Nuevos anticoagulantes orales: Ventajas e inconvenientes

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: VENTAJAS E INCONVENIENTES Autora: Carmen Fuensanta Salazar Pérez Tutora: Mª Ángeles Fernández Arche Sevilla, Julio de 2017 TRABAJO DE FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: VENTAJAS E INCONVENIENTES Revisión bibliográfica Autora: Carmen Fuensanta Salazar Pérez Tutora: Mª Ángeles Fernández Arche Lugar y fecha de presentación: Facultad de Farmacia, aula 2.3, día 4 de julio de 2017 ÍNDICE DE ABREVIATURAS UTILIZADAS EN LA REVISIÓN ACr: Aclaramiento de creatinina AEMPS: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios AINES: Antiinflamatorios no esteroideos AIT: Ataque isquémico transitorio ALT: Alanina-transferasa API: Apixaban ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation AST: Aspartato-tranferasa AVK: Antagonistas de la vitamina K BID: Dos veces al día DE: Dabigatran etexilato DM: Diabetes mellitus ECA: Ensayo clínico aleatorizado EDO: Edoxaban EMA: European Medicines Agency ENGAGE AF-TIMI 48: Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial FibrillationThrombolysis in Myocardial Infarction 48 EP: Embolismo pulmonar ES: Embolismo sistémico FA: Fibrilación auricular FANV: Fibrilación auricular no valvular FDA: Food and Drugs Administration FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo GI: Gastrointestinal GpP: Glucoproteína-P HIC: Hemorragia intracraneal HR: Hazard ratio HTA: Hipertensión arterial IC: Intervalo de confianza ICC: Insuficiencia cardíaca congestiva IDT: Inhibidores directos de la trombina IM: Infarto de miocardio INR: Razón internacional normalizada ITT: Intención de tratar LSN: Límite superior de la normalidad NACO: Nuevos anticoagulantes orales NYHA: New York Heart Association OD: Una vez al día PP: Por protocolo RAR: Reducción absoluta del riesgo RE-LY: Randomized Evaluation of LongTerm Anticoagulation Therapy RIV: Rivaroxaban ROCKET-AF: Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation SCA: Síndrome coronario agudo SNS: Sistema nacional de salud TCE: Tiempo de coagulación con ecarina TEV: Tromboembolismo venoso TP: Tiempo de protrombina TT: Tiempo de trombina TTd: Tiempo de trombina diluida. Tto: Tratamiento TTPa: Tiempo de tromboplastina parcial activado WA: Warfarina 1 ÍNDICE Resumen……………………………………………………………………………………….2 Introducción…………………………………………………………………………………3-9 Objetivos…...........……………………………………………………………………………10 Material y métodos: Búsqueda bibliográfica………………………………………………………….......10-11 Selección de artículos: criterios de inclusión y de exclusión…………………………..11 Selección de datos y resultados………………………………………………………...12 Resultados: Resultados de la búsqueda bibliográfica…………………………………………....12-13 Resultados de los artículos: Ensayos clínicos……………………………………………………………14-19 Revisiones………………………………………………………………….19-22 Meta-análisis…………………………………………………………………...22 Estudios…………………………………………………………………….22-24 Discusión de resultados……………………………………………………………..…...25-28 Limitaciones………………………………………………………………………….……….28 Conclusiones…………………………………………………………………………….........29 Anexos……………………………………………………………………………………...30-31 Bibliografía………………………………………………………………………………..32-35 2 RESUMEN La coagulación es un proceso que se lleva a cabo de forma natural en el organismo; en determinadas ocasiones este se ve alterado produciéndose enfermedades de alto riesgo trombótico, como la enfermedad tromboembólica o la fibrilación auricular no valvular, siendo necesario el tratamiento anticoagulante. Las heparinas y los antagonistas de la vitamina K han sido desde hace años la terapia de elección en estas circunstancias. Sin embargo, las numerosas limitaciones que estos últimos poseen, han propiciado el desarrollo de nuevos fármacos que supongan una alternativa a los clásicos y con las mismas indicaciones. Estos medicamentos son los llamados nuevos anticoagulantes orales o anticoagulantes orales de acción directa. El objetivo principal de esta revisión es recopilar la información más relevante y actual, a cerca de las posibles ventajas e inconvenientes de estos nuevos fármacos frente a los antagonistas de la vitamina K. Para ello, se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos biomédicas sobre los estudios y revisiones más destacados que evaluasen las ventajas y limitaciones de los nuevos anticoagulantes orales, desde el año 2009. Según los artículos revisados, se ha podido concluir, que los nuevos anticoagulantes tienen una eficacia similar a los antagonistas de la vitamina K, y en algunos casos superior. En cuanto a seguridad, presentan un menor número de eventos hemorrágicos. Por su baja variabilidad interindividual, no requieren monitoreo, aumentando así la calidad de vida del paciente anticoagulado. Además, tienen un menor número de interacciones con otros medicamentos, siendo una opción adecuada para pacientes con múltiples patologías. Sin embargo, también poseen algunos inconvenientes como son, su alto precio; la falta de antídotos específicos en caso de sobredosificación y su limitación en pacientes renales crónicos. Palabras clave: nuevos anticoagulantes orales, warfarina, acenocumarol, ventajas, inconvenientes. 