Efectos del ejercicio aeróbico sobre la fatiga y los biomarcadores inflamatorios en supervivientes de cáncer de mama. Una revisión sistemática.

TRABAJO DE FIN DE MÁSTER MÁSTER UNIVERSITARIO ACTIVIDAD FÍSICA Y CALIDAD DE VIDA EN PERSONAS ADULTAS Y MAYORES EFECTOS DEL EJERCICIO AERÓBICO SOBRE LA FATIGA Y LOS BIOMARCADORES INFLAMATORIOS EN SUPERVIVIENTES DE CÁNCER DE MAMA. UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA. REALIZADO POR: JAIME LÓPEZ GARCÍA TUTORIZADO POR: JESÚS DEL POZO CRUZ UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE EDUCACIÓN CURSO 2020/21 1 CONSENTIMIENTO DE TFM JESÚS DEL POZO CRUZ, DOCTOR EN CIENCIAS DE LA ACTIVIDAD FÍSICA Y DEL DEPORTE Y PROFESOR EN LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA. INFORMA Que, Don Jaime López García, Graduado en Ciencias de la Actividad Física y el Deporte, ha realizado bajo su dirección el trabajo titulado “EFECTOS DEL EJERCICIO AERÓBICO SOBRE LA FATIGA Y LOS BIOMARCADORES INFLAMATORIOS EN SUPERVIENTES DE CÁNCER DE MAMA. UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA.”, y que a su juicio reúne las condiciones necesarias de originalidad y rigor científico para ser defendido públicamente en el programa de Máster Universitario en Actividad Física y Calidad de Vida de Personas Adultas y Mayores de la Universidad de Sevilla y para que así conste firmo el presente en Sevilla, a 21 de Septiembre de 2021. FIRMA DEL TUTOR: DEL POZO CRUZ JESUS - 28798538P Firmado digitalmente por DEL POZO CRUZ JESUS - 28798538P Fecha: 2021.09.22 12:30:01 +02'00' 2 ÍNDICE INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 4 MARCO TEÓRICO ....................................................................................................... 5 Cáncer de Mama: Definición, Sintomatología y Factores de Riesgo. .................... 5 Fatiga en Supervivientes de Cáncer de Mama. ........................................................ 7 Biomarcadores Inflamatorios. ................................................................................... 7 Efectos del Ejercicio en la Fatiga y los Biomarcadores Inflamatorios. .................. 8 METODOLOGÍA ........................................................................................................... 9 Protocolo de Actuación ............................................................................................... 9 Criterios de Elegibilidad ............................................................................................ 9 Estrategia de Búsqueda ............................................................................................ 10 Evaluación de la Calidad .......................................................................................... 10 RESULTADOS ............................................................................................................. 11 Artículos Seleccionados. ........................................................................................... 11 Nivel de Evidencia y Riesgo de Sesgo. ..................................................................... 12 Características de los Estudios. ............................................................................... 13 Fatiga. ......................................................................................................................... 13 Biomarcadores Inflamatorios. ................................................................................. 14 DISCUSIÓN .................................................................................................................. 18 LIMITACIONES .......................................................................................................... 20 CONCLUSIONES ........................................................................................................ 20 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................... 21 ANEXOS ....................................................................................................................... 27 Anexo 1. Términos de Búsqueda. ............................................................................ 27 3 RESUMEN Objetivo: Esta revisión sistemática tiene como objetivo investigar el efecto del ejercicio aeróbico sobre la fatiga y los biomarcadores inflamatorios en supervivientes de cáncer de mama. Metodología: Revisión sistemática de la literatura científica, siguiendo el modelo PRISMA y realizada en las bases de datos Pubmed, Scopus, Web of Science (WOS) y Psyinfo. Fueron incluidos y revisados aquellos ensayos controlados y aleatorizados que examinaron los efectos del entrenamiento aeróbico sobre la fatiga y los biomarcadores inflamatorios en supervivientes de cáncer de mama. El nivel de evidencia y el riesgo de sesgo fueron evaluados mediante las directrices de la CBO y la escala PEDro, respectivamente. Resultados: Trece ensayos controlados y aleatorizados cumplieron los criterios