El fósforo inorgánico como predictor del síndrome de bajo gasto en el pospoperatorio de las cardiopatías congénitas

FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA, PEDIATRÍA Y RADIOLOGÍA EL FÓSFORO INORGÁNICO COMO PREDICTOR DEL SÍNDROME DE BAJO GASTO EN EL POSPOPERATORIO DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS TESIS DOCTORAL Mª ÁNGELES MURILLO POZO SEVILLA 2022 FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología EL FÓSFORO INORGÁNICO COMO PREDICTOR DEL SÍNDROME DE BAJO GASTO EN EL POSPOPERATORIO DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS TESIS DOCTORAL Mª ÁNGELES MURILLO POZO SEVILLA 2022 UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medicina Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología EL FÓSFORO INORGÁNICO COMO PREDICTOR DEL SÍNDROME DE BAJO GASTO EN EL POSPOPERATORIO DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS Tesis presentada para la obtención del grado de Doctora en Medicina Mª ÁNGELES MURILLO POZO Sevilla 2022 UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medicina Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología D. Juan Antonio García Hernández, Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Sevilla, médico adjunto del Hospital Infantil Universitario Virgen del Rocío. CERTIFICA: Que bajo su dirección se ha llevado a efecto la presente memoria titulada “El fósforo inorgánico como predictor del síndrome de bajo gasto en el posoperatorio de las cardiopatías congénitas”. Dicho trabajo ha sido realizado por Dña. Mª Ángeles Murillo Pozo para optar al grado de Doctora en Medicina por la Universidad de Sevilla. Y para que conste y surta efecto expido el presente certificado en Sevilla el día 2 de Febrero de 2022. Fdo.: Dr. Juan Antonio García Hernández UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medicina Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología D. Ignacio Obando Santaella, profesor asociado del Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología de la Facultad de Medicina de Sevilla. CERTIFICA: Que bajo su dirección se ha llevado a efecto la presente memoria titulada “El fósforo inorgánico como predictor del síndrome de bajo gasto en el posoperatorio de las cardiopatías congénitas”. Dicho trabajo ha sido realizado por Dña. Mª Ángeles Murillo Pozo para optar al grado de Doctora en Medicina por la Universidad de Sevilla. Y para que conste y surta efecto expido el presente certificado en Sevilla el día 2 de Febrero de 2022. Fdo: Dr. Ignacio Obando Santaella “A mis padres por creer siempre en mí y no soltarme nunca. Gracias a ellos he podido conseguir mis sueños. A mis hijos, María y Lucinio, por enseñarme cada día que el tiempo se mide en abrazos y sonrisas y no en minutos, por ser mi mayor orgullo y el motor de mi vida”. “A ti papá” AGRADECIMIENTOS Para comenzar y de forma especial a mi marido, por su paciencia, por ser mi compañero de vida, mi refugio y estar a mi lado en este bonito proyecto que comenzamos hace casi 28 años. A mis hermanos, por animarme a continuar y por formar parte de todos los momentos importantes de mi vida. También deseo expresar mi sincero agradecimiento a todas aquellas personas que de algún modo han colaborado para hacer realidad esta Tesis Doctoral: Al Dr. Juan Antonio García Hernández, por su apoyo incondicional, y por dedicarme todo su tiempo, siendo su labor de orientación y supervisión fundamental para la realización de este trabajo. A la Dra. Elia Sánchez Valderrábanos, por haberme permitido formar parte del magnífico equipo que dirige. Por el entusiasmo que nos transmite, y por su entrega en la consecución de objetivos para una mejor asistencia clínica. Al Dr. Vicente Modesto Alapont por su inestimable colaboración, consejos y ayuda en el análisis estadístico. A mis compañeros de la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, por compartir conmigo tantas horas y porque, simplemente, sin su ayuda este trabajo no hubiera sido posible. A Doña Eloísa Rubio Pérez, por su paciencia infinita y asesoramiento en el procesamiento estadístico de los datos. A todos los compañeros que me han acompañado a lo largo de mi profesión, a los que han sido mis maestros y me han enseñado a ser y crecer como médico. “Nada en este mundo debe ser temido, solo entendido. Ahora es el momento de comprender más, para que podamos temer menos”. Marie Curie Premio Nobel de Física (1903) y de Química (1911). “Todo debería hacerse lo más sencillo posible, pero no más simple”. Albert Einstein Premio Nobel de Física (1921). Introducción 3 En cuanto a su distribución, el 85 % se encuentra en el sistema esquelético y en las piezas dentarias, formando cristales de hidroxiapatita y fosfato de calcio 2. El 15 % restante está en el líquido extracelular y en los tejidos blandos en forma inorgánica. A nivel intracelular predomina el fósforo en forma orgánica que participa como compuesto intermediario en la formación de carbohidratos, lípidos y proteínas. Una pequeña fracción es el fósforo inorgánico (FI) con una trascendente función biológica ya que interviene en la síntesis del ATP 2. En el plasma puede encontrarse de dos formas: aproximadamente un 10% está unido a proteínas, y el resto es FI, en forma libre (55%), o unido a cationes como Na+, Ca+ y