Dosis de corticoides en pacientes con artritis reumatoide y tratamiento biológico o inhibidores de Janus Cinasa

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA DOSIS DE CORTICOIDES EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Y TRATAMIENTO BIOLÓGICO O INHIBIDORES DE JANUS CINASA Autor: Renato Compagnone 2 TRABAJO FIN DE MÁSTER | TFM FACULTAD DE FARMACIA | Universidad de Sevilla MÁSTER EN ESPECIALIZACIÓN EN FARMACIA ESPECIALIDAD GESTIÓN EN OFICINA DE FARMACIA DOSIS DE CORTICOIDES EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Y TRATAMIENTO BIOLÓGICO O INHIBIDORES DE JANUS CINASA Sevilla, a 12 de julio de 2019 Autor: Renato Compagnone Tutores: Dra. Elena Mª Talero Barrientos y Dr. Alejandro Muñoz Jiménez Departamento: Farmacología 3 4 Dra. Elena Mª Talero Barrientos, Profesora del Departamento de Farmacología de la Universidad de Sevilla y Dr. Alejandro Muñoz Jiménez, Reumatólogo H. U. Virgen del Rocío ( Sevilla ). INFORMA, que el presente trabajo titulado: DOSIS DE CORTICOIDES EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Y TRATAMIENTO BIOLÓGICO O INHIBIDORES DE JANUS CINASA; ha sido realizado, bajo nuestra tutorización y asesoramiento, dentro del Departamento de Farmacología durante el curso académico 2018/19, constituyendo la memoria que presenta el Ldo. Renato Compagnone como Trabajo Fin de Máster del Máster en Especialización Profesional en Farmacia, especialidad gestión en oficina de farmacia, y que cumple los requisitos necesarios para ser presentado como Trabajo Fin de Máster. Y para que conste, a los efectos oportunos, se expide el presente informe en Sevilla, a 5 de julio de 2019 Fdo.: Dra. Elena Mª Talero Barrientos Dr. Alejandro Muñoz Jiménez VºBº Fdo.: Concepción Pérez Guerrero Director del Departamento 5 RESUMEN Introducción: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria autoinmune, caracterizada por una destrucción progresiva del tejido óseo y cartilaginoso, causando deformidad y limitación funcional de la articulación. Además de las manifestaciones articulares, puede afectar a otras localizaciones (pulmón, leucocitos, plaquetas,…). Las nuevas líneas terapéuticas (FAME biológicos o inhibidores de Janus Cinasa) se han sumado a los fármacos moduladores de la enfermedad clásicos (FAME clásicos) con el objetivo de mejorar la enfermedad y generar menos efectos adversos. A estas líneas de tratamiento, se unen de forma tradicional los glucocorticoides (GC), que a veces coexisten durante largos periodos de tiempo, con la posibilidad de aparición de efectos adversos. Objetivo: Analizar el uso concomitante de GG en aquellos pacientes con AR que utilizan terapia biológica o inhibidores de JAK para el control de su sintomatología, y estratificar cuáles son los tratamientos biológicos que menos cantidad precisan. Metodología: Se incluyeron 437 pacientes con AR de un total de 1152 historias clínicas de pacientes con enfermedad autoinmune y en tratamiento con terapia biológica. Los recursos informáticos utilizados fueron el sistema Diraya, Microsoft Office Excell 2007 e IBM SPSS Statistics 19. Resultados: Se confirmó una doble positividad (FR/anti-CCP) en los pacientes con AR. Los fármacos biológicos más empleados fueron el etanercept, el adalimumab y el tocilizumab. Casi la mitad de los pacientes tenían prescritos GC, siendo el infliximab el que menos GC necesitaba. El metotrexato fue el FAME clásico más empleado y el que precisa un menor uso conjunto con GC. Considerando la asociación terapia biológica o inhibidores de JAK/GC/sin FAME clásico, los pacientes que empleaban menos GC eran los tratados con el certolizumab y el tocilizumab, a dosis inferiores a la dosis límite que produce efectos secundarios. Sin embargo, el baricitinib y el tofacitinib necesitaban dosis mayores de GC. Conclusión: se confirma que aun un número elevado de pacientes necesita usar GC junto con la terapia biológica, pero a dosis bajas y que el metotrexato actúa como ahorrador corticoideo. Palabras clave: artritis reumatoide, FAME, glucocorticoides, inhibidores de JAK, terapia biológica. 6 SUMMARY Introduction: Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory autoimmune disease, characterized by progressive destruction of bone and cartilage tissue, causing deformity and functional limitation of the joint. In addition to joint manifestations, it can affect other locations (lung, leukocytes, platelets,...). New therapeutic agents (biological DMARDs or inhibitors Janus Cinasainhibitors) have been added to the classic disease modulators (classic DMARD) with the aim of improving the disease and generating fewer adverse effects. Moreover, glucocorticoids (GC) are traditionally linked to these treatment lines, which sometimes coexist for long periods of time, with the possibility of the appearance of adverse effects.. Objective: To analyze the concomitant use of GG in those patients with RA who use biological therapy or JAK inhibitors to control their symptoms, and to stratify the biological treatments that require less quantity of GC. Methodology: We included 437 patients with RA from a total of 1152 clinical histories of patients with autoimmune disease and in treatment with biological therapy. The computer resources used were the Diraya system, Microsoft Office Excell 2007 and IBM SPSS Statistics 19. Results: Double positive (FR / anti-CCP) was confirmed in patients with RA. The most commonly used biologic drugs were etanercept, adalimumab and tocilizumab. Almost half of the patients were being treated with GC, with infliximab being the one with the least GC. Methotrexate was the most commonly used classic DMARD and the one requiring less concomitant use with GC. Considering the association biological therapy or JAK / GC inhibitors / without classic DMARD, patients using less GC were those treated with certolizumab and tocilizumab, at doses lower than the limit dose that produces side effects. However, baricitinib and tofacitinib needed higher doses of GC. Conclusion: It is confirmed that a high number of patients need to use GC together with biological therapy, but at low doses and that methotrexate acts as a corticoid saver. Key words: biological therapy, DMARD, glucocorticoids, rheumatoid arthritis, JAK inhibitor. 7 ÍNDICE 1.INTRODUCCIÓN 11 1.1.CONCEPTO DE ARTRITIS REUMATOIDE 11 1.2. EPIDEMIOLOGÍA 1.3. ETIOPATOGENIA 1. 4. FISIOPATOLOGÍA ARTICULAR 1. 5. INMUNOPATOLOGÍA 1. 6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 1. 6. 1. CLÍNICA ARTICULAR 1. 6. 2. CLÍNICA EXTRAARTICULAR 1. 7. DIAGNÓSTICO 1.8. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 1. 8. 1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS 1. 8. 2. GLUCOCORTICOIDES 1. 8. 3. FÁRMACOS ANTIREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD 1. 8. 3. 1 FAME SINTÉTICOS CONVENCIONALES 1. 8. 3. 2. FAME SINTÉTICOS DIRIGIDOS 1. 8. 3. 3. FAME BIOLÓGICOS 11 11 12 12 13 13 14 15 16 16 17 18 19 21 22 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 3. METODOLOGÍA 3. 1. TIPO DE ESTUDIO 3. 2. PERCEPTIVA ESTACIONAL 3. 3. GRUPOS DE ESTUDIO Y CRITERIOS DE SELECCIONES DE PACIENTES 3. 4. ELABORACIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS 4. RESULTADOS 5. DISCUSIÓN 6. CONCLUSIONES 28 30 30 30 30 31 33 54 59 8 7. BIBLIOGRAFÍA 61 9 ABREVIATURAS ABA Abatacept ACR/ELUAR Colegio Americano de Reumatología Clasificación / Liga Europea contra el Reumatismo ADA Adalimumab ADN Ácido Desoxirribonucleico AINE Antiinflamatorios No Esteroideos ANTI-CCP Anticuerpos Antipéptidos Cíclicos Citrulinados ANTI-CD20 Anticuerpo monoclonales CD20 AR Artritis Reumatoide BARI Baricitinib BIOBADASER Registro Español de Acontecimientos adversos de Terapias Biológicas en Enfermedades Reumáticas CZP Certolizumab COX1 Ciclooxigenasa1 COX2 Ciclooxigenasa2 CTLA-4 Antígeno 4 del Linfocito T Citotóxico DMARDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs EA Efecto adverso EHS Eje Hipotálamo – Hipofisario - Suprarrenal EPISER Estudio de Prevalencia e Impacto de las Enfermedades Reumáticas, por la Sociedad Española Reumatológica ETN Etanercept FAB Fragmentos de anticuerpos con unión a antígeno FAME Fármacos Modificadores de la Enfermedad FDA Food &Drug Administration FR Factor Reumatoide GC Glucocorticoide GOLI Golimumab HCQ Hidroxicloroquina HLA-DRβ1 Complejo de Histocompatibilidad mayor de clase II, DRβ1 HTA Hipertensión arterial ICAM-1 Molécula de Adhesión Intercelular-1 INF Infliximab Ig Inmunoglobulinas IgG Inmunoglobulina G IgM Inmunoglobulina M IL Interleucina IM Administración intramuscular 16 A. La afectación articular se refiere a cualquier articulación dolorosa o inflamada en la exploración, que puede ser confirmada por pruebas de imagen. Las articulaciones interfalángicas distales, primeras carpometacarpianas y primeras metatarsofalángicas son excluidas de la valoración. Articulaciones grandes: hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos. Articulaciones pequeñas: metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, segunda a quinta metatarsofalángicas, interfalángicas del pulgar y muñecas. B. En esta categoría, al menos una articulación afectada debe ser pequeña. Puede incluir combinaciones de grandes y pequeñas, así como otras articulaciones en distintas localizaciones (temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular, etc.).C. Se consideran títulos bajos valores ≤3veces mayores que el límite superior de la normalidad. Títulos altos, valores >3 veces el límite superior de la normalidad. En caso de que solo conozcamos si el FR es positivo o negativo (y no su titulación), un resultado positivo se puntuará como positivo-bajo. Anticuerpos anti-CCP: anticuerpos antipéptidoscritulinados; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular. 1. 8.TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 1. 8. 1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE) Ante la sospecha de una AR de comienzo reciente el primer abordaje terapéutico son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), simultáneamente con controles de serología, para poder establecer un diagnóstico preciso y de forma precoz. Los AINE son compuestos con estructuras químicas muy heterogéneas que actúan reduciendo la producción de moléculas pro-inflamatorias (eicosanoides) en los focos inflamatorios, con efecto analgésico y antinflamatorio moderado (petradiaz, 2011). Los AINE ejecutan su mecanismo de acción a través de la inhibición de las dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX): COX-1 y COX-2, con diferente selectividad según el tipo de AINE. Los principales efectos adversos de estos fármacos son de tipo gastrointestinal leves-moderados (con náuseas, pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea o estreñimiento) y más graves, aunque menos frecuentes, como la úlcera gastroduodenal, las hemorragias y las perforaciones (Drini, 2017). A nivel renal, pueden producir retención de sodio y agua, responsable de la aparición de edemas distales, pero también es pueden poner de manifiesto o agravar una insuficiencia cardíaca o una hipertensión. Por último, producen efectos cardiovasculares (Antman, 2017), que parecen más evidentes con el uso prolongado de inhibidores de la COX-2. La elección de un tipo u otro de AINE depende sustancialmente del tipo de paciente y su índice de riesgo relacionado con los efectos segundarios de los mismos. 17 1. 8. 2. GLUCORTICOIDES Los glucocorticoides (GC) siguen ocupando un lugar importante en el tratamiento de la AR. Actúan a través de la interacción con un receptor específico, denominado receptor de GC, que se encuentra en el citoplasma de la célula. Una vez que el GC se une al receptor, éste se activa e interacciona con el ADN, estimulando la trascripción del ARN mensajero. Los GC influencian la expresión genética de distintas proteínas con diferentes mecanismos y eso podría explicar en parte la variabilidad de la respuesta farmacológica. Estos fármacos reducen la respuesta inflamatoria aumentando la expresión de varios genes, incluyendo una proteína denominada lipocortina (Flower y Rothwell, 1994). Esta proteína presenta propiedades antiinflamatorias porque suprime la actividad de la fosfolipasa A2, responsable de liberar el ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana, que es transformado por la vía lipooxigenasa y la vía COX a los diferentes eicosanoides. Los GC producen inmunosupresión a nivel celular más que humoral, con disminución de la acción de los monocitos y macrófagos así como de la producción de citocinas proinflamatorias interleucina ( IL-1,IL-2)y el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α) (Guyre et al., 1988). Los GC tienen una vida media bastante larga y una degradación metabólica más lenta. En relación a la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (EHS), varios estudios han demostrado que ocurre con dosis superiores a 5mg/día de prednisona o equivalente(Spiegel et al., 1979). Los GC más utilizados son los de semivida plasmática corta e intermedia como la prednisona y el deflazacort. Estos fármacos se emplean por vía oral a dosis bajas (menos de 7,5 mg GC) en el tratamiento crónico de la AR. Sin embargo, las dosis medias (entre 7,5-30 mg/día) están indicadas para el control de los síntomas sistémicos o brotes (Caldwell y Furst, 1991). El aumento de las dosis terapéuticas incrementa el efecto antiinflamatorio, pero también los efectos secundarios, por eso es recomendable reducir la dosis o asociar un inmunosupresor. Para síntomas graves las dosis son de 1 mg/kg/día y para tener un efecto mayor se recomienda dividir la pauta en 4 dosis. Existe también la posibilidad de administrar el fármaco en días alternos para reducir los efectos secundarios con los mismos resultados terapéuticos. La mayoría de las veces los efectos secundarios obligan a reducir la dosis de los GC de forma temprana con la enfermedad bajo 18 control. Esa reducción tiene que ser vigilada para evitar que se reactive la enfermedad que se está tratando y controlar la deficiencia de cortisol como consecuencia de la supresión EHS (Buttgereit et al., 2002). Los estudios realizados sobre la retirada de GC no indican de manera precisa cuál es la forma correcta para reducir la dosis. Existen dos situaciones en las que es necesaria la suspensión rápida de la terapia como la psicosis aguda inducida por GC o el desarrollo de una úlcera corneal por una infección por herpes virus. Varios autores han mostrado cuál es la pauta mejor para la retirada de estos fármacos y que la estrategia tiene que ser personalizada (Richter et al., 2002). Sin embargo, la reducción rápida e inadecuada de GC puede producir “el síndrome de retirada de corticoides” que se manifiesta con síntomas de artromialgias, náuseas, vómitos, letargia y fiebre. Los efectos secundarios relacionados con el uso de GC incluyen efectos endocrino-metabólicos (síndrome de Cushing, obesidad, diabetes mellitus, coma hiperosmolar, hipocalemia y alcalosis), cardiovasculares (hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca congestiva por retención hidrosalina), gastrointestinales (úlcera péptica, pancreatitis y perforación gástrica), musculoesqueléticos (osteoporosis, osteonecrosis aséptica y miopatía), neuropsiquiátricos (psicosis, hipertensión intracraneal benigna y depresión), oculares (cataratas, glaucoma y exoftalmos) dermatológicos (hirsutismo, acné, fragilidad capilar, estrías violáceas atróficas, retraso en la curación de las heridas e infecciones), retraso de crecimiento y supresión del EHS (Blanco et al., 2004). Los GC en embarazo y lactancia son bien tolerados, aunque existen algunos que pueden cruzar la placenta o pasar a la leche materna, causando efectos secundarios en el feto o el bebé, respectivamente. De todas formas, en ambos casos el medicamento de elección es la prednisona porque la placenta inactiva su efecto y también en la lactancia ya que se detectan niveles muy bajos en la leche materna. 