Ligandos de nueva generación basados en hidrazonas para aplicaciones en catálisis asimétrica

DPTO. DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA UNIVERSIDAD DE SEVILLA INSTITUTO DE INVESTIGACIÓNES QUÍMICAS. CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS LIGANDOS DE NUEVA GENERACIÓN BASADOS EN HIDRAZONAS PARA APLICACIONES EN CATÁLISIS ASIMÉTRICA Memoria presentada por la Licenciada Yolanda Álvarez Casao para optar al grado de Doctora en Química Sevilla, Abril 2016 DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA-UNIVERSIDAD DE SEVILLA INSTITUTO DE INVESTIGACIÓNES QUÍMICAS CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS VºBº La Directora de la Tesis Fdo. Rosario Fernández Fernández Catedrática de Universidad Departamento de Química Orgánica Universidad de Sevilla VºBº El Director de la Tesis Fdo. David Monge Fernández Investigador Contratado Departamento de Química Orgánica Universidad de Sevilla VºBº El Director de la Tesis Fdo. José María Lassaletta Simón Profesor de Investigación del CSIC Instituto de Investigaciones Químicas Introducción. I. Introducción general. 1 I.1. Catálisis asimétrica. Generalidades. 1 I.2. Ligandos nitrogenados en catálisis asimétrica. 4 I.2.1. Ligandos heterobidentados N,N´ conteniendo fragmentos de piridina. 6 I.2.2. Antecedentes de hidrazonas como ligandos en catálisis asimétrica. 9 II. Objetivos 15 III. Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 17 III.1. Resultados y discusión. 19 III.1.1. Síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona. 19 III.1.1.1. Síntesis de hidracinas quirales. 19 III.1.1.2. Síntesis de ligandos piridino y quinolinohidrazona bidentados. 20 III.1.1.3. Síntesis de ligandos piridino y quinolinohidrazona multidentados. 25 III.1.2. Síntesis y análisis estructuras de complejos de Ni(II) y Pd(II) 27 III.1.2.1. Complejos de Ni(II). 27 III.1.2.2. Complejos de Pd(II). 31 IV. Aplicaciones de los ligandos N,N´ sintetizados en catálisis asimétrica. 41 IV.1. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura. 43 IV.1.1. Introducción. 43 IV.1.2. Mecanismo de la reacción de Suzuki-Miyaura catalizada por Pd. 48 IV.1.3. Antecedentes de la reacción de Suzuki-Miyaura asimétrica. 51 IV.1.4. Resultados y discusión. 58 IV.1.4.1. Estudio preliminar del sistema catalítico. 58 Introducción IV.1.4.2. Optimización de la reacción: Estructura del ligando y la fuente de Pd. 61 IV.1.4.3. Optimización de la reacción: Base y disolvente. 66 IV.1.4.4. Extensión de la reacción a otros sustratos. 68 IV.1.4.5. Mecanismo de la reacción y transcurso estereoquímico. 73 IV.2. Formación de centros estereogénicos cuaternarios mediante reacciones de arilación catalizadas por Pd(II). 79 IV.2.1. Centros estereogénicos cuaternarios. Generalidades. 79 IV.2.2. Ciclo catalítico de la adición de reactivos organometálicos a dobles enlaces C=C y C=X catalizada por Pd(II). 81 IV.3. Adición de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II). 85 IV.3.1. Introducción. 85 IV.3.2. Antecedentes de adiciones catalíticas enantioselectivas de reactivos organoborados a enonas β,β’-disustituidas. 86 IV.3.3. Resultados y discusión. 88 IV.3.3.1. Estudio preliminar del sistema catalítico. 88 IV.3.3.2. Optimización de la reacción: disolvente. 90 IV.3.3.3. Optimización de la reacción: estructura del ligando. 91 IV.3.3.4. Optimización de la reacción: otros parámetros. 94 IV.3.3.5. Extensión de la reacción a otros sustratos. 95 IV.3.3.6. Mecanismo de la reacción y transcurso estereoquímico. 98 IV.4. Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil cetoiminas catalizada por Pd(II). 101 IV.4.1. Introducción. 101 IV.4.2. Antecedentes de adiciones catalíticas enantioselectivas de reactivos organoborados a sulfonil cetoiminas cíclicas. 106 IV.4.3. Antecedentes de adiciones catalíticas enantioselectivas de ácidos arilborónicos a sulfonil diiminas cíclicas. 110 IV.4.4. Resultados y discusión. 112 IV.4.4.1. Estudio preliminar del sistema catalítico. 112 IV.4.4.2. Optimización de la reacción: estructura del ligando. 114 IV.4.4.3. Optimización de la reacción: disolvente y temperatura. 116 IV.4.4.4. Extensión de la reacción a otras sulfonil iminas diferentemente sustituidas. 119 IV.4.4.5. Extensión de la reacción a sulfonil diiminas. 124 IV.4.4.6. Mecanismo de la reacción y transcurso estereoquímico. 128 V. Conclusiones. 131 VI. Parte experimental. 133 Abreviaturas Abreviaturas. Å Ac: Acetilo AcOH: Ácido acético. AcOEt: Acetato de etilo. Áng.: Ángulo. Ar: Aromático. BINAM: (1,1'-Binaftalen)-2,2'-diamina. BINAP: 2,2′-Bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftaleno. BINOL: 1,1’-Bi-2-naftol. Bn: Bencilo. Box: Bisoxazolina. Cat: Catalizador. Conv: Conversión. Col.: Colaboradores. c.c.f: Cromatografía en capa fina. C*: centro estereogénico. Dba: Dibencilidenacetona. DCE: Dicloroetano. DCM: Diclorometano. DMF: Dimetilformamida. ee: Exceso enantiomérico. ent: Enantiómero. eq.: Equivalente. Et: Etilo. Etc: Etcétera. Hid: Hidrazona. HPLC: Cromatografía de líquidos de alta resolución. HRMS: Espectrometría de masas de alta resolución. 2 Introducción general Figura 2. Algunos ejemplos de los fármacos quirales más importantes por su actividad farmacológica y su impacto social. Tradicionalmente, los compuestos enantioméricamente puros se han obtenido mediante resolución de racémicos o mediante transformaciones de compuestos quirales naturales (“Chiral pool”). Por otro lado, la síntesis asimétrica estequiométrica basada en el empleo de auxiliares quirales 1 ha permitido la síntesis de una gran variedad de sustancias mediante transformaciones químicas con alta estereoselectividad. Hoy en día la síntesis enantioselectiva se enfrenta al reto de desarrollar metodologías que combinen la máxima eficiencia química, minimizando así los costes de producción y la generación de residuos, con el respeto por el medio ambiente. Es por ello que en los últimos años se han incrementado de una manera exponencial los procesos de naturaleza catalítica. Ya en la década de los 90, los químicos Sorensen y Nicolaou definieron la Catálisis Asimétrica en su libro “Classics in Total Synthesis” de la siguiente manera: “En una reacción catalítica asimétrica se emplea una pequeña cantidad de un catalizador enantioméricamente puro, ya sea una enzima o un complejo sintético y soluble de metales de transición, para producir una gran cantidad de un compuesto ópticamente activo partiendo de un precursor que puede ser quiral o no”. 2 1 Procter, G. ”Asymmetric Synthesis”. Oxford University Press. 1999. 2 Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. “Classics in Total Synthesis”. Wiley-VCH, Weinheim 1996. Introducción general 3 El escenario actual de la catálisis asimétrica se completa con la posibilidad de que el catalizador sea una molécula puramente orgánica y de relativo bajo peso molecular (organocatálisis enantioselectiva). 3 Dentro de la catálisis enantioselectiva basada en complejos de metales de transición, el avance de la investigación se ha venido desarrollando en varios frentes:  Desarrollo de versiones catalíticas enantioselectivas de reacciones de interés empleando complejos metálicos que contienen ligandos quirales que han probado su eficiencia en procesos bien establecidos. De los numerosos ligandos descritos hasta la fecha (fosforados, oxigenados, nitrogenados y mixtos), solo una pequeña proporción de éstos es aplicable con éxito a reacciones diversas y en combinación con distintos metales (Figura 3). El análisis de las estructuras de algunos de estos ligandos “privilegiados” revela la presencia de algún elemento de simetría C2.  Diseño y síntesis de nuevos catalizadores con mejores propiedades de estabilidad y actividad a menores costes y desarrollo de estrategias encaminadas a la inmovilización de los catalizadores en soportes sólidos para conseguir reciclados más sencillos y eficientes. 3 a) Fang, X.; Wang, C.-J. Chem. Commun. 2015, 1185. b) Ventura, M. R. Mini Rev. Org. Chem. 2014, 11, 154. c) Volla, C. M. R.; Atodiresei, I.; Rueping, M. Chem. Rev. 2014, 114, 2390. d) Hernandez, J. G.; Juaristi, E. Chem. Commun. 2012, 48, 5396. e) Pellissier, H. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 237. c) Barbas III, C. F. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 47, 42. f) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138. e) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726. g) Berkessel, A.; Gröger, H. “Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis” Wiley-WCH, Weinheim, 2008. 4 Introducción general Figura 3. Ligandos privilegiados en catálisis asimétrica. 4 I.2. Ligandos nitrogenados en catálisis asimétrica. Un análisis de la bibliografía reciente demuestra el interés creciente en los ligandos nitrogenado, 5 que ofrecen diversas ventajas con respecto a los universalmente 4 a) Bandini, M.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 325. b) Yoon, T. P.; Jacobsen, E. N. Science 2003, 299, 1691. c) Pfaltz, A.; Drury III, W. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5723. d) Teichert, J. F.; Feringa, B. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2486. e) Wassenaar, J.; Reek, J. N. H. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1704. f) S tӗpnic ka, P. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4273. 5 Artículos de revisión de ligandos nitrogenados: a) Togni, A.; Venanzi, L. M. Angew. Chem. Int. Ed. 1994, 33, 497. b) Fache, F.; Schulz, E.; Tommasino, M. L.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2000, 100, 2159. c) Caputo, C. A.; Jones, N. D. Dalton Trans. 2007, 4627. Artículos de revisión de ligandos tipo diazo: d) Lemaire, M.; Mangeney, P.“Chiral Diaza-Ligands for Asymmetric Synthesis in Topics in Organometallic Chemistry, Vol. 15, Springer, Berlin, 2005. Artículo de Introducción general 5 extendidos ligandos fosforados. Los compuestos nitrogenados ofrecen una extraordinaria variabilidad estructural, ya que existen numerosos precursores que derivan de fuentes naturales, como aminoácidos, alcaloides, etc. (el “Chiral pool”). Además, generalmente son más fáciles de sintetizar y manipular, y poseen mayor estabilidad que las fosfinas frente a determinadas reacciones, como la oxidación ambiental, lo que proporciona adicionalmente mejores posibilidades para el reciclado. Una de las agrupaciones que se encuentra presente con frecuencia en este tipo de ligandos es el doble enlace C=N (N con hibridación sp2), siendo representantes de este grupo la familia de las bipiridinas I (2,2’- bipiridinas, fenantrolinas y terpiridinas), 6 bisiminas como las de tipo Salen II 7 desarrolladas por Jacobsen y col., y ligandos con estructuras basadas en oxazolina, como los llamados box (III) 8 y pybox (IV) 9 ( Figura ). Figura 4. Ligandos nitrogenados privilegiados basados en N-sp2. revisión de bis(imino)piridinas: e) Gibson, V. C.; Redshaw, C.; Solan, G. A. Chem. Rev. 2007, 107, 1745. 6 Chelucci, G.; Thummel, R. P. Chem. Rev. 2002, 102, 3129. 7 a) Larrow, J. F.; Jacobsen, E. N. “Organometallics in Process” in Chemistry Topics in Organometallic Chemistry, 2004, 6, 123. Spriger Berlin/ Heidelberg. b) Jacobsen, E. N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421. c) Taylor, M. S.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11204. 8 a) Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1. b) Desimoni, G.; Faita, G.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 2006, 106, 3561. 9 a) Desimoni, G.; Faita, G.; Quadrelli, P. Chem. Rev. 2003, 103, 3119. b) Oelke, A. J.; Sun, J.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 2966. c) Parsons, A. T.; Smith, A. G.; Neel, A. J.; Johnson, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9688. d) Singh, P. K.; Singh, V. K. Org. Lett. 2010, 12, 80. e) Zhao, J.-F.; Tsui, H.-Y.; Wu, P.-J.; Lu, J.; Loh, T.-P. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16492. f) Milczek, E.; Boudet, N.; Blakey, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6825. g) Jankowska, J.; Paradowska, J.; Rakiel, B.; Mlynarski, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 2228. 6 Introducción general I.2.1 Ligandos heterobidentados N,N´ conteniendo fragmentos de piridina. En el contexto de la presente Tesis Doctoral, merecen una mención especial los ligandos heterobidentados N,N´; en particular, los ligandos nitrogenados que contienen un nitrógeno piridínico básico combinado con otro nitrógeno de hibridación sp2 [contenido en un anillo de oxazolina (piridinoxazolinas V) o perteneciente a un sistema imínico (iminopiridinas VI)]. Entre las virtudes de este tipo de ligandos subyace la intrínseca asimetría electrónica de las dos posiciones de coordinación (dos nitrógenos de distinta naturaleza que presentan distintas capacidades donadoras); así como una alta capacidad para modular estéricamente el entorno del centro metálico. Como se observa en la Figura 5, una amplia variedad de complejos metálicos (M = Cu, Pd, Ni, Rh…) conteniendo piridinoxazolinas V han cosechado excelentes resultados en catálisis asimétrica en reacciones muy diversas. Introducción general 7 Figura 5. Piridinoxazolinas V en catálisis asimétrica. 10 10 a) Chelucci , G.; Sanna, M. G.; Gladiali, S. Tetrahedron 2000, 56, 2889. b) Niu, T.; Han, X.; Huang, D.; Wang, K.-H.; Su, Y.; Hu, Y.; Fu, Y. J. Fluorine Chem. 2015, 175, 6. c) Weinstein, A. B.; Stahl, S. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11505. d)Aranda, C.; Cornejo, A.; Fraile, J. M.; García-Verdugo, E.; Gil, M. J.; Luis, S. V.; Mayoral, J. A.; Martinez-Merino, V.; Ochoa, Z. Green. Chem. 2011, 13, 983. e) Davies, D. L.; Fawcett, J.; Garratt, S. A.; Russell, D. R. Chem. Commun. 1997, 1351. f) McCammant M. S.; Sigman, M. S. Chem. Sci. 2015, 6, 135. g) Perch, N. S.; Widenhoefer, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6960. h) Oila, M. J.; Tois, J. E.; Koskinen, A. M. P. Lett. Org. Chem. 2008, 5, 11. i) McDonald, R. I.; White, P. B.; Weinstein, A. B.; Tam, C. P.; Stahl, S. S. Org. Lett. 2011, 13, 2830. j) Johnson, T.; Lautens, M. Org. Lett. 2013, 15, 4043. k) De Crisci, A. G.; Chung, K.; Oliver, A. G.; Solis-Ibarra, D.; Robert, M. Waymouth Organometallics 2013, 32, 2257. l) Yu, F.; Chen, P.; Liu, G. Org. Chem. Front. 2015, 2, 819. m) Wang, H.; Li, N.; Yan, Z.; Zhang, J.; Wan, X. RSC Adv. 2015, 5, 2882. n) Schiffner, J. A.; Machotta, A. B.; Oestreich, M. Synlett 2008, 15, 2271. o) Malkov, A. V.; Stewart-Liddon, A. J. P.; 8 Introducción general Por otro lado, el uso de iminopiridinas VI como ligandos está menos extendido aunque se han descrito buenos resultados en reacciones de Henry con Cu y reacciones de reducción mediante transferencia de hidrógeno catalizadas por distintos metales de transición (Rh, Ir y Ru) (Figura 6). Figura 6. Ligandos iminopiridina VI en catálisis asimétrica. 11 Teplý, F.; Kobr, L.; Muir, K. W.; Haigh, D.; Kocovský, P. Tetrahedron 2008, 64, 4011. p) Chelucci, G.; Medici, S.; Saba, A. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3183. q) Fryzuk, M. D.; Jafarpour, L.; Rettig, S. J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3191. r) McManus, H. A.; Guiry, P. J. Chem. Rev. 2004, 104, 4151. 11 a) Nguyen, Q. T.; Jeong, H. J. Polyhedron, 2006, 26, 1787. b) Cooper, C. J.; Jones, M. D.; Brayshaw, S. K.; Sonnex, B.; Russell, M. I.; Mahon, M. F.; Allan, D. R. Dalton Trans. 2011, 40, 3677. c) Blay, G.; Hernández-Olmos, V.; Pedro, J. R. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 458. d) Andrus, M. B.; Lashley, J. C. Tetrahedron, 2002, 58, 845. e) Eames, J.; Watkinson, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3567. e) Blay, G.; Hernández-Olmos, V.; Pedro, J. R. Chem. Eur. J. 2011, 17, 4725. f) Blay, G.; Escamilla, A.; Hernández-Olmos, V.; Pedro, J. R.; Sanz-Marco, A. J. R. Chirality 2012, 24, 441. g) Tan, Q.; Hayasi, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 3567. h) Luchaco-Cullis, C. A.; Mizutami, H.; Murphy, K. E.; Hoveyda, A. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1456. i) Hu, X.; Dai, H.; Bai, C.; Chen, H.; Zheng, Z. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1065. Introducción general 9 La gran diversidad estructural, en especial los grupos funcionales que contienen los anillos de piridina y que tienen una notable influencia en la catálisis de este tipo de ligandos V y VI, se ha tomado de referencia para el diseño de los ligandos objeto de estudio de la investigación presentada en la presente Tesis Doctoral (Apartado III). I.2.2. Antecedentes de hidrazonas como ligandos en catálisis asimétrica. Durante los últimos veinte años, en nuestro grupo de investigación hemos acumulado información sobre la síntesis, reactividad y aspectos estructurales de las N,Ndialquilhidrazonas, 12 compuestos que presentan nitrógenos con hibridación sp2 y que junto a los argumentos recogidos en la Figura 7 nos hicieron proponer investigaciones para el estudio de su utilidad como ligandos en el campo de la catálisis homogénea enantioselectiva. j) Kuwano, R.; Ishida, N.; Murakami, M. Chem. Commun. 2005, 3951. k) Constant, S.; Tortoioli, S.; Müller, J.; Lacour, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2082. l) De Martin, S.; Zassinovich, G.; Mestroni, G. Inorg. Chim. Acta 1990, 174, 9. m) ter Halle, R.; Bréhéret, A.; Schulz, E.; Pinel, C.; Lemaire, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2101. n) Chelucci, G. Coordin. Chem. Rev. 2013, 257, 1887. o) Kwong, H.-L.; Yeung, H.-L.; Yeung, C.-T.; Lee, W.-S.; Lee, C.-S.; Wong, W.-L. Coordin. Chem. Rev. 2007, 251, 2188. 12 a) Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Synlett 2000, 1228. b) Brehme, R.; Enders, D.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5629. c) Monge, D.; Martín-Zamora, E.; Vázquez, J.; Alcarazo, M.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Org. Lett. 2007, 9, 2867. d) Herrera, R. P.; Monge, D.; Martín-Zamora, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Org. Lett. 2007, 9, 3303. e) Fernández, R.; Ferrete, A.; Lassaletta, J. M.; Llera, J. M.; Monge, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2893. f) Fernández, R.; Ferrete, A.; Lassaletta, J. M.; Llera, J. M.; Martín-Zamora, E. Angew. Chem, Int. Ed. 2002, 41, 832. 10 Introducción general Figura 7. Variabilidad estructural y elementos modulables de N,N-dialquilhidrazonas. En primer lugar, disponemos de una posición de coordinación en el N de tipo imina. Como ya se ha comentado, el nitrógeno imínico de las hidrazonas posee un par de electrones no compartido en un orbital de hibridación sp2 de energía similar al que poseen iminas y oxazolinas (Figura 8), y por tanto sus propiedades donadoras deben ser similares. Figura 8. Comparación energética relativa del orbital sp2(N) de hidrazonas, iminas y oxazolinas. 13 Además, es importante destacar la gran variedad de hidracinas enantiopuras que se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos de partida asequibles y baratos como las aminas secundarias (particularmente prolina), 14 los carbohidratos 15 y las 13 Valores obtenidos a partir de un cálculo B3LYP/6-31g*. 14 a) Enders, D.; Peter, F.; Kipphardt, H. Org. Synth. 1987, 65, 173. b) Enders, D.; Kipphardt, H.; Gerdes, P.; Breña-Valle, L. J.; Buhshan, V. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 691. 15 a) Shing, T. K. M. Tetrahedron 1988, 44, 7261. b) Defoin, A.; Brouillard-Poichet, A.; Streith, J. Helv. Chim. Acta 1991, 74, 103. b) Enders, D.; Wiedeman, J. Synthesis 1996, 1443. Introducción general 11 dicetonas, 16 entre otros. 17 Su gran variabilidad estructural y la gran variación estérica y electrónica que permiten, unido a la posibilidad de condensar estas hidracinas con diferentes aldehídos o cetonas funcionalizados o no, supone una multiplicación de la variabilidad estructural de las hidrazonas resultantes, aspecto fundamental para la optimización de ligandos en catálisis asimétrica. Por otra parte, el fragmento dialquilamínico constituye otro elemento importante de control estructural: el control conformacional asociado al giro del enlace N-N. Otro aspecto a tener en cuenta es la baja reactividad que presenta el carbono azometínico, lo que hace a las hidrazonas compatibles con gran cantidad de reactivos y condiciones de reacción. Mientras que el uso de iminas, oxazolinas y bisoxazolinas como ligandos en catálisis asimétrica está ampliamente extendido, cuando comenzó la investigación del grupo en este campo resultaba sorprendente la escasez de ejemplos en la bibliografía sobre el uso de hidrazonas para este propósito. Los únicos casos descritos correspondían al empleo de fosfinohidrazonas derivadas de (S) o (R)-1-amino-2-metoximetilpirrolidina (SAMP/RAMP) en la reacción de sustitución alílica catalizada por Pd 18 (Esquema 1). 16 Alcarazo, M.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Chem. Commun. 2004, 298. 17 a) Enders, D.; Maaßen, R.; Runsink, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 2155, y ref. allí citadas. b) Yamamoto, Y.; Hoshino, Y.; Fujimoto, Y.; Ohmoto, J. Synthesis 1993, 298. 18 a) Mino, T.; Shiotsuki, M.; Yamamoto, N.; Suenaga, T.; Sakamoto, M.; Fujita, T.; Yamashita, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 1795. b) Mino, T.; Ogawa, T.; Yamashita, M. J. Organomet. Chem. 2003, 665, 122. c) Mino, T.; Segawa, H.; Yamashita, M. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 2833. d) Enders, D.; Peters, R.; Lochtman, R.; Runsink, J. Eur. J. Org. Chem. 2000, 16, 2839. 18 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona Figura 10. Diseño de ligandos piridinohidrazona. Adicionalmente, el fragmento de piridina ofrece la posibilidad de proporcionar posiciones de coordinación adicionales, originando diferentes ligandos multidentados. Así, la introducción de un grupo hidroxilo (OH) generaría ligandos tridentados. Además, dialdehídos derivados de la bipiridina o la terpiridina darían lugar a las correspondientes piridino bishidrazonas, que pueden actuar como ligandos tetradentados o pentadentados tipo píncer, y cuya geometría sería susceptible de albergar metales de mayor tamaño como los lantánidos 27 o incluso más de un metal formando complejos heterometálicos. 28 27 Ejemplos de reacciones catalizadas por lantánidos: a) Prakash, M.; Kesavan, V. Org. Lett. 2012, 14, 1896. b) Evans, D. A.; Fandrick, K. R.; Song, H.-J.; Scheidt, K. A.; Xu, R. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10029. c) Evans, D. A.; Wu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8006. d) Evans, D. A.; Aye, Y. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11034. e) Sammis, G. M.; Danjo, H.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9928. f) Keith, J. M.; Jacobsen, E. N. Org. Lett. 2004, 6, 153. g) Wei, P.- H.; Xu, L.; Song, L.-C.; Zhang, W.-X.; Xi, Z. Organometallics 2014, 33, 2784. 28 .a) Goforth, S. K.; Walroth, R. C.; McElwee-White, L. Inorg. Chem. 2013, 52, 5692. b) Mahato, M.; Dey, D.; Pal, S.; Saha, S.; Ghosh, A.; Harms, K.; Nayek, H. P. RSC Adv. 2014, 4, 64725. Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 19 III.1. Resultados y discusión. III.1.1. Síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona. III.1.1.1. Síntesis de hidracinas quirales. En el Esquema 4 se representa el procedimiento de síntesis de hidracinas de simetría C2 2 derivadas de pirrolidina y piperidina, que ha sido previamente optimizado en nuestro grupo de investigación.16 Destacaremos que estos compuestos se preparan en escala multigramo a partir de los dioles enantioméricamente puros 1. Esquema 4. Síntesis de hidracinas de simetría C2. La síntesis de (2S,5S)-1-amino-2,5-difenilpirrolidina (2a) y (2R,5R)-1-amino-2,5difenilpirrolidina (ent-2a) se llevó a cabo a partir de la 1,4-difenilbutano-1,4-diona, sintetizada mediante condensación de la bromoacetofenona y la acetofenona en presencia 20 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona de ZnCl2. 29 La reducción enantioselectiva de esta dicetona siguiendo la metodología de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) 30 con BH3·SMe2, y una oxazaborolidina 31 como catalizador quiral, posterior mesilación del correspondiente diol 1a/ent-1a y condensación con hidracina monohidrato proporciona la hidracina deseada 2a o ent-2a con excelentes rendimientos globales. La síntesis de (2S,6S)-1-amino-2,6-difenilpiperidina (2b) se llevó a cabo siguiendo el mismo procedimiento, pero en este caso partiendo de la 1,5-difenil1,5-pentanodiona comercial. La síntesis de (2S,5S)-1-amino-2,5-diisopropillpirrolidina (2c) requirió una temperatura mayor en la etapa de ciclación. La hidracina 2c mostró ser muy sensible a la oxidación, por lo que no se aísla y se emplea en disolución etérea para la síntesis de sus ligandos. III.1.1.2. Síntesis de ligandos piridino y quinolinohidrazona bidentados. Ligandos básicos El primer conjunto de ligandos básicos L1-L3,que no contienen ningún tipo de sustitución en el anillo de piridina, se sintetizó con rendimientos de moderados a buenos (48-85%) mediante condensación de 2-piridincarboxaldehído comercial 3a con las correspondientes hidracinas [derivadas de pirrolidina (2a, ent-2a y 2c) y piperidina (2b)] en MeOH y a temperatura ambiente (Esquema 5). 29 Nevar, N. M.; Kel’in, A. K.; Kulinkovich, O. G. Synthesis 2000, 1259. 30 a) Aldous, D. J.; Dutton, W. M.; Steel, P. G. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 2455. b) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551. 31 Generada a partir de la (2S)-2-(hidroxidifenil)metilpirrolidina/(2R)-2-(hidroxidifenil)metil pirrolidina y borato de trimetilo. Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 21 Esquema 5. Síntesis de los ligandos piridinohidrazona básicos L1-L3. Ligandos sustituidos en las posiciones C3, C4 y C5 de la piridina Las 2-formil piridinas 3b-g con sustituyentes en las posiciones C3, C4 y C5 del anillo se obtuvieron según los procedimientos descritos que se muestran en el Esquema 6. Los derivados sustituidos en C3 [3-Me (3b) y 3-OMe (3c)] y en C4 [4-NMe2 (3e)] se sintetizan mediante formilación de las correspondientes 2-bromopiridinas. El derivado sustituido en C4 [4-OMe (3d)] se sintetiza a partir de 2-metilpiridina-1-oxido en tres pasos, mientras que el derivado clorado [4-Cl (3f)] se obtiene también en tres pasos a partir del ácido picolínico. El aldehído sustituido en C5 [5-COOMe (3g)] se sintetiza mediante oxidación del grupo metilo en C6 de 6-metilnicotinato de metilo. Seguidamente, en las condiciones previamente optimizadas para los ligandos básicos, las 2-formil piridinas sintetizadas se condensan con (2S,5S)-1-amino-2,5difenilpirrolidina (2a) proporcionando los ligandos modificados L4-L9 con rendimientos de moderados a buenos (42-81%). 22 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona Esquema 6. Síntesis de los ligandos L4-L9 con sustituyentes en C3, C4 y C5 de la piridina. Ligandos sustituidos en C6 Los ligandos piridinohidrazona sustituidos en C6 L10-L21 y quinolinohidrazona L22 y L23 se obtienen con rendimientos de buenos a excelentes (73-95%) mediante Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 23 condensación de las hidracinas 2a,b con las correspondientes 2-formilpiridinas 3h-s o 2formilquinolina 3t (Esquema 7). Las 2-formilpiridinas no comerciales se sintetizan mediante un acoplamiento Suzuki-Miyaura convencional entre 6-bromo-2-formilpiridina y distintos ácidos arilborónicos. 24 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona Esquema 7. Síntesis de los ligandos piridinohidrazona con sustituyentes en C6 L10-L21 y quinolinohidrazona L22 y L23. Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 25 III.1.1.3. Síntesis de ligandos piridino y quinolinohidrazona multidentados. El aldehído 3u se sintetiza mediante acoplamiento Suzuki-Miyaura entre 6bromo-2-formilpiridina y el ácido 2-hidroxifenilborónico. La reacción entre éste aldehído 3u y el derivado de quinolina comercial 3v con las correspondientes hidracinas 2a,b genera los ligandos tridentados N,N´,O L24-L26 con buenos rendimientos (Esquema 8). Esquema 8. Síntesis de ligandos N,N´,O L24-L26. La síntesis de los ligandos derivados de bipiridina L27 (tetradentado) y terpiridina L28 (pentadentado) se realiza siguiendo el procedimiento representado en el Esquema 9. La síntesis del correspondiente precursor 3x implica una oxidación de la 2,2’-dimetilbipiridina utilizando un oxidante suave como es el óxido de selenio. 32 Mientras que el precursor de 3w requiere un acoplamiento de Stille de 2,6dibromopiridina y el estannano derivado de 2-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)piridina 32 Uluccam, G.; Beynek, N.; Seller, Z.; Akalin, G.; Turan, G.; Benkli, K. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2008, 183, 2237. 26 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona catalizado por Pd(PPh3)4, seguido de liberación de los carbonilos en medio ácido. 33 Los ligandos multidentados L27 y L28 se obtuvieron con buenos rendimientos (64-74%) mediante condensación de los aldehídos 3x, w con la hidracina 2a. Esquema 9. Síntesis de ligandos L27 y L28. 33 Champouret, Y. D. M.; Chaggar, R. K.; Dadhiwala, I.; Fawcett, J.; Solan, G. A. Tetrahedron 2006, 62, 79. La síntesis de éste aldehído ha sido también descrita mediante un acoplamiento de Negishi: Hicks, R. G.; Koivisto, B. D.; Lemaire, M. T. Org. Lett. 2004, 6, 1887. Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 27 III.1.2. Síntesis y análisis estructuras de complejos de Ni(II) y Pd(II). En la siguiente fase de la investigación, se sintetizaron algunos complejos metálicos de Ni(II) y Pd(II) conteniendo piridinohidrazonas como ligandos y se analizaron sus características espectroscópicas y estructurales mediante RMN y estudios de difracción de rayos X. La visualización de dichos complejos en estado sólido resulta de gran interés, ya que proporciona información sobre el ambiente quiral generado en torno al centro metálico. III.1.2.1. Complejos de Ni(II). Las reacciones de un conjunto representativo de ligandos piridinohidrazona L1, L16 y L18 con el precursor NiBr2(DME) en DCM y a temperatura ambiente, 34 proporcionan los complejos neutros [NiBr2(N,N´)] C1-C3 con rendimientos de moderados a buenos (60-94%) (Esquema 10). 34 Procedimiento descrito para la síntesis de complejos de Ni(II) con ligandos nitrogenados: Bialek, M.; Cramail, H.; Deffieux, A.; Guillaume, S. M. Eur. Polym. J. 2005, 41, 2678. 34 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona En el caso de los complejos C4, C5, C7 y C8 fue posible obtener cristales aptos para difracción de Rayos X mediante difusión lenta de una disolución en DCM de los complejos en n-hexano. El análisis estructural de los complejos en estado sólido se llevó a cabo mediante difracción de Rayos X de mono cristal y se obtuvo valiosa información sobre la coordinación y la geometría de dichos complejos. 