Evaluación de los resultados en salud tras la implementación de la tromboelastometría rotacional en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea.

UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA MÉDICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR E INMUNOLOGÍA. Tesis Doctoral Evaluación de los resultados en salud tras la implementación de la tromboelastometría rotacional en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea. Dña. Isabel Rodríguez Martín Directores de Tesis Prof. D. Víctor Sánchez Margalet Dra. Dña. Catalina Sánchez Mora Sevilla, 2018. 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA MÉDICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR E INMUNOLOGÍA. Trabajo realizado para optar al grado de doctora en Farmacia por la Licenciada Dña. Isabel Rodríguez Martín V°B° por los Directores de Tesis Prof. D. Víctor Sánchez Margalet Dra. Catalina Sánchez Mora La doctoranda Dña. Isabel Rodríguez Martín 2 3 Evaluación de los resultados en salud tras la implementación de la tromboelastometría rotacional en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea. 4 RESUMEN 5 RESUMEN Título: Evaluación de los resultados en salud tras la implementación de la tromboelastometría rotacional en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea. Introducción: La cirugía cardiovascular asociada a circulación extracorpórea ocasiona importantes trastornos en el sistema hemostático. Aproximadamente el 20% de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca experimenta algún tipo de sangrado. En consecuencia, estos procesos se caracterizan por un alto consumo de productos hemoderivados, lo cual se traduce en un incremento de la morbilidad-mortalidad asociada a este tipo de procesos. Hasta el momento, la práctica transfusional empleada estaba basada en test clásicos de laboratorio, unido a la experiencia y toma de decisiones individuales del personal clínico. Ante las limitaciones de la metodología actual, nos planteamos que el uso de test viscoelásticos, como ROTEM®, junto a la implementación de algoritmos de transfusión específicos, debe conllevar un mejor manejo de la coagulopatía y el sangrado durante el proceso quirúrgico, y en consecuencia una terapia transfusional más específica y dirigida. Objetivos: Demostrar que la implantación de test viscoelásticos, como es el caso de ROTEM®, a la cabecera del paciente sometido a cirugía cardiovascular asociada a circulación extracorpórea, permite una terapia transfusional más selectiva y eficiente, consiguiendo una mejora en los resultados en salud. Material y métodos: Se trata de un estudio observacional retrospectivo, que incluye todos los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular asociada a circulación extracorpórea, en nuestro centro hospitalario, durante un periodo de tiempo de 3 años, entre enero del año 2014 y enero del año 2017. El análisis incluye 675 pacientes, los cuales han sido divididos en dos grupos. El primer grupo está formado por 336 pacientes (N=336), los cuales fueron intervenidos durante el periodo de tiempo comprendido entre enero del año 2014 y junio del año 2015, momento en el cual se implantó un dispositivo ROTEM® a la cabecera del paciente en los quirófanos de Cirugía Cardiovascular de nuestro centro hospitalario. Este primer grupo (grupo 1) se caracteriza por haber recibido una terapia transfusional perioperatoria basada en test clásicos de laboratorio, unido a la experiencia y toma de decisiones individuales del personal clínico. El segundo grupo incluye 339 pacientes (N=339), intervenidos durante el periodo de tiempo comprendido entre julio del año 2015 y enero del año 2017. Este segundo grupo (grupo 2) se caracteriza por haber recibido una terapia transfusional dirigida basada en resultados obtenidos a partir de un sistema point of care ROTEM® y un algoritmo de transfusión específico elaborado a partir de dicho test viscoelástico. El estudio incluyó el análisis del consumo de productos hemoderivados y fármacos hemostáticos durante el perioperatorio y postoperatorio de cirugía 6 RESUMEN cardiovascular, las posibles complicaciones desarrolladas en el postoperatorio inmediato, así como la estancia hospitalaria y mortalidad asociada al proceso. Resultados: En primer lugar, se observó una disminución, estadísticamente significativa, de la incidencia de transfusión durante el perioperatorio de cirugía cardiovascular en el grupo 2 monitorizado por test viscoelásticos. Así, 58.6% de los pacientes del grupo 1 no recibió ningún tipo de hemoderivado, frente a un 68.1% de los pacientes del grupo 2 (p=0.026). Esta disminución fue especialmente significativa en el caso de concentrados de hematíes (31.3% vs 19.8%, p=0.002) y de plasma fresco congelado (9.8% vs 3.8%, p=0.008). Del mismo modo, el uso de ROTEM® se asoció a una disminución estadísticamente significativa de la incidencia de transfusión de unidades de plasma fresco congelado durante la estancia en UCI (15.8% vs 7.7, p=0.004). En segundo lugar, se detectó una disminución de las complicaciones de naturaleza hematológica en el grupo 2 guiado por ROTEM®, sobre todo se produjo una disminución de la incidencia de sangrado torácico postoperatorio (9.5% vs 5.3%, p=0.037) y de la necesidad de reintervención (6.0% vs 2.9%, p=0.035). Por último, el estudio también concluyó una menor estancia en UCI en los pacientes del grupo 2 (6.0±7.4 días en el grupo 1 vs 5.1±3.1 días del grupo 2, p=0.026). A pesar de ello, no se observaron diferencias en la estancia hospitalaria total o en la tasa de exitus. Conclusiones: El empleo de ROTEM® en cirugías cardiovasculares permite un mejor manejo de la coagulopatía perioperatoria, lo cual se ha traducido en un uso más racional de los productos hemostáticos, en una menor incidencia de complicaciones clínicas postoperatorias y en una menor estancia en UCI, consiguiendo, por tanto, una mejora en los resultados en salud. 7 AGRADECIMIENTOS 8 Este trabajo no hubiese sido posible sin el apoyo y la colaboración de un gran número de personas a las que deseo expresar mi más sincero agradecimiento. En primer lugar, a mis directores de tesis, el Dr. Víctor Sánchez Margalet y la Dra. Catalina Sánchez Mora, por brindarme la oportunidad de realizar esta tesis, poniendo a mi alcance todos los medios y recursos para su desarrollo. Me gustaría agradecerles el tiempo invertido, la paciencia, la sensatez y la disponibilidad en todo momento; pero sobre todo me gustaría agradecerles su amistad, desde el primer día, a veces tan necesaria. Muchas gracias. Mi eterno agradecimiento a la Dra. Concepción González Rodríguez, por ser parte fundamental de mi formación como especialista y por presentarme por primera vez, junto al Dr. Antonio Barco Sánchez, un laboratorio de Bioquímica Clínica y hacerme sentir como en casa. Igualmente quisiera dar las gracias al equipo de la unidad de Cuidados Intensivos, especialmente al Dr. Francisco J. González Fernández, por su valiosa colaboración en esta tesis. También quiero dar las gracias al equipo de cirugía cardiovascular, de anestesiología y de perfusionistas, sin los cuales la realización de este trabajo no hubiese sido posible. Gracias por creer en esta tesis, por vuestro apoyo, orientación y paciencia. He aprendido mucho de todos vosotros. Y como no, debo dar las gracias a mis compañeros residentes, perdón a mis amigos: Jose, Gracia, María, José María, Julia, Paloma y Sandra. Por hacerme la vida fácil, por hacerme reír cada día, por estar siempre ahí. Sois lo mejor que me llevo de esta etapa. ¡Gracias Abomasos! Gracias también a los residentes de Cardiología y Anestesia, Alberto García Guerrero y Jesús Villanueva, por ser tan buenos profesionales. Quisiera, además, dar gracias a todos los adjuntos que han sido parte de mi formación. Gracias a Patricia, Pilar, Cristina, Carmen, José Antonio y Tere. En particular, gracias a Flori, Enrique y Antonio Pérez, por transmitirme el entusiasmo por la investigación y por ser un constante estímulo. Gracias por el “pipeteo” ; ) Por último, gracias a todo el personal técnico, por enseñarme tanto desde el principio. Especialmente me gustaría mencionar a Mª del Mar Ruiz, Mª del Mar Alonso, Dani, Tere, Jesús, Paco y Jose, por hacer mis días y mis noches de guardia más amenas, permitiéndome avanzar un poco más en el desarrollo de esta tesis. Gracias por tanta compañía durante estos años. Me siento muy afortunada de haber podido trabajar con todos vosotros. De todos he aprendido alguna cosa. Finalmente, gracias a todos los que contribuyeron de alguna manera a hacer posible esta tesis y que por alguna razón no vienen ahora a mi memoria. Os doy las gracias. 9 TABLAS ÍNDICE DE TABLAS  Tabla 1: Características clínico-epidemiológicas.  Tabla 2: Diagnósticos de la patología subsidiaria de cirugía cardiovascular.  Tabla 3: Tipo de intervención.  Tabla 4: Concentrados de hematíes recibidos por cada grupo durante la cirugía cardiovascular.  Tabla 5: Unidades de plasma fresco congelado recibidas por cada grupo durante la cirugía cardiovascular.  Tabla 6: Requerimientos transfusionales durante la cirugía cardiaca.  Tabla 7: Incidencia de las complicaciones más frecuentes desarrolladas en UCI por los pacientes intervenidos de CCV bajo CEC, antes y después de la implantación de ROTEM®.  Tabla 8: Número de concentrados de hematíes que recibió, durante la estancia en UCI, cada grupo.  Tabla 9: Incidencia de transfusión de PFC en cada grupo durante la estancia en UCI.  Tabla 10: Requerimientos transfusionales en UCI, antes y después de la implantación de los test viscoelásticos.  Tabla 11: Incidencia de las complicaciones más frecuentes desarrolladas en la planta de Cardiovascular por los pacientes intervenidos de cirugía cardiovascular.  Tabla 12: Estancia hospitalaria media, antes y después de la implementación de un dispositivo POCT de control de la hemostasia.  Tabla 13: Estudio de revisión publicado por Görliner K et al. 16 ABREVIATURAS ABREVIATURAS.  A5: Amplitud a los 5 minutos.  A10: Amplitud a los 10 minutos.  Ac: Anticuerpo.  ACCP: American College of Chest Phisicians.  ACO: Anticoagulantes orales.  ACT: Tiempo de coagulación activado.  ACV: Accidente cerebrovascular.  ADP: Adenosín Difosfato.  Ag: Antígeno.  ATIII: Antitrombina III.  ATP: Adenosín Trifosfato.  CARS: Síndrome de respuesta antiinflamatoria compensada.  CCC: Cardioplejía continua caliente.  CCP: Concentrado de complejo protrombínico.  CCV: Cirugía cardiovascular.  CD: Cluster of differentiation.  CEC: Circulación extracorpórea.  CFT: Tiempo de formación del coágulo.  CH: Concentrado de hematíes.  CID: Coagulación intravascular diseminada.  CSFA/R: Cardioplejía sanguínea fría anterógrada y retrógrada.  CT: Tiempo de coagulación.  ECG: Electrocardiograma.  EICH-AT: Enfermedad injerto frente a huésped asociada a transfusión.  EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation.  FA: Fibrilación auricular.  Fb: Fibrina.  Fc: Fracción constante.  Fg: Fibrinógeno.  FMO: Fallo multiorgánico.  FR: Factores de riesgo.  FvW: Factor de Von Willebrand.  Gp: Glicoproteína.  Hb: Hemoglobina.  Hct: Hematocrito.  HLA: Antígeno leucocitario humano.  HMWK: Cininógeno de alto peso molecular.  HNA: Antígeno neutrofílico humano.  HPA: Antígeno plaquetar humano.  HTA: Hipertensión arterial. 17 ABREVIATURAS  IAM: Infarto agudo de miocardio.  IBM: International Business Machines.  IC: Insuficiencia cardiaca.  IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.  Ig: Inmunoglobulina.  IL: Interleucinas.  INR: International Normalized Ratio.  IR: Insuficiencia renal.  IRA: Insuficiencia renal aguda.  ISI: Índice Internacional de Sensibilidad.  K: Calicreína.  Kda: Kilodalton.  LBP: lipopolysaccharide bindding protein.  LI30: Lisis a los 30 minutos.  LI60: Lisis a los 60 minutos.  Ly30: Lisis a los 30 minutos.  Ly60: Lisis a los 60 minutos.  MCF: Máxima firmeza del coágulo.  MCH: Hemoglobina corpuscular media.  MCHC: Concentración de hemoglobina corpuscular media.  MCV: Volumen corpuscular medio.  ML: Lisis Máxima.  NK: Natural killer.  PCR: Parada cardiorrespiratoria.  PF4: Factor plaquetario 4.  PFC: Plasma fresco congelado.  PiCCO®: Pulse induced Contour Cardiac Output.  Pk: Precalicreína.  PL: Fosfolípidos.  POCT: Point of Care Testing.  RD: Real Decreto.  RLO: Radicales libres de oxígeno.  ROTEM: Tromboelastometría rotacional.  SCCM: Society of Critical Care Medicine.  SDRA: Síndrome de distrés respiratorio agudo.  SRIS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.  TACO: Sobrecarga circulatoria asociada a transfusión.  TEG: Tromboelastografía.  TEM: Tromboelastometría.  TF: Factor tisular.  THI: Trombocitopenia inducida por heparina. 18 ABREVIATURAS  TLR: Receptor tipo toll.  TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa.  TP: Tiempo de protrombina.  t-PA: Activador tisular del plasminógeno.  TRALI: Lesión pulmonar aguda asociada a transfusión.  TRIM: Inmunomodulación relacionada con transfusión.  TT: Tiempo de trombina.  TTPa: Tiempo de tromboplastina parcial activada.  UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.  UCP: Unidad de Cuidados Postoperatorios.  u-PA: Activador del plasminógeno tipo uroquinasa.  VHB: Virus de la hepatitis B.  VHC: Virus de la hepatitis C.  VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana.  VMI: Ventilación mecánica invasiva. 