Sustancias tóxicas utilizadas como armas químicas desde la I Guerra Mundial

1 SUSTANCIAS TÓXICAS UTILIZADAS COMO ARMAS QUÍMICAS DESDE LA I GUERRA MUNDIAL Rafael Fernández Ruiz Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla 2 Trabajo de Fin de Grado Departamento de Nutrición y Bromatología, Toxicología y Medicina Legal Área de Toxicología Sevilla, febrero de 2021 Tutor: Ana Isabel Prieto Ortega Rafael Fernández Ruiz Grado en Farmacia Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla SUSTANCIAS TÓXICAS UTILIZADAS COMO ARMAS QUÍMICAS DESDE LA I GUERRA MUNDIAL 3 RESUMEN El uso de sustancias químicas a gran escala comienza con el uso de cloro por parte de los alemanes en la ciudad belga de Yprès en abril de 1915. A partir de ese momento empieza una carrera armamentística por la búsqueda del compuesto más letal, desarrollándose así diferentes compuestos. Tras el uso en la Primera Guerra Mundial de agentes respiratorios como el cloro y el fosgeno, que atacan principalmente al sistema respiratorio, y de agentes vesicantes como la iperita, que causan reconocibles ampollas, comienza a aparecer el uso de estos agentes contra poblaciones civiles como la marroquí o la abisinia. En la Segunda Guerra Mundial comienza la síntesis de agentes nerviosos como el tabún o el sarín, aunque no serán usados hasta guerras más posteriores como Iraq – Irán. También se da el uso de sustancias químicas en el Holocausto perpetrado por la Alemania nazi, con una gran producción de Zyklon B, un agente sanguíneo que terminaba con la vida de la víctima en pocos minutos. Esta cuestión sigue afectando hoy en día, pues el uso de agentes defoliantes usados en la Guerra de Vietnam está originando defectos congénitos en recién nacidos y se relaciona con la aparición de diferentes cánceres. También está vigente en el uso de diferentes agentes contra civiles en la Guerra Civil Siria que se mantiene en la actualidad, y en los recientes ataques con VX o con Novichok, contra el hermano del dictador norcoreano y con Alexei Navalny, opositor al presidente ruso, respectivamente. Este último habiéndose sintetizado en las últimas décadas, lo que nos hace pensar que la carrera por la obtención de nuevos agentes sigue vigente. En este trabajo se propone una revisión histórica de los diversos agentes usados desde la Primera Guerra Mundial con fines bélicos, así como un seguimiento de las veces que han sido usados y de las muertes que han provocado. También se hace un estudio de los principales agentes tóxicos para conocer su mecanismo de acción, su toxicocinética, sus principales efectos y su tratamiento, con el fin de poder reconocer sus síntomas y poder tratarlos. Palabras clave: Guerra química, cloro, gas mostaza, tabún 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 5 2. OBJETIVOS .................................................................................................................... 5 3. METODOLOGÍA ........................................................................................................... 6 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................... 7 4.1. DESARROLLO HISTÓRICO............................................................................... 7 4.1.1. PRIMERA GUERRA MUNDIAL (1914-1918) ............................................ 7 4.1.2 PERIODO DE ENTREGUERRAS ............................................................... 10 4.1.3 SEGUNDA GUERRA MUNDIAL (1939-1945) .......................................... 10 4.1.4 GUERRA FRÍA (1947-1991) .......................................................................... 12 4.1.5. GUERRA CIVIL SIRIA (2011 - PRESENTE) ........................................... 17 4.2. SUSTANCIAS TÓXICAS MÁS USADAS CON FINES BÉLICOS ............. 17 4.2.1. AGENTES PULMONARES ......................................................................... 19 4.2.2. AGENTES VESICANTES ............................................................................ 20 4.2.3. AGENTES SANGUÍNEOS............................................................................ 21 4.2.4. AGENTES NERVIOSOS............................................................................... 22 4.2.5. AGENTE NARANJA ..................................................................................... 25 4.3. CONSECUENCIAS DEL USO DE SUSTANCIAS TÓXICAS ..................... 26 5. CONCLUSIONES......................................................................................................... 