Mg2+ (35%). Por tanto, la suma de ambos es el 90% y es ultrafiltrable por el riñón 1. A pesar de que los términos fosfato y fósforo suelen emplearse indistintamente, lo que realmente se puede medir cuando se solicita el fósforo en un análisis bioquímico de sangre, es solo la cantidad de fosfato inorgánico. Fosfato = Orgánico + Inorgánico (medible) Introducción 4 2.1. Metabolismo y homeostasis del fósforo La dieta es la principal fuente de ingreso de fósforo, está presente en múltiples alimentos (especialmente leche y derivados), pudiendo llegar a aportar hasta 1 g al día 3. Es absorbido a nivel intestinal en la porción yeyunal principalmente por transporte pasivo, pero también hay un transporte activo estimulado por la 1,25-dihidroxivitamina D3. Posteriormente se filtra en los glomérulos renales, aproximadamente un 80% es reabsorbido a nivel del túbulo proximal, siendo este mecanismo regulado por la paratohormona (PTH) y el cotransportador Na+-P-, el resto se elimina a través del túbulo distal. Otras hormonas, como calcitonina y calcitriol, tienen un papel menos importante 1,3. Por tanto, el intestino y los riñones son los órganos que tienen un papel fundamental en la homeostasis del FI, estos últimos son los más importantes en el manteniendo los niveles plasmáticos 2 (Figura 2 y 3). La concentración normal de los NFIS depende de muchos factores, los principales son la edad, el tipo de dieta, el pH y la función renal. Las cifras normales oscilan en un rango muy amplio según la edad 4, siendo más elevadas en los niños en relación a los adultos. Introducción 5 Figura 2: Metabolismo del Fósforo Figura 3: Homeostasis del Fósforo Introducción 6 2.2. Función El Dr. Asimov I. fue un escritor, divulgador científico y profesor de bioquímica en la Universidad de Boston que definió el FI como un mineral indispensable e insustituible en el desarrollo de todos los procesos biológicos que se producen en los seres vivos 5. Este anión intracelular está en constante equilibrio con el plasmático a través de complejos mecanismos reguladores. El FI es un mineral esencial requerido por cada célula para una función normal 1, 6. Participa en múltiples procesos metabólicos y energéticos:  Forma parte del metabolismo mineral, organizándose en cristales de hidroxiapatita a nivel de huesos y dientes 2.  Se encuentra en todas las membranas celulares, siendo un componente esencial de los lípidos que la forman, como la fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamida y la esfingomielina, comúnmente conocida como mielina, que recubre el axón de las células del sistema nervioso, permitiendo así que la conducción nerviosa sea más rápida 6.  Los ácidos nucleicos (ADN y ARN), que son responsables del almacenaje y transmisión de la información genética, están formados por largas cadenas de moléculas fosforadas 6. Introducción 7  Es esencial para un determinado número de enzimas quinasas, hormonas y moléculas de señalización celular, cuya actividad depende de la fosforilación para su activación.  El FI también ayuda a mantener el equilibrio ácido-base (pH) 6 en rango normal, al actuar como uno de los buffers más importantes del organismo.  El 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), una molécula fosforada, se une a la hemoglobina en los glóbulos rojos y facilita la cesión de oxígeno a los tejidos 1.  Participa en el metabolismo energético, debido a que la producción y almacenaje de energía a nivel de la mitocondria, depende de la unión de grupos fosfatos formando el ATP y creatina fosfato 7,8,9.  El miocardio es rico en FI en forma de polímeros denominados polifosfato que constituyen enlaces de alta energía y son imprescindibles para la correcta función cardiaca 1, regulando entre otras la contractilidad y la frecuencia (Figura 4). Introducción 8 Figura 4: Célula miocárdica /ATP Durante la cirugía cardiaca en adultos y niños, se produce una isquemia miocárdica que provoca un cambio en la actividad metabólica de oxidativa a anaeróbica, lo que conlleva la conversión de las reservas de glucosa y glucógeno a láctico. La disminución en la producción de energía provoca una reducción de fosfato por la descomposición del ATP que altera la función celular, además se liberan purina y láctico, siendo este último el marcador más utilizado de metabolismo anaeróbico 10,11. Introducción 9 Una comparación realizada entre corazones adultos y de niños durante el tiempo de isquemia, puso de manifiesto que el daño en el miocardio de niños es progresivo y más grave 11,12. Y se intensifica aún más, cuando se repite por motivos quirúrgicos la infusión cardiopléjica como medida de protección miocárdica. La infusión de solución cardiopléjica en los ostium coronarios junto con la hipotermia durante la intervención, es un método eficaz de protección miocárdica. Sin embargo, en los corazones de los niños podría ser insuficiente, siendo más vulnerables a la hipoxia. Varias podrían ser las explicaciones de estas diferencias entre el corazón de adultos y de niños: metabólicas y estructurales, menor masa miocárdica en niños y mayor diferencia en ellos de la relación entre el área de la superficie endocárdica / masa cardiaca 11,12. Aunque las consecuencias metabólicas en adultos han sido ampliamente estudiadas, no existen suficientes