Dispositivo eletrónico para monitorização e controlo da atividade epilética

UMinho | 2022 Daniela Domingues Salgueiro Dispositivo eletrónico para controlo e monitorização da atividade epilética outubro 2022 Daniela Domingues Salgueiro Dispositivo eletrónico para controlo e monitorização da atividade epilética i Daniela Domingues Salgueiro Dispositivo eletrónico para monitorização e controlo da atividade epilética Dissertação de Mestrado Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica Ramo de Eletrónica Médica Trabalho efetuado sob orientação do: Professor Doutor Paulo Mateus Mendes outubro 2022 ii DIREITOS DE AUTOR E CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO DO TRABALHO POR TERCEIROS Este é um trabalho académico que pode ser utilizado por terceiros desde que respeitadas as regras e boas práticas internacionalmente aceites, no que concerne aos direitos de autor e direitos conexos. Assim, o presente trabalho pode ser utilizado nos termos previstos na licença abaixo indicada. Caso o utilizador necessite de permissão para poder fazer um uso do trabalho em condições não previstas no licenciamento indicado, deverá contactar o autor, através do RepositóriUM da Universidade do Minho. Licença concedida aos utilizadores deste trabalho Atribuição-NãoComercial-SemDerivações CC BY-NC-ND https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ iii AGRADECIMENTOS A presente dissertação foi desenvolvida na Escola de Engenharia da Universidade do Minho, em Braga, em colaboração com o Grenoble Institute of Neuroscience (GIN), em Grenoble, França. Desta forma, gostaria de agradecer, primeiramente, ao meu orientador, Professor Doutor Paulo Mateus Mendes por todo o apoio, disponibilidade e prontidão demonstrados, certificando-se sempre que todo o trabalho estava a correr da melhor maneira possível. Gostaria também de agradecer a todos os que acompanharam a minha experiência no GIN, em especial às Doutoras Véronique e Isabelle, com as quais tive oportunidade de estagiar e desenvolver novas competências. Gostaria de deixar também uma palavra de agradecimento aos professores e colaboradores do departamento de mecânica pelo auxílio no desenvolvimento e construção dos dissipadores. E, não menos importante, gostaria ainda de agradecer ao Doutor Hugo por toda a ajuda e paciência ao longo deste ano e pelo seu dom de colocar as coisas a funcionar só por aparecer. Aos meus pais e à minha irmã, quero agradecer todo o apoio, não só neste ano, mas durante toda a vida. Tem sido uma jornada atribulada e sem vocês nada disto seria possível. Agradeço ainda a educação que me deram e os valores que me transmitiram, faço tudo para vos orgulhar. Obrigada por serem o meu pilar, tudo o que sou devo-vos a vós. Ao Francisco, agradeço todo o amor e paciência ao longo destes anos. Obrigada por seres o meu porto seguro, o meu confidente, por me incentivares e acreditares em mim, por vezes mais do que eu mesma. Ao tio Tiago e à tia Tânia agradeço todo o carinho, sei que me querem bem como a uma filha, torcendo sempre para que eu alcance grandes coisas. Ao Martin e ao Andrezinho, um beijinho muito especial, eles não sabem, mas são um grande pilar de união da família. Gostaria de agradecer a todos os amigos, que são a família que escolhemos. Por isso, deixo uma palavra especial à minha Barbarusca, a minha companheira de mestrado, por me ter aturado durante todo o quarto ano, por ter passado quase dezoito horas por dia em chamada comigo e por me ter mostrado que as amizades mais antigas não são necessariamente as melhores. Um obrigada de coração à minha Happy, a companheira do laboratório, do gym, dos churros e de tudo, preferencialmente se incluir doces ehehe. E um agradecimento especial à minha Marie, a amiga de todas as horas, com quem tive o privilégio de passar dois dos meses mais desafiantes da minha vida. Agradeço ainda a toda a minha família, avós, tios e primos, por todo o carinho, apoio e confiança demonstrados hoje e sempre. iv DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Declaro ter atuado com integridade na elaboração do presente trabalho académico e confirmo que não recorri à prática de plágio nem a qualquer forma de utilização indevida ou falsificação de informações ou resultados em nenhuma das etapas conducente à sua elaboração. Mais declaro que conheço e que respeitei o Código de Conduta Ética da Universidade do Minho. v RESUMO A Epilepsia consiste num distúrbio neurológico cerebral que afeta uma elevada população a nível mundial. Estima-se que cerca de 30% dos pacientes com essa patologia apresentam resistência a fármacos antiepiléticos, sendo estes a principal forma de controlo da epilepsia. Neste sentido, têm sido estudadas novas técnicas para colmatar a ineficácia dos fármacos em pacientes com epilepsia refratária. Estudos demonstram que o arrefecimento do cérebro até temperaturas entre 10 ºC e 25 ºC tem a capacidade de interromper a atividade elétrica neuronal e, por consequência, modular eventos epiléticos sem causar danos cerebrais. Desta forma, a presente Dissertação tem como objetivo o desenvolvimento de um dispositivo eletrónico para o arrefecimento focal cerebral de pacientes com epilepsia refratária, tendo em vista a modulação térmica da atividade epilética focal. Deste modo, procedeu-se, numa fase inicial, ao estudo das diversas técnicas de neuromodulação térmica, onde se deu especial ênfase ao arrefecimento focal e à análise dos dispositivos que o implementam. Após essa investigação alargada, optou-se pelo desenvolvimento de um sistema com recurso a dispositivos termoelétricos, os peltiers , devido à sua elevada capacidade de bombear calor. Visto que se pretende desenvolver um dispositivo para utilização em pessoas, foi ainda necessário ter em consideração o tipo de materiais a utilizar e a legislação atualmente em vigor, de maneira a desenvolver um protótipo que tem por base as diretrizes relativas a dispositivos médicos. Numa primeira etapa de execução do sistema, desenvolveu-se então um protótipo de um dispositivo de arrefecimento cerebral para utilização em humanos. Em seguida, por forma a testar o dispositivo desenvolvido e avaliar a sua eficácia, foi construído um fantoma que replicasse termicamente o cérebro. Para tal, foi selecionado um material que mimetizasse as propriedades térmicas do cérebro e o fantoma foi implementado de maneira a simular a temperatura média do cérebro, aproximadamente 37 ºC, e a sua resposta térmica ao arrefecimento. Para finalizar, foi testado todo o sistema para comprovar a sua eficácia. Aqui, concluiu-se que o fantoma desenvolvido se assemelha termicamente ao cérebro, como era expectável. Além disso, o sistema desenvolvido, apesar de poder ser melhorado, de acordo com os testes realizados, arrefeceu até à temperatura indicada num intervalo de tempo inferior ao de um ataque epilético, que pode durar até 2 minutos, pelo que permite controlar a atividade epilética. Em suma, foi cumprido o objetivo proposto. Palavras-chave: arrefecimento focal cerebral, dispositivo eletrónico, epilepsia, neuromodulação térmica. vi Title: Electronic device to monitor and control focal epileptic seizures ABSTRACT Epilepsy is a neurological brain disorder that affects a large population worldwide. Studies demonstrate that approximately 30% of patients with this pathology are resistant to antiepileptic drugs, which are the main way of controlling epilepsy. In this sense, new techniques have been studied to overcome the inefficacy of drugs in patients with refractory epilepsy. Research has shown that cooling the brain to temperatures between 10ºC and 25ºC has the potential to interrupt neuronal electrical activity and, consequently, modulate epileptic events without causing brain lesions. Thus, this dissertation aims to develop an electronic device for focal brain cooling in patients with refractory epilepsy to thermally modulate focal epileptic activity. Therefore, initially, the various thermal neuromodulation techniques were studied, namely the focal cooling and the devices used to implement it. Subsequently, it was developed a system using thermoelectric devices, the peltiers, because of their great capacity to pump heat. In order to develop a device for human use, it was also necessary to consider the type of materials that should be used and the applicable legislation, to develop a prototype based on the guidelines for medical devices. In a first step of the system implementation, a prototype of a brain cooling device was developed for human use. To test the developed device and evaluate its performance, a phantom was built to thermally reflect the brain. For that, was selected a material that simulates the brains thermal properties, and the phantom was implemented to reproduce the brains temperature, approximately 37 ºC, and its thermal response to cooling. Finally, the whole system was tested to prove its effectiveness. It was concluded that the developed phantom thermally represents the brain, as expected. Additionally, although the developed system could be improved, according to the performed tests, it cools down to the required temperature in a smaller time frame than an epileptic seizure, which can last up to 2 minutes, so it is possible to control the epileptic activity. In summary, the proposed objective was achieved. Key words: electronic device, epilepsy, focal brain cooling, thermal neuromodulation. vii ÍNDICE Agradecimentos ................................................................................................................... iii Resumo .................................................................................................................... v Abstract ................................................................................................................... vi Índice ...................................................................................................................vii Índice de Figuras .................................................................................................................... x Índice de Tabelas ................................................................................................................... xii Lista de Abreviaturas e Siglas .................................................................................................... xiii CAPÍTULO 1. Introdução .....................................................................................................2 1.1 Epilepsia ..............................................................................................................................2 1.1.1 Classificações ............................................................................................................................. 3 1.2 Tratamento ..........................................................................................................................5 1.3 Dispositivos Eletrónicos ..........................................................................................................6 1.3.1 Estimulação do nervo vago ......................................................................................................... 7 1.3.2 Estimulação cerebral profunda .................................................................................................... 8 1.3.3 Neuroestimulação responsiva ..................................................................................................... 8 1.3.4 Optogenética .............................................................................................................................. 9 1.3.5 Estimulação magnética transcraniana ......................................................................................... 9 1.3.6 Neuromodulação Térmica ......................................................................................................... 10 1.4 Motivação e Objetivo ............................................................................................................ 11 1.5 Contribuições ..................................................................................................................... 12 1.6 Estrutura ............................................................................................................................ 13 CAPÍTULO 2. Sistemas para Neuromodulação Térmica ......................................................... 15 2.1 Arrefecimento Focal Cerebral ................................................................................................ 15 2.2 Arrefecimento Focal Cerebral em Humanos ............................................................................ 16 2.2.1 Técnicas não invasivas ............................................................................................................. 17 2.2.2 Técnicas Invasivas .................................................................................................................... 19 2.2.3 Parâmetros de Arrefecimento.................................................................................................... 25 CAPÍTULO 3. Sistema implementado .................................................................................. 27 3.1 Sistema de arrefecimento ..................................................................................................... 27 2 CAPÍTULO 1. INTRODUÇÃO A epilepsia é uma doença do foro neurológico definida como sendo uma manifestação clínica da atividade elétrica anormal ao nível do cérebro, que tem como consequência eventos convulsivos com perda ou não de consciência [1]. A principal forma de controlo e monitorização da epilepsia consiste na administração de fármacos antiepiléticos (AEDs), porém estima-se que cerca de 30% dos doentes apresenta resistência a esses fármacos [2], [3]. Esta patologia afeta uma elevada população a nível mundial em todas as faixas etárias, pelo que é fulcral promover uma melhoria da qualidade de vida dos pacientes com epilepsia refratária [1], [4]. Desta forma, têm sido desenvolvidas e estudadas novas tecnologias para estes pacientes, da qual se destaca o arrefecimento focal. Neste sentido, este primeiro capítulo da presente Dissertação, tem como intuito providenciar uma introdução ao tema da epilepsia, mencionar as principais formas de diagnóstico e de tratamento da doença, destacando as novas técnicas que têm vindo a ser implementadas, dando especial ênfase à neuromodulação, nomeadamente ao arrefecimento focal como forma de interrupção da atividade epilética. 1.1 EPILEPSIA A epilepsia é uma doença neurológica caracterizada por combinações de eventos elétricos cerebrais e comportamentais. Esta patologia do sistema nervoso central pode estar associada a diversas áreas cerebrais pelo que, dependendo do seu foco, tem a capacidade de desencadear crises distintas [1]. O evento epilético pode ser fragmentado em diferentes fases. A fase prodromal constituiu os dias ou horas que antecedem a crise caracterizados por alterações comportamentais e sintomas como medo e irritabilidade. A fase da aura tem início nos minutos ou segundos precedentes ao ataque e é seguida pela fase ictal, na qual ocorre a convulsão propriamente dita. Para finalizar, segue-se a fase pós-ictal que consiste num conjunto de comportamentos que ocorrem após a convulsão [1]. 