Antivirales de acción directa en el tratamiento de la hepatitis c crónica: efectividad vs. resistencia

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA: EFECTIVIDAD VS. RESISTENCIA CLARA DE ASÍS MORALES DOMÍNGUEZ FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Trabajo de Fin de Grado (TFG) Revisión bibliográfica Grado en Farmacia ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA: EFECTIVIDAD VS. RESISTENCIA Alumna: CLARA DE ASÍS MORALES DOMÍNGUEZ Tutora: ISABEL VILLEGAS LAMA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Sevilla, a Septiembre de 2019 RESUMEN Hace unas décadas el tratamiento farmacológico de la hepatitis C era ineficiente, y esta enfermedad causaba un importante número de muertes en todo el mundo. Gracias al desarrollo clínico de los antivirales de acción directa (AAD) durante los últimos años, se ha conseguido elaborar regímenes terapéuticos orales libres de interferón y ribavirina, lo que conlleva una disminución de los efectos adversos y una mayor adherencia terapéutica. Estos nuevos fármacos permiten obtener altas tasas de curación en todo tipo de pacientes, independientemente del genotipo implicado, incluidos aquellos considerados antes como “difíciles de tratar” (receptores de trasplante hepático o renal, individuos coinfectados con VIH, individuos con hemofilia, poblaciones marginadas, mayores de 65 años, etc.). A pesar de su alta eficacia a la hora de alcanzar la respuesta viral sostenida en prácticamente todos los pacientes, los AAD presentan una elevada probabilidad de desarrollar variantes asociadas a la resistencia que complican el éxito terapéutico y, al mismo tiempo, el desarrollo de nuevos AAD. Ante esto, surge la necesidad de crear herramientas que permitan detectar las mutaciones basales y generadas durante el tratamiento con estos fármacos, con la idea de contribuir a la selección del régimen terapéutico más adecuado a cada paciente y de evaluar la evolución de estas mutaciones a lo largo del tratamiento, evitando así en la medida de lo posible los casos de fracaso terapéutico. La adaptación individual del tratamiento a cada paciente podría contribuir a aumentar las tasas de curación hasta el 98-99%, porcentaje que representa un objetivo plausible con el uso de estos nuevos fármacos y que contribuiría a la erradicación de este problema de salud a nivel universal. Palabras clave: Hepatitis C, tratamiento, antiviral, resistencia, ribavirina, AAD. ÍNDICE ➢ INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………… 1 ➢ OBJETIVOS DE LA REVISIÓN……………………………………………………. 4 ➢ METODOLOGÍA……………………………………………………………………… 4 ➢ RESULTADOS Y DISCUSIÓN…………………………………………………….. 6 1. EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA…………………………………………………………………………… 6 2. ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (AAD)…………………………… 6 2.1. Objetivo y tipos de AAD………………………………………………. 8 2.2. Impacto de los nuevos AAD en la historia natural de la HCC…………………………………………………………………………….. 9 3. VARIANTES ASOCIADAS A LA RESISTENCIA A LOS AAD………. 12 3.1. El papel de la resistencia y otros factores asociados al fracaso terapéutico en el tratamiento basado en AAD……………... 12 3.2. Detección de variantes asociadas a la resistencia…………. 16 3.3. Implicaciones clínicas de la resistencia a los AAD…………. 20 4. MANEJO DEL FRACASO TERAPÉUTICO A LOS AAD……………… 24 ➢ CONCLUSIONES……………………………………………………………………… 28 ➢ BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………….. 29 ➢ ANEXOS…………………………………………………………………………………. 33 ✓ Anexo I. Tablas 3 y 4………….……………………………………………… 33 ✓ Anexo II. Relación de abreviaturas, siglas y acrónimos………. 38 1 INTRODUCCIÓN La hepatitis C es una patología de etiología vírica que afecta al hígado. El causante de dicha patología es el virus de la hepatitis C (VHC o, en inglés, hepatitis C virus, HCV), que se trata de un virus de ARN monocatenario perteneciente a la familia Flaviviridae. En el organismo hospedador, éste puede generar una inflamación del hígado, condición comúnmente conocida como “hepatitis”, que puede ser de naturaleza tanto aguda (dolencia leve de corta duración) como crónica (enfermedad de gravedad notable que puede durar de por vida). El VHC se transmite a través de la sangre, siendo la mayoría de las infecciones causa de la exposición a pequeñas cantidades de ésta, principalmente mediante el consumo de drogas inyectables, prácticas de atención sanitaria poco seguras o transfusiones de sangre y productos sanguíneos no analizados convenientemente. Según los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), a día de hoy se estima que 71 millones de personas están infectadas por el virus de la hepatitis C de manera crónica. Al tratarse de una enfermedad silente, muchos individuos no saben que la tienen, es decir, no conocen su estado serológico. Además, esta enfermedad tiene un problema añadido y es que, a diferencia del caso de las hepatitis A y B, no se ha desarrollado aún una vacuna específica para su prevención (OMS, 2018). Actualmente, esta enfermedad sigue constituyendo un importante problema de salud pública, ya que lleva asociada una elevada morbi-mortalidad; además, la hepatitis C crónica (HCC) constituye una de las causas fundamentales de enfermedad hepática terminal y es la principal indicación para el trasplante de hígado prácticamente en todo el mundo. El tratamiento farmacológico de esta enfermedad está altamente recomendado, ya que de ser exitoso disminuiría notablemente el deterioro histológico del hígado y, con ello, la morbimortalidad hepática, reduciendo así el riesgo de cirrosis, fallo hepático y carcinoma hepatocelular (CHC) (Roche et al., 2015) Un tratamiento exitoso conlleva la erradicación del virus y la obtención de lo que se conoce como “carga viral sostenida” o “respuesta virológica sostenida” (RVS; en inglés, Sustained Virologic Response, SVR), que se define como la negativización de la viremia, es decir, la obtención de un valor inferior a 15 IU/mL, 12 o 24 semanas después de finalizar el tratamiento (RVS12 y RVS24, respectivamente). La tasa de respuesta virológica sostenida también se conoce como “tasa de curación”. Se considera que un tratamiento ha fracasado cuando el virus permanece detectable durante el mismo o tras su finalización; en este sentido, es importante distinguir dos conceptos: “avance viral” y “recaída o recidiva”. Por un lado, el avance viral (viral breakthrough) ocurre cuando el virus se vuelve indetectable temporalmente, 8 2.1. Objetivo y tipos de