3 INTRODUCCIÓN Concepto de coagulación La coagulación de la sangre es un proceso estrechamente regulado, que se lleva a cabo de forma natural en el organismo, formando parte del mecanismo hemostático como método de defensa ante una hemorragia tras una lesión vascular. Este proceso está formado por dos mecanismos que actúan de forma paralela y conjunta, ya que uno activa al otro y viceversa. Uno de ellos es la agregación plaquetaria, en la que las plaquetas se agregan por la secreción y síntesis de mediadores y exposición a fosfolípidos ácidos, que activan al segundo mecanismo. El otro mecanismo es la activación de factores de coagulación plasmáticos por medio de dos cascadas enzimáticas. La primera cascada es la vía intrínseca, donde se activan factores de coagulación desde el factor XII; la segunda cascada es la vía intrínseca, en la que se produce el factor tisular. Ambas vías confluyen a nivel del factor X y lo activan, produciéndose la formación de trombina que a su vez activa a la agregación plaquetaria. La activación de la trombina hace que el fibrinógeno pase a fibrina y así se forme, mediante los dos mecanismos, el coágulo o trombo (figura 1) (Rang y cols., 2012). Figura 1. Proceso de coagulación integrando las vías extrínsecas e intrínsecas con las reacciones plaquetarias. 4 El proceso de la coagulación se puede ver alterado, declinándose a un estado protrombótico, por factores de riesgo o genéticos como sucede en la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) donde un trombo ocluye las venas obstruyendo el flujo sanguíneo; y por enfermedades cardiacas como en la fibrilación auricular no valvular (FANV), un tipo de arritmia que se torna más grave con la edad y comporta un alto riesgo trombótico, pudiendo provocar ictus de mayor gravedad. Consecuentemente, en todos estos casos y dependiendo del riesgo, es necesario el tratamiento con anticoagulantes. Desarrollo histórico de los anticoagulantes Heparinas El primer agente anticoagulante fue la heparina, obtenida del cerdo y muy similar a la fisiológica. La heparina clásica o heparina no fraccionada (HNF) fue descubierta a partir de unos extractos de hígado de perro, en el año 1918 por Jay Mclean. Esta fue evolucionando, hasta que en los 80 se descubrieron las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) que revolucionaron la prevención y el tratamiento de numerosas enfermedades cardiovasculares por sus mejores características, como mayor biodisponibilidad, mayor vida media y menores efectos adversos. El principal problema de las heparinas, tanto de las no fraccionadas como de las fraccionadas es que sólo tienen administración parenteral o subcutánea, por lo que su aplicación es dolorosa y requiere de entrenamiento de los pacientes. (Lozano y cols., 2010) (García-Frade Ruiz, 2010). Las heparinas, tanto las HNF como las HBPM, son inhibidores indirectos que realizan su acción antitrombótica y anticoagulante potenciando la actividad neutralizante de la antitrombina sobre el factor Xa e inactivando a la trombina (factor IIa). (Rocha Hernando y cols., 2001) Figura 2. Mecanismo de acción de las heparinas. (Carrasco Carrasco y cols., 2010) 5 Antagonistas de la vitamina K Posterior al descubrimiento de la heparina aparecen los anticoagulantes orales. Estos tienen su origen en el año 1941 cuando Karl Paul Link aisló dicumarol desde cumarina, una molécula que deriva de la degradación de una planta llamada “trébol dulce” o “hierba del bisonte” (Melilotus officinalis), la cual producía sangrado al ganado que la comía. Este compuesto nuevo, el dicumarol, que es una biscumarina pasó a nombrarse comercialmente como Warfarina, y tras unas modificaciones en su estructura, empezó a usarse al principio como raticida. Sin embargo, su uso clínico no tuvo lugar hasta 1950 (Wardrop y Keeling, 2008) (Last, 2002). En los años 80, se comienzan a realizar controles a los pacientes, ya que fue cuando se conoció su mecanismo de acción como antagonista de la vitamina K y tuvieron lugar los primeros ensayos clínicos para demostrar su eficacia y seguridad. Los anticoagulantes orales clásicos, warfarina (Aldocumar®) y acenocumarol (Sintrom®) actúan como antagonistas de la vitamina K, interfieren en la síntesis hepática de factores de coagulación II, VII, IX y X dependientes de la vitamina K, así como la síntesis de proteínas C, S y Z. Impiden el paso en el hígado de la vitamina K inactiva (epóxido) a la activa (hidroquinona), cofactor