31 6. BIBLIOGRAFÍA: ......................................................................................................... 32 5 1. INTRODUCCIÓN El uso de compuestos químicos con fines bélicos comienza en la prehistoria, donde ya se usaba el humo para hacer salir de las cuevas a los animales o al enemigo. En la Antigüedad, los espartanos usaron humos nocivos contra los atenienses en la Guerra del Peloponeso (431 a.C – 404 a.C), y los cartagineses envenenaban el vino con raíz de mandrágora para sedar al enemigo en el año 200 a.C. Más tarde, el Imperio Bizantino usó el fuego griego, un precursor del napalm, gasolina gelificada usada como agente incendiario, en el siglo VII (Coleman, 2005; Johnson et al., 2015). En 1456, hay datos que confirman que las fuerzas húngaras quemaron ropa sumergida en sustancias tóxicas para que el humo afectase al enemigo turco (Pita, 2008). Durante el siglo XIX aparecen diversas propuestas sobre el uso de sustancias químicas en las batallas. Se describe el uso de cianuro en bayonetas durante la Guerra FrancoPrusiana, se envían barcos con azufre y carbón ardiendo a los puertos franceses durante las Guerras Napoleónicas (1803-1815), proyectiles cargados con cianodimetilarsina, un agente lacrimógeno, durante la Guerra de Crimea (1853-1856), y proyectiles con cloro durante la Guerra Civil Americana (1861-1865), aunque finalmente ninguna fue usada (Johnson et al., 2015) La rápida evolución en el desarrollo de armas químicas, y su uso con fines políticos como el de Novichok contra enemigos al gobierno ruso en 2018 y 2020, o el uso de gas mostaza o sarín contra el pueblo sirio durante la última década (2014-2018), hace que sea necesario conocer estos agentes, sus vías de entrada, mecanismo de acción tóxica, toxicocinética etc. para poder reducir el número de afectados en caso de un ataque. 2. OBJETIVOS Con estos antecedentes, y teniendo en cuenta que en este último siglo es donde se ha potenciado la investigación de sustancias químicas para su uso con fines bélicos suponiendo un mayor avance del tema, este trabajo se propone como objetivos: - Estudiar cuales son las sustancias químicas usadas en los conflictos bélicos a partir de la Primera Guerra Mundial, buscando también el porqué de su uso y haciendo un encuadre histórico del mismo. - Ver qué sustancia ha sido más veces utilizada, causando mayor número de afectados y fallecidos. 6 - Realizar un estudio de las características toxicológicas de las principales sustancias utilizadas en las guerras a lo largo de este último periodo (1914 – 2020), así como de aquellas sustancias tóxicas que pueden o han sido usadas recientemente contra la población civil. - Valorar si el empleo de las armas químicas es un problema de la sociedad actual y su posible repercusión. 3. METODOLOGÍA La información de este trabajo se ha obtenido principalmente a través de libros, artículos y revistas científicas. Primero se ha obtenido información general a través de varios libros, a los cuales se ha tenido acceso a través de la Biblioteca de la Universidad de Sevilla, y de la página ProQuest Ebook Central. Se han elegido los libros tras buscar palabras como “Armas Químicas” y “Chemical Warfare”, seleccionándose los que se han considerado más adecuadas siguiendo criterios de calidad, cantidad y actualidad de la información encontrada. Tras la lectura de los libros y tras haber tomado información acerca de la historia de las armas químicas se ha pasado a buscar información de los diferentes agentes. Para ello han sido útiles diferentes bases de datos como PubMed o ScienceDirect, y el uso de palabras clave como “Novichok”, “mustard gas”, “nerve agents”, entre otros. También se han usado combinaciones de palabras como “Sarin and warfare”, o, “Chlorine and Toxicity”, para encontrar artículos más centrados en lo que se estaba buscando. Tras la búsqueda se procede a la lectura de la información encontrada y la selección de los artículos, además de haber tomado información de diferentes servicios como la CIA (Agencia Central de Inteligencia), o de documentos históricos como el Tratado de Versalles. También, para tomar información de hechos más recientes se han tomado noticias de diferentes servicios informativos como la BBC News o El País. 7 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. DESARROLLO HISTÓRICO 4.1.1. PRIMERA GUERRA MUNDIAL (1914-1918) El 28 de junio de 1914 un