35 Los diagramas ORTEP de los complejos se representan en la Figura 14 y los datos cristalográficos más significativos se detallan en la Tabla 2. 35 Álvarez-Casao, Y.; Estepa, B.; Monge, D.; Ros, A.; Iglesias-Sigüenza, J.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Tetrahedron, in press. doi:10.1016/j.tet.2015.12.053. Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 35 Figura 14. Diagramas ORTEP de los complejos C4, C5, C7 y C8. La estructura en estado sólido de los complejos PdCl2(N,N´) revela una geometría plano cuadrada alrededor del átomo de Pd, aunque se observa una ligera distorsión en todos los casos presumiblemente causada por la repulsión del grupo 2,5-difenilpirrolidino (piperidino) que es muy voluminoso. Dicha distorsión se ha medido como el ángulo entre los planos definidos por N(2)−Pd−N(1) y Cl(1)−Pd−Cl(2), respectivamente, y sus valores son bajos o moderado en todos los casos (6.2-12.8°) (Tabla 2). En el caso del complejo C8 la presencia de un anillo aromático adicional en el C6 origina una repulsión estérica C5 C7 C4 C8 36 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona entre el átomo de cloro posicionado en trans al N(sp2) de la hidrazona y el grupo 3,5- (CF3)2-C6H3, causando una desviación mayor del plano (ángulo de torsión 12.8°). Tabla 2. Longitudes de enlace (Å) y ángulos (°) para los complejos C4, C5, C7 y C8. Estructura C4a C5 C7b C8 Áng. entre ligando y plano de coordinación (°) 19.4 12.0 12.5 29.6 Distorsión del plano (°) 8.3 8.0 6.2 12.8 Áng. diedro virtual N2-N3C7-C10/11 (°) 159.3 143.8 149.0 144.5 Áng. diedro C=N-N-C (°) -13.0(12) -21.7(5) -10.3(9) -12.2(5) Pd–N(Py) (Å) 1.989(8) 2.035(4) 2.036(6) 2.050(3) Pd–N(Hid) (Å) 2.075(7) 2.041(4) 2.084(6) 2.043(3) Pd–Cl (trans a Py) (Å) 2.286(3) 2.2825(12) 2.278(2) 2.2937(9) Pd–Cl (trans a Hid) (Å) 2.271(3) 2.2799(13) 2.2874(19) 2.2826(9) a Datos seleccionados de una de las tres moléculas independientes presentes en la celda unidad. b Datos seleccionados de una de las dos moléculas independientes presentes en la celda unidad. Las estructuras de los complejos PdCl2(N,N´) muestran una desviación de la coplanaridad entre el plano del ligando [definido como el plano formado por N(1)-C(1)- C(6)-N(2)] y el plano de coordinación [definido como el plano formado por N(1)-N(2)- Pd-Cl(1)-Cl-(2)] relativamente baja. Nuevamente, en el complejo C8 la presencia del grupo arilo en C6 provoca que esta desviación sea mayor que para el resto de los complejos descritos (ángulo entre planos: 29.6°). Destacaremos que existe un marcado contraste entre estas geometrías y las que presentan complejos derivados de fosfinohidrazona VIII-[Pd] 36 , 37 en los que los paladaciclos de seis miembros, y no de 36 Ros, A.; Estepa, B.; Bermejo, A.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. J. Org. Chem. 2012, 77, 4740. 37 Ros, A.; Estepa, B.; Ramírez-López, P.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 15730. Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 37 cinco como los complejos descritos anteriormente, adoptan conformaciones tipo “bote” en las que el Pd se encuentra situado por debajo del plano del ligando (ángulo entre planos 54.1-62.6°). La comparación entre estos dos tipos de complejos [PdCl2(N,N´) vs PdCl2(P,N)] revela además que los ligandos fosfinohidrazona exhiben regularmente una conjugación n → π más eficiente del sistema de hidrazona, como indican los grados de piramidalización de los correspondientes nitrógenos amínicos 38 [ángulos diedros virtuales: fosfinohidrazona VIII-PdCl2 161.7° (valor medio); 150.6° (valor medio de los complejos conteniendo anillos de pirrolidina C4, C7 y C8]. El grado de planaridad en el derivado de difenilpiperidina C5 es también relativamente bajo (ángulo diedro virtual = 143.8°) como era de esperar dada la menor tendencia del átomo de N(sp3) del anillo de piperidina de adoptar una conformación plana. Sorprendentemente, las distancias PdCl(1) y PdCl(2) son muy similares en todos los casos, no mostrando influencia trans significativa de ninguno de los dos átomos de N. Las estructuras muestran distancias Pd-N típicas siendo el enlace Pd–N(Py) [2.02 Å (media de C4, C5 y C7)] en general más corto que el enlace Pd–N(Hid) [2.07 Å (media de C4, C5 y C7)], lo que concuerda con una mayor basicidad del fragmento de piridina frente al de hidrazona. En la Figura 15 se representan, comparativamente y con respecto a C4, C5 y C7, diversos complejos PdCl2(N,N´) [N,N´ = piridinoxazolina (IX), piridinoacilhidrazona (X) e iminopiridina (XI)] de los que se dispone de datos cristalográficos. 39 Las distancias de enlace PdN permiten confirmar las diferencias entre las dos posiciones de coordinación [N(piridina)/N(oxazolina, hidrazona e imina)] de distintas familias de ligandos N/N´, situando a las piridinohidrazonas en un extremo de la serie 38 Correlacionados con el ángulo diedro virtual N(2)-N(3)-C(7)-C(10) que alcanza valores de ±180° para átomos planos y ±120 para átomos tetraédricos: Rankin, K. N.; Boyd, R. J. J. Phys. Chem. A 2002, 106, 11168. 39 IX: Svensson, M.; Bremberg, U.; Hallman, K.; Csöregh, I.; Moberg, C. Organometallics 1999, 18, 4900. X: Kitamura, F.; Sawaguchi, K.; Mori, A.; Takagi, S.; Suzuki, T.; Kobayashi, A.; Kato, M.; Nakajima, K. Inorg. Chem. 2015, 54, 8436. XI: Kim, S.; Kim, E.; Lee, H.-J.; Lee, H. Polyhedron 2014, 69, 149. 38 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona opuesto a las pididinoxazolinas (ejemplificadas por IX), en las que el N de la oxazolina suele ser más básico que el N piridínico. Esta característica podría tener grandes repercusiones en el desarrollo de aplicaciones catalíticas de los sistemas basados en piridinohidrazonas. Destacaremos también que en el complejo C8 la diferencia entre las dos distancias de enlace PdN se reduce significativamente (∆d = -0.01), presumiblemente como consecuencia de la presencia del grupo arilo en C(6), poniendo también de manifiesto la importancia de disponer de un diseño con diversos elementos estructurales de modulación, en este caso por factores estéricos. Figura 15. Comparativa de diversos complejos PdCl2(N,N´) [N,N´ = piridinoxazolina (IX), piridino-acilhidrazona (X), iminopiridina (XI) y piridinohidrazonas]. Por otra parte, se sintetizó un complejo catiónico π-alilo Pd(II)(N,N´). La reacción del ligando representativo L1 con el precursor metálico [Pd(alilo)Cl]2 y posterior tratamiento con AgPF6 proporcionó C9 con un 86% de rendimiento (Esquema 12). Este complejo se caracterizó mediante RMN y difracción de Rayos X. Esquema 12. Síntesis del complejo C9 derivado de π-alilo-Pd(II)(N,N´). Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona 39 El diagrama ORTEP (Figura 16, Tabla 3) muestra que el Pd adopta la geometría plano cuadrada esperaba y datos cristalográficos similares a complejos piridinoxazolina análogos. 40 La distancia Pd(1)-N(1) de 2.085(4) Å es significativamente más corta que la distancia Pd(1)-N(2) de 2.169(3) Å. {∆d [Pd_N(Py) - Pd_N(Hid)] = -0.084 Å}. Por otro lado, la longitud del enlace Pd-C trans a la piridina [Pd(1)-C(23A) = 2.150(5) Å] es mayor que la longitud de enlace Pd-C trans a la hidrazona [Pd(1)-C(25A) = 2.099(5) Å] y refleja la mayor influencia trans asociada con la mejor capacidad donadora del fragmento de piridina. Esta característica estructural contrasta con los complejos PdCl2(N,N´) C4C8 descritos anteriormente en los que no se observaba influencia trans (medida en las distancias de enlace Pd-Cl) de ninguno de los dos N. La estructura muestra también una conjugación n → π eficiente de la hidrazona como se deduce del bajo grado de piramidalización del átomo de N(sp3) [medido como el ángulo diedro virtual N(2)−N(3)−C(7)−C(10)=176.4°] y la casi perfecta planaridad del fragmento hidrazona [ángulos de torsión C(6)−N(2)−N(3)−C(7) = −2.3(6)° y C(6)−N(2)−N(3)−C(10) = −178.3(4)°]. Además, se observa una coplanaridad casi absoluta entre el plano del ligando definido por N(1)−C(1)−C(6)−N(2)] y el plano de coordinación definido por N(1)−N(2)−Pd(1)−C(25)−C(23), la desviación entre ambos es de sólo 1.8°. 40 Canal, J. M.; Gómez, M.; Jiménez, F.; Rocamora, M.; Muller, G.; Duñach, E.; Franco, D.; Jiménez, A.; Cano, F. H. Organometallics 2000, 19, 966. d PdN(Py) = 2.118(7) Å; d PdN(Ox) = 2.102(6) Å; d PdC(trans a Py) = 2.134(10) Å; d PdC(trans a Ox) = 2.098(13) Å. 40 Diseño y síntesis de nuevos ligandos piridinohidrazona Figura 16. Diagrama ORTEP del complejo de Pd C9. Tabla 3. Datos del complejo C9. Estructura C9 Ángulo entre el ligando y los planos de coordinación (°) 1.8 Ángulo virtual N2-N3-C7-C10/11 (°) 176.4 Ángulo diedro C(6)−N(2)−N(3)−C(7) (°) 2.3(6) Ángulo diedro C(6)−N(2)−N(3)−C(10) −178.3(4) Pd–N(Py) (Å) 2.085(4) Pd–N(Hid) (Å) 2.169(3) Pd–C (trans a Py) (Å) 2.150(5) Pd–C (trans a Hid) (Å) 2.099(5) Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica 41 IV. Aplicaciones de los ligandos N,N´ sintetizados en catálisis asimétrica. Teniendo en cuenta los excelentes resultados obtenidos en la reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura catalizada por Pd utilizando los ligandos basados en hidrazonas C2-simétricas desarrollados por nuestro grupo, en la presente Tesis Doctoral nos propusimos evaluar los nuevos ligandos N,N´ basados en piridinohidrazonas en esta reacción (Apartado IV.1) y en reacciones de formación de centros estereogénicos cuaternarios mediante la adición enantioselectiva catalizada por Pd(II) de ácidos arilborónicos a dobles enlaces C=C y C=N (Apartado IV.2). Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 43 IV.1. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura. IV.1.1. Introducción. Los compuestos de tipo biarilo representan un motivo estructural clave presente en numerosos compuestos usados como fármacos, agroquímicos, tintes, materiales para dispositivos de reconocimiento molecular… así como en gran cantidad de productos naturales. 41 Algunos ejemplos de estructuras que presentan actividad biológica son la Vancomicina, Knifelona M y Mastigoferona A (Figura 17). El antibiótico Vancomicina 42 , 43 es utilizado para el tratamiento de infecciones graves producidas por bacterias Gram-positivas. Recientemente se ha demostrado que la familia de las Knifelonas posee una gran actividad antimalárica 44 y antitumoral. 45 La Mastigoferona A actúa como un activador del crecimiento nervioso 46 por lo que se presenta como un potencial fármaco para enfermedades degenerativas tales como el Parkinson o el Alzheimer. 41 Bringmann, G.; Gunther, C.; Schupp, O.; Tesler, S. “In Progress in the Chemistry of Organic Natural Products” Springer-Verlag: New York, 2001. 42 a) Williams, D. H.; Bardsley, B. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1172. b) Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C.; Bräse, S.; Winssinger, N. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2096. 43 Hubbar, B. K.; Walsh, C. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 730. 44 a) Bringmann, G.; Menche, D.; Bezabih, M.; Abegaz, B. M.; Kaminsky, R. Planta Med. 1999, 65, 757. b) Bringmann, G.; Menche, D.; Kraus, J.; Mühlbacher, J.; Peters, K.; Peters, E. M.; Brun, R.; Bezabih, M.; Abegaz, B. M. J. Org. Chem. 2002, 67, 5595. 45 Kuroda, M.; Mimaki, Y.; Sakagami, H.; Sashida, Y. J. Nat. Prod. 2003, 66, 894. 46 Fukuyama, Y.; Asakawa, Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2737. 50 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Esquema 15. Posibles vías de transmetalación En la Vía 1, se sustituye el grupo X del intermedio I.1 por una base OH‒, dando lugar al intermedio I.2 y es esta especie la que ahora transmetala con el ácido borónico. Esta vía esta favorecida por la gran oxofilia que presenta el átomo de B, además se ha observado que en ausencia de base hay transferencia de arilo de un compuesto organoborado a un complejo de Pd-OH‒. La segunda hipótesis es que la base se une mediante el O al átomo de B del ácido borónico que pasa a tener carga negativa y que presenta más tendencia a ceder el grupo arilo. Esta segunda vía esta favorecida frente a la primera según los estudios computacionales de Maseras y evidencias experimentales. 62 Sin embargo, es posible que el que la reacción transcurra por una u otra vía dependa de las condiciones experimentales. Amatore y Jutand también demostraron el papel esencial que juega la base en esta reacción. 63 En experimentos llevados a cabo con bases hidroxílicas (OH‒) describen que la velocidad de la reacción aumenta al aumentar la concentración de la base ya que se genera el intermedio LPd-OH que es más reactivo para la transmetalación pero llega un punto en el que el aumento de la concentración de OH62 a) Braga, A.A.C.; Morgon, N. H.; Ujaque, G.; Lledos, A.; Maseras, F. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 4459. b) Sicre, C.; Braga, A.A.C.; Maseras, F.; Cid, M. M. Tetrahedron 2008, 64, 7437. c) Braga, A. A. C.; Morgon, N. H.; Ujaque, G.; Maseras, F. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9298. 63 a) Amatore, C.; Jutand, A.; Le Duc, G. Chem. Eur. J. 2011, 17, 2492. b) Amatore, C.; Jutand, A.; Le Duc, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1371. c) Amatore, C.; Le Duc, G.; Jutand, A. Chem. Eur. J. 2013, 19, 10082. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 51 ralentiza la reacción ya que empieza a formarse la especie ArB(OH)4 que es poco reactiva. Estos autores observaron un comportamiento similar cuando se usan aniones fluoruro como base. En cualquiera de las dos vías posibles, la transmetalación tiene lugar mediante la formación de un intermedio de cuatro centros (Esquema 16) en el que el Ar pasa de la especie de B a la de Pd que es más electronegativa. 64 Esquema 16. Intermedio de cuatro centros en la transmetalación. En la etapa de eliminación reductora se forma el nuevo enlace C-C y se regenera la especie de Pd(0). Es necesario que los dos arilos se encuentren en disposición cis por lo que en ligandos monodentados es necesario primero una isomerización del estado trans al estado cis. La eliminación reductora esta favorecida cuando el centro metálico es rico en electrones y los ligandos a los que está unido son voluminosos por lo que el diseño de nuevos catalizadores se ha basado en ligandos tipo fosfina o carbenos N-heterocíclicos (CNH) voluminosos. La reactividad también se ve influida por los grupos Ar (o alquilo) que van a formar el nuevo enlace, disminuyendo la velocidad en orden Ar/Ar> Ar/alquilo> alquilo/alquilo. 65 La presencia de una base también favorece esta etapa del ciclo ya que se coordina con el intermedio I.3 produciendo un intermedio aniónico susceptible de liberar el producto de acoplamiento Ar-Ar´. IV.1.3. Antecedentes de la reacción de Suzuki-Miyaura asimétrica. En 1988 Hayashi e Ito desarrollaron el primer sistema de acoplamiento cruzado para originar moléculas biarílicas Ar-Ar´ con ejes quirales configuracionalmente estables. Este primer acoplamiento enantioselectivo estaba basado en una reacción de Kumada 64 Corbet, J.; Mignani, G. Chem. Rev. 2006, 106, 2651. 65 Ozawa, F.; Yamamoto, A. Chem. Soc. Jpn. 1987, 773. 52 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica catalizada por un complejo de Ni estabilizado por un ligando monofosfina derivado del ferroceno. 