necesario para el paso del ácido carboxiglutámico a ácido gammacarboxiglutámico en los residuos terminales NH2 de los factores II, VII, IX y X, produciéndose así cofactores inactivos. Figura 3. Mecanismo de acción de los antagonistas de la vitamina k (Polo García, 2013) Los efectos son los mismos entre acenocumarol y warfarina, la diferencia es que su vida media es diferente. En el caso de acenocumarol, es más corta, entre 8-11h, y en warfarina es 6 más larga, entre 31-51h. La warfarina es más empleada en países americanos, como Estados Unidos y Canadá, así como en el Reino Unido. Sin embargo, en el continente europeo, sobre todo en países mediterráneos como España e Italia, el más utilizado es el acenocumarol. (Roncalés, 2008) Los anticoagulantes orales clásicos o antagonistas de la vitamina K (AVK), warfarina y acenocumarol, son usados principalmente como anticoagulantes a largo plazo para la prevención y tratamiento de tromboembolismo venoso (TEV) y embolismo pulmonar (EP), además para profilaxis de accidentes cerebrovasculares en personas con fibrilación auricular (FA) y/o sustitución de válvulas cardíacas (Zirlik y Bode, 2016). Tras un infarto de miocardio, estos reducen el riesgo de muerte por infarto de miocardio recurrente así como por episodios tromboembólicos tales como ictus o embolización sistémica. Estos fármacos, a pesar de su efectividad, tienen numerosos inconvenientes y limitaciones para el paciente. Poseen un estrecho margen terapéutico que hace que estén, en la mayoría de las veces, fuera del tiempo del rango terapéutico y haya un alto riesgo de complicaciones hemorrágicas y de sangrado. Por este motivo, es necesario hacer controles periódicos de la anticoagulación mediante la razón internacional normalizada (INR), comprobando que se mantenga en su intervalo óptimo, entre 2 y 3 (Hirsh y cols., 2005), ya que por debajo de 2 se pueden producir embolias y por encima de 3 se pueden producir hemorragias. Esto está relacionado a que tienen lugar variaciones interindividuales e intraindividuales en la respuesta a una dosis concreta, debido a la variabilidad genética por los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas relacionadas con el metabolismo del fármaco (CYP450) y con su mecanismo de acción (vitamina K reductasa). De aquí deriva que la dosificación de estos fármacos no sea fija. 𝐼𝑁𝑅 =(TP paciente TP control )𝐼𝑆𝐼 Fórmula 1: Cálculo de la razón normalizada internacional mediante el tiempo de protrombina del paciente y el de un control, elevado al índice de sensibilidad internacional (ISI). Por otro lado, la actividad de estos fármacos puede ser alterada con la alimentación y con la medicación. Debido a su metabolismo por el CYP450 tienen muchísimas interacciones con otros medicamentos, pudiendo potenciar su acción (AINES, antiácidos, antibióticos, etc.) o inhibir su efecto (corticoesteroides, estatinas, etc.). Además, la dieta es muy importante y estos pacientes deben reducir el consumo de vitamina K, ya que los alimentos que la contienen (verduras de hojas verdes, tomate, etc.) restan efecto al fármaco, y otros hacen que se potencie 13 Diagrama de flujo Acotación de la búsqueda desde 2009 (n = 132) Empleando los criterios de búsqueda Eliminados por duplicidades (n = 47) Excluidos por título o resumen (n = 17) Excluidos por contenido, no aportan datos de interés (n=30) Eliminados por contenido, comparan con otros tratamientos (n=9) Figura 7. Diagrama de flujo del proceso de elección de los artículos sobre ventajas e inconvenientes de nuevos anticoagulantes orales en comparación con los antiguos. 259 artículos en las distintas bases de datos 127 artículos 73 artículos 56 artículos 26 artículos 17 artículos 14 Resultados de los artículos Ensayos clínicos En esta revisión se han incluido los cuatro ensayos clínicos de mayor relevancia en los que se compara los nuevos anticoagulantes orales frente a AVK dentro del periodo seleccionado, y que por tanto se encuentran contenidos en la mayoría de las revisiones sistemáticas y meta-análisis incorporados en el presente trabajo. Estos ensayos han comparado cada uno de los NACO aprobados a día de hoy en España por la AEMPS (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban y Edoxaban) con warfarina para la prevención de ictus y eventos cardioembólicos sistémicos en la FANV. A continuación, se describen detalladamente las características principales y resultados de los ensayos clínicos incluidos (tabla 1). Según los datos obtenidos del ensayo clínico RE-LY para dabigatran (Connolly y cols., 2009) y, reflejados en la tabla 1, concluyen que ambas dosis de dabigatran, administradas dos veces al día, resultaron no ser inferiores a warfarina para el ictus o la embolia sistémica en FANV, considerando la dosis mayor de dabigatran ligeramente superior al AVK, en este