19 INTRODUCCIÓN 20 I. INTRODUCCIÓN 1.1. HISTORIA DE LA CIRUGÍA CARDIACA ASOCIADA A CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA. Hace apenas 50 años, la cirugía cardiaca estaba limitada a unas pocas, aunque efectivas, actuaciones sobre la aorta y el conducto arterioso, a algo más que paliaciones en el tiempo de algunas lesiones estenóticas y a intentos, en muchas ocasiones fallidos, de corrección de defectos congénitos interauriculares. A pesar de los avances experimentados por la cirugía a lo largo de la historia, como el nacimiento del concepto de asepsia y antisepsia, el descubrimiento de la penicilina o el comienzo de la anestesia como ciencia; la "cirugía del corazón" suponía una enorme frontera para los cirujanos y parecía ser, al igual que el cerebro, un lugar inaccesible.1 Así, la circulación extracorpórea (CEC) fue el avance tecnológico más importante que propició el desarrollo de la cirugía cardiovascular (CCV).2 Pues dicha tecnología brinda al cirujano la posibilidad de trabajar con un corazón parado y exangüe, lo cual facilita notablemente la técnica quirúrgica. Para entender el nacimiento de la circulación extracorpórea debemos retornar varios siglos atrás. En el siglo XVIII, Lavoisier descubrió el intercambio gaseoso en los pulmones y la importancia de tal hecho en el mantenimiento de la vida. Posteriormente, en 1812, LeGallois sugirió la posibilidad de mantener viva una parte del cuerpo mediante una circulación artificial. Charles Eduard Brown-Sequard, en 1858, tratando de aplicar ambas teorías, experimentó con prisioneros decapitados, demostrando que podía conservar parte de la actividad nerviosa, inmediatamente tras la decapitación, mediante la infusión de sangre oxigenada, la cual obtenía por agitación de sangre venosa en el interior de una jeringa. En 1885, Von Frey y Gruber consiguieron desarrollar la primera máquina en la que se podía llevar a cabo la oxigenación de la sangre sin interrumpir el flujo de la misma, naciendo entonces por primera vez el concepto de "oxigenadores". En 1926, Sergei Sergeyevich Brukhonenko consigue la primera máquina corazón-pulmón para la perfusión extracorpórea total. El primer experimento se llevó a cabo el 1 de noviembre de 1926, cuando se consiguió detener el latido cardiaco de un perro y mantenerlo vivo durante 2 horas.3 Esta técnica se empieza a utilizar, en el campo de la cirugía cardiaca, en los albores de la década de 1950 tras varios intentos usando la hipotermia moderada o la circulación cruzada. Será la Universidad de Minnesota la primera en intentar usar una máquina de CEC para reparar una cardiopatía congénita (Dennis, 5 de abril de 1951).4 Aunque los dos primeros pacientes sometidos a este tipo de intervención 21 I. INTRODUCCIÓN murieron durante la cirugía (el primero debido a un error de diagnóstico y el segundo por embolia aérea), el 2 de septiembre de 1952, John Lewis (1916- 1993) llevaría a cabo el primer cierre de una comunicación auricular en una niña de 5 años con un pinzamiento temporal de las venas cavas y una hipotermia superficial moderada, con éxito. A esta paciente se le anestesió con pentotal sódico y tras la intubación, fue cubierta con mantas frías durante un periodo de 2 horas y diez minutos, hasta que su temperatura rectal fue de 28 ºC. En este momento se le realizó una toracotomía, el llenado cardiaco fue ocluido y entonces se llevó a cabo el cierre de un defecto septal de 2 cm. Tras esto, la paciente fue recalentada con agua caliente a 45 ºC y tras 35 minutos su temperatura rectal se elevó hasta 36 ºC. La paciente mostró una buena recuperación, sin incidencias postoperatorias destacables. Esta primera operación mundial de una cardiopatía congénita intracardiaca es, sin duda, un hecho histórico crucial.5 6 En esta misma fecha John H. Gibbon (1903-1973), tras presenciar la lenta muerte de una paciente de una embolia pulmonar masiva, ya había estado trabajando en la idea de poder sustituir la función cardiaca y pulmonar, con la finalidad de conseguir manipular el interior del corazón.7 Gibbon, con el apoyo de su esposa Mary Hopkinson, demostró en 1935 que era posible mantener con vida a un gato tras ocluirle la arteria pulmonar, gracias a un circuito de CEC que consistía en un corazón artificial (formado por un sistema de expansión y compresión de tubos de goma) y un pulmón artificial (constituido por una centrífuga que exponía una gran superficie la cual permitía el flujo de una fina capa de sangre, permitiendo el intercambio gaseoso). El reto de Gibbon era perfeccionar la máquina de CEC de tal forma que permitiera intervenir a una persona adulta. Con el apoyo económico del presidente de IBM, Gibbon perfeccionaría su tecnología y desarrollaría “la máquina de circulación extracorpórea de Gibbon-IBM”.3 Figura 1: Cirugía coronaria usando hipotermia, 1955. Fuente: A short history of the National Institute of Health. 22 I. INTRODUCCIÓN Unos meses antes de la cirugía realizada por Lewis, Gibbon llevó a cabo el cierre de una comunicación interauricular en un niño de 15 meses, sin éxito.8 Sin embargo en mayo de 1953, logró con éxito, por primera vez, el cierre de una comunicación interauricular, utilizando la circulación extracorpórea, en una joven de 18 años, Cecilia Bavolek. Así, el 6 de mayo de 1953 se realiza la primera intervención a corazón abierto utilizando la circulación extracorpórea en el hospital Jefferson de Filadelfia.3 A pesar de este éxito, Gibbon operaría los siguientes meses a varios pacientes más, los cuales no tuvieron la misma suerte. Ante los resultados negativos obtenidos, Gibbon abandonó la técnica de la circulación extracorpórea (retomándola junto al Dr Jonh W. Kirklin años después en la Clínica Mayo), al igual que la mayoría de los cirujanos de la época los cuales cesaron en su empeño ante resultados tan poco esperanzadores. Tal vez por la técnica o tal vez por la situación basal de los pacientes, la circulación extracorpórea era motivo de controversia en la época. Sin embargo, Lewis seguía practicando con éxito sus operaciones con hipotermia moderada.1 Previamente experimentada en perros, los estudios demostraron que la circulación cruzada era un buen método para reparar lesiones intracardiacas, pero precisaba “algo” que controlara el flujo de salida del donante y el de entrada en el receptor. La adición de una bomba que controlara dicho flujo fue un avance crucial en el método. Este método, por supuesto, no estuvo exento de crítica, pues suponía realizar una intervención quirúrgica, con los riesgos y complicaciones que supone, a una persona sana con la finalidad de curar a otra enferma. Aun así Walton Lillehei (1918-1919) prosiguió con dicho método, y en el año 1954 operaba con éxito cierres de comunicación interventricular.1 9 10 11 Figura 2 : Gibbon, junto a su esposa Mary, con la máquina corazón-pulmón. Fuente: Bombas de circulación extracorpórea. Fisiopatología y técnicas de circulación extracorpórea, 2ºedición. Madrid. Ergon, 2012. 23 I. INTRODUCCIÓN El éxito conseguido entonces con la circulación cruzada, antes inexistente, se atribuyó a la presencia de un donante, el cual posiblemente mitigaba las alteraciones hematológicas que, ahora se conoce, causa la CEC.1 En 1955, de nuevo en la Universidad de Minnesota nace un nuevo concepto a partir del uso de pulmones de perro, los oxigenadores. Las investigaciones de Lillehei le llevan al desarrollo del primer oxigenador de burbuja desechable de bajo coste (el oxigenador DeWall-Lillehei). Esta nueva tecnología, junto con una nueva bomba de perfusión desarrollada en Nueva York, que se conocería como Sigmamotor, contribuiría notablemente al desarrollo internacional de la cirugía cardiaca con circulación extracorpórea.3 También, al mismo tiempo en la Clínica Mayo se mostraban por primera vez los resultados de un oxigenador manufacturado por IBM y modificado en la propia clínica, dando lugar a una máquina de CEC Mayo-Gibbon-IBM. Tres años después, John Kirklin publicaba los resultados de 250 pacientes operados utilizando CEC y el oxigenador, mostrando ventajosos resultados. Pronto aparecieron nuevos oxigenadores. En España fue utilizado el oxigenador Kay y Cross, constituido por varios discos que giraban en el interior de un cilindro trasparente, en las primeras intervenciones del doctor Gregorio Rábago en Madrid.12 Estas fueron las primeras intervenciones bajo CEC de la cirugía cardiaca española.3 Figura 3: Boceto ejemplo de circulación cruzada realizado por Lillehei. Fuente: Open Hearts The Origins of Direct-Vision Intracardiac Surgery. Tex Heart Inst J, 1998. 24 I. INTRODUCCIÓN Con los años se sucedieron otros innumerables avances en la técnica que la hicieron más segura: hemodilución a partir de cebadores, monitorización de la saturación de oxígeno, monitorización de la coagulación, 1 entre otros. Actualmente la cirugía cardiaca asociada a CEC, es una técnica definida y sofisticada, la cual ha permitido que la cirugía cardiovascular se haya difundido de tal manera que actualmente se llevan a cabo miles de procedimientos anuales a nivel mundial, y muchos de ellos son realizados bajo CEC.13 Figura 4: Oxigen ador Kay - Cross utilizado por el Dr. Gregorio Rábago en 1958, Madrid. Fuente: Circulación extracorpórea experimental con el pulmón corazón artificial de kay-Cross. Rev Clin Esp, 1958. 25 I. INTRODUCCIÓN B. La liberación de endotoxinas: Tras este tipo de cirugías, se ha observado un aumento significativo de endotoxinas en sangre.27 Las endotoxinas son lipopolisacáridos presentes en la pared celular de las bacterias gram negativas. El aumento de las endotoxinas bacterianas en sangre aparece como consecuencia de la translocación intestinal, es decir, del avance de las bacterias y fragmentos bacterianos desde la luz intestinal hacia el torrente sanguíneo, debido a la alteración de la permeabilidad intestinal como consecuencia de la isquemia que se desarrolla durante la CEC.28 29 Además, a consecuencia de los antibióticos suministrados antes de la CCV, las bacterias se fragmentan, aumentando la posibilidad de atravesar la pared intestinal y alcanzar el flujo sanguíneo.20 El aumento significativo de la concentración de estas endotoxinas produce la estimulación de los macrófagos y la consiguiente liberación de TNF-α. Esta interacción (endotoxina-macrófago) se produce a través de LBP (lipopolysaccharide bindding protein), una proteína de fase aguda capaz de unirse a la porción de lípido A presente en la endotoxina de gram negativo. Este complejo LBP-endotoxina interacciona con el receptor CD14-TLR4 de la membrana del macrófago produciendo la activación de una protein-quinasa del mismo, con la consiguiente liberación de TNF-α. 20 Por otro lado, estas endotoxinas son capaces de estimular directamente las células endoteliales por sí mismas, con la consiguiente liberación de otras citocinas (como la IL-6). Por tanto, la presencia de endotoxinas está relacionada con el incremento de la respuesta inflamatoria.20 C. Fenómeno de isquemia-reperfusión: Rosenkranz y Buckberg definieron el concepto de “daño por reperfusión” en el entorno quirúrgico como “aquellas consecuencias metabólicas, funcionales y estructurales que tienen lugar durante el restablecimiento del flujo coronario”.30 A nivel fisiopatológico pueden distinguirse dos fases: la fase de isquemia y la fase de reperfusión. Fase de isquemia: La primera fase, o fase de isquemia, tiene lugar por oclusión de la arteria coronaria con la finalidad de conseguir un campo quirúrgico controlado y libre 32 I. INTRODUCCIÓN de flujo sanguíneo. Durante este primer periodo, el cese del flujo sanguíneo al órgano provoca la detección del metabolismo celular aerobio y la activación del metabolismo celular anaerobio.31 Sin embargo, un metabolismo anaerobio es incapaz de mantener las necesidades energéticas de ATP. La presencia de un estado anaerobio, junto a la disminución de ATP, conlleva una serie de consecuencias: aumento de ADP, producción de lactato, acidosis, acumulación de calcio intracelular y disminución de la β-oxidación de ácidos grasos libres.32 Uno de los primeros desequilibrios que ocurren durante el proceso, como consecuencia de la disminución de ATP, es la acumulación de calcio intracelular, que tendrá como principal consecuencia la muerte celular del miocito. En ausencia de energía, la bomba Na+/K+ del sarcolema se detiene, lo que genera una acumulación de sodio en el interior de la célula. En respuesta a este aumento y con el objetivo de restablecer el equilibrio, el intercambiador de membrana Na+/Ca2+ extruye el sodio del interior celular a expensas de introducir calcio. En este momento comienza una pérdida progresiva del control del calcio por parte de la célula, que en condiciones fisiológicas se encuentra estrictamente regulado.33 Además, la acumulación de ácido láctico procedente del metabolismo anaerobio provoca un estado de acidosis intracelular. La célula miocárdica con el fin de mantener el pH activa el intercambiador Na+/H+, que estimula la entrada de sodio a la célula, fomentando la situación de sobrecarga y potenciando la posterior entrada de calcio.31 La acumulación de calcio en el medio celular ocasiona un estado de hipercontracción de los cardiomiocitos y, por consiguiente, la muerte celular. La rotura de las membranas celulares provoca la salida al medio extracelular del contenido intracelular.33 Fase de reperfusión: Durante la segunda fase, o fase de reperfusión, se restaura el flujo sanguíneo y, por consiguiente, la entrada de oxígeno a las células, las cuales recuperan su carga energética en ATP a través de un metabolismo aerobio. Además, la reentrada del flujo sanguíneo "lava" rápidamente los metabolitos acumulados durante el metabolismo anaerobio (como el lactato) y restablece el pH extracelular e intracelular a través de la activación del intercambiador Na+/H+ y del cotransportador Na+/HCO3-.33 Aunque no todas las células serán capaces de recuperar la homeostasis y sobrevivir. Algunos miocitos no podrán corregir el desequilibrio iónico y morirán como consecuencia de la acumulación excesiva de calcio.33 La magnitud del daño vendrá determinada por diferentes factores, entre ellos el tiempo de oclusión arterial.34 33 I. INTRODUCCIÓN Aunque se han postulado varías teorías que intentan explicar este daño por reperfusión, parece que la teoría más aceptada es aquella basada en el daño celular que produce la presencia de radicales libres derivados del oxígeno (RLO).34 Durante el periodo de isquemia, debido al aumento del calcio y a la activación de determinadas enzimas proteolíticas, aumenta la conversión de la enzima xantino deshidrogenasa (involucrada en el catabolismo de las purinas) a xantino oxidasa.34 En la fase de reperfusión, llegará el oxígeno necesario para esta enzima xantino oxidasa, con la consiguiente liberación de radicales libres de oxigeno34: anión superóxido (O2–), radicales hidroxilos (OH–) y peróxido de hidrógeno (H2O2). Los cuales producirán daño celular a través de tres mecanismos principalmente: la peroxidación lipídica, la oxidación de proteínas y la rotura del ADN.31 Además, la liberación masiva de RLO ejerce un efecto quimiotáctico sobre los leucocitos que se acumularán en el área isquémica, liberando más mediadores y estimulando la muerte del miocito y por tanto la enfermedad coronaria.35 Figura 8: Fenómeno isquemia-reperfusión. Fuente: Myocardial ischemiareperfusion injury: a neglected therapeutic target. J Clin Invest, 2013. 