terrorista serbio-bosnio llamado Gavrilo Princip asesina al Archiduque Francisco Fernando de Austria, pretendiente al trono austrohúngaro. Por ello, Austria le declara la guerra a Serbia, que contará con la ayuda de Rusia. Austria, por su parte, se ve apoyada por Alemania, que le declara la guerra a Rusia y a Francia, país que invade atravesando Bélgica. Tras esto Gran Bretaña entra en la guerra en el bando francés. Lo que todos los países pensaban que sería una guerra rápida terminaría convirtiéndose en una guerra de trincheras y barricadas que duraría 4 años (Cawood, McKinnon-Bell, 2000). Previamente, en las Conferencias de la Haya de 1899 y 1907 se había prohibido el uso de “Proyectiles con el único objetivo de propagar gases venenosos asfixiantes”, y ratificado por países participantes en la Primera Guerra Mundial (Zellner, Eyer, 2020). Se cree que Francia fue la primera nación en usar un agente químico usando un agente antidisturbios, el bromoacetato de etilo, contra los alemanes en agosto de 1914, con un efecto casi nulo en su oponente. No obstante, este ataque fue usado por los alemanes como excusa para potenciar su propio arsenal químico (Pita, 2008). Así, en septiembre de 1914 los alemanes usaron clorosulfonato de o-dianisidina (proyectiles Ni-Schrapnel) para atacar al Reino Unido en la ciudad de Neuve Chapelle (Francia), aunque no funcionó. Más tarde usaron bromuro de xililo (T-Stoff) contra Rusia (enero de 1915), pero no causó ninguna baja por no llegar a volatilizarse. Tras esto, el químico alemán y Premio Nobel en 1918, Fritz Haber, comienza a buscar un gas idóneo para la batalla junto al Instituto Kaiser Wilhelm en Berlín. El elegido, el cloro, será usado el 22 de abril de 1915 sobre las tropas francesas y argelinas, en la segunda Batalla de Yprès (Bélgica), produciendo de 800 a 1400 muertes y más de 5000 heridos. Al ser más denso que el aire se queda cerca del suelo al liberarse y podía entrar en trincheras y búnkeres. Los alemanes volverán a usarlo contra los rusos cerca de la ciudad de Bolimov (Polonia) en mayo de 1915 (Pita, 2008; Padley, 2016). 8 Los ingleses también usarán cloro contra los alemanes en la batalla de Loos (Francia), donde se usaron también proyectiles cargados con un agente lacrimógeno, el yodoacetato de etilo (Pita, 2008). Al comenzar a desarrollarse defensas contra el cloro, los alemanes comienzan a usar otro gas más letal: el fosgeno, conocido como D-Stoff. Este gas lo emplearon por primera vez contra las fuerzas francesas en Reims (Francia), durante finales de 1915, produciendo un 5% de bajas (Pita, 2008; Padley, 2016). Francia y Gran Bretaña devolvieron este ataque usando una mezcla de cloro y fosgeno conocida como estrella blanca en la Batalla del Somme (Francia, julio de 1916), siendo ésta una de las batallas más sangrientas de la guerra. Estos gases se disponían en bombonas que se abrían, por lo que la exposición del contenido variaba según la dirección del viento y la temperatura. El viento solía ser desfavorable a los alemanes, que dejaron de usar bombonas a mediados de 1916 para darle prioridad a los proyectiles. Así, los alemanes bombardearon Wieltje (Bélgica) contra los británicos con los proyectiles K-Stoff (cloroformato de clorometilo y cloroformato de diclorometilo), los franceses bombardearon la ciudad de Verdún (Francia) con fosgeno, a lo que le respondieron los alemanes, también con fosgeno, en Chattancourt (Francia). Más tarde, en junio de 1916 los alemanes usan 110000 proyectiles cargados con fosgeno y difosgeno contra los franceses en Fleury (Francia), resultando 1600 bajas (Pita, 2008). Los franceses comenzaron a usar ácido cianhídrico, ya que podían conseguirlo más fácilmente que el cloro. Se usó por primera vez en julio de 1916 en la batalla de Somme, sin los resultados esperados, ya que los alemanes se anticiparon utilizando óxido de plata para filtrar el ácido. Imagen 1. Ataque alemán en el frente oriental con cloro. 1915 (Pita, 2008). 