aspecto, y la hemorragia mayor resultando menor que en warfarina; además, se obtuvo una reducción absoluta del riesgo en muerte por cualquier causa.. Otros datos obtenidos del ensayo clínico que no se encuentran anotados en la tabla 1, afirman que en ambas dosis de dabigatran se produce una tasa menor de hemorragia intracraneal sin reducir la eficacia sobre el ictus o el embolismo sistémico, con una reducción del riesgo absoluto de aproximadamente 0.50% anual. Sin embargo, en ambas dosis de dabigatran, la tasa de infarto de miocardio fue mayor que en warfarina con un aumento absoluto del riesgo de un 0.20% anual. También, dabigatran resultó tener mayor hemorragia gastrointestinal que warfarina, pero sobre todo fue mayor en la dosis de 150mg de dabigatran, con un aumento del riesgo del 0.50% anual. Los autores ultiman que la dosis de 150mg de dabigatran reduce más el ictus y la embolia sistémica, pero con mayor aumento de hemorragia mayor y gastrointestinal que con dabigatran 110 que tiene menor riesgo, aunque con una menor tasa, pero aproximada, de reducción de ictus y embolia sistémica. En ensayo clínico ROCKET-AF para Rivaroxaban realizado por Patel y cols., cuyos principales datos se han introducido en la tabla 1, determinan que rivaroxaban administrado una vez al día, en el análisis por protocolo, no fue inferior a warfarina en la prevención de ictus y embolismo sistémico en la FANV; pero, en el análisis de intención de tratar, rivaroxaban resultó ser superior a warfarina en el mismo ámbito. También, aclaran que no hay diferencias 15 Tabla 1. Descripción de los ensayos clínicos de los NACO en comparación con AVK en fibrilación auricular. Estudio y referencia Diseño y objetivo Población estudiada Pauta de tratamiento Variables principales de eficacia y seguridad Resultados RE-LY (Connolly y cols., 2009) Diseño: ensayo clínico aleatorizado (ECA), prospectivo, multicéntrico, de no inferioridad, doble ciego para grupos de Dabigatran etexilato (DE), abierto grupo warfarina (WA). Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de DE (de dos dosis, ambas a doble ciego) respecto de WA (abierto, no ciego) en pacientes con fibrilación auricular (FA) y riesgo aumentado de ictus. Sujetos aleatorizados: n = 18133 pacientes: DE 150 mg (n = 6076) DE 110 mg (n = 6015) WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n = 6022) Media de edad: 71 años Hombres: 64%. Criterios de inclusión: FA y al menos uno de los siguientes (CHADS2 ≥ 1): ictus o AIT previo; FEVI < 40%; ICC clase funcional ≥ II de la NYHA; edad ≥ 75 años o 65-74 en caso de DM, HTA o enfermedad coronaria Criterios principales de exclusión (en total 14): ictus reciente o ictus severo; riesgo aumentado de hemorragia; ACr < 30ml/min; enfermedad hepática o vascular significativa, embarazo: antecedentes de HIC. Tratamientos: -DE 150 mg BID -DE 110 mg BID -WA dosis ajustada (INR 2-3). Duración: 2 años Eficacia: Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: límite superior del IC 95% bilateral (97,5% unilateral) del riesgo relativo de ictus o ES con DE comparado con WA < 1,46. Todos los análisis (no inferioridad y superioridad) por ITT Seguridad: Hemorragia mayor Ictus/ES: DE 150mg BID vs. WA (ITT): % anual: 1.11% vs. 1.69%; RAR= -0.58% anual. HR: 0.66; IC95%: 0.53-0.82 P no inferioridad < 0.0001 P = 0.0001 DE 110mg BID vs. WA (ITT): % anual: 1.53% vs.1.69%; RAR= -0.16% anual. HR: 0.92; IC95%: 0.74-1.13 P no inferioridad < 0.0001 P = 0.34 Mortalidad por cualquier causa: DE 150mg BID vs. WA: %anual: 3.64% vs. 4.13%; RAR= -0.49% HR: 0.88; IC95%: 0.77 a 1.00 P = 0.051 DE 110mg BID vs. WA: % anual: 3.75% vs. 4.13%; RAR= -0.38% HR: 0.91; IC95%: 0.80 a 1.03 P = 0.13 Hemorragia mayor: DE 150mg BID vs. WA: %anual: 3.11% vs. 3.36%; RAR= -0.25% anual HR:0.93; IC95%: 0.81 a 1.07 P = 0.31 DE 110mg BID vs. WA: % anual: 2.71% vs 3.36%; RAR= -0.65% anual. HR:0.80; IC95%: 0.69 a 0.93 P = 0.003 16 ROCKET-AF (Patel y cols., 2011) Diseño: ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de no inferioridad, doble ciego. Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de Rivaroxaban (RIV) respecto a warfarina (WA) en pacientes con FA y riesgo aumentado de ictus. Sujetos aleatorizados: n = 14264 pacientes: RIV 20 mg (n = 7131) WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n= 7133). Media de edad = 73 años. Hombres: 60%. Criterios de inclusión: FA con riesgo moderado/alto de ictus (puntuación CHADS2 ≥ 2): historia de ictus, AIT o ES previo, o al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: ICC o FEVI ≤ 35%; HTA; edad ≥ 75 años; DM. Criterios principales de exclusión (31 en total): ictus reciente o ictus severo; riesgo aumentado de hemorragia; ACr < 30ml/min; enfermedad hepática o vascular significativa, embarazo; antecedentes de HIC. Tratamientos: -RIV 20mg