estudios al respecto en niños. La lesión miocárdica descrita provoca una alteración de la contractilidad, que es la responsable de la inestabilidad hemodinámica y la que define el Síndrome de Bajo Gasto Cardíaco (SBGC) posoperatorio13. Su diagnóstico en niños no es fácil de realizar, debido a que la medida del gasto cardíaco con dispositivos no es fiable y técnicamente es difícil, sobre todo si quedan lesiones cardíacas residuales. Como alternativa se utilizan datos indirectos Introducción 10 como son la medida de la saturación venosa central de oxígeno (SvcO2) y el nivel de láctico venoso 14,15. Los marcadores pronósticos más conocidos de lesión miocárdica posoperatoria son la Troponina-T y la fracción N terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP). La Troponina-T detecta procesos relacionados con isquemia miocárdica 16, y el NT-proBNP estima el grado de insuficiencia cardíaca 17. Hipótesis y objetivos 11 3. HIPÓTESIS La elevación de los niveles de fósforo inorgánico sérico (NFIS) en el posoperatorio inmediato de las cardiopatías congénitas, es más significativa en los niños que presentan síndrome de bajo gasto cardiaco (SBGC). Este incremento se relaciona con el daño miocárdico producido durante la intervención quirúrgica; y por este motivo, habría que considerarlo como un marcador pronóstico. 4. OBJETIVOS: • General:  Evaluar en el posoperatorio inmediato de los pacientes intervenidos de cardiopatías congénitas bajo circulación extracorpórea, la cinética de los NFIS en la muestra total, y analizar las diferencias entre los grupos con y sin SBGC. • Específicos:  Analizar las características antropométricas de la muestra de estudio para descartar alteración en los NFIS por causa nutricional.  Estudiar en todos los pacientes la asociación estadística de los NFIS con otras variables bioquímicas, hemodinámicas y pronósticas.  Demostrar que los NFIS pueden ser marcadores precoces de la aparición del SBGC en el posoperatorio inmediato. Hipótesis y objetivos 12  Valorar en el grupo de pacientes con SBGC, la cinética de los NFIS comparándola con la de otros parámetros de monitorización como son Troponina-T, NT-proBNP y creatinina.  Establecer un modelo predictivo del SBGC en el posoperatorio de las cardiopatías congénitas en el que se excluyan los potenciales factores de confusión. Material y método 19  Bioquímica sanguínea venosa:  Troponina - T ultrasensible.  NTproBNP.  NFIS.  Variables que requieren para su cálculo la aplicación de una fórmula matemática:  Indice de extracción tisular de oxígeno (ETO2)  Escala Inotrópica – Vasoactiva (EIV) 5.8. Determinación secuencial de las variables en el posoperatorio Las tomas de muestras se hicieron de sangre arterial y venosa, con ellas se realizaron gasometrías y análisis bioquímico. La sangre arterial se extrajo de una arteria radial o cubital, y la sangre venosa de la vena yugular interna. Se siguió el siguiente protocolo; la primera determinación, considerada como basal, se extrajo en quirófano antes del inicio de la intervención; y las siguientes seis en la UCIP: al ingreso, a las 4 horas, a las 8 horas del primer día; a las 8 a.m. y a las 18 horas del segundo día; y al tercer día, a las 8 a.m.; en total se realizaron siete determinaciones en cada paciente. Consideramos como "posoperatorio inmediato", el tiempo transcurrido desde el ingreso hasta las 8 a.m. del día siguiente, es decir, la primera tarde–noche. Es en éste intervalo donde suele aparecer con mayor Material y método 20 probabilidad el SBGC, como ha sido publicado por el grupo del Hospital de Niños de Boston y en el estudio PRIMACORP 14,20. El análisis bioquímico de las muestras consistió en determinar los NFIS, los de Troponina - T ultrasensible y los de NT-proBNP. En las gasometrías se midieron el láctico venoso, la SaO2, la SvcO2, y se calculó el índice de ETO2. El índice ETO2 se obtuvo aplicando la siguiente fórmula:  (SaO2 – SvcO2) ÷ SaO2 = (rango 0.24 - 0.28; valor crítico ≥ 0.5). Una ETO2 aumentada se produce por un incremento en la diferencia arterio-venosa de la saturación de oxigeno (≥ 30 %), y es expresión de un déficit de perfusión tisular causado por SBGC 15. Con la misma secuencia descrita calculamos la EIV, para evaluar de forma objetiva la necesidad de fármacos inotrópicos y/o vasoactivos 21. Se considera un soporte cardiovascular reducido cuando la escala está comprendida entre 10 y 15; moderado entre 15 y 20; y elevado cuando es ≥ 20 21, 22 . Material y método 21 A continuación se detalla la fórmula matemática para calcular la EIV:  EIV = dosis dopamina (µg/kg/min) + dosis dobutamina (µg/kg/min) + 100 x dosis adrenalina (µg/kg/min) + 10 x dosis milrinona (µg/kg/min) + 10,000 x dosis vasopresina (U/kg/min) + 100 x dosis noradrenalina (µg/kg/min). Para el diagnóstico del SBGC seguimos los criterios descritos por Hoffman TM 14 y otros autores, que se basan en la medición de la SvcO2 y del láctico venoso 23,24,25. A los que se añadieron, según la experiencia de esta UCIP reflejada en un artículo publicado anteriormente 15 otros dos parámetros, que fueron la ETO2 y la EIV. Se hicieron dos grupos, el Grupo 1 fueron los pacientes que presentaron el SBGC y el Grupo 2 los que no. Se consideró que un paciente presentaba SBGC, cuando cumplía al menos tres, de los cuatro criterios siguientes: 1) SvcO2 < 65%. 