Flujo sanguíneo y oxigenación cerebral durante el ejercicio de alta intensidad en seres humanos

TESIS DOCTORAL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS LABORATORIO DE RENDIMIENTO HUMANO INSTITUTO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS Y SANITARIAS DE LA ULPGC FLUJO SANGUÍNEO Y OXIGENACIÓN CEREBRAL DURANTE EL EJERCICIO DE ALTA INTENSIDAD EN SERES HUMANOS David Curtelin LAS PALMAS DE GRAN CANARIA 2015 FLUJO SANGUÍNEO Y OXIGENACIÓN CEREBRAL DURANTE EL EJERCICIO DE ALTA INTENSIDAD EN SERES HUMANOS Anexo I D. JUAN RAMÓN HERNÁNDEZ HERNÁNDEZ, SECRETARIO DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA, CERTIFICA Que el Consejo Ordinario de Departamento de Doctores en su sesión de fecha 28 de octubre de 2015, tomó el acuerdo de dar el consentimiento para su tramitación, a la tesis doctoral titulada: FLUJO SANGUÍNEO Y OXIGENACIÓN CEREBRAL DURANTE EL EJERCICIO DE ALTA INTENSIDAD EN SERES HUMANOS, presentada por el/la doctorando/a, Don David Curtelin Pérez y dirigida por los doctores, Don José Antonio López Calbet, Don Jorge Lorenzo Freixinet Gilart. Y para que así conste, y a efectos de lo previsto en el Artº 73.2 del Reglamento de Estudios de Doctorado de esta Universidad, firmo la presente en Las Palmas de Gran Canaria, a veintiocho de octubre de dos mil quince. TESIS DOCTORAL Departamento: CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS Programa de Doctorado: “PATOLOGÍA QUIRÚRGICA, REPRODUCCIÓN HUMANA, FACTORES PSICOLÓGICOS Y EL PROCESO DE ENFERMAR” Título de la Tesis: “FLUJO SANGUÍNEO Y OXIGENACIÓN CEREBRAL DURANTE EL EJERCICIO DE ALTA INTENSIDAD EN SERES HUMANOS.” Tesis Doctoral presentada por D. David Curtelin Dirigida por: Dr. D. José Antonio López Calbet (C.U.) Dr. D. Jorge Freixinet Gilart (C.U.) Los Directores El Doctorando En Las Palmas de Gran Canaria a 15 de Octubre de 2015. Fuentes de financiación: Los estudios que componen esta tesis doctoral han sido cofinanciados por el Ministerio de Educación y Ciencia (DEP2009-11638 y FEDER) y III Convocatoria de Ayudas a la Investigación Cátedra Real MadridUEM (2010/01RM, Universidad Europea de Madrid). Índice Página 15 David Curtelin 9.4 CORRELACIONES. .............................................. 107 9.5 RESULTADOS DEL SPRINT REPETIDO. ............ 107 10 DISCUSIÓN. ............................................................... 119 11 CONCLUSIONES. ...................................................... 131 12 BIBLIOGRAFÍA. .......................................................... 135 AGRADECIMIENTOS Agradecimientos David Curtelin Página 19 2 AGRADECIMIENTOS. A Jose Antonio López Calbet, por ser el artífice de este pequeño milagro que es tenerme escribiendo. Por abrirme la puerta del Laboratorio de Rendimiento Humano, cuando un día me acerqué para ver si podía hacer las prácticas de la especialidad. ¡Qué diferencia de prácticas! Gracias por permitirme entrar en este apasionante mundo, por haberme dado la oportunidad de conocer lo mejor, por llevarme a Dinamarca y conocer otra forma de hacer las cosas. Gracias por darme la oportunidad de sentir lo que significa la responsabilidad de publicar con los mejores. Gracias por la paciencia, por la comprensión, por entender que no pueda estar ahí todo el tiempo, pero que eso no significa que tenga menos ganas de participar. Gracias por ser fuente de inspiración, modelo y respeto, por los ánimos y la confianza que me das. A Jorge Freixinet Gilart, porque es parte indiscutible de que esté aquí. Porque tendió los puentes que me han traído a este día. Porque a pesar de los retrasos, las dificultades, los cambios, nunca hubo una mala palabra, una mala mirada, un mal gesto. Gracias por entender que deseaba estar escribiendo esto, pero que no iba a ser fácil. Probablemente, ese gesto de desaprobación que nunca llegó ante mi continua deriva, hubiera hecho zozobrar mi barco. Pero se mantuvo a flote gracias a tu comprensión. Gracias por estar ahí. A Mercedes Said Quintana, porque eres lo que necesito para querer ser mejor cada día. Mejor persona, mejor profesional, mejor amigo, mejor pareja. Gracias por comprender como soy y permitírmelo, aunque a veces cueste hacerlo. Gracias por estos 20 años que ahora forman parte de mi esencia. A Laura Curtelin, porque sí. Porque es evidente que sin ella no hubiera llegado aquí, porque me dio la vida, porque luchó, sufrió y perdió porque yo pudiera llegar más lejos, pero sobre todo porque arrancó el motor y me llenó de combustible, pero me permitió elegir el camino. A mis totós, a todas ellas (y él) porque al llegar a casa abatido por las desgracias compartidas, al llegar enfadado, cansado, desganado, asqueado, desmoralizado y ver esas miradas, esos ojos de admiración , respeto y cariño, los fantasmas se desvanecen. Por el amor incondicional, por sacar una sonrisa de lo más profundo y oculto en los peores días, porque están ahí haga lo que haga, siempre. Agradecimientos Página 20 David Curtelin A la familia, la que se siente, porque su rol es estar ahí, pero no siempre es evidente. Pero lo han hecho de maravilla. A los que no están, pero estuvieron y de alguna manera siguen ejerciendo su influencia. A David Morales Álamo, porque también me abrió las puertas del Laboratorio, las de su parte más humana. Por el acogimiento, el apoyo, la confianza y nuevamente la comprensión. Por ayudarme a comprender al boss y porque viniendo de otro mundo me ha hecho sentir en casa. A Mario Pérez Valera, porque las bases de datos no son lo mismo sin ti. Por comprender mi situación y compartir. Parte de este camino es de ambos. A todos los becarios, trabajadores y colaboradores del Laboratorio de Rendimiento Humano. Los que están y los que vinieron y se fueron. Marcos Martín Rincón, Ismael Pérez Suárez, Rafael de Torres Peralta, José Losa Reina, Alberto Santana, Ibai García Tabar, Eugenia Cherouveim, José Navarro del Tuero, Arima Santana, por su acogida en el laboratorio, por permitirme sentirme uno más a pesar de no pasar el mismo tiempo por allí que ustedes, por enseñarme lo que no sabía, por su ilusión y su ayuda. Gracias. A los amigos, los de verdad, los que creen, los que apoyan, los que sienten, a los que la distancia no significa más que unos centímetros en un mapa, a los que comprenden que no hay que verse a diario, ni llamarse hasta en años, pero saben que estás ahí y tú que están ahí. Gracias. Y, por qué no, a los que no creen, no respetan, no saben o no quieren saber. Porque de lo bueno te refuerzas, pero de lo malo te curtes, creces y te desarrollas. Gracias porque, en parte, por ello, soy como soy, soy como quiero ser. LISTADO DE ABREVIATURAS Listado de Abreviaturas David Curtelin Página 23 3 LISTADO DE ABREVIATURAS. AB: Arteria basilar. AC: Autorregulación cerebral. ACA: Arteria cerebral anterior. ACE: Arteria carótida externa. ACI: Arteria carótida interna. ACM: Arteria cerebral media. ACP: Arteria cerebral posterior. ADP: Adenosín difosfato. AMP: Adenosín monofosfato. ANCOVA: Análisis de la covarianza. AO: Arteria oftálmica. ATP: Adenosín trifosfato. AV: Arteria vertebral. DTC: Doppler transcraneal. EtO2: Oxígeno al final de la espiración. EtCO2: Dióxido de carbono al final de la espiración. EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. FC: Frecuencia cardíaca. FD: Frecuencia diferencial. Fe: Frecuencia de emisión. Listado de Abreviaturas Página 24 David Curtelin FiO2: Fracción inspirada de oxígeno. Fr: Frecuencia de retorno. fRMN: Resonancia magnética nuclear funcional. FSC: Flujo sanguíneo cerebral. Hb: Hemoglobina. HIIT: Ejercicio interválico de alta intensidad. HHb: Desoxihemoglobina. IR: Índice de resistencia. IT: Índice térmico. Lpm: Latidos por minuto. MHz: Megaherzios. NIRS: Espectrofotometría cercana a los infrarrojos. O2Hb: Oxihemoglobina. OLF: Oxigenación del lóbulo frontal. PA: Pensión arterial. PaCO2: Presión parcial arterial de dióxido de carbono. PAM: Presión arterial media. PaO2: Presión parcial arterial de oxígeno. PAS: Presión arterial sistólica. PC: Fosfocreatina. PETCO2: Presión parcial de dióxido de carbono al final de la espiración. INTRODUCCIÓN Introducción David Curtelin Página 33 5 INTRODUCCIÓN La evidencia en favor del ejercicio como medio para el mantenimiento y recuperación de la salud, así como para el tratamiento de determinadas enfermedades crónicas se ha incrementado considerablemente(1-9). Por ejemplo, existe evidencia de ensayos clínicos aleatorizados que indican que el ejercicio físico es tan efectivo como el tratamiento farmacológico en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca(10), la prevención secundaria de la enfermedad coronaria y en la prevención y tratamiento de la diabetes o en la prevención del deterioro del EPOC(4). Incluso se ha mostrado claramente superior al tratamiento farmacológico en la rehabilitación post infarto cerebral (11). En