Estudio de Estrategias de Archivo en PSO Multi-Objetivo para el Docking Molecular

Estudio de Estrategias de Archivo en PSO Multi-Objetivo para el Docking Molecular Esteban L´opez-Camacho1, Mar´ıa Jes´us Garc´ıa-Godoy1, Jos´e Garc´ıa-Nieto1, Antonio J. Nebro1, and Jos´e F. Aldana-Montes1 Khaos Research Group Departament of Computer Sciences, University of M´alaga, ETSI Inform´atica, Campus de Teatinos, M´alaga, Spain esteban,mjgarciag,jnieto,antonio,[email protected] Resumen El acoplamiento molecular es un problema de optimizaci´on complejo cuyo objetivo es la predicci´on de la posici´on de un ligando en el sitio activo de un receptor con la m´ınima energ´ıa de uni´on. Este problema puede ser formulado como un problema de optimizaci´on de dos objetivos que minimiza la energ´ıa de uni´on y la desviaci´on de la media cuadr´atica de las posiciones at´omicas (RMSD) de los ligandos. En este contexto, el algoritmo multi-objetivo de swarm-intelligence SMPSO mostr´o un rendimiento destacable. SMPSO se caracteriza por usar un archivo externo para almacenar las soluciones no dominadas y como base para estrategia de selecci´on de l´ıder. En este art´ıculo, se analizan diferentes variantes de SMPSO basadas en diferentes estrategias de archivo utilizando un benchmark de instancias moleculares. Este estudio revela que la variante SMPSOhv obtiene los mejores resultados. Keywords: Optimizaci´on multi-objetivo, Optimizaci´on por enjambre de part´ıcula, Acoplamiento molecular, Estrategias de archivo, Comparaci´on algor´ıtmica 1. Introducci´on El acoplamiento molecular (o molecular docking) es un problema de optimizaci´on complejo que consiste en predecir la posici´on de una mol´ecula peque˜na (ligando) en el sitio activo del receptor (macromol´ecula) cuya energ´ıa de uni´on sea m´ınima. Para resolver el problema de acoplamiento molecular se vienen utilizando tradicionalmente algoritmos metaheur´ısticos [6] [2], ya que se trata de un problema complejo de optimizaci´on, que requiere del ajuste de la posici´on de las variables correspondientes a las coordenadas de traslaci´on y el movimiento de torsi´on de la mol´ecula. En la ´ultima d´ecada han ido apareciendo una serie de estudios centrados en la aplicaci´on de metaheur´ısticas mono-objetivo y multi-objetivo al acoplamiento molecular [6] [2] [4] [13] [3], mostrando resultados competitivos para un conjunto de instancias [6] [2] [4] [13] [3]. En estos trabajos, se han propuesto diferentes formulaciones centradas en la optimizaci´on de t´erminos de las funciones de energ´ıa. 2 Esteban L´opez-Camacho et al. Recientemente, se ha propuesto una nueva formulaci´on multi-objetivo [7] con un enfoque diferente, en la cual se requiere minimizar dos funciones: la energ´ıa de uni´on y la desviaci´on de la media cuadr´atica de las posiciones at´omicas (RMSD). Este segundo objetivo interviene directamente en la estrategia de b´usqueda de los algoritmos cuando se conoce la estructura cristalogr´afica del complejo ligandomacromol´ecula. En [7] se present´o un estudio comparativo de varias metaheur´ısticas del estado del arte para resolver problemas con esta formulaci´on, cuya conclusi´on principal fue que el SMPSO [9] sobresal´ıa sobre el resto de t´ecnicas. SMPSO es una variante multi-objetivo de PSO que utiliza un mecanismo para limitar la velocidad de las part´ıculas, restringiendo as´ı su movimiento en regiones dentro de los rangos del problema. SMPSO utiliza un archivo externo que almacena las soluciones no dominadas atendiendo a la distancia de crowding [1]; el archivo tambi´en se usa para el mecanismo de selecci´on de l´ıder. La motivaci´on en este art´ıculo es evaluar un conjunto de variantes de SMPSO en el contexto del acoplamiento molecular. Estas variantes difieren sobre todo en el estimador de densidad del archivo externo. En concreto, se han usado: la