OD. Reducción de dosis a 15mg si ACr: 1549 ml/min (IR moderadamente grave). -WA (dosis ajustada; INR 2-3). Duración: 590 días (media de seguimiento PP) (707 días ITT) Eficacia: Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: límite superior del IC95% bilateral (97.5% unilateral) del riesgo relativo de ictus o ES con RIV comparado con WA < 1.46. Análisis de no inferioridad PP y superioridad ITT. Seguridad: Hemorragia clínicamente relevante: incidencia combinada de hemorragia mayor y menor clínicamente relevante. Ictus/ES: RIV 20mg OD vs. WA (no inferioridad PP) % anual: 1.7% vs. 2.2%; RAR= -0.5% anual. HR: 0.79; IC95%: 0.66 a 0.96 P no inferioridad < 0.001 RIV 20mg OD vs. WA (superioridad ITT) % anual: 2.1% vs. 2.4%; RAR= -0.30% anual. HR: 0.88; IC95%: 0.75 a 1.03 P no inferioridad < 0.001 P = 0.12 Mortalidad por cualquier causa: RIV 20mg OD vs. WA: % anual: 4.5% vs 4.9%; RAR= -0.40% anual. HR: 0.92; IC95%: 0.82 a 1.03. P superioridad = 0.15 Hemorragia clínicamente relevante: RIV 20mg OD vs. WA: % annual: 14.9% vs. 14.5%; RAR= 0.4% anual. HR:1.03; IC95%: 0.96 a 1.11 P = 0.44 Hemorragia mayor: RIV 20mg OD vs. WA: % anual: 3.6% vs. 3.4%; RAR= -0.2% anual. HR: 1.04; IC95%: 0.9 a 1.2 P = 0.58 ARISTOTLE (Granger y cols., 2011) Diseño: ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de no-inferioridad, doble ciego. Objetivo: Sujetos aleatorizados: n = 18201 pacientes: API 5mg BID (n= 9120) WA dosis ajustada (INR 2-3) (n = 9081) Media de edad: 70 años. Hombres: 65% Tratamientos: -API 5mg BID. Reducción de la dosis a 2.5mg BID en pacientes con al menos 2 de los 3 criterios siguientes: Eficacia: Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: límite superior del IC 95% bilateral (97.5% Ictus/ES: API 5mg BID vs. WA (no inferioridad y superioridad ITT) % anual: 1.27% vs. 1.60%; RAR= -0.33% anual. HR: 0.79; IC95%: 0.66 a 0.95 P no inferioridad < 0.001; P = 0.01 17 comparar la eficacia de Apixaban (API) respecto a WA en pacientes con FA y riesgo aumentado de ictus. Criterios de inclusión: FA permanente o persistente con riesgo moderado/alto de ictus (puntación CHADS2 ≥1): edad ≥ 75 años; historia de ictus, AIT o ES previo; ICC sintomática en los 3 últimos meses o FEVI ≤ 40%; DM; HTA en tto farmacológico. Criterios de exclusión (en total 19): FA debida a causas reversibles; estenosis mitral clínicamente significativa o prótesis mecánicas; riesgo aumentado de hemorragia; HIC previa; ACr <25ml/min; ALT o AST > 2xLSN o bilirrubina total ≥ 1.5xLSN; antecedentes de HIC edad ≥ 80años, peso corporal ≤ 60kg y creatinina sérica ≥ 1.5mg/dL. -WA (dosis ajustada; INR 2-3) Duración: 1.8 años (mediana de seguimiento ITT) unilateral) del riesgo relativo de ictus o ES con RIV comparado con WA < 1.38. Análisis de no inferioridad y superioridad ITT. Seguridad: Hemorragia mayor Muerte por cualquier causa: API 5 mg BID vs. WA: % anual: 3.52% vs. 3.94%; RAR= -0.42% anual. HR: 0.89: IC95%: 0.80 a 0.99 P = 0.047. Hemorragia mayor: API 5mg BID vs. WA: % anual: 2.13% vs. 3.09%; RAR = -0.96% anual. HR: 0.69; IC95%: 0.60-0.80 P < 0.001. ENGAGE AFTIMI 48 (Giugliano y cols., 2013) Diseño: ensayo clínico aleatorizado, de no inferioridad, doble ciego. Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de dos regímenes Sujetos aleatorizados: n = 21105 pacientes: EDO 60mg (n= 7035) EDO 30mg (n=7034) WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=7036). Criterios de inclusión: FA paroxística, permanente o persistente Tratamientos: -EDO 60mg OD. Reducción de dosis a 30mg en pacientes con ACr 30-49 ml/min o peso corporal < 60Kg o en tto con inhibidores Eficacia: Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: límite superior del IC 97.5% unilateral del riesgo relativo de ictus o ES con EDO comparado Ictus/ES: EDO 60 mg OD vs. WA (no inferioridad modificado ITT): % anual: 1.18% vs. 1.50% RAR: -0.32% anual. HR:0.79; IC97.5%: 0.63 a 0.99 P no inferioridad < 0.001 EDO 30 mg OD vs. WA (no inferioridad modificado ITT): 18 de dosis de Edoxaban (EDO) respecto a warfarina (WA) en pacientes con FA y riesgo aumentado de ictus. con riesgo moderado/alto de ictus (puntuación CHADS2 ≥ 2); historia de ictus, AIT o ES previo; edad ≥75 años; ICC; HTA; DM, Criterios principales de exclusión (25 en total): FA debida a causas reversibles; ACr < 30ml/min; riesgo aumentado de hemorragia ; terapia antiplaquetaria doble; estenosis mitral moderada a grave; otras indicaciones para terapia anticoagulante; SCA, revascularización coronaria o ictus; antecedentes de HIC. potentes de gp-P -EDO 30mg OD. Reducción de dosis a 15mg en pacientes con ACr 30-49 ml/min o peso corporal < 60Kg o en tto con inhibidores potentes de gp-P. -WA (dosis ajustada, INR:2-3) Duración: 2.8 años (mediana de seguimiento) con WA < 1.38. Análisis de no inferioridad modificado ITT y superioridad ITT. Seguridad: Hemorragia mayor % anual: 1.61% vs. 1.50% RAR: 0.11% anual. HR:1.07; IC97.5%: 0.87 a 1.31 P = 0.005 EDO 60mg OD vs. WA (superioridad ITT) % anual: 1.57% vs. 1.80% RAR: -0.23 % anual. HR: 0.87, IC97.5% 0.73 a 1.04 P = 0.08 EDO 30mg OD vs. WA (superioridad ITT) % anual: 2.04% vs. 1.80% RAR: 0.24 % anual. HR: 1.13; IC97.5% 0.96 a 1.34 P = 0.10 Mortalidad por cualquier causa: EDO 60mg OD vs. WA: %anual: 3.99% vs. 4.35% RAR: -0.36% anual HR: 0.92 IC95%: 0.83 a 1.01 P = 0.08 Hemorragia mayor: EDO 60mg OD vs. WA: %anual: 2.75% vs. 3.43% RAR: -0.68% anual. HR: 0.80; IC95%: 0.71 a 0.91 P < 0.001 EDO 30mg OD vs. WA: %anual: 1.61% vs. 3.43% RAR: -1.82% anual. HR: 0.47; IC95%: 0.41 a 0.55 P < 0.001 19 significativas entre rivaroxaban y warfarina respecto a los datos obtenidos para hemorragia mayor y clínicamente relevante. Además de esto, encontramos otros datos interesantes, en los que los autores advierten que en el grupo de rivaroxaban se produjo una disminución de la hemorragia fatal con una reducción del riesgo absoluta de aproximadamente el 0.20% anual y un reducción significativa de la hemorragia intracraneal (reducción absoluta del riesgo anual del 0.30%) respecto al AVK. No obstante, se afirma que tiene lugar un aumento significativo absoluto de la hemorragia gastrointestinal del 0.60% anual en el grupo de rivaroxaban en comparación con warfarina (Patel y cols., 2011). Según el ensayo clínico de Granger y cols., para Apixaban, administrado dos veces al día, resulta superior a warfarina para la prevención del accidente cerebrovascular y embolia sistémica en FANV, disminuyendo significativamente su riesgo (21%); así como, dando lugar a menor riego de hemorragia mayor (31%) y mortalidad (11%). Además de esto, apixaban reduce el riesgo absoluto de manera significativa en la hemorragia intracraneal en un 0.5% anual y en la hemorragia clínicamente relevante en un 1.94% anual con respecto al grupo de warfarina (tabla 1). Por último, no se observaron diferencias significativas en hemorragia gastrointestinal entre los dos grupos y pocos de los pacientes a los que se les administraron apixaban experimentaron infarto de miocardio en comparación con el AVK (Granger y cols., 2011). Finalmente, en relación a los datos obtenidos del ensayo clínico ENGAGE AF-TIMI 48 realizado por Giugliano y cols. para Edoxaban (tabla 1), en dos regímenes de dosificación, 60mg y 30mg administrados una vez al día, se observa que ambas dosis de edoxaban fueron no inferiores a warfarina para prevenir el ictus y la embolia sistémica en FANV; siendo la dosis de 60mg más efectiva. Asimismo, ambas dosis de edoxaban disminuyen la mortalidad por cualquier causa; al igual que ocurre con el riesgo de sangrado mayor que es significativamente menor en los grupos de edoxaban en comparación con warfarina, sobre todo en el grupo de menor dosis de edoxaban. El sangrado gastrointestinal aumenta significativamente en la dosis mayor de edoxaban (aumento absoluto del riesgo de 0.30% anual) en comparación con warfarina, pero es menor en la dosis de edoxaban de 30mg. Por otro lado, tiene lugar una reducción significativa del riesgo de la hemorragia intracraneal en ambos grupos de edoxaban con respecto al del AVK (Giugliano y cols., 2013) Revisiones sistemáticas Cinco de las revisiones incluidas en presente trabajo incluyen resultados de las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los nuevos anticoagulantes orales frente a los clásicos, las cuales han sido recogidas en una tabla comparativa (tabla 2). 20 FÁRMACOS Warfarina Acenocumarol Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Mecanismo de acción Inhibidor indirecto de factores II, VII, IX y X Inhibidor directo de la trombina Inhibidor directo del factor Xa Inhibidor directo del factor Xa Inhibidor directo del factor Xa Biodisponibilidad oral Warfarina: 99% Acenocumarol: 100% 6-9% 60-80% 50% 62% Profármaco No Si No No No Tiempo de vida media Warfarina: 3151h Acenocumarol: 8-11h 12-14h 5-13h 8-15h 9-11h Pico de concentración 48-72h 2-3h 2.5-4h 3-4h 1-2h Inicio de acción 36-72h 0.5-2h 2-4h 1-3h 1-2h Metabolismo CYP450 Vía transportador gp-P CYP3A4 (60%) Vía transportador gp-P CYP3A4 (25%) Vía transportador gp-P CYP3A4 (4%) Vía transportador gp-P Eliminación Hepática Renal 80% Renal 66% (33% inactivo) Renal 25% Renal 35% Unión proteína plasmáticas 97% 35% 92-95% 87% 55% Dializable No Si No No No Dosis Variable, ajustada INR:23 Fija 150 o 110mg BID Fija 20m OD Fija 5 mg BID Fija 60mg BID Interacción con fármacos Numerosas, a través del CYP450 Pocas, con inhibidores o inductores de gp-P Pocas, con inductores e inhibidores del CYP3A4 y de gp-P Pocas, con inductores e inhibidores del CYP3A4 y de gp-P Pocas, con inductores e inhibidores del CYP3A4 y de gp-P Interacción alimentos Si No No No No Antídoto Vitamina K Idarucizumab No, en estudio No, en estudio No, en estudio Efecto sobre anticoagulación Prolonga el TP Prolonga el TT, TCE y TTPa Prolonga el TP y TTPa Prolonga el TP y TTPa Prolonga TP y TTPa Seguimiento de anticoagulación Si No No No No Variabilidad inter e intraindividual Alta Muy baja Muy baja Muy baja Muy baja Prueba específica Si, INR No, general: TTd, TCE, No, general: TTd, TCE, anti FXa No, general: TTd, TCE, anti FXa No, general: TTd, TCE, anti FXa Tabla 2. Características farmacocinéticas y farmacodinámicas principales de los NACO y AVK. (Mani y Lindhoff-Last, 2014) (Mekaj y cols., 2015) (Belmar Vega y cols., 2016) (Eikelboom y Merli, 2016) (Zirlik y Bode, 2016). 