de financiamento para a ciência sido diferentes e poderiam ser hoje tangíveis progressos científicos, permitindo entender e controlar a transposição de coronavírus entre espécies, ou o desenvolvimento de vacinas e antivirais de largo espectro contra membros da família Coronoviridae. O que sabemos hoje parece sugerir que se os esforços de investigação e desenvolvimento biomédico nesta área tivessem sido suportados de forma continuada poderiam ter possibilitado evitar, ou pelo menos minimizar, os nefastos impactos da pandemia da COVID-19. Muita da investigação que, de forma meritória, tem vindo a ser realizada sob a enorme pressão da resposta à pandemia da COVID-19 podia ter sido iniciada anteriormente. A consequência desta falta de visão pode ter levado à perda desnecessária de milhões de vidas humanas e estar na essência de uma crise económica global que pode exacerbar desigualdades e pôr em causa direitos humanos fundamentais. A percentagem do PIB aplicado em investigação e desenvolvimento, mesmo nos países mais desenvolvidos, é pouco mais que 2%. A pandemia de SARS-CoV-2 deve levar-nos a refletir sobre as prioridades da nossa sociedade e sobre a importância de existir um investimento em ciência, maior e mais sustentado. A REVOLUÇÃO NA INVESTIGAÇÃO CIENTÍFICA EM RESPOSTA À COVID-19 Quando se instalou a pandemia da COVID-19, foi iniciada uma revolução na investigação levando, por todo o mundo, a que cientistas, médicos e outros profissionais de áreas afins trabalhassem a uma velocidade vertiginosa com o objetivo de encontrar modos de conhecer e combater o vírus SARS-CoV-2. Este movimento foi verdadeiramente multidisciplinar e de forma nenhuma restrito a especialistas em doenças provocadas por coronavírus, ou mesmo em virologia geral. Diversos investigadores rapidamente reorientaram esforços de investigação para colocar à disposição todo o conhecimento científico que pudesse atender, a curto e médio prazo, às necessidades impostas pela nova pandemia. Este movimento englobou a exploração e entendimento de processos biológicos fundamentais associados ao SARS-CoV2 nomeadamente, a sua propagação, invasão, replicação e evolução e a sua aplicação no combate a esta 314 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE pandemia. Foram também encetados diversos projetos para o desenvolvimento de vacinas, terapias eficazes e testes de diagnóstico específicos, sensíveis e rápidos. A multidisciplinaridade dos esforços produzidos incluiu não só as áreas cientificamente mais afins como a medicina, microbiologia, virologia, imunologia ou epidemiologia, mas também diversas áreas que seriam teoricamente menos relacionadas como a engenharia, tecnologia, economia, ciências sociais ou psiquiatria. No imediato, um meritório exemplo do que foi possível conseguir é o desenvolvimento e produção, em Portugal, do ventilador Atena para utilização em unidades de cuidados intensivos (JN, 2020). A reorientação da comunidade científica para a resposta à COVID-19 foi também fomentada pelo rápido compromisso e disponibilização de financiamento de diversas entidades governamentais e privadas ao nível nacional e internacional. A título de exemplo, é importante mencionar os concursos para financiamento competitivo para atividades de investigação relacionadas com a COVID-19 promovidos por parte da Comissão Europeia, EDCTP, FCT ou Fundação “laCaixa” (EDCTP, 2020; EuropeanCommission, 2020; FCT, 2020; Fundação”laCaixa”, 2020). Esta “revolução” na atividade científica teve um impacto quase imediato nos trabalhos científicos produzidos a nível mundial. Em apenas seis meses, foi gerado um volume de trabalho científico publicado muito superior ao que tinha, historicamente, sido produzido para outras doenças infeciosas humanas. Ao nível das publicações científicas a resposta tem sido imediata e intensa, a uma velocidade que ultrapassa o que se pensava ser possível. Até 20 de julho de 2020, foram divulgadas sobre a COVID-19 mais de 87.267 publicações (incluindo “pré-publicações”, artigos científicos, capítulos de livros, monografias e procedimentos), 919 base de dados e 4 621 ensaios clínicos (Dimensions, 2020). Recorrendo ao portal de serviços PubMed e comparando o volume de artigos científicos publicados em COVID-19 com as publicações feitas sobre as doenças infeciosas que mundialmente mais mortes provocam são evidenciados 30 240 artigos sobre COVID-19 entre janeiro e julho de 2020, contra 19-130 artigos publicados em SIDA, tuberculose e malária no período homólogo (Figura 1). 