de inclusión/exclusión, y por ello, fueron incluidos en la revisión. Ocho de los ensayos analizaron la fatiga y cinco los biomarcadores inflamatorios. Respecto a la fatiga únicamente un estudio no encontró mejoras significativas en los niveles de fatiga, a diferencia del resto que si encontró una reducción notable. Respecto a los biomarcadores, la IL-6, IL-10, TNF-∝ fueron analizadas únicamente por dos estudios y los resultados obtenidos fueron dispares entre ambos, mientras que los niveles de CRP no experimentaron cambios significativos en ninguno de los cuatro estudios que la evaluaron. Conclusiones: La presente revisión sistemática sugiere que un programa de ejercicio aeróbico es una herramienta eficaz para la mejora de los niveles de fatiga en supervivientes de cáncer de mama, no siendo concluyentes los resultados encontrados para los biomarcadores. Futuras investigaciones son necesarias para verificar los datos obtenidos, establecer las características óptimas del entrenamiento y confirmar la relación entre la fatiga y los biomarcadores inflamatorios. Palabras Clave: Ejercicio Aeróbico, Fatiga, Biomarcadores Inflamatorios, Supervivientes de Cáncer de Mama ABSTRACT Objective: This systematic review aims to investigate the effect of aerobic exercise on fatigue and inflammatory biomarkers in breast cancer survivors. Methodology: Systematic review of the scientific literature, based on the PRISMA model and conducted in the databases Pubmed, Scopus, Web of Science (WOS) and Psyinfo databases. Randomized controlled trials that examined the effects of aerobic training on fatigue and inflammatory biomarkers in breast cancer survivors were included and analysed. The level of evidence and risk of bias were assessed using the CBO guidelines and the PEDro scale, respectively. Results: Thirteen randomized controlled trials met the inclusion/exclusion criteria and were included in the review. Eight of the trials looked at fatigue and five looked at inflammatory biomarkers. Regarding fatigue only one study found no significant improvement in fatigue levels, unlike the rest that did find a notable reduction. Regarding biomarkers, IL-6, IL-10, TNF-∝ were analysed by only two studies and the results obtained were disparate between the two studies, while CRP levels did not experience significant changes in any of the four studies that evaluated it. Conclusions: The present systematic review suggests that an aerobic exercise program is a very effective tool for the improvement of fatigue levels in breast cancer survivors, in contrast to the results obtained on biomarkers, whose data were found to be inconsistent. Further research is needed in the future to verify the data obtained, to establish the optimal training characteristics and to confirm the relationship between fatigue and inflammatory biomarkers. Key Words: Aerobic Exercise, Fatigue, Inflammatory Biomarkers, Breast Cancer Survivors 4 INTRODUCCIÓN El cáncer de mama fue el cáncer con mayor incidencia en la población europea en el año 2018 (DeSantis et al., 2019). En España, es el cuarto tipo de cáncer con mayor mortalidad, tras el cáncer de pulmón, colon y páncreas, con un total de 6.606 fallecidos en el año 2021 (Sociedad Española de Oncología Médica [SEOM], 2021). En los últimos años, con la aparición de múltiples avances tecnológicos y médicos, la tasa de supervivencia ha aumentado considerablemente, alcanzando valores de hasta el 86%, según datos publicados en la Red Española de Registro de Cáncer (REDECAN) (SEOM, 2021). Como consecuencia, el número de supervivientes que se enfrentan a las múltiples secuelas, tanto del cáncer como del propio tratamiento, es cada vez mayor y estas pueden persistir durante años (Bower, 2014). La fatiga relacionada con el cáncer (FRC) es el síntoma más frecuente en supervivientes de cáncer de mama (Curt et al., 2000) entre el 56% y el 95% padece de fatiga tras finalizar el tratamiento (de Jong et al., 2004). La FRC es un síntoma asociado con sensación de cansancio y menor motivación para completar las actividades de la vida diaria, dificultando la vuelta a la normalidad y facilitando la aparición de otros síntomas como la ansiedad o la depresión (McMillan & Newhhouse, 2011). Una de las posibles teorías que tratan de explicar esta fatiga es la alteración de las concentraciones de biomarcadores inflamatorios, como las interleucionas 6 y 10 (IL-6 e IL-10), el factor de necrosis tumoral alfa o el término inglés tumoral necrosis factor alfa (TNF-∝) y la proteína C-reactiva o en inglés, Creactive protein (CRP) (Bower & Lamkin 2013). La actividad física es considerada como una herramienta muy eficaz para paliar los efectos secundarios del tratamiento oncológico como la ansiedad, la depresión, la pérdida de fuerza muscular, las alteraciones de la composición corporal o la fatiga (Bekhet et al., 2019). Respecto a la fatiga, varias revisiones sistemáticas han comprobado la