2) ETO2 > 0,3. 3) Láctico venoso > 2 mmol/L. 4) EIV ≥ 15. Al tratarse de medidas repetidas, dichos criterios debían cumplirse en dos o más muestras consecutivas en las primeras cuatro determinaciones. Material y método 22 En el estudio estadístico, se tuvieron en consideración seis determinaciones, que fueron las realizadas en la UCIP. Se excluyó la previa a la intervención, para obviar el efecto que pudiera suponer sobre los NFIS, la realización de una MUF a la salida de CEC 26. Es cierto que los NFIS presentan variaciones según la edad 3 que podrían provocar un sesgo en el análisis estadístico, por ello, no hicimos una valoración aislada, sino un análisis de medidas repetidas para estudiar la tendencia. Considerando que el riñón es el principal órgano excretor del FI, se analizaron también de forma seriada los niveles plasmáticos de creatinina, y se compararon entre los dos grupos. Esto nos permitió además estimar la función renal e identificar los niños con insuficiencia renal para excluirlos del estudio. Para el diagnóstico de lesión renal aguda (LRA) se emplearon los criterios de estadificación de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), (Tabla 2), que es la más empleada en la actualidad en pediatría y que está basada en un consenso de expertos de nefrología pediátrica 27. En ella se define LRA, como una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), que tradicionalmente se manifiesta por un aumento de la creatinina sérica desde el inicio, y / o una reducción en la producción de orina. Clínicamente y a pesar de sus limitaciones, la creatinina sérica sigue siendo Material y método 23 el hallazgo de laboratorio más utilizado para establecer el diagnóstico de insuficiencia renal aguda en niños 27, 28. Tabla 2: Clasificación de LRA KDIGO Escenario Creatinina sérica (Cr) Producción de orina 1 Aumento de 1,5 a 1,9 veces el valor inicial, o aumento de ≥ 0,3 mg/dl < 0,5 ml/kg/h de 6-12 h 2 Aumento de 2 a 2,9 veces el valor inicial < 0,5 ml/kg/h ≥ 12 h 3 Aumento de > 3 veces el valor inicial o SCr ≥ 4 mg/dl, o Inicio de terapia de reemplazo renal, o TFGe < 35 ml/min/1,73 m2 (< 18 años) < 0,3 ml/kg/h ≥ 24 h, o Anuria durante ≥ 12 h Los plazo para los aumentos de la creatinina sérica son: • Aumento de creatinina ≥ 0,3 mg/dl en 48 horas • Aumento de la creatinina > 1,5 veces sobre el nivel basal en 7 días. TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada, h: horas 5.9. Procesamiento de muestras: Las muestras se centrifugaron a 1.500 rpm y se almacenaron a - 80 °C hasta el momento del análisis bioquímico, que se hizo mediante el método de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) utilizando los analizadores Elecsys 1010 para el NT-proBNP, y el Elecsys Troponin T STAT para la Troponina-T (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Las concentraciones plasmáticas de NTproBNP se expresaron en pg/ml y Material y método 24 las de Troponina-T en ng/L; considerándose el valor normal de la primera hasta 125, y de la segunda hasta 100. Los gases sanguíneos y el nivel de láctico venoso se obtuvieron utilizando el analizador ABL 90 FLEX PLUS (Radiometer Medical A/S, DK-2700; Bronshoj, Denmark). Se aceptaron como cifras normales una SvcO2  65 % y un láctico venoso < 2 mmol/L. Las concentraciones de NFIS se midieron mediante el analizador Hitachi 747 (Boehringer Mannheim) y las unidades de medida fueron expresadas en mg/dl. 5.10. Análisis estadístico Las variables cuantitativas y continuas se expresaron con su media o mediana y su desviación standard o rango interquartílico; y las variables categóricas, por su frecuencia o porcentaje. Los tiempos de ventilación mecánica y de estancia en UCIP se describieron con el método gráfico de Kaplan-Meier y con las medianas e intervalos de confianza al 95%. El análisis univariante se hizo en las variables categóricas utilizando el test de Chi-cuadrado; y según la normalidad en la distribución de las variables, los tests de ANOVA o t-student; o sus equivalentes no paramétricos, que fueron la prueba U de Mann-Whitney, o la prueba de los rangos de Wilcoxon acompañada de la corrección de Bonferroni. Material y método 25 Para los análisis de medidas repetidas se aplicó el test de ANOVA, normalizando las variables mediante la transformación logarítmica, o el test no paramétrico de Friedman. Se analizaron las correlaciones bivariables utilizando los test de Pearson y de Spearman. Para el análisis multivariante, las variables que no mostraron una distribución normal, fueron transformadas en su equivalente logarítmico, y se hizo ajustándolo a una regresión logística con el modelo lineal general. Entre las variables incluidas en el modelo, no figuraron aquellas que constituyeron los criterios sobre los que se basó el diagnóstico del SBGC. En el modelo inicial, se incluyeron todas las variables que resultaron significativas en el análisis univariante, y luego se realizó una selección algorítmica según el método de pasos hacia adelante y hacia atrás. Para la valoración de la calidad relativa del modelo propuesto seguimos el criterio de información descrito por Akaike, Hirotugu (AICc). Los sesgos de confusión se evitaron incluyendo en el modelo los valores de creatinina, Troponina-T, NTproBNP; y