3 1.1.1 CLASSIFICAÇÕES A existência de episódios convulsivos não é necessariamente sinónimo de epilepsia, devido ao facto de existirem outros eventos aos quais esta alteração pode estar associada, contudo esta é uma das manifestações da atividade epilética [5], [6]. As convulsões caracterizam-se por alterações ao nível do cérebro que promovem uma sincronização anormal da atividade elétrica neuronal que, por sua vez, potencia uma combinação de eventos elétricos e comportamentais [1], [6], [7]. Estudos referem que, para ser considerada epilepsia, um indivíduo tem que demonstrar uma predisposição contínua e duradoura para ter convulsões recorrentes. Segundo a liga internacional contra a epilepsia (ILAE), isso é comprovado caso o indivíduo tenha pelo menos duas crises não provocadas ou reflexas com um intervalo superior a 24 horas, tenha uma crise não provocada ou reflexa e apresente uma probabilidade de ter uma crise idêntica com um risco superior a 60%, após duas convulsões não provocadas, ou caso lhe tenha sido diagnosticado síndrome de epilepsia [5], [6]. Após a confirmação de que o evento convulsivo se deve à existência de epilepsia, para se proceder à classificação da patologia, é necessário seguir um sistema multinível, proposto pela ILAE, para completar o diagnóstico. Sistema este que está patente na Erro! A origem da referência não foi encontrada. e compreende a sequência seguinte: inicialmente, é averiguado o tipo de convulsão, posteriormente, o tipo de epilepsia e, por fim, o síndrome epilético [5], [6], [8]. Figura 1 - Classificação multinível da epilepsia e respetiva etiologia. 4 No que concerne ao primeiro nível, as crises podem ser classificadas como [5], [9]: ▪ Início focal: Quando as crises epiléticas têm origem em redes limitadas a um único hemisfério. ▪ Início generalizado: No qual crise tem início em redes neuronais distribuídas bilateralmente, isto é, em ambos os hemisférios, porém não envolvem necessariamente todo o córtex. ▪ Início desconhecido: Esta classificação é atribuída quando ainda não é possível inferir se se trata de uma epilepsia de início focal ou generalizada, ou no caso dos resultados de neuroimagem necessários para a classificação serem ainda desconhecidos ou inconclusivos. De salientar que, além do suprarreferido, as convulsões podem causar, ou não, perda de consciência independentemente da classificação do tipo de crise definida neste primeiro nível [1]. De maneira a seguir o sistema proposto pela ILAE, segue-se a determinação do segundo nível, que permite classificar o tipo de epilepsia [5], [6], [8]: ▪ Epilepsia focal: Encontra-se em pacientes que possuem crises do tipo focal e cujos achados de EEG são caracterizados por ondas focais agudas ou lentidão interictal (entre crises) focal. ▪ Epilepsia generalizada: É identificada em doentes com crises do tipo generalizadas e com atividade generalizada de pico e onda ( SWD - Spike and Wave Discharges ) nos achados de EEG. ▪ Epilepsia focal e generalizada: É encontrada em pacientes cujas crises são do tipo focal e generalizada, e os respetivos achados de EEG são característicos de ambos os tipos de crise. Isto ocorre em pacientes com síndrome de Dravet e de Gastaut que têm, simultaneamente, os dois tipos de epilepsia. ▪ Epilepsia Desconhecida: É atribuída esta classificação quando não é possível averiguar se se trata de algum dos tipos citados acima, apesar de ser evidente a presença de epilepsia. Isto pode dever-se a falta de informação nos estudos de imagem ou ausência dos mesmos. O terceiro nível é o tipo de síndrome de epilepsia e refere-se a um conjunto de características que incorporam, em simultâneo, o tipo de crise, as características do EEG e a idade típica de início das crises. Esta informação é relevante, dado que pode fornecer informações relativas à etiologia subjacente e também à terapia medicamentosa a seguir. Posto isto, as síndromes podem ser divididas em [6], [8]: ▪ Neonatal/Infantil ▪ Infantil ▪ Adolescente/Adulto ▪ Qualquer idade 5 No que diz respeito à etiologia da epilepsia, existem diversas possibilidades [5], [6], [8]: ▪ Estrutural: Na qual a epilepsia provém de uma anormalidade estrutural do cérebro que pode ser de origem genética ou adquirida, como é o caso de AVC, trauma, infeção, entre outros. ▪ Genética: Presente em pacientes cuja natureza da epilepsia é resultado de defeitos genéticos/ mutações a nível cromossómico ou molecular. ▪ Infeciosa: Cuja epilepsia foi desenvolvida no decorrer de uma inflamação inicial, como malária cerebral, tuberculose, HIV, toxoplasmose cerebral, entre outras. ▪ Metabólica: No caso de uma anormalidade metabólica evoluir para epilepsia. ▪ Imunológica: Quando a epilepsia está relacionada com um problema imunológico que promove a inflamação do sistema nervoso central e, por sua vez, o desenvolvimento de epilepsia. ▪ Desconhecida: Sempre que a origem epilética ainda não seja conhecida e, por sua vez, não seja possível atribuir nenhuma das etiologias supracitadas. Neste sentido, tendo em consideração as possíveis causas originárias da epilepsia, é possível afirmar que, em muitos casos, esta doença está adicionalmente relacionada a outros problemas médicos, do foro imunológico, infecioso, psicológico ou neurológico [1]. Atendendo à análise dos vários tipos de epilepsia existentes, na presente Dissertação pretendese dar mais ênfase ao estudo da epilepsia focal, na qual as crises são, também elas, focais e, portanto, afetam somente uma determinada região cerebral, o foco epilético. Para isso, procedeu-se à investigação das técnicas de tratamento utilizadas até ao momento e, naquelas em que existem, os dispositivos eletrónicos utilizados para tal. 1.2 TRATAMENTO Atualmente, o controlo e monitorização dos ataques epiléticos inicia-se com uma abordagem farmacológica, através da ingestão de um único fármaco antiepilético (AED - Antiepilectic Drug ). Na maioria das vezes a dose inicial não é suficiente, pelo que é combinada com outros medicamentos para travar as crises. Apesar da existência de uma multiplicidade de fármacos, a sua utilização depende de um conjunto de fatores, como o tipo de crise epilética, o tipo de epilepsia, o sexo, a faixa etária, entre outros. Assim, embora seja prática comum os clínicos iniciarem a terapia pela administração de fármacos, cerca de 30% dos pacientes faz resistência aos mesmos e as crises mantêm-se, sendo 6 denominados de pacientes com epilepsia refratária. Neste sentido, é crucial o desenvolvimento de novas técnicas [2], [9]. Uma das técnicas atualmente aplicadas quando existe resistência farmacológica é a resseção cirúrgica, que consiste na remoção de uma região circunscrita no cérebro, de maneira a eliminar ou reduzir as crises epiléticas. Porém esta cirurgia pode provocar danos irreversíveis nos pacientes, visto que o local onde residem as crises pode encontrar-se numa região cuja remoção pode provocar défices cognitivos, motores ou neurológico, pelo que apenas 5% dos pacientes têm a possibilidade de realizar esta cirurgia. Assim, foram surgindo novas abordagens baseadas em neuromodulação [2], [10]. A neuromodulação consiste, tal como a própria nomenclatura sugere, na modulação da atividade neuronal através da estimulação ou inibição do sistema nervoso [1]. Geralmente, associam-se técnicas de neuromodulação a estimulação elétrica, no entanto, o sistema nervoso pode ser estimulado com auxílio de metodologias elétricas, optogenéticas, acústicas, químicas, eletromagnéticas e até térmicas [11]. Além dessas, também têm sido estudadas e implementadas outras abordagens. A dieta cetogénica, é uma delas, e trata-se de uma dieta rica em gorduras boas e pobre em hidratos de carbono e proteínas, cujo objetivo assenta na produção de corpos cetónicos e posterior utilização como fonte de energia para atenuar os estímulos elétricos [10], [12]. Apesar da simplicidade desta abordagem, esta não é tão eficaz como as anteriores, no entanto pode ser realizada em conjunto com as restantes. Tendo em consideração as diversas metodologias de tratamento supracitadas, foram estudadas as formas de implementação das mesmas, isto é, os dispositivos e materiais utilizados para o desenvolvimento de sistemas para controlo e monitorização das crises. 1.3 DISPOSITIVOS ELETRÓNICOS Devido à existência de inúmeras e distintas técnicas para monitorização e controlo da epilepsia, e também de outras doenças, têm vindo a ser desenvolvidos diversos dispositivos para aplicação das mesmas. A maioria dos sistemas propostos recentemente, têm em comum o facto de serem ligados somente aquando da existência da crise, pelo que são considerados sistemas em malha fechada. Além disso, utilizam algoritmos de previsão e/ou deteção de atividade epilética, geralmente baseados em sinais de EEG (eletroencefalograma) ou ECoG (eletrocardiografia), dado que são estas as principais formas de diagnóstico e avaliação da doença [13], [14]. 7 Em seguida serão descritos alguns dos dispositivos mais utilizados em técnicas de neuromodulação. 1.3.1 ESTIMULAÇÃO DO NERVO VAGO A estimulação do nervo vago (VNS – Vagus Nerve Stimulation ) foi uma das primeiras tecnologias aprovada para utilização em epilepsia refratária. Esta consiste na implantação de elétrodos junto ao nervo vago esquerdo, seguida da transmissão de impulsos através de um gerador de pulso, o que permite suprimir os circuitos elétricos cerebrais responsáveis pelas convulsões, aumentando assim o intervalo entre crises [10], [15], [16]. Como demonstrado na Figura 2, o gerador de impulsos é implantado, geralmente no peito, e é conectado ao nervo vago esquerdo que, por sua vez, envia os sinais elétricos até ao tronco cerebral, onde, posteriormente, a informação é enviada a todo o cérebro. De notar que não é utilizado o nervo vago direito uma vez que há mais possibilidade de este transportar fibras que inervam o coração [10], [17], [18]. Figura 2 - Estimulação do nervo vago [18]. Nos últimos anos têm vindo a ser desenvolvidas novas formas não-invasivas de estimulação do nervo vago, que se baseiam em elétrodos intra-auriculares aplicados na orelha capazes de estimular uma região, a cymba conchea , cujas fibras pertencem ao ramo auricular do nervo vago e que, seguidamente, leva os impulsos até ao cérebro [17]. 8 1.3.2 ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA A estimulação cerebral profunda (DBS – Deep Brain Stimulation ) é mais invasiva que a anterior, dado que se baseia numa cirurgia intracraniana para a implantação de elétrodos cerebrais profundos e posterior estimulação cerebral, apesar disso, também já foi aprovada a sua utilização [15], [16], [19]. Este é uma técnica implementada há dezenas de anos. Antes, os dispositivos utilizados para aplicação a sua aplicação possuíam, simultaneamente, componentes implantáveis e não implantáveis. Os implantáveis consistiam em elétrodos no cérebro profundos e recetores de radiofrequência, já os componentes externos incluíam transmissores de radiofrequência, uma bateria como fonte de alimentação e uma antena ligada ao estimulador. Atualmente já têm sido propostos e aprovados sistemas totalmente implantáveis, como se pode verificar pela Figura 3. Nestes, existe um gerador de impulsos conectado aos elétrodos profundos que recebem os impulsos elétricos e os transmitem ao cérebro [20]– [22]. Figura 3 - Estimulação cerebral profunda [22]. 1.3.3 NEUROESTIMULAÇÃO RESPONSIVA Também a neuroestimulação responsiva (RNS – Responsive Neurostimulation ) já é utilizada para supressão da atividade epilética, no entanto, contrariamente ao verificado nas técnicas supramencionadas, os elétrodos são implantados na região do foco epilético e a estimulação elétrica ocorre em resposta à atividade convulsiva, isto é, de forma intermitente [10], [15], [16], [19]. Os sistemas que empregam a técnica de neuroestimulação responsiva, são idênticos aos apresentados nas técnicas supracitadas e consistem, igualmente, em elétrodos implantados que se encontram conectados a um gerador de impulsos. Contudo, nesta, os elétrodos encontram-se diretamente no foco da atividade epilética e atuam em resposta às crises, pelo que é necessário um 9 algoritmo de deteção das crises. Neste sentido, a eficácia da técnica depende do algoritmo utilizado e da eficácia do mesmo [10], [23]. 1.3.4 OPTOGENÉTICA A optogenética baseia-se no controlo da atividade das células cerebrais através de luz [19]. Esta técnica combina métodos óticos e genéticos e consiste na utilização de genes de opsinas que possibilitam a excitação ou inibição dos neurónios em resposta à luz, controlando assim os eventos epiléticos. Para tal, é necessário um dispositivo que forneça luz ao foco epilético. No caso de se tratar de um sistema em circuito fechado, é requerido um algoritmo de deteção de crises que forneça luz em resposta à atividade epilética detetada [19], [24], [25]. 1.3.5 ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA A estimulação magnética transcraniana (TMS – Transcranial Magnetic Stimulation ), trata-se de uma técnica menos invasiva que permite gerar correntes através de campos magnéticos e também é utilizada para controlar a atividade epilética [15], [19]. Esta técnica, representada na Figura 4, utiliza geradores de impulsos e bobines de estimulação sobre o alvo neuronal. Estas bobines geram campos magnéticos que, posteriormente, estimulam os neurónios de forma não-invasiva, evocam potenciais de ação e modelam os circuitos neuronais através de campos elétricos. Vários desenvolvimentos têm sido feitos de maneira a otimizar estes componentes, nomeadamente melhorar as características temporais da onda de pulso e a distribuição espacial do campo magnético gerado pela bobine e, consequentemente do campo elétrico induzido e do fluxo de corrente a nível cerebral [26]. Figura 4 - Estimulação magnética transcraniana [27]. 