eficacia de la actividad física en la reducción de sus niveles de fatiga durante y una vez superada la enfermedad (Brown et al., 2012; Meneses-Echávez et al., 2015; Juvet et al., 2017). Por su parte, el ejercicio aeróbico es considerado como el gold standard para el tratamiento de la fatiga (Kröz et al., 2017), demostrado a lo largo de los años por varios estudios aleatorizados y controlados (Cantarero-Villanueva et al., 2013; Vardar Yağlı et al., 2015). Asimismo, varios autores han indicado cambios significativos en la composición corporal y en las concentraciones de los biomarcadores inflamatorios tras diferentes programas de ejercicio físico (Jones et al., 2013; Matthews et al., 2007). Sin embargo, acorde a nuestro conocimiento no existe ninguna revisión sistemática que haya comprobado el papel del ejercicio aeróbico en la fatiga y los biomarcadores inflamatorios en supervivientes de cáncer de mama. Por ende, el objetivo de esta revisión es investigar el efecto del ejercicio aeróbico sobre la fatiga y los biomarcadores inflamatorios en supervivientes de cáncer de mama. 5 MARCO TEÓRICO Cáncer de Mama: Definición, Sintomatología y Factores de Riesgo. El cáncer de mama es definido como un tumor maligno, con origen en las células mamarias y que puede expandirse e invadir tejidos próximos e incluso más alejados, dando lugar a metástasis (Mills, 2017). Normalmente, la carcinogénesis comienza en los conductos mamarios (carcinoma ductal), aunque en ocasiones puede iniciarse en los lóbulos mamarios (carcinoma lobulillar). Al inicio de la carcinogénesis, las células cancerígenas permanecen de forma no invasiva (carcinoma intraductal), sin embargo, con la exposición a múltiples factores carcinógenos, estas comienzan a invadir el resto de tejidos, ya sean de la propia mama (piel, ganglios linfáticos, etc), tejidos locales (vasos sanguíneos, músculos pectorales, etc) y finalmente órganos más distantes (huesos, pulmones, hígado, etc) (Martín et al., 2015) Según la clasificación de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC), se pueden distinguir 5 estadios, cuya supervivencia variará en función de la gravedad del estadio (Pietrangelo, 2021). Tabla 1. Clasificación Cáncer de Mama y Supervivencia según el estadío. ESTADIO DESCRIPCIÓN SUPERVIVENCIA 0 No existe evidencia de tumor primario 100% I Tumores de 2 cm o menos sin afectación metastásica de la axila. 99% II Tumores de más de 2 cm o con afectación metastásica de la axila. 99% III Tumores muy grandes o con afectación de piel o músculo pectoral o afectación axilar masiva 86% IV Metástasis en órganos distantes 27% La sintomatología del cáncer de mama es diferente al resto de patologías, ya que no presenta signos hasta que la enfermedad se ha desarrollado notablemente. Algunos de los síntomas más frecuentes son la tumoración de la mama, cambios en la piel de la mama (enrojecimiento, piel naranja, retracción, etc), eccema del pezón, aparición de bultos en la axila, hinchazón del brazo y secreciones anómalas, etc (Martín et al., 2015). El riesgo o predisposición a padecer cáncer de mama va a estar determinado por múltiples factores (Figura 1): ❖ Envejecimiento. A partir de los 45-50 años, la tasa de incidencia aumenta de forma progresiva. En España la edad media del diagnóstico es a los 56 años, es por ello por lo que las campañas mamográficas son iniciadas a partir de los 50 años (Martín et al., 2015). 6 ❖ Genética. Casi el 25% de los casos de cáncer de mama están relacionados con los antecedentes familiares, determinados por alteraciones en los genes reguladores del ciclo vital (Balmaña et al. 2011). Los genes con mayor predisposición a producir la carcinogénesis son los genes reparadores de ADN como BRCA I y II, con una probabilidad del 57% y 49% , respectivamente (Chen & Parmigiani, 2007); o como los oncogenes HER2, con un riesgo del 20% (Davis et al., 2014). ❖ Factores Reproductivos. La menopausia tardía, la menarquía precoz y el bajo número de nacimientos son factores que aumentan el riesgo de cáncer de mama (Martín et al., 2015. Cada año de retraso en la menopausia, aumenta este riesgo en un 3%, mientras que cada año de retraso en la menarquía o cada nacimiento adicional lo reduce en un 5% y 10%, respectivamente (Horn et al., 2013). ❖ Nivel de Estrógenos. Tanto los estrógenos endógenos como exógenos juegan un papel fundamental en el desarrollo de cáncer de mama y por ende, sus concentraciones deben ser controladas. Los primeros son producidos normalmente por los ovarios durante la premenopausia, mientras que los exógenos se obtienen a través de la terapia hormonal y los anticonceptivos orales (Horn & Vatten 2017,). Aunque los últimos estudios demuestran que los anticonceptivos no estos últimos no parecen aumentar el riesgo de desarrollar cáncer (Martín et al., 2015). ❖ Estilo de Vida. La obesidad y el sedentarismo son hábitos insalubres muy frecuentes en la actualidad y con una gran relación con el cáncer, ya que fomentan el desarrollo de procesos como la inflamación crónica (Martín et al., 2015). Asimismo, se ha observado que aquellos con mayor nivel socioeconómico y educacional presentan una mayor predisposición a esta enfermedad (Martín et al., 2015). De igual manera, el tabaco y alcohol son dos adicciones que influyen gravemente en la salud y en el cáncer, tanto facilitando su desarrollo como agravando su situación (Knight et al., 2017). Figura 1. Factores de Riesgo del Cáncer de Mama (Sun et al. 2017). 