los últimos años se está imponiendo un modelo de entrenamiento que difiere del tradicional ejercicio continuo de intensidad moderada que se ha venido recetando o recomendando por parte de los diversos profesionales de la salud. El ejercicio interválico de alta intensidad ha demostrado su superioridad en la prevención y tratamiento del síndrome metabólico, diversas enfermedades cardiovasculares y cerebrales(1, 1214), además de seguro en pacientes con enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca(10), trasplante cardíaco(15) y enfermedades pulmonares(5). Sin embargo, aún se desconocen los efectos fisiológicos, tanto del sprint como del entrenamiento interválico de alta intensidad sobre Introducción Página 34 David Curtelin la circulación cerebral pues no han sido, a nuestro conocimiento, estudiados. Más aún, las repercusiones fisiológicas del ejercicio de alta intensidad pueden conducir a efectos devastadores, como hemorragias intracraneales, al exceder la capacidad de la autorregulación cerebral (AC). Por ejemplo, tras un accidente cerebrovascular la capacidad de regulación se ve notablemente disminuida, por lo que un aumento brusco del flujo sanguíneo cerebral (FSC) podría conllevar un importante desafío para la barrera hematoencefálica, que ante estos aumentos de presión pudiera romperse, provocando una hemorragia intracraneal. Por tanto, ante el sensible auge del ejercicio físico y deporte en nuestros días, sumado al estilo de vida actual, en el que el tiempo es un preciado tesoro y la evidencia de que mediante ejercicios de alta intensidad repetidos pueden lograrse mayores resultados en menor tiempo(16) resulta fundamental conocer los efectos fisiológicos y/o fisiopatológicos que ejercen los sprint sobre el organismo y en concreto sobre la regulación vascular cerebral. Un mejor conocimiento de los mecanismos implicados permitirían evitar eventos adversos, y diseñar ejercicios de prevención o rehabilitación adaptados a cada caso particular, o incluso desaconsejar ciertos tipos de ejercicio(1). Atendiendo a la respuesta contraria, es decir, la disminución de la perfusión, numerosos estudios han sido llevados a cabo para comprender la fisiología de la perfusión cerebral y su respuesta ante diversos estímulos Introducción David Curtelin Página 35 tanto fisiológicos como farmacológicos, caracterizando las diversas respuestas que permiten mantener relativamente constante la perfusión cerebral. La oxigenación cerebral es crítica, debido a la elevada demanda metabólica necesaria para mantener un adecuado funcionalismo neuronal y una comunicación intersináptica eficiente. El cerebro representa aproximadamente sólo el 2% del peso corporal total, pero sin embargo, recibe en condiciones de reposo entre el 15 y 20% del gasto cardíaco(17). El flujo sanguíneo cerebral total en un sujeto despierto y en reposo representa aproximadamente 50 mL·100 g-1 de tejido cerebral y a penas debería verse afectado por la activación fisiológica habitual o normal(18). Sin embargo, cada vez existe mayor evidencia que el FSC aumenta en las regiones con incremento de la actividad neuronal para suplir las necesidades metabólicas aumentadas(19). Algunos estudios han demostrado aumentos regionales del FSC durante el ejercicio estático (ej. prehensión manual)(20-22), tareas cognitivas(23, 24) o estímulos visuales(22, 25). La reserva fisiológica natural es considerable. El consumo de oxígeno del tejido cerebral representa 3.5 ml· 100 g-1 de tejido · min-1 y la extracción de oxígeno oscila entre 4 y 8 mL· dl-1(17), lo cual representa en torno al 7 a 8% del gasto cardíaco en reposo(17). Aun así, es fundamental un adecuado acoplamiento entre el consumo de O2 y el FSC (acoplamiento neurovascular) que logre un ascenso o descenso paralelo entre ambos parámetros. El estudio y conocimiento de los mecanismos que regulan el FSC y, por lo tanto, la oxigenación cerebral, posee implicaciones Introducción Página 36 David Curtelin importantes a diversos niveles. Por un lado, constituye un importante paradigma en neurología, neurocirugía, anestesia y cuidados críticos, habiéndose encontrado que cuando se realiza una monitorización intensiva de la oxigenación cerebral, disminuyen los efectos adversos, pues permite un tratamiento rápido y proporcionado(26-29). Por otro, es posible que represente un factor limitante relacionado con el rendimiento deportivo(30). El ejercicio de sprint se asocia en ocasiones con mareo, acompañado de síntomas neurovegetativos y vómitos o incluso síncope(31) cuyas causas, aún hoy, permanecen desconocidas. Una causa potencial es la reducción del oxígeno cerebral secundaria a la disminución de la perfusión. Los determinantes primarios de la perfusión cerebral(32) los constituyen, el gasto cardíaco (GC)(33), la presión arterial (PA) y la presión parcial de CO2(34). Durante el sprint la PaCO2 desciende debido a la hiperventilación generada, mientras que la tensión arterial se incrementa sensiblemente (PAS>200 mmHg (Calbet et al. datos no publicados), así como el gasto cardíaco. Es bien conocido que el descenso de la PaCO2 genera vasoconstricción(18), causa por la que la hiperventilación se utiliza como medio para disminuir la presión intracraneal en pacientes neurocríticos a través del descenso de la perfusión cerebral(35). El que la recomendación actual sea la de realizar hiperventilación moderada no es baladí, ya que en un cerebro con sus mecanismos regulatorios alterados, una excesiva vasoconstricción mediada por el descenso del a PaCO2 podría disminuir a niveles críticos la oxigenación cerebral, empeorando el cuadro del Introducción David Curtelin Página 37 paciente. La reducción de la perfusión cerebral puede verse contrarrestada por el incremento de la presión arterial media (PAM) en combinación con un mayor gasto cardíaco (GC)(36). Sin embargo, a pesar de la extensa literatura sobre fisiología de la regulación de la perfusión cerebral, no existen estudios, a nuestro conocimiento, que analicen las respuestas cerebrovasculares ante situaciones de sprint, probablemente por dificultades técnicas. 5.1 ANATOMÍA DE LA CIRCULACIÓN CEREBRAL. ARTERIAS. La circulación cerebral, desde un punto de vista anatómico, es objeto de un vasto conocimiento recogido en múltiples publicaciones y libros de texto. Sin embargo, con el objeto de situar al lector, realizaremos un breve recordatorio de su irrigación y drenaje, así como de la histología básica e inervación de las arterias que nutren el cerebro. Las necesidades metabólicas basales del cerebro son satisfechas únicamente por dos pares de arterias. Por un lado encontramos ambas arterias carótidas comunes (ACC), ramas directas (carótida común izquierda) o indirectas (a través del tronco braquiocefálico, la carótida común derecha) de la aorta y por el otro las arterias vertebrales que surgen de las arterias subclavias (AS). Cada arteria carótida se subdivide, a nivel de las vértebras C3C4 generalmente, en arteria carótida externa (ACE) y Introducción Página 38 David Curtelin arteria carótida interna (ACI). La carótida externa, presenta divisiones que irrigan la cara, las partes blandas de la cabeza, gran parte del cuello y de las vísceras cefalocervicales, además de las meninges. Dos ramas terminales presentan una importancia relevante, la arteria maxilar y la temporal superficial. La arteria temporal superficial, puede influir en los valores de oxigenación cerebral medidos por espectrofotometría cercana a los infrarrojos situados en la región frontoparietal(37-40). No profundizaremos más en las ramas de la carótida externa. La ACI penetra a través del conducto carotideo del peñasco por su orificio inferior y lo recorre describiendo casi un ángulo recto. En el interior de este conducto se acoda para seguir horizontalmente en dirección ventral y medial saliendo del peñasco por el orificio del vértice y pasar a la fosa craneal media por encima del fibrocartílago que tapa el foramen lacerum. Atraviesa el interior del seno cavernoso apoyada sobre el surco carotideo del cuerpo del esfenoides, lateral a la silla turca describiendo una doble curva en forma de “S”, hacia arriba inicialmente, y hacia adelante posteriormente para finalmente seguir otra vez en dirección craneal y algo posterior. Sale del seno perforando la duramadre y se coloca por dentro de la apófisis clinoides anterior, por fuera del quiasma y por detrás del conducto óptico. Esta conformación tortuosa confiere a la arteria carótida interna unas características que según algunos autores podría ser relevante en la regulación del flujo sanguíneo cerebral en respuesta a modificaciones en la PaCO2(41-44). Introducción David Curtelin Página 39 Esta porción intracraneal conforma mediante las diversas subdivisiones las principales arterias de la base, que irrigarán todas las estructuras