10 1.3.6 NEUROMODULAÇÃO TÉRMICA A técnica de neuromodulação térmica, juntamente com as supracitadas, tem sido estudada para o tratamento de epilepsia refratária. Esta tem o intuito de controlar, ou até suprimir, as descargas epiléticas cerebrais em doentes resistentes a AED sem afetar a função neurológica normal do cérebro através do arrefecimento cerebral [13], [28], [29]. Para tal, o arrefecimento focal deve ocorrer na substância cinzenta, devido ao facto de as atividades neuronais serem propagadas nas camadas II e III da substância cinzenta, isto é, nas camadas mais superficiais do córtex. Vários estudos sugerem que, a frequência e duração das crises diminuem quando o cérebro arrefece a uma temperatura inferior a 25ºC, uma vez que o arrefecimento promove a redução das transmissões sinápticas no cérebro, afetando a neurotransmissão por meio de mecanismos pré e pós-sinápticos. Este facto já foi comprovado através de experiências em modelos animais e em humanos. Atualmente, em contexto cirúrgico, por exemplo, é colocada uma solução salina para atenuar as crises, porém, têm vindo a ser desenvolvidos novos dispositivos que têm por base esta metodologia. O arrefecimento pode ser providenciado de diversas formas, através de dispositivos termoelétricos, nos quais é gerada uma diferença de temperaturas após a aplicação de uma corrente elétrica; através do efeito magnetocalórico, que consiste em alterações de temperatura de um material magnético quando exposto a um campo magnético externo; entre outros [13], [14], [30]. Apesar das vantagens das técnicas de arrefecimento, uma das limitações consiste na necessidade de dissipar o calor gerado, uma vez que, para ser gerado frio, é gerado também calor. Caso a temperatura interna corporal atinja um valor superior a 42ºC, começam a desnaturar-se algumas enzimas e proteínas, pelo que é fundamental evitar que se atinjam esses valores de temperatura através de uma remoção efetiva do calor [31]. No que concerne aos dispositivos utilizados para arrefecimento focal, a maioria dos sistemas propostos recentemente utilizam algoritmos de deteção das crises e dispositivos de arrefecimento, acoplados a dissipadores de calor. Estes dissipadores podem ter várias origens, desde placas de alumínio, cobre ou outro metal até fluídos circulantes. No caso de serem utilizados líquidos como dissipadores ou mesmo como forma direta de arrefecimento, podem ser necessários mais componentes, como uma bomba e tubos para que eles fluam até ao local pretendido. Para o funcionamento dos dispositivos, na maioria das vezes é necessária corrente elétrica, pelo que é essencial uma bateria ou outra fonte de alimentação idêntica, preferencialmente portátil [13], [32]. O tipo de epilepsia sob o qual se pretende atuar é a epilepsia focal, portanto, para tal, é necessário utilizar uma técnica que atue ao nível do foco epilético. Na presente Dissertação será 11 desenvolvido um dispositivo eletrónico que se baseia em neuromodulação térmica, nomeadamente um dispositivo de arrefecimento focal cerebral com recurso a dispositivos termoelétricos passível de arrefecer o cérebro até uma temperatura inferior a 25 ºC, diminuindo assim a frequência e duração das crises. Neste sentido, serão descritos em mais pormenor os diversos dispositivos que têm sido desenvolvidos com esta técnica e a forma como cada um deles providencia o arrefecimento focal cerebral. 1.4 MOTIVAÇÃO E OBJETIVO O objetivo da presente Dissertação consiste em desenvolver um dispositivo eletrónico a fim de controlar a atividade epilética focal em pacientes com epilepsia focal do tipo refratária. Dispositivo este baseado em neuromodulação térmica e que tem como intuito arrefecer localmente o cérebro até uma temperatura entre 10 ºC e 25 ºC. Esse intervalo de valores é o ideal para não causar efeitos adversos nem danos cerebrais e, ainda assim, cessar as crises de início focal, que têm origem num só hemisfério cerebral. Desta forma, este dispositivo tem como objetivo monitorizar e controlar a atividade epilética, devolvendo a qualidade de vida aos doentes através de um conjunto de ferramentas e softwares que auxiliam na construção do dispositivo, no circuito de controlo a implementar, bem como na exibição dos resultados obtidos, através de uma interface. Sendo que o dispositivo proposto se trata de um protótipo, uma das finalidades do presente trabalho consiste em testá-lo e comprovar a sua eficácia. Neste sentido, foram analisados os diversos sistemas utilizados para repercutir o cérebro, dado que é este o local no qual se pretende colocar o dispositivo desenvolvido. Como se desenvolveu um dispositivo de arrefecimento focal cerebral, é necessário simular a temperatura do cérebro, cerca de 37 ºC, e a resposta térmica do mesmo. Posto isto, foi então elaborado um fantoma que permite mimetizar termicamente o cérebro. Sendo este um dispositivo que tem em vista a utilização em pessoas, um dos objetivos passa também por analisar os conceitos teóricos, avaliar as técnicas existentes até ao momento e, além disso, ter em consideração a legislação atualmente em vigor, de maneira a desenvolver um protótipo que tem por base as diretrizes relativas a dispositivos médicos. Estudos demonstram que o arrefecimento tem a capacidade de interromper a atividade elétrica neuronal e, por consequência, modular a atividade epilética focal. Desta forma, a motivação deste trabalho consiste na utilização de arrefecimento focal do cérebro humano, com o intuito de modular eventos epiléticos. 18 Apesar das possíveis vantagens deste tipo de arrefecimento, esta técnica é bastante recente, pelo que existem poucos estudos e ensaios clínicos em humanos a demonstrar a eficácia da mesma e ainda não foi possível comprovar as consequências da sua utilização [39], [40]. 2.2.1.2 ARREFECIMENTO DO CRÂNIO À semelhança da abordagem anterior, o arrefecimento do crânio também pode ser implementado através da utilização de um gás ou líquido refrigerante. Um dos sistemas utilizados para arrefecer o cérebro consiste em utilizar capacetes/chapéus de arrefecimento (Figura 7) e, para comprovar a sua eficácia, foram realizadas várias experiências em humanos. Figura 7 - Capacete de arrefecimento [39]. Num ensaio clínico a temperatura do cérebro foi continuamente monitorizada durante 48 a 72 horas e o cérebro foi arrefecido durante várias horas. No final da experiência constatou-se que não se desenvolveram complicações na sequência da utilização do capacete [41]. Também foi desenvolvido outro ensaio no qual foram realizadas quatro sessões de 1 hora, uma vez por semana e, a cada 5 minutos foi verificada a temperatura cerebral. Neste estudo, a temperatura focal até ao fim da sessão foi reduzida em 12,2 ºC e a temperatura central foi reduzida 1,7 ºC durante uma hora, uma vez por semana [41]. Noutra experiência maior, com 90 participantes, foi colocado um chapéu de arrefecimento e uma faixa para o pescoço de cada paciente, com água a circular a 4 ºC [41]. De uma forma geral, nas experiências realizadas em humanos, o número e frequência das crises diminuiram quando comparados com o número obtido nas semanas que antecederam os estudos, pelo que o objetivo deste sistema foi cumprido. Ademais, não se verificaram alterações físicas nos pacientes após o arrefecimento nem se desenvolveram quaisquer complicações na sequência da utilização do 19 capacete. Além das vantagens citadas, a principal vantagem desta técnica consiste no facto de os dispositivos utilizados não serem invasivos. Apesar dos benefícios citados, este método não é tão focal quanto os mais invasivos, mesmo que o dispositivo seja colocado o mais próximo possível do cérebro. Além disso, tem a desvantagem de, por vezes, poder ser necessário algum aquecimento do tronco para contrariar os efeitos do arrefecimento. Desta forma foram estudados os dispositivos invasivos utilizados para arrefecimento cerebral [39], [41]. 2.2.2 TÉCNICAS INVASIVAS Embora os dispositivos não-invasivos apresentem diversas vantagens, existem mais estudos e ensaios relativamente aos invasivos dado que providenciam um arrefecimento mais focalizado ao nível do cérebro. Deste modo, serão investigadas as técnicas de arrefecimento invasivas e os dispositivos utilizados para a aplicação das mesmas. 2.2.2.1 IRRIGAÇÃO COM SOLUÇÃO SALINA REFRIGERADA A irrigação da superfície do cérebro com uma solução salina fria, nomeadamente com soro fisiológico ou solução de Ringer é, como referido em tópicos anteriores, prática comum para interromper a atividade epilética durante operações a doentes com descargas epiléticas. Esta é uma intervenção prática e rápida realizada durante uma neurocirurgia e possibilita o arrefecimento local e eficaz, durante poucos minutos, da área pretendida [41]. Embora tenham sido comprovados o efeito desta metodologia em ensaios clínicos, esta técnica não é uma solução a longo prazo, nem pode ser aplicada noutras circunstâncias além da cirurgia. Assim, foram desenvolvidas outras abordagens de arrefecimento [41]. 2.2.2.2 DISPOSITIVOS TERMOELÉTRICOS Os dispositivos termoelétricos aplicam, como o próprio nome sugere, o efeito termoelétrico. Este efeito permitem converter energia elétrica num gradiente de temperatura. O efeito termoelétrico engloba três efeitos, o Seebeck , o Thomson e o Peltier [42]. O efeito Seebeck permite gerar uma diferença de potencial em resposta à aplicação de uma diferença de temperatura num condutor, pelo que é o efeito utilizado nos termopares. Um gradiente de temperatura tem como resultado o aumento da energia cinética dos portadores de carga do lado quente, fazendo que que eles se difundam para o lado frio do material, gerando uma força eletromotriz, a tensão 20 de Seebeck . Esta tensão gerada é proporcional à diferença de temperatura, sendo que a constante de proporcionalidade é denominada de coeficiente de Seebeck. e é intrínseca de cada material. Dependendo do tipo de portadores de carga, eletrões ou lacunas, este coeficiente pode ser positivo ou negativo [43]– [45]. O efeito Thomson encontra-se relacionado com o anterior e consiste numa variação de temperatura num material condutor quando um flui uma carga elétrica através dele [46]. O efeito Peltier surgiu mais tarde e explicita o fenómeno que ocorre quando uma corrente passa numa junção de dois materiais diferentes. Este efeito é semelhante ao efeito de Thomson , difere somente no condutor, aqui existem dois materiais distintos. Note-se que o aquecimento e arrefecimento podem ser revertidos através da alteração da direção da corrente aplicada, pelo que os dispositivos que utilizam este efeito podem ser usados para ambos os processos, aquecimento e arrefecimento [43], [44]. O efeito peltier é a base dos dispositivos termoelétricos de arrefecimento modernos, os TEC ( Thermoelectric Cooler ) comumente designados de peltiers . Estes dispositivos têm sido cada vez mais utilizados em técnicas de arrefecimento focal, têm uma excelente capacidade de bombear calor [32][14]. Assim, têm surgido diversos sistemas de arrefecimento utilizam peltiers e têm sido feitos vários testes em humanos com que estes sistemas. As experiências de Fujii et al. , consistiram em utilizar um dispositivo termoelétrico para arrefecimento focal (Figura 8 a)). Este permitiu arrefecer, durante a cirurgia, a região do córtex onde se haviam registado descargas epiléticas até atingir uma temperatura entre 20 e 25 ºC. No momento em que o cérebro foi arrefecido verificou-se uma diminuição da atividade elétrica cerebral, como se pode verificar na Figura 8 b). Porém, os autores sugerem que este sistema deve ser otimizado com um equipamento que dissipe melhor o calor, deve ser miniaturizado e, idealmente, implantado [4]. Figura 8 - a) Aplicação do dispositivo proposto por Fujii et al. no córtex humano; b) Gráficos de ECoG e da temperatura cerebral [4]. a) b) 21 Também S. Nomura et al. desenvolveram um sistema de arrefecimento com um controlador PID e um chip termoelétrico revestido com prata ao qual foi acoplado um termopar. O calor produzido por este chip era dissipado por dois canais de água que se encontravam no seu interior e que foram conectados através de cateteres. Este dispositivo foi testado em pacientes com epilepsia refratária onde se procedeu ao arrefecimento cortical e hipocampal. Foi atingida uma temperatura de 15 ºC em 5 minutos que foi mantida durante 30 minutos. Após o arrefecimento, verificou-se uma supressão das descargas epiléticas, libertação de neurotransmissores e redução dos níveis de glutamato [37]. 2.2.2.3 REFRIGERAÇÃO POR RECIRCULAÇÃO (RCC) Outra abordagem presente em dispositivos de arrefecimento focal cerebral prende-se com a utilização de líquido refrigerante circulante como forma de arrefecimento. Neste sentido, foram desenvolvidos e testados diversos dispositivos que aplicam esta técnica. B. Csernyus et al. mencionam um conjunto de dispositivos de arrefecimento focal que utilizam líquido refrigerante como forma de arrefecimento. Um dos sistemas referidos encontra-se na Figura 9, e, a fim de o testar em humanos, procedeu-se à implantação do mesmo em dezoito pacientes. O sistema implantado foi utilizado para observar os efeitos da interrupção temporária da atividade cerebral focal em pacientes com epilepsia que iriam ser submetidos a cirurgia de remoção do foco epilético. O dispositivo consiste numa câmara de aço inoxidável com soro fisiológico no interior que arrefece até uma temperatura entre 0 ºC e 3 ºC. A temperatura e a atividade epilética foram analisadas durante o processo e verificou-se um arrefecimento de toda a matéria cinzenta em contacto com o equipamento de arrefecimento. Apesar de terem sido interrompidas as atividades sinápticas, verificou-se disfunção na fala quando se atingiu essa temperatura, porém, após o reaquecimento voltaram ao normal [41], [47]. Figura 9 - Dispositivo de arrefecimento proposto por Bakken et al [41]. Smyth et al. desenvolveram o aparelho de arrefecimento que se encontra presente na Figura 10. Este trata-se de um sistema de arrefecimento com uma solução salina circulante que integra uma grelha 22 de ECoG (Eletrocorticografia) com o intuito de serem registados os sinais cerebrais através de elétrodos à superfície cortical e examinadas as características térmicas do cérebro [48]. Aqui, os testes foram efetuados antes da resseção do foco epilético dos pacientes e o cérebro foi arrefecido, tendo-se reduzido a temperatura focal entre 0,6 ºC a 2 ºC durante 5 minutos a uma profundidade entre 10 a 15 mm da superfície cortical. Esta investigação permitiu verificar que a diferença de tempeartura atingida bem como o tempo para atingir uma dada temperatura varia consoante a profundidade da probe relativamente à superficie cortical. Ademais, comprovou que o arrefecimento através de um líquido em circulação pode resultar em diminuições de temperatura idênticas às de um peltier . Além disso, tem como vantagem relativamente ao peltier o facto de não necesssitar de dissipadores de calor, porém tem como desvantagem a necessidade de equipamento adicional como reservatórios e bombas de arrefecimento que o tornam menos móvel [41], [49]. Figura 10 - Dispositivo proposto por Smyth et al [49]. Também K. Hata et al. projetaram um dispositivo para colmatar os problemas apresentados pelos peltiers . Este dispositivo encontra-se presente na Figura 11 e trata-se de um sistema de refrigeração por recirculação invasivo, extracorporal e vestível. Este é destinado a pacientes com epilepsia refratária cujo foco se encontra no giro, visto ser uma zona do cérebro facilmente arrefecida com um sistema à superfície do mesmo, apesar de ser difícil a remoção, por cirurgia, de um foco epilético nessa região. Este dispositivo consiste numa estrutura de três camadas, a camada superior possui uma entrada e saída para a solução salina, a intermédia tem um canal e a camada inferior encontra-se em contacto direto com o cérebro, sobre o foco epilético, e possui ainda uma placa de arrefecimento de titânio. Um peltier encontra-se num dos bolsos do casaco e tem como intuito arrefecer um reservatório de solução salina que está conectado ao dispositivo de titânio. A fim de dissipar o calor do dispositivo em contacto 23 com o cérebro, a solução é arrefecida pelo peltier e flui para o dispositivo de arrefecimento sob pressão com auxílio de uma bomba e uma bateria localizadas extracorporalmente [32]. Figura 11 - Dispositivo proposto por K. Hata et al [32]. A solução salina necessita de um canal pelo qual circula. Assim, foram realizadas simulações para perceber qual a estrutura ideal. Na Figura 12 encontram-se as três