una variable que describiera el momento de la medición, para así neutralizar el efecto de las medidas repetidas. Las tres variables bioquímicas (NFIS, Troponina-T, NT-proBNP y creatinina) se valoraron utilizando un análisis de medidas repetidas, en el que se codificaba cada una como una integral sobre el eje temporal según el Material y método 26 método trapezoidal. El modelo de regresión final se expresó para cada variable con la odds ratio (OR), los intervalos de confianza al 95 % y el valor de significación estadística. La capacidad discriminatoria se valoró con la curva COR calculando el área bajo la curva (ABC). Además, se calcularon los índices de rendimiento diagnóstico del modelo completo, con sus intervalos de confianza para el punto de corte óptimo; y la calibración se estableció con el test de Hosmer-Lemeshow. Se utilizó el programa estadístico SPSS (IBM Statistics 20), y se fijó un nivel de significación estadística para todos los análisis en una p < 0,05. Los intervalos se calcularon siempre con una confianza del 95%. 5.11. Estrategia de búsqueda Para éste trabajo de investigación, se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de los últimos años en las bases de datos más significativas (Elsevier’s EMBASE, MD Consult databases y en US National Library of Medicine’s PubMed database). Las palabras y frases claves utilizadas en la búsqueda fueron: "inorganic phosphorus", "postoperative low cardiac output syndrome", "postoperative pediatric cardiac surgery", "pediatric intensive care", y "children". No se encontró ningún artículo publicado hasta ahora que incluyera la palabra "fósforo inorgánico", combinada con alguna de las palabras claves Material y método 27 anteriormente mencionadas, por lo que consideramos que este estudio cumple las premisas de ser inédito e innovador. 5.12. Aspectos ético-legales: El estudio se llevó a cabo de acuerdo a los principios de la Declaración de Helsinki y según la normativa legal vigente (Real Decreto 223/2004). Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética de referencia (Anexo 1). La investigadora principal, en su nombre y en el todos los miembros del equipo investigador, declara que no existe ningún potencial conflicto de interés relacionado con el desarrollo del estudio. 5.13. Protección de datos: Se garantizó la confidencialidad de los datos de todos los participantes, en cumplimiento de la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal 15/99. Se mantuvo en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el estudio. Solo tuvieron acceso a la información personal de los mismos los investigadores del proyecto. Resultados 28 6. RESULTADOS 6.1. Población y datos demográficos Durante el periodo de tiempo comprendido entre Junio 2018 a Diciembre de 2019 se seleccionaron de forma consecutiva 112 pacientes para este estudio. Se excluyeron 22 por no cumplir los criterios de inclusión, reclutándose finalmente 97 pacientes. La mediana de edad fue de 19 meses (6 - 84,5), del peso 9,3 kg (5 -18,3) y del IMC 14,6 kg/m2 (13,5 - 16). En el 85 % dicho IMC fue  P3 según las tablas de valoración nutricional de la OMS. El 44,3 % fueron mujeres y el 55,7% varones (Tabla 3). El rango de edad osciló desde 5 días a 17,5 años, siendo la distribución por grupos de edad la siguiente (Figura 5). Figura 5. Grupos de edad 15% 31% 54% % pacientes <1 mes: 15 n 1-12 meses: 30 n >12 meses: 52 n Resultados 35 Figura 9. Tiempo de estancia en UCIP Tras dicotomizar la muestra en relación a la aparición o no del SBGC, se observó que en el grupo 1, los pacientes tuvieron menor edad, peso e IMC, mayor puntuación en la escala RACHS-1, más tiempo de CEC y de CA. También hubo mayor porcentaje de lesiones cardiacas residuales. Los valores de los NFIS, Troponina-T, NT-proBNP y creatinina también fueron significativamente más elevados, al igual que las horas de ventilación mecánica y de estancia en UCIP. Todas las diferencias entre ambos grupos fueron estadísticamente significativas (Tabla 6). Me 120 h (IC 95 % 100-165) Resultados 36 Tabla 6. Características de los pacientes diferenciados por SBGC. Variable Grupo 1 (n 31, 32%) Me (P25P75) Grupo 2 (n 66, 68%) Me (P25P75) Valor de p Edad (m) 4,5 (0,4-8) 47,5 (11,9-127,5) <0,001 Peso(Kg) 4 (3-7) 13,8 (7-27) <0,001 IMC (Kg/m2 ) 14,2 (12,2-15,1) 14,6 (13,8-16,5) 0,021 RACHS-1 (%) III-IV: 67,7% III-IV: 48,5% 0,012 Tiempo CEC (min) 145 (111-200) 94 (67-135) <0,001 Tiempo CA (min) 90 (78-120) 57 (38-106) 0,002 Lesiones residuales, n (%) 13 (61,9%) 8 (38,1%) 0,001 NFIS (mg/dl) 5,2 (4,3-5,9) 4,5 (3,8-5,2) <0,001 Troponina-T (ng/ml) 2822 (1531,5-5072,5) 921,5 (444-1856) <0,001 NT-ProBNP (pg/ml) 17507 (3647,5-37569) 1465 (574,5-3757,8) <0,001 Creatinina (mg/dl) 0,41 (0,32-0,57) 0,37 (0,27-0,5) <0,001 Diferencia Creatinina (mg/dl) 0,08 (0,05-0,16) 0,08 (0,03-0,17) 0,54 Ventilación mecánica (h) 141 (92-288) 6 (0,5-1,5) <0,001 Estancia UCIP (d) 13,8 (6,9-26,2) 4 (3-6,2) <0,001 Resultados 37 SBGC= síndrome de bajo gasto cardiaco, Grupo 1= SBGC, Grupo 2= no SBGC. m=meses, Kg=kilogramos, IMC=índice de masa corporal, min= minutos, h=horas, d=días, mg/dl=miligramos por decilitro, ng/ml=nanogramos por mililitro, pg/ml= picogramos por mililitro, UCIP= Unidad de cuidados intensivos pediátricos. (1) Los niveles