66 Resulta sorprendente que el desarrollo de una versión similar de la reacción de Suzuki-Miyaura (Esquema 17) no se produjera hasta 12 años después cuando los grupos de Cammidge y Buchwald independientemente publicaran la primera versión enantioselectiva de la misma catalizada por Pd y empleando ligandos heterobidentados P/X (X = N, O). 67 Estos primeros resultados eran muy limitados en cuanto a la eficiencia de la reacción en sí y a la extensión de los sistemas, pero sirven para despertar el interés de la comunidad científica por este campo. Esquema 17. Esquema general de la reacción de Suzuki-Miyaura enantioselectiva. Debido a la dificultad inherente a la reacción de acoplamiento cruzado de dos reactivos tan voluminosos, tras los resultados iniciales de Cammidge y Buchwald, el diseño de nuevos ligandos que facilitaran dicho acoplamiento se convirtió en el punto de partida de numerosas investigaciones. Estos ligandos debían cumplir a priori ciertas características: presentar propiedades electrónicas adecuadas a la catálisis con Pd y además ser lo suficientemente voluminosos para favorecer la etapa de eliminación reductora. Siguiendo estos requerimientos, gran cantidad de ligandos se han sintetizado y empleado desde entonces (Figuras 19 y 20), fundamentalmente ligandos fosforados [bidentados (P,P), monodentados (P) y heterobidentados (P,N) o (P,O)]. Inspirados por el ligando XIII (P,N), empleado en la primera versión enantioselectiva de Cammidge y col., algunos de los ligandos desarrollados se han basado en la estructura del ferroceno. Más tarde Espinet y col. descubrieron que con este mismo 66 Hayashi, T.; Hayashizaki, K.; Kiyoi, T.; Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8153. 67 a) Cammidge, A. N.; Crépy, K. V. L. Chem. Commun. 2000, 1723. b) Yin, J.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12051. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 53 ligando y purificando previamente los ácidos borónicos mediante cromatografía aumentaban considerablemente los rendimientos y enantioselectividades. Otras variantes menos satisfactorias implicaron el cambio del grupo amino en XIII por un arilo en XIV y un éter en XV. Por otro lado, una combinación P/CNH en el ligando XVI permitió obtener complejos de Pd catiónicos y neutros, estables al aire, que incluso en bajas cargas catalíticas proporcionaron rendimientos altos, aunque las enantioselectividades alcanzadas fueron moderada (28-46% ee). Otro grupo importante de catalizadores son los desarrollados por Buchwald y col. basados en ligandos P,N contenidos en estructuras de biarilo. Así, en el año 2000, el ligando inicial XVII indujo altas enantioselectividades (78-97% ee) para una razonable variedad de sustratos con un fosfonato como grupo coordinante (GC) y en 2010 la metodología fue extendida a sustratos conteniendo amidas e incluso un ejemplo derivado de piridina. 54 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Figura 19. Ligandos fosforados quirales utilizados en la reacción de Suzuki-Miyaura. 68 68 XIII a) Ref.: 64a. b) Genov, M.; Almorín, A.; Espinet, P. Chem. Eur. J. 2006, 12, 9346. XIV Jensen, J. F.; Johannsen, M. Org. Lett. 2003, 5, 3025. XV. Bayda, S.; Cassen, A.; Daran, J.-C.; Audin, C.; Poli, R.; Manoury, E.; Deydier, E. J. Organomet. Chem. 2014, 772, 258. XVI a) Debono, N.; Labande, A.; Manoury, E.; Daran, J.-C.; Poli, R. Organometallics 2010, 29, 1879. b) Loxq, P.; Debono, N.; Gülcemal, S.; Manoury, E.; Daran, J.-C. New J. Chem. 2014, 38, 338. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 55 Los ligandos tipo MOP XVIII y XIX proporcionaron buenos resultados, incluso para sustratos 2-formil sustituidos. Recientemente, Tang y col. han desarrollado ligandos de este tipo conteniendo un átomo de P quiral que le confiere a los sistemas propiedades estéricas y electrónicas altamente modulables. Los mejores resultados los proporcionó el ligando XX, con el que se alcanzaron excesos enantioméricos de hasta el 96% para bromuros de naftilo sustituidos con amidas o fosfatos (como GC en la posición 2). Recientemente esta metodología se ha aplicado a la síntesis total de productos naturales que contienen ejes quirales como las Korupensaminas A y B y la Michellamina B. 69 En 2009, el grupo de Uozomi desarrolló un ligando derivado de imidazol XXI que al ser soportado en una resina de poliestireno (PS-PEG) y en combinación con Pd(OAc)2 originó catalizadores reciclables que indujeron altas enantioselectividades en medio acuoso, incluso para productos tetrasustituidos. Otros sistemas interesantes se basan en macromoléculas tipo poliquinoxalina como el ligando XXII (PQXphos). XVII a) Ref.: 64b. b) Shen, S.; Jones, G. O.; Watson, D. A.; Bhayana, B.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11278. XVIII Wang, S.; Li, J.; Miao, T.; Wu, W.; Li, Q.; Zhuang, Y.; Zhou, Z.; Qiu, L. Org. Lett. 2012, 14, 1966. XIX Zhou, Z.; Wang, S.; Li, J.; Miao, T.; Wu, W.; Li, Q.; He, Y.; Zhuang, Y.; Li, L.; Pang, J.; Zhou, Z.; Qiu, L. Org. Lett. 2013, 15, 5508. XX Tang, W.; Patel, N. D.; Xu, G.; Xu, X.; Savoie, J.; Ma, S.; Hao, M.-H.; Keshipeddy, S.; Capacci, A. G.; Wei, X.; Zhang, Y.; Gao, J. J.; Li, W.; Rodriguez, S.; Lu, B. Z.; Yee, N. K.; Senanayake, C. H. Org. Lett. 2012, 14, 2258. XXI Uozomi, Y.; Matsura, Y.; Arakawa, T.; Yamada, Y. M. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2708. XXII Yamamoto, T.; Akai, Y.; Nagata, Y.; Suginome, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8844. VIII Ros, A.; Estepa, B.; Bermejo, A.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. J. Org. Chem. 2012, 77, 4740. XXIII Sun, L.; Dai, W.-M. Tetrahedron 2011, 67, 9072. XXIV a) Kamei, T.; Sato, A. H.; Iwasawa, T. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2638. b) Jumde, V. R.; Luliao, A. Tetrahedron Asymmetry 2011, 22, 2151. XXV Bronger, R. P. J.; Guiry, P. J. Tetrahedron Asymmetry 2007, 18, 1094. XXVI, XXVII, XXVIII a) Castanet, A.-S.; Colobert, F.; Broutin, P.-E.; Obringer, M. Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 659. b) Mikami, K.; Miyamito, T.; Hatano, M. Chem. Commun. 2004, 2082. c) Sawai, K.; Tatumi, R.; Nakahodo, T.; Fujihara, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6917. 69 Xu, G.; Fu, W.; Liu, G.; Senanayake, C. H.; Tang, W. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570. 56 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica El ligando XXIII derivado de amidofosfano combinado con Pd2dba3 resultó ser un espectacular catalizador alcanzando excesos enantioméricos de hasta el 99% tras recristalización de los productos. Los fosforamiditos derivados de BINOL XXIV y TADDOL XXV también se describieron como una alternativa viable en la reacción de Suzuki-Miyaura. Finalmente, ligandos difosfina como XXVI, XXVII y XXVIII han resultado también ser activos y selectivos en esta reacción con diferentes fuentes de Pd e incluso con nanopartículas de este metal. Como alternativa a los ligandos fosforados, se han descrito varios sistemas basados en ligandos nitrogenados, dienos y carbenos N-Heterocíclicos (Figura 20). Como vimos en los antecedentes (Esquema 3, Aparado I.2.2), la bishidrazona del glioxal VII proporciona el ambiente quiral y la densidad electrónica adecuada para obtener buenos rendimientos y excesos enantioméricos. La alta eficiencia del sistema VII-PdCl2 se asocia a determinadas características del ligando VII: a) simetría C2 del fragmento pirrolidina que minimiza la pérdida del ambiente quiral por rotaciones de los enlaces NN; b) flexibilidad limitada del sistema conjugado C=N-N, que provee el ambiente quiral adecuado para paladaciclos plano-cuadrados de cinco miembros; c) un considerable hacinamiento estérico para la estabilización de las especies de Pd(0); d) densidad electrónica relativamente alta del sistema (conjugación nπ) y e) posible comportamiento hemilábil que puede ser esencial para la etapa de transmetalación, tal como indican algunos estudios mecanísticos de Houk y col. 70 Otros complejos de Pd conteniendo ligandos dinitrogenados como el XXIX (derivado de oxazolina) y el XXX (derivado de aminopiridina) fueron también activos en la reacción de Suzuki, pero con enantioselectividades moderadas. Los ligandos tipo dieno XXXI han sido ampliamente utilizados en química de Ir y Rh, sin embargo el único ejemplo descrito en reacciones de Suzuki catalizadas por Pd fue desarrollado por Lin y col. que consiguieron enantioselectividades moderadas para sistemas tri y tetrasustituidos. 70 Denmark, S. E.; Chang, W.-T. T.; Houk, K. N.; Liu, P. J. Org. Chem. 2015, 80, 313. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 57 Varios ligandos tipo píncer XXXII, XXXIII y carbenos N-heterocíclicos XXXIV, XXXV y XXXVI también se han empleado en la reacción de Suzuki-Miyaura con resultados moderados. Figura 20. Ligandos no fosforados quirales utilizados en la reacción de Suzuki-Miyaura enantioselectiva. 71 71 VII Bermejo, A.; Ros, A.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15798. XXIX Bhosale, S.; Vyavahare, V. P.; Prasad, U. V.; Palle, V. P.; Bhuniya, D. Tetrahedron Lett. 2007, 52, 3397. XXX Grach, G.; Pieters, G.; Dinut, A.; Terrasson, V.; Medimagh, R.; Bridoux, A.; Razafimahaleo, V.; Gaucher, A.; Marque, S.; Marrot, J.; Prim, D.; Gil, R.; Planas, J. G.; Vinas, C.; Thomas, I.; Roblin, J. P.; Troin, Y. Organometallics 2011, 30, 4074. XXXI Zhang, S.-S.; Wang, Z.-Q.; Xu, M.-H.; Lin, G.-Q. Org. Lett. 2010, 12, 5546. XXII, XXXIII a) Zhang, B.; Wang, W.; Shao, D.; Hao, X.; Gong, J.; Song, M. Organometallics 2010, 29, 2579. b) Wang, T.; Hao, X.; Huang, J.; Wang, K.; Gong, J.; Song, M. Organometallics 2014, 33, 194. XXXIV a) Shi, G.; Tang, J.; Zhang, D.; Wang, Q.; Chen, Z.; Weng, L. J. Organomet. Chem. 2012, 700, 223. b) Li, Y.; Tang, J.; Gu, J.; Wang, Q.; Sun, P.; Zhang, D. Organometallics 2014, 33, 876. XXXV, XXXVI a) Wu, L.; Salvador, A.; Ou, A.; Shi, M. W.; Skelton, B. W.; Dorta, R. Synlett 2013, 24, 1215. b) Valente, C.; Calimsiz, S.; Hoy, K. H.; Mallik, D.; Sayah, M.; Organ, M. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2. 58 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica IV.1.4. Resultados y discusión. IV.1.4.1. Estudio preliminar del sistema catalítico. Los complejos de Ni derivados de piridinohidrazona C1-C3 se evaluaron en reacciones de acoplamiento C-C entre 1-bromo-2-metoxinaftaleno (4a) y los correspondientes reactivos organometálicos [organocincato (tipo Negishi), magnesiano (tipo Kumada) y el ácido 1-naftilborónico (5A) (tipo Suzuki-Miyaura)] para la síntesis de 2-metoxi-1,1-binaftilo (6Aa) (Esquema 18). En ninguna de las tres reacciones modelo se obtuvieron resultados satisfactorios. En el caso de las reacciones de Negishi y Kumada, se observaron mezclas complejas del producto deseado 6Aa y de productos resultantes de reacciones no deseadas como la descomposición del reactivo organometálico y el homocoupling del 1-bromo-2-metoxinaftaleno. Por otro lado, como era de esperar por la falta de precedentes, la reacción de Suzuki-Miyaura no es promovida por este tipo de catalizadores de Ni, observándose los productos de partida prácticamente inalterados. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 59 Esquema 18. Evaluación de los complejos de Ni en reacciones de Negishi, Kumada y Suzuki. Una vez establecido que los complejos de Ni-Br2 (C1-C3) no son adecuados para las reacciones de acoplamiento C-C representadas en el Esquema 18, decidimos centrarnos en el estudio de la reacción de Suzuki-Miyaura catalizada por Pd (Esquema 19). Una comparativa de los resultados obtenidos con el complejo de PdCl2(N,N´) C4 y los de referencia empleando complejos análogos derivados de la bishidrazona del glioxal VII y la fosfinohidrazona VIII en las mismas condiciones de reacción previamente ensayadas para dichos sistemas (5% de catalizador, Cs2CO3 como base y tolueno seco como disolvente) se muestra en la Tabla 4. Se observa que el complejo C4 es menos reactivo que sus sistemas análogos ya que el tiempo de reacción es mucho más prolongado (4 días). Sin embargo, el exceso enantiomérico alcanzado es mayor que para los complejos VII-PdCl2 y VIII-PdCl2 (entradas 1, 2 y 3). Este resultado indica que los ligandos piridinohidrazona pueden ser competentes en esta reacción. Como indicamos en 66 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Tabla 6. Evaluación de distintas fuentes de Pd en la reacción modelo.a Entrada [Pd] Tiempo Conv (%)b ee (%)c 1 C4 4 d 70 68 2 C5 4 d 67 56 3 C6 4 d 60 68 4 C8 4 d 90 30 5 C9 96 h 40 86 6 Pd(OAc)2/L1 96 h 54 90 7 Pd(TFA)2/L1 96 h 60 86 aLas reacciones tienen lugar con 4a (0.2 mmol), 5A (0.3 mmol), Pd (5 mol%), L1 (7.5 mol%), Cs2CO3 (0.4 mmol) en tolueno (1 mL) a 80 °C. bDeterminado por 1HNMR. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. IV.1.4.3. Optimización de la reacción: Base y disolvente. En la siguiente etapa de la investigación, se llevó a cabo un estudio de diferentes disolventes y bases (Esquema 22, Tabla 7). Esquema 22. Optimización de las condiciones de reacción. El estudio de disolventes alternativos refleja que ninguno de los medios de reacción ensayados mejora los resultados obtenidos con tolueno (entradas 1-5). Destacaremos que la reacción pudo llevarse a cabo en agua pura (entrada 5); así como que la presencia de cantidades moderadas de ésta conlleva una mejora significativa de la reactividad del sistema, presumiblemente debido a la mayor solubilidad del Cs2CO3 en este medio (ver como ejemplo la entrada 6, 90% de conversión y 80% ee empleando una mezcla Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 67 tolueno/H20, 12/1). Los datos de la influencia de la base en el transcurso de la reacción (entradas 7-10) revelan que en tolueno seco, CsF es una buena alternativa a Cs2CO3, mejorándose la conversión (71% tras 96 h) con un 88% de exceso enantiomérico (entrada 10 vs 1). Tabla 7. Optimización de las condiciones de reacción.a Entrada Base Dvte Tiempo (h) Conv (%)b ee (%)c 1 Cs2CO3 Tolueno 96 54 90 2 Cs2CO3 DCE 96 26 86 3 Cs2CO3 Dioxano 96 60 82 4 Cs2CO3 MeOH 96 32 84 5 Cs2CO3 H2O 96 42 50 6 Cs2CO3 Tolueno/H2O, 12/1 96 90 80 7 tBuOK Tolueno 96 16 82 8 Ba(OH)2 Tolueno 96 40 68 9 K3PO4 Tolueno 96 44 80 10 CsF Tolueno 96 71 88 11 Cs2CO3 Tolueno/H2O, 9/1 15 >95 (99)d 88 12 CsF Tolueno/H2O, 9/1 96 93 86 13 K2CO3 Tolueno/H2O, 9/1 24 >95 70 14 KOH Tolueno/H2O, 9/1 48 32 88 aLas reacciones tienen lugar con 4a (0.2 mmol), 5A (0.3 mmol), Pd(OAc)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%), base (0.4 mmol) en el disolvente indicado en cada caso (1 mL) a 80 °C. bDeterminado por 1H-NMR. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. dRendimiento de producto aislado por cromatografía entre paréntesis. Finalmente, se llevaron a cabo reacciones en mezclas tolueno/H2O, siendo 9:1 la proporción óptima (entradas 11-14). En general, este medio de reacción en combinación con diferentes bases hace que la velocidad de la reacción aumente. En particular, empleando Cs2CO3 como base óptima el tiempo de reacción se acorta a 15 horas, obteniéndose el producto deseado (S)-6Aa con un rendimiento prácticamente cuantitativo 68 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica y manteniéndose un 88% ee (entrada 11). Desafortunadamente, la enantioselectividad no puede ser mejorada bajando la temperatura. Otros carbonatos como K2CO3 también pueden ser empleados con relativo éxito, a costa de una disminución de la enantioselectividad hasta un 70% ee (entrada 13). Amatore y col. han señalado en estudios mecanísticos recientes que el aumento de la velocidad en reacciones tipo Suzuki empleando carbonatos en presencia de agua se debe a la formación de cantidades variables de iones hidroxilo (OH-). 