contribuci´on al hipervolumen, la distancia del coseno, un esquema agregativo y diferentes estrategias en la selecci´on de l´ıderes. Con este objetivo, se han comparado y analizado las versiones propuestas de SMPSO utilizando 11 complejos moleculares del benchmark que se utiliz´o para testear AutoDock 4.2 [8]. Este conjunto de instancias incluye ligandos flexibles de diferentes tama˜nos y receptores mediante la aplicaci´on de flexibilidad a sus residuos ARG-8. Para la evaluaci´on de los algoritmos, se han utilizado dos indicadores de calidad que miden la convergencia y la diversidad de las aproximaciones de los frentes de Pareto obtenidos. Este art´ıculo se organiza de la siguiente forma: La Secci´on 2 describe el problema del acoplamiento molecular con formulaci´on multi-objetivo. Los algoritmos que se utilizaron se han descrito en la Secci´on 3. En la Secci´on 4, se describe la metodolog´ıa experimental y en la Secci´on 5 se analizan los resultados obtenidos. Finalmente, la Secci´on 6 incluye las conclusiones y futuros trabajos. 2. Acoplamiento Molecular El principal objetivo en el problema del acoplamiento molecular es encontrar una conformaci´on ´optima entre el ligando (L) y el receptor (R) que tenga una energ´ıa de uni´on m´ınima. La interacci´on entre LyRpuede definirse como la funci´on de energ´ıa calculada a partir de tres componentes representando los grados de libertad: (1) la translaci´on del ligando, que involucra los tres valores de los ejes (x, y, z) en el espacio de coordenadas cartesianas; (2) la orientaci´on del ligando, modelada como cuatro variables del cuaterni´on incluyendo el ´angulo de la pendiente (θ); y (3) la flexibilidad, representada por la rotaci´on libre de torsi´on (´angulos diedros) del ligando y las cadenas laterales de ARG-8 del receptor. - Codificaci´on de las soluciones: Cada soluci´on del problema se codifica con un vector de valores reales de 7 + nvariables. Los tres primeros valores corres- Estrategias de Archivo en PSO Multi-Objetivo para Docking 3 ponden a la translaci´on del ligando (x, y, z) con un rango de [0 · · · 120], ya que se han restringido los l´ımites de las coordenadas de un espacio de malla previamente establecido para cada problema. Los cuatro siguientes valores corresponden a la orientaci´on del ligando y/o receptor, y los nvalores restantes son los ´angulos diedros de torsi´on del ligando. Estas variables se miden en radianes, por lo que se codifican en un rango de [−π, π]. - Funciones de fitness: la formulaci´on de dos objetivos utilizada consiste en minimizar la Euni´on y el RMSD. La Euni´on es la funci´on de energ´ıa usada por AutoDock, que se calcula de la siguiente forma: Euni´on =QR−L bound +QR−L unbound (1) donde QR−L bound yQR−L unbound son los estados de uni´on y desuni´on del complejo ligando-receptor, respectivamente. Cada par de t´erminos de la evaluaci´on de la energ´ıa incluye las evaluaciones (Q) de las fuerzas de dispersi´on/repulsi´on (vdw), puentes de hidr´ogeno (hbond), interacciones electrost´aticas (elec) y desolvataci´on (sol). El RMSD es una medida de similaridad entre la posici´on real del ligando en el receptor y la posici´on computada de ´este. Una soluci´on de acoplamiento molecular con un valor de RMSD menor de 2˚ A es considerada como una soluci´on cuya predicci´on de conformaci´on del ligando es bastante exacta. El RMSD de dos estructuras id´enticas se define de la siguiente manera: RMSDab =max(RMSD 0 ab, RMSD 0 ba), siendo RMSD 0 ab =s1 NX i min jrij 2 (2) La suma es el total de todos los N´atomos pesados en una estructura a, el m´ınimo de todos los ´atomos de una estructura acon el mismo tipo de elemento que el ´atomo ien una estructura b. 3. Algoritmos SMPSO es un algoritmo multi-objetivo de optimizaci´on basado en enjambres de part´ıculas (MOPSO) que tiene dos caracter´ısticas principales: un