de cada indicador se evalúan ajustados para mediciones repetidas a lo largo del tiempo de determinación tomados en serie. Datos presentados como mediana y rango intercuartílico, n o n (%) *Resultados considerados significativos (p<0,05). El valor basal de los NFIS estaba por debajo del límite de normalidad para la edad en 8 pacientes, sin haber encontrado en ninguno criterios de exclusión para participar en el estudio. De ellos, solo 2 presentaban un IMC bajo. El análisis de las medidas repetidas de los NFIS puso de manifiesto, que tras un descenso inicial, en relación con el ultrafiltrado realizado en quirófano al final de la CEC, aumentan de forma progresiva hasta alcanzar el valor máximo a las 8 horas del ingreso, para luego descender lentamente, siendo las diferencias entre ellos estadísticamente significativas (p< 0,0001), (Tabla 7 y Figura 10) Resultados 38 Tabla 7. Evolución de NFIS desde el ingreso en UCIP en la cohorte total. Tiempo de determinación Mediana (mg/dl) Rango (P25-P75) p • Ingreso • +4 horas • +8 horas • 8 a.m segundo día • 18 p.m segundo día • 8 a.m tercer día 4,53 4,96 5,27 5,02 4,20 3,59 4,05-5,17 4,40-5,64 4,64-6,76 4,48-5,65 3,52-4,86 2,97-4,49 < 0,0001 a.m= antemeridiam, h= horas, mg/dl= miligramos por decilitro, P25= percentil 25, P75= percentil 75 Los cambios en las concentraciones de FIS determinadas en 6 momentos, tuvieron significación estadística (p <0,0001) El valor máximo se alcanzó a las 8 horas, correspondiente a la tercera determinación. En la comparación entre los dos grupos, los pacientes del grupo 1, presentaron valores de los NFIS más elevados (p< 0,0001) respecto a los del grupo 2, al igual que las diferencias entre los distintos momentos temporales (p< 0,0001) y en la interacción entre tiempo y grupo (p= 0,002). Todas las diferencias fueron estadísticamente significativas (Figura 10). Resultados 39 Figura 10. Tendencia de los NFIS a lo largo del tiempo en toda la cohorte y entre los dos grupos. mg/dl= miligramos por decilitro, P 25= percentil 25. P75= percentil 75 CEC= circulación extraacorpórea, SBGC= Síndrome de Bajo Gasto Cardiaco, UCIP= Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Datos presentados como mediana y rango intercuartílico. Resultados 40 El análisis secuencial de los niveles séricos de creatinina en la muestra total (Figura 11), mostró un aumento similar a los NFIS, con un valor máximo a las 8 horas, para luego descender. De igual forma, se observaron diferencias en los valores de creatinina entre los dos grupos (p= 0,023), entre los distintos momentos temporales (p< 0,0001) y en la interacción entre tiempo y grupo (p< 0,0001). Todos los resultados fueron estadísticamente significativos (Figura 11). En ninguno de los grupos se alcanzaron cifras compatibles con insuficiencia renal. Resultados 41 Figura 11. Tendencia de los niveles de creatinina a los largo del tiempo en toda la cohorte y entre los dos grupos. mg/dl= miligramos por decilitro, P 25= percentil 25. P75= percentil 75 CEC= circulación extraacorpórea, SBGC= Síndrome de Bajo Gasto Cardiaco, UCIP= Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Datos presentados como mediana y rango intercuartílico. Resultados 42 Se realizó un análisis de las medidas repetidas de los niveles de Troponina-T y NT-proBNP, observándose que los de Troponina-T alcanzaron un pico máximo en el momento del ingreso, y los de NT-proBNP más tardíamente, en el tercer día posoperatorio. Tanto los de TroponinaT como los de NTproBNP fueron más elevados en el grupo 1 que en el 2 (Figuras 12 y 13). Al igual que en los análisis anteriores, tanto la comparación entre grupos (p< 0,0001 y p< 0,0001), como los momentos temporales (p< 0,0001 y p< 0,0001), como la interacción entre tiempo y grupo (p< 0,0001 y p= 0,001) resultaron estadísticamente significativas (Figuras 12 y 13). Resultados 43 Figura 12. Tendencia de los niveles de TroponinaT a lo largo del tiempo en toda la cohorte y entre los dos grupos. mg/dl= miligramos por decilitro, P25= percentil 25. P75= percentil 75 CEC= circulación extraacorpórea, SBGC= Síndrome de Bajo Gasto Cardiaco. UCIP= Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Datos presentados como mediana y rango intercuartílico. Resultados 44 Figura 13. Tendencia de los niveles de NT-ProBNP a los largo del tiempo en toda la cohorte y entre los dos grupos. mg/dl= miligramos por decilitro, P25= percentil 25. P75= percentil 75 CEC= circulación extraacorpórea, SBGC= Síndrome de Bajo Gasto Cardiaco. UCIP= Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Datos presentados como mediana y rango intercuartílico. Resultados 51 Figura 20. Curva COR para predecir SBGC ABC: área bajo la curva. COR: característica operativa del receptor LRp: razón de verosimilitud para un resultado positivo LRn: razón de verosimilitud para un resultado negativo IC 95 %: intervalo de confianza del 95 % * Mejor umbral: Probabilidad 0,271 Hosmer-Lemeshow: p=0,31 (calibración exitosa) ABC (IC 95%) p Sensibilidad Especificidad LRp LRn 0,88 (0,80-0,95) <0,001 86 % 79 % 4 0,2 Resultados 52 La comprobación de que el modelo final está bien realizado se muestra en la siguiente figura: Figura 21. Exactitud diagnóstica del modelo final: pesos de la evidencia Credibilidad como Buen Confirmador = 0.745 Credibilidad