AAD Los AAD fueron introducidos en la terapéutica de la HCC con la intención de conseguir un tratamiento de elevada especificidad y, con ello, una menor frecuencia y/o gravedad de efectos adversos, aunque su uso también conlleva una serie de inconvenientes, tales como su alto coste económico y un riesgo elevado de aparición de resistencias. Con la llegada de estos fármacos, el principal reto de la investigación en el campo de la hepatitis C fue lograr desarrollar un tratamiento seguro, eficaz, de corta duración, de administración oral y libre de IFN, fármaco que es especialmente mal tolerado en pacientes de edad avanzada y/o con cirrosis, y cuyo uso estaba asociado a la aparición de diversos efectos adversos, tales como: fiebre, taquicardia, dolor de cabeza, dolor muscular, fatiga, lesiones cutáneas, depresión y efectos neurológicos (Hayes y Chayama, 2015). TPV y BOC fueron los primeros AAD introducidos en terapéutica para el tratamiento de la hepatitis C causada por el GT1 en el año 2011. En combinación con RBV y PEG-IFN, estos inhibidores de la proteasa mejoraron la eficacia del tratamiento en pacientes con HCC en comparación con el tratamiento estándar que hasta entonces se había venido usando (PEG-IFN + RBV). A finales del año 2013, la FDA aprobó un segundo grupo de AAD: SOF y simeprevir (SMV); el uso de ambos en combinación abrió las puertas a los regímenes terapéuticos libres de IFN. Hacia el año 2015, una combinación a dosis fija de SOF y LDV fue aprobada, permitiendo lograr tasas de RVS superiores al 95%. De forma general, los AAD actúan sobre las proteínas no estructurales del VHC e inhiben sus funciones. Existen tres familias de AAD, que se diferencian por su mecanismo de acción (Gogela et al., 2015): A) INHIBIDORES NS3/4A: Inhiben a la enzima serina proteasa NS3 y a su cofactor NS4A, bloqueando la maduración proteolítica de una porción de la región no estructural de la poliproteína vírica. De esta forma, reducen la habilidad del virus para evadir la respuesta inmune. Existen dos generaciones dentro de este grupo de fármacos: los de primera generación (BOC, TPV, SMV, faldaprevir, vaniprevir, asunaprevir) y los de segunda generación; estos últimos presentan una actividad pangenotípica potente y alta barrera a la resistencia. B) INHIBIDORES NS5A: Inhiben a la proteína NS5A, que es una proteína dimérica sin actividad enzimática conocida que está implicada en los procesos de replicación (contribuye a la formación del complejo de replicación) y ensamblaje viral, así como en la inhibición de la apoptosis; sin embargo, la falta de actividad enzimática ha complicado el desarrollo de fármacos que actúen 9 contra esta proteína. Esta proteína se une al ARN e interacciona de forma directa con la ARN polimerasa NS5B; también interacciona con la proteína ciclofilina A del hospedador y recluta apolipoproteína E (ApoE). Los inhibidores NS5A presentan una elevada especificidad y potencia antiviral a concentraciones picomolares, actividad pangenotípica, pero baja barrera a la resistencia. Ej.: daclatasvir (DCV), LDV. C) INHIBIDORES NS5B: Los inhibidores de la proteasa actúan en las primeras etapas del ciclo viral, impidiendo la escisión de la poliproteína vírica, mientras que los inhibidores de la polimerasa actúan sobre la ARN polimerasa NS5B dependiente de ARN, que es la enzima responsable de la síntesis del genoma vírico. Los fármacos que actúan inhibiendo su actividad pueden ser de dos tipos: • Análogos de nucleósidos/nucleótidos: tienen actividad antiviral pangenotípica y alta barrera a la resistencia. Ej.: SOF, mericitabina. • No análogos de nucleósidos/nucleótidos: carecen de actividad pangenotípica y presentan una baja barrera a la resistencia. Ej.: dasabuvir (DSV). Los inhibidores NS5B análogos de nucleósidos mimetizan estructuralmente a los nucleósidos fisiológicos y se incorporan a la secuencia de elongación del ARN, causando la finalización de cadena. Son profármacos que necesitan ser trifosforilados para ser activos; una vez son activados, interfieren directamente con el sitio activo de la RdRp (RNA-dependent RNA polymerase). Este subgrupo de fármacos son los AAD con mayor barrera a la resistencia. Por su parte, los inhibidores NS5B no análogos de nucleós(t)idos suprimen la actividad de la enzima mediante la unión a sitios alostéricos, que se encuentran alejados del sitio activo; sólo son activos contra el HCV de GT1, y presentan menor potencia antiviral y menor barrera a la resistencia. 2.2. Impacto de los nuevos AAD en la historia natural de la HCC Para este apartado, la información acerca de los estudios sobre la eficacia de los AAD queda recogida en la tabla 3. La población de edad avanzada (individuos mayores de 65 años) presenta una probabilidad aumentada de infección por el virus de la hepatitis C y, al mismo tiempo, el uso de IFN en estos pacientes posee una eficacia y seguridad limitada. Actualmente, los nuevos regímenes libres de IFN basados en AAD permiten tratar a todos los pacientes independientemente de su edad. En un estudio (Trifan et al., 2017) se evaluó la eficacia del régimen PrOD (paritaprevir (PTV) potenciado con ritonavir (r), ombitasvir (OBV) y DCV) con 10 RBV en pacientes de 70 años y mayores de 70; se evaluó la tasa de RVS en 1008 pacientes con GT1b y cirrosis compensada que recibieron 12 semanas de tratamiento con el régimen citado. Se obtuvieron tasas de curación elevadas en todos los pacientes, tanto en mayores de 70 años (97.4%) como en menores de 70 (97.8%). En base a los resultados obtenidos, se concluyó que la edad avanzada ya no supone un obstáculo en el tratamiento de esta enfermedad. A pesar del éxito de la terapia estándar (PEG-IFN/RBV) a la hora de disminuir la mortalidad general y relacionada con el hígado en los individuos infectados por el VHC, este tratamiento ha presentado tasas de curación insuficientes y una escasa tolerabilidad en pacientes coinfectados con VHC/VIH. Actualmente, las tasas de curación en ambos grupos de pacientes son similares, gracias al uso de AAD novedosos y potentes. En un estudio (Milazzo et al., 2017) se evaluó la eficacia de los AAD en pacientes coinfectados con VHC/VIH: se incluyeron 51 pacientes con VHC y 58 pacientes con VHC/VIH, que fueron tratados con diferentes regímenes orales de AAD; todos los pacientes infectados por el VIH estaban en tratamiento con terapia antirretroviral. La RVS a las 12 semanas después del tratamiento se observó en el 94% de los pacientes; no