intracraneales anteriores y medias. En primer lugar, como una continuación casi directa de la ACI con un calibre y características similares, encontraremos la arteria cerebral media (ACM). En ella me detendré más adelante, pues constituye el foco de esta investigación. Así mismo, de la ACI surgen entre otras muchas arterias de menor importancia en cuanto a su diámetro, como la arteria cerebral anterior (ACA), que dirigiéndose anteriormente y luego realizando una curvatura que sigue el cuerpo calloso irrigan las porciones más mediales del cerebro a través de la cisura interhemisférica hasta prácticamente la región parieto-occipital y la porción más medial de los lóbulos frontales. Entre ambas ACA una pequeña arteria comunicante anterior produce una anastomosis que permite unir las circulaciones de las ACI derecha e izquierda. Otras colaterales importantes son la arteria oftálmica y la arteria coroidea posterior. La arteria comunicante posterior se anastomosará a la arteria cerebral posterior (ACP) ipsilateral, proveniente de la arteria basilar (AB). Esta última se origina de la unión de ambas arterias vertebrales (AV) que ascienden atravesando los forámenes transversos de las vértebras cervicales hasta el atlas, a cuyo nivel se acoda y se hace horizontal penetrando en el cráneo a nivel del foramen magnum. Finalmente, ya intracraneal se funden con la AV contralateral en la arteria basilar. Su función consiste en irrigar la médula espinal, mediante las ramas espinales Introducción Página 40 David Curtelin y conformar, como ya se ha apuntado, la arteria basilar que a su vez dará ramas pontinas y cerebelares y las dos arterias cerebrales posteriores responsables de irrigar los lóbulos occipitales y las regiones más posteriores de los temporales. Con la anastomosis a las arterias comunicantes posteriores se cierra el polígono alrededor de la silla turca que reúne las circulaciones provenientes de las arterias carótidas comunes de ambos lados con la proveniente de las subclavias, vía arterias vertebrales. Este Polígono de Willis, sujeto a numerosas variables anatómicas, sobre todo a nivel de las arterias comunicantes, tantos anterior como posteriores, permite suplir en parte, disminuciones de alguna de las arterias penetrantes (i.e. ambas ACI y ambas AV) a través del flujo proporcionado por otra de ellas. Por otro lado, el cerebro dispone de varias anastomosis entre las ramas derivadas de las arterias de la base, al nivel medial profundo(45), para preservar la irrigación y función de las estructuras más profundas del cerebro. La arteria cerebral media (ACM) es de suma importancia para mantener las funciones cerebrales superiores. Exceptuando la arteria basilar (AB), unión de ambas vertebrales, son las arterias de la base del cráneo de mayor diámetro e irrigan fundamentalmente la corteza cerebral de los lóbulos frontales, parietales y temporales existiendo numerosas variaciones interindividuales(46). Su importancia radica, en la perfusión de las áreas rolándicas y pre-rolándicas relacionadas con las funciones Introducción David Curtelin Página 47 protección frente a la hipertensión. Como contrapartida tendrá menos capacidad de adaptación a los cuadros hipotensivos. Tal y como está planteada la autorregulación, refleja la capacidad del cerebro para adaptarse a cambios simples en la PA. Es decir, una modificación de la PA, induciría modificaciones de la vascularización cerebral para adaptarse a dichos cambios, adquiriendo un nuevo estado de equilibrio. Estos cambios necesitarían su tiempo para establecerse. La curva de autorregulación representa típicamente una fase de meseta en la que la autorregulación es efectiva. Por encima y por debajo de dicha meseta dos pendientes nos adentran en la región inefectiva(72, 73). Estos cambios pueden replicarse con facilidad en condiciones experimentales manipulando por diversos medios la PPC y monitorizando los cambio en el FSC a través de la medición de un sustituto de la misma como la velocidad de la sangre por Doppler transcraneal (73) como veremos más adelante. La autorregulación cerebral requiere que los mecanismos simpáticos(64), colinérgicos(62) y miogénicos(74) estén intactos. La teoría mayormente aceptada es la del mecanismo miogénico que sugiere que el FSC se regula a través de efectores locales vasomotores que regulan la resistencia cerebrovascular y promueven variaciones de baja frecuencia en los diámetros arteriolares(75) sin participación alguna del sistema nervioso autónomo y en la región del límite inferior de la autorregulación. Este último representaría el segundo contribuyente neto a la Introducción Página 48 David Curtelin autorregulación activa, fundamentalmente en su niveles superiores, mientras que el sistema colinérgico contribuiría leve pero significativamente, también en los niveles superiores de la autorregulación activa y una vez sobrepasados los límites de la misma(64). ACOPLAMIENTO NEUROVASCULAR. Ya hemos introducido el concepto de acoplamiento neurovascular a lo largo de la introducción. A continuación desarrollaremos algunas de las peculiaridades del mismo. La activación neural, genera señales vasodilatadoras sobre las arterias piales que aumentan a su vez el FSC(70, 76). Los mecanismos moleculares implicados exceden con mucho el propósito de nuestro estudio, pero sí conviene recordar la necesidad imperiosa del cerebro de acoplar la perfusión y oxigenación de sus células a sus necesidades metabólicas, hecho reconocido desde hace más de un siglo (Donders, 1851, Mosso, 1880 y Roy & Sherrington, 1890 a través de Willie, 2014(70)). Sin profundizar en exceso, este mecanismo requiere de una intrincada relación entre los componentes de la unidad neurovascular (neuronas, células de la glía, y las arteriolas penetrantes corticales). Sirva como ejemplo, que la estimulación visual genera una activación del córtex visual y en paralelo un incremento de la velocidad de la sangre en la arteria cerebral posterior que irriga el lóbulo posterior. Este incremento sigue siendo evidente aún sobre un aumento previo de la velocidad secundario a ejercicio físico(77), cuando podría pensarse que las necesidades Introducción David Curtelin Página 49 metabólicas estuvieran sobradamente satisfechas, lo que da a entender la relevancia de la activación neuronal en la regulación del FSC. No queda, por tanto, qué decir de los efectos que la intensa activación del comando central, generada durante el sprint pudiera implicar. Existe evidencia del rol del endotelio arteriolar como efector principal en el acoplamiento funcional entre la perfusión y la función neuronal. Su papel en la hiperemia funcional, vía vasodilatación, mediada por el endotelio, sugiere la necesidad de investigar las relaciones entre los sistemas vasculares sistémico y cerebral(78). A pesar de que este estudio focaliza sobre la vasodilatación y, por tanto, el incremento del FSC, puede sugerir nuevas vías para la regulación del FSC, también como mecanismo inhibitorio. EFECTO DE LOS GASES SANGUÍNEOS SOBRE LA REGULACIÓN CEREBRAL. La autorregulación cerebral opera en un rango de presiones entre 60 y 150 mmHg manteniendo el FSC constante siempre y cuando el GC y la PaCO2 se mantengan constantes(32, 71). Hauge et al.(79) demostraron que el ejercicio atenuaba la pendiente de la relación linear entre la vACM y la PaCO2, de forma más marcada durante la hipocapnia que durante la hipercapnia. En reposo, los elevados niveles de PaCO2 se asocian a vasodilatación y a incrementos del FSC, mientras que ocurre todo lo contrario con su disminución. Esta propiedad, se utiliza en el tratamiento de los incrementos de la tensión intracraneal, basándose en la doctrina de Introducción Página 50 David Curtelin Monroe Kelly, que establece la necesidad de un equilibrio entre los tres compartimentos intracraneales para mantener la tensión intracraneal(17). Lo curioso en cambio, es que tanto en reposo como durante el ejercicio, las variaciones de PaCO2 son capaces de producir cambios en la vACM, sin cambios o sólo con leves cambios en el diámetro arterial(80). Esta vasorreactividad cerebral parece poder ser secundaria al pH del líquido cefalorraquídeo en contacto con las arteriolas, así como a los cambios inducidos en la ventilación en respuesta a los elevados niveles de CO2 que modifican el pH a nivel del tronco encefálico(18). Gracias a este sistema de regulación el tejido cerebral se defiende contra cambios agudos que generan acidosis respiratoria y alcalosis(19). Sin embargo, estos mecanismos parecen no estar implicados en la autorregulación y el control químico del LCR a tenor de los experimentos de Skinhoj(34) y Paulson(71). Los efectos de la PaCO2 sobre el tronco-encéfalo no parecen influenciar el flujo sanguíneo de los hemisferios cerebrales, mientras que cambios a nivel de las arterias