1. 8. 3. FÁRMACOS ANTIREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) suponen la base farmacológica para el tratamiento de la AR por su capacidad de retrasar o evitar la destrucción articular y preservar la integridad y la función articular (Pincus et al., 2002). Dentro de los FAME hay tres grandes grupos principales: los FAME sintéticos 19 convencionales, los sintéticos dirigidos (pequeñas moléculas) y los FAME biológicos (Cannella y O’Dell, 2003). A continuación, se detallan los principales fármacos de cada grupo. 1. 8. 3. 1 FAME SINTÉTICOS CONVENCIONALES Los FAME tradicionales son la base del tratamiento de la AR. Su inicio de forma precoz evita la progresión de la enfermedad y por consiguiente, la destrucción articular (Vermeer et al., 2013). Los fármacos más utilizados de esta familia son el metotrexato, la leflunomida, la hidroxicloroquina y la sulfasalazina.  METOTREXATO El metotrexatoes el fármaco de elección y por tanto, el utilizado con más frecuencia y es considerado el patrón oro, debido a los estudios observacionales clínicos que han demostrado la superioridad de este fármaco (Kremer, 2001). Su mecanismo de acción en la AR es desconocido, pero se sabe que actúa de forma directa sobre el sistema inmunitario durante el proceso inflamatorio. La administración puede ser por vía oral o subcutánea, la cual se reserva para cuando aparece intolerancia digestiva. Su metabolismo es a nivel hepático y sus metabolitos se excretan por vía renal. La dosis del metotrexato es semanal tanto en monoterapia como en asociación con otros medicamentos (Moreland et al., 2012). La evidencia clínica en los últimos años indica que su eficacia aumenta al incrementar la dosis hasta los 25mg por semana y cambiando la administración oral por la parenteral. La principal causa de suspensión de este fármaco son sus efectos secundarios, incluyendo la hepatotoxicidad y toxicidad medular (leucopenia, trombopenia, anemia megaloblástica y pancitopenia). También se han detectado casos de linfomas de células B (Kremer, 2001). Por este motivo, es muy importante realizar controles mensuales con hemograma y bioquímica hepática y renal, hasta alcanzar la dosis estable y después cada 6-8 semanas. Estos efectos adversos, así como las aftas, náuseas, diarrea y alopecia pueden disminuir con la administración de ácido fólico (510mg/semana), el cual debe ser administrado tras 24-28 horas de la última dosis del metotrexato, sin que esto afecte a la eficacia de este último. En caso de toxicidad grave se trata con ácido folínico. 20 Su uso está contraindicado en el embarazo por sus efectos teratógenos y abortivos y tampoco debe ser utilizado durante la lactancia. El fármaco puede emplearse en monoterapia o bien asociado a otros FAME convencionales, FAME sintéticos dirigidos o biológicos (Marenco de la Fuente y Solís, 2009).  LEFLUNOMIDA La leflunonimda es un derivado isoxazólico que se convierte en el metabolito activo en la mucosa intestinal y en el plasma e interfiere con la síntesis depirimidinas. Actúa inhibiendo la enzima dihidroorotato deshidrogenasa con depleción de pirimidina intracelular y reducción de la síntesis de ARN. El metabolismo de este fármaco puede producirse tanto en la pared gastrointestinal como en el hígado. Tiene una vida media prolongada, detectándose niveles del fármaco durante varios meses tras la suspensión del tratamiento, sin alterar la función renal. Los efectos adversos son cutáneos, gastrointestinales (dolor abdominal, dispepsia y náuseas), pérdida de peso, alopecia reversible y elevación de las transaminasas. Se recomienda realizar controles de hemograma y bioquímica hepática al mes de iniciar el tratamiento y después cada 2 meses(Blanco García et al., 2004). Se han descrito casos de hipertensión arterial. La leflunomida es teratogénico, de ahí que se recomienda el uso de anticonceptivos durante el tratamiento. La discontinuación o la interrupción del mismo no es suficiente antes de planear un embarazo dada su larga vida media. En la lactancia también está contraindicado (Cassina et al., 2012). Su administración es únicamente por vía oral, con una dosis óptima de 20mg al día. Su excreción es mayoritariamente por las heces y sólo un tercio se elimina por la orina. Su vida media es de aproximadamente 15 días, pero sus metabolitos activos pueden tardar hasta 2 años en descender a valores plasmáticos indetectables (Blanco García et al., 2004). Debería ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia renal y no está recomendado en pacientes con enfermedad hepática porque su función es necesaria para la conversión de la leflunomida en un metabolito activo.  HIDROXICLOROQUINA La hidroxicloroquina es un FAME que tiene una eficacia algo menor que los anteriores, aunque presenta menos toxicidad. Este fármaco es eficaz en pacientes con 21 una enfermedad reciente que aún tiene un reducida actividad inflamatoria (Kremer, 2001). Su mecanismo de acción exacto es desconocido, pero parece que interfiere en el procesamiento antigénico e inhibe enzimas lisosomales, la liberación de IL-1 y la respuesta linfocitaria y polimorfonuclear. El comienzo de acción es lento y puede variar entre el 1º y el 6º mes. Su administración es por vía oral y su absorción no disminuye con los alimentos, tiene una vida media de 40 días y se excreta por el riñón. El efecto secundario más frecuente de este fármaco es la retinopatía maculopática y para una correcta monitorización del tratamiento es recomendable efectuar controles oftalmológicos anuales para prevenir la toxicidad(Melles y Marmor, 2014). En general suele ser bien tolerada con mínimos efectos secundarios graves, y con una toxicidad dosis-dependiente. La mayoría de los efectos adversos ceden espontáneamente y otros lo hacen al reducir la dosis. Por su larga vida media y acumulación en los tejidos, no evita la exposición al feto cuando se suspende en el momento de la concepción o durante el embarazo. No obstante, a pesar de que se ha demostrado su traspaso a través de la placenta, no se ha confirmado la producción de daño al feto, ni afectación a nivel ocular en niños nacidos de madres que recibían tratamiento con la hidroxicloroquina durante el embarazo.  SULFASALAZINA La sulfasalazina es un fármaco muy eficaz en los estadios precoces de la enfermedad. Su mecanismo de acción es la inhibición de la migración de los polimorfonucleares y de la angiogénesis, así como la reducción de la respuesta linfocitaria. El componente activo es la sulfapiridina y su efecto es independiente de la concentración sérica alcanzada (Kremer, 2001). Su administración es por vía oral y la absorción no se ve interferida con la comida, se excreta por las heces y es metabolizada en el hígado. Normalmente es bien tolerada y los efectos secundarios más frecuentes (náuseas, vómitos y dolor abdominal)aparecen en los primeros tres meses de tratamiento, hecho que se puede reducir empezando el tratamiento a dosis bajas e incrementándolas gradualmente (Riel et al., 1995). Tras iniciar el tratamiento con la sulfasalazina es importante realizar controles de hemograma y bioquímica hepática y vigilar la aparición de reacciones adversas (Farr et al., 1986). La leucopenia con neutropenia es el efecto adverso más grave y, aunque 22 es infrecuente, puede aparecer en cualquier momento del tratamiento y precisa su suspensión en casi un 50% de los pacientes (Wadelius et al., 2000). La aparición de irritabilidad y depresión no es rara en los primeros meses del tratamiento. No interfiere en la fertilidad de las mujeres y es segura en el embarazo, mientras que en los hombres puede producir azoospermia reversible. Su empleo es seguro durante la lactancia a pesar de que se excretan pequeñas cantidades a la leche materna. 1. 8. 3. 