7 En los últimos años, han surgido múltiples avances científicos y tecnológicos que han permitido aumentar la supervivencia al cáncer de mama notablemente (SEOM, 2021). Sin embargo, los efectos secundarios asociados a los tratamientos, tanto al inicio como años después de superar la enfermedad, siguen siendo muy elevados (Epplein et al., 2011). Algunos de las secuelas más frecuentes son cambios en el peso (tendencia a la obesidad), sarcopenia, dinapenia, osteopenia, aparición de linfedemas, bajo nivel de actividad física, depresión, ansiedad y fatiga (Berger et al., 2012). Fatiga en Supervivientes de Cáncer de Mama. La fatiga relacionada con el cáncer (FRC) es uno de los principales síntomas de los supervivientes del cáncer (Curt et al., 2000) y es definida por el National Comprehensive Cancer Network (NCCN) como “una sensación persistente y subjetiva de cansancio o agotamiento físico, emocional y/o cognitivo relacionado con el cáncer o el tratamiento del cáncer que no es proporcional a la actividad reciente y que interfiere con el funcionamiento habitual” (Berger et al., 2015). Aproximadamente entre un 56% y 95% de los supervivientes de cáncer presentan FCR (de Jong et al., 2004) y puede persistir durante meses, e incluso años (Bower et al., 2006). Su impacto afecta considerablemente en el estado funcional y la calidad de vida de los supervivientes, debido a las múltiples limitaciones físicas y psicológicas (McMillan & Newhouse, 2011). Además, al favorecer el desarrollo de conductas insalubres como el sedentarismo o la inactividad, puede convertirse en un círculo vicioso, derivando enfermedades, como depresión, ansiedad, obesidad, etc (Juvet et al., 2017). Debido a su carácter multidimensional y multifactorial, actualmente se desconoce con exactitud su origen o posibles causas (Berger et al., 2012). Las últimas investigaciones científicas comienzan a decantarse por la alteración de las concentraciones de las citoquinas inflamatorias (desregulación del proceso inflamatorio), como explicación a la existencia de este fenómeno (Bower & Lamkin 2013). Biomarcadores Inflamatorios. La inflamación es un proceso natural del sistema inmunitario como respuesta a una infección o un incorrecto funcionamiento en el organismo (Dhingra et al. 2007). Esta respuesta inflamatoria se relaciona con una aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, vasodilatación, reclutamiento de células defensivas y liberación de las citocinas (Bordés et al., 1994). La inflamación puede clasificarse en aguda, si ocurre de manera puntual por la aparición de un patógeno, o crónica, si aparece de manera continuada por un incorrecto funcionamiento de las estructuras reguladoras (Bordés et al., 1994). En recientes investigaciones se ha observado una fuerte asociación entre la inflamación crónica con patologías tanto cardíacas como oncológicas (Coussens & Werb, 2002; Bruunsgaard, 2005). Las citocinas son un grupo heterogéneo de proteínas y glicoproteínas producidas por diferentes estructuras celulares, con múltiples funciones como la promoción del crecimiento, diferenciación y activación de las células, así como un papel fundamental en la respuesta inflamatoria (Hernández-Urzúa & Alvarado-Navarro., 2001). 8 En relación a los procesos inflamatorios, las citocinas pueden cumplir funciones proinflamatorias y antiinflamatorias (Filella et al., 2002). Las proinflamatorias son aquellas que presentan un efecto sinérgico sobre la inflamación, pues favorecen la quimiotaxis y la activación de los procesos inflamatorios, algunos ejemplos son la IL-1, IL-8 o TNF-∝, entre otras. Por otro lado, las citocinas antiinflamatorias son aquellas que inhiben el desarrollo del proceso inflamatorio, mediante la regulación de las citocinas proinflamatorias, algunos ejemplos son la IL-1ra o IL-10 (Filella et al., 2002). A diferencia del resto, la IL-6 es una citoquina que en función del microambiente en el que se encuentre presenta tanto propiedades proinflamatorias (ej. intervenir como precursora de las proteínas de la fase aguda de la inflamación y reguladora de la termogénesis corporal) como antiinflamatorias (ej. favorecer el desarrollo de otras citocinas antiinflamatorias como la IL-10 e inhibe citocinas proinflamatorias como la TNF-∝) (Petersen & Pedersen 2005). En relación al cáncer, los recientes hallazgos clínicos indican que aquellos sujetos con unos niveles muy elevados de citocinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-∝), están relacionados con un peor diagnóstico, pronóstico y riesgo de recurrencia de la enfermedad (Il'yasova et al., 2005). Además de las citocinas, uno de los principales biomarcadores de la inflamación es la proteína C-reactiva, también conocida como CRP (Dhingra et al. 2007). Esta proteína es sintetizada por lo hematocitos y por células del endotelio vascular, y su expresión se encuentra regulada en gran medida por la IL-6 y el TNF-∝ (Dhingra et al. 2007). Varios estudios indican que un aumento de las concentraciones normales de CRP (superiores a 10mg/L) aumenta el riesgo de padecer cáncer (Hara et al., 2010) y enfermedades cardiovasculares (Danesh et al., 2004) Efectos del Ejercicio en la Fatiga y los Biomarcadores Inflamatorios. El ejercicio físico es considerado como una opción no farmacológica segura y eficaz para contrarrestar los efectos secundarios durante y después del tratamiento oncológico, como la ansiedad, depresión o fatiga (Juvet et al., 2017) En los últimos años, muchas investigaciones han analizado el efecto del ejercicio físico sobre la fatiga en supervivientes de cáncer de mama. Schneider et al., (2007) evaluaron el efecto de ejercicio físico supervisado sobre la función cardiopulmonar y la fatiga en supervivientes de cáncer de mama durante y tras finalizar el tratamiento, y observaron una notable mejoría en todas las dimensiones de la fatiga. Más adelante, múltiples revisiones sistemáticas analizaron el efecto del ejercicio físico y la fatiga. Brown et al., (2012) comprobaron el efecto del ejercicio físico sobre la fatiga en supervivientes de cáncer de mama, próstata y colon, y los resultados mostraron una mejora notable de la fatiga en los supervivientes de cáncer de mama. Meneses-Echávez et al., (2015) estudiaron el efecto del ejercicio físico supervisado (ejercicio aeróbico, de fuerza, combinado, etc) sobre la FRC, durante y después del tratamiento, en supervivientes de cáncer de mama, y únicamente encontraron una reducción significativa de la fatiga en sujetos en tratamiento. En cambio, Juvet et al., (2017) en su metaanálisis, observaron que el ejercicio físico reducía significativamente los niveles de fatiga, sin diferencias entre sujetos en tratamiento o no. 15 Tabla 5. Cuadro comparativo de los estudios. RESULTADOS Se encontraron cambios significativos en los valores de IL-6 (p = .007 ), IL-10 (p = .001) y TNF-∝ (p = .001) en relación al grupo usual care. Sin cambios significativos en el IL-4 (p = .05), en ningún grupo. Reducción significativa de la fatiga en el grupo experimental tanto a las 8 semanas (p < .05 ) como 6 meses después de la intervención (p < .05). El grupo usual no experimentó cambios significativos (p > .05). Ambos grupos redujeron significativamente los niveles de fatiga (p < .05), sin embargo, la mejora fue mayor en el grupo aeróbico. Reducción significativa de los niveles de fatiga en el grupo experimental y con cambios significativos en relación al grupo control. (p = .006) Mejoras significativas en la fatiga del grupo experimental y placebo, con diferencias significativas con el grupo control (.037), pero sin cambios tras tres meses de seguimiento (p > .05) VARIABLE (INSTRUMENTO) Biomarcadores (TNF-∝, IL-6, IL10) Fatiga (PFS) Fatiga (PFS) Fatiga (FACIT-F) Fatiga (PFS) INTERVENCIÓN HIIT 12 semanas, 3 ses/sem, 38 min/ses 5‘ calentamiento + 16‘ HIIT (4x4 al 90-95 %𝐹𝐶𝑚á𝑥) + 12’ recuperación activa (4x3 al 5070%𝐹𝐶𝑚á𝑥) + 5’ min vuelta a la calma CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS ACUÁTICOS 8 semanas, 3 ses/sem, 60min/ses 10’ calentamiento + 40’ ejercicios acuáticos (2-3 x 8-12 reps) + 10’ vuelta a la calma CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS AERÓBICOS 1 semana, 3 ses/sem, 20 min/ses 50-70%𝐹𝐶𝑚á𝑥 RELAJACIÓN 1 semana, 3 ses/sem, 20min Biofeedback 15 sem, 3ses/sem. 15-35 min/ses (70-75% 𝑉𝑂2𝑚á𝑥) Semana 1-3:’ Semana 4-6: 20 ‘ Semana 7-9: 25 ‘ Semana 10-12: 30’ Semana 13-15: 35 ‘ 5 min calentamiento + 5 min vuelta a la calma CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS AERÓBICOS 8 semanas, 3 ses/sem, 50min/ses 65-85%𝐹𝐶𝑚á𝑥) / RPE 12-13 EJERCICIOS AERÓBICOS (PLACEBO) 8 semanas, 3ses/sem, 50min/ses <40% 𝐹𝐶𝑟𝑒𝑠 CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. GRUPOS EXP (N=26) Edad = 48,42 ± 7.54 CONTROL (N=24) Edad = 49.2 ± 9.7 EXP (N = 34) Edad = 49±7 CONTROL (N = 34) Edad = 47±8 EXP (N = 14) Edad = 58.56±14.41 CONTROL (N = 13) Edad = 59.71±6.99 EXP (N = 24) Edad = 59±5 CONTROL (N = 28) Edad = 58±6 EXP (N = 34) Edad = 51.6±8.8 PLA (N = 36) Edad = 50.6±8.7 CONTROL (N = 38) Edad = 51.1±8.6 SUJETOS N = 50 Estadio = I-III Sobrepeso (BMI > 25) Edad = 48.8 N = 68 Estadio = I-IIIA Edad = 48 N = 40 Edad = 57.33 N = 59 Estadio = I-IIIA Edad = 58,5 Sobrepeso (BMI>25) N = 108 Sobrepeso (BMI> 25) Edad = 51.1 ESTUDIO Alizadeh et al., 2019 CantareroVillanueva et al., 2013 Cohen et al., 2020 Courneya et al., 