como Buen Descartador = 0.612 Credibilidad como Muy Buen Confirmador = 0.00106 Credibilidad como Muy Buen Descartador = 0.00537 Discusión 53 7. DISCUSIÓN En base a los resultados obtenidos, el 85 % de los pacientes dicho IMC comprendido entre el P3 - P85 y un Z score entre – 2 y + 2 DE 29, 30, que son los rangos considerados como normales según las gráficas de valoración nutricional de la OMS. Los NFIS basales fueron normales en 89 pacientes y solo en ocho estuvieron por debajo del límite de normalidad para la edad 3. De éstos, solo en dos la causa podría ser la desnutrición, al presentar un IMC < P3, sin haber encontrado otras causas que fueran criterio de exclusión para el estudio. Se descartarían por tanto alteraciones en los NFIS basales por causa de origen nutricional en el 98% de los pacientes, al ser ésta uno de los factores determinantes de la homeostasis del fósforo en el organismo. Sin embargo en estudios experimentales, se ha comprobado que la restricción absoluta durante al menos dos semanas de fósforo en la dieta, para producir una alteración en la función cardíaca, que se normaliza cuando se vuelve a una alimentación normal 31. Todos los pacientes presentaron al ingreso en la UCIP un descenso de los NFIS respecto al nivel basal que estaría en relación con el ultrafiltrado realizado a la salida de CEC (Figura 10). Esto es debido a que el 90% del fósforo es filtrable 32. Posteriormente se produce un incremento (Tabla 7 y Figura 10) como consecuencia de la intervención quirúrgica, tanto por la lisis Discusión 54 celular del miocardio durante el tiempo de anoxia en el CA 10,11,33, como por la que se produce en la disección quirúrgica de otros tejidos como músculos y huesos. Sin embargo, no se conoce en qué proporción intervienen cada uno de estos factores. Otro marcador bioquímico que se eleva cuando se produce una lesión anóxica del miocardio es la Troponina-T (Figura 12) que es el marcador clínico más reconocido y específico para valorarlo 34 . Principalmente se utiliza en adultos para el diagnóstico y seguimiento de la cardiopatía isquémica, aunque también ha demostrado su valor en el posoperatorio cardíaco de adultos y niños16,34. Esto podría explicar que en este estudio se haya constatado una correlación directa moderada y estadísticamente significativa entre los NFIS y los de Troponina-T (Rho 0,42, p<0,001, figura 14). Por tanto, se deduce que a mayor daño miocárdico, mayores son los niveles de NFIS y de Troponina-T. Como se ha descrito en los resultados, los pacientes del grupo 1 tuvieron mayor grado de complejidad quirúrgica (RACHS III-IV), mayores tiempos de CEC y de CA (Tabla 6), que fue lo que provocó más elevación de los NFIS (Tabla 6 y Figura 10), de Troponina-T (Tabla 6 y Figura 12) y de NT-proBNP (Tabla 6 y Figura 13), como expresión indirecta de un mayor daño a su miocárdico 11,34,35,36, lo que de nuevo justifica que se produzca en ellos una mayor incidencia de SBGC. Discusión 55 Como se explicó en la introducción, el diagnóstico de SBGC en niños es difícil de realizar, especialmente por métodos invasivos. Sin embargo existen determinaciones de laboratorio muy extendidas y fiables empleadas como marcadores indirectos, que se obtienen de forma rutinaria en el posoperatorio y que son la SvcO2 y el láctico venoso 14,15,25. Ambas fueron descritas por Hoffman y cols. en el estudio PRIMACORP, donde se analiza el desarrollo de SBGC dentro de las primeras 36 horas del posoperatorio de las CC 14. Para el estudio realizado, que es objeto del presente trabajo de investigación se han añadido otros dos criterios más, que son la ETO2 y la EIV. En esta serie, 31 de los 97 pacientes presentaron SBGC, lo que supone una incidencia del 31%, algo mayor que la descrita en el estudio PRIMACORP14, que varió hasta un máximo del 25%. Al igual que lo referido en varios estudios, en éste, el periodo de mayor prevalencia de SBGC correspondió a las primeras 18 horas 14,37 que abarca desde la primera tarde noche del posoperatorio hasta la mañana del segundo día. La asociación en adultos, sin enfermedad renal ni patologías previas, entre concentraciones altas de NFIS y el mayor riesgo cardiovascular es conocida 38,39,40. Se ha descrito que pacientes intervenidos de cirugía mayor ambulatoria, con cifras de NFIS en el preoperatorio elevadas, tienen un incremento de la mortalidad posoperatoria 38. Incluso ha sido publicado recientemente un estudio en adultos, donde el incremento de los NFIS, se Discusión 56 asoció a una mayor mortalidad y a un tiempo de ventilación mecánica más prolongado, concluyendo los autores que el FI podría ser un nuevo marcador de lesión tisular 41. Los riñones son los principales órganos que regulan de forma constante y mantienen estables los NFIS 1. El SBGC provoca una disminución de la presión de perfusión glomerular que conduce a un descenso del filtrado y a un ascenso de la creatinina 42,43,44. En este estudio, se confirmó que los niños del grupo 1, fueron los que presentaron mayores concentraciones de creatinina en sangre (Tabla 6 y Figura 11). Sería lógico pensar pues, que ésta reducción del filtrado pudiera contribuir a la elevación de los NFIS. Sin embargo, se sabe que los riñones ejercen un balance muy exquisito sobre el metabolismo del FI, que se mantiene