estruturas estudadas. Segundo as simulações, a estrutura ideal é a mais complexa dado que, uma estrutura mais complexa, como a apresentada na Figura 12 c), permite uma maior uniformidade da temperatura à superfície do cérebro e uma menor queda de pressão durante a circulação da solução salina do que num canal mais simples semelhante aos da Figura 12 a) e b). No que concerne ao procedimento de arrefecimento propõe-se a utilização de um método de previsão de atividade epilética através de algoritmos baseados em EEG [32]. Figura 12 - a) Canal mais simples; b) Canal intermédio; c) Canal complexo [32]. De salientar que este dispositivo não foi testado em pacientes, mas foram realizadas simulações para que a temperatura do dispositivo de arrefecimento atingisse 25 ºC e foi necessário um período inferior a 10 minutos para tal [32]. Realizaram-se simulações de arrefecimento até essa temperatura dado que os estudos de Fujii et al. referiam que o arrefecimento focal cerebral a uma temperatura à superfície do córtex de 20 ºC a 25 ºC permitia eliminar as descargas epiléticas sem causar danos neuronais no tecido cerebral nem disfunções neurofisiológicas irreversíveis [4], [32]. Assim, apesar desta ser uma técnica promissora e, teoricamente funcionar, são necessários testes clínicos que o comprovem. a) b) c) 24 Contudo, apresenta como desvantagem o facto de possuir componentes intra e extracorporais, o que pode provocar infeção na zona do cérebro com abertura, apesar de terem sido aprovados inúmeros dispositivos que são implantados mas possuem simultaneamente equipamento dentro e fora do corpo [32]. Mais tarde T. Abe et al. propuseram um sistema, idêntico ao anterior, para tratamento de epilepsia refratária, capaz de suprimir descargas epiléticas aquando do arrefecimento do foco epilético. Este consiste num sistema vestível que utiliza uma bateria instalada extracorporalmente e um líquido refrigerante de recirculação associado a um dispositivo de arrefecimento de titânio implantado no crânio com canais de água no interior, como se pode verificar na Figura 13. Figura 13 - Sistema proposto por T. Abe et al [13]. De forma idêntica ao artigo supracitado, este sistema não foi testado em humanos, porém foram realizadas simulações para comprovar a sua eficácia. Aqui, foi simulado o arrefecimento durante 900 segundos, no entanto, os 10 ºC foram atingidos em 12 segundos. Uma das abordagens deste estudo prendeu-se com a otimização do canal de água de maneira a minimizar a queda de pressão, tendo-se melhorado o canal da Figura 14 a) e obtido o canal da Figura 14 b), uma vez que a queda de pressão diminui com o aumento da largura dos canais de fluxo. Também nas imagens da Figura 14 é possível verificar a distribuição de velocidades por cores, tendo-se alcançado velocidades mais elevadas na estrutura otimizada, o que se traduz numa menor perda de energia neste último [13]. 25 Figura 14 - Figura 10 - a) Canal inicial; b) Canal otimizado [13]. Outros dispositivos foram desenvolvidos, porém, a maioria foi somente testado em simulação ou em modelos animais, dado que, como referido, é necessário comprovar uma série de conceitos e seguir diversas normas para serem realizados testes em humanos. 2.2.3 PARÂMETROS DE ARREFECIMENTO Como foi possível averiguar pelas experiências realizadas, os parâmetros de arrefecimento, nomeadamente a temperatura e o tempo de arrefecimento variam consoante o tipo de técnica utilizada, da temperatura da superfície cortical e da profundidade do dispositivo de arrefecimento [49]. No que diz respeito aos capacetes/chapéus de arrefecimento, numa das experiências a temperatura focal foi reduzida em 12,2 ºC e noutra experiência foi colocado um chapéu de arrefecimento, com água a circular a 4 ºC [41]. Note-se que, nestes dipositivos reduziu-se bastante a temperatura do capacete dado que este não se encontrava em contacto direto com o cérebro, pelo que era necessário um arrefecimento superior para que se atingisse o córtex. No que concerne aos dispositivos termoelétricos, utilizaram-se peltiers para arrefecimento cerebral. Numa das experiências, Fujii et al. arrefeceu o cérebro até uma temperatura entre 20 e 25 ºC [4]. S. Nomura et al. desenvolveu um dispositivo que permitiu arrefecer até uma temperatura de 15 ºC em 5 minutos que foi mantida durante 30 minutos. [37]. Note-se que estes dispositivos foram implantados, pelo que as temperaturas de arrefecimento não foram muito baixas. Relativamente aos dispositivos que utilizam líquidos refrigerantes circulantes como forma de arrefecimento também foram realizadas experiências e simulações. Numa das experiências referidas, arrefeceu-se o cérebro com uma solução salina circulante e verificou-se uma redução da temperatura focal entre 0,6 ºC a 2 ºC durante 5 minutos. [41], [49]. No que diz respeito às simulações, numa delas, a temperatura do dispositivo de arrefecimento atingiu 25 ºC e foi necessário um período inferior a 10 minutos para tal [32]. Noutra, o arrefecimento ocorreu durante 900 segundos, no entanto, os 10 ºC foram atingidos em 12 segundos. [13]. b) a) 26 Assim, pode-se concluir que não existe um padrão de arrefecimento comum a todos os dispositivos, mesmo que utilizem a mesma técnica. No entanto, sabe-se que as descargas epiléticas diminuem quando o cérebro é arrefecido a uma temperatura inferior a 25 ºC, por outro lado algumas atividades neuronais são inibidas quando é atingida uma temperatura inferior a 10 ºC. Neste sentido, a margem recomendada para a temperatura do cérebro durante o arrefecimento seria entre 10 ºC e 25 ºC [4], [13] 27 CAPÍTULO 3. SISTEMA IMPLEMENTADO Após a análise dos dispositivos de arrefecimento focal cerebral estudados até ao momento e com o intuito de desenvolver um dispositivo passível de ser utilizado em pacientes com epilepsia focal, foram selecionadas as técnicas a implementar. Assim, neste capítulo encontra-se explicitado o sistema de arrefecimento utilizado. Apesar dos esforços para desenvolver um dispositivo para uso clínico, o sistema implementado não possui todas as diretrizes para ser considerado um dispositivo médico, pelo que, de maneira a testar o equipamento desenvolvido, foi necessário utilizar um fantoma que repercutisse, termicamente, o cérebro. Desta forma, neste capítulo encontra-se descrito o fantoma desenvolvido. Ademais, encontra-se ainda descrita a metodologia de controlo da temperatura e o circuito elaborado para o controlo da mesma. Visto tratar-se de um dispositivo para uso clínico, além de ser eficaz, este deve ser seguro e biocompatível e seguir as normas que regem os dispositivos médicos, presentes no Anexo I - Legislação. 3.1 SISTEMA DE ARREFECIMENTO O sistema desenvolvido é composto por diferentes componentes que, em conjunto, possibilitam o arrefecimento focal cerebral. Neste sentido, serão descritos os diversos segmentos que compõem o sistema de arrefecimento. 3.1.1 SISTEMA DE AQUISIÇÃO E MONITORIZAÇÃO Existem diversas formas de deteção, aquisição e monitorização dos ataques epiléticos, contudo as melhores e mais utilizadas baseiam-se em eletroencefalograma (EEG) e eletrocorticografia (ECoG). Ambas as técnicas possibilitam, através de um sistema de aquisição, a deteção de atividade epilética em diversas zonas do cérebro. O EEG é uma técnica que permite avaliar a atividade elétrica cerebral através de elétrodos no couro cabeludo e, por conseguinte, averiguar o tipo de convulsão e o tipo de epilepsia devido às descargas elétricas que ocorrem aquando das convulsões [1], [50]. Apesar das muitas vantagens da técnica de EEG, esta apresenta baixa resolução temporal e sensibilidade e também possui algum ruído, uma vez que a aquisição é realizada no couro cabeludo e o sinal elétrico resultante da atividade epilética é emitido no córtex, pelo que necessita de atravessar a dura matter , o crânio e o couro cabeludo até alcançar os elétrodos [51], [52]. 34 concluiu que bastava um líquido à temperatura ambiente, cerca de 25 ºC, e por uma questão de disponibilidade e facilidade, optou-se pela escolha de água como fluido circulante [13], [14], [32], [41]. 3.1.6 MATERIAIS PARA USO HUMANO De acordo com o explicitado, aquando da escolha dos materiais constituintes para a construção do dispositivo, foi necessário ter em consideração que este foi desenhado com o intuito de arrefecer o cérebro humano tendo em vista o controlo e até supressão dos ataques epiléticos. Neste sentido, foi essencial selecionar materiais passíveis de serem utilizados em humanos, biocompatíveis e que não causassem qualquer dano no indivíduo. Relativamente ao suporte do dispositivo, este tem por objetivo permanecer em contacto direto com o cérebro, portanto é crucial a utilização de um material biocompatível. Desta forma, como se encontra supra, selecionou-se um filamento flexível com certificação médica para que o suporte fosse impresso numa impressora 3D. No que diz respeito ao arrefecimento, optou-se pelo uso de peltiers , que são materiais ideias para utilização em dispositivos médicos devido à sua capacidade de bombear calor e a eficácia. Os peltiers selecionados são fabricados em cerâmica de alumina, uma biocerâmica, conferindo-lhes biocompatibilidade. Além disso, possuem um silicone entre ambos os lados quente e frio para proteger os semicondutores contra a humidade, o que é fundamental dado que o cérebro é composto por cerca de 75 a 95% de água. Ademais, encontra-se descrito no datasheet que uma das aplicações dos peltiers consiste em equipamento biomédico. Ademais, os peltiers em questão têm um tamanho idêntico ao do foco epilético, cerca de 10 x 10 mm, e permitem arrefecer até uma temperatura entre 25 ºC e 10 ºC, o que está comprovado que não causa dano ao cérebro. Portanto, é possível afirmar que são indicados para a aplicação em causa e para a utilização em pessoas [55], [59], [60]. No entanto, como explicitado, para remover o calor gerado na face quente do peltier foi necessário acoplar um dissipador. Apesar de o dissipador não ter sido projetado para estar em contacto com o cérebro foi tido em consideração na escolha do líquido circulante a seleção de um fluído biocompatível, a água. Sabe-se que existem fluídos que transferem mais rapidamente o calor, como os utilizados para arrefecimento de motores para carros e para arrefecimento de computadores, porém, optou-se pela escolha da água. Assim, apesar de este dispositivo não poder ser implementado em pessoas dado que não se encontra esterilizado e pode ainda ser melhorado, como vai ser descrito mais à frente, a seleção de 35 materiais teve em vista essa implementação de modo que os testes realizados tivessem resultados mais idênticos ao que seria expectável caso fosse utilizado no cérebro. 3.2 FANTOMA Um fantoma é uma estrutura artificial que pode ser utilizada para representar as propriedades de um tecido/órgão. Neste caso, o material do fantoma deve mimetizar termicamente o tecido cerebral, uma vez que será usado com o intuito de simular a eficácia do dispositivo desenvolvido em condições idênticas às do cérebro [59], [61]. O cérebro humano é revestido por um conjunto de elementos, desde a pele, passando pelo osso até às meninges, porém, o dispositivo seria colocado junto à superfície do cérebro, pelo que, para simplificação, serão considerados apenas a composição térmica do tecido cortical e do sangue. Considera-se o sangue porque é ele quem distribui por todo o corpo o calor que advém do metabolismo celular, deste modo, para replicar os efeitos térmicos no corpo humano é necessário ter em consideração a circulação sanguínea. A área mais significativa da vasculatura cerebral encontra-se no círculo/polígono de Willis , um anel de vasos sanguíneos, que fornece o fluxo de sangue entre as circulações anterior e posterior do cérebro [59], [62]. O tecido cerebral é composto por 75 a 95% de água e o sangue possui 51% de água na sua composição, pelo que é possível afirmar que a densidade e condutividade térmica do cérebro são idênticas às da água, uma vez que a sua constituição é maioritariamente água. Portanto, foi investigado um produto cujas propriedades se assemelhassem às da água, dado que a utilização direta de água iria dificultar o manuseamento do fantoma. O produto a ser utilizado no fantoma para mimetizar o tecido cerebral, além das características supracitadas tem que se manter a uma temperatura de cerca de 37 ºC, pelo que, não era aconselhável um material como a gelatina, mas sim algo como o ágar-ágar ou um polímero hidrogel [59], [61]. O polímero superabsorvente, SAP, é um polímero constituído por ácido acrílico que tem sido cada vez mais utilizado na área médica. Tal como o próprio nome indica, o seu elevado poder de absorção permite que, quando colocado em água, este polímero consiga absorver centenas de vezes o seu próprio peso sem se dissolver. O SAP tem a capacidade de absorção tal que os grãos, após a assimilação da água, têm cerca de 99% de água por volume, pelo que as suas propriedades térmicas são semelhantes às da água [59], [63]. 36 Segundo leituras térmicas realizadas em pacientes em repouso, a temperatura cerebral global registada é idêntica à temperatura central corporal, aproximadamente 37 ºC. Neste sentido, para aquecer o fantoma até uma temperatura de 37 ºC, utilizou-se um peltier de 4 cm de largura no qual se acoplou um dissipador que se colocou em contacto com o polímero SAP para manter a temperatura a 37 ºC [59], [64]. De modo a realizar os testes no fantoma foi desenhada e impressa a 3D uma caixa, presente na Figura 21 na qual, na parte inferior, encaixa o dissipador do peltier utilizado para aquecer. No interior é colocado o polímero após a absorção de água, e na parte superior é colocado o suporte com os dispositivos de arrefecimento. No interior da caixa é fundamental a existência de, pelo menos, um termopar para registar a temperatura no interior do fantoma, de modo que esta permaneça a uma temperatura idêntica ao cérebro, cerca de 37 ºC. Figura 21 - À esquerda, o fantoma com o peltier acoplado, à direita, o fantoma com o polímero no interior. 3.3 CONTROLO Após o desenvolvimento do dispositivo de arrefecimento e da estrutura para análise do mesmo foi necessário implementar uma estratégia de controlo do dispositivo desenvolvido. Deste modo, foram investigadas as técnicas de controlo mais utilizadas em aplicações semelhantes. Note-se que este controlo não foi executado somente para o dispositivo de arrefecimento. O fantoma também utiliza um peltier para manter a sua temperatura a uma temperatura alvo, cerca de 37 ºC, portanto, as técnicas utilizadas no controlo de temperatura também lhe foram aplicadas. 