mecanismo de restricci´on de velocidad y un archivo acotado que almacena las soluciones no dominadas encontradas durante la b´usqueda [9]. Tambi´en incorpora un mecanismo de perturbaci´on, implementado como un operador de mutaci´on. El archivo contiene la aproximaci´on actual del frente de Pareto encontrada por el algoritmo, y aplica el estimador de densidad de distancia de crowding [1] para decidir qu´e part´ıcula quitar cuando est´a lleno. Este archivo tambi´en se usa en la estrategia de selecci´on del l´ıder, que consiste en un torneo binario en el que se seleccionan 4 Esteban L´opez-Camacho et al. aleatoriamente dos soluciones de su interior y se elije la de mayor valor de distancia de crowding. La mejor posici´on local de una part´ıcula ise obtiene aplicando un test de dominancia con el resto de part´ıculas del enjambre. En [10] se realiz´o un estudio sobre diferentes mecanismos de selecci´on del l´ıder. En ese trabajo, la variante m´as prometedora consist´ıa en reemplazar la distancia de crowding por los grados de contribuci´on de las soluciones en el archivo externo seg´un el indicador de hipervolumen [16]. De esta forma, la selecci´on del l´ıder se basa en un torneo binario que escoge la part´ıcula con mayor grado de contribuci´on al hipervolumen. Esta versi´on se llam´o SMPSOhv y es el segundo algoritmo escogido para la comparativa de este estudio. Una nueva variante del SMPSO que proponemos aqu´ı se basa en la distancia del coseno, que es una medida de similaridad entre dos vectores que miden el coseno del ´angulo entre ellos. De este modo, dos vectores con la misma direcci´on tienen un valor de similaridad del coseno igual a cero, mientras que dos vectores perpendiculares tiene un valor igual a uno. Como todas las soluciones en un archivo externo son no dominadas, podemos definir un estimador de densidad fijando un punto de referencia y calculando la similaridad del coseno entre los vectores que forman las soluciones del archivo con respecto a ese punto de referencia. El problema de acoplamiento molecular tiene dos objetivos, as´ı que se pueden ordenar las soluciones en el archivo a partir del primer objetivo y calcular, para cada soluci´on, un valor de densidad sumando la similaridad del coseno de cada punto con respecto a los puntos anterior y posterior. Los puntos de los extremos tienen distancia de similaridad igual a cero. De esta forma, los puntos que tienen un mayor valor de densidad del coseno son los que se encuentran en las regiones m´as pobladas. El algoritmo resultante se llama SMPSOC. Es importante seleccionar un punto de referencia adecuado. Dado que en el estudio [7] se observ´o que los frentes tienen una forma convexa, se ha escogido en este estudio una aproximaci´on al punto nadir, tomando los valores de los objetivos m´as altos de las soluciones en el archivo. La cuarta versi´on de SMPSO en nuestro estudio es otra variante nueva que no usa archivo y denominamos SMPSOD. Para poder prescindir del archivo, tomamos una estrategia inspirada por MOEA/D [15], donde un problema multiobjetivo puede descomponerse en varios problemas mono-objetivo que pueden ser optimizados al mismo tiempo. De esta manera, se definen un conjunto de vectores de pesos uniformemente distribuidos λ1, λ2, . . . , λN, siendo Nel tama˜no del enjambre. Despu´es, cada part´ıcula itiene asociada el vector λiy un vecindario definido por los vectores de pesos m´as cercanos en λ1, λ2, . . . , λN. La estrategia de escalado sigue el esquema de Tchebycheff. La estrategia para conseguir el mejor local de una part´ıcula ies el mismo procedimiento usado por MOEA/D para actualizar el vecindario y consiste en encontrar la mejor soluci´on en el vecindario considerando los valores escalares de las part´ıculas teniendo en cuenta sus vectores de pesos. Por ´ultimo, SMPSO est´a inspirado en el algoritmo OMOPSO