74 Sin embargo, la extrapolación de este razonamiento a nuestro sistema catalítico no es tan evidente; ya que por ejemplo, empleando KOH como base en las mismas condiciones, nuestra reacción modelo vuelve a ralentizarse (Tabla 7, entrada 14). IV.1.4.4. Extensión de la reacción a otros sustratos. Una vez seleccionadas las condiciones óptimas de reacción, se decidió extender el alcance de la metodología con una amplia variedad de bromuros o triflatos de arilo funcionalizados así como distintos ácidos borónicos para la obtención de binaftilos o unidades de naftilo-fenilo (Esquema 23) y los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 8. El enantiómero contrario (R)-6Aa se puede obtener fácilmente cambiando el ligando L1 por su enantiómero ent-L1 (entrada 2). 74 Amatore, C.; Le Duc, G.; Jutand, A. Chem. Eur. J. 2013, 19, 10082. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 69 Esquema 23. Acoplamiento Suzuki-Miyaura enantioselectivo entre distintos Br/OTf de arilo y diversos ácidos arilborónicos. 75 75 Los productos 6Fc, 6Ed, 6Ee y 6Ef se han representado con la configuración absoluta (S) por convenio. Resulta demasiado tentativo asumir en algunos de estos sistemas un transcurso uniforme de la reacción (ver como los ácidos borónicos 5D y 5E originan los correspondientes biarilos (naftilo/fenilo) (R)-6Da y (S)-6Ea con configuraciones opuestas. 70 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica La incorporación de un segundo grupo OMe en 1-bromo-2,3-dimetoxinaftaleno (4b) origina también buenos resultados, obteniéndose el producto (S)-6Ab con un 99% de rendimiento y un 88% de exceso enantiomérico, aunque en un tiempo de reacción de 48 horas (entrada 3). A continuación se investigó la reacción entre 1-bromo-2metoxinaftaleno (4a) y varios ácidos naftil/arilborónicos. 76 Empleando el ácido 4-metil-1naftilborónico (5B) se observa que la presencia de un grupo metilo en la posición 4 del anillo de naftaleno provoca una disminución tanto de la reactividad como de la selectividad del sistema, obteniéndose el producto (S)-6Ba con un 79% de rendimiento y un 40% de exceso enantiomérico (entrada 4). Por otro lado, el empleo de ácidos fenilborónicos conlleva una marcada disminución de la efectividad del sistema; el ácido (2-metoxifenil)borónico (5C) origina el producto racémico (rac)-6Ca con un 10% de rendimiento (entrada 5), mientras que los ácidos 2-bifenilborónico (5D) y o-tolilborónico (5E) proporcionan los compuestos biarílicos (R)-6Da (37%, entrada 6) y (S)-6Ea (98%, entrada 7) con enantioselectividades moderadas (40 y 67% ee, respectivamente). En un intento por ampliar el alcance de la reacción, se evaluaron otros bromuros/triflatos de naftilo conteniendo diversos grupos coordinantes como NO2 (4c), NMe2 (4g), SMe (4h) o POPh2 (4i) en reacciones con ácido 2-naftilborónico (5A). Desafortunadamente, empleando los bromuros 4g, 4h y 4i (Figura 21) no se obtuvieron los productos de acoplamiento correspondientes y sólo el 2-nitronaftaleno-1trifluorometanosulfonato (4c) origina el producto rac-6Ac con un 65% de rendimiento, aunque en forma racémica (entrada 8). Este conjunto de resultados, junto con la total ausencia de reactividad de 1-bromo-2-metilnaftaleno (4j) podrían indicar una implicación esencial del grupo 2-OMe en el presente sistema catalítico. 76 En experimentos llevados a cabo con ácido 2-metoxi-1-naftilborónico y bromuro de naftilo se obtuvieron trazas del producto (S)-6Aa con un exceso enantiomérico del 28% ee. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 71 Figura 21. Bromonaftalenos sustituidos no reactivos en las condiciones de reacción desarrolladas. Debido a la escasez de métodos para la síntesis enantioselectiva eficiente de biarilos conteniendo el grupo funcional NO2 y otros sistemas de bifenilo (y no binaftilo), decidimos evaluar las condiciones de reacción optimizadas para la síntesis de naftilofenilo 6Fc, y sistemas que presentan un mayor reto sintético como 6Ed-Ef, obteniéndose rendimientos y excesos enantioméricos moderados (entradas 9-12). 72 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Tabla 8. Acoplamiento Suzuki-Miyaura enantioselectivo entre distintos Br/OTf de arilo y diversos ácidos borónicos. a Entrada 5 4 Producto Tiempo (h) Rdto (%)b ee (%)c 1 5A 4a (S)-6Aa 15 99 88 2d 5A 4a (R)-6Aa 15 99 82 3 5A 4b (S)-6Ab 48 99 88 4 5B 4a (S)-6Ba 96 79 40 5 5C 4a (rac)-6Ca 96 10 rac 6 5D 4a (R)-6Da 96 37 40 7 5E 4a (S)-6Ea 96 98 67 8 5A 4c (rac)-6Ac 96 65 rac 9 5F 4c 6Fc 96 77 40 10 5E 4d 6Ed 96 37 44 11 5E 4e 6Ee 96 44 44 12 5E 4f 6Ef 96 32 30 aLas reacciones tienen lugar con 4 (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(OAc)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) y Cs2CO3 (0.4 mmol) en tolueno:H2O 9:1 (1 mL) a 80 °C. bRendimiento tras purificación por columna. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. dLa reacción tiene lugar con ent-L1. La configuración absoluta de los productos 6 se asignó mediante comparación directa de su rotación óptica o de los tiempos de retención de los correspondientes cromatogramas de HPLC con los valores descritos en la bibliografía. 77 La configuración absoluta de 6Fc y 6Ed-Ef es más tentativa de asumir por analogía dado que el producto 6Ea se obtiene con la configuración contraria (S); sin embargo, en el Esquema 23 aparecen representados con la misma configuración R por convenio. 77 6Aa, 6Ab, 6Ba, 6Da: Bermejo, A.; Ros, A.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15798. 6Ea: Wang, T.; Hao, X.-Q.; Huang, J.-J.; Wang, K.; Gong, J.-F.; Song, M.-P. Organometallics 2014, 33, 194. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 73 IV.1.4.5. Mecanismo de la reacción y transcurso estereoquímico. A pesar de los avances realizados en la reacción de Suzuki-Miyaura asimétrica para la formación de biarilos, el proceso de control de la enantioselectividad no está claro y en la mayoría de los casos es especulativo. Existen pocos estudios mecanísticos concluyentes que arrojen algo de luz sobre este aspecto. Cammidge y col. describen que en la reacción llevada a cabo con BINAP, la transmetalación es la etapa determinante de la enantioselectividad. 78 Buchwald y col. desarrollaron un estudio computacional muy detallado en el que indagan sobre el origen de la enantioselectividad observada con el ligando KenPhos. 79 Estos autores demuestran que la etapa de eliminación reductora es la determinante de la enantioselectividad y describen el estado de transición más estable que explicaría la configuración absoluta del biarilo obtenido experimentalmente. Estudios mecanísticos llevados a cabo por Denmark, Houk y col. utilizando el ligando quiral derivado de bishidrazona VII sugieren que la etapa determinante de la enantioselectividad también sería la eliminación reductora. 80 Llevando a cabo ensayos con distintas parejas de reactivos que originan el mismo producto de acoplamiento, observaron que la selectividad del proceso es independiente del agente organometálico empleado (Suzuki vs Hiyama) y que además, hay un intermedio común en el ciclo catalítico en el que los arilos se disponen con la misma orientación relativa independientemente de que provengan del bromuro o del ácido borónico. Estos ejemplos demuestran que el mecanismo de la reacción de Suzuki-Miyaura asimétrica no tiene un perfil energético uniforme y que un ligando determinado puede hacer que cambie la etapa determinante de la enantioselectividad. Una propuesta mecanística de la reacción Suzuki-Miyaura entre el sustrato 4a y el ácido borónico 5A, como sistema modelo para la síntesis de binaftilos, utilizando el ligando L1 como fuente de quiralidad y Pd como centro metálico se muestra en el 78 Cammidge, A. N.; Crépy, K. V. L. Tetrahedron 2004, 60, 4377. 79 Shen, X.; Jones, G.O.; Watson, D. A.; Bhayana, B.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11278. 80 Denmark, S. E.; Chang, W.-T. T.; Houk, K. N.; Liu, P. J. Org. Chem. 2015, 80, 313. 74 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Esquema 24. El ciclo comenzaría con la especie de Pd(0) I.1 que se forma in situ a partir del complejo L1/Pd(OAc)2. Esquema 24. Mecanismo propuesto para la reacción Suzuki-Miyaura con el ligando L1. La primera etapa es la adición oxidante del bromuro de arilo. En esta etapa el arilo puede posicionarse en trans al N imínico o al N piridínico. Proponemos que el grupo arilo se dispone preferentemente en trans al N imínico (nitrógeno ligeramente menos básico, ver análisis estructural del complejo C4 en el Apartado III.1.2.2.), evitando de este modo el impedimento estérico ejercido por el fragmento de difenilpirrolidina. Para el caso de los ligandos sustituidos en C(6), este último razonamiento por motivos estéricos sería menos evidente. Además, existen dos posibilidades dentro de esta disposición (I.2A o I.2B) (Figura 22) que podrían ser eventualmente interconvertibles ya que el giro alrededor del enlace Pd-C no está excesivamente impedido. Reacción de acoplamiento C-C asimétrica Suzuki-Miyaura 75 Figura 22. Posibles intermedios en la etapa de adición oxidante. En un intento por aislar el intermedio de adición oxidante se realizó un experimento similar a los ya descritos anteriormente por nuestro grupo de investigación con ligandos fosfinohidrazona.72b Para ello, se empleó [Pd(cod)(CH2SiMe3)] como fuente de Pd(0).79, 81 Se ha descrito que el desplazamiento del COD por el ligando y una eliminación reductora de trimetilsililmetilo, origina una especie de Pd(0) susceptible de sufrir la adición oxidante de 1-bromo-2-metoxinaftaleno (4a) y así generar el intermedio buscado (Esquema 25). Sin embargo, la formación y aislamiento del intermedio deseado I.2A/B no fue posible probablemente por la propia naturaleza del ligando nitrogenado, que al no ser tan rico en electrones como ligandos fosfina, no es capaz de estabilizar el intermedio lo suficiente para que sea aislado. Esquema 25. Intento de formación del intermedio de adición oxidante I.2A/B. 81 Sergeev, A.; Schulz, T.; Torborg, C.; Spannenberg, A.; Neumann, H.; Beller, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7595. 82 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Esquema 27. Mecanismo propuesto para la adición 1,4 catalizada por Pd(II). El mecanismo es esencialmente similar al que se propone para la catálisis con Rh, sin embargo hay algunas diferencias significativas entre el uso de ambos metales. Para Rh el equilibrio entre las especies I.7a e I.8a se desplaza hacia el intermedio I.8a que es el que tras hidrólisis da el producto de adición, el Pd es propenso a unirse por el C y no por el O siendo el intermedio I.7a el mayoritario. Este intermedio I.7a tiende a dar βeliminación de hidruro generando el producto P.2a, vía que compite con la formación del producto deseado y que es la principal razón de que la catálisis con Pd en este tipo de reacciones esté menos desarrollada que para Rh. Sin embargo, en sustratos β,β’- disustituidos que dan lugar a centros cuaternarios, la β-eliminación no es posible por lo que el uso de Pd es una buena alternativa. Formación de centros estereogénicos cuaternarios 83 El mecanismo de la adición 1,2 sigue básicamente estos mismos pasos (Esquema 28). En primer lugar se produce la transmetalación del reactivo organometálico ArM, seguida de inserción del doble enlace C = X (X = O, N) y posterior hidrólisis. Esquema 28. Mecanismo propuesto para la adición 1,2 catalizada por Pd(II). Los resultados obtenidos empleando piridinohidrazonas como ligandos de Pd(II) en este contexto se han estructurado en dos apartados: Adición 1,4 de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas (Apartado IV.3). Adición 1,2 de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas cíclicas (Apartado IV.4). Adición de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II) 85 IV.3. Adición de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II). IV.3.1. Introducción. Entre las distintas estrategias para la síntesis de C* cuaternarios, las reacciones de adición 1,4 representan una herramienta de gran utilidad. En particular, la adición de especies organometálicas a enonas β,β’-disustituidas ha sido empleada por distintos grupos de investigación en la síntesis total de diversas moléculas bioactivas (Figura 26). 87 , 88 Figura 26. Ejemplos de algunos productos biológicamente activos que contienen C* cuaternarios obtenidos mediante adición 1,4 enantioselectiva. Desde los resultados iniciales descritos por Urema 89 en 1995 para Pd y Miyaura 90 en 1997 para Rh, la adición conjugada catalizada por metales de transición de reactivos organoborados a alquenos activados se ha consolidado como una de las reacciones de formación de enlaces C-C más eficaces, fiables y con mayor tolerancia de grupos funcionales. Prueba de ello es su aplicación a escala de kilogramos para la fabricación de productos farmacéuticos y su uso en la síntesis de intermedios de productos naturales de gran valor. 91 87 Shockley, S. E.; Holder, J. C.; Gatti, M.; Stoltz, B. M. Org. Lett. 2014, 16, 6362. 88 Buter, J.; Moezelaar, R.; Minnaard, A. J. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 5883. 89 Cho, C. S.; Motofusa, S.; Ohe, K.; Uemura, S. J. Org. Chem. 1995, 60, 883. 90 Sakai, M.; Hayashi, T.; Miyaura, N. Organometallics 1997, 16, 4229. 91 a) Lalic, G.; Corey, E. J. Org. Lett. 2007, 9, 4921. b) Brock, S.; Hose, D. R. J.; Moseley, J. D.; Parker, A. J.; Patel, I.; Williams, A. J. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 496. c) Burgey, C. S.; 86 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica IV.3.2. Antecedentes de adiciones catalíticas enantioselectivas de reactivos organoborados a enonas β,β’-disustituidas. La adición 1,4 de reactivos organoborados a enonas β,β’-disustituidas es una de las reacciones empleadas para la construcción de C* cuaternarios en versión enantioselectiva. En el Esquema 29 se pueden observar algunos de los sistemas catalíticos basados en Rh o Pd. Esquema 29. Sistemas catalíticos para la reacción de adición 1,4 catalizada por Rh y Pd. Paone, D. V.; Shaw, A. W.; Deng, J. Z.; Nguyen, D. N.; Potteiger, C. M.; Graham, S. L.; Vacca, J. P.; Williams, T. M. Org. Lett. 2008, 10, 3235. Adición de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II) 87 Pionero en este campo, Hayashi desarrolló en 2009 la primera versión enantioselectiva de esta reacción utilizando Rh(II) como metal y el ligando tipo dieno XXXVII, alcanzando buenas enantioselectividades en general aunque con rendimientos moderados. 92 Este sistema precisa de la utilización de tetraarilboratos, agentes borados más reactivos que los ácidos borónicos pero que a diferencia de estos no son comerciales. Posteriormente este mismo grupo desarrolló un sistema catalítico más reactivo utilizando el dieno tetrafluorado XXXVIII como ligando que permite llevar a cabo la reacción con ácidos borónicos con niveles de reactividad y selectividad similares a los descritos en la publicación anterior. 93 Paralelamente el grupo de Glorious sintetizó el ligando derivado de oxazolina XXXIX con el que se llevó a cabo la reacción con boroxinas con un grado de selectividad satisfactorio. 