se observaron diferencias significativas en la tasa de RVS12 entre ambos grupos: fue del 91% en pacientes coinfectados y del 96% en pacientes monoinfectados. De los 7 pacientes que no alcanzaron la RVS, 4 de ellos mostraron resistencias basales; por otro lado, el paciente con GT1b que experimentó avance viral a la 12ª semana de tratamiento con régimen 3D (OBV + PTV/r + DSV) mostró las mutaciones Y56H y D168V en el momento del fracaso terapéutico. Según los resultados obtenidos, se pudo concluir que el uso de combinaciones orales de AAD en pacientes con VHC y coinfectados con VHC/VIH permite obtener altas tasas de curación; dadas las altas tasas de respuesta obtenidas, las guías terapéuticas de la EASL (European Association for the Study of the Liver) (EASL, 2018) y de la AASLD-IDSA (American Association for the Study of Liver Diseases – Infectious Diseases Society of America) (AASLD-IDSA, 2018) no recomiendan la evaluación de resistencias previa a la selección del tratamiento. En otro estudio (Uemura et al., 2017), se evaluó la eficacia y seguridad de los AAD en 27 pacientes hemofílicos y coinfectados con VIH y VHC. Se utilizó la combinación LDV/SOF en los pacientes con GT1 y 4, SOF + RBV en pacientes con GT2 y DCV/SOF en pacientes con GT3, durante 12 semanas. Todos los pacientes estaban recibiendo terapia antirretroviral combinada (combination antiretroviral therapy, cART) y tenían una carga viral VIH-1 indetectable (inferior a 20 copias/µL) al inicio del tratamiento. Tras finalizar el tratamiento objeto del estudio, todos los pacientes consiguieron alcanzar la RVS (RVS12 y RVS24); se observó fracaso terapéutico a la terapia antirretroviral combinada en un paciente, debido a la aparición de resistencias a raltegravir durante el tratamiento con LDV/SOF. En base a los resultados obtenidos, se 11 concluyó que el uso de AAD es efectivo en pacientes hemofílicos coinfectados por VHC/VIH, no obstante, resulta conveniente monitorizar los efectos adversos que se pueden generar y la eficacia de la terapia antirretroviral combinada durante el tratamiento con AAD. Un importante problema en el ámbito del tratamiento de la hepatitis C recae sobre las poblaciones marginadas (individuos sin seguro médico, los “sin techo”, prisioneros, drogadictos, enfermos mentales, VIH-seropositivos, etc.), que en ocasiones presentan un difícil acceso a los AAD por diversos motivos; además, estos individuos llevan asociadas la falta de detección de efectos adversos, una baja adherencia terapéutica que conlleva un alto riesgo de fracaso terapéutico, conductas de riesgo que pueden aumentar el riesgo de reinfección… En un estudio (Yek et al., 2017) se pretendió describir la eficacia de los AAD en este grupo de individuos. Para ello, se incluyó a 512 pacientes cuyos regímenes de tratamiento fueron seleccionados por la guía de la AASLD, teniendo en cuenta el genotipo, la presencia de cirrosis, la experiencia de tratamiento, la presencia de enfermedad renal crónica y las restricciones de la cobertura médica. Los regímenes empleados en el estudio fueron: (1) SOF/RBV, (2) SOF/LDV ± RBV, (3) SOF/SMV, (4) SOF/DCV ± RBV, (5) OBV, paritaprevir potenciado con ritonavir (PTV/r) y DSV ± RBV, o (6) elbasvir (EBV)/grazoprevir (GZR). Se obtuvo una tasa de curación del 90%, siendo notablemente inferior (82%) en los pacientes con cirrosis descompensada; 27 pacientes presentaron fracaso terapéutico debido al abandono del tratamiento o a recaídas. La tasa de curación no fue significativamente superior en pacientes caucásicos respecto a pacientes pertenecientes a minorías raciales (91 vs. 87%), pacientes no coinfectados con VIH respecto a pacientes coinfectados (90 vs. 87%), pacientes sin historial de drogadicción o alcoholismo comparados con pacientes drogadictos o alcohólicos (92 vs. 89%), ni en pacientes sin historial de enfermedad mental comparados con pacientes con enfermedades mentales (90 vs. 90%). Por ello, se concluyó que el único factor predictivo negativo de RVS era la presencia de cirrosis descompensada. La obtención de resultados similares en las tasas de curación en poblaciones marginadas y no marginadas sugieren que imponer restricciones de acceso a los AAD en función del estado de la enfermedad hepática, estado serológico de VIH y uso de drogas contribuye a la desigualdad socioeconómica, contrarresta las estrategias de prevención y conduce a un aumento en el gasto en asistencia médica. Según los resultados del estudio, los resultados de la terapia en las poblaciones con bajo nivel socioeconómico son comparables a los obtenidos en individuos asegurados. En otro estudio (Bachofner et al., 2018) se evaluó la eficacia de los AAD en 565 pacientes en tratamiento con diferentes combinaciones de estos fármacos, en función del genotipo, estadio de fibrosis, régimen terapéutico y tasa de curación. Además, se evaluó la eficacia del retratamiento y la presencia de VAR (variantes asociadas a la resistencia) en 12 aquellos pacientes que no alcanzaron la RVS. La tasa de curación general fue del 94% (530/565 pacientes): 96% para el GT1, 94% para el GT2, 92% para el GT3, y notablemente inferior en el GT4 (85%). De los 35 pacientes que no alcanzaron la RVS, 32 tuvieron una recaída, y los 3 restantes mostraron avance viral; 27 de estos pacientes no fueron tratados con los regímenes terapéuticos recomendados debido a falta de disponibilidad de fármacos y limitaciones económicas. Los pacientes con GT4 fueron los que mayor número de recaídas presentaron (8 de 57; 14%), fundamentalmente en aquellos que recibieron SOF/RBV durante 24 semanas. El genotipado de las variantes asociadas a la resistencia (VAR o, en inglés, Resistence-Associated Variants, RAVs) fue realizado en 14 de los 35 pacientes (40%) que experimentaron fracaso terapéutico; 9 de ellos (60%) portaban mutaciones en la región NS5A del genoma viral. El retratamiento fue exitoso en 14 de los 16 pacientes que lo recibieron, lo que implica una tasa de curación del 88%. En base a los datos obtenidos, se concluyó que el tratamiento de la HCC con AAD arroja resultados positivos, siendo el GT4 el más difícil de tratar y dándose las recaídas fundamentalmente por la presencia de mutaciones en la región NS5A; los pacientes que sufren recaídas pueden ser en la mayoría de los casos retratados con éxito. El objetivo principal del uso de los AAD es reducir las complicaciones relacionadas con la enfermedad. Existen datos que demuestran la mejoría de la función hepática tras el tratamiento con AAD, con una reducción en los valores de las escalas Child y MELD (modelos de pronóstico para la enfermedad hepática), e incluso la posibilidad de abandonar la lista de espera para el trasplante de hígado; además, el tratamiento con AAD permite en la mayoría de pacientes alcanzar una carga viral negativa en el momento del trasplante hepático, reduciendo el riesgo de recurrencia post-trasplante (González-Grande et al., 2016). De forma general, los AAD han marcado un antes y un después en el tratamiento de individuos antes considerados difíciles de tratar. 