34 I. INTRODUCCIÓN Por todo lo expuesto anteriormente, podemos concluir que la respuesta inflamatoria desarrollada durante la circulación extracorpórea es un proceso muy complejo en el que se conjuga el efecto de una serie de elementos: calicreína, sistema del complemento, coagulación, activación celular (neutrófilos, monocitos, plaquetas...), citocinas, anafilotoxinas, endotoxinas, radicales libres de oxígeno, etc. Este fenómeno va a provocar una serie de alteraciones a nivel de los diferentes órganos y sistemas. El corazón es, lógicamente, el órgano más afectado en este tipo de intervenciones, pero la respuesta inflamatoria es capaz de alterar otros sistemas: respiratorio, digestivo, renal, nervioso o circulatorio. Así, puede concluirse que, la activación inflamatoria es un determinante de morbi-mortalidad asociado al uso de CEC. La morbilidad asociada es baja (aproximadamente 1-2% de los casos) pero cuando, por ejemplo, se produce afectación pulmonar severa, la mortalidad puede llegar a ser del 70%.20 Prácticamente la mayoría de los pacientes sometidos a CEC, experimentan algún grado de disfunción orgánica relacionada con la respuesta inflamatoria sistémica.19 1.3.2. HIPOTERMIA. Desde el punto de vista clínico, se considera hipotermia a un descenso de la temperatura corporal central por debajo de 35 ºC. La hipotermia enlentece los procesos químicos, sobre todo aquellos dependientes de enzima. Al enlentecerse las actividades metabólicas, se reduce significativamente el consumo de sustratos metabólicos y de oxígeno. Esta relación directa entre temperatura y actividad ha quedado expresada en diversos modelos matemáticos.36 Así, la hipotermia disminuye las necesidades metabólicas del paciente, lo que se traduce en una menor necesidad de flujo de perfusión y por tanto una disminución del consumo de oxígeno y producción de CO2.37 Por todo esto, la hipotermia aumenta la tolerancia a la isquemia, lo que facilita la exposición quirúrgica y además aporta un margen de seguridad en caso de producirse algún fallo en el procedimiento. A pesar de todas estas aparentes ventajas teóricas, la hipotermia conlleva una serie de negativas consecuencias, por eso la inducción del estado hipotérmico es aún un concepto muy discutido y cada vez menos apoyado. Debido a la disminución de la temperatura los vasos sanguíneos se contraen, la viscosidad de la sangre aumenta, y la curva de disociación de la hemoglobina 35 I. INTRODUCCIÓN se desplaza hacia la izquierda, es decir, la hemoglobina se liga más fuertemente al oxígeno. Además, como consecuencia de la hipotermia, se desencadena otro factor que también influye en la curva de disociación del oxígeno. Este factor es el cambio de pH intracelular (la hipotermia produce que el medio intracelular se vuelva más alcalino) que se produce como consecuencia de la disminución de la presión parcial de oxígeno y de dióxido de carbono en plasma por el descenso de la temperatura que aumenta la solubilidad de ambos. Así, tanto la hipotermia como la alcalosis, alteran la actividad del 2,3- difosfoglicerato, disminuyendo la disponibilidad de oxígeno tisular, dada la menor cantidad de oxígeno disociado.36 Además, la hipotermia obliga a alargar el tiempo de cirugía y el tiempo de conexión a la circulación extracorpórea. Esto se traduce, en un mayor riesgo de infecciones, al prolongarse el tiempo en el que el paciente tiene el tórax abierto y expuesto al medio. Y por otro lado se traduce en un mayor tiempo de contacto de la sangre con el circuito, aumentando los fenómenos inflamatorios producidos por contacto de la sangre con una superficie extraña y por tanto potenciando las complicaciones ligadas al SRIS.36 La circulación extracorpórea asociada a hipotermia fue una práctica establecida desde finales de la década de los 60. Una revisión sistémica en la que comparaban los beneficios y riesgos de este tipo de intervenciones en normotermia, demostró que no existía ningún beneficio de la hipotermia sobre la normotermia. Los estudios observaron resultados similares en ambos grupos en cuanto a complicaciones postoperatorias (mortalidad, fallo renal, complicaciones cerebrales…). Los autores concluyeron que “el mantenimiento de la normotermia durante la circulación extracorpórea en cirugía cardíaca es tan seguro como el de la hipotermia, y se asocia con un menor riesgo de transfusión de sangre alogénica".38 39 Hasta la fecha parece no estar establecida cual es la temperatura corporal óptima en estas intervenciones. Por lo tanto, la decisión de emplear la normotermia o la hipotermia durante la CEC se basa principalmente en la experiencia del personal clínico.38 1.3.3. HEMODILUCIÓN. La hemodilución de la sangre se produce, en el caso de cirugías con derivación cardiopulmonar, al incorporar la solución de cebado del circuito al torrente sanguíneo con el fin de disminuir la viscosidad de la sangre durante la CEC. La reducción de la viscosidad produce una disminución de las resistencias periféricas, y por tanto un aumento del flujo sanguíneo, que trae como resultado un aumento de la perfusión tisular. En ocasiones, este tipo de 36 I. INTRODUCCIÓN intervenciones se realizan en condiciones de hipotermia, en estos casos la hemodilución es necesaria para compensar la vasoconstricción y aumento de la viscosidad consecuencia de la disminución de la temperatura corporal. Además, la disminución de la viscosidad, permite mantener un correcto aporte de oxigeno sin necesidad de elevar excesivamente el flujo o la presión en el circuito, por lo que se reduce el riesgo de lesión de la pared aórtica y de los elementos formes de la sangre.40 41 42 Estas soluciones empleadas deben ser similares al plasma en cuanto a osmolaridad y contenido electrolítico. Se trata de diferentes líquidos, como soluciones cristaloides (glucosa 5%, cloruro sódico 0.9%, solución de Ringer) o soluciones coloides (dextranos, gelatinas, hidroxieti-almidón, manitol, albúmina...).41 Además a esta hemodilución por cebadores, hay que añadirle la hemodilución que se produce como consecuencia del paso de líquido del espacio intersticial al torrente sanguíneo, por ejemplo, para compensar las pérdidas sanguíneas que se producen durante una hemorragia importante.41 Esta hemodilución, necesaria para mantener la homeostasis y evitar la hipoperfusión tisular, con las complicaciones asociadas, conlleva una serie de inconvenientes. En primer lugar, fisiológicamente, produce una reducción de los niveles de hemoglobina circulante (anemia dilucional) que puede comprometer el transporte de oxígeno y que en muchas ocasiones obliga a una mayor transfusión de hemoderivados. Diversos estudios publicados en los últimos años han podido demostrar la relación directa existente entre la transfusión sanguínea perioperatoria y el aumento de la morbi-mortalidad a corto y largo plazo, sobre todo en mujeres.43 44 45 En segundo lugar, la hemodilución provoca una disminución de la presión oncótica del plasma que puede conllevar la formación de edemas al favorecer el paso de líquidos al espacio intersticial.41 En tercer lugar, se desarrolla un estado de hipocoagulabilidad por dilución de los factores de coagulación y de las plaquetas.46 La dilución de estos factores en ocasiones obliga a la administración de productos hemoderivados, como plasma fresco congelado, plaquetas y fibrinógeno, durante y después del procedimiento. Por último, la hemodilución además puede alterar la farmacocinética y farmacodinámica de los fármacos empleados durante la intervención, principalmente por dilución de las proteínas plasmáticas.41 37 I. INTRODUCCIÓN 1.3.4. ANTICOAGULACIÓN. El agente más utilizado como anticoagulante es la heparina. Descubierta en el año 1918 por Mc Lean a partir de muestras de tejido hepático canino.47 La heparina es un glicosaminoglicano sulfatado. Su peso molecular promedio es de unos 15 kDa. Su acción anticoagulante depende de su unión a su cofactor, la antitrombina III (AT III). Esta unión provoca un cambio conformacional en la ATIII que aumenta su actividad endógena, provocando una mayor interacción con los factores de coagulación a los que se une (IXa, Xa, XIa, XIIa y protrombina) y aumentando su actividad anticoagulante.48 La administración de heparina debe hacerse antes de realizar la canulación para la posterior conexión del circuito de CEC. Se administra un bolo intravenoso directamente en la aurícula derecha o a través de una vía venosa central. La dosis a administrar para la anticoagulación inicial es de 3 mg/ kg de peso, con un margen de 2-4 mg/kg de peso.47 La administración de heparina durante la CEC tiene como finalidad evitar la coagulación de la sangre al ponerse en contacto con el circuito. La activación del sistema hemostático traería consecuencias indeseables. Por una parte, se produciría un aumento del consumo de los factores de coagulación y una excesiva fibrinolisis, produciendo un aumento del riesgo de sangrado postoperatorio. Por otra parte, se persigue evitar la activación de las plaquetas que aumentaría el riesgo de trombosis.47 El control de la hemostasia durante la CEC se centra en la inhibición de la coagulación durante la cirugía, para prevenir complicaciones trombóticas y obtener una hemostasia suficiente al final de la intervención con el fin de prevenir hemorragias. Por eso, una vez finaliza la intervención, es necesario neutralizar los efectos de la heparina y esto se consigue a través del fármaco protamina. El sulfato de protamina es un polipéptido policatiónico rico en arginina, el cual se combina con la heparina debido a sus cargas positivas que interaccionan con las cargas negativas de la heparina inactivándola. La protamina de uso comercial se aísla del esperma de salmón. La dosis recomendada de protamina para revertir la heparina es de 1 a 1.3 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina.49 El uso de heparina y de protamina puede traer una serie de reacciones adversas sobre la hemostasia. Además de las respuestas de hipersensibilidad que pueden ocasionar ambos fármacos, también son responsables de producir alteraciones en la coagulación sanguínea. 38 I. INTRODUCCIÓN La complicación más frecuente y habitualmente diagnosticada es la hemorragia. Sin embargo, existe una complicación más grave: la trombocitopenia inducida por heparina (THI).50 Los pacientes que han tenido alguna exposición previa a la heparina pueden desarrollar anticuerpos frente al complejo heparina-factor plaquetario 4. La heparina presenta gran afinidad por el factor 4 plaquetario (PF4), una proteína tetramérica que se encuentra en el interior de los gránulos alfa de las plaquetas y en la superficie de plaquetas y algunas células endoteliales. Al producirse la unión y formarse el complejo heparina-PF4, tiene lugar un cambio de conformación en la plaqueta y quedan expuestos nuevos epítopos que actúan como inmunógenos. El THI se produce por la unión de anticuerpos, sobre todo del tipo IgG. Estos anticuerpos activan las plaquetas y causan la liberación de sus gránulos, provocando trombocitopenia y eventos protrombóticos. Además, este complejo antígeno-anticuerpo también interactúa con los monocitos y células endoteliales, aumentando los niveles de factor tisular (TF), lo cual fomenta un estado procoagulante. La incidencia de THI en pacientes tratados con heparina es del 0.5-5 %.50 51 52 En este grupo de pacientes, las alternativas a la heparina durante la CEC incluyen Danaparoid, Lepirudina, Bivalirudina y Argatrobán.53 Por otra parte, aunque la administración de protamina se realice de forma adecuada, puede aparecer un "efecto rebote" o resurgimiento de la actividad anticoagulante, por aumento de la concentración de heparina libre horas después de la administración de protamina. Todo parece indicar que este proceso puede estar motivado por la pérdida de puntos de enlace entre la protamina y la heparina (por la rápida distribución y aclaramiento de la protamina), por la reentrada de cierta cantidad de heparina en la circulación sanguínea que se encontraba en el espacio extravascular y por la menor vida media de la protamina (20 minutos) frente a la heparina (90 minutos).47 39 I. INTRODUCCIÓN Figura 9: Alteraciones asociadas a CEC. Fuente: Cardiopulmonary bypass. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. 40 I. INTRODUCCIÓN 1.4. CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA CIRUGÍA CARDIOVASCULAR ASOCIADA A CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA. 1.4.1. ALTERACIONES CARDIOVASCULARES. Naturalmente el corazón es el órgano más afectado. Entre estas complicaciones podemos distinguir aquellas que presentan un origen mecánico, aquellas que presentan una causa fisiopatológica, la arritmia y el infarto de miocardio.54 55 Las causas mecánicas son las más comunes, incluyen: taponamiento cardiaco, hematoma, espasmo coronario, insuficiencia de la válvula protésica o la obstrucción del ventrículo izquierdo. Normalmente, el tratamiento de estas es quirúrgico.54 En segundo lugar, deben descartarse aquellas patologías de causa fisiopatológica, es decir, aquellas ocasionadas por una inadecuada precarga, una excesiva postcarga o un pobre inotropismo. La baja precarga se correlaciona principalmente con la hipovolemia desarrollada (por ejemplo, tras hemorragias peri- y postoperatorias) y con la inadecuada dilatación del ventrículo por la hipertrofia. Por su parte, la principal causa del exceso de postcarga es la hipertensión que aparece como consecuencia de la vasoconstricción producida por la presencia de mediadores inflamatorios (tromboxanos y leucotrienos), por las catecolaminas liberadas durante la cirugía o por el uso de fármacos vasoactivos. En tercer lugar, la falta de inotropismo se relaciona con el daño cardiaco producido durante el fenómeno de isquemia-reperfusion.54 Las arritmias y el infarto de miocardio también son una complicación relativamente frecuente en estos pacientes.55 La aparición de arritmias se relaciona con la manipulación quirúrgica, la inflamación desarrollada, el síndrome de isquemia-reperfusión y el uso de agentes inotrópicos. Estos factores, a menudo conducen, a trastornos en la conducción eléctrica.55 El deterioro más frecuente es la fibrilación auricular postoperatoria56, la cual se desarrolla en el 10-60% de los pacientes sometidos a CCV.57 El infarto de miocardio se produce en el 2-10% de los pacientes sometidos a CCV. Como en casos anteriores, la fisiopatología del infarto de miocardio se relaciona principalmente con el daño por el síndrome de isquemia-reperfusión. A pesar de las mejoras en cuanto a la técnica quirúrgica, el infarto de miocardio sigue siendo un importante factor contribuyente a la mortalidad en el postoperatorio de CCV.55 41 I. INTRODUCCIÓN 1.5. RIESGOS Y COMPLICACIONES ASOCIADOS A TRANSFUSIÓN. Por todas las causas expuestas anteriormente, los pacientes sometidos a cirugía cardiaca presentan un elevado riesgo de desarrollar alteraciones en la hemostasis y, por tanto, una mayor probabilidad de ser transfundidos.88 Un estudio realizado en España con el objetivo de conocer la práctica transfusional y su grado de protocolización en pacientes intervenidos de cirugía cardiaca, concluyó que el 70 % de los centros no disponían de protocolos o guías para el control de la hemostasis en estos pacientes y, además, el 47% de los centros participantes admitió transfundir a más del 75% de sus pacientes.89 Como ya se ha nombrado anteriormente, son muchos los artículos que demuestran la relación existente entre la transfusión de productos hemoderivados y el incremento de la morbilidadmortalidad en cirugías cardiacas.43 44 45 84 85 86 87 Además, parece existir una relación directa entre el número de hemoderivados transfundidos y la intensidad de las complicaciones desarrolladas.87 Las complicaciones vinculadas a la transfusión, sobre todo si esta es masiva, son muy variadas, desde leves como la urticaria90, a muy graves como la conocida “triada letal” (acidosis, hipotermia y coagulopatía) que aparece más frecuentemente tras transfusiones masivas.91 Su etiología es igualmente diversa pudiendo estar mediadas por mecanismos inmunológicos o no inmunológicos, así como su momento de aparición, ya que, aunque normalmente aparecen durante el acto transfusional o inmediatamente después (<24 horas), algunas complicaciones pueden desarrollarse a largo plazo (>24 horas).92 Figura 10: Complicaciones asociadas a transfusión. 48 I. INTRODUCCIÓN COMPLICACIONES MÁS COMUNES. 1.5.1. COMPLICACIONES AGUDAS (aparición <24h). 1.5.1.1. ORIGEN INMUNOLÓGICO. A. Reacción febril no hemolítica: Junto a las reacciones alérgicas, son las complicaciones más frecuentes asociadas a transfusión.93 La causa más frecuente de reacción febril no hemolítica es la presencia de citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α) en el producto transfundido liberadas principalmente por los leucocitos y las plaquetas durante el almacenamiento; o bien la presencia de anticuerpos anti-plaquetas o antileucocitos en el plasma del receptor. Clínicamente se caracteriza por un aumento de la temperatura del receptor durante el proceso de transfusión o inmediatamente después de esta (normalmente en un plazo de tiempo menor a 2 horas) y suele acompañarse de escalofríos y tiritonas.94 No existe un diagnóstico preciso, aunque en determinados pacientes con reacciones repetidas se puede realizar una determinación de anticuerpos antileucocitarios.94 Normalmente, los receptores que desarrollan frecuentemente esta reacción durante la transfusión son tratados previamente con antipiréticos.95 El uso de productos leucorreducidos ha disminuido considerablemente la incidencia de esta complicación.95 B. Reacción hemolítica aguda: A pesar del conocimiento actual acerca de los antígenos eritrocitarios y su importancia clínica, las reacciones hemolíticas agudas relacionadas con transfusión siguen ocurriendo.96 Esta complicación asociada a transfusión es la más grave, siendo la causa más frecuente de muerte evitable. 92 Principalmente dicha reacción está relacionada con la incompatibilidad ABO, 97 98 ocasionada en la mayoría de los casos por el error en la identificación del paciente.99 Aunque se desconoce su incidencia real, se estima que este error transfusional ocurre aproximadamente en 1 de cada 14.000-28.000 transfusiones.100 El resultado de la reacción entre los anticuerpos (Ac) del receptor y los antígenos (Ag) de las células transfundidas, es la hemólisis que se produce a nivel intravascular (mediada por Ig M capaz de producir la activación del complemento) y extravascular (la destrucción se produce en el hígado y bazo por el sistema fagocítico que reconoce la Fc de la Ig G que media en este caso la reacción).101 102 49 I. INTRODUCCIÓN En cualquiera de los casos, la reacción hemolítica aguda se presenta con la aparición súbita de fiebre, escalofríos, dolor, hipotensión, disnea, hemoglobinuria, insuficiencia renal aguda, shock y muerte.98 C. Reacción alérgica: Junto a las reacciones febriles no hemolíticas, las reacciones alérgicas son las complicaciones más frecuentes asociadas a estos procesos.93 La clínica asociada a las reacciones alérgicas transfusionales es muy variada: desde reacciones alérgicas menores que se manifiestan con prurito y erupción hasta reacciones graves anafilácticas.94 Se trata de reacciones de hipersensibilidad tipo I mediadas por IgE, con la consiguiente activación de macrófagos y liberación de citocinas inflamatorias. Existen otros casos más específicos, y severos, por ejemplo, en los casos en los que la reacción es mediada por Ac anti-IgA de pacientes con deficiencia en Ig A (Ig A en suero <0.05 mg/dl). En estos casos, la respuesta que se produce es una reacción anafiláctica grave y es absolutamente necesario establecer el diagnóstico.103 D. Lesión pulmonar aguda asociada a transfusión (TRALI): Se trata de una reacción caracterizada por la aparición repentina de hipoxemia y edema pulmonar no cardiogénico durante o inmediatamente después104 del proceso transfusional. Es un síndrome clínico relativamente infrecuente, aunque grave. En Europa se estima una incidencia baja, no del todo conocida, que varía desde 1.3/1000000 hasta 1/7900105. Este hecho se debe a la falta de una definición de consenso hasta hace pocos años (Conferencia de consenso organizada por Canadian Blood Services and Hema-Quebec en 2004).105 106 Existen diversos factores de riesgo relacionados con TRALI: presencia de infección, cirugía previa reciente (sobre todo cirugía cardiovascular), transfusión masiva, entre otros.107 Los mecanismos fisiopatológicos que parecen explicar esta respuesta aguda pulmonar pueden ser de naturaleza inmune y no inmune. En primer lugar, los anticuerpos del donante, son los que parecen ser responsables de la mayoría de los casos de TRALI. Estos anticuerpos implicados se dirigen contra los antígenos leucocitarios humanos (HLA) y contra los antígenos neutrofílicos humanos (HNA).108 En segundo lugar, también se han propuesto modelos de TRALI de causa no inmune. Estos están basados en la aparición sucesiva de dos eventos ("Hipotésis de los dos eventos o de la estimulación neutrofílica"). El primer evento consiste en algún tipo de agresión (como podría ser una cirugía) que activa el endotelio 50 I. INTRODUCCIÓN pulmonar y favorece el reclutamiento de neutrófilos. El segundo evento, se relaciona con la transfusión de hemoderivados de diferente naturaleza que contienen citocinas proinflamatorias y que producen la activación de los neutrófilos y el consiguiente daño endotelial.108 109 110 111 E. Destrucción plaquetaria inmediata: Se desarrolla en pacientes con anticuerpos anti-HLA o frente a antígenos plaquetarios específicos del donante, que producen la destrucción de las plaquetas transfundidas manifestándose con un incremento de poco rendimiento plaquetario tras la transfusión.94 También existe la denominada trombocitopenia aloinmune pasiva, producida por la presencia de Ac antiplaquetarios (HPA-1 y HPA-5) en el transfundido contra Ag plaquetarios del receptor.94 1.5.1.2. ORIGEN NO INMUNOLÓGICO. F. Contaminación bacteriana: Se trata de una complicación poco frecuente, aunque de consecuencias potencialmente mortales. La contaminación de los productos hemoderivados puede producirse por diversas causas: contaminación por la flora de la piel durante la extracción, donantes con bacteriemias intermitentes o asintomáticas, almacenamiento a temperatura ambiente o contaminación durante el procesamiento de la muestra.94 Aparecen con más frecuencia en los concentrados de plaquetas, debido a que su temperatura de almacenamiento oscila entre 20-24 ºC y, en general, son las bacterias gram positivas las que suelen relacionarse con estos procesos. En el caso de la contaminación de los concentrados de hematíes el agente responsable suele ser un microorganismo gram negativo.112 El resultado es el desarrollo de un cuadro de sepsis en el receptor que frecuentemente evoluciona a shock séptico y muerte.112 113 G. Sobrecarga circulatoria (TACO): La sobrecarga circulatoria asociada a transfusión, también denominada TACO (Transfusión Associated Circulatory Overload), es una complicación relacionada con la hipervolemia ocasionada por la transfusión de grandes cantidades de productos sanguíneos de forma rápida que produce una insuficiencia cardiaca congestiva por sobrecarga circulatoria.94 114 51 I. INTRODUCCIÓN Se presenta frecuentemente en pacientes ancianos, niños, pacientes con anemia crónica y pacientes con alteraciones cardiacas y renales previas. La mortalidad asociada a TACO es del 5-15%.115 La clínica que presenta TACO es muy similar a la de un fallo cardiaco de cualquier etiología: disnea, taquicardia, taquipnea, hipoxemia, hipertensión…94 H. Reacciones hipotensivas: Las reacciones de hipotensión aguda transfusional, son reacciones infrecuentes definidas por la caída brusca de la presión sanguínea (más de 30 mmHg) durante los primeros 15 minutos de infusión y que resuelven rápidamente una vez se ha detenido el proceso.99 Estas reacciones parecen estar producidas por la liberación de bradicinina y su metabolito activo. Ambos actúan como potentes vasodilatadores, siendo los responsables de la caída de la presión arterial. Además, también pueden ocasionar la contracción del músculo liso intestinal provocando dolor abdominal.116 Las complicaciones hipotensivas ocurren con mayor frecuencia en pacientes hipertensos tratados con IECAS (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina).117 1.5.2. COMPLICACIONES RETARDADAS (aparición > 24 h). 