37 3.3.1 CONTROLADOR PID A fim de otimizar o desempenho do peltier e controlar a temperatura que se pretende atingir, procedeu-se à implementação de um controlador. Existem diferentes estratégias de controlo, em malha aberta ou em malha fechada, porém constatou-se que é desejável que o sistema possua realimentação, pelo que é necessário um sistema em malha fechada que permita que a sua entrada tenha em consideração a saída anterior. No que diz respeito à lei de controlo, esta pode ser do tipo On-Off ou PID. Na primeira é definido um valor de referência e, quando o valor lido é superior ao de referência, a saída do controlador é desligada, quando é inferior é ligada, promovendo uma oscilação do valor da variável em torno do valor de referência. Apesar de simples e prático, este controlador não é muito preciso, portanto, geralmente, utiliza-se um controlo do tipo PID para sistemas que necessitam de um controlo mais rigoroso. A ação de controlo PID é definida, em função do tempo, “t”, pela Equação 1 e implementa ações de controlo proporcional (P), integral (I) e derivativa (D). O parâmetro “Cest” é ação de controlo em estado estacionário, “Kc” é o ganho proporcional do controlador, “e” corresponde ao erro, e τi e τ𝑑 correspondem, respetivamente, à constante de tempo integral e derivativa. Como se pode ver, a primeira equação pode ser simplificada em três parcelas, cada uma correspondente a cada ação, onde a variável “K𝑝” representa o ganho proporcional, “K𝑖” o integral e “Kd” o derivativo [65], [66]. Equação 1 - Ação de controlo. 𝑐(𝑡)= 𝐶𝑒𝑠𝑡 +𝐾𝑐(𝑒(𝑡)+1 𝜏𝑖∫𝑒(𝑡′)𝑑𝑡′+𝜏𝑑𝑑𝑒 𝑑𝑡 𝑡 0)=𝐶𝑒𝑠𝑡 +𝐾𝑝×𝑒(𝑡)+𝐾𝑖∫𝑒 𝑡 𝑑 𝑑𝑡+ 𝐾𝑑 𝑑𝑒 𝑑𝑡 Assim, a ação proporcional origina uma diminuição do erro em regime permanente à custa de uma maior tendência de oscilação. A ação integral elimina o erro, mas pode criar situações de instabilidade. A ação derivativa melhora a estabilidade do sistema, porém não é adequada quando existe ruído, porque ele é amplificado [65], [66]. Neste sentido, tendo em consideração o suprarreferido, optou-se por um controlador PID para controlar a temperatura do peltier , no entanto, o controlo de temperatura não depende exclusivamente do controlador, depende também do atuador, do sistema, do sensor e das perturbações, como se pode verificar na Figura 22. 38 Figura 22 - Diagrama esquemático do sistema de controlo de Temperatura. À entrada do controlador chegam a temperatura de referência e a temperatura medida, no momento, pelo sensor, o termopar. Assim, a primeira tarefa do controlador consiste em, com esses dois valores, calcular o erro entre ambos, e verificar quão longe a temperatura medida se encontra da referência. A segunda tarefa, que consiste em, através de uma lei de controlo PID, mediante o valor do erro, calcular e estabelecer qual a ação enviar para o atuador para que haja uma alteração da temperatura do sistema. O peltier é o atuador que age sobre o sistema, o cérebro. Para que o peltier varie a forma como atua e para que a superfície cerebral em contacto com a região fria do peltier atinja a temperatura de referência, é necessário ajustar os parâmetros das três ações do controlador PID. De igual forma, foram ajustados os parâmetros para o peltier utilizado no fantoma. Estes parâmetros alteram uma variável que irá modificar a corrente que atinge o peltier . Desta forma, ao modificar a corrente, a temperatura do peltier vai modificar em concordância, fazendo com que a temperatura do cérebro se altere. Após essa alteração, o termopar vai averiguar novamente a temperatura do sistema para que esta seja comparada com a temperatura de referência. Este ciclo ocorre continuamente até que o erro seja praticamente nulo, isto é, que a temperatura medida seja igual à de referência. A velocidade com que isso se sucede depende dos parâmetros P, I e D definidos inicialmente. De salientar que a temperatura medida não depende somente do controlador e do atuador, por vezes, podem existir perturbações que atingem o sistema, dificultando o controlo. Um exemplo de perturbação que pode ocorrer ao nível cerebral consiste no calor distribuído pelo sangue. Como supracitado, o sangue tem por objetivo enviar para todo o corpo o calor proveniente do metabolismo celular, pelo que, além de manter a temperatura corporal, tem tendência a aquecer a região que se pretende arrefecer, atuando como uma resistência ao arrefecimento. 39 Note-se que, apesar de, teoricamente, no que diz respeito ao arrefecimento, o sistema ser o cérebro, como explicitado, nas experiências realizadas foi utilizada a pele ou o fantoma para mimetizar o cérebro, portanto, mediante a situação, será um deles considerado o sistema. 3.3.2 CIRCUITO CONTROLADOR DE CORRENTE Compreendida a estratégia de controlo a implementar, foi necessário desenvolver uma metodologia que permitisse que o controlador agisse sobre atuador e, por sua vez, sobre o sistema. Assim, foi proposto um circuito idêntico ao da Figura 23, que permite que uma variação no controlador se traduza numa variação de corrente que chega ao peltier , possibilitando o controlo eletrónico da corrente. Assim, com este circuito, o controlador atua através da modulação de largura de pulso, o que permite variar a corrente aplicada ao peltier e, desta maneira, modificar a diferença de temperaturas por ele gerada, o que se traduz num maior ou menor arrefecimento. Em seguida serão descritos todos os componentes presentes no circuito e a sua utilidade. Figura 23 - Circuito controlador de corrente desenhado no Software Tina. 3.3.2.1 ALIMENTAÇÃO DO CIRCUITO Como referido e comprovado no Anexo II - Testes Peltier , de modo a possibilitar um arrefecimento significativo da pele, foi necessária a aplicação de uma corrente máxima de cerca de 2 A, pelo que foi essencial ter em atenção a possibilidade de uma corrente tão elevada chegar aos componentes do circuito. Note-se que, para os testes realizados foi utilizada uma fonte de alimentação, porém, é possível utilizar uma ou mais baterias para alimentar o circuito, o que permitiria que este fosse portátil. Como é necessária uma corrente elevada, pode ser necessário colocar duas baterias idênticas em paralelo para 40 ser fornecida uma corrente hora superior. Por exemplo, se forem posicionadas duas baterias de 6 V e 4.5 Ah em paralelo, tem-se uma alimentação com a mesma tensão, 6 V, e o dobro da corrente, 9 Ah. 3.3.2.2 PWM A fim de modificar a corrente que chega ao peltier sem alterar a voltagem e a corrente diretamente na fonte, foi utilizado um mecanismo através da modulação da largura de pulso, do inglês pulse width modulation (PWM). A PWM é uma técnica que consiste em obter sinais analógicos a partir de valores digitais que permitem alterar largura de pulso de uma onda quadrada. Mediante o valor dado à PWM determina-se a quantidade de tempo em que o sinal está ligado e desligado respetivamente, isto é, quando a onda quadrada se encontra no nível alto ou baixo [67], [68]. De maneira a gerar uma PWM, foi utilizado um Arduíno UNO. Este microcontrolador possui pinos assinalados com ‘~’, passíveis de serem utilizados como saídas analógicas através de uma função, ‘analogWrite()’, na qual se coloca o pino que gera a PWM como primeiro parâmetro e o valor analógico correspondente como parâmetro seguinte. O valor a colocar tem de estar compreendido entre 0 e 255, sendo que 0 significa 100% do ciclo de trabalho, do inglês, duty cycle , e 255 corresponde a 0%, como se pode verificar na Tabela 1. Assim, foi utilizado o pino 6 do Arduíno que gera uma PWM cuja frequência é 980 Hz, o que equivale a um período de, aproximadamente, 1 ms. Tabela 1 - Variação do sinal mediante o valor de PWM. Duty cycle = 0% Duty cycle = 20% Duty cycle = 50% Duty cycle = 86% Duty cycle = 100% PWM = 0 PWM = 50 PWM = 127 PWM = 220 PWM = 255 Note-se que se colocou como referência na ponta de prova os 5 V, razão pela qual a tensão medida é negativa e a onda vai dos 0 V aos 5 V e o osciloscópio encontrava-se com 2 V por divisão e 1 ms por divisão. 3.3.2.3 FILTRO Um filtro passa baixo foi ainda adicionado ao circuito com o intuito de, como o próprio nome indica, filtrar o sinal. A PWM é uma onda quadrada, porém, para controlar a corrente, à entrada do 41 transístor é necessário ter um valor DC. Assim, o filtro permite converter uma onda quadrada num valor DC. O filtro é composto por um condensador e uma resistência, e a tensão à saída (Vout) do filtro depende da rapidez com que esse condensador carrega e descarrega. Isto é, a forma e amplitude da onda de saída dependem da constante de tempo do circuito em comparação com o período da onda, como se pode verificar pela Figura 24. Figura 24 - Resposta à saída do filtro perante uma entrada quadrada [69]. Neste sentido, mediante o valor atribuído à PWM e, portanto, mediante a forma da onda de entrada, é possível obter uma saída próxima de um valor DC. Para um ciclo de trabalho superior, maior será o valor à saída do filtro, da mesma forma, um valor de ciclo de trabalho mais baixo corresponde a uma saída do filtro inferior, como se verifica na Tabela 2. Tabela 2 - Resposta do filtro a diferentes ciclos de trabalho à entrada. Duty cycle = 0% Duty cycle = 20% Duty cycle = 50% Duty cycle = 86% Duty cycle = 100% 42 Apesar de a resposta à saída do filtro ser, teoricamente, um valor entre 0 V e -5 V, o filtro encontra-se ligado a um outro componente, o transístor, o que faz com que a saída seja limitada por este a uma tensão inferior, em módulo, a – 2 V. 3.3.2.1 TRANSÍSTOR DE DARLINGTON O transístor de Darlington é um componente constituído por dois transístores bipolares conectados entre si, com o emissor de um transístor é ligado à base de outro e com os coletores ligados entre si. Um par Darlington comporta-se como um só transístor, com apenas uma base, um coletor e um emissor. Existem dois tipos de transístores bipolares, PNP e NPN, o comportamento de ambos é idêntico, apenas se inverte a polaridade das tensões e o sentido das correntes. O transístor utilizado no circuito implementado (Figura 25) é do tipo PNP, portanto, para que o transístor conduza, deve ser deviamente polarizado, isto é, o potencial do coletor e da base deve ser inferior ao do emissor, caso contrário, não há condução. Assim, se se colocarem 0V na base, a corrente a fluir do emissor para o coletor é máxima, porém, se forem aplicados 5V, o transístor não conduz e, como tal, a corrente não flui [70], [71]. Figura 25 - Transístor de Darlington [72]. Uma das principais vantagens deste componente consiste no seu elevado ganho de corrente, que permite que seja utilizado em circuitos de alta corrente como regulador para controlo de diversos dispositivos. Neste sentido, foi colocado um transístor de Darlington, no caso PNP, para auxiliar no controlo da corrente fornecida ao peltier . Note-se que, supostamente, o valor mínimo de PWM corresponderia ao valor mínimo do ciclo de trabalho ou seja, a 0, porém como se utiliza um transístor do tipo PNP ligado ao peltier verifica-se o oposto, a menor PWM equivale a 100%. Desta forma, se forem aplicados, por exemplo, 2 A na fonte, quando a PWM se encontra a 0 ( duty cycle de 100%) a corrente que atinge o peltier é máxima, 2 A, e quando, apesar da fonte se manter igual, a PWM for 255 ( duty cycle de 0%), ao peltier chegam 0A. Todos os valores intermédios de duty 43 cycle correspondem a correntes entre 0 e 2 A, como demonstrado na Figura 26, uma vez que quanto mais tempo a onda se encontra no nível alto mais corrente atinge o peltier e vice-versa. De salientar que, no que diz respeito ao peltier do fantoma não atinge uma corrente superior dado que apresenta uma resistência superior, pelo que é limitado pela voltagem a 5 V. Figura 26 - Resposta da corrente ao duty cycle . À esquerda a resposta do peltier de arrefecimento, e à direita do utilizado no fantoma. Sabendo, aproximadamente, o valor de corrente a que corresponde cada duty cycle , é possível definir qual a temperatura mínima atingida à superfície do cérebro mediante o valor de PWM colocada, uma vez que o objetivo é variar a temperatura em função da PWM. Para tal, foram realizados vários testes com o peltier em contacto com a pele para valores distintos de PWM. Os resultados obtidos nessas experiências encontram-se nos gráficos do Anexo IV – Controlo. Atribuir à PWM o valor de 255 corresponde a uma onda com duty cycle de 0%, o que é idêntico a que a fonte de alimentação se mantenha desligada dado que não existe corrente a fluir aos terminais do peltier , portanto, a temperatura obtida é, aproximadamente a temperatura da superfície da pele, cerca de 30 ºC. Por outro lado, um duty cycle de 100%, ou seja, uma PWM a 0, significa que toda a corrente que foi colocada na fonte de alimentação chega aos terminais do peltier . Desta forma é atingida uma temperatura menor comparando com os restantes valores de PWM e, para atingir a mesma temperatura que outro valor de PWM, é necessário um intervalo de tempo inferior. Como referido, o transístor limita a tensão de saída do filtro. Isto ocorre devido ao facto de que, como se pode ver na Figura 23, a medição à saída do filtro corresponde à tensão VBE e esta tensão é cerca de – 1.75 V tanto com o transístor em saturação ou não, como se pode ver pela Figura 27. Isto considerando uma corrente Ic de -2 A, como é o caso, e uma temperatura, Tc, cerca de 25 ºC, próximo da temperatura ambiente. 50 4.2 ARDUÍNO IDE Como se encontra descrito, o software Arduíno IDE foi utilizado para a execução do código de controlo de temperatura, visto que facilita a escrita do código e o envio do mesmo para a placa, o Arduíno Uno. Neste software existem dois locais para a escrita do código, o “ setup ” e o “ loop ”. No primeiro são colocadas as configurações do Arduíno que são executadas somente uma vez, quando a placa é ligada. No “ loop” são colocadas as instruções que sucedem repetidamente, isto é, o programa entra num ciclo contínuo que não termina. Além da página principal, onde se encontra o código, o software permite ainda acrescentar outras páginas com as quais a principal pode comunicar. Neste sentido, foram incluídas as bibliotecas que permitem a leitura da temperatura por parte dos termopares e, por forma a simplificar o código principal, as variáveis globais foram colocadas num ficheiro à parte. O Arduíno IDE foi fulcral para a implementação de um controlo PID em malha fechada e ajustar o valor de temperatura em função da temperatura colocada anteriormente, visto que em cada ciclo é determinado o novo valor de PWM que por sua vez determina a corrente a colocar no peltier , ou no fantoma, em função da temperatura registada anteriormente. Para a implementação do controlo PID foi necessário seguir as etapas descritas no esquema da Figura 34. Figura 34 - Esquema correspondente à implementação do controlo PID. Primeiramente, foi essencial determinar o erro, isto é, a diferença entre a temperatura de referência, também denominada de setpoint, e a temperatura lida pelo termopar, que se pretende controlar. Note-se que, no caso do peltier , como o objetivo é diminuir a temperatura, essa diferença é negativa, pelo que se utilizou o módulo, obtendo-se assim um número positivo. Em seguida, foram calculados os valores referentes a cada um dos parâmetros, proporcional, integral e derivativo. O primeiro resulta somente do erro e do valor definido para o ganho proporcional. O valor integral além de depender 51 do ganho integral e do erro, depende ainda do valor da constante integral anterior. O valor derivativo, tal como o próprio nome sugere, implementa uma derivada, ou seja, uma taxa de variação, no caso, da velocidade com que a temperatura varia em cada ciclo. Portanto, para o cálculo é necessário o ganho derivativo, o erro atual, o erro anterior e o tempo que passou entre ambos. Sabidos os três valores, somam-se e o valor da soma é retirado a 255, obtendo-se assim o valor de PWM a colocar no pino para enviar uma dada corrente e assim alterar a temperatura. No que diz respeito à leitura da temperatura, de maneira a melhorar a precisão da temperatura enviada foi implementado um filtro passa-baixo. Ao invés de ser enviada cada uma das temperaturas lidas, fez-se a soma de várias temperaturas e a média das mesmas, enviando somente esta média para o gráfico da interface. 