carótidas sí condicionan modificaciones en la región cerebral correspondiente(81). A parte de los efectos de la PaCO2, la presión parcial de O2 también constituye un importante estímulo vasodilatador, pero únicamente con niveles suficientemente disminuidos de PaO2 (50 mmHg o SaO2 de 80%)(72). Smith y Wong, comprobaron en el estado opuesto, que la hiperoxia disminuía la MCAv y la PCAv(80). Introducción David Curtelin Página 51 MECANISMO MIOGÉNICO. Los vasos sanguíneos poseen una capacidad intrínseca de respuesta ante aumentos de la presión transmural. Al aumentar, la PA, el GC y por consecuencia la presión de perfusión, el elongamiento del músculo liso activa la fosfolipasa C que inicia una cascada de acontecimientos que causan vasoconstricción arterial(82) limitando la presión transmural sin variación significativa del flujo sanguíneo(83, 84). Este mecanismo, está mediado por canales de calcio que aumentan el flujo de calcio hacia el interior de la célula. La existencia de mecanismos miogénicos ha sido demostrada en animales(85) y en humanos administrando bloqueadores de los canales del calcio(74), aunque su contribución e importancia relativa entre los múltiples sistemas de regulación y contrarregulación aún no está suficientemente definida, por la dificultad de aislar dicho mecanismo los efecto generados por el sistema simpático(64). Sin embargo, esto no disminuye la importancia del control miogénico, sino que viene a demostrar que su importancia está infraestimada(74). Hamner et al.(61) realizando una descomposición de ANCOVA sugirieron que ambos mecanismos actúan preponderantemente en situaciones diferentes. El mecanismo miogénico sería cuantitativamente el mayor determinante de la relación presión flujo, fuera del rango de la autorregulación cerebral, y en los límites inferiores de la región activa de autorregulación(61). Precisamente es en el rango en el que la autorregulación es menos efectiva, donde su función se convierte en Introducción Página 52 David Curtelin primordial para evitar tanto una posible isquemia como una hemorragia(61). MECANISMO NEUROGÉNICO. Los mecanismos neurogénicos implican la actividad de los sistemas simpático(64), colinérgico(62) y miogénico(74). Su actividad es controvertida. Algunos estudios sugieren una parca influencia sobre la vascularización cerebral(86-88). De hecho, experimentos en animales demostraron ninguna o ligera influencia sobre la AC(67, 89, 90), mientras que otros han demostrado justamente lo contrario en animales(91, 92) y en humanos(60, 66). El control autonómico podría jugar un importante papel en la regulación latido a latido del flujo sanguíneo cerebral, es decir en la autorregulación dinámica(87). El sistema nervioso simpático podría actuar a través de varios mecanismos. Por un lado a través de los barorreceptores cardíaco y carotideos, que podrían ejercer un rol predominante sobre el control de la vmediaACM, más que sobre la presión arterial, regulando la perfusión cerebral durante el ejercicio a pesar de que se haya observado una reducción del efecto de los cambios en el GC sobre la vACM pudiendo estar este efecto relacionado con una reducción de la sensibilidad de los receptores durante el ejercicio(48, 87). OBJETIVOS E HIPÓTESIS Objetivos e Hipótesis David Curtelin Página 55 6 OBJETIVOS. 1. Describir la respuesta de la oxigenación y perfusión cerebral al ejercicio de sprint. 2. Determinar la influencia de la PaCO2, en la regulación del flujo sanguíneo cerebral durante el ejercicio de sprint y su relación con la respuesta ventilatoria. 3. Determinar si los cambios en la oxigenación cerebral pudieran tener alguna implicación en los mecanismos de fatiga o la sintomatología neurovegetativa que ocurre en ocasiones tras un sprint máximo. 4. Esbozar los mecanismos protectores ante la hipo e hiperperfusión cerebral durante el esfuerzo de alta intensidad. 5. Determinar los efectos del sprint repetido sobre la regulación del flujo sanguíneo cerebral. Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 63 mediante el mismo procedimiento utilizado con anterioridad en nuestro laboratorio(9, 95) . Tras la obtención de los parámetros antropométricos, se realizó una familiarización con los instrumentos, se ajustó el cicloergómetro a las características del sujeto y se anotaron dichos parámetros para su reposición el día dos del experimento. CONDICIÓN FÍSICA. El primer día se procedió a la realización de un test incremental en rampa a 80 rpm hasta la extenuación, mediante un cicloergómetro de frenado eléctrico (Excalibur Sport 925900, Lode, Gröningen, The Netherlands) y un analizador de gases VmaxN29 (SensorMedics, California, USA), obteniéndose el consumo máximo de oxígeno (VO2max), la frecuencia cardiaca máxima y la potencia máxima generada, además de los parámetros ventilatorios de los sujetos (VO2, VCO2, EtCO2,, VE, frecuencia respiratoria) como ha sido descrito anteriormente(96). La extenuación se definió como la incapacidad del sujeto de mantener la cadencia de pedaleo con una caída de la misma por debajo de las 50 rpm o la finalización del mismo a pesar de la una intensa estimulación verbal. La rampa se individualizó para cada sujeto en función de su nivel de entrenamiento de manera que se lograse el consumo máximo en 10 a 12 minutos de media(97, 98). El analizador de gases fue calibrado previo a Métodos y Procedimientos Página 64 David Curtelin cada test siguiendo estrictamente los protocolos del fabricante y una mezcla de gases de calibración certificados (Carburos metálicos, Gran Canaria). En la tabla 1 quedan reflejadas las variables antropométricas y ergoespirométricas de cada sujeto. Tabla 1: Edad, composición corporal y consumo de oxígeno de los sujetos incluidos en el estudio MEDICIÓN DE LACTATO. Al comienzo del test, una vez subido el sujeto al cicloergómetro se aplicó Finalgon en el lóbulo de la oreja a fin de volverla hiperémica y facilitar la obtención de muestras. Se realizó una punción en el lóbulo de la oreja mediante lancetas para obtener muestras de los capilares sanguíneos y Sujeto Edad Altura Peso (Kg) Masa grasa (%) VO2máx VO 2 max (ml.kg.min -1 ) 1 29,0 181,3 70,3 10,8 3,84 54,6 2 24,0 191,2 96,1 17,8 4,39 45,6 3 21,0 178,8 75 22,6 3,40 45,4 4 23,0 176,4 81,2 23,7 4,40 54,2 5 24,0 173,5 92,4 28,4 3,06 33,1 6 21,0 180,5 74,1 29,1 2,93 39,5 7 21,7 181,5 78,1 18,2 4,03 51,6 8 20,8 181,9 85,4 16,7 4,13 48,4 9 23,5 160,5 69 19,8 3,00 43,5 10 21,9 178 70,1 15,2 3,55 50,7 11 23,0 174,2 66,6 18,6 3,45 51,8 12 23,7 172,5 82,9 17,5 4,75 57,3 13 29,4 177,8 87,5 9,8 4,34 49,6 14 23,3 180 68,3 14,6 3,23 47,3 15 21,2 171,3 78,6 15,7 3,45 44,0 16 27,7 173,8 65,9 17,8 3,65 55,4 17 21,9 178,8 75 26,1 2,73 36,4 18 21,3 173,3 67,4 18,5 3,82 56,7 19 37,9 170,3 68,7 18,6 3,77 54,9 20 34,4 170,9 64,9 15,8 2,88 44,4 MEDIA 24,7 176,3 75,9 18,8 3,6 48,2 DE 4,7 6,2 9,2 5,1 0,6 6,8 Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 65 realizar mediciones de lactato mediante un analizador Lactate Pro (Akray, Japan). TEST DE WINGATE. Tras un ligero descanso activo se realizó una familiarización del test de Wingate sobre el mismo cicloergómetro (Excalibur Sport 925900, Lode, Gröningen, The Netherlands), fijando fuertemente ambos pies a los pedales. Se realizaron dos test de Wingate en modo isocinético a 80 rpm, simulando los test a realizar el segundo día de mediciones. El modo isocinético no permite que la frecuencia de pedaleo aumente por encima del valor preestablecido (80 rpm). El cicloergómetro aplica una fuerza de frenado proporcional a la fuerza impresa sobre los pedales. A mayor fuerza aplicada, mayor es el frenado aplicado por el cicloergómetro, impidiendo cambios en la velocidad. Durante el test se motivó enérgicamente a los sujetos. El test de Wingate consiste en un sprint de 30 segundos utilizado para medir la potencia máxima anaeróbica (ATP-PC) pues se ha relacionado con el rendimiento en pruebas con metabolismo anaeróbico importante(99) y capacidad glicolítica aunque probablemente ambas son infraestimadas (100, 101). Aun así, se considera que hasta el 80% de la energía procede de vías anaerobias(102), lo que queda demostrado en la alta acumulación de lactato intramuscular tras el test (103, 104). A pesar Métodos y Procedimientos Página 66 David Curtelin del amplio esfuerzo anaeróbico y del incremento de la ratio AMP/ATP muscular (3.2 veces) (105) las vías aeróbicas llegan a activarse en este corto intervalo de tiempo proporcionando cierta resíntesis del ATP (100102). El test, tal y como es usado en la actualidad presenta ligeras modificaciones con respecto al original, planeado en el Instituto Wingate de Israel. Aquel test original utilizaba el 7% del peso del sujeto como resistencia de frenado(106) mientras que en la actualidad se utilizan sistemas de frenado que permiten mantener unas mismas revoluciones