94 Como destacamos en el Apartado IV.2.1., empleando sistemas catalíticos basados en Pd(II) no es necesario el uso de disolventes secos ni condiciones anhidras lo que facilita enormemente el manejo experimental, además de permitir el uso de agentes borados comerciales como los ácidos arilborónicos. El avance en este campo ha sido liderado por los grupos de Stoltz y Minnard en paralelo, y los sistemas catalíticos que han desarrollado se basan en ligandos bidentados nitrogenados derivados de oxazolinas. En el año 2011, Stoltz y col. describieron la primera versión enantioselectiva de esta reacción catalizada por Pd(II). 95 Empleando el ligando bidentado derivado de piridinoxazolina XL, este grupo ha conseguido unos resultados excelentes tanto en términos de reactividad como de selectividad y ha sido capaz de extender esta metodología a una amplia variedad de sistemas de interés llegando a aplicarla en la síntesis de productos naturales.87 Además, en colaboración con otros grupos de investigación han realizado estudios del mecanismo 92 Shintani, R.; Tsutsumi, Y.; Nagaosa, M.; Nishimura, T.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13588. 93 Shintani, R.; Takeda, M.; Nishimura, T.; Hayashi, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3969. 94 Tewes, F. T.; Fröhlich.; R.; Glorius, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1143. 95 a) Kikushima, K.; Holder, J. C.; Gatti, M.; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6902. b) Holder, J. C.; Zou, L.; Marziale, A. N.; Liu, P.; Lan, Y.; Gatti, M.; Kikushima, K.; Houk, K.N.; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14996. c) Holder, J. C.; Goodman, E.D.; Kikushima, K.; Gatti, M.; Marziale, A. N.; Stoltz, B. M. Tetrahedron 2015, 71, 5781. d) Shockley, S. E.; Holder, J. C.; Stoltz, B. M. Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 974. 88 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica de la reacción tanto computacionales como experimentales.95a,b Paralelamente, Minnard y col. publicaron su propia versión enantioselectiva de la reacción utilizando el complejo de Pd-bisoxazolina XLI-PdCl2 que si bien no se ha aplicado a tanta variedad de sustratos como en el caso del sistema XL-Pd(TFA)2 presenta en general buena reactividad y enantioselectividad.88, 96 IV.3.3. Resultados y discusión. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en la presente Tesis Doctoral nos propusimos evaluar la eficacia de los ligandos piridinohidrazona en la reacción de adición 1,4 de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II). IV.3.3.1. Estudio preliminar del sistema catalítico. En la etapa inicial de la investigación, se eligió como modelo la reacción entre la 3-metilciclohexenona (7a) y el ácido fenilborónico (5G), empleando un 5 mol% de catalizador de Pd y dicloroetano (DCE) como disolvente a 60 °C (Esquema 30). 96 Gotumukkala, A. L.; Matcha, K.; Lutz, M.; de Vries, J. G.; Minnaard, A. J. Chem. Eur. J. 2012, 18, 6907. Adición de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II) 89 Esquema 30. Estudio preliminar de ligandos en la reacción modelo. Inicialmente se exploró el comportamiento de los complejos metálicos C4 y C9 derivados del ligando L1. Como puede observarse en los datos recogidos en la Tabla 9, estos complejos no muestran reactividad en la reacción modelo (entradas 1 y 2). Sin embargo, en presencia de cantidades catalíticas de AgTFA se observó tras 60 horas la formación del producto deseado, entre otros, con un rendimiento del 42% y una enantioselectividad destacable del 89% (entrada 3). En presencia de la sal de Ag, tal como se describe en el sistema catalítico de Minnard se generaría una especie catalíticamente más activa tras la abstracción de iones cloruro por precipitación como AgCl. Por otro lado, la bishidrazona VII y la fosfinohidrazona VIII no son capaces de catalizar la reacción modelo (entradas 4 y 5), poniendo de manifiesto la complementariedad de los nuevos ligandos piridinohidrazona sintetizados. Combinaciones del ligando L1 y fuentes de Pd con iones menos coordinantes que el Cl resultaron ser también activas en la reacción estudiada, siendo Pd(TFA)2 sensiblemente más activo y selectivo que Pd(OAc)2, originando el producto deseado con un 70% de rendimiento y un 90% de exceso enantiomérico (entradas 6 y 7). 90 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Tabla 9. Adición del ácido fenilborónico (5G) a la enona (7a).a Entrada [Pd] Ligandob Aditivo Rdto (%)c ee (%)d 1 C4 - - - - 2 C9 - - - - 3 C9 - AgTFAe 42 89 4 Pd(TFA)2 VII - - - 5 Pd(TFA)2 VIII - - - 6 Pd(OAc)2 L1 - 35 74 7 Pd(TFA)2 L1 - 70 90 aLas reacciones tienen lugar con 7a (0.25 mmol), 5G (0.50 mmol), [Pd] (5 mol%) en DCE (1 mL) a 60 °C durante 60 h. bPd(TFA/OAc)2 (5 mol%), L (7.5 mol%). cRendimiento de producto aislado tras cromatografía. dDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. eAgTFA (15 mol%). IV.3.3.2. Optimización de la reacción: disolvente. A continuación se analizó la influencia del disolvente en la reacción modelo utilizando Pd(TFA)2 (5 mol%) y el ligando L1 (7.5 mol%) como sistema catalítico (Esquema 31). La reacción se llevó a cabo a 60 °C durante 60 horas y los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 10. El empleo de un disolvente apolar aprótico como el tolueno provoca que la reacción se ralentice alcanzándose tan solo un 38% de rendimiento y un 83% de exceso enantiomérico (entrada 2). Por otro lado, en disolventes coordinantes etéreos como el THF, se observa una total supresión de la reactividad del sistema (entrada 3). Por último, en disolventes polares próticos como MeOH y TFE (entradas 4 y 5) también se observa una disminución de la eficacia de la reacción obteniéndose (S)-8Ga con menor rendimiento (16 y 45%) y enantioselectividad (74 y 82% ee). En estos disolventes, se observaron mayores proporciones de Pd black en el medio de reacción, con la consecuente destrucción de la especie de Pd(II) catalíticamente activa. Adición de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II) 91 Esquema 31. Reacción de adición 1,4 entre 7a y 5G catalizada por Pd(TFA)2/L1. Tabla 10. Optimización del disolvente en la reacción modelo.a Entrada Dvte Rdto (%)b ee (%)c 1 DCE 70 90 2 Tolueno 38 83 3 THF - - 4 MeOH 16 74 5 TFE 45 82 aLas reacciones tienen lugar con 7a (0.25 mmol), 5G (0.50 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en el disolvente indicado (1 mL) a 60 °C durante 60 h. bRendimiento de producto aislado tras cromatografía. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. IV.3.3.3. Optimización de la reacción: estructura del ligando. En una segunda fase se evaluó el comportamiento de los ligandos L1-L9, L11, L16, L22 y L23 que presentan distintas variaciones del ligando modelo L1 (Esquema 32). Los ligandos L2 y L3 que contienen en su estructura modificaciones del fragmento hidrazona, al igual que observamos en la reacción de Suzuki-Miyaura, proporcionaron niveles mucho más bajos de reactividad y enantioselectividad que el ligando derivado de difenilpirrolidina L1 (entradas 2 y 3 vs 1). 98 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica A pesar de nuestros esfuerzos por ampliar la metodología a una mayor cantidad de sustratos, fuimos incapaces de obtener buenos resultados con otro tipo de enonas de estructura relacionada a las ya descritas (Figura 27). Figura 27. Ejemplos de enonas no reactivas empleando las condiciones de reacción optimizadas para ciclohexenonas. La configuración absoluta (S) de los productos 8 se asignó mediante comparación directa de su rotación óptica o de los tiempos de retención de los correspondientes cromatogramas de HPLC con los valores descritos en la bibliografía. 98 IV.3.3.6. Mecanismo de la reacción y transcurso estereoquímico. En la bibliografía se pueden encontrar diversos estudios mecanísticos computacionales de la reacción de adición 1,4 catalizada por Pd con ligandos nitrogenados.95, 99 Basándonos en estos estudios, proponemos un mecanismo simplificado de la reacción que se detalla en el Esquema 35. El primer paso es la transmetalación de la especie activa de Pd I.1 con el ácido borónico para generar el complejo Pd-Ar (I.2), con el arilo situado en trans con respecto al N del fragmento hidrazona. En el siguiente paso la enona se coordina por el átomo de O al Pd formando el intermedio I.3 que isomeriza al complejo I.4 menos estable. Sobre este complejo se da la etapa de carbopaladación para formar el nuevo enlace C-C que se 98 8Ga, 8Ha, 8Ia, 8Ja, 8Ka, 8La, 8Gc Shintani, R.; Tsutsumi, Y.; Nagaosa, M.; Nishimura, T.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13588. 8Da Buter, J.; Moezelaar, R.; Minnard, A. J. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 5883. 8Gc Trost, B. M.; Burns, A. C.; Tautz, T. Org. Lett. 2011, 13, 4566. 99 a) Lan, Y.; Houk, H. N. J. Org. Chem. 2011, 76, 4905. b) Boeser, C. L.; Holder, J. C.; Taylor, B. L. H.; Houk, K. N.; Stoltz, B. M.; Zare, R. N. Chem. Sci. 2015, 6, 1917. Adición de ácidos arilborónicos a enonas β,β’-disustituidas catalizada por Pd(II) 99 propone como el paso determinante de la enantioselectividad. La coordinación de una molécula de agua lleva al complejo Pd-enolato I.5 que por hidrólisis da el producto deseado. Esquema 35. Ciclo catalítico propuesto para la adición 1,4 de ácidos arilborónicos a la 3metilciclohexenona (7a). En el intermedio I.4 hay dos posibles modos de coordinación de la enona (Figura 28). En la especie I.4a, la enona se aproxima de tal manera que existe una repulsión tanto estérica como electrónica del oxígeno con el fenilo del ligando. Mientras que en el modo de coordinación I.4b, estas repulsiones se evitan por lo que esta disposición presenta mayor estabilidad y es la que adoptaría el sustrato, dando lugar a los productos con la configuración absoluta observada. 100 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Figura 28. Modos de aproximación de la enona en el intermedio I.4. Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 101 IV.4. Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil cetoiminas catalizada por Pd(II). IV.4.1. Introducción. Las aminas que llevan en su estructura un centro estereogénico unido al átomo de nitrógeno se encuentran entre las subunidades más frecuentes de moléculas bioactivas, productos naturales y ligandos quirales (Figura 29). 100 Por ello existe un gran interés en el desarrollo de nuevos métodos para su síntesis de manera enantioselectiva. Figura 29. Estructuras de algunas aminas quirales con interés biológico. Entre los métodos descritos para la preparación de aminas quirales, la adición de nucleófilos a iminas constituye una de las vías mejor establecidas. 101 En general, las iminas son menos electrófilas que sus compuestos carbonílicos homólogos, debido a que el átomo de oxígeno es más electronegativo que el de nitrógeno. Por ello, solo nucleófilos 100 Nugent, T. C. “Chiral Amine Synthesis” Wiley-VCH, 2007. 101 Yamada, K.; Tomioka, K. Chem. Rev. 2008, 108, 2874. b) Friestad, G. K.; Mathies, A. K. Tetrahedron 2007, 63, 2541. c) Ferraris, D. Tetrahedron 2007, 63, 9581. d) Vilaivan, T.; Bhanthumnavin, W.; Sritana-Anant, Y. Curr. Org. Chem. 2005, 9, 1315. e) Kobayashi, S.; Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069. f) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. g) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. 102 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica altamente reactivos como organolitiados, 102 reactivos de Grignard, 103 organocupratos102 y organocéricos102 son capaces de reaccionar eficientemente con iminas. La electrofilia de las iminas puede modificarse seleccionando un sustituyente adecuado en el átomo de N, expandiéndose así el campo de aplicación de estos sustratos. La introducción de un sustituyente atractor de electrones en dicho N hace que la electrofilia de la imina aumente en función de dicha capacidad donadora, como se puede apreciar comparando las energías relativas de los correspondientes orbitales LUMO de varios sistemas derivados del benzaldehído (Figura 30). Figura 30. Cálculos de la energía del orbital LUMO en eV (geometría optimizada para B3LYP/6-31G(d)) relativa a la imina derivada del benzaldehído con N-metilo. Iminas con el grupo activante apropiado (benzoílo, sulfonilo, etc.), reaccionan con algunos de los nucleófilos organometálicos previamente comentados, como los reactivos de Grignard, empleando condiciones de reacción mucho más suaves que dan lugar a reacciones más eficientes y sintéticamente útiles. La disponibilidad de este tipo de iminas activadas ha supuesto el punto de partida esencial para el desarrollo de un gran número de reacciones de adición asimétricas mediadas por catalizadores de Rh, Ir o Pd, entre otros. Si bien es cierto que empleando distintos sistemas catalíticos basados en Cu, Zr, Rh y Pd existen muchos ejemplos para la arilación, alilación o alquilación de aldiminas (iminas derivadas de aldehídos), las versiones de estas reacciones empleando cetoiminas 102 Ukaji, Y.; Watai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chem. Lett. 1991, 1555. 103 Takahashi, H.; Chida, Y.; Yoshii, T.; Suzuki, T.; Yanaura, S. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2071. Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 103 están mucho menos desarrolladas debido a que estas iminas derivadas de cetonas, más congestionadas estéricamente, son todavía menos electrófilas que las derivadas de aldehídos. Sin embargo, los productos formados mediante la arilación/alquilación de cetoiminas presentan un gran interés ya que el átomo de carbono al que está unido el nitrógeno es un centro cuaternario, y se encuentran en un elevado número de fármacos y productos naturales, como se puede ver en la Figura 31. Figura 31. Ejemplos de moléculas biológicamente activas que contienen en su estructura α-aminas terciarias. Entre distintas aproximaciones para la síntesis asimétrica de α-aminas terciarias mediante reacciones catalíticas de formación de enlaces C-C empleando reactivos organometálicos, podríamos mencionar: a) una alilación de cetoiminas simples desarrollada por Kanai y Shibasaki que emplea catalizadores de cobre estabilizados por ligandos tipo bisfosfina, 104 b) reacciones de alquilación mediante la adición nucleófila de Me2Zn y Et2Zn a ceto-N-fosfinoil-iminas trifluorometiladas promovidas por un complejo 104 Wada, R.; Shibuguchi, T.; Makino, S.; Oisaki, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7687. 104 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica de cobre con un ligando bisfosforado (Charette y col.) 105 y c) reacciones de alquilación de cetoiminas diferentemente sustituidas empleando sales de Zirconio y un ligando quiral derivado de aminoácidos (Snapper y Hoveyda). 106 Sin embargo, la arilación enantioselectiva de cetoiminas no se describió hasta el año 2010, cuando el grupo de Hayashi desarrolló un sistema catalítico basado en Rh y un ligando tipo dieno con el que se alcanzaron excelentes rendimientos y excesos enantioméricos en la adición de tetraarilboratos de sodio a N-tosil cetoiminas acíclicas. 