9 El gas mostaza fue utilizado por primera vez el 12 de julio de 1917. Los alemanes lo usan contra los británicos en Yprès (Bélgica), de donde obtiene el nombre de iperita, causando casi 2500 afectados y 87 víctimas mortales, y causando 500 muertes más en las siguientes semanas. Más tarde comenzarían a usarla los franceses, en junio de 1918, y los británicos, en septiembre de 1918. Los estadounidenses diseñaron rápidamente una forma de sintetizar iperita, el proceso Levinstein, con un 20-30% de impurezas y conocida como Hun Stoffe. En el verano de 1917 los alemanes comienzan a estudiar sustancias que provocaran el vómito o estornudos, como la difenilcloroarsina, que penetraban a través de las máscaras para que los soldados se las quitasen, para así seguir atacando con otros proyectiles, provocando un mayor número de bajas (Pita, 2008). Posteriormente, crearon una doctrina de empleo que mezclaba estos agentes conocida como cruces multicolores, que se usó por primera vez contra los rusos en la ciudad de Riga, en septiembre de 1917. Así, se empleaban durante varios días los proyectiles cruz amarilla (cargados con iperita), seguido por proyectiles cruz azul (difenilcloroarsina), seguidos por proyectiles cruz verde (fosgeno). El último agente de la I Guerra Mundial fue la lewisita, un agente vesicante más volátil que la iperita, y con efectos más débiles. Esto, sumado a que Alemania firmó el armisticio a finales de 1918 hizo que no llegase a usarse en ninguna batalla. Las estimaciones afirman que las armas químicas provocaron unas 1.300.000 bajas durante la Gran Guerra, de ellas 91.000 mortales (Pita, 2008). El 11 de noviembre de 1918 se firma el Armisticio de Compiègne entre las fuerzas aliadas y Alemania, dando por finalizada la I Guerra Mundial. Más tarde, el 28 de junio de 1919 se firma el Tratado de Versalles, dejando a Alemania como responsable de la guerra y perdiendo ésta un 11% de su población y un 13% de su territorio, y obligada a pagar los gastos de reparación de la guerra. Además, respecto a su industria química, se les prohibió el uso de los gases tóxicos, tanto su producción e importación, y se vieron obligados a compartir con las potencias aliadas toda la información y la forma de fabricar las sustancias tóxicas que hubiesen usado o preparado durante la guerra (Artículos 171 y 172 del Tratado de Versalles, 1919). 16 En los años 70 siguió habiendo acusaciones de ataques con agentes químicos: Laos acusó a Vietnam y a la URSS de la aparición de una lluvia amarilla que causó ahogos, quemaduras, hemorragias y muertes. En 1978, Kampuchea acusó a Vietnam de haber matado a más de 980 personas con armas químicas. En 1979 la URSS invade Afganistán, al parecer con agentes antidisturbios (Coleman, 2005). GUERRAS DEL GOLFO (1980-1988; 1990-1991; 2003-2011) Las disputas religiosas y territoriales ya existentes entre Irán e Iraq aumentaron en 1980 tras el intento de asesinato del viceprimer ministro iraquí, por lo que Sadam Husein, presidente iraquí, manda asesinar a los militantes de al-Dawa, partido político de ideología chiita, religión principal iraní (Pita, 2008). Iraq había comenzado su programa químico en los años 60 ayudado por la URSS. En los 70 recibió ayuda de Alemania occidental para la construcción de una planta de producción de armas químicas, donde se comenzará a fabricar en la década de los 80 gas mostaza, tabún y sarín (Spiers, 2010). Imagen 4.Soldado con máscara de gas en la guerra Iraq-Iran (Taleblu, 2014). Iraq bombardeará Qasr e-Shirin, zona kurda iraní, y comienza a ocupar la zona iraní de Shatt el-Arab. Del 1981 al 1983 ya se habla de ataques químicos sin mucho efecto por parte de Iraq. Los iraníes intentan invadir Iraq en 1982, e Iraq aumenta los ataques químicos a partir de 1983, principalmente iperita, en Haj Omran y en Penjwin. En 1984 comienzan las Guerras de las Ciudades, donde ambos países comienzan a atacar a civiles. A pesar de los ataques iraquíes con iperita, Irán invade las islas Majnoon, productoras de petróleo. Este hecho hace que Iraq comienza a usar tabún para recuperar las islas, 17 denunciando Irán 1700 fallecidos. A partir de 1985 Iraq aumenta sus ataques, apoyado por Estados Unidos. En febrero de 1986 Irán conquista la península de al-Faw, aunque sufriendo 12000 bajas por culpa de armas químicas. En enero de 1987 Irán usa por primera vez armas químicas. Ese mismo año atacaran Khorramshahr con sarín, y Sardasht con iperita. En marzo de 1988 Iraq ataca Halabja, una ciudad kurda iraquí con iperita y agentes nerviosos. Murieron entre 4000 y 5000 personas, aunque la ONU no condenó a ninguno de los dos países por no tener suficientes pruebas. Iraq recuperó la península de al-Faw y las islas Majnoon usando sarín e iperita. Al parecer también se usó VX por primera vez, pero no hay ninguna prueba. En 1988 se firma el alto al fuego e Irán denuncia el uso de armas químicas iraquíes, aunque no se sancionó a este país, lo