1.5.2.1. ORIGEN INMUNOLÓGICO. A. Reacción hemolítica retardada: Después de días (si ya había existido una inmunización previa) o semanas (inmunización primaria), la transfusión puede inducir la formación de anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios. La reacción hemolítica que se produce en estos casos, suele ser extravascular y leve, sin necesidad de tratamiento.92 B. Aloinmunización frente a antígenos eritrocitarios, plaquetarios, leucocitarios o proteínas plasmáticas: Una transfusión puede provocar la sensibilización del receptor frente a antígenos eritrocitarios, leucocitarios, plaquetarios o plasmáticos. Esto producirá futuras respuestas inmunológicas cuando el receptor se exponga de nuevo al antígeno frente al cual se ha sensibilizado. Actualmente únicamente 52 I. INTRODUCCIÓN se realizan pruebas de detección rutinarias en el caso de antígenos eritrocitarios, pero no frente a antígenos del resto de elementos sanguíneos.118 El tratamiento está basado en la transfusión de componentes carentes del antígeno contra el que va dirigido el/los anticuerpo/s.94 C. Púrpura postransfusional: La púrpura post-transfusión es una rara complicación que se caracteriza por un cuadro de trombocitopenia brusca que se desarrolla en el periodo de una semana después de la transfusión.94 Este cuadro suele desarrollarse en pacientes sensibilizados previamente (transfundidos, mujeres multíparas, trasplantados). Se produce pues, una rápida respuesta frente a los HPA-1 (Antígeno plaquetar humano) que, paradójicamente, no solo destruye las plaquetas transfundidas sino también las propias. El mecanismo por el cual ocurre este proceso no está del todo explicado.119 El tratamiento en estos pacientes basado en la administración de plaquetas HPA-1 negativas junto a inmunoglobulinas se ha demostrado eficaz.120 D. Enfermedad del injerto frente a huésped postransfusional (EICH-AT): La enfermedad del injerto frente al huésped asociada a transfusión (EICH-AT) se debe fundamentalmente a la presencia de linfocitos T inmunocompetentes del donante en el hemoderivado a transfundir, que reconocen como extraños los antígenos celulares del receptor produciendo una respuesta inmunológica, con la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios y daño tisular. Fundamentalmente se desarrolla en receptores inmunodeprimidos, aunque también se han descrito casos en pacientes inmunocompetentes que comparten algún haplotipo con el donante. En estos casos el fenotipo HLA del receptor y del donante juegan un papel fundamental: si el donante es homocigoto para uno de los haplotipos del receptor, el sistema inmunitario del receptor no reconoce como extrañas las células linfoides del donante (pues poseen repetidos uno de los haplotipos del receptor y es incapaz de reconocerlo como extraño y destruirlo). Sin embargo, los linfocitos del donante sí reconocen como extrañas las células heterocigotas del receptor, y dan lugar a una respuesta inmune dirigida contra las células del receptor.121 Es una complicación poco frecuente aunque grave (mortal en el 90%-100% de los casos).122 Clínicamente EICH-AT produce fiebre, erupciones en la piel, diarrea, disfunción hepática e insuficiencia en la médula ósea, que se manifiestan de 1-6 semanas postinfusión.100 Los pacientes a menudo mueren de hemorragia y/o infección 3- 4 semanas después de la transfusión.98 53 I. INTRODUCCIÓN Con el fin de prevenir EICH-AT se procede a la irradiación de los componentes sanguíneos a transfundir. Este proceso tiene como finalidad evitar la proliferación de linfocitos T, sin comprometer la funcionalidad del resto de las células.92 E. Inmunomodulación (TRIM): En los últimos años se ha propuesto que la transfusión de componentes sanguíneos podría ocasionar un síndrome de inmunomodulación en el receptor, que clínicamente supondría el desarrollo de un estado de inmunosupresión con inducción de la tolerancia frente a determinados antígenos. Este efecto inmunosupresor que la sangre alogénica produce sobre el receptor es conocido como TRIM (Transfusión Related Inmunodulation). Entre sus efectos existe aún una gran controversia, pues se han descrito tanto consecuencias beneficiosas como nocivas.123 Entre los efectos beneficiosos cabe destacar el incremento de la tasa de supervivencia y disminución de la tasa de rechazo en pacientes sometidos a trasplante renal124, mejorías en enfermedades inmunes (como enfermedad de Crohn)125 o disminución de abortos en mujeres con antecedentes previos de abortos de repetición.126 Por otra parte, TRIM parece igualmente relacionado con el aumento de la incidencia de infecciones nosocomiales (estudiado especialmente en pacientes sometidos a cirugía cardiaca)127, con el aumento de la recidiva y la metástasis de determinados tumores87, o con la diseminación viral en pacientes con infecciones virales como VIH.123 Aunque no están claros sus mecanismos patológicos, parece que son varios los factores implicados: estado inmunológico previo del receptor, relación HLA de donante y receptor, dosis de Ag transfundido, la permanencia del Ag en la circulación, actividad de las células NK o tiempo de almacenamiento de los componentes sanguíneos que puede favorecer la liberación de sustancias inmunomoduladoras.128 Existen además varios mecanismos fisiopatológicos propuestos que podrían explicar este fenómeno inmunológico: a) Inhibición de células Th1 (estimulan la respuesta inmune) y proliferación de células Th2 (inducen tolerancia). b) Expresión de moléculas Fas durante el almacenamiento de los componentes sanguíneos que fomenten la apoptosis de linfocitos T, lo que conduce a un estado de anergia o de no respuesta. 54 I. INTRODUCCIÓN c) Delección clonal, que supone la eliminación clonal de linfocitos que rechazarían el injerto. d) Posibilidad de quimerismo o tolerancia entre los leucocitos de donante y receptor.123 128 129 130 Sea cual sea el mecanismo desencadenante, si parece demostrado que existe una alteración inmunológica en el paciente transfundido, que se caracteriza por un estado de anergia o falta de respuesta. 1.5.2.2. ORIGEN NO INMUNOLÓGICO. F. Transmisión de agentes infecciosos: En la actualidad las virasis relacionadas con la transfusión (VIH, VHB, VHC) presentan una incidencia extremadamente baja, gracias al desarrollo de nuevas tecnologías que aseguran el correcto escrutinio de la sangre donada. Ocasionalmente, aún pueden aparecer virasis debidas principalmente a la donación en el periodo ventana de la infección o a la presencia de cepas no detectables con los métodos actuales. Siempre hay que recordar que en este tipo de procesos es imposible asegurar una transmisión infecciosa cero.92 131 En España la legislación (RD 1088/2005)132 obliga a realizar a todas las donaciones las siguientes determinaciones: antígeno de superficie del VHB, anticuerpos anti-VIH (1+2), prueba de detección genómica del VHC, anti-VHC y sífilis.128 G. Hemosiderosis postransfusional: Los pacientes con hemoglobinopatías, síndromes mielodisplásicos o anemias aplásicas requieren a menudo soporte transfusional crónico. Cada concentrado de hematíes (CH) contiene alrededor de 1 mg de hierro por cada ml de CH, esto quiere decir que los pacientes reciben 200-250 mg de hierro por unidad de CH.92 133 134 Cuando las transfusiones se producen de forma crónica el hierro se acumula, primero en el sistema retículo-endotelilal y después en las células parenquimatosas de casi todos los órganos, produciendo el fallo del órgano implicado.128 La clínica de la hemocromatosis es variada: pigmentación de la piel, fatiga, disfunción eréctil, dolores articulares, cardiomiopatías, diabetes mellitus, hipogonadismo, hipopitituarismo, daño hepático…135 55 I. INTRODUCCIÓN El tratamiento en estos pacientes está basado en quelantes, como deferoxamina, deferiprona y deferasirox.136 1.5.3. COMPLICACIONES ASOCIADAS A LA TRANSFUSIÓN EN HEMORRAGIA MASIVA. Una situación común que conduce a la transfusión masiva es la cirugía cardiaca, siendo una causa importante de mortalidad asociada a estos procesos, sobre todo en aquellas que necesitan de procedimientos de bypass cardiopulmonar.137 138 139 Existen diferentes definiciones que caracterizan a la hemorragia masiva: a) Hemorragia que precisa de transfusión de 10 o más concentrados de hematíes (CH) en 24 horas (80 ml/kg en pacientes pediátricos) o 4 CH en 1 hora (y además el paciente continúa sangrando). b) Hemorragia de 1500 ml en 10 minutos (o 150 ml/min mantenido durante más de 10 minutos). c) Pérdida de casi el 100% del volumen sanguíneo en menos de 24 horas o el 50% del volumen sanguíneo en menos de 3 horas. d) Hemorragia mayor que amenaza la vida y deriva en una transfusión.140 Clásicamente, la hemorragia masiva se ha tratado con cirugía de control de daños para detener la fuente de la hemorragia, con la reposición de la volemia y con la transfusión de productos hemoderivados. A pesar de todas estas medidas, la morbimortalidad asociada a la hemorragia masiva continúa siendo inaceptable. En un estudio realizado en un hospital de España durante los años 2001-2005141, que identificó 304 episodios de hemorragia masiva en 288 pacientes, concluyó una mortalidad asociada a este tipo de episodios del 48%. Dicho esto, se define como transfusión masiva a: a) Infusión masiva (al menos 2 litros de hemocomponentes) de forma urgente y concomitante. b) Requerimientos transfusionales equivalentes a 10 o más CH en 24 horas o 4 CH en 1 hora (y además el paciente continúa sangrando).142 Los pacientes, hipovolémicos y con cuadros hemorrágicos severos, sometidos a estas transfusiones masivas presentan además otras complicaciones propias, relacionadas con la infusión de grandes volúmenes en un plazo muy corto de 56 I. INTRODUCCIÓN tiempo. Las complicaciones de mayor importancia son aquellas que componen la triada letal: hipotermia, acidosis y coagulopatía.91 143 144 A. Hipotermia: Los pacientes sometidos a este tipo de procedimiento, presentan más riesgo de desarrollar hipotermia, pues reciben infusiones inmediatas de grandes volúmenes de hemocomponentes a temperaturas que en ocasiones no superan los 10 ºC, debido a la temperatura de almacenamiento de los componentes sanguíneos. La hipotermia desencadena una serie de cambios fisiopatológicos que se traducen en alteraciones hemodinámicas y bioquímicas.36 Entre estas destacan la mayor afinidad de la hemoglobina por el oxígeno producida fundamentalmente por disminución de los niveles de 2,3-difosfoglicerato, estimulando la hipoxia tisular; la disminución del metabolismo hepático, fomentando el efecto tóxico del citrato; y el desarrollo de coagulopatía, por disminución de la actividad enzimática y plaquetaria.91 142 B. Acidosis: La acidosis se explica fundamentalmente por la presencia de ácido cítrico utilizado como anticoagulante, por la glucolisis producida durante el almacenamiento de los componentes sanguíneos y por la hipoperfusión de los tejidos.91 145 El exceso de protones, interfiere específicamente en la formación de “complejos”, constituidos por factores de coagulación que implican al calcio y a fosfolípidos de membrana cargados negativamente. Así, la reducción del pH es responsable, por ejemplo de la disminución de la actividad del complejo protrombinasa Xa/V, que produce la escisión de protrombina en trombina dando lugar a la última fase de la coagulación.139 C. Coagulopatía: La coagulopatía es el factor más temible relacionado con la hemorragia masiva.137 Entre los factores responsables de los cambios producidos en la coagulación encontramos: la trombocitopenia, la depleción de factores de coagulación y por supuesto la hipotermia y la acidosis. La trombocitopenia y la depleción de los factores de coagulación se explica, además de por la pérdida y el consumo producido durante la hemorragia, por el efecto dilucional ocasionado por la infusión de grandes volúmenes de productos hemoderivados durante estos episodios. Por otra parte, la hipotermia y la acidosis van a fomentar estas alteraciones, por ejemplo, inhibiendo la interacción entre el factor von Willebrand y la glicoproteína GpIb e inhibiendo la formación del tapón plaquetario.91 139 57 I. INTRODUCCIÓN perivasculares tras una lesión. La unión entre el TF y el factor VIIa, a través de residuos de carboxi-glutamato, produce la activación del factor X, el cual va a generar pequeñas cantidades de trombina (factor II) a través de la formación del complejo protrombinasa. Así, el factor Xa se combina con el factor V en la superficie celular, originando el complejo protrombinasa (Factor Xa/Va/fosfolípidos/calcio), que será el responsable de la conversión de protrombina en trombina, aunque solo en pequeñas cantidades. Además, esta unión TF-factor VIIa produce, simultáneamente, también la activación del factor IX.151 152 159 162 La trombina, generada por el factor X, y el factor IX difunden por el plasma y se adhieren a la superficie de la plaqueta, dando lugar a la segunda fase de la coagulación o amplificación, que será explicada más adelante. Por otra parte, la trombina liberada rompe la unión entre el factor VIII y su transportador (factor de von Willebrand o FvW), liberando al factor VIII, el cual va a actuar como cofactor del factor IX durante la fase de amplificación en la superficie de la plaqueta. Por su parte, el FvW media la unión entre el colágeno expuesto por la matriz vascular dañada y el receptor glicoproteico GpIb presente en la membrana de las plaquetas.152 FASE DE AMPLIFICACIÓN: Esta segunda fase de la secuencia de coagulación, va a comenzar tras la activación de las plaquetas, que se encuentran adheridas a la matriz de colágeno expuesta, ya sea por unión directa a través de su receptor GpIa o a través del FvW-GpIb, cuando la cantidad de trombina liberada supera cierto umbral. Dicha activación de la plaqueta, provoca cambios en la superficie de su membrana que ahora va a exponer residuos de fosfatil-serina, que anteriormente se encontraban en el interior celular, y que van a generar una superficie