2. FAME SINTÉTICOS DIRIGIDOS Los FAME sintéticos dirigidos o pequeña moléculas han sido desarrollados para interactuar de manera específica con moléculas bien definidas. Recientemente se ha aprobado un nuevo fármaco, el tofacitinib, que es un inhibidor JAK que bloquea la vía de una enzima llamada JANUS CINASA (JAK), involucrada en la respuesta inmune. A este fármaco se le ha sumado recientemente otro inhibidor JAK, el baricitinib (Bae y Lee, 2018).  TOFACITINIB El tofacitinib es un inhibidor de la JAK1 y JAK3, capaz de modular la expresión del interferón de tipo 1 (IFN) y varias citocinas, incluidas la IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL15 y IL-21. Actualmente se usa en asociación al metotrexato en pacientes que no han respondido de forma adecuada. En monoterapia se emplea en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento con este último no sea adecuado. La dosis del tofacitinib es de 5 mg dos veces al día, solo o en asociación con el metotrexato.  BARICITINIB El baricitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2, cuyo resultado es la modulación de la expresión de varia citocinas, incluidas IL-6, IL-5, IL-3, el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) e IFN. Está indicado en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más FAME. Se administra por vía oral la dosis de 4 mg al día en una única toma diaria; dicha dosis se reduce a 2 mg/día en pacientes mayores de 75 años, en pacientes con infecciones crónicas y recurrentes, y en aquellos con insuficiencia renal. También se puede considerar la dosis de 2 mg/día en pacientes que han alcanzado un control de la actividad de la 23 enfermedad con una dosis de 4 mg/día. Se puede administrar solo y en asociación con el metotrexato. 1. 8. 3. 3.FAME BIOLÓGICOS Los FAME biológicos son un importante avance en el tratamiento de la AR (Fleischmann, 2003). La mayoría de estos fármacos son anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión, dirigidos contra dianas terapéuticas específicas que desempeñan funciones patogénicas en la inflamación y la lesión tisular en la artropatía inflamatoria crónica, bloqueando e inhibiendo algunas de estas moléculas. El proceso inflamatorio a nivel articular conlleva la producción de varias moléculas como el TNF-α, la IL-6 y la IL-1 que juegan un papel importante estimulando la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1) con la consecuente migración de leucocitos, la producción de prostaglandinas y la formación de radicales libres, inhibiendo la síntesis de proteoglicanos y activando los osteoclastos y los condrocitos para la liberación de metaloproteasas, con el consecuente daño articular. Los fármacos biológicos son capaces de inhibir la acción de las citocinas y otros mediadores pro-inflamatorios mejorando así la inflamación articular y el curso de la enfermedad. Los biológicos aprobados en España para el tratamiento de la AR son: el infliximab, el etanercept, el adalimumab, el golimumab, el certolizumab pegol, el rituximab, el abatacept y el tocilizumab. Estos fármacos son proteínas, por lo que no se pueden administrar por vía oral ya que se degradan en el tubo digestivo y deben ser administrados por vía intravenosa o subcutánea.  FÁRMACOS ANTI-TNF-α Los fármacos anti-TNF-α son el infliximab, el etarnecept, el adalimumab, el certolizumab pegol y el golimumab. - El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (75% humano y 25% murino) de clase IgG1 (inmunoglobulina de clase G1) que actúa uniéndose con gran afinidad al TNF-α, inhibiendo así la unión a sus receptores. El infliximab se administra por vía intravenosa, iniciándose con una dosis de 3 mg/kg de peso en la primera dosis, hasta alcanzar la dosis óptima a las 8 semanas. La dosis puede ser aumentada hasta 5 mg/kg en caso de ineficacia 24 primaria o secundaria. Algunos pacientes requieren reducir el intervalo de infusión a 4-6 semanas; por otro lado el intervalo puede ser aumentado en el caso de buena respuesta. Cuando este fármaco se administra junto con el metotrexato u otro inmunosupresor parece que aumenta la vida media del infliximab (Marenco de la Fuente y Solís, 2009). - El etanercept es una proteína de fusión con dos cadenas idénticas monoméricas recombinantes humanas de la porción extracelular del receptor P75 del TNF con dominio del fragmento Fc de la IgG1 humana. El etanercept se une al TNF actuando como antagonista y transportador, secuestrando el TNF. Se administra por vía subcutánea a una dosis de 50 mg una vez por semana o una dosis de 25 mg dos veces por semana. Se puede usar solo o en asociación al metotrexato, visto que dicha asociación se ha demostrada superior a la asociación con la sulfasalazina y la hidroxicloroquina (Moreland et al., 2012). - El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano capaz de unirse y neutralizar al TNF soluble. Se administra a una dosis de 40 mg una vez cada dos semanas, pero en algunos pacientes el intervalo de administración se puede reducir a una vez cada 7-10 días. - El certolizumab pegol está constituido por un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal humanizado y por dos moléculas de polietilenglicol. Actúa neutralizando la forma soluble y de membrana del TNF-α. La vía de administración es subcutánea o intravenosa a la dosis de 200mg repartida cada dos, tres o cuatro semana (2-4 semanas), hasta alcanzar 800mg (10mg/ kg de peso corporal). Su vida media es de 14 días, y su metabolismo en humanos aún no se conoce totalmente, pero en animales se ha observado que una vez escindida la parte Fab, el PEG se elimina por vía renal. Se usa como monoterapia o en asociación al metotrexato (Delgado y Díaz, 2011). - El golimumab es un anticuerpo monoclonal humano capaz de formar un complejo estable con la forma soluble y transmembranosa del TNFα, bloqueando así la unión a sus receptores. La vía de administración es subcutánea y la dosis de 50mg/semana, con o sin el metotrexato. En embarazo 25 y lactancia no hay datos suficientes, aunque su uso está contraindicado (Tahir y Kavanaugh, 2018). En relación a las reacciones adversas de los fármacos anti-TNF-α, cabe destacar el riesgo de tumores, el desarrollo de autoinmunidad y el fenómeno de desmielinización. Además, el registro español de BIOBADASER pone en evidencia un mayor riesgo de infecciones como tuberculosis y herpes zóster en pacientes tratados con anti-TNF-α. De todos ellos, con el que parece existir menor riesgo de reactivación de tuberculosis es con el etanercept, detectándose una manifestación clínica muy atípica con mayor frecuencia de afecciones extrapulmonares y de formas diseminadas. Por tanto, en pacientes tratados con estos fármacos, es conveniente realizar una profilaxis con isoniazida para evitar las complicaciones de una tuberculosis latente. Además, estos pacientes presentan un riesgo mayor de infecciones oportunistas y por patógenos intracelulares, así como riesgo de reactivación de hepatitis B (Chiu et al., 2017). Antes de empezar el tratamiento con anti-TNF se recomienda la vacunación contra el neumococo y la gripe, no aconsejándose las vacunas con gérmenes vivos. Aún no se ha demostrado una clara relación entre el riesgo de cáncer y el tratamiento con estos fármacos. En pacientes con AR existen varios estudios con datos controvertidos sobre una mayor incidencia de neoplasias hematológicas, como linfomas y cáncer a nivel cutáneo como el melanoma. Por este motivo, es necesario extremar la precaución en pacientes con historia clínica de cáncer (Dreyer et al., 2018). Por otra parte, se han descrito casos aislados de neuritis óptica, esclerosis múltiple y desmielinización inespecífica en pacientes tratados con el etanercept y con enfermedades previas desmielinizantes, por lo que en ellos está contraindicado este tratamiento. Además, con todos los anti-TNF se han observado casos aislados de pancitopenia y anemia aplásica y síndromes que recuerdan al lupus inducido por fármacos. Cuando la administración de los fármacos es subcutánea son muy frecuentes las reacciones a nivel local en el punto de la inyección. Las reacciones infusionales con el infliximab se caracterizan por fiebre, escalofríos, dolor torácico, hipertensión o hipotensión, prurito/urticaria, cefalea, sinusitis, rinitis y sintomatología cardio-respiratoria. 