3. VARIANTES ASOCIADAS A LA RESISTENCIA A LOS AAD Para este apartado, la información acerca de los estudios sobre la eficacia y la resistencia de los AAD queda recogida en las tablas 3 y 4. 3.1. El papel de la resistencia y otros factores asociados al fracaso terapéutico en el tratamiento basado en AAD El virus de la hepatitis C presenta una alta variabilidad genética: se distinguen 7 genotipos, cada uno con sus respectivos subtipos; además de esta diversidad inter-individual existen también variaciones intra-individuales que reciben el nombre de “quasiespecies”. La existencia de estas quasiespecies se debe a la importante capacidad de replicación viral (1012 13 viriones al día) de la ARN polimerasa viral NS5B, ligada a su deficiente capacidad de corrección (comete un error por cada 10.000-100.000 nucleótidos). Por estos motivos, existen variantes de resistencia viral a los AAD de forma natural antes de la exposición a estos fármacos; aun así, éstas se encuentran generalmente con una baja frecuencia. Dado que estas variantes preexistentes parecen no afectar a las tasas de curación, el estudio de su presencia sólo se recomienda en pacientes que ya hayan experimentado un fracaso terapéutico con estos fármacos, con la finalidad de determinar la estrategia de retratamiento más adecuada en cada caso. Cuando se genera un nuevo virión en un paciente infectado con el virus en estado natural (sensible al fármaco), éste presenta un 91% de probabilidades de presentar un genoma sin mutaciones, un 8’7% de probabilidades de portar una sustitución, un 0’4% de presentar 2 y un 0’013% de portar 3. Se estima que estas VAR pueden aparecer en un 5-20% de la población total al segundo día después de comenzar el tratamiento antiviral. La resistencia al tratamiento antiviral puede medirse en términos de concentración efectiva 50 y 90 (CE50 y CE90), que es la concentración mínima de fármaco capaz de reducir los valores de las variantes resistentes al 50% o al 90%. Existen tres grupos fundamentales de factores implicados en la generación de resistencias a los AAD: ➢ Factores dependientes del virus: las VAR normalmente presentan una menor capacidad de replicación que las cepas salvajes, que son dominantes; esto hace que sean más difíciles de detectar, siendo necesarias técnicas más sensibles para ello. El subtipo del virus causante de la infección es determinante en la eficacia del tratamiento; por ello, el estudio del subtipo es esencial para una elección óptima del régimen terapéutico a emplear. Los principales factores virales asociados al fracaso terapéutico con AAD son la presencia del GT1a en pacientes tratados con regímenes con SOF + SMV, SOF/LDV o régimen 3D (OBV/PTV/ritonavir + DSV), el GT3 en pacientes que reciben regímenes con SOF + RBV, la presencia de VAR basales a inhibidores NS5A y la presencia del polimorfismo Q80K. ➢ Factores farmacológicos: los principales factores farmacológicos que se asocian a la aparición de resistencias son una baja barrera genética a la resistencia y una alta exposición al fármaco. Desde el punto de vista clínico, el fracaso terapéutico a AAD también se ha asociado a tratamientos de corta duración, a una baja adherencia terapéutica y la ausencia de RBV en el régimen terapéutico. ➢ Factores dependientes del hospedador: Los principales factores que dependen del hospedador son la respuesta inmune, la distribución del fármaco a las células diana, los factores genéticos y el grado de fibrosis en el momento inicial del tratamiento. Otros factores asociados al hospedador que conllevan fracaso terapéutico a los AAD 14 son: sexo masculino, genotipo IL28B no CC, estado cirrótico, ausencia de respuesta a tratamiento previo con PEG-IFN/RBV y fracaso terapéutico previo a otros AAD (Jiménez-Pérez et al., 2016) En un estudio (Sato et al., 2015), se pretendió clarificar la evolución de las quasiespecies virales y el origen de las mutaciones asociadas a la resistencia inducidas por el uso de inhibidores de la proteasa combinados con PEG-IFN/RBV. Se incluyeron 34 pacientes con GT1b en tratamiento durante 12 semanas con una terapia triple formada por TPV/PEGIFN/RBV seguido de 12 semanas de terapia dual de PEG-IFN y RBV. Se consiguió una tasa de curación del 76.5% (26 de 34 pacientes), mientras que los 8 restantes experimentaron fracaso terapéutico. El único factor que diferenció a los pacientes que consiguieron una respuesta viral sostenida de los que no fue un polimorfismo de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphism) en el gen IFNL3 (interferón lambda 3): este polimorfismo fue observado en el 15.4% de los pacientes que alcanzaron RVS, mientras que el porcentaje fue muy superior en el grupo de pacientes que no alcanzaron la RVS (62.5%). Posteriormente, se realizó secuenciación profunda de la región NS3 en todos los pacientes al inicio del tratamiento y 12 horas después de empezar la terapia. No se observaron diferencias significativas en la complejidad genética en ambos momentos; sin embargo, en el grupo de pacientes que alcanzó la RVS dicha complejidad genética tendió a disminuir, pero no en el grupo de casos de fracaso terapéutico. Se observó que los cambios en la complejidad viral estaban relacionados con el resultado final del tratamiento o con el estado del gen IFNL3 en cada paciente, de manera que un descenso temprano en la complejidad de las quasiespecies estaba ligado a una respuesta viral rápida. Finalmente, se realizaron análisis para determinar qué grupo de pretratamiento implicó la generación de variantes resistentes a TPV en los pacientes que no alcanzaron la RVS. Una mutación de resistencia apareció en 5 de los 8 (62.5%) pacientes que experimentaron fracaso terapéutico, y la resistencia a TPV se consideró resultado de una nueva mutación y no de mutaciones existentes desde el inicio del tratamiento. En este estudio se pone