por minuto durante los 30 segundos, es decir se realiza en modo isocinético(107). Este modo surge para remediar el hecho de la variación de consumo de oxígeno existente en un mismo sujeto que pedalea a una misma intensidad pero a diferentes revoluciones(108-110). En los test utilizados durante el estudio se situó el nivel de rpm en 80 ya que como determinaron Jones et al en 1985(107) la acumulación de metabolitos y potencia son similares en el rango entre 60 y 140 rpm, rango que suele alcanzarse en el Wingate clásico (101). Además se han tenido en cuenta las aportaciones de Coast y Welch(109) que demostraron que la frecuencia óptima de pedaleo para una carga moderada (300W) se sitúa en torno a las 80 rpm. Si bien en los test suelen alcanzarse cargas pico de más de 600W en los que se sugiere que la velocidad de pedaleo ideal es de 120 rpm, esta decae rápidamente por lo que se ha optado por las 80 rpm como Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 67 frecuencia estándar, teniendo en cuenta que se evalúan sujetos activos pero no profesionales. Tal y como se concibe el test de Wingate en la actualidad, la potencia de frenado que ejerce el cicloergómetro, proporcional a la fuerza aplicada por el sujeto sobre el pedal, impide que, a pesar de generar mayor potencia, la frecuencia de pedaleo supere las 80 rpm prefijadas o sean menores a medida que la fatiga disminuye la fuerza impresa. 8.3 .PROTOCOLO EXPERIMENTAL DEL DÍA 2. EXPERIMENTO PRINCIPAL. La figura 1 resume el protocolo experimental para el segundo día de visita de los sujetos al laboratorio. En este día se realizaron las medidas de flujo sanguíneo cerebral (FSC) y oxigenación. Figura 1: Protocolo experimental del día 2. Métodos y Procedimientos Página 68 David Curtelin OXIGENACIÓN MUSCULAR Y CEREBRAL. La oxigenación tisular se midió mediante espectrofotometría cercana a los infrarrojos (NIRS) espacialmente resuelta, (NIRO 200, Hamamatsu, Japan). La espectrofotometría cercana a los infrarrojos es una técnica de valoración funcional que permite monitorizar de forma no invasiva cambios en la oxigenación de los tejidos y, por tanto investigar los cambios hemodinámicos que ocurren, incluso durante el ejercicio. Los primeros monitores comerciales se fueron desarrollados por Cope y Delpy en 1988(111, 112), basándose en los trabajos de Jöbsis que demostró en 1977(113) la existencia de cambios hemodinámicos en el córtex cerebral, usando el concepto de espectrofotometría diferencial acuñado por Chance(112, 114). Desde entonces, el NIRS ha sido usado en situaciones clínicas variadas, especialmente en medicina intensiva y neonatología y algo menos en neurología, donde aún su desarrollo no ha alcanzado las cotas que su potencial le confiere, pero con un futuro prometedor(114). La simpleza de uso, su gran resolución temporal y la adecuada relación entre la señal y el ruido de la misma, la han convertido, a pesar de ciertas limitaciones como la escasa resolución espacial, en una técnica ampliamente utilizada para estudiar los cambios hemodinámicos y evaluar la función cerebral durante el ejercicio. Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 69 8.3.1.1 FUNDAMENTOS FÍSICOS. Desde el punto de vista técnico, el NIRS se basa en los principios físicos de la ley de Beer Lambert, que relaciona la absorción de la luz con las propiedades del material atravesado. En virtud de esta ley, utilizando el espectro cercano a los infrarrojos (longitud de onda entre 700 nm y 1400 nm) pueden investigarse las propiedades específicas de diversos tejidos biológicos. Concretamente estos aparatos utilizan luz entre los 700 y 900 nm de longitud de onda, pues por debajo de los 700 nm se producen enormes pérdidas de señal secundarias a la absorción por parte de la hemoglobina y la dispersión de los fotones, mientras que por encima de los 900 nm la mayor parte de ellos son absorbidos por el agua presente en los tejidos. Sin embargo, a las longitudes de onda utilizadas, la luz es capaz de atravesar la mayoría de los tejidos biológicos, incluido el hueso sin excesiva absorción, es decir sin excesiva disminución del espectro de luz, ni dispersión. En este espectro, las dos principales formas de hemoglobina, la oxihemoglobina (O2Hb) y la desoxihemoglobina (HHb) poseen diferentes características de absorción óptica, así como la enzima mitocondrial CtOx, permitiendo su medición(115). La oxihemoglobina presenta un espectro de absorción situado alrededor de los 760nm mientras que la desoxihemoglobina la presenta por encima de los 830 nm(116). La luz se propaga a través de los tejidos, dependiendo de su reflexión, dispersión y absorción. La reflexión se genera en las interfases Métodos y Procedimientos Página 70 David Curtelin entre los diversos tejidos que componen cada órgano (a nivel craneal, piel, calota, duramadre, líquido cefalorraquídeo (LCR) y tejido cortical con sus giros y surcos). En cada interfase la luz es reflejada, pero con un ángulo modificado, que aleja los fotones del emisor tras haber atravesado una determinada cantidad de tejido. Se ha establecido que la luz viaja a través de los tejidos siguiendo un patrón semilunar (117), con una profundidad directamente proporcional a la distancia entre el emisor y el detector(112, 118). Esta propiedad permite el estudio mediante NIRS de objetos suficientemente grandes como para que la luz no pueda atravesarlos por completo debido a la elevada absorción y dispersión. La dispersión es un fenómeno resultante de los cambios en la dirección de los fotones del haz de luz al atravesar diversas superficies, fundamentalmente al pasar de una interfase a otra con diferentes características refractivas. La proporción de fotones perdidos es extremadamente elevada (mayor que los cambios debidos a la absorción por los cromóforos) y debe medirse o estimarse para permitir diferenciar qué cambios en la intensidad de la luz son debidos a la dispersión y cuáles lo son por la absorción de los cromóforos que se pretenden medir. Esta diferencia entre la intensidad inicial de la luz emitida y la de la luz emergente, junto con las diferentes características de absorción óptica, es la que permite conocer la concentración y distinguir, en este caso entre la O2Hb y la HHb(112, 113). Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 71 8.3.1.2 POSICIÓN DE LOS OPTODOS. Se situaron los optodos en la región prefrontal derecha, para la obtención de la oxigenación cortical y en la región lateral de la porción media del Vastus lateralis derecho (Fig. 2) para la obtención de la oxigenación muscular. Colocados los optodos, se estableció un cero. Para ello, el sujeto descansó 10 minutos sobre una camilla con la pierna elevada sobre un cojín, produciendo un vaciado venoso. Tras esto se realizó oclusión de la pierna a 300 mmHg con un inflador rápido (modelo E-20, Hokanson AG Cuff Inflator air source, Bellevue, WA, USA) y un manguito de 20 cm de ancho situado lo más cerca posible del pliegue inguinal. La oclusión arterial se mantuvo 10 minutos más, momento en el que se determinó el cero de oxigenación tisular muscular. Tras desinflar el manguito, se permitieron 10 minutos más para permitir la normalización tras la hiperemia reactiva. Todos los parámetros del NIRS fueron recogidos pero para el análisis se utilizó el índice de Oxigenación Tisular (Tissue Oxigenation Index (TOI))(119). El TOI se define como el ratio de la O2Hb frente a la Hb total.(112) Métodos y Procedimientos Página 72 David Curtelin Figura 2: Situación de los optodos de NIRS en el Vastus lateralis 8.3.1.3 FORTALEZAS Y LIMITACIONES. La espectrofotometría cercana a los infrarrojos espacialmente resuelta presenta una serie de características que la convierten en una técnica útil en la valoración funcional de la actividad cerebrovascular. Presenta una buena resolución temporal, que permite identificar cambios en un amplio espectro temporal, no es una técnica invasiva, es barata, inocua, no se altera con las radiaciones electromagnéticas y lo más importante en el caso que nos interesa, no se altera significativamente con el movimiento. Además la resolución espacial aunque no es perfecta, es más que aceptable (1 cm)(112) para la medición en tiempo real de la oxigenación cerebral, si bien limita la investigación a las capas corticales más superficiales. Incrementar la distancia entre el optodo emisor y el receptor(118) permite una mayor profundidad en la obtención de datos. Puede decirse, por tanto, que resulta una técnica útil para la investigación Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 79 representado sobre la imagen bidimensional representa un flujo que se dirige hacia el transductor y azul cuando se aleja del mismo. Existe toda una amalgama de colores, fundamentalmente amarillos y verdes que representan flujos turbulentos. En realidad este sistema, denominado Doppler color sólo permite valorar la existencia y dirección del flujo. Incluso existe un modo llamado Power Doppler que detecta flujos muy bajos. Cuando es necesario hacer una estimación clínica de las velocidades siempre es necesario aplicar el Doppler espectral. Cuando este se aplica sobre una imagen con Doppler color se denomina Dúplex. Cuando además la imagen Doppler color es una imagen en tiempo real, se le denomina triplex. 