32 - Segunda fase: procesamiento estadístico de la base de datos de Excel, gracias a la ayuda del estadístico D. Juan Manuel Praena Fernández, el cuál realiza su labor profesional en el hospital Virgen del Rocío, con la ayuda del programa SPSS Statistics 19. - Fase final: representación gráfica de los datos procesados y consecuente evaluación crítica del estudio. 33 4. RESULTADOS Los datos analizados en el presente estudio muestran que, de un total de 437 pacientes con AR, la mayoría fueron mujeres, alcanzando un porcentaje del 78,3%, mientras que solo el 21,7% eran hombres (Figura 1). Por tanto, los datos demuestran que existe una proporcionalidad de 3:1 entre los diferentes sexos debido a que el sexo femenino presenta una mayor susceptibilidad a la enfermedad. Figura 1: Distribución por sexo de pacientes con artritis reumatoide En relación a la edad, la enfermedad alcanza los 60 años en el hombre y una media de 58,48 años en las mujeres, no observándose diferencias significativas entre ambos sexos. El análisis del FR mostró que 319 pacientes del total de la muestra estudiada, es decir un 73% de los mismos, presentaba un valor positivo para este marcador, frente a 118 pacientes, es decir, un 27%, en los que no se detectó la presencia de este factor (Figura 2). 21,7 % 78,3 % Hombre Mujer 34 Figura 2: Porcentaje de pacientes con factor reumatoide (FR) positivo y negativo En cuanto a la presencia o no de FR según el sexo, los resultados evidenciaron que el 77,9% de los hombres presentaba dicho factor frente a un 22,1 % en los que no se detectó su presencia. En relación a las mujeres, un 71,6% tuvieron un valor de FR positivo en comparación con un 28,4% que presentaron un FR negativo. Cuando se analizó la muestra independientemente del sexo, se obtuvieron datos similares a los detectados en el sexo femenino, confirmando una proporcionalidad 3:1 (Figura 3). Figura 3: Porcentaje de pacientes con presencia o no de factor reumatoide (FR) por sexo. En las siguientes figuras se analiza la correlación entre la presencia conjunta del FR, factor no específico para la AR, y de Anti-CCP, un anticuerpo más específico para esta enfermedad. El valor de Anti-CCP se puede definir como uno de los parámetros más importantes para el diagnóstico, prevención, evaluación y tratamiento de la AR. 27 % 73 % FR Negativo FR Positivo 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % Hombre Mujer Total Porcentaje de pacientes FR NEGATIVO FR POSITIVO 35 Del total de la muestra incluida en el estudio, únicamente se pudo realizar este análisis en 208 pacientes, que corresponden a un 47,6%. Con independencia de la presencia o no de FR, en un 67,8% de los pacientes se detectó la presencia de AntiCCP, frente a un 32,2% que mostraron un valor negativo (Figura 4). Figura 4: Porcentaje de pacientes con presencia o no de Anticuerpo Antipéptido Citrulinado Cíclico (ANTI-CCP) con independencia del factor reumatoide. Cuando se analizaron los pacientes con FR negativo, se observó que el 76,8% de los mismos tampoco presentaba el anticuerpo Anti-CCP en comparación con un 23,2% que dieron positivo para este marcador (Figura 5). Figura 5: Presencia o no del Anticuerpo Antipéptido Citrulinado Cíclico (Anti-CCP) en pacientes con factor reumatoide (FR) negativo. Anti-CCP negativo 32,20% Anti-CCP positivo 67,80% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% ANTI-CCP NEGATIVO ANTI-CCP POSITIVO Porcentaje de pacientes FR negativo 36 En relación a los pacientes con FR positivo, un 84,2% de los mismos también presentaron el anticuerpo Anti-CCP, frente a un 15,8% en los que se obtuvo un resultado negativo (Figura 6). Estos datos mostraron una doble negatividad o positividad entre los dos marcadores evaluados (p<0.001) y son de gran importancia de cara al diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. Como cabría esperar, los pacientes FR/Anti-CCP positivos son los que mayor número de fármacos biológicos reciben. Figura 6: Presencia o no del Anticuerpo Antipéptido Citrulinado Cíclico (ANTI-CCP) en pacientes con factor reumatoide (FR) positivo. A continuación, se cuantificaron los valores de Anti-CCP en los pacientes con AR seropositiva, independientemente de la presencia o no de FR. Este análisis únicamente se pudo realizar en 195 pacientes, es decir, en un 44,6% del total, ya que en el resto no aparecía este dato en la historia clínica, siendo su valor promedio fue de 226 mg/dl. En estos mismos pacientes, se cuantificaron los niveles de Anti-CCP teniendo en cuenta la presencia o no de FR y los resultados se muestran en la Figura 7. En los enfermos que presentaban un FR negativo se detectó un valor medio de Anti-CCP de 60,40 mg/dl frente a un valor de 286,10 mg/dl en los pacientes con FR positivo (p<0.001). Estos datos confirman la correlación positiva entre la presencia del FR y los valores del anticuerpo Anti-CCP, detectándose niveles casi 5 veces superiores en los pacientes con FR positivo. Cabe destacar que en algunos pacientes el valor máximo de Anti-CCP sobrepasaba los 600 mg/dl y a raíz de comenzar con la terapia biológica, los niveles se iban reduciendo. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% ANTI-CCP NEGATIVO ANTI-CCP POSITIVO Porcentaje de pacientes FR positivo 37 Figura 7: Cuantificación de los niveles de Anticuerpo Antipéptido Citrulinado Cíclico (ANTI-CCP) en pacientes con Factor Reumatoide (FR) negativo/ positivo. (***) p ‹ 0,001 v.s. FR Negativo (prueba de Mann-Whitney). El análisis de los fármacos biológicos y de los inhibidores de JAK prescritos en los pacientes con AR estudiados mostró que 192 pacientes, es decir un 43,9% del total, tomaban el etanercept, confirmando que éste era el fármaco más empleado. El segundo fármaco más utilizado fue el adalimumab por un 13% de los pacientes, seguido del tocilizumab, prescrito en un 12,4% de la muestra estudiada. El tratamiento del resto de los pacientes estaba constituido por otros fármacos que por orden decreciente incluyen el certolizumab, el baricitinib, el abatacept,el rituximab, el infliximab, el tofacitinib y el golimumab (Figura 8). Figura 8: Distribución de pacientes según el fármaco biológico o inhibidor de JAK utilizado. Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI), certolizumab (CZP), etanercept (ETN), golimumab (GOLI), infliximab (INF), tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX). 0 50 100 150 200 250 300 350 FR Negativo FR Positivo Cuantificación ANTI-CCP mg/dl FR Negativo FR Positivo *** 43,90% 13,00% 12,40% 6,90% 6,90% 5,30% 5,30% 3,90% 2,30% 0,20% ETN ADA TCZ CZP BARI ABA RTX INF TOFA GOLI 38 Con respecto al tratamiento con GC, un 53,8% de los pacientes no tenían prescritos estos fármacos, frente a un 46,2% que sí se encontraban en tratamiento con los mismos. De estos pacientes, un 24% recibía la prednisona y un 22,2% el deflazacort (Figura 9). Por tanto, se puede afirmar que casi la mitad de la población es dependiente de estos medicamentos para controlar los síntomas de la enfermedad independientemente de la terapia biológica de base. Figura 9: Distribución de pacientes según si recibían o no glucocorticoides (GC) y el tipo de GC empleado. Abreviaturas: prednisona (PDN), deflazacort (DFZ), sin glucocorticoide (No GC). Evaluando la dosis de GC, independientemente del fármaco usado, en 202 pacientes que recibían tratamiento con terapia biológica o inhibidores de JAK, se observó una dosis media diaria de 6,91 mg. Cuando se analizó la dosis de los dos GC por separado se observó que 105 pacientes tomaban una dosis media diaria de la prednisona de 6,5 mg (con una dosis máxima de 15mg/día y mínima de 2,5mg/día) y 97 pacientes recibían una media de 7,40 mg del deflazacort (dosis máxima de 30mg/día y mínima de 3 mg/día). A