2003 Daley et al., 2007 16 No hubo cambios significativos en la CRP en ninguno de los grupos de estudio (p > .05). Los niveles de CRP se redujeron en el grupo experimental, pero no se encontraron cambios significativos en relación al grupo control (p = 0.066). Reducción significativa de los niveles de fatiga en el grupo experimental y con cambios significativos en relación al grupo control (p < .05). Los niveles de CRP se redujeron en el grupo experimental, pero no se encontraron cambios significativos en relación al grupo control ni a las 8 semanas (p = 0.07) ni a los 3 meses de seguimiento (p = 0.69) No se encontraron cambios significativos en ningún grupo de la investigación y sin diferencias significativas entre ellos, en la CRP (p = .73), IL6 (p = .91) y TNF-∝ (p = .54) Biomarcadores (CRP) Biomarcadores (CRP) Fatiga (QLQ-C30) Biomarcadores (CRP) Biomarcadores (CRP. TNF-∝, IL-6) AERÓBICO INTERVÁLICO 6 semanas, 3 ses/sem, 4-7 min (50-95% 𝑉𝑂2𝑚á𝑥) AERÓBICO CONTINUO 6 semanas, 3 ses/sem, 3.22km-4.02km (5570%𝑉𝑂2𝑚á𝑥) CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS AERÓBICOS 15 semanas, 3 ses/sem, 15-30min/ses 5 min calentamiento + 5 min vuelta a la calma (<50%𝑉𝑂2𝑚á𝑥) Semana 1-3: 15’ Semana 4-6: 20’ Semana 7-9: 25’ Semana 10-12: 30’ Semana 13-15:35’ CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS AERÓBICOS 24 semanas, 3-5 ses/sem, 50 min/ses 10’ calentamiento, 30’ ejercicios aeróbico (70-85 % 𝐹𝐶𝑟𝑒𝑠) + 10’ vuelta a la calma CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS AERÓBICOS 8 semanas, 3 (2 sup + 1 nosup) ses/sem, 21-42 min 3 rangos de Intensidad Bajo: 35-55 % 𝐹𝐶𝑟𝑒𝑠 Medio: 40-60 % 𝐹𝐶𝑟𝑒𝑠 Moderado: 45-65 % 𝐹𝐶𝑟𝑒𝑠 CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. BRISK WALKING 24 semanas, 3-5sem /ses, 15-30min/ses Semana 1: 3 x 15’ Semana 5: 5x30’ CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EXP (N = 12) Edad = 56.2 ± 9 EXP (N = 11) Edad = 56.3 ± 9 CONTROL (N = 10) Edad = 59.4 ± 9 EXP (N= 24) Edad = 59 ± 5 CONTROL (N = 28) Edad = 58 ± 6 EXP (N = 40) Edad =48.75 ± 9.49 CONTROL (N = 40) Edad = 49.23 ± 9.46 EXP (N=16) Edad = 50.05 ± 8.27 CONTROL (N = 10) Edad = 45.05 ± 9.04 EXP (N = 36) Edad = 56.4±9.6 CONTROL (N = 31) Edad = 55.4±7.6 N = 33 Normopeso Estadio = I-III Edad = 57.2 N = 80 Estadio = I-III Edad = 48.99 Sobrepeso (BMI > 25) N=26 Estadio = I-III Edad = 48.12 N=26 Estadio = I-III Edad = 48.12 N = 67 Estadio = 0III Edad = 55.9 Obesidad (BMI>30) Dolan et al., 2016 Fairey et al., 2005 Ghavami, 2017 Guiman et al., 2013 Jones et al., 2012 17 Reducción significativa de los niveles de fatiga en el grupo experimental (p = .004) y con cambios significativos en relación al grupo control (p = .04) No se encontraron cambios significativos en los niveles de fatiga en ningún grupo del estudio (p > .05), ni diferencias significativas entre grupos (p = 0.95). Reducción significativa de los niveles de fatiga en el grupo experimental (p = 0.006) y con cambios significativos en relación al grupo control (p = 0.009). Fatigue (SF-36 VIT) Fatiga (FACIT-F) Fatiga (PFS) BAILE 12 semanas, 1ses/sem, 45 min/ses (5 METS) CONTROL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS AERÓBICO 12 meses, 2 ses/sem, 60min/ses 10-15 min calentamiento + 10-15 min vuelta a la calma RPE 14-16 (5-7 METS) USUAL Mantenimiento de su actividad física habitual. EJERCICIOS AERÓBICOS 12semanas,3ses/sem, 20-40min 5 min calentamiento + 5 min vuelta a la calma USUAL Mantenimiento de su actividad física habitual. EXP (N = 15) Edad = 56.7±8.6 CONTROL (N = 16) Edad = 59±10 EXP N = 263 Edad = 52.3 CONTROL N = 237 Edad = 52.4 EXP N = 8 Edad = 53.1±13.5 CONTROL N = 7 Edad = 55±13.4 N = 31 Edad = 57.9 N = 576 Edad = 52.4 Normopeso N= 15 Edad = 53.9 Pisu et al., 2017 Saarto et al., 2012 Yuen & Sword 2007 18 DISCUSIÓN En la presente revisión sistemática se ha analizado el efecto del ejercicio aeróbico sobre la fatiga y los biomarcadores inflamatorios en supervivientes de cáncer de mama. Esta revisión supone una novedad respecto al resto de investigaciones, ya que ambas variables nunca habían sido analizadas de manera conjunta anteriormente. Asimismo, para garantizar una correcta ejecución esta investigación se basó en las indicaciones del modelo PRISMA. Respecto a la calidad metodológica de los estudios incluidos, estos presentaron una puntuación superior a 5 puntos en la Escala PEDro, indicativo de una correcta calidad metodológica (Moseley et al., 2002). Las anteriores revisiones sistemáticas que analizaron la fatiga tras un programa de intervención física mostraron resultados ambivalentes. Meneses-Echávez et al., (2015) evaluaron el efecto del ejercicio supervisado en supervivientes de cáncer de mama, durante y una vez finalizado el tratamiento e indicaron una mejora considerable de los niveles de fatiga, únicamente, en aquellos que mantenían el tratamiento oncológico activo. En cambio, en Juvet et al., (2017) los niveles de fatiga se redujeron