celular cargada negativamente. Esta nueva superficie plaquetar activada, facilita la adhesión y activación de otros factores de coagulación de la vía intrínseca y común, que a su vez activarán nuevos factores, estimulando cada paso del proceso a modo de múltiples asas de retroalimentación positivas.152 Existen múltiples circuitos de retroalimentación, aunque el más importante es el formado por el factor IX (junto su cofactor el factor VIII) y la trombina, liberados en la fase de iniciación, sobre la superficie de la plaqueta. Ambos producen la activación del factor X que, junto a su cofactor el factor V liberado por la plaqueta activa, genera más cantidad de trombina, reiniciando el proceso y amplificando la secuencia de coagulación sin necesidad de iniciar nuevamente todo el procedimiento.152 Igualmente, la fase de activación también se caracteriza por la presencia de asas de retroalimentación negativas, basadas 64 I. INTRODUCCIÓN en anticoagulantes fisiológicos como la antitrombina III o la proteína C- proteína- S, responsables del control de los procesos procoagulantes.162 163 La presencia de estos circuitos centrales o asas centrales de retroalimentación positivas, permiten al modelo celular explicar por qué el déficit de ciertos factores tiene consecuencias clínicas mayores que el déficit de otros componentes del modelo.152 FASE DE PROPAGACIÓN Y FIBRINOLISIS: Las grandes cantidades de trombina, generadas en la fase anterior, van a ser las responsables de la transformación del fibrinógeno en fibrina, a través de la ruptura de los extremos amino-terminales del primero.152 Además, en este último paso, también participa el factor XIII (activado por trombina), proporcionando estabilidad al inestable coágulo inicial formado.164 Los polímeros de fibrina formados, van a adherirse a la superficie de la plaqueta a través de su receptor GpIIb/IIIa, que a su vez es responsable de la agregación entre las plaquetas.152 Todo este proceso de coagulación, es regulado tanto por sustancias que protegen al coágulo de la fibrinolisis, como por sustancias capaces de inhibir el proceso de coagulación, favoreciendo que exista una hemostasis entre los eventos anticoagulantes y procoagulantes. Una vez formado el coágulo, la plasmina es el principal responsable de la lisis de la fibrina. El proceso se inicia a través de la liberación del activador tisular del plasminógeno (t-PA) por el endotelio en respuesta a diversos estímulos, como la presencia de trombina o la oclusión venosa. Este, unido a los activadores de plasminógeno de tipo uroquinasa (u-PA), liberados por factores de contacto (PK, HMHK, XII), producen la activación de la plasmina, la cual revierte la polimerización de la fibrina a través de la lisis de residuos de lisina y arginina.152 165 65 I. INTRODUCCIÓN Figura 12: Fisiología molecular y celular de la coagulación. Fuente: Fisiología de la coagulación: nuevos conceptos aplicados al cuidado perioperatorio. Univ. Médica, 2013. 66 I. INTRODUCCIÓN 1.7. COAGULOPATÍA ASOCIADA A CIRUGÍA CARDIACA. La cirugía cardiaca asociada a CEC ocasiona importantes trastornos en el sistema hemostático. En consecuencia, aproximadamente el 20% de los pacientes experimenta algún tipo de sangrado tras la intervención, presentando altas tasas de re-exploración quirúrgica por sangrado (hasta un 7% en cirugías valvulares)166, así como un alto consumo de hemoderivados; lo cual se traduce en un aumento de la morbilidad-mortalidad asociada a este tipo de intervenciones.81 82 Entre las alteraciones más importantes producidas en el sistema hemostático relacionadas con la CCV asociada a CEC, podemos destacar: Coagulopatía dilucional: relacionada, principalmente, con la presencia de cebadores en el circuito. Fisiológicamente, produce disminución de la hemoglobina circulante, de los factores de coagulación y trombocitopenia.41 46 Hipotermia: junto a la alcalosis producida por la disminución de la temperatura, altera la actividad del 2,3-difosfoglicerato, disminuyendo la disponibilidad del oxígeno tisular. Además, como consecuencia de la disminución de la temperatura, se produce la disminución de la actividad enzimática de los factores de coagulación, reduciendo la capacidad de coagulación del paciente.36 Acidosis: Consecuencia, principalmente, de la isquemia, de la transfusión de hemoderivados y del exceso de administración de NaCl durante la reanimación. La acidosis afecta a casi todas las fases del proceso de coagulación: las plaquetas alteran su estructura, la actividad de los complejos constituidos por factores de coagulación disminuye, desciende la producción inicial de trombina (principal hecho responsable de la hemorragia coagulopática) y se produce una mayor degradación del fibrinógeno.167 Coagulopatía por consumo: Durante la CCV asociada a CEC se produce la activación de la vía intrínseca (a través de la activación del factor XII por contacto con la superficie del circuito) y de la vía extrínseca (por contacto de la sangre con los tejidos dañados a consecuencia de la cirugía).153 El inicio del proceso de coagulación provoca el consumo adicional de factores de coagulación y plaquetas, fomentando el sangrado post-CEC.167 Hiperfibrinolisis: Este proceso es inducido como consecuencia del síndrome isquemia-reperfusión asociado a CEC y al trauma quirúrgico sobre el endotelio del corazón y de los grandes vasos. Ambos procesos fomentan la liberación endotelial del activador tisular del plasminógeno (t-PA) desde los gránulos de almacenamiento endotelial de Weibel-Palade. La producción de t-PA cataliza la conversión de plasminógeno a plasmina, responsable de la degradación del coágulo. Cuando aparece, este estado de hiperfibrinolisis no puede ser tratado 67 I. INTRODUCCIÓN con productos hemoderivados y requiere la administración de fármacos antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico o el ácido aminocaproico.167 Fármacos anticoagulantes: La anticoagulación durante la CCV se logra gracias a la administración de heparina, que aumenta considerablemente la actividad de la ATIII. Una vez finalizada la intervención, los efectos de la heparina son neutralizados con sulfato de protamina. El uso de heparina puede ocasionar el desarrollo de hemorragias debido a la aparición de trombocitopenia (THI) o debido al aumento de los niveles de heparina por “efecto rebote” ocasionado por la mayor vida media de la heparina frente a la protamina.47 Además, muchos de estos pacientes son medicados con anticoagulantes orales (ACO) e inhibidores plaquetarios (sobre todo ácido acetilsalicílico), los cuales pueden alterar la capacidad de coagulación peri y post operatoria.167 Figura 13: Alteraciones relacionadas con el sangrado postoperatorio tras CCV. Fuente: Coagulation disorders of cardiopulmonary bypass: a review. Intensive Care Med, 2004. 68 I. INTRODUCCIÓN 1.8. MONITORIZACIÓN DEL PROCESO DE HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN: TEST CLÁSICOS Y TEST VISCOELÁSTICOS. La detección y diagnóstico de las alteraciones de la coagulación comienza con una detallada anamnesis y exploración física del paciente.168 Adicionalmente, existe un variado grupo de técnicas analíticas de utilidad que permiten la evaluación del estado de coagulación del paciente sometido a CCV. 1.8.1. TEST CLÁSICOS O ESTÁNDAR DE COAGULACIÓN. Los test estándar los cuales permiten valorar la hemostasia antes y después de la CCV, son principalmente: tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), tiempo de protrombina (TP), INR (International Normalized Ratio).169 También pueden incluirse: tiempo de trombina (TT), concentración de fibrinógeno, D- dímeros, recuento de plaquetas y tiempo de coagulación activado (ACT). Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): Permite el estudio de la vía intrínseca y común de la coagulación. Anormalidades en TTPa advierten acerca de un déficit de factores intrínsecos (XII, XI, IX, VIII,V, II y fibrinógeno); además TTPa permite la monitorización del tratamiento con heparina. Dicho ensayo, determina el tiempo en segundos necesario para que acontezca la formación del coágulo a partir de la adición de activadores de la vía intrínseca, como caolín, celite, sílice coloidal o ácido elágico. Para la determinación del TTPa se emplean métodos ópticos o mecánicos en dispositivos manuales, semiautomáticos y automáticos. El valor normal para TTPa oscila entre 25-38 segundos en nuestro centro hospitalario, prolongándose en determinadas patologías, como en la enfermedad de Von Willebrand y en pacientes que reciben tratamiento con heparina.170 171 172 Tiempo de protrombina (TP): Permite la valoración de la vía extrínseca y común de la coagulación, siendo de especial interés en el diagnóstico del déficit de factores de la vía extrínseca y en la monitorización de pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes orales cumarínicos. El TP mide el tiempo en segundos que necesita el plasma para coagular tras la adición de factor tisular (TF). Como en el caso anterior, para detectar esta formación del coágulo se utilizan métodos ópticos o mecánicos en dispositivos manuales o automáticos. En general, el rango de normalidad de TP en nuestro centro oscila entre 10- 14.5 segundos, prolongándose en casos de déficits de factores de la vía extrínseca y común (VII,X, V, protrombina, fibrinógeno) y en pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes orales. 69 I. INTRODUCCIÓN A partir del ensayo TP, y con el objetivo de estandarizar resultados entre laboratorios (ya que estos varían en función del lote de TF), se introdujo el concepto de INR (International Normalized Ratio). El INR es la relación existente entre el TP de un paciente y un TP control, elevado a la potencia del valor ISI (Índice Internacional de Sensibilidad), el cual es asignado por el fabricante para cada lote de factor tisular: 170 171 172 INR= (PT test/PT control)ISI El rango de normalidad para INR varía de 0.8-1.2 en personas sanas. Fibrinógeno: Existen una serie de ensayos para determinar los valores de fibrinógeno. Actualmente, la valoración de fibrinógeno a través del sistema de Clauss es el método de referencia. Los valores de referencia de fibrinógeno en personas sanas se encuentran entre 180-350 g/l.170 Tiempo de trombina (TT): Permite evaluar el tiempo, en segundos, en el cual el fibrinógeno se transforma en fibrina, tras añadir trombina a la muestra de plasma. Por tanto, mide específicamente la actividad de la trombina. Su rango de normalidad en nuestro centro oscila entre 15-22 segundos.173 D-dímeros: Representan un producto de la degradación de la fibrina producido a partir de la interacción con el factor XIIIa. Es un marcador de especial interés en el diagnóstico de estados de coagulación intravascular diseminada (CID) y trombosis venosa profunda (TVP).173 Recuento de plaquetas: El recuento de plaquetas continúa siendo un importante componente de referencia en las pruebas de cribado de anomalías de la coagulación. En general, un recuento bajo de plaquetas (valores normales: 140-450 × 10 3 /μl) se asocia con un mayor riesgo de hemorragia. Se trata de una medida puramente cuantitativa que no permite detectar anormalidades preexistentes en la funcionalidad de la plaqueta, tanto adquiridas como inducidas por fármacos o en el perioperatorio.170 Tiempo de coagulación activado (ACT): Permite monitorizar la anticoagulación con heparina en pacientes sometidos a terapia heparínica intensiva, como es el caso de la cirugía cardiaca asociada a CEC. Para el desarrollo del test, se añade sangre completa y fresca a un tubo de ensayo o cartucho, el cual contiene algún activador de la coagulación, como caolín o celite. El tubo o cartucho se deposita sobre un dispositivo que mantiene la muestra en movimiento hasta detectar la formación de fibrina, momento en cual el dispositivo se detiene e indica el tiempo en segundos que la sangre ha tardado en coagular. El ACT basal oscila entre 100-130 segundos. El valor medio que se considera imprescindible para la anticoagulación sistémica total durante la CEC oscila entre 400-500 segundos. El test debe realizarse varias veces durante la intervención (estado basal, tras la administración de heparina, 70 I. INTRODUCCIÓN durante la CEC y tras la salida de la máquina corazón-pulmón). 47 A pesar del uso rutinario, diversos estudios han demostrado una falta de correlación entre los niveles de heparina en plasma y ACT durante la CEC. Esto es debido a las condiciones en las que se desarrollan este tipo de intervenciones (hemodilución, hipotermia, activación plaquetar) que producen resultados falsamente elevados de ACT que pueden conllevar una anticoagulación inadecuada y un exceso de dosis de protamina, con el consiguiente riesgo de hemorragia postoperatoria.174 A pesar de ser los test usados con mayor frecuencia en lo que al control hemostático operatorio se refiere, estos parámetros presentan importantes limitaciones y no parecen suficientes para monitorizar la capacidad de coagulación y el riesgo de sangrado en el contexto perioperatorio.160 169 1.8.2. LIMITACIONES DE LOS TEST CLÁSICOS DE COAGULACIÓN.  