315 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE 2020 2019 2018 2017 2016 2015 2014 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 0 10000 20000 30000 40000 Numero de publicações COVID-19 Malaria SIDA Tuberculose Figura 1. Número de publicações na base de dados PubMed. Os artigos científicos publicados na base de dados PubMed desde 2000-2020 relativamente às doenças infeciosas que mais mortes provocaram nos últimos anos (Malária, Tuberculose e Sida) e a recente pandemia da COVID-19. Os dados foram recolhidos por pesquisa das keywords “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “Malária”, “Tuberculosis”, “Mtb”, “AIDS”, “HIV”. Data da pesquisa de literatura 09/07/2020 pelo que os dados do ano 2020 se referem apenas a aproximadamente metade do ano. Um outro fator muito importante na rápida e eficaz disseminação dos trabalhos científicos foi o aproveitamento da crescente relação entre as ciências da saúde e os repositórios de “pré-publicações” (ex. https://www.biorxiv.org/ ou https://www.medrxiv.org/). As “pré-publicações” permitem que os cientistas e o público em geral tenham acesso a descobertas de ponta mais rapidamente e antes da submissão dos artigos para o processo de revisão por pares, que pode levar meses a ser realizado (Brainard, 2020; Daniel Hook, 2020). A acrescentar a este fator, releva-se a ágil resposta dos editores e revisores das revistas científicas, muitos deles voluntários, e que graças a um trabalho intenso conseguiram acelerar o processo de revisão por pares. Foi também generalizado o acesso aberto “Open Access” à literatura sobre COVID-19, assegurando que investigadores e outras pessoas interessadas tivessem acesso a todas as publicações de forma gratuita. Como exemplo, a revista científica Science cita na sua página da internet: “The Science journals are striving to provide the best and most timely research, analysis, and news coverage of COVID-19 and the coronavirus that causes it. All content is free to access.” (Science, 2020) 316 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE Em 6 meses de investigação exaustiva foi percorrido um caminho desde o desconhecimento do agente etiológico da COVID-19, até à descoberta de aspetos importantes da resposta imune, transmissão, tratamentos, fatores de suscetibilidade a doença severa, etc. Os cientistas ainda correm contra o tempo na busca incessante de respostas sobre a COVID-19 e como combater o vírus SARS-CoV-2. Nomeadamente, foi desvendado como o vírus invade e coloniza as células humanas (Bao et al., 2020; Cantuti-Castelvetri et al., 2020; Wölfel et al., 2020; Wrapp et al., 2020), descritas algumas formas como algumas pessoas conseguem resistir enquanto outras perecem (Dorward et al., 2020; Ledford, 2020). Do ponto de vista mais translacional e de impacto direto sobre a saúde e sociedade, foram já identificados alguns fármacos que beneficiam doentes em situações mais graves (Beigel et al., 2020; P. Horby et al., 2020) e estão em desenvolvimento diversos fármacos com propriedades terapêuticas e cerca de 200 potenciais vacinas (Gao et al., 2020; van Doremalen et al., 2020). Um outro fator de elevada relevância para o controlo e eliminação da doença é a correta identificação das pessoas infetadas com SARS-CoV-2 e o diagnóstico precoce de COVID-19. Tal como descrito em cima, os sintomas incluem tosse, febre ou dores musculares assemelhando-se aos de muitas outras doenças, como a gripe. A realização de testes laboratoriais para o diagnóstico da infeção por SARS-CoV-2 tornou-se assim uma ferramenta de essencial importância possibilitando uma melhor orientação clínica e de saúde pública. Em acréscimo na ajuda ao diagnóstico clínico, os testes, ao permitirem um diagnóstico preciso, têm capacidade de detetar pessoas portadoras do vírus mesmo que não apresentem sintomas clínicos (Chau et al., 2020), facilitando o rastreamento de casos positivos de forma a conter a transmissão. Os testes de diagnóstico são também uma ferramenta essencial para melhorar a nossa compreensão de como o vírus se transmite, facilitando a monitorização e eficácia das medidas de controlo. A relevância em realizar testes para detetar o SARS-CoV-2 foi, neste tempo de pandemia, bem