de manifiesto la relación entre la respuesta al tratamiento y los cambios en las quasiespecies del virus poco tiempo después del inicio del tratamiento. En otro estudio (Werner et al., 2016), se evaluaron la eficacia, seguridad y predictores de RVS12 con diferentes combinaciones de SOF (SOF/PEG-IFN/RBV, SOF/RBV, SOF/SMV, SOF/DCV, SOF/LDV) o con el régimen 3D en 256 pacientes. Se obtuvo una tasa de curación general del 93.7%: 92% para SOF/DCV, 93% para SOF/SMV y SOF/PR, 94% para SOF/LDV y 100% para el régimen 3D. Concretamente, la tasa de curación de los pacientes con experiencia de tratamiento fue del 94%, en los pacientes con cirrosis hepática fue del 87%, del 82% en 15 pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 100/nl y del 88% en pacientes que habían sido trasplantados de hígado. En cuanto al genotipo, las tasas de curación se situaron entre el 90 y el 100%: 95% para los pacientes con GT1a, 93% para el GT1b, 90% para el GT3 y 100% para los GT 2, 4 y 6. Incluso se obtuvieron altas tasas de curación (88-95%) en aquellos subgrupos de pacientes considerados “difíciles de tratar” (pacientes que han sido trasplantados de hígado, pacientes con cirrosis hepática, pacientes de avanzada edad y pacientes con experiencia de tratamiento); sin embargo, las tasas de curación fueron notablemente inferiores en aquellos pacientes que presentaban un bajo recuento de plaquetas al inicio del estudio (inferior a 100/nl) y en aquellos que presentaban un valor superior o igual a 10 en la escala MELD al inicio del estudio (82% y 72%, respectivamente). En base a los resultados obtenidos en este estudio, se concluyó que entre los indicadores negativos de respuesta viral sostenida a la 12ª semana (RVS12) se encuentran: recuento de plaquetas inferior a 100/nl, valor superior o igual a 10 en la escala MELD y presencia de cirrosis hepática en el momento inicial del tratamiento. Las tasas de curación obtenidas en los pacientes con cirrosis hepática fueron notablemente inferiores a las observadas en los pacientes no cirróticos, especialmente en aquellos con hipertensión portal (recuento de plaquetas inferior a 100/nl) o con un valor igual o superior a 10 en la escala MELD. Por otro lado, los pacientes con GT3 obtuvieron tasas de curación notablemente inferiores que los pacientes con GT1 (80% vs. 98%, respectivamente). En todos los pacientes que sufrieron recidivas en este estudio se encontraron VAR en el momento de la misma, siendo especialmente frecuentes las mutaciones de la región NS5A. En base a lo obtenido, se recomienda evaluar las resistencias de forma individual para cada paciente que sufre fracaso terapéutico, con la finalidad de optimizar el futuro retratamiento. Aquellos pacientes con enfermedad hepática avanzada, hipertensión portal o con un valor superior o igual a 10 en la escala MELD, así como los pacientes que portan el GT3 del virus, presentan un mayor riesgo de experimentar fracaso terapéutico y de desarrollar variantes asociadas a la resistencia, cuando utilizan un régimen terapéutico basado en AAD. En otro estudio (Salmon et al., 2018) se evaluaron los factores ligados al fracaso terapéutico y la frecuencia de VAR en pacientes coinfectados por VHC/VIH en tratamiento con AAD. De los 559 pacientes estudiados, se dieron 22 casos de fracaso terapéutico (3.9%), siendo la mayoría debidos a recaídas. Mediante secuenciación se detectaron mutaciones generadas durante el estudio en las regiones NS3, NS5A y NS5B en 10 de 14 pacientes. Las mutaciones más frecuentes detectadas en el momento del fracaso terapéutico en los pacientes que recibieron un inhibidor NS5A fueron Q30R/H, 30E, 58D y/o Y93C/N; por otro lado, en los pacientes que recibieron un inhibidor NS3 las mutaciones más frecuentes fueron 80K, 170T, 16 174N y 168V. Se detectaron VAR múltiples en 3 pacientes que habían sido tratados previamente con el tratamiento estándar y que estaban recibiendo tratamiento con inhibidores NS5A: dos NS3+NS5A y una NS3+NS5A+NS5B. Se observó que un recuento de plaquetas inferior a 100/nL (indicativo de insuficiencia hepática) estaba fuertemente asociado a una mayor probabilidad de fracaso terapéutico. Algunos casos de fracaso terapéutico también podrían explicarse en base a la falta de adherencia al tratamiento. En base a este estudio se ha confirmado una tasa muy baja de fracaso terapéutico con terapias basadas en AAD en pacientes coinfectados por VHC y VIH, así como el alto riesgo de generación de VAR en las regiones NS3 y NS5A en pacientes con fracaso terapéutico. A pesar de que el uso de los AAD ha permitido conseguir un aumento significativo en las tasas de curación (90-95%) frente al régimen terapéutico estándar, el empleo de estos nuevos fármacos está ligado a un fracaso terapéutico del 10-15% que se debe mayormente a la presencia de VAR, las cuales conllevan una disminución en la eficacia de estos fármacos contra el virus. Estas variantes consisten principalmente en mutaciones producidas por sustituciones aminoacídicas en las proteínas diana sobre las que actúan los AAD (NS3/4A, NS5A y NS5B). El fracaso terapéutico a los AAD puede deberse también a otros factores asociados a una baja respuesta, tales como el grado de fibrosis, la respuesta a terapias previas, la carga viral o el genotipo causante de la infección. Por ello, tanto las recidivas/recaídas como el avance viral pueden ocurrir incluso en ausencia de VAR, así como tras el empleo de AAD de alta potencia antiviral (Jiménez-Pérez et al., 2016). 3.2. Detección de variantes asociadas a la resistencia Ante el creciente número de casos de fracaso terapéutico debido al surgimiento de VAR a los AAD, causadas por la generación de sustituciones aminoacídicas que producen cambios conformacionales que interfieren en la interacción fármaco-diana, surge la necesidad de desarrollar herramientas que permitan analizar los cambios en las secuencias de nucleótidos y aminoácidos del virus y así entender la resistencia antiviral. En base a ello, en un estudio (Salvatierra y Florez, 2016) se diseñó un sistema de información online llamado Biomedical Mutation Analysis (BMA), que permite detectar modificaciones en las secuencias de nucleótidos y aminoácidos mediante secuenciación convencional (Sanger) y secuenciación de clonación a través de una interfaz gráfica. Este programa analiza de manera rápida, fácil y eficaz las mutaciones asociadas a la resistencia a los AAD, por lo que se trata de una herramienta útil en la selección del régimen terapéutico individualizado para cada paciente, así como en la evaluación y seguimiento de estas mutaciones durante el tratamiento antiviral, ayudando a evitar casos de fracaso terapéutico. 