significativamente en sujetos que habían finalizado el tratamiento como en aquellos que aún lo mantenían. Los resultados de esta revisión sistemática, centrada únicamente en el efecto del ejercicio aeróbico en aquellos que habían finalizado el tratamiento, indicaron una mejora significativa de los niveles de fatiga tras ejercicio aeróbico, coincidiendo así con autores como (Kröz et al., 2017), quien establece que el ejercicio aeróbico es el gold standard para el tratamiento de la fatiga. Debido a los múltiples avances tecnológicos y médicos, existen numerosas herramientas y cuestionarios que permiten conocer los niveles de fatiga en supervivientes de cáncer de mama. La PFS es una escala de 22 ítems, divididos en 4 dimensiones (comportamental, afectiva, sensorial y cognitiva) que evalúa los niveles de fatiga del 0 al 10 puntos, donde las puntuaciones más altas indican una mayor fatiga y una reducción de 2 puntos, es indicativos de mejora clínica significativa (Piper et al., 1998). Respecto a los estudios que utilizaron este cuestionario, todos observaron cambios notables tras la intervención, pero únicamente Cantarero-Villanueva et al., (2013) indicaron una mejora clínicamente significativa tras 8 semanas de ejercicios aeróbicos acuáticos. Cohen et al., (2021) tras una única semana de ejercicio aeróbico en bicicleta a moderada intensidad (50-70 %FCmáx) observaron una reducción de 0.87 puntos. Asimismo, Daley et al., (2007) con un programa similar pero con mayor intensidad (6585% FCmáx) y duración (8 y 12 semanas) indicaron una reducción de 1,13 y 0.68 puntos, respectivamente. Yuen & Sword, (2007) utilizaron la caminata como modalidad aeróbica y tras 12 semanas, los niveles de fatiga se redujeron en 1, 66 puntos. Una posible explicación a esta gran reducción en los ejercicios acuáticos es el efecto relajante de la terapia acuática, debido a la disminución de la frecuencia cardíaca, gracias al papel de la presión hidrostática que aumenta el retorno venoso y el volumen sistólico (Cuesta-Vargas & Heywood, 2011). Sin embargo, más estudios son necesarios para comprobar el efecto del ejercicio aeróbico acuático. Otros autores optaron por otras herramientas de medida, Courneya et al., (2003) utilizaron el FACT-F, compuesto por 13 preguntas, cuya puntuación oscila entre 0-52 puntos, y encontraron una reducción de los niveles de fatiga de 9,3 puntos tras 15 semanas de ejercicio aeróbico en bicicleta al 70-75% VO2máx. Pisu et al., (2017) utilizaron la danza como ejercicio aeróbico y midieron la fatiga con la dimensión vitalidad del SF-36, donde valores inferiores a 50 puntos indican la presencia de fatiga, y encontraron un incremento de 14,1 puntos tras 12 semanas de intervención. 19 Ghavami, (2017) optaron por la dimensión fatiga del cuestionario QLQ-C30 e indicaron una reducción significativa de la fatiga de 39,44 puntos tras 24 semanas de ejercicio aeróbico a intensidad moderada (70-85 % 𝐹𝐶𝑟𝑒𝑠). Como se puede observar, tanto las características de los entrenamientos como el cuestionario utilizado son muy dispares entre los artículos, lo cual dificulta la comparación entre los estudios. A diferencia del resto, Saarto et al., (2012) no encontró cambios significativos tras 12 meses de caminata en supervivientes de cáncer de mama con normopeso. El cuestionario que utilizaron fue el FACIT-F, en el cual una puntuación inferior a 34 puntos es indicativa de presencia de fatiga. En este estudio los valores iniciales del cuestionario eran superiores a los 40 puntos, indicando la ausencia de fatiga y siendo esto una posible explicación a la falta de cambio tras la intervención. Otro posible motivo es la considerable motivación y el estilo de vida saludable del grupo de control, lo que ejerció un efecto techo en la capacidad de detectar los beneficios del ejercicio aeróbico, así como las características de los sujetos (Bekhet et al., 2019). Actualmente se desconoce el origen de la fatiga en supervivientes de cáncer. Una de las posibles teorías que tratan de explicar la existencia de esta fatiga es la alteración de las concentraciones de biomarcadores inflamatorios como la IL-6, IL-10, TNF-∝ y CRP (Bower & Lamkin 2013). El ejercicio físico es ampliamente conocido por su efecto antiinflamatorio y su capacidad de regular los niveles de biomarcadores inflamatorios (Gómez et al., 2011). En esta revisión sistemática se ha observado que el efecto del ejercicio aeróbico sobre los biomarcadores es inconsistente. Alidazeh et al., (2019) tras 12 semanas de HIIT encontraron una reducción significativa de los niveles de IL-6 y TNF-∝ y un aumento de la IL-10; a diferencia de Jones et al., que no mostraron cambios significativos en la IL-6 tras un programa de caminata de 24 semanas. Estos resultados ambivalentes coinciden con los mostrados anteriormente en poblaciones con enfermedades no oncológicas, como la diabetes Giannopoulu et al., (2005) la obesidad (Polak et al., 2006), o en población