frisada pelo Diretor Geral da Organização Mundial de Saúde, Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, numa conferência de imprensa realizada a 16 de março de 2020: “We have not seen an urgent enough escalation in testing, isolation and contact tracing, which is the backbone of the response” … “Our key message is: test, test, test” (Ghebreyesus, 2020). Face a esta necessidade, houve também nos últimos 6 meses, um forte 317 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE empenho por parte da comunidade científica internacional no desenvolvimento de testes de diagnóstico e deteção de SARS-CoV-2, que sejam rápidos, escaláveis, precisos, de alta qualidade, fácil manuseamento e baixo custo. AVANÇOS TECNOLÓGICOS NO DIAGNÓSTICO DA COVID-19 Os testes de diagnóstico para a COVID-19, apoiam-se presentemente na deteção do material genético do vírus em amostras recolhidas no trato respiratório de um indivíduo, ou na deteção de anticorpos produzidos pelo nosso sistema imune em resposta à infeção viral. Para a deteção do material genético, RNA viral do SARS-CoV-2, são usadas técnicas moleculares baseadas na Reação da Polimerase em Cadeia (PCR), ou em estratégias baseadas na hibridação do material genético. Os testes serológicos e imunológicos são usados para detetar anticorpos ou para detetar proteínas antigênicas em indivíduos infetados. Algumas técnicas de imagiologia médica são também uma mais valia no diagnóstico e tratamento da COVID-19, mas requerem expertise e equipamentos hospitalares avançados. Estas metodologias como a tomografia computacional não serão abordados nesta secção que se foca em testes com potencial para utilização “Point-of-Care” (PoC). Na Europa, Estados Unidos e no mercado asiático, são disponibilizados atualmente 237 testes de diagnóstico (360Dx, 2020), dos quais 177 se baseiam na deteção do material genético do SARS-CoV-2 e 60 na deteção de anticorpos/antigénios. Ambas as categorias apresentam vantagens e limitações e devem ser escolhidas tendo em conta as características de diagnóstico desejadas, nomeadamente a sua especificidade e sensibilidade e a conjugação destes parâmetros com outros fatores cruciais como a rapidez, custo do teste, ou o potencial para serem utilizados em PoC. A deteção de material genético do vírus ou manifestações da resposta imune específica deve ser feita de forma complementar, otimizando a gestão e monitorização da situação pandémica nos diferentes contextos geográficos. Enquanto que o teste de deteção do RNA viral identifica os indivíduos nos quais o vírus ainda se encontra presente, os testes serológicos identificam os indivíduos que foram expostos ao vírus e desenvolveram uma resposta imune específica para o SARS-CoV-2. Ambos os testes têm o potencial para promover a capacidade de rastreamento da transmissão do vírus sendo que os 318 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE testes imunológicos podem também informar sobre a força e durabilidade da imunidade na população. Tem havido melhorias constantes nos testes de diagnóstico com melhoramentos na precisão, eficiência, rapidez e a sua inclusão numa vasta gama de dispositivos PoC. As estratégias atuais usadas no diagnóstico da COVID-19 têm como base metodologias convencionais, mas também tecnologias inovadoras. Embora existia na literatura um elevado número de diferentes testes moleculares para detetar ácidos nucleicos virais, os testes mais recentemente desenvolvidos para detetar os ácidos nucleicos de SARS-CoV-2 baseiam-se principalmente na tecnologia de transcrição reversa (RT), seguida da deteção quantitativa da reação em cadeia da polimerase (qPCR), ou por amplificação isotérmica de ácidos nucleicos tal como loop‐mediated isothermal amplification (LAMP). Dos 177 testes moleculares comercialmente disponíveis para detetar o SARS-CoV-2, 95% utiliza a tecnologia de PCR ou o RT-qPCR, sendo os restantes 5% baseados na tecnologia de ampliação isotérmica, o uso do sistema de CRISPR e também de sequenciação (360Dx, 2020). Os testes moleculares, nomeadamente o RT-qPCR, são hoje considerados o método gold standard para a identificação do SARS-CoV-2 e baseiam-se na capacidade de polimerizar muitas cópias de um ou mais segmentos do genoma do vírus de forma orientada por sequências nucleotídicas específicas e frequentemente designadas por “primers”. O desenho dos “primers” só