que cuestiona el valor de los Tratados Internacionales (Pita, 2008). Tras la guerra, se cree que Iraq siguió usando agentes nerviosos y antidisturbios en Nayaf (sur de Iraq) para terminar con revueltas chiitas, y también contra los kurdos, pudiendo morir 180000 kurdos (Pita, 2008). En 1990, por diferencias respecto al precio del petróleo, Iraq invade Kuwait, aunque se sospecha que se usó armamento químico no pudo probarse (Pita, 2008). En 2003, Estados Unidos sospecha del aumento del arsenal químico por parte de Iraq, por lo que la invade, aunque no encontraron ningún arma de destrucción masiva. Permanecieron en Iraq hasta 2011, tras la ejecución del presidente Iraquí Saddam Husseim, y más de 85000 fallecidos iraquíes (Pita, 2008; The Editors of Encyclopaedia Britannica, 2020). 4.1.5. GUERRA CIVIL SIRIA (2011 - presente) En 2011 comienzan protestas pacíficas en Siria, aunque fueron fuertemente reprimidas, comenzando una guerra que continua hoy día. A partir de 2013 comienzan a aparecer informes de ataques químicos en ciudades como Khan Al Asal, Sarqib, Ghoura, Jobar, Aleppo o Damasco. El pueblo sirio denuncia 234 ataques químicos que provocan más de 13000 heridos y 3415 muertes, usando cloro o cloro más sarín (Brooks et al., 2018; Abbara et al., 2020). 4.2. SUSTANCIAS TÓXICAS MÁS USADAS CON FINES BÉLICOS En la siguiente tabla (Tabla 1) se exponen las características de las principales sustancias utilizadas con fines bélicos. 18 Sustancia química Aspecto Propiedades Fisico-Químicas Referencia bibliográfica Agente Naranja 2,4-D Polvo cristalino inodoro, blanco. Soluble en agua y en algunos solventes orgánicos (acetona, alcoholes, tolueno) PF: 138ºC National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, 2018; National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 15625, 2,3,7,8Tetrachlorodibenzo-P-dioxin 2,4,5-T Polvo inodoro blanco Soluble en alcohol y agua PF 158ºC TCDD Sólido cristalino incoloro a blanco Muy lipófilo, soluble en aceite y solventes orgánicos, insoluble en agua PF: 305ºC PE: 445.5ºC Cloro Gas amarillo verdoso Olor irritante No inflamable. Oxidante. Densidad: 3,214 g/cm3. PF -101.5ºC y PE -34.04ºC Winder C, 2001 Fosgeno Gas incoloro a amarillo claro, olor a heno recién cortado Volátil. Ligeramente soluble en agua, muy soluble en benceno y tolueno Densidad: 1.4 g/mL. Densidad de vapor: 3.4. PF: -118ºC y PE: 8.2ºC National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6371, Phosgene. Iperita Líquido aceitoso incoloro e inodoro Soluble en disolventes orgánicos. Hidrófobo PF: 14.45ºC y PE: 215-217ºC Geraci et al., 2008; Young, Bast, 2015 Sarín Líquido incoloro, inodoro, insípido El más volátil. Miscible en solventes polares y apolares. Densidad: 1.0887 g/mL. PF: -57ºC y PE: 147ºC National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 7871, Sarin. Somán Líquido incoloro, inodoro o ligero olor a canfor Miscible en solventes polares y apolares Densidad: 1.0222 g/mL PF: -42ºC y PE: 198ºC National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 7305, Soman. Tabún Líquido incoloro o ámbar, insípido, ligero olor afrutado Volátil. Miscible en solventes polares y apolares. Densidad: 1.073 g/mL. PF: - 50ºC y PE: 240ºC Balali-Mood M, Saber H, 2012; National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6500, Tabun. VX Aceitosos, muy viscosos. Inoloro, inodoro No volátil, persistentes Hayoun et al., 2020 Zyklon B (Cianuro de hidrógeno) Líquido o gas Incoloro o azul claro Sabor amargo Olor a almendras Buena solubilidad lipídica y acuosa Ligeramente volátil. PF: -13ºC y PE: 26ºC Christianson, 2010; Mazal, 2009; Haq et al., 2004 Tabla 1: Características físico-químicas de las principales sustancias utilizadas con fines bélicos. 19 4.2.1. AGENTES PULMONARES Se considera agentes pulmonares al cloro y al fosgeno. Mecanismo de acción Irritan directamente el sistema traqueobronquial y el parénquima pulmonar. Dependiendo de la solubilidad del cloro los iones formados cruzan la pared celular y generan radicales libres, que reaccionarán con diferentes grupos funcionales celulares produciendo estrés oxidativo (Winder C, 2001). Toxicocinética Absorción: La mayoría del cloro inhalado se absorbe en las vías respiratorias superiores. Distribución: Es mayoritaria en el plasma. Metabolismo: Se elimina en forma de cloruro, por lo que no se metaboliza. Excreción: mayoritariamente urinaria (Abdel-Rahman et al., 1983; Nodelman V, Ultman JS, 1999). Efectos tóxicos La toxicidad del cloro depende de la dosis y el tiempo de exposición, así:  0.1-0.3 ppm: se detecta el olor del cloro  1-3 ppm: Irritación leve en ojos, nariz y garganta. Descenso leve en la función pulmonar. Síndrome de disfunción reactiva de las vías aéreas (RADS) en pacientes con patologías previas y fumadores.  