indemne hasta estados muy alterados de funcionalidad. En condiciones normales, en una persona con función renal normal, cuando el balance de FI es muy positivo se ponen en marcha mecanismos fosfatúricos. En los pacientes con insuficiencia renal se pierde progresivamente la capacidad de excretar FI. En situaciones muy precoces con filtrado glomerular de 80 ml/min, comienza a descender la capacidad fosfatúrica del riñón 45. Sin embargo, los mecanismos reguladores, fundamentalmente la PTH y el factor de crecimiento fibrobástico (FGF-23), aumentan el esfuerzo fosfatúrico de las restantes nefronas funcionantes, Discusión 57 manteniendo los NFIS dentro de la normalidad 45,46,47. La PTH aumenta de forma significativa en los primeros estadios, pero dentro de los límites de la normalidad. No fue objeto de este estudio analizar sus valores. Según la estadificación de LRA recogida en el capítulo del método, se define estadío 1 cuando se produce un aumento > 50 % o bien un incremento de 0,3 mg/dl sobre la creatinina sérica basal en un periodo de 48 horas; estadío 2, cuando se duplica respecto al valor basal y estadío 3, cuando se triplica el valor basal o bien el paciente precisa diálisis 27,28 Al ser la insuficiencia renal un criterio de exclusión, se monitorizaron de forma seriada los niveles de creatinina en la muestra total y se analizaron las diferencias entre los dos grupos (Figura 11). En este estudio, la creatinina aumenta en la muestra total de forma paralela a los NFIS, pero el valor pico se alcanza más tardiamente en la cuarta determinación, siendo esta diferencia respecto al nivel del ingreso de 0,06 mg/dl (0,06-0,13). Por otro lado, se observaron mayores valores de creatinina en el grupo 1 (Tabla 6 y Figura 11), pero las diferencias máximas respecto al valor de ingreso en ambos grupos, no fueron estadísticamente significativas (p= 0,54, Tabla 6). Teniendo en cuenta lo descrito anteriormente, ningún niño cumplió criterios de LRA. Estos resultados también resultaron concordantes puesto que el incremento de los NFIS fue consecuencia del daño miocárdico 11,40, y en cambio el de la creatinina se Discusión 58 debió a un proceso de hipoperfusión por el SBGC 43,44 que es más lento y tardío. Por todo ello, la homeostasis renal de FI se mantendría, y no deberían modificarse los NFIS por este descenso del filtrado, que no fue lo suficiente para cumplir criterios de LRA en ninguno de los dos grupos. Esto también explicaría que en el análisis de correlación realizado, el grado de asociación obtenido entre los NFIS y la creatinina fue muy débil aunque significativo (Rho 0,10; p 0.013, Figura 19). Por último, en el análisis de regresión logística multivariante, una vez seleccionadas las variables significativas y excluyendo las que presentaban una relación de colinealidad para el SBGC; los NFIS junto a otras cuatro, entraron a formar parte de la ecuación final del modelo, aunque con un valor de p no significativo, radicando su importancia en que magnificaron su poder predictor. La única variable que resultó significativa fue el NT-ProBNP (Tabla 8), lo cual concuerda con la literatura revisada 17,36, ya que el NT-proBNP es un marcador fiable de insuficiencia cardiaca. Se confirma, por tanto, que cuando aumentan los NFIS, también aumenta la probabilidad de padecer un SBGC (OR 1, p= 0,15, Tabla 8), evitándose el factor de confusión que podría suponer los niveles de creatinina. La curva COR obtenida mostró un ABC de 0,88 (IC95 %: 0,8-0,95; p< 0,001) indicando que la capacidad predictora del modelo fue muy elevada, Discusión 59 siendo para un punto de corte de 0,27, la sensibilidad de 86,7 % y la especificidad de 79,7 % (Figura 20). Los pesos de evidencia medidos en decibanes fueron también altos (Figura 21), concluyendo por último que el modelo es capaz tanto de confirmar como de descartar la presencia de SBGC. En el posoperatorio inmediato de las CC, es necesario seguir trabajando para identificar parámetros analíticos, que nos ayuden a valorar el estado clínico de los pacientes 48. El análisis de los NFIS podría complementar a otros marcadores ya establecidos para crear nuevos índices o escalas de gravedad que ayuden a tomar decisiones clínicas y terapéuticas 14,15,25,48. Trascendencia del estudio 60 8. TRASCENDENCIA DEL ESTUDIO  El presente trabajo de investigación es el primero en poner de manifiesto la importancia de los niveles de fósforo inorgánico sérico como predictores del síndrome de bajo gasto cardiaco en el posoperatorio de las cardiopatías congénitas.  Los niveles de fósforo inorgánico sérico podrían tener una amplia utilidad clínica, que debería ser comprobada en nuevos trabajos para hacerse extensibles a otras patologías como sepsis, grandes quemados, síndrome de insuficiencia respiratoria etc…  La determinación de los niveles de fósforo inorgánico sérico en la UCIP, del Hospital Infantil Virgen del Rocío, se realiza con frecuencia y está incluida en la bioquímica del posoperatorio cardiaco. El coste económico es más reducido que el de la Troponina-T o el del NT-proBNP, por lo que se deberían plantear estudios donde se compare su relación coste-beneficio. Bibliografía 67 14. Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, et al. 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