propuesto en [12], por lo que se ha incluido tambi´en en la comparativa como PSO multiobjetivo de referencia. Estrategias de Archivo en PSO Multi-Objetivo para Docking 5 Tabla 1. Instancias estudiadas. El c´odigo PDB, la estructura cristalogr´afica y la resoluci´on obtenidos de la base de datos PDB. C´odigo PDB Complejos prote´ına-ligando Resoluci´on (˚ A) 1AJV HIV-1 protease/AHA006 2.00 1AJX HIV-1 protease/AHA001 2.00 1BV9 HIV-1 protease/α-D-glucose 2.20 1D4K HIV-1 protease/Macrocyclic peptidomimetic inhibitor 8 1.85 1G2K HIV-1 protease/AHA047 1.95 1HIV HIV-1 protease/U75875 2.00 1HPX HIV-1 protease/KNI-272 2.00 1HTF HIV-1 protease/GR126045 2.20 1HTG HIV-1 protease/GR137615 2.00 1HVH HIV-1 protease/Q8261 1.80 2UPJ HIV-1 protease/U100313 3.00 En resumen, en este estudio se han incluido OMOPSO y cuatro variantes SMPSO con diferentes estrategias de archivo: basado en la distancia de crowding (SMPSO original), en la contribuci´on del hipervolumen (SMPSOhv), en la distancia del coseno (SMPSOC) y sin ning´un archivo (SMPSOD). 4. Experimentaci´on Para comparar los algoritmos se llev´o a cabo un estudio experimental en el que se utiliz´o un benchmark de 11 instancias con flexibilidad en el receptor y ligando. Estos complejos son instancias de acoplamiento molecular de varios grados de complejidad, ya que el ligando presenta un amplio rango de tama˜nos (desde ligandos peque˜nos hasta m´as grandes). Los estudios de acoplamiento molecular que se llevaron a cabo utilizando estas instancias en [8] mostraron que los problemas m´as complejos corresponden a aquellos que involucran ligandos m´as peque˜nos. Esto se debe a que la flexibilidad a˜nadida a los residuos ARG-8 de los receptores incrementa el espacio de interacci´on del ligando. Las instancias se obtuvieron de la base de datos PDB1. La Tabla 1 resume el conjunto de instancias que se seleccionaron mostrando el c´odigo PDB, el nombre de las estructuras cristalogr´aficas y la resoluci´on de la estructura (˚ A). Para todas las instancias, los grados de torsi´on para los ligandos y los receptores fueron 10 y 6, respectivamente, seleccionando aquellas torsiones que permitieron el menor n´umero de ´atomos m´oviles con respecto al n´ucleo del ligando. La metodolog´ıa que se aplic´o consisti´o en hacer 30 ejecuciones independientes para cada combinaci´on de algoritmo e instancia. A partir de estas ejecuciones, se calcularon la mediana y el rango intercuart´ılico (IQR) como medidas de tendencia central y dispersi´on estad´ıstica, respectivamente. Se consideraron dos indicadores de calidad para evaluar los algoritmos: el Hipervolumen (IHV ) [16] y el indicador Epsilon aditivo (I+) [17]. El primero tiene en cuenta tanto la convergencia como la diversidad y el segundo proporciona una medida del grado de convergencia de las aproximaciones de los frentes de Pareto obtenidos. En 1In URL: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do 6 Esteban L´opez-Camacho et al. este caso, como se est´a abordando la resoluci´on de problemas reales complejos, sus frentes de Pareto son desconocidos, aunque estos frentes son necesarios para calcular estas dos m´etricas. Para solucionar este problema, se gener´o un frente de referencia para cada instancia mediante la combinaci´on de todas las soluciones no dominadas generadas en todas las ejecuciones de todos los algoritmos. Para los experimentos, se utiliz´o la implementaci´on de los 5 algoritmos de jMetalCpp [5], en combinaci´on con AutoDock 4.2 para evaluar las soluciones. Como plataforma de ejecuci´on, se utiliz´o una infraestructura de grid computing Condor2, como middleware que permite coordinar tareas distribuidas utilizando hasta 400 n´ucleos. En cuanto a la configuraci´on de par´ametros, el tama˜no del enjambre fue de 150 y la condici´on de parada se alcanz´o a las 1.500.000 evaluaciones para todos los