5-15 ppm: Irritación ocular. A concentraciones más bajas se afectan más las vías superiores. Bajada del ritmo respiratorio, estornudos, ojos rojos, lacrimación, salivación. Lesiones nasales con aumento de secreción, inflamación, necrosis epitelial, desciliación, hiperplasia y metaplasia.  15-30 ppm: Irritación de la garganta, tos, ahogo, quemazón.  +50 ppm: Neumonitis y edema pulmonar, enfisema, hemorragia. A 430 ppm se produce la muerte a los 30 minutos de exposición y a más de 1000 ppm a los pocos minutos (Winder C, 2001; Govier et al., 2008; Milanez et al., 2015; Carlisle et al., 2016). Tratamiento No hay un antídoto específico, se recomienda aplicar oxígeno humidificado, y agentes βagonistas inhalados si hay obstrucción aérea. El tratamiento incluye cuidados de apoyo, 20 como administración de oxígeno y ventilación mecánica. Como medicamentos se suelen usar corticosteroides como antiinflamatorios, broncodilatadores adrenérgicos y anticolinérgicos, y bicarbonato de sodio nebulizado para neutralizar la acidez del cloruro (Hoyle, Svendsen, 2016). 4.2.2. AGENTES VESICANTES Se considera agente vesicante a la Iperita y la Lewisita Mecanismo de acción Aunque se han descrito varios, la teoría más importante es que se producen reacciones de alquilación en las células afectadas generando daños en el ADN, ARN, proteínas y membranas lipídicas. El gas sufre una ciclación intramolecular que provoca la eliminación del ion cloruro formando un anillo de etileno sulfonio que alquila los grupos sulfidrilo y amino, lo que produce una inhibición indirecta de la glicolisis. El etileno sulfonio se convierte en ion carbonio y reacciona con el ADN, ARN, proteínas y otras moléculas. Al final, el gas mostaza reacciona con el ADN, alquilándolo, teniendo una afinidad especial por el N-7 de la guanina. Las células intentan reparar el ADN dañado activando a las polipolimerasas (PARP1 y PARP2) generando depleción de NAD+ y la reducción de la glicólisis, lo que termina provocando la muerte celular. Provoca también la disminución del glutatión, seguido de un incremento de especies reactivas de oxígeno, lo que provoca daños en diferentes órganos (Pita, Vidal-Asensi, 2010; RafatiRahimzadeh, 2016). Toxicocinética Absorción: Se absorbe principalmente a través de la piel y los ojos, y en forma de vapor a través del sistema respiratorio. Distribución: Es muy lipófilo por lo que se acumula principalmente en tejidos grasos. Metabolismo: Se hidroliza muy rápidamente produciendo tiodiglicol, que se oxida a sulfóxido de tiodiglicol. Posteriormente se conjuga con glutatión y sigue la ruta de la beta liasa para formar etanos. También formará aductos con el ADN, con aminoácidos y con proteínas como la albúmina. Excreción: renal (Black, Read, 1995; John H et al., 2015). 21 Efectos tóxicos Puede producir desde náuseas, vómitos, dolor ocular hasta lacrimación, fotofobia, rinorrea, estornudos, garganta seca, eritema, ronquera, tos seca y ampollas (RafatiRahimzadeh, 2016). Al ser un agente alquilante del ADN puede producir cáncer un tiempo pasada la exposición. Hay asociación entre la exposición al gas mostaza y cáncer respiratorio, de piel o gástrico, y leucemia. También se han descrito daño a la médula ósea y nódulos linfáticos, pancitopenia o problemas cardiovasculares (Geraci et al., 2008; RafatiRahimzadeh M et al., 2019). Imagen 5. Ampollas por Iperita en la Guerra Iraq-Irán (Pita, Vidal-Asensi, 2010). Tratamiento No hay ningún antídoto conocido contra el gas mostaza, aunque se están estudiando el tiosulfato, la N-acetil-L-cisteína y la amifostina, cuyos efectos positivos se han probado en ratas y ratones. Actualmente se realiza un tratamiento sintomático con lavados (jabón y agua o aceites para la piel o agua y solución salina o de bicarbonato de sodio al 1,5%, sulfato de sodio o magnesio para tratamiento ocular). Algunos autores proponen el uso de esteroides y antibióticos además del apoyo respiratorio (Rodgers, Condurache, 2010). 