17 En otro estudio (Christiansen et al., 2017) se emplearon técnicas de secuenciación para determinar cuáles son las principales variantes de resistencia que afectan a la eficacia del tratamiento de la HCC con AAD. Se realizó una secuenciación completa del genoma (Whole Genome Sequencing, WGS) en 55 muestras HCV-positivas y se procedió a realizar un análisis de VAR a AAD en las 50 muestras válidas. Se encontraron sustituciones asociadas a la resistencia a los AAD en 31 de las 50 muestras; en 12 de esas 31 muestras se encontró una sola VAR, mientras que en las 19 restantes se encontraron varias. La VAR mayoritaria de la región NS3 fue Q80K, en la región NS5A las VAR dominantes fueron M28V y H58P, mientras que en la región NS5B se encontró fundamentalmente A421V y I585V. En otro estudio (Vijgen et al., 2017), se evaluaron las mutaciones basales y generadas durante el tratamiento de 89 pacientes GT1 con un régimen basado en SMV, TMC647055/r con o sin JNJ-56914845 y con o sin RBV. En general, las mutaciones basales se encontraron con una baja frecuencia. La aparición de VAR durante el tratamiento se evaluó mediante secuenciación de población en los 22 pacientes que experimentaron fracaso terapéutico. En los 17 pacientes tratados con el régimen SMV/TMC647055, se observaron VAR hacia SMV asociadas a la región NS3 en las posiciones 80, 155, 156 y/o 168, entre ellas, R155K, mientras que se encontraron mutaciones en la posición 495 en la región NS5B que conferían resistencia a TMC647055, fundamentalmente P495L. Por otro lado, en los 5 pacientes tratados con el régimen de 3 AAD (SMV, TMC647055/r y JNJ-56914845), las VAR hacia SMV se generaron en las posiciones 80 o 155 de la región NS3, mientras que las generadas hacia JNJ-56914895 se detectaron en las posiciones 30 y/o 31 de la región NS5A; las VAR generadas hacia TMC647055 se observaron en 2 de 5 pacientes, siendo P495L en ambos pacientes. Se observó que las VAR generadas hacia SMV y TMC647055 se hicieron indetectables para la secuenciación de población en el momento de finalización del estudio en el 40% (8/20) y 62.5% (10/16) de los pacientes, respectivamente; no obstante, las mutaciones asociadas a la resistencia hacia JNJ56914845 aún eran detectables al final del estudio en los 5 pacientes que habían sufrido fracaso terapéutico al régimen triple SMV/TMC647055/JNJ-56914845. En la mayoría de los pacientes en los que no se detectaron las mutaciones en las regiones NS3 y NS5B al final del tratamiento mediante secuenciación de población tampoco fueron detectadas por técnicas más sensibles, tales como la tecnología de secuenciación profunda Illumina. El estudio de parámetros clínicos y virales previo al diseño del régimen terapéutico, entre ellos la evaluación de las resistencias genotípicas basales (baseline genotypic resistance testing, GRT), se postula como una gran ayuda en la decisión del tratamiento individualizado para cada paciente por parte de los especialistas, puesto que las resistencias en las regiones NS3 y, en mayor medida, NS5A, reducen notablemente las tasas de curación que podrían 24 genotipo 3a, se detectaron las mutaciones A166S/T, A30K y Y93H. Por otro lado, en los pacientes con experiencia de tratamiento con AAD se observó una mayor prevalencia de polimorfismos basales en las posiciones 80 y 168 de la región NS3 y en las posiciones 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 y 93 en la región NS5A, en comparación con los pacientes sin experiencia de tratamiento con AAD. A pesar de esto, los polimorfismos basales no afectaron a las tasas de curación en los pacientes con genotipos 1 y 2, ya que ninguno de ellos experimentó fracaso terapéutico. Dos pacientes con genotipo 3 no consiguieron alcanzar la RVS, sin embargo, dado el número limitado de pacientes de este genotipo implicados en el estudio no se pudo afirmar si los polimorfismos basales impidieron alcanzar la RVS. En base a los datos obtenidos, este régimen terapéutico permite diseñar un tratamiento sin la necesidad de evaluar las resistencias o determinar el subtipo del virus en pacientes sin experiencia de tratamiento con AAD en los genotipos 1 y 2. Aún no está del todo determinado el impacto real de las mutaciones presentes de manera natural en pacientes sin experiencia de tratamiento (mutaciones basales), así como el impacto de las mutaciones generadas durante el tratamiento con AAD. No se detectan VARs en todos los pacientes con fracaso terapéutico: se detectan prácticamente en todos los pacientes que experimentan avance viral, sin embargo, la frecuencia de detección de VAR en pacientes que experimentan recidivas es del 53-91%, en función del régimen terapéutico, del AAD empleado y de la duración del tratamiento. En muchos casos, la falta de detección de estas variantes se debe a la baja sensibilidad de la técnica de secuenciación empleada, la baja frecuencia de cepas con VAR, la baja capacidad de replicación de las mismas o la desaparición rápida de las mutaciones (en general, la reversión de la cepa resistente a la cepa original sucede muy rápidamente). Diversos estudios han demostrado la existencia previa de variantes de resistencia a los AAD en pacientes que no habían sido tratados previamente con estos fármacos. En general, no se han encontrado diferencias significativas en cuanto a las VAR entre pacientes que han respondido a terapias anteriores y pacientes no respondedores. (JiménezPérez et al., 2016) 4. MANEJO DEL FRACASO TERAPÉUTICO A LOS AAD: Para este apartado, la información acerca de los estudios sobre la eficacia y la resistencia de los AAD queda recogida en las tablas 3 y 4. En un estudio (Pol et al., 2015) se evaluó la eficacia de la combinación SOF/PEGIFN/RBV durante 12 semanas como retratamiento en 80 pacientes con genotipo 1 que no han alcanzado la RVS con terapias previas basadas en AAD. 36 pacientes (45%) habían recibido ya dos o más tratamientos para el virus de la hepatitis C, y 74 (93%) presentaban al menos una 25 VAR basal. La tasa general de curación fue del 79% (63 de 80 pacientes), y la presencia de VAR basales no se asoció al fracaso terapéutico. En base a este estudio, se concluyó que este régimen terapéutico es efectivo en pacientes que no han conseguido alcanzar la RVS en