21 Belmar Vega y cols., han revisado distintos meta-análisis que concluyen que los cuatro NACO disminuyen el riesgo ictus y embolia sistémica, y todas las causas de mortalidad; además de reducir el riesgo de hemorragia intracraneal frente a warfarina. Sin embargo, a excepción de apixaban, los demás están ligados a hemorragia gastrointestinal y las dos dosis de dabigatran se asociaron con mayores acontecimientos de infarto de miocardio, en comparación con warfarina. Por otra parte, los NACO presentan mayor beneficio en pacientes del sexo femenino con FANV que los anticoagulantes clásicos. Por último, ponen de manifiesto la limitación que supone tomar NACO en los pacientes con FANV con enfermedad renal crónica (ERC), ya que tienen un riesgo añadido de hemorragia y trombosis inherente de la ERC, por lo que estos deben estar bien evaluados según las escalas, de riesgo trombótico y hemorrágico, CHA2DS2-VASc y HASBLED (anexos) y con evaluación de la función renal antes del comienzo del tratamiento y durante el mismo, siendo necesario el ajuste de dosis aprobado según sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y reflejado en la tabla 3. (Belmar Vega y cols.,2016) ACr Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban >50ml/min 150 mg BID 20 mg OD 5 mg BID 60 mg OD 30-49 ml/min 150 mg BID 20 mg OD 5 mg BID 30 mg OD 15-29 ml/min 75 mg BID ( FDA) 15 mg OD 2.5 mg BID 30 mg OD <15ml/min Contraindicado Contraindicado Contraindicado Contraindicado Tabla 3.Dosis recomendadas de NACO según el aclaramiento de creatinina La revisión de Zirlik y Bode destaca que la persistencia de dabigatran y rivaroxaban versus warfarina fue superior a los seis meses de tratamiento debido al menor riesgo de accidente cerebrovascular y menor riesgo de sangrado observados. Adicionalmente, rivaroxaban (1 toma/día) frente a dabigatran (2 tomas/día) tuvo mayor persistencia y adherencia durante un año a causa del bienestar que supone una única administración al día frente a dos que pueden suponer olvidos (Zirlik y Bode, 2016). Se realizó una observación del ensayo ARISTOTLE teniendo en cuenta la edad de los pacientes en él incluidos; había un 30% > 65 años, un 39% entre 65-75 años y un 31 % > de 75 años. Se contempló que las tasas de ictus, muerte por todas las causas y hemorragia mayor fueron superiores en los grupos de más edad. Además se vio que apixaban resultaba tener mayores beneficios y más eficacia que warfarina porque redujo tasas de accidente cerebrovascular, mortalidad y menor hemorragia menor, total e intracraneal independientemente de la edad. (Halvorsen y cols., 2014). 22 Por último, Magnani y cols. realizaron una revisión del ensayo clínico ENGAGE AF TIMI 48 en el que se compara la eficacia de edoxaban frente a warfarina en pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca (IC). De este ensayo, se evaluaron los pacientes que tratados con el AVK y con la dosis más alta de edoxaban, de los cuales el 42% no tenía IC, el 45% estaban en la clase I-II de la NYHA (anexos) y el 13% restante en la clase III-IV. Observaron que la eficacia y seguridad de edoxaban frente a warfarina fue similar en la prevención de ictus y embolismo sistémico. (Magnani y cols., 2016). Meta-análisis El meta-análisis incorporado en esta revisión tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de los inhibidores directos de la trombina (IDT) (dabigatran, ximelagatran y AZD0837) comparados a AVK (warfarina) a largo plazo para la prevención de embolia cerebral o sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Para ello, seleccionaron distintos ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparaban los ITD con los AVK para la prevención de ictus y embolia sistémicas en pacientes con FANV buscados en distintas bases de datos como MEDLINE, Cochrane y EMBASE, y en páginas webs. Se incluyeron un total de 27557 personas y ocho ensayos clínicos: tres para dabigatran 110mg y 150mg BID (NCT01136408, PETRO 2007, RE-LY 2009), dos para AZD0837 300mg OD (Lip 2009, Olsson 2010) y tres para ximelagatran 36mg BID (SPORTIF II 2003, SPORTIF III 2003, SPORTIFF V 2005). Posteriormente, ximelagatran fue