8.3.2.2 UTILIDAD DEL DOPPLER PARA LA VALORACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO. Aunque no es el propósito de esta tesis, se explicarán brevemente las aplicaciones del Doppler en la clínica y la investigación. Es de relevante importancia en determinadas especialidades médicas como cardiología, angiología y cirugía vascular, neurología o cuidados intensivos, tanto a nivel clínico como en investigación. Su uso en la valoración de arterias extracraneales que irrigan el cerebro fue descrito en 1965 por Miyazaki y Kato(123). Más tarde, Aaslid et al. en 1982(124) probaron que mediante la utilización de frecuencias más bajas de las habituales (12 MHz en lugar de 312 MHz) era posible evaluar las arterias intracraneales. De hecho Métodos y Procedimientos Página 80 David Curtelin describieron la existencia de ventanas acústicas en las que la capa ósea era más estrecha, facilitando la monitorización dinámica y continúa de la velocidad del flujo sanguíneo y su pulsatilidad(125) en las arterias del polígono de Willis con una alta resolución temporal(75), latido a latido, de forma barata y reproducible. Velocidad no es igual a flujo sanguíneo, que es la variable de interés, pero al disponer de la velocidad de los eritrocitos y, asumiendo un diámetro estable de la sección arterial, es posible utilizarla adecuadamente como una estimación del flujo. Esta asunción ha demostrado ser válida en numerosos estudios(126-132), al menos para las grandes arterias estudiadas. Sin embargo, a pesar de estas validación, otros investigadores sí han hallado modificaciones del diámetro de las arterias de la base cerebral antes cambios en la PaCO2(133). Por ello, debe tenerse en cuenta esta posibilidad a la hora de interpretar los resultados del DTC. La relación entre flujo, área de sección y velocidad se expresa matemáticamente de la siguiente forma: Flujo= Área x Velocidad donde el área puede obtenerse por π · r2 (r= radio de la arteria). Si el radio se mantiene constante, las variaciones en la velocidad reflejaran cambios en el flujo sanguíneo(32, 70). Aunque el área sea desconocida en un caso determinado, las variaciones o los extremos permitirán obtener Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 81 información clínica o fisiológica sobre la variación o adecuación del flujo sanguíneo circunscrito a la arteria investigada. Las modificaciones en la velocidad se deducen a través de la ecuación de Bernoulli, que describe el flujo de los líquidos describiendo su comportamiento respecto a su velocidad y presión a través de diversos conductos. Al pasar de un conducto de un diámetro ancho a uno estrecho, la velocidad de la sangre debe aumentar, mientras que la presión disminuye, para permitir el paso del mismo volumen de sangre. Por ello, se puede afirmar que cuando existe vasoespasmo o disminución del diámetro arterial la velocidad aumenta y viceversa(120). Figura 4: Señal Doppler Arteria Cerebral Media bilateral Métodos y Procedimientos Página 82 David Curtelin Un problema adicional relativo al significado de la velocidad obtenida es que la señal Doppler no representa un valor simple de velocidad, sino una distribución de velocidades que se producen en los distintos círculos concéntricos de la arteria, siendo la mayor en el centro de la misma, en el caso de flujos laminares. Esto requiere por parte de la máquina de complejos cálculos matemáticos a través del análisis espectral, mediante la utilización de segmentos de ≈5 s y una transformación de Fourier. Las velocidades arteriales máximas y medias se calculan a partir de la intensidad máxima o media ponderada respectivamente(134, 135). 8.3.2.3 MEDICIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL POR DOPPLER TRASCRANEAL. Desde que Aaslid(32) evaluara las arterias de la base mediante Doppler, su utilidad clínica ha ido en continuo crecimiento. Las indicaciones clínicas incluyen, la valoración clínica y de riesgo en pacientes con anemia de células falciformes, la detección evaluación y seguimiento o respuesta al tratamiento del vasoespasmo en la hemorragia subaracnoidea, el diagnóstico de la enfermedad arterial intracerebral por estenosis, el diagnóstico del accidente isquémico cerebral con detección de émbolos y monitorización de la reperfusión, la detección de émbolos, la detección de shunts derecha izquierda, la reactividad vasomotora para el screening de los pacientes con alto riesgo de primer episodio de ictus o recurrencias y Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 83 para confirmación diagnóstica de muerte encefálica. Además permite la monitorización en casos de embolismos en enfermedades arteriales intra y extracraneales de la terapia trombolítica, en el perioperatorio de cirugías cardíacas, colocación de stents, o endarterectomías carotideas(120, 134, 136). Por otro lado, es innegable su utilidad con respecto a la evaluación funcional del cerebro, ya que permite la evaluación de la las modificaciones del flujo secundarias a la activación neural, es decir, el acoplamiento neurovascular(21, 23, 77, 78, 134, 137). El Doppler transcraneal para la evaluación funcional ha demostrado una alta correlación cuando se lo compara con resonancia magnética o tomografía por emisión de positrones(136), pero con mejor resolución temporal, mayor accesibilidad, sencillez en el uso y resistencia a los artefactos. La evaluación mediante DTC se realiza a través de ventanas ecográficas o acústicas, sin visualización directa de la arteria sino mediante la valoración de aspectos anatómicos (localización, profundidad, orientación del transductor) y funcionales (dirección del flujo, velocidad media, etc). descritas inicialmente por Aaslid(124). A nivel transcraneal, las ventanas utilizadas son la transorbitaria para la AO, la transtemporal, para la ACM, ACA y ACP y transforaminal para la evaluación la AV y AB. En nuestro estudio se valoró la ACM, por ser de fácil acceso, disponer de sistemas de sujeción tipo casco e irrigar zonas implicadas en el Métodos y Procedimientos Página 84 David Curtelin movimiento. Hay que tener en cuenta que las arterias de la base irrigan grandes cantidades de tejido, por lo que a pesar de la existencia de diferencias entre flujos locales(138, 139), el Doppler transcraneal aporta un índice global de perfusión ante un estímulo. Tabla 2: Parámetros para la localización de las arterias de la base craneal. Arteria Ventana Profundidad (mm) Orientación del transductor Dirección del flujo Velocidad del flujo OA Orbital 40-50 Ligeramente medial Acerca 1626 MCA Temporal 3560 De frente Acerca 4686 ACA Temporal 6075 Anterior Aleja 4176 PCA Temporal 6075 Posterior Acerca 3364 VA Transforaminal 4575 Superior y oblicuo Aleja 2755 BA Transforaminal 70120 Superior Aleja 3057 La arteria cerebral media puede localizarse con relativa facilidad atendiendo a diversos criterios. Debe valorarse la relativa relación espacial entre una señal Doppler y otra de la arterias del polígono de Willis, la profundidad y ángulo de incidencia, la dirección del flujo con respecto a la sonda y su relación espacial con la bifurcación entre la ACM y la ACA y la respuesta de la señal Doppler ante la compresión o la vibración de la carótida(134)(Tabla 2). A nivel transtemporal existen tres ventanas, la anterior, la media y la posterior (Fig. 5). La anterior se sitúa sobre el proceso anterior de arco zigomático, mientras que la posterior se sitúa justo anterior a la oreja. La ventana media se encuentra entre ambas. Según la angulación, las tres ventanas permiten la evaluación de la ACM(124, 134). Una de las mayores complicaciones es la variabilidad intra e inter individual existente tanto en la localización, como la calidad de la ventana acústica(134, 140). Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 85 Figura 5: Transductor Doppler con casco en la ventana transtemporal. ACM izquierda. La arteria cerebral media parte del Polígono de Willis hacia cada uno de los laterales, tras su bifurcación de la carótida interna. La ventana anterior es la que mejor calidad ofrece generalmente ya que el ángulo 𝜃𝜃 será cercano a cero, siendo la medida de velocidad más real a la absoluta. Por la razón contraria la ventana posterior es de menor calidad. La localización de la ACM se producirá entre los 35 y 60 mm de profundidad. Puede utilizarse la bifurcación de la ACA y ACM como referencia anatómica ya que será posible identificar dos señales a profundidades similares, una en dirección opuesta al transductor (ACA) y otra dirigida al mismo (ACM). Esto facilita la adquisición de medidas repetidas en el mismo sujeto en la misma localización. Así mismo, puede realizarse un seguimiento de la carótida interna(134). Métodos y Procedimientos Página 86 David Curtelin 8.3.2.4 EFECTOS BIOLÓGICOS Y BIOSEGURIDAD DEL DOPPLER. Los ultrasonidos no son radiaciones ionizantes, ni poseen efectos biológicos exacerbados pero tampoco son completamente inocuos como suele decirse. En realidad, conociendo los efectos pueden minimizarse y ser completamente insignificantes. El tejido cerebral es probablemente uno de los tejidos más sensibles. El haz ultrasónico se trasmite a través del tejido como energía mecánica, pudiendo producir lesiones o incrementar la temperatura de los tejidos insonados sobre todo aquellos con mayor resistencia a su paso como el hueso, por lo que uno de los principios a respetar en la utilización del Doppler transcraneal es la utilización de la mínima potencia que permita la obtención de una señal adecuada (principio ALARA). Los aparatos de ultrasonidos disponen de una herramienta, denominada índice térmico (IT) que se muestra en la pantalla e indica la probabilidad de incremento de la temperatura en los tejidos. A mayor índice, mayor el riesgo de daño térmico. En la literatura se describen los índices máximos de exposición según tiempos de exploración(141, 142). 8.3.2.5 LIMITACIONES. El DTC presenta una serie de ventajas para el análisis funcional de la circulación cerebral. Permite la medición no invasiva de la velocidad de la sangre en las arterias de la base, con una resolución temporal latido a latido. Combinando este parámetro con la presión arterial, también latido a Métodos y Procedimientos David Curtelin Página 87 latido permite cuantificar la autorregulación cerebral estática o dinámica, incluso en movimiento, lo que la convierte en superior a la fRMN para estos propósitos(75). La fRMN ha permitido delimitar cambios especialmente sutiles en el diámetro de las arterias cerebrales. Sin embargo, no todos los estudios llegan a las mismas conclusiones(130, 132, 133) debido a diferencias en las técnicas utilizadas y a la variabilidad secundaria a la delineación manual de las arterias en el tratamiento de la imagen, limitando la precisión de su teórica mayor resolución(143). Por otra parte, no permite la obtención de imágenes en movimiento, su coste es elevado, precisa de una amplia formación y experiencia para su interpretación y el procesamiento de imágenes resulta complicado y tedioso. Ante este dilema, cabe asumir el uso del DTC, aun existiendo la posibilidad de ligeras modificaciones en el diámetro arterial(133) o incluso mayores(144). Dentro del rango fisiológico, los cambios son probablemente despreciables, pero lo más relevante debe ser conocer el error posible en el que podríamos estar incurriendo, lo que permitirá interpretar adecuadamente los resultados obtenidos(143). TEST DE SENSIBILIDAD AL CO2. A fin de determinar la sensibilidad del FSC al CO2, se realizó un test de hiperventilación(145). Antes de iniciar el calentamiento, con el sujeto conectado al Doppler, el NIRS y el analizador de gases respiratorios se le solicitó que hipoventilara, respirando a intervalos marcados por uno Métodos y Procedimientos Página 88 David Curtelin de los investigadores, para alimentar el CO2 sin que la saturación (medida por pulsioximetría) bajara de 90%. Posteriormente, se realizó un test a la inversa, hiperventilando para disminuir el EtCO2 y paralelamente la PaCO2 en función de la tolerancia, generalmente hasta 1920 mmHg. Estas medidas permiten estimar o predecir el decremento en el FSC, ligado a un determinado incremento de EtCO2, para cada sujeto individualmente. La comprensión de dicha relación permite establecer si durante el ejercicio existe alguna disociación entre ambos valores. Ilustración 6: NIRO200NX registrando 4 señales de TOI (3 músculos y el lóbulo frontal. Resultados David Curtelin Página 95 9 RESULTADOS. 9.1 SENSIBILIDAD AL CO2. La sensibilidad al CO2 fue comparable entre todos los sujetos. La relación es lineal con una pendiente media de b1=1.466. Esto implica que por cada 1 mmHg que desciende la PETCO2, la vmediaACM disminuye 1.47 cm·s-1. Como ejemplo, en las figuras 9 y 10 se refleja la relación existente entre el EtCO2 y la vmediaACM. Se observa claramente como el EtCO2 se correlaciona con un incremento en la velocidad media de la ACM. A menos que exista un deterioro de la AC o que se sobrepusiese la actuación de otros mecanismos, este sería el comportamiento esperado ante cambios en la PaCO2. Resultados Página 96 David Curtelin Figura 9: Relación vmediaACM frente a PETCO2. Sujeto 3. Figura 10: Relación vmediaACM frente a PETCO2. Sujeto 4.. Resultados David Curtelin Página 97 9.2 RESPUESTA AL EJERCICIO DE SPRINT. Las respuestas ergo-espirométricas y cardiorrespiratorias al ejercicio de sprint se muestran en las figuras 11 a 21. Los sujetos alcanzaron el 92, 76, 86, 77, 89 y 99% de los valores máximos de FC (Fig. 11), VE (Fig. 12), VO2 (Fig. 13), VCO2 (Fig. 14), VE/VO2 (Fig. 15) y VE/VCO2 (Fig. 16) respectivamente observados durante el test incremental hasta el agotamiento. Figura 11: Evolución de la FC durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Resultados Página 98 David Curtelin Figura 12: Evolución de la VE durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Figura 13: Evolución del VO2 durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Resultados David Curtelin Página 99 Figura 14: Evolución de la VCO2 durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Figura 15: Evolución de la VE/VO2 durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Resultados Página 100 David Curtelin Figura 16: Evolución de la VE/VCO2 durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Aunque los valores pico de ventilación se observaron al final del sprint (Fig. 12), la PETO2 alcanzó los valores máximos a los 12.5 segundos (Fig. 17), momento en el que la PETCO2 alcanzó a su vez los valores mínimos (Fig. 18), justo cuando el VO2 se encontraba al 82% de su máximo y la FC al 68% (Fig. 13). Resultados David Curtelin Página 101 Figura 17: Evolución del PETO2 durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Figura 18: Evolución de la PETCO2 durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Resultados Página 102 David Curtelin La velocidad del flujo en la arteria cerebral media (Fig. 19) siguió un patrón de disminución curvilíneo durante el sprint cuya función es (vmediaACM = 44.2 – 0.265·t + 0.0026·t2, expresando vACM en cm·s-1 y t en segundos, R2=0.81, P<0.001). La vACM se redujo un 10% al final del sprint con respecto a los valores registrados justo antes del mismo (P<0.05). Durante el sprint se observa una disociación entre los cambios en la vACM y los cambios en la PETCO2. La oxigenación del lóbulo frontal medida con NIRS siguió un patrón similar, es decir, siguiendo un patrón curvilíneo cuya función puede expresarse como (OLF = 68.0 – 0.136 · t + 0.0004 · t2, donde OLF representa el TOI (Fig. 20) del lóbulo frontal expresado en porcentaje (%) y t se representa nuevamente en segundos, R2=0.97, P<0.001). Esto resulta en una reducción del TOI desde 67.9±7.1 hasta 64.7±7.9 (P<0.05). Sin embargo, en comparación, mientras sólo se observa este ligero cambio en la oxigenación cerebral durante el sprint, la oxigenación del Vastus lateralis se redujo a valores mínimos en los primeros 15s (Fig. 21). Resultados David Curtelin Página 103 Figura 19: Evolución de la vmediaACM durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Ilustración 20: Evolución del TOI (OLF) durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. Resultados Página 104 David Curtelin Figura 21: Evolución del TOI del Vastus lateralis durante el Wingate y 1er minuto de la recuperación. 