tratamientos previos basados en AAD combinados con PEG-IFN y RBV. Las opciones de retratamiento para aquellos pacientes que han experimentado fracaso terapéutico con regímenes basados en AAD son limitadas, fundamentalmente en aquellos pacientes que presentan resistencias a los inhibidores NS5A. Se necesitan tratamientos con alta barrera a la resistencia que sean útiles contra las variantes resistentes del virus contra los inhibidores NS5A, para poder aumentar las opciones de retratamiento en aquellos pacientes que hayan sufrido fracaso terapéutico a estos fármacos. En el estudio MAGELLAN-1 (Poordad et al., 2017), se evaluó a eficacia de la combinación glecaprevir/pibrentasvir con o sin ribavirina (GLE/PIB ± RBV) en pacientes infectados con GT1 que habían experimentado fracaso terapéutico a tratamientos basados en AAD. Se crearon tres grupos de tratamiento: 200 mg GLE + 80 mg PIB (grupo A), 300 mg GLE + 120 mg PIB + 800 mg RBV (grupo B) y 300 mg GLE + 120 mg PIB sin RBV (grupo C), obteniéndose tasas de curación del 100%, 95% y 86%, respectivamente. Por ello, se concluyó que esta combinación es altamente eficaz en pacientes con hepatitis C crónica por genotipo 1 que han sufrido fracaso terapéutico a terapias previas basadas en agentes de acción directa, así como que se podía prescindir de RBV, ya que su adición al régimen terapéutico no mejoraba la eficacia del mismo. Otro estudio (Akuta et al., 2019) sometió a 20 pacientes a un tratamiento con la combinación GLE/PIB durante 12 semanas. La tasa de curación global fue del 100%; todos alcanzaron la RVS12 independientemente de los previos fracasos terapéuticos y del estadio de la fibrosis hepática. Las mutaciones basales en las regiones NS3 (posición 168), NS5A (posiciones 31 y 93) y NS5B (posición 282) tampoco afectaron a la RVS12. Asimismo, se analizó la evolución de las VAR en la región NS5A en 5 de los pacientes infectados con GT1b que habían recibido esta misma combinación previamente; en todos, excepto en uno de ellos, se detectó una doble mutación en las posiciones 31 y 33. Al comienzo del tratamiento, los 5 pacientes mostraron mutaciones en la posición 93 de la región NS5A; sin embargo, todos consiguieron la RVS12, independientemente de la aparición de mutaciones en la región NS5A. En base a los resultados obtenidos de este estudio, se considera que la combinación G/P constituye una potencial terapia de rescate para pacientes que han sufrido fracaso terapéutico a regímenes basados en AAD, independientemente del número de tratamientos previos, la respuesta a estos o el estadio de la fibrosis. En otro estudio (Izumi et al., 2018) se evaluó el uso de 12 o 24 semanas de tratamiento con SOF/VEL con RBV en 117 pacientes japoneses con genotipos 1 y 2 como terapia de rescate 26 tras el fracaso terapéutico previo a AAD. En general, las tasas de RVS fueron superiores con 24 semanas de tratamiento frente a 12 semanas. Entre los pacientes con GT1, las tasas de curación fueron del 85% con 12 semanas de tratamiento y del 98% con 24, mientras que para el GT2, las tasas fueron del 70% y del 92%, respectivamente. Las diferencias entre ambos grupos de tratamiento fueron significativas estadísticamente. 11 pacientes recayeron, 9 de ellos del grupo de 12 semanas. En cuanto al análisis de resistencias, la prevalencia de mutaciones basales fue elevada y similar en ambos grupos de tratamiento, independientemente del genotipo de los pacientes: el 96% de los pacientes del grupo de 12 semanas y el 93% del grupo de 24 semanas presentaba mutaciones de resistencia en NS5A basales. En aquellos pacientes que presentaban mutaciones basales en NS5A, la tasa de curación fue del 85% en el grupo de 12 semanas y del 96% en el grupo de 24 semanas de tratamiento. 7 pacientes presentaron mutaciones basales en NS5B, pero la tasa de curación fue del 100% en ambos grupos de tratamiento. Gracias a este estudio se ha demostrado que el régimen SOF/VEL + RBV es altamente efectivo en pacientes con hepatitis C crónica por GT1 o 2 que previamente han experimentado fracaso terapéutico a agentes de acción directa, por ello, se considera una opción de terapia de rescate para pacientes con opciones limitadas. La alta tasa de curación (97%) en los pacientes del estudio pertenecientes al grupo de 24 semanas demuestra que la adición de RBV y la extensión de la duración del tratamiento aumentan la efectividad de SOF/VEL en pacientes con experiencia de tratamiento infectados con un virus de alta resistencia. Además, la presencia de mutaciones de resistencia basales no afectó a los resultados del tratamiento. Con la finalidad de encontrar la estrategia óptima para el retratamiento de pacientes con VHC genotipo 1 que no consiguieron obtener la RVS en regímenes previos basados en AAD, en un estudio (Lawitz et al., 2017) se evaluó la eficacia de la combinación SOF/VEL/VOX (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir), con o sin ribavirina, durante 12 semanas. La tasa de curación fue del 100% en los pacientes que no recibieron ribavirina (24 de 24) y del 96% en aquellos que sí la recibieron (24 de 25). La RVS fue alcanzada por todos los pacientes que no presentaban VAR basales (13 de 13) y por el 97% de los pacientes que sí las mostraron (34 de 35). Por ello, se concluyó que la presencia de VAR basales en la región NS5A aumentaba la probabilidad de fracaso terapéutico. En base a los resultados obtenidos, se concluyó que este régimen terapéutico presenta una alta eficacia en pacientes con GT1 con experiencia de tratamiento con AAD. Actualmente, el tratamiento estándar de la HCC es una combinación oral de AAD; el fracaso terapéutico a los regímenes basados en AAD normalmente se debe a recaídas o recidivas, aunque también puede darse por casos de avance viral. Aquellos pacientes que 27 presentan sustituciones o variantes asociadas a resistencias (VAR, o en inglés, RASs, Resistant Associated Substitutions) podrían no beneficiarse del tratamiento, y además presentan un mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Estas variantes permanecerán durante más o menos tiempo en función del fármaco utilizado: por un lado, las VAR asociadas a los inhibidores NS3/4A normalmente desaparecen de manera gradual unos meses después de la finalización del tratamiento, sin embargo, las variantes resistentes de la región NS5A suelen persistir durante más de 2 años y por ello influyen en la selección y eficacia de posibles tratamientos futuros. La mejor