continuación se analizó la relación entre el uso concomitante de fármacos biológicos o inhibidores de JAK con GC, independientemente de si los pacientes tomaban algún FAME convencional o no (Figura 10). Los resultados con el etanercept, el fármaco biológico más empleado, mostraron que casi un 60% de los pacientes que recibían este fármaco no tenían prescritos GC, mientras que un 40% sí utilizaban estos fármacos. Con respecto al resto de tratamientos, los pacientes que recibían el 53,80% 24% 22,20% No GC PDN DFZ 39 infliximab son los que empleaban menos GC (64,7% sin GC vs. 35,3% tratados con GC), seguidos en orden decreciente por los pacientes tratados con el certolizumab, el adalimumab, el tocilizumab, el abatacept, el baricitinib, el rituximab y el tofacitinib. Por otro lado, a excepción de un paciente tratado con el golimumab, que además recibía GC, el grupo de pacientes que empleaba más CG es el tratado con el tofacictinib (20% sin CG vs. 80% con GC), seguido en orden creciente por los pacientes tratados con el rituximab, el baricitinib, el abatacept, el tocilizumab, el adalimumab y el certolizumab. Figura 10: Distribución de pacientes en base a luso concomitante de fármacos biológicos o inhibidores de JAK con glucocorticoides. Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI), certolizumab (CZP), deflazacort(DFZ), etanercept (ETN), golimumab (GOLI), infliximab (INF), prednisona (PDN), tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX), sin glucocorticoide (No GC). A continuación, se evaluó el empleo de FAME clásicos en los pacientes tratados con terapia biológica y su uso concomitante o no con GC. El fármaco más usado fue el metotrexato, prescrito en 165 pacientes del total, es decir, en un 37,8%, frente a un 62,2 % (272 pacientes) que no recibían tratamiento con este fármaco (Figura 11). Los pacientes recibían una dosis media semanal de 13,22 mg. 58,30% 64,70% 59,60% 60,00% 55,60% 43,50% 30,40% 36,70% 20,00% 53,80% 20,80% 11,80% 19,30% 13,30% 24,10% 21,70% 56,50% 40,00% 50,00% 24,00% 20,80% 23,50% 21,10% 100,00% 26,70% 20,40% 34,80% 13,00% 23,30% 30,00% 22,20% 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % 120 % ETN INF ADA GOLI CZP TCZ ABA RTX BARI TOFA Total Porcentaje de pacientes DFZ PDN No GC 40 Figura 11: Porcentaje de pacientes en tratamiento o no con el metotrexato. La figura 12 muestra la relación entre el uso concomitante del metotrexato y los diferentes GC empleados por los pacientes del estudio. De todos los que recibían tratamiento con el metotrexato, más de la mitad, es decir un 57%, no tenían prescritos GC frente a un 43% que sí los usaba. De estos pacientes, un 24,2% de los mismos estaba siendo tratado con la prednisona y un 18,8% con eldeflazacort. Figura 12: Porcentaje de pacientes que recibían metotrexato (MTX) y tratados concomitantemente o no con glucocorticoides (GC): prednisona (PDN) y deflazacort (DFZ). El segundo FAME clásico más utilizado en combinación con la terapia biológica fue la leflunomida, por un 16,9% de los pacientes (Figura 13). 37,80% 67,20% SI METOTREXATO NO METOTREXATO 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % No GC PDN DFZ Porcentaje de pacientes con MTX 41 Figura 13: Porcentaje de pacientes en tratamiento o no con la leflunomida. De los pacientes tratados con la leflunomida, un 44,6% no empleaban ningún GC, frente a un 55,4 % que sí empleaba alguno de ellos (31,1% usaban la prednisona y 24,3% el deflazacort (Figura 14). Figura 14: porcentaje de pacientes que recibían leflunomida (LEF),y tratados concomitantemente o no con glucocorticoides (GC): prednisona (PDN) y deflazacort (DFZ). Los datos referentes a la hidroxicloroquina demostraron que este fármaco era sólo utilizado por un 5,9% de los pacientes en asociación con la terapia biológica (Figura 15). 83,10% 16,90% No LEFLUNOMIDA Si LEFLUNOMIDA 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% No GC PDN DFZ Porcentaje de pacientes con LEF 48 Figuras 23 A y B: Porcentaje de pacientes que recibían el metotrexato y tratados con los diferentes fármacos biológicos o inhibidores de JAK y relacionado con el uso de glucocorticoides. Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI), certolizumab (CZP), deflazacort (DFZ), etanercept (ETN), glucocorticoides (GC), golimumab (GOLI), infliximab (INF), metotrexato (MTX), prednisona (PDN),tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX). Con respecto a los pacientes tratados con la leflunomida y los diferentes fármacos biológicos o inhibidores de JAK, se puede observar que las necesidades de GC son diferentes a las del tratamiento con el metotrexatro (Figura 24 A-B). El porcentaje más alto de pacientes que no tenían prescrito tratamiento con GC se detectó en el grupo tratado con el certolizumab, con un valor de 70% frente a un 30% que tomaba deflazacort. En los pacientes tratados con el adalimumab se detectó una proporción similar, con un 50% de los casos con tratamiento con GC y el otro 50% de los pacientes sin GC. Seguidamente, se encuentran el tocilizumab, el rituximab, el infliximab y el etanercept, con los que aproximadamente el 60% de los pacientes necesita tomar alguno de los dos GC. Finalmente, los pacientes tratados con el bariticinib fueron los que más GC tenían prescritos, con un porcentaje del75% de los mismos frente a un 25% que no tenían tratamiento con GC. A este grupo le siguen los casos tratados con el abatacept, con casi un 67% de los pacientes que recibían GC. 50,00% 71,40% 16,70% 25,00% 57,00% 31,80% 14,30% 66,70% 62,50% 75,00% 24,20% 18,20% 14,30% 16,70% 12,50% 25,00% 18,80% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% TCZ ABA RTX BARI TOFA TOTAL Porcentaje de pacientes con MTX DFZ PDN No GC B. 49 Figuras 24 A y B: Porcentaje de pacientes que recibían la leflunomida y tratados con los diferentes fármacos biológicos o inhibidores de JAK y relacionado con el uso de glucocorticoides. Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI), certolizumab (CZP), deflazacort(DFZ), etanercept (ETN), glucocorticoides (GC),golimumab (GOLI), infliximab (INF), leflunomida (LEF), prednisona (PDN), tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX). En relación a los pacientes tratados con la hidroxicloroquina se pudo detectar que ninguno de ellos recibía tratamiento con el infliximab o el golimumab, por lo que no se pudo evaluar su relación con el uso de GC (Figura 25 A-B). Con respecto al adalimumab, al certolizumab, al tocilizumab y al tofacitinib se obtuvieron muy pocos casos (1-2), por lo que no fueron relevantes para el estudio. El grupo de pacientes que menos GC tenían prescritos fueron los tratados con el etanercept, con un 66,7% de los mismos que no tomaban GC frente a un 33,3% que sí recibían tratamiento con la prednisona. A continuación, se encuentran los pacientes tratados con el rituximab y el 38,70% 40,00% 50,00% 70,00% 38,70% 20,00% 50,00% 22,60% 40,00% 30,00% 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % 120 % ETN INF ADA GOLI CZP Porcentaje de pacientes con LEF DFZ PDN No GC 44,40% 33,30% 42,90% 25,00% 100,00% 44,60% 33,30% 57,10% 25,00% 31,10% 22,20% 66,70% 50,00% 24,30% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% TCZ ABA RTX BARI TOFA TOTAL Porcentaje de pacientes con LEF DFZ PDN No GC A. B. 50 bariticinib, estando un 60% de los mismos recibiendo tratamiento con GC. Por último, el mayor número de pacientes que necesitan terapia con GC se detectó en el grupo tratado con el abatacept (66,7% que recibían el deflazacort vs. 33,3% sin GC). Figuras25 A y B: Porcentaje de pacientes que recibían la hidroxicloroquina y tratados con los diferentes fármacos biológicos o inhibidores de JAK y relacionado con el uso de glucocorticoides. Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI), certolizumab (CZP), deflazacort (DFZ), etanercept (ETN), glucocorticoides (GC), golimumab (GOLI), hidroxicloroquina (HDQ), infliximab (INF), prednisona(PDN),tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX). Finalmente, los datos de la asociación de la sulfasalazina con los FAME biológicos o los inhibidores de JAK demuestran que los pacientes tratados con el etanercept son los que menos GC tenían prescritos, con un porcentaje del 83,3% de los mismos que no recibían GC frente a un 16,7 % que tomaban el deflazacort. Al igual que lo observado con la hidroxicloroquina, ninguno de los pacientes tratados con la 66,70% 50,00% 33,30% 50,00% 100,00% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% ETN INF ADA GOLI CZP Porcentaje de pacientes con HDQ DFZ PDN No GC 33,30% 40,00% 40,00% 100,00% 42,30% 66,70% 60,00% 40,00% 38,50% 33,30% 66,70% 20,00% 19,20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% TCZ ABA RTX BARI TOFA TOTAL Porcentaje de pacientes con HDQ DFZ PDN No GC A. B. 51 sulfasalazina tenía prescrito el infliximab o el golimumab, ni, en este caso concreto, el tocilizumab, por lo que no se pudo analizar su relación con el empleo de GC. En relación al certolizumab, al abatacept, al rituximab y al tofacitinib el número de pacientes fue muy reducido (1-2), por lo que no se incluyeron en el estudio. El mayor número de pacientes que necesitan terapia con GC se detectó en el grupo tratado con el adalimumab (75% del total) seguido de los pacientes que recibían el bariticinib (60%) (Figura 26 A-B). Figuras 26 A y B: Porcentaje de pacientes que recibían la sulfasalazina y tratados con los diferentes fármacos biológicos o inhibidores de JAK y relacionado con el uso de glucocorticoides. Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI), certolizumab (CZP), deflazacort (DFZ), etanercept (ETN), glucocorticoides (GC), golimumab (GOLI), infliximab (INF), prednisona (PDN), sulfusalazina (SSZ), tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX). 83,30% 25,00% 50,00% 50,00% 16,70% 25,00% 50,00% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% ETN INF ADA GOLI CZP Porcentaje de pacientes con SSZ DFZ PDN No GC 43,50% 40,00% 45,50% 21,70% 50,00% 60,00% 100,00% 31,80% 34,80% 50,00% 22,70% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% TCZ ABA RTX BARI TOFA TOTAL Porcentaje de pacientes con SSZ DFZ PDN No GC A. B. 52 Finalmente, se evaluó la asociación de la terapia biológica o inhibidores de JAK con los diferentes GC y las dosis empleadas, excluyéndose a los pacientes en tratamiento con FAME convencionales. Como se observa en la Tabla 4, los pacientes que menos GC tenían prescritos eran los tratados con el certolizumab, seguidos por el tocilizumab, el etanercept, el infliximab y el adalimumab. Por otro lado, los pacientes que más GC necesitan son aquellos en terapia con el abatacept, seguidos del tofactinib, el rituximab y el baricitinib. El golimumab no aparece por falta de datos. Con respecto a las dosis de corticoides utilizadas, el valor medio fue de aproximadamente 7 mg/24h en los pacientes tratados con fármacos biológicos. Sin embargo, en aquellos que recibían el baricitinib y el tofacitinib la dosis media fue mayor, sobrepasando los 8 mg/24h, por lo que se puede concluir que los inhibidores de JAK necesitan dosis más elevadas de GC que la terapia biológica. Tabla 4. Porcentaje de pacientes tratados con los diferentes fármacos biológicos o inhibidores de JAK y relacionado con el uso de glucocorticoides (GC) y las dosis de GC empleadas. Se excluyen los pacientes que recibían algún FAME convencional. No GC Fármaco con GC DOSIS MG/ 24H GC Total Fármaco ETN 51(61,5%) 32 (38,5%) 6,20 83(100,0%) IFM 1(50,0%) 1(50,0%) 6 2(100,0%) ADA 11(44,0%) 14(56,0%) 6,57 25(100,0%) CERT 5(71,4%) 2(28,6%) 5,5 7(100,0%) TCZ 15(68,2%) 7(31,8%) 7,36 22(100,0%) ABT 2(22,2%) 7(77,8%) 6,5 9(100,0%) RTX 3(37.5%) 5(62,5%) 6,2 8(100,0%) BAR 5(41,7%) 7(58,3%) 8,66 12(100,0%) TOF 1(25,0%) 3(75,0%) 8,67 4(100,0%) Total 94(54,6%) 78(45,4%) 6,68 172(100%) Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI),certolizumab (CZP),etanercept (ETN), fármacos antirreumáticos modificadores la enfermedad (FAME), glucocorticoides (GC), golimumab (GOLI), infliximab (INF), tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX). Como se aprecia en la Tabla 5, que evalúa de forma separada el empleo de los dos GC estudiados, la dosis media de la prednisona fue de 5,93 mg/24h, mientras que la del deflazacort fue ligeramente superior, con un valor promedio de 7,4 mg/24h. Sin 53 embargo, cabe destacar que las dosis mayores empleadas fueron del deflazacort y en aquellos pacientes en tratamiento con los inhibidores de JAK, que recibieron 10mg/24h. Tabla 5. Porcentaje de pacientes tratados con los diferentes fármacos biológicos o inhibidores de JAK y relacionado con el uso de los glucocorticoides (GC): prednisona y deflazacorty las dosis de cada uno de ellos empleadas. Se excluyen los pacientes que recibían algún FAME convencional. Fármaco sin GC Fármaco con PDN Dosis de MG/ 24H Fármaco con DFZ Dosis de MG/24H Total Fármaco Total dosis Mg/24 H ETN 51(61,5%) 15(18,0%) 5,17 17(20,5%) 7,10 83(100,0%) 6,19 IFM 1(50,0%) 1(50,0%) 6 2(100,0%) 6 ADA 11(44,0%) 5(20,0%) 7 9(35,6%) 6,33 25(100,0%) 6,57 CERT 5(71,4%) 1(14,3%) 5 1(14,3%) 6 7(100,0%) 5,5 TCZ 15(62,2%) 3(13,6%) 6,67 4(24,2%) 7,87 22(100,0%) 7,35 ABT 2(22,2%) 4(44,4%) 6,5 3(33,4%) 6,5 9(100,0%) 6,5 RTX 3(37,5%) 4(50,0%) 6,25 1(12,5%) 6 8(100,0%) 6,2 BAR 5(41,7%) 3(25,0%) 6,66 4(33,3%) 10,12 12(100,0%) 8,64 TOF 1(25,0%) 1(25,0%) 5 2(50,0%) 10,5 4(100,0%) 8,67 Total 94(54,6%) 36(20,9%) 5,93 42(24,5%) 7,40 172(100,0%) 6,69 Abreviaturas: abatacept (ABA), adalimumab (ADA), barcitinib (BARI), certolizumab (CZP), deflazacort(DFZ), etanercept (ETN), fármacos antirreumáticos modificadores la enfermedad (FAME), glucocorticoides (GC), golimumab (GOLI), infliximab (INF), prednisona (PDN), tocilizumab (TCZ), tofacitinib (TOFA), rituximab (RTX). 54 5. DISCUSIÓN La AR es el tipo más común de artritis autoinmune, progresiva e incapacitante, con una inflamación crónica de la articulación. La enfermedad se asocia a morbilidad grave, deterioro de la capacidad funcional, disminución de la calidad de vida, pérdida de independencia y aumento de la mortalidad (Pincus et al., 1984). A día de hoy, no existe cura para esta enfermedad. Sin embargo, se ha demostrado que los pacientes que reciben tratamiento temprano para la AR pueden notar mejoría más rápida y con más frecuencia y una probabilidad más alta de tener una vida más activa (Ma et al., 2010). Entre el arsenal terapéutico se incluyen los GC y los FAME, clasificados en sintéticos (convencionales y dirigidos o pequeñas moléculas) y en biológicos. Estos fármacos han mostrado una gran eficacia en conseguir la remisión de la enfermedad. Además, todo ello se ve favorecido gracias al perfeccionamiento de la gestión de un paciente con AR: con terapia temprana, optimización de dosis, el uso de terapia combinada y la aparición de nuevas formas de tratamiento (Welsing et al., 2005). El uso de nuevas terapias con dianas de acción específicas, está aportando un mayor conocimiento sobre la etiopatogenia de la enfermedad. Casos como el virus de la hepatitis C (VHC) (Zengin et al., 2017; Su et al., 2014), virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (Berman et al., 1999) y otros casos de la oncohematología (Artritis reumatoide (AR) - Enfermedades reumáticas) y otras áreas, nos demuestran esta afirmación. La AR es una enfermedad muy grave pero los recursos terapéuticos permiten inducir una remisión o al menos una mejora en la evolución de la enfermedad (Emery et al., 2008). Su tratamiento secuencial o en terapia combinada con FAME tiene como objetivo la remisión o un mejor con control de la enfermedad (Smolen et al., 2014). No conseguir el objetivo con un FAME de referencia como el metotrexato (Breedveld et al., 2006) en escalada rápida de dosis (Bathon et al., 2000) o la suma de otros FAME, indica un paso sucesivo a un tratamiento con biológicos como los anti-TNF u otras dianas (IL-6, anti-CD20,…). 