sana (Donges et al., 2010; Friedenreich et al., 2012). En supervivientes de cáncer de mamá solo dos estudios analizaron la relación del ejercicio aeróbico y las citocinas inflamatorias, por lo que un mayor número de estudios son necesarios para sacar a la luz los verdaderos efectos del ejercicio aeróbico. Otro biomarcador inflamatorio muy importante es la CRP. En los estudios incluidos en esta revisión, no se han encontrado cambios significativos en los niveles de CRP, pero sí una reducción considerable. Fairey et al., (2005) tras 15 semanas de ejercicio aeróbico indicaron una reducción de los niveles de CRP de 1,39 mg/L; Guinan et al., (2013) mostraron una disminución de 1.53mg/L tras 8 semanas de intervención; Dolan et al., (2016) evaluaron la CRP tras una programa de ejercicio aeróbico interválico y continuo de 6 semanas, e indicaron una reducción del 5% y 11%, respectivamente. Estos datos se corresponden con otros estudios publicados anteriormente en poblaciones no oncológicas como Smith et al., (1999) quienes mostraron una reducción de 1,68mg/L tras 6 meses de ejercicio supervisado en mujeres con riesgo de cardiopatía isquémica. Por otro lado, en esta revisión se ha observado como el ejercicio aeróbico es una herramienta muy eficaz, pues presentó valores de adherencia muy elevados y efectos adversos muy escasos. El valor medio de adherencia de los estudios fue del 86%, indicativo de una gran aceptación y únicamente 2 estudios indicaron efectos adversos. Cantarero-Villanueva et al., (2013) alertaron de 3 casos de dolor/rigidez, que no fueron un problema para continuar la intervención con normalidad. Por su parte, Courneya et al., (2003) indicaron 5 casos adversos (linfedemas, complicaciones ginecológicas y de influenza), cuya relación con el ejercicio no fue demostrada. 20 LIMITACIONES En la presente revisión sistemática existen una serie de limitaciones. En primer lugar, la fatiga es un componente multifactorial, multidimensional y se desconoce su etiología. Una de las posibles explicaciones es la alteración de las concentraciones de los biomarcadores inflamatorios. En esta revisión se han incluido estudios que hayan analizado los biomarcadores y la fatiga, sin embargo, ninguno de ellos ha evaluado ambas variables simultáneamente, por lo que no ha sido posible establecer la relación y contrastar dicha teoría. En segundo lugar, el número de estudios que analizaron los biomarcadores inflamatorios incluidos en la revisión fue muy pequeño, por ello en futuras investigaciones es necesario un mayor análisis de esta variable. En tercer lugar, la heterogeneidad de los diferentes programas de ejercicio aeróbico aplicados en los estudios dificulta una posible interpretación de los efectos de dicha intervención. En esa misma línea, debido a la ausencia de una herramienta específica para medir la fatiga en supervivientes de cáncer de mama, cada autor optó por un cuestionario diferente, haciendo más difícil extrapolar una posible explicación de los efectos del ejercicio aeróbico sobre la fatiga. En quinto lugar, las diferentes características entre los sujetos incluidos en los distintos estudios (tiempo del último tratamiento, estadio superado, IMC, edad, etc) dificulta la comparación e interpretación de la información. Por último, en esta revisión únicamente se incluyeron estudios escritos en lengua inglesa, francesa y española, por lo que podríamos estar obviando información relevante para la investigación en otro idioma. CONCLUSIONES La presente revisión sistemática sugiere que un programa de ejercicio físico aeróbico es una herramienta muy eficaz para la mejora de los niveles de fatiga en supervivientes de cáncer de mama. Si bien, debido a la gran heterogeneidad de los programas físicos, no queda clara cuál es la posible relación dosis-respuesta, por lo que en el futuro es necesario de un mayor número de estudios que investiguen sobre las características óptimas del entrenamiento. Respecto a los biomarcadores inflamatorios, no se ha observado una mejora consistente tras la intervención de ejercicio aeróbico, sin embargo, teniendo en cuenta el bajo número de estudios que analizaron esta variable, es preciso un mayor número de investigaciones que profundicen sobre su el efecto del ejercicio aeróbico en su regulación, así como la teoría sobre su posible relación con la fatiga. 21 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Alizadeh, A. M., Isanejad, A., Sadighi, S., Mardani, M., Kalaghchi, B., & Hassan, Z. M. (2019). High-intensity interval training can modulate the systemic inflammation and HSP70 in the breast cancer: a randomized control trial. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 145(10), 2583–2593. Balmaña, J., Díez, O., Rubio, I. T., Cardoso, F., & ESMO Guidelines Working Group. (2011). BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO, 22 Suppl 6, vi31–vi34. 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