107 Esta última aproximación constituye uno de los métodos más eficientes para producir α-diaril alquil aminas y αtriaril aminas quirales. Entre las iminas más idóneas para este tipo de reacciones, las Nsulfonil iminas cíclicas han recibido considerable atención debido a las ventajas que ofrecen frente a otras: a) normalmente son más reactivas y b) y su estructura cíclica permite diferenciar mejor entre las dos caras proquirales, ya que la geometría está fijada y no hay influencia de equilibraciones Z/E. Las N-sulfonil iminas cíclicas más usadas en este contexto contienen anillos de cinco miembros que dan lugar a benzosultamas o anillos de seis miembros que dan lugar a benzosulfamidatos, productos de gran interés biológico y tecnológico. Algunos ejemplos de sultamas biológicamente activas son los que se observan en la Figura 32 y entre sus aplicaciones destacan el tratamiento de diversas enfermedades como la epilepsia, el glaucoma y la leucemia. Además de su valor como fármacos, las sultamas se han empleado como auxiliares quirales, 108 edulcorantes artificiales 109 y como herbicidas agrícolas. 110 A pesar de la importancia de las sultamas en la química y la medicina, los métodos para su síntesis diastereomérica y enantioméricamente puras están todavía limitados. 105 Lauzon, C.; Charette, A. B. Org. Lett. 2006, 8, 2743. 106 Fu, P.; Snapper, M. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem Soc. 2008, 130, 5530. 107 Shintani, R.; Takeda, M.; Tsuji, T.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13168. 108 a) Oppolzer, W. Pure Appl. Chem. 1988, 60, 39. b) Oppolzer, W. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1241. 109 Cohen, S. M. J. Am. Diet Asoc. 1986, 86, 929. 110 Pasteis, R. J. Eur. Patent 1984, 107, 979. Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 105 Figura 32. Sultamas de interés biológico. En general, las N-sulfonil cetoiminas cíclicas son menos reactivas que las correspondientes aldiminas cíclicas, por lo que es común que para aumentar la electrofilia del doble enlace C=N lleven sustituyentes atractores de electrones como grupos CF3 o ésteres (Esquema 36, A). Aunque las iminas con anillos de cinco miembros son más reactivas que las de seis, la ruptura del enlace S-N en las sultamas no es trivial, pudiéndose dar racemizaciones durante la desprotección de la correspondiente amina. 111 Por otra parte, los sulfamidatos resultantes de la alquilación/arilación de las iminas de ciclos de seis miembros sufren apertura de anillo más fácilmente y sin pérdida de pureza enantiomérica (Esquema 36, B). 112 111 Nishimura, T.; Noisiki, A.; Chit Tsui, G.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5056. 112 Takechi, R.; Nishimura, T. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 4918. 106 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Esquema 36. Reactividad y utilidad de las N-sulfonil iminas cíclicas. En el contexto de la presente Tesis Doctoral merecen una atención especial las reacciones de arilación enantioselectiva de N-sulfonil cetoiminas cíclicas empleando reactivos organoborados y catalizadores metálicos. IV.4.2. Antecedentes de adiciones catalíticas enantioselectivas de reactivos organoborados a sulfonil cetoiminas cíclicas. En 2012, Hayashi describió la primera adición asimétrica de boroxinas a Nsulfonil cetoiminas cíclicas catalizada por Rh (Esquema 37).111 El screening de ligandos inicial incluyendo bifosfinas quirales estableció que el dieno XLII era el mejor ligando, obteniéndose las correspondientes benzosultamas 10 y benzosulfamidatos 12 diarilados (R = Ar) con buenos rendimientos (71-99%) y enantioselectividades de buenas a excelentes (93-99% ee). Una reducción con Magnesio en MeOH, promueve la ruptura del enlace S-N en las benzosultamas 10 para dar las correspondientes (triaril)metilaminas Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 107 enantioméricamente enriquecidas. Posteriormente, estos autores desarrollaron catalizadores de Rh conteniendo el ligando dieno tetrafluorado XLIII con los que se consigue una mejor reactividad y selectividad para sulfonil iminas de ciclos de seis miembros sustituidas con un grupo éster.112 Este nuevo sistema catalítico permite la adición de diversos ácidos borónicos a las sulfonil iminas 11 con elevados rendimientos (84-99%) y excelentes excesos enantioméricos (83-97% ee), originando aductos 12 (R = COOtBu) que demostraron ser precursores de α,α-diaril-α-N-metilaminoácidos. Más tarde, Xu y col. describieron que el ligando sulfonamida XLIV coordinado a Rh mediante el doble enlace y el átomo de S formaba un sistema altamente efectivo en la reacción de la sulfonil imina 9 con tetraarilboratos de sodio (para R = Ar) o boroxinas (para R = alquilo). 113 Este sistema también puede aplicarse a cetoiminas que llevan un grupo éster como sustituyente. La activación del doble enlace C=N que proporciona el grupo éster hace posible que para este tipo de sustratos sea posible el uso de ácidos borónicos como agentes arilantes. El sistema XLIV también es capaz de inducir selectividades muy elevadas en sulfoniminas de ciclos de seis tanto activadas con CF3 como con grupos alquilo, obteniéndose los productos 12 con rendimientos variables (17-96%) y enantioselectividades excelentes en todos los casos (97-99% ee). 113 a) Wang, H.; Jiang, T.; Xu, M.-H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 971. b) Jiang, T.; Wang, Z.; Xu, M.-H. Org. Lett. 2015, 17, 528. 114 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica IV.4.4.2. Optimización de la reacción: estructura del ligando. Una vez establecida que la fuente de Pd más activa y selectiva para nuestro sistema era Pd(TFA)2 se analizó la influencia de la estructura del ligando piridinohidrazona en la reacción modelo (Esquema 41). Esquema 41. Optimización de la estructura del ligando. En la Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 115 15 se muestran los resultados obtenidos para la optimización de la estructura del ligando en la reacción modelo utilizando Pd(TFA)2 como fuente de Pd y MeOH como disolvente a 60 °C. Tabla 15. Optimización del ligando. a Entrada Ligando Rdto (%)b ee (%)c 1 L1 50 96 2 L2 35 80 3 L3 20 70 4 L10 trazas - 5 L11 trazas - 6 L22 trazas - 7 L6 55 89 8 L7 65 90 9 L8 33 96 10 L9 56 94 aLas reacciones tienen lugar con 9a (0.2 mmol), 5L(0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L (7.5 mol%) en MeOH (2 mL) a 60 °C durante 48 horas. bRendimiento de producto aislado tras cromatografía. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. Con respecto al ligando L1 con el fragmento de 2,5-difenilpirrolidina que muestra una actividad catalítica moderada y enantioselectividad alta, el cambio de la estructura de la hidrazona por un anillo de piperidina en L2, en el que hay una mayor flexibilidad conformacional que dificulta la conjugación del par de electrones libres del nitrógeno con el sistema π, hace que disminuya la eficiencia del catalizador, obteniéndose el producto (S)-10La con un rendimiento y un exceso enantiomérico más bajo (entradas 1 vs 2, 5). Por otro lado, el fragmento de 2,5-diisopropilpirrolidina de L3 también proporciona una menor actividad catalítica y el entorno quiral menos selectivo de la serie 116 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica (entrada 3, Tabla 15). Una vez establecido que el fragmento de hidracina óptimo es el derivado de 2,5-difenilpirrolidina, se decidió explorar la influencia de los sustituyentes del anillo de piridina en la reactividad del sistema. Destacaremos que, al igual que ocurría en las reacciones de adición 1,4 discutidas previamente (Apartado IV.3.3.3.), la presencia de grupos alquílicos (R = Me) o arílicos en la posición C-6 del anillo de piridina (ligandos L10, L11 y derivado de quinolina L22) tiene un efecto muy negativo sobre la actividad catalítica del sistema, observándose solo trazas del producto deseado tras 48 horas (Tabla 15, entradas 4, 5 y 6). En una siguiente etapa se evaluaron ligandos L6-L9 que presentan sustituyentes electrodonadores [4-OMe, L6 y 4-NMe2, L7] y electroatractores [4-Cl, L8 y 5-CO2Me, L9] en el anillo de piridina en un intento por modular la basicidad del nitrógeno piridínico. Los resultados obtenidos con dichos ligandos muestran una influencia muy pobre de los sustituyentes ya que en ninguno de los casos se mejoran apreciablemente los resultados obtenidos con el ligando más simple L1 (Tabla 15, entradas 7-10). Cabe destacar que con el ligando L8 sustituido con un Cl en la posición 4 la reactividad del sistema disminuye moderadamente lo que puede ser indicativo de que una menor basicidad del nitrógeno piridínico provoca que la velocidad de reacción sea menor sin verse comprometida la selectividad del sistema. Destacaremos que durante el transcurso de estas reacciones (48h) se observa la formación de Pd black en mayor o menor extensión IV.4.4.3. Optimización de la reacción: disolvente y temperatura. Tras el estudio de optimización de la estructura del ligando, se procedió al análisis de la influencia del medio de reacción en el sistema catalítico empleando como ligando óptimo la piridinohidrazona L1 (Esquema 42). En la Tabla 16 se recogen los resultados obtenidos usando diversos disolventes. El uso de disolventes polares apróticos como el THF, el CH3CN y la DMF tiene un efecto perjudicial en la reactividad del sistema ya que tras 48 horas de reacción sólo se observan trazas del producto deseado (S)- 10La (entradas 2, 3 y 4). El empleo de disolventes apróticos mucho menos polares como Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 117 el DCE, el tolueno y el trifluorotolueno proporciona rendimientos algo inferiores al alcanzado con MeOH (entradas 5-7). Esquema 42. Estudio de reactividad y selectividad de la reacción en distintos disolventes. Finalmente, se ha descrito que el uso de algunos aditivos o disolventes próticos más polares puede mejorar la reactividad de las reacciones de adición de ácidos arilborónicos catalizadas por Pd. 118 Siguiendo esta premisa, el uso de TFE como disolvente mejoró la reactividad del sistema considerablemente, alcanzándose un 85% de rendimiento tras 20 horas de reacción, minimizándose la reacción de homocoupling del ácido borónico y manteniéndose el nivel de enantioselectividad (entrada 8). La mejora de la reactividad alcanzada con este disolvente permitió bajar la temperatura a 40 °C alcanzándose un 96% de rendimiento sin pérdida de selectividad (Tabla 16, entrada 9). El hecho de que a 40 °C el rendimiento obtenido sea mayor que a 60 °C (96% vs 85%) (Tabla 16, entradas 8 y 9) se debe, al igual que observamos en la adición 1,4 a enonas, a que al aumentar la temperatura se favorecen las reacciones secundarias como la deboronación o el homocoupling del ácido borónico. Tabla 16. Estudio de reactividad y selectividad de la reacción en distintos disolventes.a 118 Sun, Y.-W.; Zhu, P.-L.; Xu, Q.; Shi, M. RSC Adv. 2013, 3, 3153. 118 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Entrada Ligando Disolvente T (°C) Tiempo (h) Rdto (%)b ee (%)c 1c L1 MeOH 60 48 50 96 2 c L1 THF 60 48 trazas - 3 c L1 CH3CN 60 48 trazas - 4 c L1 DMF 60 48 trazas - 5 c L1 DCE 60 48 46 96 6 c L1 Tolueno 60 48 40 96 7 c L1 CF3-C6H5 60 48 37 92 8 c L1 TFE 60 20 85 97 9 c L1 TFE 40 20 96 96 10 L6 TFE 40 20 85 95 11 L7 TFE 40 20 96 94 12 L8 TFE 40 20 56 96 13 L9 TFE 40 20 88 94 aLas reacciones tienen lugar con 9a (0.2 mmol), 5L (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L (7.5 mol%) en el disolvente correspondiente (2 mL) a la temperatura indicada. bRendimiento de producto aislado tras cromatografía. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. Seguidamente, en las nuevas condiciones optimizadas (TFE como disolvente a 40 °C, se evaluaron de nuevo los ligandos L6-L9, susceptibles de modular la capacidad donadora del ligando sobre el metal. Como se observó anteriormente, el ligando L8 muestra una actividad marcadamente menor que el resto de la serie obteniéndose solamente un 56% de rendimiento (Tabla 16, entrada 12). Los ligandos L6 y L7 con sustituyentes donadores de electrones en la posición 4 que hacen el nitrógeno piridínico más básico no mejoran la reactividad del sistema en TFE (Tabla 16, entradas 10 y 11). IV.4.4.4. Extensión de la reacción a otras sulfonil iminas diferentemente sustituidas. Una vez optimizada la reacción para el sustrato modelo 9a se extendió la metodología a sulfonil iminas cíclicas diferentemente sustituidas (R = Ph, 9a; R = Me, Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 119 9b; R = Et, 9c, R = iPr, 9d y R = COOEt, 9e). Además se emplearon distintos ácidos borónicos conteniendo sustituyentes tanto atractores como donadores de electrones en diferentes posiciones del anillo aromático (Esquema 43). Esquema 43. Arilación de sulfonil iminas con distintos sustituyentes catalizada por Pd(II). En primer lugar se adicionaron diferentes ácidos borónicos a la sulfonil imina 9a con R = Ph. Los resultados obtenidos para los productos descritos en la Figura 33 se detallan en la Tabla 17. Los ácidos borónicos sustituidos en 3 y 4 dan buenos resultados en términos de reactividad y selectividad. Tanto los ácidos borónicos sustituidos con grupos donadores de electrones (entradas 1-3) como los que llevan atractores de electrones dieron buenas enantioselectividades aunque el rendimiento baja ligeramente al usar ácidos borónicos deficientes en electrones o di/tri-sustituidos y son necesarios tiempos de reacción más largos (entradas 4-7). Sin embargo, el ácido borónico 5E sustituido en orto no dio reactividad en este sistema. Cabe destacar que es posible obtener los dos enantiómeros de los productos simplemente cambiando el ligando L1 por su enantiómero ent-L1 como se puede ver para el producto (R)-10La (entrada 2). 120 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Figura 33. Compuestos obtenidos en la arilación de la sulfonil imina 9a con distintos ácidos arilborónicos catalizada por Pd(II). Tabla 17. Arilación enantioselectiva de la sulfonil imina 9a catalizada por Pd(II). a Entrada 5 Producto Tiempo (h) Rdto (%)b ee (%)c 1 5L (S)-10La 20 98 97 2d 5L (R)-10La 20 98 95 3 5K (S)-10Ka 24 95 97 4e 5I (S)-10Ia 48 75 93 5 5M (S)-10Ma 48 80 96 6 5N (S)-10Na 48 70 90 7 5O (S)-10Oa 48 99 95 aLas reacciones tienen lugar con 9a (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en TFE (2 mL) a 40 °C. bRendimiento de producto aislado tras cromatografía. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. dLa reacción tiene lugar con ent-L1. eReacción tiene lugar a 60 °C. Además de las sulfonil iminas aromáticas, se evaluaron las sulfonil iminas alifáticas derivadas de metilo 9b, etilo 9c e isopropilo 9d (Figura 34). Empleando la sulfonil imina 9b se obtienen los productos (S)-10Lb, (S)-10Ic y (S)-10Gb con excelentes Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 121 resultados empleando los ácidos borónicos 5L (con sustituyente donador de electrones), 5G y 5I (con sustituyente atractor de electrones) aunque nuevamente para este último se necesitará un tiempo de reacción prolongado (Tabla 18, entradas 1-3). Además, para el sustrato (S)-10Gb se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente obteniéndose el producto con un rendimiento menor en un tiempo de reacción más prolongado y con similar exceso enantiomérico (entrada 4). Se sintetizó a su vez el enantiómero (R)-10Gb con buen rendimiento y enantioselectividad (Tabla 18 Tabla 18,entrada 5). Dados los buenos resultados obtenidos con este producto se hizo un ensayo bajando la carga catalítica al 3%, sin embargo, desafortunadamente no se observó prácticamente producto tras tres días de reacción. A su vez, la sulfonil imina 9c reacciona con los ácidos borónicos 5L y 5G originando los productos (S)-10Lc y (S)- 10Gc con elevados rendimientos y enantioselectividades (Tabla 18, entradas 6 y 7) Para la sulfonil imina 9d derivada de isopropilo no se observa reactividad, obteniéndose los productos de partida inalterados (Tabla 18, entrada 8). Figura 34. Productos obtenidos en la arilación de las sulfonil iminas 9b y 9c con distintos ácidos arilborónicos. 