4.2.3. AGENTES SANGUÍNEOS Se considera agente sanguíneo al Zyklon B: cianuro de hidrógeno Mecanismo de acción El HCN afecta principalmente a la mitocondria uniéndose a la enzima citocromo c oxidasa a3 en su sitio activo, bloqueando así la cadena respiratoria mitocondrial y por lo tanto la formación de ATP. El cianuro tiene una alta afinidad por el grupo hemo a3 de la 22 enzima, provocando un cambio estructural, una actividad enzimática reducida y un aumento en la producción de lactato generando una acidosis metabólica (Lawson-Smith et al., 2011). Toxicocinética Absorción: rápida por las mucosas respiratoria y gastrointestinal y a través de la piel y los ojos. Distribución: Se distribuye a un volumen del 40% del peso corporal total llegando a todos los tejidos. Metabolismo: Sufre transulfuración a tiocianato. Excreción: Se excreta a través de la orina y en menor medida a través de los pulmones tras unirse a la cianocobalamina, que se oxida a CO2 (Bhattacharya, Flora, 2015). Efectos tóxicos No existe una sintomatología característica, que se relaciona con el nivel de cianuro en sangre, apareciendo rubor, dolor de cabeza, hiperpnea, mareos, hipotermia y bradicardia, debido al descenso del bombeo cardíaco y del gasto cardíaco antes de la muerte. Dosis altas pueden provocar asfixia, parálisis, coma y finalmente la muerte (Salkowski, Penney, 1995; Christianson, 2010; Bhattacharya, Flora, 2015). Tratamiento Como terapia de apoyo: ventilación artificial. Antídotos: Inductores de metahemoglobina: Previene o revierte la inhibición del citocromo oxidasa. Se añade un ion férrico que forma un complejo con el cianuro y forma cianmetahemoglobina: Nitrito de amilo, nitrito de sodio 4-dimetilaminofenol. Donante de sulfuro: Tras el inductor de metahemoglobina, se necesita un donante de azufre, como el tiosulfato de sodio, que convierta el complejo en tiocianato, para que se expulse por la orina. Compuestos con cobalto: El ion cobalto forma un complejo estable con el cianuro, como el edetato de dicobalto, o la hidroxicobalamina (Bhattacharya, Flora,ger 2015). 4.2.4. AGENTES NERVIOSOS Se considera agentes nerviosos a los agentes G (sarín, somán, tabún), agentes V (VX) y al Novichok. 23 Imagen 6. Estructura de los principales organofosforados (Abou-Donia et al., 2016). Mecanismo de acción Los agentes nerviosos actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa, que es una enzima hidrolasa serina localizada en las uniones neuromusculares, en el Sistema Nervioso Autónomo y en las sinapsis del Sistema Nervioso Central. Los receptores de la acetilcolina se dividen en muscarínicos (SNC y SNP) y nicotínicos (uniones neuromusculares) (Aroniadou-Anderjaska et al., 2020). Estos agentes reaccionan con el grupo hidroxilserina, en el sitio activo de la acetilcolinesterasa, formando un éster fosfato o fosfonato y esta acetilcolinesterasa fosforilada no podrá hidrolizar acetilcolina (BalaliMood, Saber, 2012). Toxicocinética Absorción: Se absorben principalmente por la piel, ojos, pulmones y tracto gastrointestinal. Distribución: A través de la sangre tienen una distribución sistémica, atravesando también la barrera hematoencefálica. Metabolismo: Sufren hidrólisis a través de las enzimas del plasma y los tejidos produciendo compuestos muy solubles y sin toxicidad. Excreción: Renal (John H et al., 2015). 24 Efectos tóxicos La inhibición de la acetilcolinesterasa va a provocar un aumento en los niveles de acetilcolina, que se demuestra con salivación excesiva, lacrimación, sudor, rinorrea, náuseas, vómitos, miosis, dolor ocular, broncoespasmos, disnea, bradicardia e hipertensión. Estos síntomas los media el receptor muscarínico. Mientras, pueden aparecer fasciculaciones, debilidad muscular y parálisis, mediados por el receptor nicotínico. También puede ocurrir hipertensión y taquicardia tras la hiperestimulación en las sinapsis de las neuronas preganglionares simpáticas (Balali-Mood, Saber, 2012. Aroniadou-Anderjaska et al., 2020). La principal causa de la muerte se debe a la broncoconstricción, broncorrea y edema pulmonar, que genera un fallo respiratorio, mediado por receptores muscarínicos. La hiperestimulación de los receptores nicotínicos provoca fasciculaciones musculares y parálisis flácidas, principalmente en el diafragma. A nivel central se produce una supresión de la respiración en el cetro respiratorio del tronco encefálico, regulado por receptores nicotínicos y muscarínicos (Aroniadou-Anderjaska et al., 2020). El efecto más característico es el Status epilepticus que se debe a la hiperestimulación de los receptores muscarínicos (Treiman, 