9.3 RESPUESTA DURANTE LA RECUPERACIÓN. En el primer minuto de ejercicio, la FC se redujo en 27 lpm, hasta los 148 lpm de media. Al interrumpirse la actividad contráctil el VE se redujo de forma brusca en 21 L·min-1 y el VO2 en 390 mL·min-1. Sin embargo, el VCO2 sólo se redujo 270 mL. A partir de ahí, durante los primeros 20-30s de la recuperación el VE y el VCO2 se mantuvieron casi constantes para posteriormente disminuir. El VO2, sin embargo presentó un descenso mucho más acentuado durante la recuperación, por lo que el RER (Fig. 22) aumentó durante ese primer minuto post sprint. Durante 20s el VE/VO2 se mantuvo estable en torno a los 34 para posteriormente incrementar. No obstante, el VE/VCO2 (Fig. 16) se mantuvo constante en torno a 27. A pesar Resultados David Curtelin Página 111 Figura 28: Evolución de la vmediaACM durante los sprint secuenciales. A pesar de la reducción en la vACM (Fig. 28), la oxigenación del lóbulo frontal sólo se redujo en un 4.8% durante el segundo Wingate (P<0.05) y 6.7% durante el 3º (P<0.05) en comparación con el primero mientras que la reducción en el 4º no fue estadísticamente significativa al compararlo con el 3er sprint. (Fig. 29). En cambio, la oxigenación del Vastus lateralis (Fig. 30) acabó en valores sin diferencia estadística entre sprint al terminar cada uno de ellos. El nivel de oxigenación de partida fue menor en el primer sprint que en el 2º, 3º y 4º. Resultados Página 112 David Curtelin Figura 29: Oxigenación del Lóbulo frontal valorada mediante índice de oxigenación tisular (TOI) en los Wingate repetidos. Figura 30: Evolución en los diferentes sprint de la oxigenación del Vastus lateralis. Resultados David Curtelin Página 113 Figura 31: Picos de potencia alcanzados en los sprint secuenciales. La potencia generada fue menor en cada sprint con respecto al anterior, un 8, 25.5 y 31% menor en el 2º, 3º y 4º sprint respecto del primero. La variación entre un sprint y el anterior fue de 8.3% menor en el 2º respecto del 1º, de 20% en el 3º respecto del 2º y de un 6% en el 4º respecto del 3º (Fig. 31). Característicamente se tardó más en lograr el pico de potencia en el 2º, 3er y 4º sprint con respecto al primero. En las figuras 32, 33, 34 y 35 puede apreciarse la evolución de la PETCO2, la vmediaACM, el TOI del lóbulo frontal y del Vastus lateralis respectivamente en el 1er, 2º y 3er y 4ºsprint. Resultados Página 114 David Curtelin Figura 32: vmediaACM, TOI Lóbulo frontal, TOI Vastus lateralis y PETCO2 durante 1er Wingate y el primer minuto de recuperación. Figura 33: vmediaACM, TOI Lóbulo frontal, TOI Vastus lateralis y PETCO2 durante 2º Wingate y el primer minuto de recuperación. Resultados David Curtelin Página 115 Figura 34: vmediaACM, TOI Lóbulo frontal, TOI Vastus lateralis y PETCO2 durante 3er Wingate y el primer minuto de recuperación. Figura 35: vmediaACM, TOI Lóbulo frontal, TOI Vastus lateralis y PETCO2 durante 4º Wingate y el primer minuto de recuperación. DISCUSIÓN Discusión David Curtelin Página 119 10 DISCUSIÓN. Durante el ejercicio de sprint ocurren cambios hemodinámicos y metabólicos agudos y drásticos, que deben influir en la oxigenación y el flujo sanguíneo cerebral. Los mecanismos de autorregulación han sido ampliamente estudiados tanto durante el ejercicio como en otras situaciones fisiológicas o incluso fisiopatológicas. Ello ha permitido caracterizar los diversos mecanismos que afectan a la regulación del FSC y la oxigenación del cerebro, aunque aún existan lagunas en cuanto a las relaciones entre los diversos mecanismos, su participación relativa, su sumación o la contrarregulación existente entre ellos, debido en parte a la dificultad y el riesgo de aislar cada mecanismo, bloqueando el resto. Importantes esfuerzos se han llevado a cabo para tratar de comprender cada mecanismo como una entidad aislada, pero existe actualmente más evidencia de la estrecha interrelación de unos con los otros. Este proceso integrado de mecanismos reguladores y contrarreguladores, redundantes en ocasiones, permite proteger el cerebro, su parénquima y la barrera hematoencefálica, de efectos deletéreos que pudieran ser devastadores(146). Sin embargo, no nos consta que se hayan realizado estudios durante un estímulo, fisiológicamente hablando, tan intenso como el ejercicio de sprint, probablemente por dificultades técnicas. El hallazgo principal del estudio es que el FSC desciende, pero de forma independiente al descenso de la PaCO2. De hecho, durante la primera mitad de un sprint de 30 segundos la vmediaACM disminuye paralelamente al EtCO2, pero este Discusión Página 120 David Curtelin decremento persiste a pesar que los niveles de CO2 recuperen, antes del final del sprint, sus niveles basales. De la misma manera, la oxigenación cerebral, medida como TOI mediante NIRS, sigue un patrón similar al flujo, reforzando la veracidad del hallazgo. Los datos aportan suficiente evidencia de que la vmediaACM no sigue directamente los cambios en el EtCO2, a pesar de moverse en la misma dirección, al menos durante el inicio del sprint y de la recuperación. Este efecto es bastante más evidente durante los sprint posteriores. A pesar de una menor potencia media, la respuesta ventilatoria es mayor. Sin embargo, con un descenso un 13% mayor en los Wingates posteriores respecto del primero la oxigenación cerebral no se vio significativamente afectada. La PaCO2 se acepta generalmente como el estímulo más relevante en la regulación del FSC(70, 147). Estudios previos han mostrado que por cada mmHg que disminuye la PaCO2, el FSC disminuirá entre un 1 y un 3%(44, 70, 81, 148, 149). La hiperventilación genera hipocapnia (alcalosis respiratoria) que actúa como buffer de los H+ generados por la actividad muscular(150). Este mecanismo ha sido propuesto como estrategia para mejorar el rendimiento ante sprint repetidos(150). Los resultados de este estudio indican un decremento coincidente, en valores absolutos y durante la primera mitad del primer sprint y una disminución aún mayor en los siguientes, si nos valemos del PETCO2 como un sustituto válido de la PaCO2 (151). Sin embargo, debe valorarse con cautela, ya que los valores de Discusión David Curtelin Página 127 incrementos de la resistencia vascular, limitando de esta forma la transmisión de los incrementos de presión sanguínea(42, 43, 70). Estos efectos neurogénicos y de las paredes vasculares, a pesar de la controversia que generan, cada vez están siendo tomados en mayor consideración, y son probablemente los efectos predominantes en nuestras condiciones experimentales, fundamentalmente por la rapidez de actuación ante cambios rápidos en la presión de perfusión y el flujo (82). Sin embargo, su contribución relativa requiere mayor investigación, así como la localización de sus efectos (arterias piales o arterias nutricias del cuelloAV, ACI o ambas). Hay una serie de condiciones por las que entendemos que existen pocas dudas en cuanto a los resultados obtenidos hasta el momento. En primer lugar hemos realizado medidas mediante la colocación de dos sondas Doppler a cada lado del cráneo, obteniendo resultados similares en ambas arterias cerebrales medias. Por otro lado, los valores de reposo obtenidos a lo largo del estudio se corresponden con los valores publicados por otros autores y de referencia en la localización de la ACM(166, 167). Finalmente, al finalizar los sprint la velocidad de la ACM se recuperó hacia valores similares a los observados en reposo, permitiéndonos descartar artefactos causados por el desplazamiento de las sondas. Otro aspecto destacable de nuestro estudio, se basa en la doble comprobación realizada mediante NIRS. La respuesta obtenida en los valores de TOI es similar a Discusión Página 128 David Curtelin la comunicada en otros estudios, lo que nos reafirma en el adecuado funcionamiento y captación de la señal(156), y eso sin tener en cuenta que la señal del canal muscular registra la caída previsible de la oxigenación. Bien es cierto, como se explica en el apartado de limitaciones del NIRS, que el aumento del GC genera un aumento global de la perfusión y, por tanto de la circulación músculo-cutánea de la cara y el cráneo(156), debido también al aumento de la temperatura durante el ejercicio(40). Podríamos haber aplicado algoritmos que han sido desarrollados a fin de eliminar el efecto de la circulación cutánea(37), pero los resultados, sólo hubieran sido ligeramente inferiores. CONCLUSIONES Conclusiones David Curtelin Página 131 11 CONCLUSIONES. • La velocidad de sangre en la arteria cerebral media disminuye durante el ejercicio de sprint de 30 segundos de forma independiente a la disminución de la PETCO2. • El cese de la actividad muscular produce una brusca caída en la velocidad de sangre en la arteria cerebral media. • Durante los sprint repetidos la potencia desarrollada resulta inferior al primer sprint, pero la respuesta ventilatoria se acrecienta. • Los sprint repetidos causan un descenso progresivo de la PETCO2 durante las recuperaciones que se asocia un descenso de la velocidad de sangre en la arteria cerebral media, que es menor al inicio de los últimos sprint. • A pesar del descenso de la velocidad de sangre en la arteria cerebral media no se observan cambios relevantes en la oxigenación cerebral, a pesar de un ligero descenso del índice de oxigenación tisular medido mediante espectroscopia cercana al infrarrojo. • Los cambios observados en la velocidad de sangre en la arteria cerebral media y oxigenación cerebral durante el sprint no están relacionados con el descenso de potencia observado durante el test de Wingate y no guardan relación con la capacidad de rendimiento. 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