4.3 APLICAÇÃO Assim, foi possível determinar e controlar a temperatura a atingir através das contribuições de cada um dos softwares . O código implementado por ambos e a comunicação entre eles encontram-se descritos em pormenor no fluxograma da Figura 35, sendo que, a laranja, estão patentes os processos que tiveram origem no MATLAB e a verde os do Arduíno IDE. 52 Figura 35 - Fluxograma relativo ao código implementado. 53 Inicialmente, foi necessário determinar o peltier a arrefecer, a temperatura a atingir e o tempo de arrefecimento. Após serem definidos os parâmetros a atingir e antes de iniciar o processo de arrefecimento é importante ter em atenção algumas questões. Todos os parâmetros relativos ao peltier apresentam-se com o controlo indicado pelo número “1” e os referentes ao fantoma com o controlo número “0”. Desta forma, cada uma das temperaturas e tempos recebidos são associados ao gráfico correspondente. Além disso, é essencial garantir que o utilizador não se enganou ao introduzir a temperatura à qual pretende que o peltier arrefeça, portanto, se este introduzir uma temperatura superior à temperatura ambiente, é-lhe notificado que precisa de reintroduzir a temperatura de arrefecimento. Como se pode verificar pela Figura 36, introduziu-se a temperatura de 40 ºC (à esquerda), porém, a temperatura do peltier era, por exemplo, 29.04 ºC (à direita), razão pela qual foi dado um aviso, visto que não é possível arrefecer algo quando se tenta introduzir uma temperatura superior à atual. Figura 36 - Erro relativo à introdução da temperatura. Tendo-se garantido que os valores introduzidos são positivos e cumprem os requisitos supracitados é necessário confirmar que o fantoma atinge a temperatura pretendida, cerca de 37 ºC, antes de iniciar o arrefecimento do peltier . Nos gráficos, a cor azul encontra-se a temperatura lida pelo termopar e a vermelho a temperatura alvo. Assim, a vermelho, no gráfico do peltier , encontra-se a temperatura de arrefecimento introduzida inicialmente, e no gráfico do fantoma, a temperatura do cérebro, cerca de 37 ºC. Neste sentido, o peltier só começa a arrefecer quando ambas as linhas do gráfico do fantoma se cruzam (Figura 37). 54 Figura 37 - Momento em que a temperatura do fantoma atinge a temperatura alvo, 37 ºC. Após serem garantidas as condições descritas inicia então o processo de arrefecimento, iniciando, em simultâneo, a aquisição de valores de temperatura e tempo referentes ao peltier . Note-se que a lei de controlo usada, tanto para aquecimento do fantoma como para arrefecimento do peltier é a lei de controlo PID, que tem por base os três parâmetros proporcional, integral e derivativo. Como explicitado, este controlo é útil para ajustar a PWM de modo que esta altere a corrente que chega ao peltier ou ao fantoma. Após cada um dos ajustes de PWM haverá uma alteração de temperatura, que será avaliada por um termopar. Os valores que advém do termopar são registados em função do tempo e exibidos em cada um dos gráficos correspondentes. A leitura da temperatura e, por sua vez, o registo nos gráficos termina, no momento em que é atingido o tempo de frio definido inicialmente pelo utilizador, ou quando é pressionado o botão “Parar”, sendo que, em ambas as circunstâncias, é comunicado ao utilizador o término da leitura. 4.3.1 FANTOMA De maneira a averiguar se o fantoma atinge a temperatura objetivo, os 37 ºC, foi necessário determinar os valores de cada um dos parâmetros PID necessários para efetuar o controlo. Neste sentido, foram testados vários conjuntos de valores distintos e combinadas de forma diferente a ação de cada um dos parâmetros. Sabe-se que a ação proporcional diminui o erro em regime permanente à custa de uma maior tendência de oscilação. Por outro lado, a ação integral elimina o erro, no entanto, pode criar situações de instabilidade, assim, se se aumentar o ganho integral mais rapidamente o sistema responde, porém, 55 maior será o overshoot , isto é, maior o número de ocorrências acima do alvo. Já a ação derivativa melhora a estabilidade do sistema, porém, não é adequada quando existe ruído, dado que este é amplificado. Assim, tendo este conhecimento, realizaram-se várias das tentativas de ajuste dos ganhos de cada um dos parâmetros. Os resultados de cada uma delas encontram-se na Tabela 3. Tabela 3 - Resposta do fantoma à variação dos parâmetros PID. Parâmetros Gráfico Kp=80 Ki=17 Kd=30 Valores iniciais. Kp=80 Ki=17 Kd=40 Ao aumentar a constante derivativa verificou-se uma melhoria da estabilidade do sistema. Kp=70 Ki=17 Kd=30 A diminuição da constante proporcional promove uma diminuição da oscilação. 56 Kp=70 Ki=20 Kd=30 O aumento da constante integral traduz-se num aumento do overshoot . Kp=70 Ki=17 Kd=40 O aumento da constante derivativa melhora a estabilidade, porém, não se verificaram melhorias significativas. Note-se que, para uma temperatura inicial de cerca de 25 ºC, o fantoma demora entre 1000 e 1500 segundos a aquecer até 37 ºC, o que equivale entre 15 e 25 minutos. Além disso, cada um dos testes durou aproximadamente 1 hora e 45 min. Portanto, não era viável testar cada um dos valores de ganho desde 0 e ir aumentado cada um individualmente até obter a melhor combinação. Desta forma, sabendo a fórmula de cálculo de cada um dos parâmetros e, tendo em consideração que a soma de cada um deles resulta num valor que é dado à PWM que, por sua vez, faz variar a corrente, os testes foram realizados com valores mais próximos dos valores finais. Após terem sido testadas várias combinações distintas, concluiu-se então que todos eles tendem para o valor alvo, no entanto o que parece ter os valores mais adequados são aqueles cuja contribuição do ganho proporcional é 70 e do integral é 17. Relativamente ao ganho derivativo optou-se pela escolha do valor 30, dado que, apesar da sua alteração não ser tão significativa como as restantes, o gráfico com esses parâmetros foi o que mais se aproximou do esperado. 57 4.3.2 PELTIER Encontrados os parâmetros PID mais apropriados para o fantoma é necessário perceber que valores são mais indicados para o controlo do arrefecimento do peltier . Porém, contrariamente ao que se verificou no fantoma, onde existia uma única temperatura alvo, no peltier , os melhores parâmetros PID dependem da temperatura que o utilizador pretende atingir e da velocidade com que pretende que isso ocorra. Neste sentido, sabendo que a corrente fornecida ao peltier depende da PWM calculada no controlo e, por sua vez, esta depende dos parâmetros PID que advêm dos ganhos da cada um dos parâmetros introduzidos, foi possível determinar, inicialmente, uns valores de ganho proporcional, integral e derivativo. Para tal, foi necessário ter em consideração que diferentes valores de PWM correspondem a determinado duty cycle que, por sua vez, equivale a uma dada corrente (Figura 26). Assim, através do supracitado determinaram-se os valores iniciais. No entanto, estes valores foram úteis somente para ter um ponto de partida, tendo sido ajustados mediante a temperatura a atingir e a taxa de arrefecimento, como vai ser possível analisar no capítulo seguinte. 58 CAPÍTULO 5. RESULTADOS Com o intuito de testar o sistema implementado foi necessário unir todos os componentes que lhe pertencem, como se encontra na Figura 38. Ao peltier foi colado, com cola térmica, um termopar e um dissipador e a este último foram aplicados adaptadores para que a água circulasse, por meio de tubos, no interior do dissipador. De modo a manter a água em circulação foi necessário colocar uma bomba e um reservatório a partir do qual água entra na bomba e no qual é depositada a água que regressa do dissipador. No suporte do fantoma foi colocado um peltier de maiores dimensões para o aquecer e um polímero no seu interior. Além disso, foram ainda acoplados os termopares aos seus adaptadores que, por sua vez, se encontram fixos ao circuito controlador junto com o Arduíno. Para finalizar, apesar de não se encontrar na Figura 38, foi ainda necessária uma fonte de alimentação para alimentar o circuito e a bomba e um computador no qual se expõe a interface. Figura 38 - Sistema Completo. Após ter sido montado todo o sistema, foi então necessário testá-lo de maneira a comprovar a sua eficácia. Estes testes consistiram no estudo da temperatura do fantoma e da sua resposta ao arrefecimento do peltier e ainda na análise da temperatura atingida pelo peltier e da taxa de arrefecimento. 59 5.1 RESULTADOS DO FANTOMA O fantoma tem como propósito a representação térmica do cérebro. Neste sentido é essencial que este seja termicamente semelhante ao cérebro. Para tal, é fulcral garantir que o fantoma atinge a temperatura cerebral, cerca de 37 ºC. Como explicitado anteriormente, essa questão fica assegurada se se utilizarem os parâmetros PID descritos. Na Figura 39 pode-se verificar, na interface implementada, exibido, em tempo real, o gráfico da temperatura do fantoma. Como era expectável tendo em consideração os parâmetros de controlo selecionados, além de ser atingida a temperatura desejada, é alcançada uma temperatura superior. Figura 39 - Resposta do fantoma na interface implementada. Apesar de o fantoma atingir os 37 ºC, é necessário garantir que a resposta térmica é semelhante, ou seja, que, tal como o cérebro, o fantoma tende a aquecer em resposta ao arrefecimento do peltier. Isto é garantido a partir do momento que, mesmo durante o arrefecimento do peltier , se avalia a temperatura do fantoma e se realiza um controlo PID para que seja mantida a temperatura de 37 ºC nas imediações do local de arrefecimento. Ademais, o fantoma é aquecido na zona inferior, porém, o termopar encontra-se à superfície, o que significa que, no local onde é aquecido, a temperatura seja superior. Assim, mesmo que o fantoma não esteja a ser aquecido, é emanado calor da parte inferior do mesmo, uma vez que o calor tem tendência a subir. Esta é também a razão pela qual, mesmo depois de ser alcançada a temperatura alvo, o fantoma continue a aquecer. 66 Além disso, realizou-se uma experiência na qual se pretendia alcançar uma temperatura de 10 ºC, demonstrada na Figura 43. No entanto, apesar de ter sido possível, demorou cerca de 10 minutos. Assim, é admissível afirmar que, muito dificilmente, é atingida uma temperatura inferior a 10 ºC. Figura 43 - Resposta do peltier até ser atingida a temperatura de 10 ºC. Note-se que, nas experiências realizadas, a temperatura inicial registada nos peltiers era entre 32 e 34 ºC ao invés de 37 ºC, a temperatura do fantoma. Pensa-se que isto ocorra dado que, no instante inicial, a bomba já se encontrava ligada e, como tal, já havia água a circular, fazendo com que o peltier arrefecesse. 5.2.2 REGIÃO QUENTE E DISSIPADOR Um dos principais problemas subjacentes à técnica de arrefecimento focal prende-se com a dissipação do calor gerado pela região quente do peltier de maneira a extrair o calor por ele gerado. Além do dissipador ser crucial para evitar que o peltier aqueça, é também necessário para impedir que a região quente atinja uma temperatura superior a 42 ºC, dado que, caso a temperatura interna corporal alcance um valor superior a 42 ºC, começam a desnaturar-se algumas enzimas e proteínas. Neste sentido, é fundamental evitar que se atinjam esses valores de temperatura através de uma remoção efetiva do calor. Assim, de modo a confirmar que o dissipador não ultrapassa esse valor, foi colocada uma câmara térmica a medir a temperatura no mesmo, como se encontra na Figura 44. 67 Figura 44 - Medições da temperatura do dissipador com a câmara térmica Um exemplo do tipo de imagem registado pela câmara térmica encontra-se na Figura 45. Como é possível verificar, além de registar a temperatura da região selecionada, permite, através de um código de cores, ter a perceção da temperatura de um dado objeto face às superfícies adjacentes. Assim, os objetos a temperaturas superiores possuem cores mais quentes, como o amarelo e o vermelho, já os objetos mais a temperaturas inferiores apresentam a cor azul ou violeta. Figura 45 - Imagem obtida na câmara térmica. É de salientar que foi selecionada, na câmara térmica, a opção de visualizar a temperatura máxima da área selecionada de maneira a comprovar que, em local algum, esta era superior a 42 ºC. Desta forma, os testes foram iniciados imediatamente antes de o peltier ser arrefecido, portanto já se encontrava água a circular no dissipador e a temperatura do fantoma era próxima de 37 ºC. Os resultados de temperatura máxima obtidos na parede do dissipador, pela câmara térmica, encontram-se no gráfico da Figura 46. 68 Figura 46 - Temperatura lida no dissipador pela câmara térmica. Pela análise dos dados do gráfico, é possível confirmar que a temperatura máxima atingida foi 33.64 ºC e a mínima foi 30.38 ºC. Note-se que, aqui, o peltier foi mantido ligado com a corrente de 2A durante mais de 6 minutos e só na parte final da experiência é que a temperatura excedeu ligeiramente os 31 ºC e alcançou valores entre 32 e 33 ºC. Portanto, sendo que, nas experiências realizadas, o tempo, geralmente, não excedeu os 5 minutos, o dissipador não aqueceu até uma temperatura superior à atingida na experiência com a câmara térmica. Assim, conclui-se que o dissipador funcionou de acordo com o que seria expectável, retirando eficazmente o calor gerado pelo peltier . Desta forma, o dissipador cumpre as funções para o qual foi desenhado visto que a temperatura máxima atingida foi bastante inferior a 42 ºC. Para finalizar, estes valores permitem também compreender a razão pela qual, no peltier, a temperatura inicial ronda os 33 a 34 ºC ao invés de rondar os 37 ºC, temperatura do fantoma. 69 CAPÍTULO 6. CONCLUSÃO E TRABALHO FUTURO Nesta secção serão descritas, respetivamente, as conclusões retiradas ao longo da presente Dissertação e propostas alterações de melhoria ao sistema desenvolvido tendo em vista a aplicação do mesmo futuramente. 