algoritmos. Estos valores se seleccionaron en l´ınea con aquellos utilizados por defecto en AutoDock [11]. El tama˜no del archivo, en aquellas situaciones en las que se aplica, se configur´o con tama˜no 100. Todas las versiones de SMPSO utilizaron mutaci´on polinomial con ´ındice de distribuci´on ηm= 20, que se aplica a un sexto de las part´ıculas del enjambre. Los coeficientes de aceleraci´on C1y C2se configuraron a 1,5 y el peso de inercia a w= 0,9. Con esta configuraci´on de par´ametros se intent´o realizar una comparaci´on justa, manteniendo el resto de par´ametros del SMPSO y OMOPSO con los mismos valores que en los art´ıculos donde se describieron. 5. Resultados y An´alisis El primer an´alisis corresponde a los resultados seg´un el indicador de hipervolumen IHV . Este indicador calcula la suma de los vol´umenes contribuidos por cada punto en el frente de Pareto (soluciones no dominadas) con respecto a un punto de referencia. Por lo tanto, cuanto m´as alta sea la convergencia y el grado de diversidad de un frente, mayor (y mejor) es el valor IHV . La Tabla 2 muestra la mediana y el rango intercuart´ılico de las distribuciones calculadas (a partir de 30 ejecuciones independientes) de IHV , para el conjunto de 11 instancias de acoplamiento molecular y para los cinco algoritmos comparados. SMPSOhv obtiene los mejores valores medianos de IHV para todas las instancias moleculares y SMPSOD es la segunda t´ecnica con mejor rendimiento. Cabe destacar que algunos resultados de OMOPSO tienen un IHV igual a cero. Esto ocurre cuando todos los puntos de los frentes producidos son dominados por el punto de referencia. En cambio, todas las versiones de SMPSO obtuvieron valores de IHV mayores que cero, lo que indica que todas ellas son capaces de producir soluciones dentro de los l´ımites del punto de referencia. En el caso de I+, puede extraerse una observaci´on similar a partir de la Tabla 2, es decir, SMPSOhv muestra los mejores resultados para todas las instancias, seguido por SMPSOD y SMPSO (cuanto m´as bajo es el valor de I+, mejor es el resultado). Para este indicador, SMPSOC obtuvo la segunda mejor mediana s´olo para la instancia 1VB9. 2In URL: http://research.cs.wisc.edu/htcondor/ Estrategias de Archivo en PSO Multi-Objetivo para Docking 7 Tabla 2. Mediana y rango intercuart´ılico de IHV yI+para cada algoritmo e instancia. La mejor y la segunda mejor mediana de los resultados est´an sombreadas con un gris oscuro y uno claro, respectivamente. IHV SMPSO SMPSOhv SMPSOD SMPSOC OMOPSO 1AJV 3,65e−015,1e−02 4,33e−014,0e−02 3,63e−014,6e−02 3,55e−014,8e−02 0,00e+ 000,0e+00 1AJX 4,31e−012,5e−02 5,06e−012,7e−02 4,74e−013,7e−02 4,43e−013,6e−02 0,00e+ 000,0e+00 1D4K 6,67e−018,1e−02 8,48e−011,1e−01 7,11e−019,4e−02 7,35e−019,2e−02 0,00e+ 000,0e+00 1G2K 3,84e−015,3e−02 4,58e−015,9e−02 3,82e−014,1e−02 3,52e−015,2e−02 0,00e+ 000,0e+00 1HIV 4,86e−012,0e−01 6,74e−012,9e−02 5,87e−017,1e−02 4,66e−012,4e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HPX 3,60e−011,8e−01 6,30e−019,7e−02 4,77e−011,0e−01 4,63e−011,4e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HTF 2,61e−013,3e−01 4,17e−012,4e−01 3,96e−017,9e−02 2,77e−013,1e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HTG 8,33e−021,3e−01 1,46e−019,6e−02 1,03e−018,2e−02 7,13e−021,3e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HVH 7,78e−014,7e−02 8,69e−019,3e−03 7,70e−012,4e−02 7,85e−012,9e−02 0,00e+ 000,0e+00 1VB9 4,10e−011,2e−01 5,09e−015,6e−02 4,12e−011,1e−01 4,38e−019,1e−02 0,00e+ 000,0e+00 2UPJ 5,82e−019,6e−02 6,96e−015,1e−02 6,27e−017,4e−02 6,20e−016,8e−02 1,99e−016,4e−01 I+SMPSO SMPSOhv SMPSOD SMPSOC OMOPSO 1AJV 5,12e−011,0e−01 3,94e−016,7e−02 5,35e−011,0e−01 5,46e−011,0e−01 5,31e+ 002,0e+00 1AJX 2,31e−011,1e−01 1,32e−014,3e−02 1,94e−016,1e−02 2,57e−019,4e−02 2,54e+ 003,2e+00 1D4K 2,06e−018,6e−02 4,41e−021,2e−01 1,54e−017,3e−02 