Estas pruebas, en ocasiones, necesitan de tiempos de respuesta prolongados (entre 40 y 90 minutos normalmente). Este tiempo de respuesta puede ser tan largo que no refleja la situación clínica actual y real del paciente. Además, no permiten una evaluación rápida en situaciones de sangrado severo en las cuales se debe asegurar un tratamiento dirigido inmediato, provocando que, habitualmente, las hemorragias sean tratadas de forma empírica.169 170 175  Sólo permiten valorar la fase inicial del proceso de coagulación, ya que estos test clásicos son realizados en plasma y, por tanto, no tienen en cuenta el papel jugado por la plaqueta, u otras células sanguíneas, en el proceso.170  No proporcionan información acerca de la última fase del proceso o fibrinolisis; por lo que no pueden detectar estados de hiperfibrinolisis.170  Existe una ausencia de correlación clínica entre estas pruebas estándar y el estado hemostático del paciente. No existe una correlación real entre la presencia de sangrado excesivo y alargamiento de TTPa y TP, aunque sí parece existir asociación entre la prolongación de los tiempos de coagulación y el aumento de la incidencia de mortalidad.176  En el caso de la plaqueta, estos test proporcionan únicamente información de carácter cuantitativo y no permiten conocer su capacidad funcional, por consiguiente, no facilitan información acerca de anormalidades adquiridas o inducidas por fármacos o por el proceso de CEC.170  El tiempo de coagulación activado (ACT), a pesar de ser el principal control de la coagulación de los pacientes sometidos a terapia 71 I. INTRODUCCIÓN heparínica, se prolonga durante la CCV, no reflejando el verdadero estado del paciente.174  Ante la obtención de un resultado anormal en dichos ensayos (tiempos de coagulación prolongados) las opciones de tratamiento van desde plasma fresco congelado (PFC) hasta concentrado de factores de coagulación (como factor VII o concentrado de complejo protrombínico). La administración de este tipo de productos puede estar vinculada a la aparición de graves complicaciones y, por tanto, su administración debe estar rigurosamente justificada.169 Estos test fueron diseñados básicamente para detectar coagulopatías relacionadas con deficiencias en factores de coagulación y para monitorizar el tratamiento con antagonistas de la vitamina K y heparina. Las guías de buena práctica clínica recomiendan utilizarlos en la práctica habitual para evaluar la capacidad de coagulación del paciente antes de realizar el procedimiento quirúrgico en aquellos pacientes que presenten algún tipo de riesgo de trastorno de la hemostasia, como por ejemplo en aquellos pacientes con enfermedad hepática, en sepsis, CID, o en aquellos en riesgo de presentar deficiencias de vitamina K. Estos ensayos no están destinados a la monitorización de la coagulación perioperatoria y no pueden ser utilizados como predictores de sangrado ni como guía de la terapia de transfusión con componentes sanguíneos. Aunque con frecuencia son usados con este fin, no existe una evidencia sólida que demuestre su utilidad en el diagnóstico de la coagulopatía o en la terapia transfusional, y parecen ser utilizados más por “costumbre” que por hechos científicos.169 170 Figura 14: Información proporcionada por cada tipo de ensayo (test clásicos y tromboelastometría) acerca del proceso global de coagulación. Los test convencionales únicamente permiten valorar las fases iniciales del proceso hemostático. Fuente: Actualización en Tromboelastometría, 2016. 72 I. INTRODUCCIÓN 1.8.3. TEST VISCOELÁSTICOS: TROMBOELASTOGRAFÍA Y TROMBOELASTOMETRÍA ROTACIONAL. En la actualidad se dispone de sistemas analíticos que permiten monitorizar la coagulación y manejar los trastornos hemostáticos producidos en el lugar de asistencia del paciente (“Point of Care Testing” o POCT), los cuales permiten un conocimiento real del estado de coagulación proporcionando la posibilidad de realizar una terapia hemostática más dirigida. Entre estos sistemas POCT disponibles comercialmente destacamos la tromboelastografía (TEG) y la tromboelastometría rotacional (ROTEM o TEM). La tromboelastografía es una herramienta que permite medir las propiedades viscoelásticas de la sangre de una manera dinámica y global a través de la representación gráfica del proceso de formación y lisis del coágulo.163 Fue descrita por primera vez en 1948 por H.Hartert177, pero durante muchos años permaneció en desuso (debido principalmente a la baja reproducibilidad)178, hasta mediados de los ochenta cuando el Dr Kang y colaboradores la retoman para el manejo de la coagulopatía durante el trasplante hepático y la cirugía cardiovascular asociada a CEC.163 Ambas tecnologías POCT, la tromboelastografía (TEG) y la tromboelastometría rotacional (ROTEM), se fundamentan en el mismo principio y en la literatura el término se usa sin distinciones, aunque existen pequeñas diferencias entre ambas. En ambos test, se sitúa una muestra de sangre del paciente anticoagulada con citrato sobre una cubeta desechable (previamente calentada a 37ºC) utilizando una pipeta electrónica. Sobre la muestra se sitúa un sensor o pin el cual oscila lentamente generando una señal que es transmitida a un detector (en el caso de TEG el movimiento se inicia en la cubeta, no en el pin). El método se basa en la medida y representación de la resistencia creciente a la que es sometido el pin conforme se va produciendo el proceso de coagulación. El ensayo se inicia añadiendo diferentes reactivos, los cuales proporcionarán una información completa y detallada del proceso de formación y lisis. Además, TEG también aporta información acerca de la capacidad funcional de la plaqueta. Por último, el instrumento representa gráficamente todas las etapas de formación del coágulo que, junto con una serie de parámetros numéricos que permiten conocer el proceso hemostático, posibilita la monitorización, diagnóstico y manejo de los trastornos hemostáticos que se producen durante la CCV y que frecuentemente aparecen asociados a altas pérdidas sanguíneas.170 73 III. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. POBLACIÓN Y ÁMBITO. Se trata de un estudio observacional retrospectivo en el que se incluyen todos los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular (CCV) asociada a circulación extracorpórea (CEC) en nuestro centro hospitalario H.U.Virgen Macarena de Sevilla. El estudio comprende todos los pacientes intervenidos durante un periodo de tiempo de 3 años, entre enero del año 2014 y enero del año 2017. El análisis incluye 675 pacientes, los cuales han sido divididos en dos grupos. El primer grupo está formado por 336 pacientes (N=336), los cuales fueron operados de CCV bajo CEC durante el periodo de tiempo comprendido entre enero del año 2014 y junio del año 2015, momento en el cual se implantó un dispositivo ROTEM® a la cabecera del paciente en los quirófanos de Cirugía Cardiovascular de nuestro centro hospitalario. Por tanto, este primer grupo (grupo 1) se caracteriza por haber recibido una terapia transfusional perioperatoria basada en test clásicos de laboratorio, unido a la experiencia y toma de decisiones individuales del personal clínico. El segundo grupo incluye 339 pacientes (N=339), igualmente intervenidos de CCV con CEC durante el periodo de tiempo comprendido entre julio del año 2015 y enero del año 2017. Este segundo grupo (grupo 2) se caracteriza por haber recibido una terapia transfusional dirigida basada en resultados obtenidos a partir de un sistema POCT-ROTEM® y un algoritmo de transfusión específico elaborado a partir de dicho test viscoelástico. Tras la cirugía, los pacientes de ambos grupos ingresaron en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) de nuestro centro, para su debido control postoperatorio. Las posibles complicaciones desarrolladas durante este periodo de tiempo en UCI, también han sido recogidas y analizadas en este estudio. Asimismo, también se han recopilado y estudiado los datos relacionados con las complicaciones desarrolladas durante la estancia en la planta de Cardiovascular. 80 III. MATERIAL Y MÉTODOS  Criterios de inclusión:  Paciente candidato a cirugía cardiovascular asociada a CEC, independientemente del diagnóstico responsable de cirugía y del tipo de intervención realizada (valvular, aórtica o coronaria).  Circulación extracorpórea. La cirugía debía ser realizada bajo circulación extracorpórea.  Cirugías programadas.  Cirugías realizadas bajo técnica convencional.  Edad superior a 18 años.  Pacientes con hemoglobinas preoperatorias superiores a 8 g/dl.  Criterios de exclusión:  Cirugías realizadas sin CEC.  Cirugías de carácter urgente o emergente fueron rechazadas.  Cirugías realizadas por técnicas no convencionales. Otras técnicas, como la cirugía transapical o percutánea transvascular fueron descartadas. 81 III. MATERIAL Y MÉTODOS 3.2. LA TÉCNICA QUIRÚRGICA. 3.2.1. PROCESO ANESTÉSICO. Todos los pacientes siguieron el mismo protocolo anestésico. La anestesia empleada en CCV se compone de: midazolam (opcional, previa entrada a quirófano), sevoflurano, remifentanilo, bromuro de rocuronio y propofol. 3.2.2. MONITORIZACIÓN DEL PACIENTE. Una vez situado en la camilla de quirófano, el paciente fue monitorizado con electrocardiograma (ECG), pulsioximetría y métodos no invasivos de presión arterial (brazalete inflable). Posteriormente, tras la inducción de la anestesia, el control del paciente incluyó, además, monitorización invasiva de la presión arterial (habitualmente en arteria radial), monitorización de la presión venosa central mediante cateterización de la vena yugular interna derecha preferiblemente, capnografía y monitorización hemodinámica a través de métodos invasivos como el catéter de Swan-Ganz o a través de métodos mínimamente invasivos como el sistema Flo Trac – Vigileo® o del sistema PiCCO® (Pulse induced Contour Cardiac Output). Para la monitorización neurológica, se usó de forma sistémica en quirófano el índice biespectral y la oximetría cerebral. Otros métodos disponibles se han aplicado de forma aislada en algún postoperatorio. Para monitorizar la temperatura, normalmente en cirugías cardiovasculares, se utilizó la temperatura vesical. Aunque, también se pueden emplear otras localizaciones, como el recto o la piel. 3.2.3. LA CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA. Todos los pacientes incluidos en el estudio fueron sometidos a CCV bajo el mismo dispositivo de circulación extracorpórea. Se trata de la máquina corazón-pulmón Sorin Stockert s5. Entre los componentes básicos de un sistema extracorpóreo se incluyen:  TUBOS DEL CIRCUITO Y CÁNULAS: Los tubos que componen el circuito de CEC deben cumplir una serie de requisitos tales como: transparencia, flexibilidad, elasticidad, dureza, 82 III. MATERIAL Y MÉTODOS tolerancia a cambios de temperatura, resistencia al desgaste que pudieran ocasionar las bombas y biocompatibilidad. Pueden ser de diversos materiales: látex, silicona, polivinilo, o poliuretano. En lo que se refiere a la circulación extracorpórea corazón-pulmón, podemos distinguir los tubos que componen la línea venosa, la línea arterial, la línea de aspiración y la línea de cardioplejía. La línea venosa conecta las cavidades derechas (venas cavas o aurícula derecha) con el reservorio venoso. El drenaje habitualmente se produce por gravedad, ya que el paciente se halla aproximadamente unos 40 cm por encima del reservorio (drenaje venoso pasivo), aunque también podemos forzar este drenaje venoso a través de bombas que succionen la sangre de la cavidad derecha (drenaje venoso asistido). Este drenaje venoso asistido se consigue a través de bombas (de rodillo o centrífugas) o mediante la aplicación de vacío. La línea arterial envía la sangre oxigenada artificialmente al sistema vascular periférico. En esta línea se recomienda el uso de un filtro arterial que se sitúa en la última porción de la línea arterial y cuya finalidad es evitar la entrada de cualquier microburbuja que pudiera haberse formado en el intercambiador térmico debido a los cambios de temperatura. La línea de aspiración drena la sangre del campo quirúrgico hacia el reservorio venoso a través de diferentes aspiradores. La línea de cardioplejía es la responsable de garantizar la protección miocárdica. La conexión de estas líneas se hace a través de cánulas, utilizando para ello los conectores. Así, igualmente, podemos distinguir una cánula venosa (la cual conecta la línea venosa y el paciente), cánula arterial (conexión de la cánula arterial), cánulas de aspiración de campo y cánulas de cardiolejía. Las cánulas venosas, que conectan al paciente con la línea venosa, pueden ser de diferentes tipos: rectas, acodadas (forman un ángulo recto), de doble luz (presentan un doble orificio que permite la conexión a la aurícula derecha y a la vena cava inferior al mismo tiempo) o femoral (más largas, permiten conectar la vena femoral con la aurícula derecha). Estas cánulas se insertan en: aurícula derecha, venas cavas, aurícula derechacava inferior, vena femoral o en la yugular interna. Las cánulas arteriales conectan la línea arterial con el paciente, se caracterizan por ser la parte más estrecha del circuito, para garantizar la 83 III. MATERIAL Y MÉTODOS mínima lesión posible en la arteria, por lo que se define como una zona de alta presión y por tanto un punto crítico. Estas cánulas, por su parte, se pueden insertar en aorta ascendente (principal punto de canulación aórtica), arco aórtico, arteria femoral o iliaca y arteria axilar o subclavia. Las cánulas de aspiración de campo permiten aspirar la sangre existente en el campo quirúrgico y retornarla al reservorio venoso. Por último, las cánulas de cardioplejía permiten la protección del miocardio y pueden situarse de forma anterógrada (a través de la raíz aórtica