estrategia de prevención de la aparición de estas variantes resistentes consiste en la eliminación del virus durante el primer tratamiento, usando para ello antivirales de acción directa de potencia elevada y con altas barreras a la resistencia. Si la terapia basada en AAD no impide la replicación viral de manera completa, se producen cepas con baja susceptibilidad a estos fármacos, que dan lugar a casos de fracaso terapéutico (Buti y Esteban, 2016). La Guía AEEH de tratamiento de la infección por virus de la Hepatitis C (Calleja et al., 2018) dicta una serie de recomendaciones para el retratamiento de pacientes con fracaso terapéutico a AAD: • Conocer el perfil de resistencias del paciente antes de instaurar un régimen terapéutico es recomendable pero no imprescindible. • La combinación SOF/VEL/VOX durante 12 semanas está recomendada como terapia de rescate en todos los pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada que han experimentado fracaso terapéutico a AAD, independientemente del tipo de tratamiento o del genotipo. • En pacientes con cirrosis descompensada se puede utilizar la combinación SOF/VEL con ribavirina durante 24 semanas. • La combinación SOF/GLE/PIB debe ser reservada para casos excepcionales, por ejemplo, en pacientes que fallen a la combinación SOF/VEL/VOX o a GLE/PIB. 28 CONCLUSIONES En base a los resultados obtenidos, podemos concluir lo siguiente: 1º. En cuanto a eficacia, el desarrollo clínico de los AAD ha implicado un impacto importante en la historia natural de la hepatitis C crónica, ya que su uso permite lograr tasas de curación óptimas en prácticamente todos los pacientes (incluidos los mayores de 65 años, pacientes con genotipo 3, pacientes con cirrosis descompensada, individuos coinfectados con VIH, poblaciones marginadas, entre otros). 2º. Algunas combinaciones de AAD (p.ej.: GLE/PIB y SOF/VEL/VOX) han mostrado una alta eficacia como terapia de rescate en pacientes con fracaso terapéutico a tratamientos previos. 3º. En cuanto a resistencias, se ha observado que de manera general existen VAR basales, tanto en los pacientes sin experiencia de tratamiento como en los que han presentado fracaso terapéutico con estos fármacos o con la combinación PEGIFN/RBV, anterior terapia estándar de esta enfermedad. 4º. Durante el tratamiento con AAD la prevalencia de estas mutaciones basales tiende a aumentar, o bien se generan otras, y ambos tipos de mutaciones pueden comprometer el éxito terapéutico de los AAD. 5º. En este sentido, el futuro del tratamiento farmacológico de la HCC está en manos del desarrollo de nuevas líneas de investigación acerca del diseño de regímenes terapéuticos personalizados que permitan obtener tasas de curación óptimas, del avance en la creación de herramientas que permitan analizar de forma rápida las modificaciones en la secuencia del genoma del virus y del progreso en la comercialización de nuevos AAD que presenten una importante barrera genética a la resistencia. 29 BIBLIOGRAFÍA ➢ Akuta N, Sezaki H, Suzuki F, Fujiyama S, Kawamura Y, Hosaka T et al. Favorable efficacy of glecaprevir plus pibrentasvir as salvage therapy for HCV failures to prior directacting-antivirals regimens. J. Med. 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Resultados sobre la eficacia de los AAD Autor y año Propósito Muestra Medición Intervención Resultados Hallazgos Akuta et al., 2019 Evaluar la eficacia de GLE/PIB en pacientes con HCC como terapia de rescate 20 pacientes con HCC y previo fracaso terapéutico a AAD Tasa de RVS Tratamiento con la combinación GLE/PIB durante 12 semanas Eficacia elevada Posible terapia de rescate en pacientes que han sufrido fracaso terapéutico a AAD, independientemente del número de tratamientos previos o el estadio de la fibrosis Bachofner et al., 2018 Evaluar la eficacia de los AAD en pacientes con diferentes genotipos, estadio de fibrosis y régimen terapéutico. Evaluar la eficacia del retratamiento en pacientes con fracaso terapéutico 565 pacientes en tratamiento con AAD Tasa de RVS Tratamiento con diferentes regímenes terapéuticos de AAD Elevada eficacia El GT4 es el más difícil de tratar Cento et al., 2017 Evaluar la eficacia de los regímenes personalizados de AAD 131 pacientes en tratamiento con AAD Tasa de RVS Tratamiento de los pacientes con los regímenes individualizados Altas tasas de curación incluso en pacientes en los que no se emplearon recomendaciones de tratamiento consensuadas internacionalmente Algunos predictores negativos de RVS fueron experiencia de tratamiento con inhibidores de la proteasa, alta carga viral basal y cirrosis Izumi et al., 2018 Evaluar la eficacia de la combinación SOF/VEL + RBV como terapia de rescate en GT1 y 2 117 pacientes con experiencia de tratamiento con AAD Tasa de RVS Tratamiento durante 12 o 24 semanas con SOF/VEL a dosis fija y RBV en función del peso Alta eficacia Régimen altamente efectivo en pacientes con GT1 o 2 con fracaso terapéutico previo a AAD. Buena opción como terapia de rescate en pacientes con opciones limitadas Kaneko et al., 2018 Evaluar la eficacia de los AAD en pacientes con GT1 y GT2 177 pacientes tratados con diferentes combinaciones de AAD Tasa de RVS Tratamiento con diferentes regímenes terapéuticos de AAD Alta eficacia Algunos fármacos pueden causar RAM cardiovasculares Kileng et al., 2018 Evaluar la influencia de las mutaciones basales clínicamente relevantes de las regiones NS3 y NS5A en la eficacia de los AAD 92 pacientes tratados con diferentes combinaciones de AAD en función de sus VAR Tasa de RVS Diseño de diferentes regímenes terapéuticos en función de las VAR Elevada tasa de RVS; sólo 9 pacientes presentaron fracaso terapéutico La cirrosis hepática se estableció como el principal indicador de fracaso terapéutico Lawitz et al., 2017 Evaluar la eficacia de SOF/VEL/VOX con o sin RBV como terapia de rescate en pacientes con GT1 con fracaso terapéutico a AAD 49 pacientes con GT1 y experiencia de tratamiento con AAD Tasa de RVS Tratamiento con SOF/VEL/VOX con o sin RBV durante 12 semanas Alta eficacia, con o sin ribavirina Régimen terapéutico efectivo en pacientes con GT1 y experiencia de tratamiento con AAD Milazzo et al., 2017 Evaluar la eficacia de los AAD en pacientes coinfectados con VHC/VIH 51 pacientes con VHC y 58 pacientes con VHC/VIH Tasa de RVS Tratamiento con diferentes regímenes de AAD Altas tasas de curación en pacientes coinfectados Eficacia similar en ambos grupos de pacientes 40