excluido del estudio dado que fue retirado por problemas de hepatotoxicidad. De estos ensayos, extrajeron que solo dabigatran 150mg BID fue superior a warfarina en la reducción de eventos isquémicos y mortalidad vascular y los demás fueron tan eficaces como los AVK; así como que la mortalidad por todas las causas también fue parecida entre ambos grupos. Los episodios hemorrágicos graves fatales y no fatales, incluidos los ictus hemorrágicos, fueron menos frecuentes en el grupo de los IDT. Por último, concluyeron también que la discontinuación del tratamiento debido a los efectos adversos ocasionados por los fármacos fueron más frecuente en el grupo de los IDT (Salazar y cols., 2014). Estudios Se ha incorporado un estudio observacional con datos relevantes a cerca de la evaluación de la función renal y la necesidad de regulación de la dosis de los NACO (dabigatran, rivaroxaban y apixaban) en pacientes con FA e insuficiencia cardíaca aguda 29 CONCLUSIONES Según los ensayos clínicos, revisiones, meta-análisis y estudios incluidos en la presente revisión podemos concluir: 1. Los nuevos anticoagulantes orales tienen una eficacia similar a los antagonistas de la vitamina K, siendo superiores a éstos, en situaciones como la prevención del ictus y la embolia sistémica en la FANV. 2. En general, los nuevos anticoagulantes orales son más seguros que los anticoagulantes orales clásicos, ya que disminuyen los eventos hemorrágicos, incluida la hemorragia intracraneal, y la mortalidad; sin embargo, aumentan la hemorragia gastrointestinal. 3. Los anticoagulantes de acción directa no requieren monitoreo, se administran a dosis fijas, no tienen variabilidad inter e intraindividual y su inicio de acción es rápido, al igual que su cese. 4. Tienen menor número de interacciones con otros fármacos y con los alimentos, a diferencia de los clásicos. 5. Debido a su dosificación fija, los nuevos anticoagulantes orales tienen mayor adherencia al tratamiento. 6. Tienen un coste superior a los antagonistas de la vitamina K, sin embargo, según la bibliografía revisada, hay evidencia de que, a largo plazo, disminuyen los eventos hemorrágicos y trombóticos, previéndose un menor gasto para el Sistema Nacional de Salud. 7. En general, los anticoagulantes de acción directa no tienen antídoto específico en caso de hemorragia, salvo dabigatran. 8. El uso de los nuevos anticoagulantes está limitado en pacientes renales crónicos. 9. A pesar de que se requieran más estudios debido a su breve vida, los nuevos anticoagulantes orales son una buena alternativa al tratamiento convencional pero con determinadas limitaciones a tener en cuenta. 30 ANEXOS Escala CHADS2 para la evaluación del riesgo de embolia cerebral o sistémica en FA. CHADS2 Puntos C Insuficiencia cardíaca 1 H Hipertensión arterial 1 A Edad ≥ 75 años 1 D Diabetes Mellitus 1 S Ictus/tromboembolia 2 Máximo de puntos = 6 Escala CHA2DS2-VASc para la evaluación del riesgo de embolia cerebral o sistémica en FA. CHA2DS2-VASc Puntos C Insuficiencia cardiaca 1 H Hipertensión arterial 1 A Edad ≥ 75 años 2 D Diabetes Mellitus 1 S Ictus/tromboembolia 2 V Enfermedad vascular 1 A Edad 65-74 años 1 S Sexo femenino 1 Máximo de puntos = 9 Escala HASBLED para la valoración del riesgo de sangrado en FA HASBLED Puntos H Hipertensión arterial 1 A Función renal o hepática alteradas (1 punto por cada) 1 ó 2 S Ictus/ tromboembolia 1 B sangrado 1 L INR inestable 1 E Edad avanzada > 65 años 1 D Fármacos o alcohol (1 punto por cada) 1 ó 2 Máximo de puntos = 9 31 Clasificación de funcional de la insuficiencia cardíaca según la NYHA Clase I Sin limitación para realizar actividad física. No hay síntomas. Clase II Ligera limitación de la actividad física. La actividad ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase III Marcada limitación de la actividad física. Actividad física menor que la ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física. Los síntomas de insuficiencia cardíaca o de síndrome anginoso pueden estar presentes incluso en reposo. 32 BIBLIOGRAFÍA Alegret JM, Viñolas X, Arias MA, Martínez-Rubio A, Rebollo P, Ràfols C, et al. New oral anticoagulants vs vitamin K antagonists: Benefits for health-related quality of life in patients with atrial fibrillation. Int J Med Sci. 2014;11(7):680–684 Andreu-Cayuelas JM, Pastor-Pérez FJ, Puche CM, Mateo-Martínez A, García-Alberola A, Flores-Blanco PJ et al. Repercusiones en la posología de los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K por las variaciones de la función renal de los pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca aguda reciente. Rev Esp Cardiol. 2016; 69 (2): 134140. Barón Esquivias G, Escolar Albaladejo G, Zamorano JL, Betegón Nicolás L, Canal Fontcuberta C, de Salas-Cansado M, el al. 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