122 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Tabla 18. Adición de los ácidos arilborónicos a las sulfonil iminas 9b, 9c y 9d. a Entrada 5 9 Producto Tiempo (h) Rdto (%)b ee (%)c 1 5L 9b (S)-10Lb 24 96 98 2d 5I 9b (S)-10Ib 48 90 98 3 5G 9b (S)-10Gb 24 95 97 4e 5G 9b (S)-10Gb 72 85 98 5f 5G 9b (R)-10Gb 24 95 98 6 5L 9c (S)-10Lc 24 99 92 7 5G 9c (S)-10Gc 24 94 97 8 5L 9d 10Ld 24 nr - aLas reacciones tienen lugar con 9b-d (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en TFE (2 mL) a 40 °C. bRendimiento de producto aislado tras cromatografía. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. dReacción tiene lugar a 60 °C. eReacción tiene lugar a ta. fLa reacción tiene lugar con ent-L1 Además de los sustratos sulfonil imina con grupos aromáticos o alifáticos se evaluó el derivado del éster etílico 9e, que es más reactivo que los anteriores ya que el grupo éster aumenta la electrofilia que presenta el doble enlace C=N, y cuyos productos son α-aminoésteres disustituidos que pueden convertirse fácilmente en aminoácidos no naturales y aminoalcoholes, importantes intermedios sintéticos de interés (Figura 35). Empleando el sustrato 9e, los exceso enantiomérico en general son ligeramente inferiores a los observados anteriormente, sin embargo gracias a su mayor reactividad es posible alcanzar mejores rendimientos en tiempos de reacción más cortos incluso empleando ácidos arilborónicos con sustituyentes atractores de electrones en meta y para (Tabla 19, entradas 2-6). Empleando el ácido borónico 5L con un sustituye donador de electrones, la selectividad del proceso cae frente al resto de la serie obteniéndose un 86% de exceso enantiomérico (Tabla 19, entrada 1). El aumento de la reactividad es tan marcado que incluso es posible la adición de ácidos borónicos sustituidos en la posición orto del anillo aromático obteniéndose el producto (S)-10Ea con un buen rendimiento del 85% y un excelente exceso enantiomérico del 92% (Tabla 19, entrada 7). Como venimos Adición de ácidos arilborónicos a sulfonil iminas catalizada por Pd(II) 123 ejemplificando en el desarrollo de las aplicaciones de la presente Tesis Doctoral, el enantiómero (R) de uno de los productos se pudo sintetizar fácilmente con resultados similares a los obtenidos para el enantiómero (S), simplemente llevando a cabo la reacción con el ligando ent-L1 (Tabla 19, entrada 4). Figura 35. Adición enantioselectiva 1,2 de 5 a la sulfonil imina 9e catalizada por Pd(II). Tabla 19. Adición enantioselectiva 1,2 de 5 a la sulfonil imina 9e catalizada por Pd(II). a Entrada 5 Producto Tiempo (h) Rdto (%)b ee (%)c 1 5L (S)-10Le 12 98 86 2 5G (S)-10Ge 12 93 92 3 5J (S)-10Je 16 98 93 4d 5J (R)-10Je 16 98 93 5 5P (S)-10Pe 16 85 92 6 5Q (S)-10Qe 16 99 92 7 5E (S)-10Ee 48 85 92 aLas reacciones tienen lugar con 9e (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en TFE (2 mL) a 40 °C. bRendimiento de producto aislado tras cromatografía. cDeterminado mediante HPLC con columnas quirales. dReacción llevada a cabo con ent-L1. 130 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sintetizados en catálisis asimétrica Figura 36. Posibles aproximaciones de la sulfonil imina en el intermedio I.3. Conclusiones 131 V. Conclusiones. De los resultados expuestos en esta Tesis Doctoral se pueden extraer las siguientes conclusiones:  Se ha sintetizado una nueva familia de ligandos N,N´ heterobidentados L que contienen en su estructura un fragmento de piridina o quinolina combinado con hidrazonas derivadas de hidracinas enantiopuras de simetría C2. Además se han sintetizado ligandos tritetray pentadentados.  Se han sintetizado con éxito complejos estables de Ni(II) y Pd(II), y ha sido posible un análisis estructural detallado de los complejos de Ni(II) C2 y C3 y de Pd(II) C4, C5, C7-C9 mediante estudios de difracción de Rayos X.  La actividad catalítica de complejos de L/Pd(II) ha sido evaluada en diversas reacciones de interés: acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura asimétrica y adición 1,4/1,2 de ácidos arilborónicos a dobles enlaces C=C y C=N.  El sistema L1/Pd(OAc)2 ha proporcionado resultados satisfactorios en la síntesis de biarilos conteniendo fragmentos naftilo/naftilo y naftilo/fenilo.  El sistema L1/Pd(TFA)2 ha proporcionado resultados buenos en la adición 1,4 de ácidos arilborónicos a ciclohexenonas β,β´-disustituidas y excelentes en la adición 1,2 a sulfonil cetoiminas. Además, la metodología ha sido extendida a sulfonil diiminas, obteniéndose elevados rendimientos y enantioselectividades junto con regioselectividades completas en sustratos asimétricos, lo que constituye un hecho sin precedentes hasta la fecha. Parte experimental 133 VI. Parte Experimental. VI.1. Métodos generales. Las evaporaciones de disolventes se han realizado a presión reducida y a temperaturas inferiores a 50 °C. Para las reacciones llevadas a cabo en atmósfera inerte se ha utilizado N2 comercial calidad “U” y Ar comercial calidad “N-48”. El seguimiento de las reacciones se ha realizado por control cualitativo mediante cromatografía sobre capa fina (c.c.f.), empleando placas cromatográficas de aluminio prefabricadas de gel de sílice Merck 60 F254 de 0.25 mm de espesor. La detección de las sustancias se realizó por exposición de las placas cromatográficas a una fuente de luz UV ( = 254 nm), y por revelado con revelador de anisaldehído (450 mL de EtOH al 96%, 25 mL de anisaldehído, 25 mL de H2SO4 y 1 mL de AcOH), revelador de Mostain (20 g de molibdato amónico tetrahidratado, 0.4 g de Ce(SO4)2 y 400 mL de H2SO4 al 10%), revelador fosfomolíbdico (ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH), revelador de KMnO4 (10 g de KMnO4, 66 g de K2CO3, 17 mL de AcOH, 1 L de H2O) y revelador de ninhidrina (0.1% en EtOH al 96%). Las purificaciones de los compuestos obtenidos se han llevado a cabo mediante las siguientes técnicas: o Cromatografía en columna empleando como relleno gel de sílice Merck 60 (tamaño de poro 0.063-0.0200 mm, 0.040-0.063 mm) o alúmina neutra (0.2-0.063 mm) y eluyendo por gravedad o por presión de aire comprimido, siempre inferior a 0.5 bar. Como eluyentes se han empleado los que se indican en cada caso. o Cromatografía en placas semipreparativas empleando placas cromatográficas de vidrio prefabricadas de gel de sílice de un espesor de 0.25 mm (Panreac DC-Fertigplatten SIL G-25 UV254). o Cristalizaciones, a partir de los disolventes adecuados. 134 Parte experimental o Destilaciones a presión reducida Los compuestos sintetizados descritos en la bibliografía se han identificado por sus espectros de 1H-RMN y en algunos casos por los de 13C-RMN. La determinación de las relaciones enantioméricas se ha llevado a cabo mediante separación cromatográfica por HPLC (Equipo Waters 2695 con detector Waters 2996 (Photodiode Array), empleando columnas con la fase estacionaria quiral (Daicel Chiralpak OJ-H, AD-H, OD, AS, IA, IB) adecuada en cada caso y mezclas de n-hexano y 2-propanol como fase móvil. Los puntos de fusión (P.f.) se han medido empleando un aparato Gallenkamp MFB-595 y no están corregidos. Los poderes rotatorios ([]D) se han medido a la temperatura indicada en cada caso con un polarímetro Perkin-Elmer 341 MC o Jasco P-2000, empleando luz amarilla de Na (λ= 589 nm) y celda de 1 dm de longitud. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) se han registrado en los espectrómetros Bruker AMX 300 (300 MHz), Advance AV 300 (300 MHz), Bruker DPX 400 (400 MHz), Bruker AMX 500 (500 MHz) y Advance AV 500 (500 MHz). Se han usado disoluciones en CDCl3 (comercial), C6D6 (secado sobre Na), acetona-d6 (comercial), CD3OD (comercial) y DMSO-d6 (secado sobre tamiz molecular de 4 Å). La asignación de las señales se ha completado mediante la realización de experimentos de correlación homonuclear 2D (COSY) y heteronuclear (HETCOR). Los valores de desplazamiento químico (δ) se dan en ppm, usando como referencia interna el disolvente y los valores de las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz. Las abreviaturas empleadas para indicar la multiplicidad de las señales son: s (singulete), sa (singulete ancho), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), dd (doble doblete), ddd (doble doblete de doblete), dt (doble triplete), h (heptete) y m (multiplete). Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono-13 (13C-RMN) se han registrado a 75, 100 o 125 MHz en espectrómetros Bruker AMX 300, Advance AV Parte experimental 135 300, Bruker DPX 400, Bruker AMX 500 y Advance AV 500. Se han utilizado los disolventes y referencias internas indicados para los espectros de 1H-RMN. Los experimentos de difracción de Rayos-X de monocristal se han realizado en el Servicio de Difracción de Rayos-X de Monocristal del Instituto de Investigaciones Químicas Isla de la Cartuja (Sevilla) por el Dr. Eleuterio Álvarez y en el Servicio de Laboratorio de Rayos X del CITIUS (Sevilla) por el Dr. Javier Iglesias Sigüenza, usando un difractómetro Bruker-Nonius Kappa X8 Apex II CCD (radiación MoKα, λ= 0.71073 Å). o Los espectros de masas (EM) se han realizado en los espectrómetros Kratos MS-80 RFA y Micromass AutoSpecQ de los Servicios Generales de la Universidad de Sevilla (CITIUS). En los datos de los espectros de baja resolución, se indican los valores de la relación masa/carga (m/z) de los picos más representativos, junto con su intensidad relativa referida al pico más intenso. En los espectros de alta resolución se comparan el valor de m/z encontrado hasta la cuarta cifra decimal para el pico molecular, con el calculado a partir de los isótopos más abundantes. 136 Parte experimental VI.2. Disolventes y productos comerciales. Disolventes. Acetato de Etilo (AcOEt) (VWR) Acetonitrilo (Fluka) Cloroformo (CHCl3) (Panreac) Diclorometano (DCM) (VWR) Dietil éter (Et2O) (VWR) Hexano (VWR) Tetrahidrofurano (Panreac) Tolueno (SDS) Para HPLC se utilizaron hexano y 2-propanol comerciales calidad HPLC (VWR) Productos comerciales. (3R,6R)-2,7-Dimetil-3,6-octanodiol (Jülich Fine Chemicals) 1,2-Dicloroetano (Aldrich) 1,2-Dimetoxietano (Aldrich) 1,5-Difenilpentano-1,5-diona (Acros) 1-Bromo-2,3-dimetoxinaftaleno (4b) (Aldrich) 1-Bromo-2-metilnaftaleno (Aldrich) 1-Bromociclohexano (Alfa Aesar) 1-Bromonaftaleno (Aldrich) 1-Fenilpropano-1,2-diona (TCI) 2,4-Dimetil-6-nitroanilina (Aldrich) 2,6-Dibromopiridina (Aldrich) 2’-Bromoacetofenona (Alfa Aesar) 2-Acetilfenol (Aldrich) 2-Bomo-3-nitrotolueno (4e) (Aldrich) 2-Bromo-1,3-dimetilbenceno (Aldrich) Parte experimental 137 2-Bromoacetofenona (Aldrich) 2-Bromobenzaldehido (Acros) 2-Bromobenzoato de metilo (Aldrich) 2-Ciclohexenona (7c) (Aldrich) 2-Formilquinolina (3t) (Aldrich) 2-Metoxinaftaleno (Aldrich) 2-Nitro-1-naftol (Aldrich) 2-Propanol (Fluka) 3-Metil-2-ciclohexenona (7a) (Aldrich) 4-Dimetilaminopiridina (Aldrich) 6-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-formilpiridina (3s) (Aldrich) 6-(4-clorofenil)-2-formilpiridina (3p) (Aldrich) 6-(4-fluorofenil)-2-formilpiridina (3o) (Aldrich) 6-(4-Metoxifenil)-2-formilpiridina (3n) (Aldrich) 6,6’-dimetil-2,2’-bipiridina (Aldrich) 6-Bromo-2-formilpiridina (Aldrich) 6-Metil-2-formilpiridina (3h) (Aldrich) 8-Hidroxi-2-formilquinolina (3v) (Fluka) Acetato de Paladio(II) (Aldrich) Acetofenona (Aldrich) Ácido 1-naftilborónico (5A) (Aldrich) Ácido 2,4,6-trimetilfenilborónico (Aldrich) Ácido 2,6-dimetilfenilborónico (Aldrich) Ácido 2-bifenilborónico (5C) (Aldrich) Ácido 2-formilfenilborónico (5F) (Aldrich) Ácido 2-hidroxifenilborónico (5D) (Aldrich) Ácido 2-metoxifenilborónico (5D) (Aldrich) Ácido 3,4-(metilendioxi)fenilborónico (5M) (Aldrich) Ácido 3,5-bis(trifluorometil)-2-fenilborónico (Aldrich) Ácido 3,5-dimetil-4-metoxifenilborónico (5O) (Aldrich) 138 Parte experimental Ácido 3,5-dimetilfenilborónico (5N) (Aldrich) Ácido 3-bromofenilborónico (5Q) (TCI) Ácido 3-clorofenilborónico (5P) (TCI) Ácido 4-(tert-butil)fenilborónico (Aldrich) Ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (5H) (Aldrich) Ácido 4-clorofenilborónico (5J) (Aldrich) Ácido 4-fluorfenilborónico (5I) (Aldrich) Ácido 4-metil-1-naftilborónico (5B) (Aldrich) Ácido 4-metoxifenilborónico (5L) (Aldrich) Ácido bromhídrico en acético al 33% (Aldrich) Ácido clorhídrico (Panreac) Ácido fenilborónico (5G) (Aldrich) Ácido fórmico (Aldrich) Ácido nítrico (Panreac) Ácido o-tolilborónico (5E) (Strem) Ácido p-tolilborónico (5K) (Aldrich) Ácido p-toluensulfónico (Acros) Ácido sulfúrico (Panreac) Ácido trifluoroacético (Fluka) Anhídrido tríflico (Aldrich) Bencil (Aldrich) Bicarbonato sódico (Aldrich) Borano sulfuro de dimetilo (Acros) Borato de trimetilo (Acros) Borohidruro de sodio (Aldrich) Bromuro de cobre (Aldrich) Bromuro de etilmagnesio (Aldrich) Bromuro de fenilmagnesio (Aldrich) Bromuro de isopropilmagnesio (Aldrich) Bromuro de metilmagnesio (Aldrich) Parte experimental 139 Carbonato de cesio (Panreac) Carbonato de sodio (Panreac) Cloruro amónico (Panreac) Cloruro de hierro (III) (Alfa Aesar) Cloruro de mesilo (Acros) Cloruro de p-toluensulfonilo (Alfa Aesar) Cloruro de tionilo (Aldrich) Cloruro de tributilestaño (Aldrich) Cloruro de zinc (Panreac) Cloruro sódico (Panreac) D-Prolina (Aldrich) Diacetil (TCI) Dietilamina (Aldrich) Dihidrógeno fosfato sódico (Aldrich) Dimetilformamida (Aldrich) Hidracina monohidrato (Aldrich) Hidróxido sódico (SDS) L-Prolina (Aldrich) Magnesio (Aldrich) N,N-dimetilaminopiridina (Fluka) N-bromosuccinimida (Aldrich) n-Butil-litio (Aldrich) Níquel(II) dibromoetilenglicol dimetiléter (Aldrich) Nitrito de sodio (Fluka) Oxalato de dietilo (Aldrich) Óxido de selenio (Aldrich) Óxido de silicio (SDS) Paladio dicloro bisacetonitrilo (Aldrich) Piridina (Aldrich) Sacarina (Aldrich) 242 Parte experimental VI.8.2.29. Compuesto (S)-14Qc. Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado VI.8.2. a partir de la sulfonil imina 13c (42 mg, 0.2 mmol) y el ácido borónico 5Q (60 mg, 0.3 mmol) tras 24 horas de reacción a 60 °C y posterior purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 7:3), se obtiene (S)-14Qc como un sólido amarillo (51 mg, 70%, 92% ee). Las constantes físicas y los datos espectroscópicos de (S)-14Qc son los siguientes: []D20 = 40.2 (c 0.9, CHCl3). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H12), 7.64 (t, 1H, J = 1.6 Hz, H5), 7.59-7.51 (m, 2H, H13), 7.39-7.29 (m, 4H, H7, H8, H9 y H14), 4.86 (s, 1H, H1), 2.06 (s, 3H, H3). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  179.6 (C10), 141.3 (C4), 134.1 (C5), 132.9 (C7, C8 o C14), 131.4 (C7, C8 o C14), 131.0 (C12 o C13), 129.1 (C7, C8 o C14), 129.0 (C12 o C13), 127.6 (C11), 125.2 (C9), 123.9 (C6), 73.2 (C2), 25.0 (C3). HRMS(ESI) m/z calculado para C15H13O2N2BrNaS [M++Na] 386.9773, encontrado 386.9667. HPLC columna Chiralpack ADH, n-hexano/2-propanol 80:20, flujo 1.0 mL/min. Tiempos de retención 10.6 min (mayoritario) y 13.4 min (minoritario).