55 Referente al uso de monoterapia o de terapia combinada existen muchos estudios con teorías controvertidas, pero parece que la terapia combinada en dosis adecuadas con optimización de la misma puede aportar una herramienta importante en el tratamiento de la AR. Por otra parte, la monoterapia está cada vez más extendida, debido a la potencia farmacológica de las nuevas terapias y a la aparición de efectos adversos que tiene lugar por la combinación de varios fármacos. En este sentido, se sabe que efectos como la inmunodepresión o las lesiones neoplásicas aumentan cuanto mayor es el número de inmunosupresores que estén implicados en el tratamiento del paciente (Dunn et al., 2004; Shurin, 2012). Los datos de la eficacia del metotrexato son indiscutibles, tanto en monoterapia como cuando se administra combinado, bien con otros FAME sintéticos o biológicos. De hecho, solo un fármaco biológico, el tocilizumab (Gabay et al., 2013) y los dos inhibidores de JAK, el tofacitinib (Fleischmann et al., 2016) y el baricitinib (Fleischmann et al., 2017), han mostrado ser superiores en monoterapia respecto a la terapia combinada. Ambas estrategias, monoterapia y terapia combinada, son eficaces en pacientes con AR (O’Dell et al., 2013), con o sin esteroides. Las preferencias, expectativas y efectos secundarios deberán tenerse en cuenta a la hora de discutir las opciones de tratamientos con el paciente. Es importante reseñar que la mayoría de estudios de la terapia biológica contemplan que los pacientes tengan o no terapia combinada con FAME convencionales, pero no valoran adecuadamente la dosis de GC utilizada. Este hecho se debe a que en la mayoría de los criterios de inclusión sólo se permiten dosis bajas de GC, no determinándose por tanto el efecto de dosis superiores. En numerosas ocasiones para controlar esta enfermedad es necesario recurrir al uso de GC, considerados como fármacos puentes en el tratamiento de la AR. A pesar de ello, su uso está extendido, aunque cada vez más las dosis utilizadas son menores o se intentan utilizar durante cortos periodos de tiempo. En este sentido, diferentes estudios han evaluado el uso de estos fármacos a bajas dosis (7,5 mg/día o menos) en terapia combinada con FAME sintéticos o biológicos durante dos años, revelando una mejoría clínica y escasos o nulos efectos secundarios (Gorter et al., 2010). 56 Los resultados del presente estudio demostraron que la mayoría de los pacientes (73%) presentaba una AR seropositiva para el FR. Este dato confiere la observación, ya conocida, de que las AR seropositivas tienen un peor pronóstico y de ahí la necesidad del empleo de terapia biológica (petradiaz, 2011; Villaverde García et al., 2009). Además, se observó que la distribución del FR no se ve afectada por el sexo de los pacientes. Se sabe que el anticuerpo Anti-CCP tiene un valor pronóstico en el desarrollo de la AR, pero no el FR (Sociedad Española de Reumatología., 2004). En cuanto a la positividad del Anti-CCP, se detectó que en los pacientes con terapia biológica el 67,8% de los mismos son Anti-CCP positivos (independientemente del FR). Cuando se analizaron los pacientes con FR positivo, un 84,2% de los mismos también presentó el anticuerpo Anti-CCP. Sólo el 23,2% de los pacientes tratados con fármacos biológicos o inhibidores JAK son FR-/anti-CCP+. Por tanto, se puede aseverar que la doble positividad (FR/Anti-CCP) es un factor de mal pronóstico y de ahí la necesidad del uso de estas terapias. La cuantificación del Anti-CCP mostró diferencias significativas entre los pacientes con FR negativo y positivo, detectándose niveles casi 5 veces superiores en los enfermos seropositivos para este factor. En cuanto a la frecuencia de fármacos biológicos o inhibidores de JAK, el etanercept (43,9%), el adalimumab (13%) y el tocilizumab (12,4%) son los más utilizados. Los dos primeros son los biológicos administrados por vía s.c. más prescritos por los reumatólogos dado que fueron los primeros en desarrollarse. La inclusión del tocilizumab puede deberse a que aportó una diana terapéutica distinta al bloqueo del TNF-α; por tanto, se trata de un fármaco muy utilizado en el fallo primario o secundario de los anti-TNF-α. Por otra parte, se observa que los fármacos empleados por vía i.v. son cada vez menos utilizados: rituximab (5,3%) e infliximab (3,9%). El análisis del empleo de GC en estos pacientes en tratamiento con terapia biológica o inhibidores de JAK detectó que solo algo más de la mitad de la muestra (53,8%) no tenía prescrito ningún GC. Por tanto, al contrario de lo que cabría esperar, un número elevado de pacientes (46,2%) aun utilizan estos fármacos. Las causas podrían ser varias, pero se sabe que los GC mejoran la rigidez matutina, modulan la enfermedad cuando se aumenta la dosis e incluso pueden mejorar el estado de ánimo. La media de las dosis de GC utilizadas es de 6,91mg al día. Aunque el uso de estos 57 fármacos está aún extendido en los pacientes con AR, esta dosis se encuentra por debajo de la dosis de GC menor de 7,5 mg. Por tanto, se reduce la aparición de efectos secundarios y se logra controlar los síntomas, así como prevenir los brotes que caracterizan a la AR. Nuestro siguiente objetivo fue analizar la relación entre el uso concomitante de fármacos biológicos o inhibidores de JAK con GC para conocer cuáles de estos fármacos necesitan un menor uso conjunto con GC. Los resultados mostraron que los pacientes tratados con el infliximab, que a su vez fue uno de los fármacos empleados con menos frecuencia, eran los que menos GC tenían prescritos. Como se ha mencionado anteriormente, la mayoría de los pacientes estaban en tratamiento con el etanercept y de ellos, el 40% aun recibía de manera concomitante GC. Por otro lado, los grupos de pacientes que necesitaban emplear más CG son los tratados con los inhibidores de JAK, el tofacitiniby el baricitinib (Chatzidionysiou et al., 2017),así como los que recibían el rituximab. No obstante, los resultados en estos grupos no son estadísticamente significativos, probablemente debido al escaso número de pacientes incluidos debido a que únicamente llevan 1-2 años aprobados en nuestro país (Informe de Posicionamiento Terapéutico de baricitinib (Olumiant®); Informe de Posicionamiento Terapéutico de tofacitinib (Xeljanz®)). Cuando se investigó la utilización de FAME clásicos en la muestra de pacientes del estudio se comprobó que el metotrexato es el más empleado, seguido de la leflunomida. Además, se detectó que el metotrexatoes el FAME convencional que necesita menos GC. Aún hoy día no se conoce el mecanismo de acción de este fármaco en la AR, pero su uso tan extendido y el mantenerse como la primera medida farmacológica en cualquier paciente con esta enfermedad, hace pensar que se trata de un fármaco muy eficaz (Segal et al., 1990).Presenta una horquilla de dosis muy amplia que va desde los 7,5 mg hasta los 30 mg a la semana. Esto permite modular la dosis dependiendo de la situación clínica del paciente y, por ende, precisar de menos terapias concomitantes para controlar la enfermedad. El uso del metotrexato como “ahorrador corticoideo” es más que conocido en otras enfermedades del colágeno, en las que para evitar dosis elevadas de GC se añade el metotrexato con este fin (Langford et al., 2000). Existen numerosos estudios que intentan dar respuesta inmunológica a esta condición del metotrexato como “ahorrador corticoideo”, pero las últimas líneas 64 Moss IB, Moss MB, dos Reis DS, Coelho RM. Immediate infusional reactions to intravenous immunobiological agents for the treatment of autoimmune diseases: experience of 2126 procedures in a non-oncologic infusion centre. Rev Bras Reumatol n.d.;54:102–9. Nordström DC, Konttinen L, Korpela M, Tiippana-Kinnunen T, Eklund K, Forsberg S, et al. Classic disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) in combination with infliximab. The Finnish experience. 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