foi possível graças à rápida sequenciação e disponibilização do primeiro genoma de SARS-CoV-2 (Zhang, 2020). O genoma deste vírus é composto por uma cadeia simples e de sentido positivo de RNA. O método RT-qPCR começa com a conversão do RNA viral em DNA complementar (DNAc) usando a enzima transcriptase reversa. Posteriormente, a ampliação do DNA é feita através de uma polimerase com recurso aos “primers”. É possível monitorizar cada ciclo desta reação química em tempo real, usando uma sonda de DNA marcada com moléculas que apenas emitem fluorescência quando há polimerização do DNA alvo. As condições para a polimerização de DNA são repetidas por cerca de 40 a 45 ciclos, num sistema automatizado permitindo que o DNAc do vírus possa ser amplificado e detetado. Até à data, a maioria dos testes de diagnóstico moleculares desenvolvidos utilizam a tecnologia RT-qPCR, para detetar diferentes regiões genómicas do SARS-CoV-2 325 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE anticorpos contra o SARS-CoV-2 começa a ocorrer um mês após o aparecimento dos sintomas (Seow et al., 2020). Contrariamente, a resposta imune mediada por células T contra o SARS-CoV-2 parece ser extremamente duradoura havendo também evidência de imunidade cruzada com outros coronavírus (Grifoni et al., 2020). Uma “pré-publicação” sugere que as pessoas infetadas com SARS-CoV em 2003, conservam, 17 anos depois, uma resposta imune mediada por células T que pode ser eficaz contra o SARS-CoV-2 (Bert et al., 2020). Apesar dos notáveis avanços feitos nos primeiros meses da epidemia, ainda não há respostas claras para questões essenciais. No momento da escrita deste texto ainda não tinha sido cientificamente estabelecido nenhum caso de reinfeção com SARS-CoV-2, não se sabendo, se tal ocorrer, se os sintomas serão diferentes e eventualmente menos graves do que na primeira infeção. Relativamente à transmissão do vírus, numa carta aberta, publicada a 6 de julho de 2020, 239 cientistas de 32 países alertam sobre o potencial de transmissão aérea do SARS-CoV-2 (Morawska & Milton, 2020). Os autores escrevem que um conjunto crescente de evidências científicas sugere “para além de qualquer dúvida razoável” que o vírus se transmite através de aerossóis, partículas pequenas capazes de circular no ar por longos períodos e que esta constatação deve ser refletida nas recomendações da OMS. A relevância das mutações amplamente descritas no genoma de SARS-CoV-2 e a possível evolução do vírus durante a transmissão pandémica de pessoa-a-pessoa é outro dos quesitos científicos em aprofundamento. Foi identificado que algumas das mutações de SARS- -CoV-2, possivelmente relacionadas com processos evolutivos, podem interferir com a sensibilidade dos métodos diagnóstico molecular para deteção de vírus (Osorio & Correia-Neves, 2020). No entanto, ainda não é claro se alguma destas mutações podem alterar a transmissibilidade ou severidade do vírus. Neste contexto, a mutação D614G na proteína S tem sido objeto de debate sobre o possível papel que desempenha em tornar o vírus mais transmissível (Korber et al., 2020; Lucy van Dorp et al., 2020). Naturalmente, a maior questão científica ainda sem resposta será qual a eficácia das futuras estratégias de vacinação. Existiam no início de julho de 2020 mais de 20 vacinas em ensaios clínicos. Os primeiros resultados de testes de eficácia em larga escala para comparar as taxas de infeção e o desenvolvimento da COVID-19 entre as 326 A Universidade do Minho em tempos de pandemia (Re)Ações INVESTIGAÇÃO AO SERVIÇO DA SOCIEDADE pessoas que recebem a vacina e as que recebem um placebo vão começar a surgir nos próximos meses. Estes resultados são altamente aguardados pois uma vacina eficaz pode ser uma forma ímpar e extraordinária de controlar esta pandemia. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 360Dx. (2020). Coronavirus Test Tracker: Commercially Available COVID-19 Diagnostic Tests. Retrieved from https://www.360dx.com/coronavirus-test-tracker-launched-COVID-19-tests. Andersen, K. G., Rambaut, A., Lipkin, W. I., Holmes, E. C., & Garry, R. F. (2020). The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med, 26(4), 450-452. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9. Bao, L., Deng, W., Gao, H., Xiao, C., Liu, J., Xue, J., . . . Qin, C. (2020). 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