2014; Aroniadou-Anderjaska et al., 2020). Aparece daño cerebral debido a perdidas neuronales estimuladas por necrosis, apoptosis y mecanismos fagocíticos (Aroniadou-Anderjaska et al., 2020). Una exposición prolongada se asocia con problemas psiquiátricos como disfunción motora, déficit en la coordinación ojo-mano y en el tiempo de reacción, en los procesos de información, aprendizaje y memoria. Estos síntomas se conocen como Desorden Crónico Neuropsiquiátrico Inducido por Organofosforados (COPIND) (Naughton, Terry, 2018). También aparecen arritmias ventriculares e isquemia miocárdica, bradicardia, que cambia a taquicardia debido a cuadros de ansiedad (Balali-Mood, Saber, 2012). Tratamiento El primer paso es quitar la ropa contaminada y lavar la persona intoxicada, lavando los ojos con agua y solución salina si fuese necesario. Se usan soluciones descontaminantes compuestas por químicos alcalinos fuertes. Puede ser necesario también administrar bicarbonato de sodio, carbón activo o realizar un lavado gástrico. 25 Antídotos: Atropina: bloquea las altas concentraciones de acetilcolina contrarrestando los efectos muscarínicos. Mejora las manifestaciones cardiovasculares y respiratorias. Oximas: Pueden reactivar las colinesterasas fosforiladas. Benzodiacepinas: La administración conjunta de atropina y diazepam desciende la mortalidad que la atropina o la oxima sola. También tiene efectos favorables en la ansiedad, inquietud, fasciculaciones y convulsiones. Gaciclidina: Antiglutamatérgico que es eficaz para inhibir las neuropatologías, en conjunción con la atropina, pralidoxima y diazepam. Sulfato de magnesio: bloquea los canales de calcio y reduce la liberación de la acetilcolina (Balali-Mood, Saber, 2012). 4.2.5. AGENTE NARANJA El agente naranja está formado por los ácidos 2,4-diclorofenoxiacetato (2,4-D) y ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T). Además, contiene 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-pdioxina (TCDD), que daña directamente al ADN (Martini, 2012; Chang et al., 2017). Imagen 7. Uso de Agente Naranja en la Guerra de Vietnam (Pita, 2008). Mecanismo de acción El TCDD interacciona con el receptor de aril hidrocarburos, con el receptor nuclear translocador de aril hidrocarburos, o con los dos. Altera la expresión génica del factor de crecimiento derivado de plaquetas o el factor de crecimiento vascular endotelial, implicados en la carcinogénesis (Chang et al., 2017). Toxicocinética 2,4-D: Su absorción de forma oral o inhalada es rápida y completa, se distribuye rápidamente por el cuerpo y suele eliminarse por la orina sin metabolizarse. 32 tóxicos tratados es bien conocido, salvo los casos de la iperita, en el que existen diferentes teorías al respecto, y el del Novichok, que sigue estudiándose, pero que parece seguir el mismo mecanismo que sus antecesores. Respecto a su tratamiento, los agentes nerviosos y sanguíneos poseen varias opciones de tratamiento disponibles. Mientras, en los agentes pulmonares y vesicantes se usa un tratamiento sintomático al no haber un antídoto disponible. Por lo que concierne al Agente Naranja, su tratamiento se basa en paliar las diversas enfermedades que ha producido a largo tiempo. 4. El uso de las armas químicas sigue siendo un problema que se presenta en la sociedad actual, puesto que siguen dándose ataques con agentes ya conocidos (Guerra Civil Siria), y del que aún queda mucho por conocer (Novichok). El estudio de estos últimos agentes presenta una línea de investigación a tener en cuenta para buscar un tratamiento más específico y eficaz para así poder prevenir riesgos frente a futuros ataques. 6. BIBLIOGRAFÍA: 1. 50Minutos. La Guerra de Vietnam: Un Trágico Conflicto Fratricida en Plena Guerra Fría. Cork: Lemaitre Publishing; 2018. 2. Abbara A, Rayes D, Fahham O, Alrashid Aljiraki O, Khalil M, Alomar A et al. Coronavirus 2019 and health systems affected by protracted conflict: The case of Syria. Int J Infect Dis. International Journal of Infectious Diseases.2020; 96:19295.-95. 3. Abdel-Rahman MS, Waldron DM, Bull RJ. A comparative kinetics study of monochloramine and hypochlorous acid in rat. J Appl Toxicol. Journal of Applied Toxicology,1983; 3(4):175-795–79. 4. Abou-Donia MB, Siracuse B, Gupta N, Sobel Sokol A. Sarin (GB, O-isopropyl methylphosphonofluoridate) neurotoxicity: critical review. Crit Rev Toxicol. 2016; 46(10):845-875 5. Armstrong CK. 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