1,57e−018,1e−02 8,81e+ 004,1e+00 1G2K 4,29e−011,7e−01 2,81e−012,0e−01 4,75e−019,7e−02 5,15e−011,1e−01 6,01e+ 002,3e+00 1HIV 3,95e−013,6e−01 9,03e−026,4e−02 2,66e−011,2e−01 4,36e−013,2e−01 4,91e+ 001,1e+00 1HPX 4,25e−012,8e−01 1,30e−019,2e−02 2,95e−011,2e−01 3,17e−011,7e−01 1,13e+ 015,7e+00 1HTF 6,60e−011,5e+00 5,46e−013,7e−01 5,64e−011,1e−01 6,85e−014,3e−01 1,49e+ 006,2e−01 1HTG 9,07e−011,4e−01 8,35e−019,3e−02 8,84e−018,8e−02 9,23e−012,1e−01 1,21e+ 017,7e+00 1HVH 1,46e−014,4e−02 6,12e−024,8e−03 1,47e−013,9e−02 1,52e−013,1e−02 5,11e+ 002,4e+00 1BV9 3,34e−012,2e−01 1,96e−017,7e−02 3,44e−011,8e−01 2,97e−011,3e−01 9,31e+ 001,6e+00 2UPJ 2,86e−017,9e−02 1,76e−019,2e−02 2,25e−011,4e−01 2,70e−015,1e−02 7,74e−014,0e+00 Tabla 3. Media de los rankings de Friedman con los p-valores (0,05) ajustados de Holm de los algoritmos comparados para el conjunto de 11 instancias de acoplamiento molecular. El s´ımbolo * indica el algoritmo de control y la columna de la derecha contiene el ranking global de las posiciones con respecto al IHV yI+. Hipervolumen (IHV ) Epsilon (I+) Global Algoritmo F riRank HolmAp Algoritmo F riRank HolmAp Algoritmo Rank *SMPSOhv 1.01 -*SMPSOhv 1.00 -SMPSOhv 2 SMPSOD 2.54 2.18e-02 SMPSOD 2.45 3.09e-02 SMPSOD 4 SMPSOC 3.09 3.85e-03 SMPSO 2.99 6.02e-03 SMPSOC 5 SMPSO 3.36 1.36e-03 SMPSOC 3.54 4.79e-04 SMPSO 5 OMOPSO 4.99 1.19e-08 OMOPSO 4.98 1.19e-08 OMOPSO 10 Estos resultados se comparan adem´as con una confianza estad´ıstica (en este estudio, p-valor = 0.05) centr´andose en la distribuci´on de cada una de las dos m´etricas estudiadas. En concreto, hemos aplicado el ranking de Friedman y los tests post-hoc de Holm [14] para saber qu´e algoritmos son estad´ısticamente peores que aquella t´ecnica utilizada como control (por ejemplo, la variante con mejor ranking). De esta manera, como se muestra en la Tabla 3, SMPSOhv es la variante en primera posici´on del ranking creado por el test de Friedman para los dos indicadores (IHV yI+), estando SMPSOD en segunda posici´on. Por lo tanto, SMPSOhv se establece como algoritmo de control en los tests post-hoc de Holm, mediante el cual se compara con el resto de algoritmos. Los p-valores ajustados (HolmAp en la Tabla 3) resultantes de estas comparaciones son, para el resto de variantes (SMPSO, SMPSOD, SMPSO y OMOPSO), m´as bajos que el nivel de confianza (0.05), significando que SMPSOhv es estad´ısticamente mejor que el 8 Esteban L´opez-Camacho et al. resto de algoritmos para las instancias utilizadas. SMPSO y SMPSOC obtuvieron globalmente rendimientos similares, aunque SMPSOC obtuvo mejor posici´on en los rankings que SMPSO seg´un IHV . −21.5 −21.0 −20.5 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Energy RMSD Best front approximation of SMPSO SMPSO Reference front −22.0 −21.5 −21.0 −20.5 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 Energy RMSD Best front approximation of SMPSOhv SMPSOhv Reference front −22 −21 −20 −19 −18 0.2 0.4 0.6 0.8 Energy RMSD Best front approximation of SMPSOD SMPSOD Reference front −21.8 −21.4 −21.0 −20.6 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Energy RMSD Best front approximation of SMPSOC SMPSOC Reference front −21.8 −21.4 −21.0 −20.6 0.2 0.4 0.6 0.8 Energy RMSD Best front approximation of OMOPSO OMOPSO Reference front Figura 1. Frentes con los mejores valores IHV sobre el problema 1AJX. A modo de ilustraci´on, la Figura 1 contiene los frentes encontrados con mejor hipervolumen para el problema 1AJX. Una observaci´on interesante en este sentido consiste en la habilidad de SMPSOD para obtener soluciones no dominadas en la regi´on del frente de Pareto de referencia con baja energ´ıa y altos valores de RMSD (gr´afico arriba a la derecha de la Figura 1). En contraste con los otros algoritmos comparados, SMPSOD es capaz de cubrir adecuadamente esta ´area, adem´as de otras ´areas con bajos