6.1 CONCLUSÃO O sistema desenvolvido consiste num dispositivo eletrónico que tem como intuito o controlo e monitorização da epilepsia focal. A necessidade de um dispositivo assim prende-se com o facto de que, aproximadamente 30% dos doentes apresenta resistência a fármacos antiepiléticos. Sendo que a utilização de fármacos é a principal forma de controlo desta patologia, têm surgido novas técnicas para colmatar a sua ineficiência. A técnica de neuromodulação térmica foi a selecionada para suprimir a atividade epilética focal. Sabe-se que, se o cérebro for arrefecido até uma temperatura entre 10 ºC e 25 ºC, e, se for utilizada uma temperatura de 15 a 20 ºC por um período inferior a 30 minutos, o arrefecimento não provoca efeitos adversos nem danos cerebrais, porém, está comprovado que permite suprimir a atividade elétrica neuronal. Neste sentido, utilizou-se a técnica mencionada para o desenvolvimento do dispositivo em questão. A elaboração do sistema implementado combinou várias etapas. Inicialmente foi necessário construir um sistema de arrefecimento, no qual se utilizaram dispositivos termoelétricos, os peltiers . Apesar da sua ótima capacidade de bombear calor, os peltiers têm como desvantagem a necessidade de dissipar o calor gerado pelo lado quente, portanto, foi concebido um dissipador com um líquido circulante no interior para retirar esse calor. Em seguida, para o testar construiu-se um fantoma, que permite repercutir termicamente o cérebro, no que diz respeito à resposta térmica ao arrefecimento e à temperatura alvo atingida, sendo por isso mantido a uma temperatura de aproximadamente 37 ºC, temperatura média do cérebro. No final, foi necessário comprovar que ambos funcionavam de acordo com o previsto e, para tal, foram realizados diversos testes. De modo a controlar a temperatura alvo, tanto do peltier como do fantoma, foi utilizado um controlador PID no qual os parâmetros foram ajustados mediante a velocidade de arrefecimento pretendida e a variação de temperatura obtida após ser alcançada pela primeira vez a temperatura alvo. 70 6.1.1 FANTOMA O fantoma tem como intuito mimetizar termicamente o cérebro. O cérebro é composto por tecido cerebral e sangue, e estes possuem, respetivamente, entre 75 a 95% e 51% de água na sua composição. Neste sentido, pode-se afirmar que a densidade e condutividade térmica do cérebro são idênticas às da água. Assim, selecionou-se para material do fantoma um polímero superabsorvente (SAP) que possui uma elevada capacidade de absorção da água e, como tal, possui propriedades térmicas semelhantes às da água. Além disso, o cérebro tem uma temperatura média de cerca de 37 ºC, pelo que é fulcral que o fantoma permita atingir e manter essa temperatura. Segundo os gráficos de aquecimento do fantoma, é visível alguma oscilação, característica do próprio controlador, porém vê-se uma clara tendência para a temperatura alvo, os 37 ºC. Apesar dessa oscilação, os testes de arrefecimento dos peltiers ocorreram somente quando a temperatura do fantoma assumia valores iguais ou superiores a 37 ºC. Outra das questões necessárias a considerar para mimetizar o cérebro consiste em assemelharse a ele em termos de resposta térmica. O fantoma tem tendência a aquecer em resposta ao arrefecimento do peltier, contrariando o arrefecimento, no entanto era possível melhorar este aspeto e simular os efeitos térmicos tendo em consideração a circulação sanguínea. Note-se que foi utilizado um fantoma de pequenas dimensões comparativamente ao tamanho do cérebro, dado que o objetivo consiste somente em arrefecer um foco epilético e, portanto, uma certa região de um dos hemisférios cerebrais. Porém, de modo a melhorar a resposta do fantoma ao arrefecimento poderia ser replicada a principal vasculatura cerebral, o círculo de Willis , que fornece o fluxo de sangue entre as circulações anterior e posterior do cérebro. Neste sentido, apesar de poderem ser realizadas alterações para melhorar o fantoma, é possível afirmar que este cumpriu o seu objetivo, e foi possível replicar termicamente o cérebro. 6.1.2 PELTIER O objetivo do dispositivo desenvolvido prende-se com o arrefecimento cerebral de pacientes com epilepsia focal até temperaturas entre 10 ºC e 25 ºC de modo a atenuar ou até suprimir a atividade epilética focal. Neste sentido, foi necessário garantir que o peltier alcançasse essas temperaturas. De acordo com os resultados, foi atingida uma temperatura de 20 ºC em cerca de 25 segundos, porém, para atingir uma temperatura de 10 ºC foram necessários cerca de 10 minutos. Como seria expectável, a velocidade à qual é atingida uma dada temperatura varia consoante a temperatura a 71 alcançar, sendo que quanto menor a temperatura alvo, maior o tempo que é necessário para que o peltier arrefeça até essa temperatura. Note-se que, mesmo que o peltier continuasse ligado com a corrente máxima, dificilmente era atingida uma temperatura inferior a 10 ºC. Sabe-se que uma crise focal pode durar desde poucos segundos a cerca de 2 minutos [78], [79]. Portanto, apesar de ter sido atingida a temperatura necessária para suprimir a atividade epilética, se a crise for mais breve o dispositivo não permite parar a atividade através do arrefecimento. Porém, se for implementado um sistema de deteção de crises, independentemente da duração expectável da crise, é possível antever o ataque epilético, o que permite arrefecer o foco epilético e consequentemente interromper a atividade elétrica neuronal antes do ataque propriamente dito. Assim, conclui-se que o dispositivo cumpre o objetivo proposto, permitindo arrefecer o cérebro até à temperatura indicada suprimindo a atividade elétrica. 6.1.3 DISSIPADOR Relativamente ao dissipador é possível concluir que este cumpre o seu propósito, dado que permite retirar o calor do lado quente do peltier sem atingir uma temperatura superior a 42 ºC, temperatura à qual desnaturam proteínas e enzimas. Ademais, concluiu-se ser necessário o uso de um líquido circulante, caso contrário não eram atingidas temperaturas tão baixas do lado frio e, possivelmente era alcançada uma temperatura superior do lado quente. Sabe-se que a temperatura do dissipador não foi superior a 34 ºC devido à existência de água a circular no seu interior, fazendo com que essa temperatura se mantivesse aproximadamente constante, o que realça a importância da utilização de água para este sistema. 6.2 TRABALHO FUTURO A presente Dissertação contribuiu, não só para o desenvolvimento de um dispositivo eletrónico, mas também para o teste e comprovação da eficácia do mesmo. No entanto, apesar de todo o trabalho desenvolvido, é possível melhorar diversos aspetos tendo em vista a utilização em pacientes. 72 6.2.1 DIMENSÕES A principal questão estética a melhorar no sistema consiste em miniaturizá-lo tanto quanto possível, dado que, apesar de ser funcional e cumprir com o objetivo proposto, não é prático um sistema de grandes dimensões. Apesar de se terem diminuído as dimensões do circuito de controlo ao colocá-lo na veroboard , idealmente, o circuito deveria ser implementado numa PCB (placa de circuito impresso) e esta, por sua vez, no interior de uma caixa ou algo que a protegesse. Também o dissipador podia sofrer alterações relativas ao seu tamanho. Como explicitado, foram projetados, em modelos tridimensionais, dissipadores de menores dimensões, no entanto, por uma questão de disponibilidade e facilidade de obtenção, foi construído um maior. 6.2.2 CORRENTE DO PELTIER Na secção anterior concluiu-se que, apesar de o dispositivo ter alcançado a temperatura indicada, entre 10 ºC e 20 ºC, comparando com a duração total de uma crise epilética focal, era interessante conseguir diminuir a taxa de arrefecimento do peltier. Isto pode ser conseguido através do aumento da corrente para valores superiores a 2 A e através da utilização de outros parâmetros de controlo. Porém, mesmo com a corrente de 2 A o dispositivo demora cerca de 25 segundos a atingir os 20 ºC, portanto alterar somente os parâmetros PID não é solução, esta estratégia deve ser combinada com o aumento da corrente para se traduzir numa diminuição da velocidade de arrefecimento. 6.2.3 RESPOSTA TÉRMICA DO FANTOMA Apesar de o fantoma ter sido controlado de maneira a aquecer durante o arrefecimento do dispositivo desenvolvido e manter a sua temperatura a 37 ºC, é possível melhorar a sua resposta térmica. Desta forma, sabendo que o cérebro é constituído por tecido cerebral e sangue é necessário mimetizar ambos. Como se encontra supracitado, as semelhanças térmicas consideradas baseiam-se na percentagem de água dos componentes cerebrais. Porém, podia ser vantajoso replicar os efeitos de regulação térmica da circulação sanguínea. O círculo de Willis é o principal conjunto vasos sanguíneos no cérebro e distribui o calor vindo do metabolismo celular, portanto podia ser útil considerá-lo no fantoma. Para tal, pode ser construído um fantoma de maiores dimensões onde podem ser colocados tubos a bombear um fluído, por exemplo a água, à temperatura de 37 ºC de modo a replicar a circulação de sangue. 73 6.2.4 CONTROLO Outra das alterações a realizar de modo a melhorar o sistema consiste em aprimorar o controlo. Relativamente ao fantoma, podem ser testados outros parâmetros PID de modo a tentar diminuir a oscilação de valores e melhorar a estabilidade do sistema. No que concerne ao peltier , testaram-se vários parâmetros PID e, tendo em consideração os valores testados, selecionou-se o que mais se adequava para ser atingida uma temperatura de 15 a 20 ºC. No entanto, podia ser útil, tendo em consideração a corrente do peltier em função da temperatura atingida, fazer simulações numa ferramenta em MATLAB, o Simulink , para obter os melhores parâmetros. Também era proveitoso, além de determinar somente a temperatura alvo a atingir, conseguir determinar a velocidade de arrefecimento. Para isso era necessário colocar na interface uma nova variável, o tempo até ser atingida a temperatura alvo. Em seguida, era essencial que o sistema respondesse em concordância, isto é, ajustasse os parâmetros PID de modo que, mediante a temperatura alvo e o tempo até essa temperatura fosse atingida, variasse a curva de arrefecimento. Além disso, sabendo que o aumento de temperatura nos transístores de Darlington modifica a corrente fornecida aos peltiers, podia ser benéfico implementar um sistema de refrigeração ou alterar o dissipador acoplado ao transístor para que o controlo da temperatura não fosse influenciado por isso. 6.2.5 MATERIAIS PARA TESTE E IMPLEMENTAÇÃO EM HUMANOS O dispositivo implementado tem como finalidade o uso em pacientes com epilepsia focal, pelo que é relevante ter em consideração algumas questões de biocompatibilidade para que tal seja possível. Apesar de terem sido estudados os materiais e equipamento necessários para a elaboração desse sistema, não foi possível cumprir todos os parâmetros para uso clínico. Neste sentido, o dispositivo desenvolvido repercute a técnica, o aspeto e os parâmetros eletrónicos necessários para a implementação de um dispositivo médico, no entanto é necessário garantir ainda a biocompatibilidade e esterilização do sistema para que tal possa ser utilizado para terapêutica em pacientes com epilepsia. Um material é biocompatível quando apresenta uma resposta apropriada do hospedeiro numa dada aplicação específica, isto é, quando em contacto com o corpo humano não provoca resposta inflamatória ou nenhum outro efeito adverso no ser humano. Assim, o termo biocompatibilidade é utilizado para descrever os requisitos biológicos de um biomaterial [80], [81]. 74 Neste sentido, apesar de não estar em contacto direto com o cérebro, era indicado alterar o material do dissipador, de alumínio para outro metal biocompatível, como o aço inoxidável, o titânio, o irídio ou o ouro. Para tal alteração é essencial ter em consideração a condutividade térmica do material (Tabela 6), dado que esta tem de ser próxima do alumínio, cerca de 200 W/m k para ser retirado eficazmente o calor gerado pela parte quente do peltier . Tabela 6 - Condutividade térmica dos materiais [82]. Material Aço Inoxidável Titânio puro Ligas Titânio Irídio Ouro Condutividade Térmica (W/m K) 13 - 15 20 7 - 9 147 318 Além disso, seria útil cobrir todo o sistema com um revestimento biocompatível. Apesar de terem sido selecionados materiais biocompatíveis, por exemplo, os fios da alimentação do peltier , se entrarem em contacto com o cérebro podem causar efeitos adversos. Portanto, era relevante revestir o sistema com PDMS (Polidimetilsiloxano) ou outro material biocompatível [83]. Se fossem realizadas as alterações citadas e fosse garantida a esterilização de todo o sistema que estaria em contacto com o cérebro, nomeadamente do suporte dos peltiers , o sistema encontravase apto para ser utilizado em humanos. Apesar de, feitas estas alterações, estarem garantidas as questões de biocompatibilidade do dispositivo, era ainda necessário cumprir com a restante documentação determinada pela EMA, presente no Anexo I - Legislação. Cumprindo isso, seria então possível testar, em humanos, o dispositivo concebido. 6.2.6 SISTEMA DE MONITORIZAÇÃO Para garantir a monitorização das crises epiléticas e aquisição dos sinais elétricos neuronais, era necessário acoplar ainda um outro sistema, no entanto, apesar de terem sido estudadas todas as técnicas para tal e ter sido desenvolvido um protótipo que apresenta a possibilidade de o incorporar, tal sistema não foi implementado. Como se encontra descrito, estudou-se a melhor técnica de monitorização da epilepsia, tendose concluído que o ECoG permite localizar, com mais precisão, o foco epilético e adquirir sinais menos suscetíveis a ruído e a artefactos, dado que os elétrodos se encontram em contacto direto com o cérebro. E, visto que o dispositivo teria de estar, também ele, em contacto com o cérebro, fazia sentido optar por 75 esta abordagem mais invasiva. Além disso, na concessão do suporte do dispositivo foram colocados orifícios para colocação de elétrodos de ECoG (Figura 15). Contudo, não foi possível incorporar este sistema de aquisição no dispositivo desenvolvido, sendo assim sugerido para trabalho futuro. Durante as fases prodromal e aura da crise que antecedem o ataque epilético, a fase ictal, existe uma alteração ao nível dos sinais elétricos neuronais. Assim, a deteção destes achados permitia antever a chegada das crises epiléticas e assim iniciar o arrefecimento antes da ocorrência do ataque, possibilitando que o mesmo fosse evitado. Após serem realizadas todas as alterações supracitadas seria então possível obter um sistema de arrefecimento focal cerebral passível de utilizar em doentes com epilepsia refratária capaz de monitorizar e controlar a atividade epilética focal. 82 [80] “Glossary of Biocompatibility Terms | FDA.” https://www.fda.gov/medicaldevices/biocompatibility-assessment-resource-center/glossary-biocompatibility-terms (accessed Oct. 20, 2022). [81] F. Cakir, F. M. Özkal, and E. Sensoz, “Performance Assessment of Biocompatible Metals Used in the Treatment of Femoral Neck Fractures,” ACS Appl. Bio Mater. , vol. 5, no. 6, pp. 3013–3022, Jun. 2022, doi: 10.1021/ACSABM.2C00321/ASSET/IMAGES/MEDIUM/MT2C00321_M007.GIF. [82] “Materials Database - Thermal Properties - Thermtest Inc.” https://thermtest.com/thermalresources/materials-database (accessed Oct. 20, 2022). [83] I. Miranda et al. , “Properties and Applications of PDMS for Biomedical Engineering: A Review,” J. Funct. Biomater. , vol. 13, no. 1, Mar. 2022, doi: 10.3390/JFB13010002. [84] Parlamento Europeu, “Regulamento (UE) 2017/745 do Parlamento Europeu e do Conselho de 5 de abril de 2017 relativo aos dispositivos médicos,” J. Of. da União Eur. , vol. 2013, no. 2, pp. 1– 175, 2017. [85] “From lab to patient - Timeline | European Medicines Agency.” https://www.ema.europa.eu/en/from-lab-to-patient-timeline#research-and-development (accessed Jan. 07, 2022). [86] Parlamento Europeu e do Conselho da União Europeia, “Regulamento (UE) no 536/2014 de 16 de abril de 2014,” J. Of. das Comunidades Eur. , vol. L158, no. 4, pp. 1–79, 2014. [87] “Classificação e fronteiras - INFARMED, I.P.” https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/dispositivos-medicos/classificacao-efronteiras (accessed Jan. 12, 2022). [88] “How to Study and Market Your Device | FDA.” https://www.fda.gov/medical-devices/deviceadvice-comprehensive-regulatory-assistance/how-study-and-market-your-device (accessed Jan. 07, 2022). [89] B. Litt, “Evaluating devices for treating epilepsy,” Epilepsia , vol. 44, no. SUPPL. 