RMSD. Por lo tanto, una implementaci´on h´ıbrida de SMPSO usando una estrategia agregativa (sin archivo) como en MOEA/D podr´ıa cubrir el frente de referencia con soluciones no dominadas en los dos extremos de los objetivos. Este es un comportamiento deseable ya que podr´ıa arrojar luz en la obtenci´on de nuevos sitios activos de las mol´eculas estudiadas. En resumen, SMPSOhv muestra el mejor comportamiento global seguido por SMPSOD. Intuitivamente, el primero obtuvo el mejor IHV , ya que ejecuta un m´etodo de selecci´on de l´ıder de soluciones no dominadas (desde el archivo externo) con las mayores contribuciones al hipervolumen. Esto significa que las part´ıculas del enjambre son guiadas por l´ıderes con grandes contribuciones al Estrategias de Archivo en PSO Multi-Objetivo para Docking 9 hipervolumen, lo que permite que SMPSOhv obtenga no s´olo altos valores de IHV , sino tambi´en resultados m´as precisos en t´erminos de I+. Analizando los resultados desde un punto de vista biol´ogico, el conjunto de instancias utilizadas son problemas cuyo receptor HIV-proteasa contiene un t´unel en el que se encuentra el sitio catal´ıtico haciendo m´as compleja la interacci´on receptor-ligando. En el estudio llevado a cabo por [8] con el mismo conjunto de instancias, los resultados para los valores de energ´ıa y RMSD mostraron resultados no favorables a diferencia de los obtenidos en este estudio para el SMPSOhv. En este trabajo, dado que se han minimizado la energ´ıa de uni´on y los valores RMSD, la t´ecnica presentada ha mostrado ser favorable en casos en los que el sitio activo enzim´atico est´a localizado en una regi´on en la macromol´ecula de dif´ıcil acceso para el ligando dada la aproximaci´on multi-objetivo. Esta aplicaci´on ser´ıa ´util en estudios in silico en los que se simule la interacci´on de an´alogos del ligando co-cristalizado para una determinada diana terape´utica. 6. Conclusiones En este art´ıculo se analizaron nuevas variantes de SMPSO, una t´ecnica de optimizaci´on multi-objetivo de enjambre de part´ıculas basada en estrategias de archivo, aplic´andolas a un benchmark de complejos receptor-ligando flexibles. El problema se ha formulado como un problema de optimizaci´on de dos objetivos en el que se minimiza la energ´ıa de uni´on y la desviaci´on de la media cuadr´atica de las posiciones at´omicas (RMSD) de las coordenadas at´omicas del ligando. Este estudio revela que los frentes obtenidos por SMPSOhv son los de mayor calidad, seguidos del SMPSOD, SMPSOC y SMPSO. SMPSOhv obtiene el mejor IHV dado que implementa un m´etodo de selecci´on del l´ıder de aquellas soluciones no dominadas (de un archivo externo) que tienen mayores contribuciones en hipervolumen, lo que parece ser responsable de los mejores valores de convergencia y diversidad en esta comparaci´on. La variante SMPSOD cubre el frente de referencia con soluciones no dominadas en los extremos de los dos objetivos, por ejemplo, con valores de energ´ıa y RMSD muy bajos. De esta forma, una implementaci´on de SMPSO utilizando una estrategia agregativa como MOEA/D, deber´ıa cubrir el frente de referencia con soluciones no dominadas en los extremos de ambos objetivos. En estos casos, los valores de energ´ıa obtenidos ser´ıan muy negativos y los valores RMSD m´as positivos. Esto abrir´ıa una futura l´ınea de investigaci´on para la selecci´on y el estudio de soluciones que pueden ser evaluadas desde un punto de vista farmacol´ogico. Asimismo, como extensi´on natural de este trabajo, se pretende validar las conclusiones expuestas con un n´umero mayor de instancias y utilizando otros indicadores de calidad. Agradecimientos. Este trabajo ha sido parcialmente financiado por los proyectos TIN2011-25840 (Ministerio de Ciencia e Innovaci´on) y P11-TIC-7529 y P12-TIC-1519 (Plan Andaluz de Investigaci´on, Desarrollo e Innovaci´on). Este