7, pp. 30–37, 2003, doi: 10.1046/j.1528-1157.44.s7.3.x. [90] “Regulatory Controls | FDA.” https://www.fda.gov/medical-devices/overview-deviceregulation/regulatory-controls (accessed Jan. 11, 2022). [91] F. CDRH, “Draft Guidance for Industry , Clinical Investigators , Institutional Review Boards , and Food and Drug Administration Staff FDA Decisions for Investigational Device Exemption ( IDE ) Clinical Investigations,” FDA Guid. , pp. 1–19, 2011. 83 [92] R. Beigzadeh, M. Hajialyani, and M. Rahimi, “Heat transfer and fluid flow modeling in serpentine microtubes using adaptive neuro-fuzzy approach,” Korean J. Chem. Eng. , vol. 33, no. 5, pp. 1534–1550, 2016, doi: 10.1007/s11814-015-0281-x. [93] J. Zhang, T. Zhang, S. Prakash, and Y. Jaluria, “Experimental and numerical study of transient electronic chip cooling by liquid flow in microchannel heat sinks,” Numer. Heat Transf. Part A Appl. , vol. 65, no. 7, pp. 627–643, 2014, doi: 10.1080/10407782.2013.846594. [94] K. Hata et al. , “CFD-Based Design of Focal Brain Cooling System for Suppressing Epileptic Seizures,” Comput. Aided Chem. Eng. , vol. 44, pp. 2089–2094, 2018, doi: 10.1016/B978-0444-64241-7.50343-8. 84 ANEXO I - LEGISLAÇÃO De maneira a serem realizados ensaios clínicos em humanos para verificar os efeitos de dispositivos médicos experimentais, é necessário seguir um conjunto de trâmites legais e burocráticos. Além disso, para que os dispositivos sejam disponibilizados no mercado, também existem um conjunto de normas a seguir. Neste sentido, foram investigadas as regulamentações que o permitem fazer. Na Europa, é a Agência Europeia do Medicamento (EMA – European Medicines Agency ) que providencia as normas, porém, cada estado-membro da união europeia faculta as autorizações a nível nacional. Nos Estados Unidos da América, é a FDA ( Food and Drug Administration ) quem regulamenta os dispositivos médicos, pelo que os procedimentos são ligeiramente distintos dos aplicados na Europa. Na Figura 47 encontram-se as etapas para disponibilização de dispositivos médicos no mercado de acordo com cada uma das entidades. Figura 47 - Etapas necessárias para disponibilizar um dispositivo no mercado de acordo com a EMA, à esquerda, e com a FDA, à direita. (Figura da esquerda adaptada de: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/medicaldevices#medical-devices-leg). 85 Segundo a EMA, são considerados dispositivos médicos, todo e qualquer equipamento destinado para fins médicos que possibilite o diagnóstico, prevenção, tratamento e monitorização de lesões ou doenças em humanos [84]. Na União Europeia, para serem disponibilizados no mercado e poderem ser amplamente utilizados, os dispositivos médicos devem passar por um conjunto de etapas, como se pôde verificar na Figura 47. O processo inicia-se com a pesquisa e desenvolvimento de novos dispositivos que suprimam as necessidades atuais. Esta etapa encontra-se associada a uma outra, de aconselhamento. Aquando da pesquisa e desenvolvimento, a EMA pode fornecer aconselhamento científico, orientando quem se encontra a desenvolver o dispositivo a demonstrar que este é eficaz e seguro para os doentes [85]. Em seguida, segue-se uma etapa de avaliação na sequência da requisição de uma autorização de marketing. Aqui, é realizada uma avaliação de conformidade que garanta o cumprimento dos requisitos de segurança e funcionamento legalmente exigidos. Esta avaliação clínica providencia aos dispositivos uma marca CE (conformidade europeia) que é geralmente facultada após uma auditoria do sistema de qualidade do fabricante e, se necessário, uma revisão da documentação técnica relativa à segurança e desempenho do dispositivo, analisando se o seu funcionamento vai de encontro ao esperado. Para tal, é necessário elaborar ensaios clínicos para estudar a eficácia e segurança dos dispositivos tendo em consideração os direitos, a dignidade, a segurança e o bem-estar dos participantes. A 31 de janeiro de 2022 entrará em vigor o novo regulamento de ensaios clínicos. Este contempla as normas a seguir para a realização de investigações em humanos. Inicialmente, os ensaios clínicos devem ser submetidos a uma análise científica e ética e, para a sua realização, deve ser concebida uma autorização. De maneira ser obtida essa autorização é necessário preencher um dossiê de pedido ao(s) Estado(s)-Membro(s) através do “portal da UE”. Em seguida, o Estado-Membro avalia o pedido de acordo com o nível de intervenção do ensaio, os benefícios esperados que devem superar os riscos e inconvenientes previstos, os materiais de fabrico e a rotulagem. No final, o relatório de avaliação declara se o ensaio é ou não aceite e se é necessário cumprir algumas condições específicas para além das citadas no regulamento [84][86]. Posteriormente, a comissão europeia concede a autorização de comercialização na União Europeia e as autoridades nacionais definem o preço dos dispositivos [85]. Após serem autorizados, os dispositivos médicos são inseridos numa base de dados europeia sobre dispositivos médicos (“Eudamed”) e é-lhes atribuído um sistema de identificação única (UDI – Unique Device Identification ) que integrará uma outra base de dados, de UDIs. Isto, permite a identificação e facilita rastreabilidade dos dispositivos. Seguidamente, o dispositivo é registado e é criado um número único de registo. No caso 86 de se tratar de dispositivos implantáveis ou pertencentes à classe III, é ainda necessário que o fabricante faça um resumo da segurança e do desempenho clínico do dispositivo [84]. Após a comercialização, é realizada uma monitorização periódica do dispositivo de maneira a analisar continuamente se a sua segurança e eficácia se mantêm [84]. De acordo com a EMA, os dispositivos podem ser integrados nas classes I, IIa, IIb e III, de acordo com o potencial risco para os doentes. Sendo que, de uma forma generalizada, pertencem à classe I os dispositivos de baixo risco, à classe IIa e IIb os dispositivos e risco médio e à classe III os de risco elevado. Porém, esta classificação não é assim tão linear, depende ainda da duração do contacto com o corpo humano, do facto de se tratar ou não de um dispositivo invasivo e da região do organismo exposta ao dispositivo e/ou afetada por ele [84], [87]. Para ser aprovado um dispositivo médico e obter uma autorização de marketing por parte da FDA, nomeadamente do CDRH ( Center for Devices and Radiological Health ) é necessário seguir um protocolo que é constituído por quatro etapas, como se pode ver na Figura 47Erro! A origem da referência não foi encontrada. [88]. A primeira etapa consiste em classificar o dispositivo e perceber os procedimentos regulatórios aplicáveis. Isto é relevante dado que o processo de aprovação por parte da FDA depende da classe do dispositivo. Segundo a FDA, existem somente três classificações, I, II e III. Na primeira, classe I, englobam-se os dispositivos que representam risco diminuto aos seus utilizadores e apenas é necessário cumprir os procedimentos gerais, aplicados a todos os dispositivos médicos. Na classe II, agregam-se os dispositivos que podem ter algum risco associado à sua utilização, maior que os da classe I. Estes, além dos procedimentos gerais, precisam de cumprir procedimentos especiais que garantem a segurança e eficácia dos dispositivos, onde se incluem alguns requisitos específicos na rotulagem, nos dados prémercado, vigilância pós-mercado, entre outros. A classe III inclui os dispositivos que têm risco associado ao seu uso ou são implantáveis e aqueles que oferecem suporte à vida. Os dispositivos que têm esta classificação além do cumprimento das normas gerais, precisam ainda de uma aprovação pré-mercado (PMA – Premarket Approval ) [88]–[90]. A etapa seguinte compreende a seleção e preparação da submissão pré-mercado. Aqui, pode ser necessária uma notificação pré-mercado, denominada de 510(k), no caso de serem dispositivos de classe I e II. No entanto estes podem estar isentos desta notificação caso não excedam as limitações de isenção estabelecidas. Como referido anteriormente, os dispositivos de classe III necessitam de uma PMA. E no caso de se tratar de pacientes com doenças raras, os dispositivos de classe III carecem da obtenção de uma designação de HDU ( Humanitarian Use Device ) para, posteriormente, serem elegíveis 87 para o HDE ( Humanitarian Device Exemption ), que providencia um conjunto de normas para estes dispositivos. Além disso, ainda nesta etapa, caso o dispositivo seja inovador e não haja nenhum com uma tecnologia idêntica no mercado, é necessário solicitar uma classificação nova. Para finalizar, podem ainda ser essenciais testes clínicos e não clínicos bem como controlos de design e rotulagem que devem ser igualmente preparados para submissão. No caso de ser necessária investigação clínica é exigida a submissão e posterior aprovação de um IDE ( Investigation Device Exemption ), para que um dispositivo experimental seja utilizado em estudos clínicos. Geralmente, os dispositivos que necessitam de estudos clínicos para corroborar a sua eficácia pertencem classe III, visto que estes estudos servem de apoio ao PMA. Além da aprovação do IDE, para a avaliação clínica dos dispositivos experimentais, é requerido o consentimento dos pacientes envolvidos, a correta rotulagem do dispositivo a informar que é somente para uso experimental, e dados e/ou relatórios da investigação [88], [91]. A terceira etapa consiste na preparação das informações para a submissão pré-mercado e envio da mesma [88]. A quarta e última etapa consiste no cumprimento dos controlos regulamentares aplicáveis, incluindo o registo e listagem dos dispositivos e o fabrico e rotulagem dos dispositivos de acordo com as normas em vigor [88]. O cumprimento de todas as etapas estabelecidas pela EMA possibilita as experiências e o uso de dispositivos médicos em humanos na Europa e pela FDA nos Estados Unidos. Existem outras entidades reguladores a nível mundial, porém estas são as mais relevantes e, geralmente, se os dispositivos cumprem as normas para estas facultarem as autorizações as outras também o fazem. 88 ANEXO II - TESTES PELTIER Com auxílio da câmara térmica foi possível verificar o desempenho do peltier com diversas formas de dissipar o calor, com o dissipador ao ar, em água à temperatura ambiente e em água fria, como se pode ver na Tabela 7. De notar que, nesta experiência, o lado frio do peltier se encontrava no ar. Ao analisar a tabela é necessário ter em atenção que os eixos dos gráficos têm valores distintos. Tabela 7 - Valores de temperatura tendo em consideração a forma de dissipar o calor gerado pelo peltier . Ar Água à Temperatura Ambiente Água fria 89 Através da Tabela 7, é possível averiguar que, quanto mais frio se encontra o lado quente do peltier , o dissipador, o lado frio consegue atingir uma temperatura menor, no entanto, a diferença de temperaturas entre a temperatura inicial e a temperatura mínima atingida é idêntica no ar, em água e em água fria A tabela também permite confirmar que, quando o dissipador se encontra ao ar, isto é, nas primeiras linhas, o lado frio acaba por aquecer com o tempo, apesar de esse aquecimento ser de poucos graus. Este efeito verifica-se de forma ainda mais acentuado quando o lado frio se encontra do em contacto com a pele, dado que esta emana calor, portanto é mais difícil arrefecer uma superfície a, aproximadamente, 37 ºC, do que o ar que se encontrava a cerca de 20/25 ºC. Assim, realizaram-se testes de arrefecimento com o lado frio do peltier em contacto com a pele e o dissipador no ar, como se pode verificar na Tabela 8. As temperaturas registadas foram adquiridas através de termopares colocados entre a superfície da pele e o peltier . Em todas as experiências desta tabela o dispositivo foi ativo aos 60 s, momento a partir do qual se começa a verificar uma diminuição de temperatura. Tabela 8 - Variação de corrente com o peltier na pele e o dissipador no ar. Corrente = 1A Corrente = 1.3A Corrente = 1.5A 90 Pela análise da Tabela 8, conclui-se que, com uma corrente de 1 A o arrefecimento da pele é pouco significativo, a superfície da pele desce somente 5 a 10 ºC e as temperaturas registadas variam bastante, são muito instáveis. Pensa-se que essas oscilações de temperatura ocorrem devido à passagem de sangue nos vasos sanguíneos, o que provoca um aquecimento da pele, apesar do dispositivo a tentar arrefecer. Com uma corrente de 1.3 A já é notório um arrefecimento de 10 a 12 ºC, porém com o passar do tempo, a temperatura acaba por aumentar de cerca de 17 ºC para valores superiores a 20 ºC. Para uma corrente de 1.5 A verificou-se o mesmo fenómeno, apesar de a temperatura da pele diminuir cerca de 15 a 17 ºC, essa diminuição é bastante lenta e, com o tempo, a temperatura volta a aumentar. De maneira a ultrapassar o problema da subida de temperatura com o tempo colocou-se o dissipador em água à temperatura ambiente, tendo-se obtido os gráficos da Tabela 9. De forma análoga à experiência anterior, a fonte de alimentação foi ligada aos 60 s e as temperaturas registadas através de um termopar. Tabela 9 - Gráficos adquiridos com o peltier na pele e o dissipador em água à temperatura ambiente. 70 s de arrefecimento 5 min de arrefecimento Para obtenção do primeiro gráfico da Tabela 9 foi ligada a fonte de alimentação aos 60 s e desligada aos 130 s. Aqui, a temperatura ao invés de subir com o passar do tempo continua sempre a descer, portanto, apesar de, inicialmente, haver um decréscimo de cerca de 15 ºC da temperatura, imediatamente antes de se desligar a fonte verifica-se uma diminuição de quase 20 ºC face à temperatura inicial. Neste sentido, procedeu-se a outra experiência, presente no gráfico da direita, na qual se aumentou o tempo em que a fonte de alimentação estava ligada para verificar qual a temperatura mínima atingida e se essa temperatura se mantinha ao longo do tempo ou se voltava a subir como se verificava com o dissipador em contacto com o ar. Como se pode verificar pelo gráfico, a fonte de alimentação manteve-se ligada durante, aproximadamente 5 min. Através deste gráfico é possível constatar que a 91 temperatura acaba por estabilizar a cerca de 10 ºC, o que significa um arrefecimento de, aproximadamente, 20 ºC face à temperatura inicial. Estas experiências permitem concluir a necessidade do uso de água, ou outro líquido circulante, para dissipar o calor gerado pelo lado quente do peltier , o que tem como desvantagem a utilização de um dispositivo com uma estrutura mais complexa e com diversos objetos além do próprio dispositivo de arrefecimento. Apesar de estes testes, com uma corrente de 1.5 A, terem sido úteis, nas restantes experiências foi colocada uma corrente de 2 A, dado que, quanto maior a corrente aplicada menor a temperatura atingida e, para atingir a mesma temperatura é necessário um menor tempo.