o a través del ostium coronario) o de forma retrógrada (a través de la aurícula derecha se colocan en el seno coronario para perfundir las arterias coronarias retrógradamente).15 16  RESERVORIO VENOSO: El reservorio venoso, sirve como depósito de la sangre drenada, normalmente por gravedad, de la línea venosa. El propósito del reservorio es, por tanto, facilitar la salida por gravedad de la sangre venosa y al mismo tiempo actuar como un "tanque de retención" que amortiza los desequilibrios que se producen entre la circulación venosa y arterial. Además, sirve como almacén de sangre venosa adicional que puede ser utilizada en momentos de necesidad. Sin embargo, una de las funciones más destacables es su labor como "sistema de seguridad", pues permite al perfusionista ganar tiempo para actuar si el drenaje venoso se reduce o detiene bruscamente y evitar así el bombeo del sistema en seco que podría producir embolismo aéreo masivo. Igualmente el sistema actúa como una gran trampa para las burbujas liberadas de la línea venosa y que podrían penetrar en el circuito arterial. Por último, otra de las funciones que podrían destacarse de dicho reservorio es que puede ser utilizado como vehículo para la administración rápida de fluidos y/o drogas cuando sea necesario.14 15  BOMBAS: El componente más reconocido del circuito de CEC son las bombas. La función de estas es la de bombear de nuevo la sangre al torrente arterial.15 Una bomba considerada ideal debe cumplir una serie de características: debe permitir el control del flujo, la pulsación y el volumen máximo; debe posibilitar un flujo de sangre a bajas velocidades (para evitar elevadas energías cinéticas causantes de hemólisis); debe evitar estancamientos y turbulencias y debe ser desechable.186 84 III. MATERIAL Y MÉTODOS Actualmente existen dos tipos de bombas: bombas peristálticas (o de rodillo) y bombas centrífugas.3 La bomba de rodillo fue diseñada por DeBakey en 1932 y actualmente es la más utilizada en la derivación cardiopulmonar. La bomba consiste en dos brazos rotatorios en los que en sus extremos se sitúan dos rodillos. Este sistema se encuentra localizado dentro de una superficie curva estática y entre ellos se coloca un tubo de material plástico (por el cual circula la sangre), de tal forma que uno de los dos rodillos comprima al tubo en todo momento. El flujo de sangre es inducido presionando el tubo en dirección al sentido de este.3 Entre las ventajas de la bomba de DeBakey se encuentran su sencillez, el bajo volumen de cebado, el bajo coste y la imposibilidad de reflujo. Sin embargo, provocan la aparición de embolias por aire con mayor frecuencia, generan cambios de presión más significativos que pueden llevar a la rotura de los tubos, pueden generar mayor grado de hemólisis relacionado con la fuerza de rozamiento del rodillo sobre la sangre y no permiten, por sí solas, el flujo pulsátil considerado más fisiológico (aunque es posible adaptarlas mediante dispositivos que regulen su velocidad).16 187 La bomba centrífuga genera el flujo a través de energía cinética trasmitida al fluido desde una cabeza rotante. Estas centrífugas utilizan un cono con aspas para bombear la sangre. Al llegar la sangre llena el cono, y este al girar, gira sus aspas y trasmite la energía cinética formándose un remolino que es constreñido por la carcasa plástica externa generando una presión que bombea la sangre hasta el punto de salida.186 El uso de bombas centrífugas presenta como ventaja la menor posibilidad de embolismo aéreo y la reducción significativa del riesgo de hemólisis, aunque presentan inconvenientes como la necesidad de mayores volúmenes de cebado y un coste más elevado.16 85 III. MATERIAL Y MÉTODOS En la actualidad las máquinas de CEC están constituidas por varias bombas (generalmente cuatro): una bomba arterial, una bomba de succión, una bomba de aspiración y una bomba de inyección de cardioplejía. La primera bomba o bomba arterial sustituye la función cardiaca, es por tanto, la encargada de impulsar la sangre para su retorno a través de la arteria aorta o la femoral. La bomba de succión es la encargada de succionar la sangre del campo operatorio tras la apertura del corazón y la conduce hasta el reservorio. La tercera bomba, o bomba de aspiración, aspira la sangre de las cavidades cardiacas. La cuarta bomba o bomba de cardioplejía, es de utilidad para administrar la solución cardiopléjica, en aquellos casos que se administra a través de la máquina.187  OXIGENADORES: Los oxigenadores son aquellos dispositivos cuya función principal será el intercambio de gases, aportando el oxígeno necesario y eliminando el exceso de dióxido procedente del metabolismo. Además, actualmente los oxigenadores constan de intercambiadores de calor integrados, de filtros y de un reservorio principal dónde se acumula la sangre antes de regresar a la circulación. 188 El oxigenador, por tanto, sustituye la función del pulmón del paciente durante la CEC, siendo fundamental para garantizar la adecuada perfusión tisular durante el proceso quirúrgico.189 Históricamente se distinguen tres tipos de oxigenadores: oxigenadores de disco, oxigenadores de burbuja y oxigenadores de membrana.190 Los dos primeros son denominados "oxigenadores de interfase gaseosa directa”, pues hay un contacto directo entre el fluido circulante y el gas, y el tercero es denominado “oxigenador indirecto o de membrana” y se caracteriza por la presencia de poros entre la fase circulante y el gas.191 Figura 15: Esquema de una bomba de rodillo. Fuente: Circulación extracorpórea en la cirugía cardiaca, 2014. Figura 16 : Esquema de una bomba centrífuga. Fuente: Tratado de cirugía cardiovascular. Sociedad Española de Cirugía Cardiovascular, 1998. 86 III. MATERIAL Y MÉTODOS Los oxigenadores de pantalla o de disco rotatorio fueron los primeros en aparecer y se basaban en el principio de "película", es decir, una capa o película muy fina de sangre extendida sobre discos o pantallas. El contacto de esta fina capa y un ambiente rico en oxígeno producía el intercambio gaseoso, por tanto, el área de oxigenación quedaba limitada a la superficie del disco. Estos primeros oxigenadores presentaban muchos inconvenientes: requerían enormes volúmenes de cebado (que complicaban el control de la hemodilución) y dependían de una dificultosa y larga preparación del oxigenador antes y después de cada perfusión. Fue con un dispositivo de este tipo con el que Gibbon realizó la primera cirugía asociada a CEC en humanos en 1953.186 En 1975 se eliminó casi por completo su uso clínico, cuando la cirugía cardiaca creció en frecuencia y la preparación del oxigenador pareció ser un escollo insalvable, siendo sustituidos por los oxigenadores de burbuja y de membrana. En los oxigenadores de burbuja, la sangre venosa se encuentra en contacto directo con el oxigenador o difusor de oxígeno (igual que en caso anterior), el cual inyecta gas en forma de burbujas.189 Dichos oxigenadores constan de tres secciones: columna de oxigenación, área desespumante y reservorio arterial. Básicamente, en la columna de oxigenación existe un dispersor de gas formado por perforaciones u orificios de diferentes tamaños. Su función será fragmentar el gas en pequeñas burbujas (el tamaño va a venir determinado por el tamaño de poro del dispersor) que serán las responsables de realizar el intercambio de gas. La función del área desespumante será romper la tensión superficial de estas burbujas una vez se encuentren en la sangre venosa y filtrar la sangre antes de su paso al reservorio arterial.186 Actualmente, este tipo de oxigenadores ha caído en desuso siendo sustituidos por los oxigenadores de membrana.15 Estudios comparativos muestran que los oxigenadores de membrana ocasionan menor grado de hemólisis,188 menor trombocitopenia y activación plaquetaria,188 192 menor formación de microémbolos y además menores costes.188 Aunque todas estas aparentes ventajas parecen únicamente estar presentes en aquellas cirugías que requieren largos periodos de perfusión.193 Sin embargo, hay estudios que demuestran que no existe una diferencia estadísticamente significativa si los tiempos de perfusión son cortos (menores de 4 horas).193 87 III. MATERIAL Y MÉTODOS Por último, se encuentran los oxigenadores de membrana que presentan como característica principal la presencia de una delgada membrana semipermeable, la cual se interpone entre la fase sanguínea y la fase gaseosa.189 Este tipo de oxigenadores, por tanto, presentan una estética más similar a un "verdadero pulmón".188 Prácticamente en la totalidad de oxigenadores de membrana se utilizan membranas de naturaleza sólida, de diversos materiales y cuya característica principal es la permeabilidad variable que presentan frente al oxígeno y el dióxido de carbono. Dentro de este grupo se distinguen dos tipos de membranas fundamentalmente: membranas no porosas o difusoras y membranas porosas. En las primeras, el proceso de oxigenación tiene lugar a través de mecanismos de disolución-difusión, es decir, el gas es adsorbido y disuelto en la superficie de la membrana y después difunde a través de la estructura membranosa hacia el plasma. En las segundas o membranas microporosas, los gases atraviesan libremente la estructura a través de poros (04-0.02 micras), en los cuales se produce teóricamente un contacto directo entre ambas fases. Según la naturaleza del material utilizado estos oxigenadores de membrana también pueden ser clasificados en: oxigenadores de membrana de polipropileno microporoso y oxigenadores de membrana de silicona. Los primeros son los más utilizados en cirugía cardiaca, mientras que los segundos se utilizan en perfusiones de una duración más prolongada (como en insuficiencias respiratorias de pronóstico letal en neonatos): síndrome de aspiración de meconio, hernia diafragmática congénita o circulación fetal persistente). 189 Figura 17 : Esquema de un oxigenador de burbuja. Fuente: Principles of oxygenator function: gas exchange, heat transfer, and operation. Cardiopulmonary Bypass: Principles and Practice, 2 ED. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. 88 III. MATERIAL Y MÉTODOS La conexión de estos oxigenadores artificiales, sea cual sea su naturaleza, puede provocar una serie de reacciones adversas. En primer lugar, sobre los elementos formes de la sangre, pues el contacto con el oxigenador puede desencadenar procesos de hemólisis, destrucción leucocitaria, deterioro funcional con modificación de la fagocitosis en células inmunitarias, activación plaquetaria, pérdida de glicoproteínas de superficie plaquetar o desnaturalización proteica, entre otros. En segundo lugar, pueden observarse fenómenos embólicos de naturaleza gaseosa (ocasionados por el flujo de oxígeno del oxigenador), de naturaleza no biológica (es decir, émbolos de partículas de plástico desprendidas de los componentes internos del sistema), o de origen biológico. En tercer lugar, además, el contacto de la sangre con una superficie no endotelial y extraña va a provocar el desarrollo de una respuesta inflamatoria sistémica, con la consiguiente liberación de mediadores proinflamatorios, activación del complemento y activación de la coagulación.189 24  SISTEMA DE CARDIOPLEJÍA: La protección del miocardio durante el acto quirúrgico es fundamental. Las estrategias de cardioprotección persiguen sobre todo proteger al corazón del síndrome de isquemia-reperfusión y mantener la viabilidad de los miocitos.194 En resumen, este síndrome aparece a consecuencia del metabolismo anaerobio producido tras la oclusión del flujo sanguíneo, que como ya se explicó anteriormente, es responsable del desarrollo de un estado de hipercontractibilidad (ocasionado por la acumulación intracelular de calcio) y toxicidad mediado por RLO, que pueden desencadenar la muerte del miocito. 31 32 33 34 Está demostrado que en todos los pacientes sometidos a intervenciones con CEC, ocurre cierto grado de disfunción ventricular, al menos en el postoperatorio inmediato.195 Figura 18: Oxigenador de membrana. Fuente: Principles of oxygenator function: gas exchange, heat transfer, and operation. Cardiopulmonary Bypass: Principles and Practice, 2 ED. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. 89 III. MATERIAL Y MÉTODOS 3.3. MONITORIZACIÓN DE LA HEMOSTASIA Y LA COAGULACIÓN. 3.3.1. TEST CLÁSICOS DE LABORATORIO. Como se dijo anteriormente, el primer grupo de nuestro estudio (N=336) se caracteriza por haber recibido una terapia transfusional perioperatoria basada en test clásicos de laboratorio preoperatorios y en la experiencia y toma de decisiones individuales de los profesionales sanitarios. Entre estos test de laboratorio se incluyen: Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), tiempo de protrombina (TP), International Normalized Ratio (INR), fibrinógeno, dímeros D, recuento de plaquetas y tiempo de coagulación activado (ACT). Los cinco primeros ensayos (TTPa, TP, INR, fibrinógeno y dímeros D) se realizaron en el dispositivo BCS XP (Siemens Diagnostics, Münich, Alemania) situado en el laboratorio de Urgencias de Bioquímica Clínica y el recuento de plaquetas a través del analizador hematológico Advia® 2120i (Siemens Diagnostics, Münich, Alemania) del mismo laboratorio. Todos ellos fueron llevados a cabo siempre en el preoperatorio de la CCV, proporcionando información acerca del estado de coagulación del paciente antes del desarrollo de la intervención y nunca durante el perioperatorio. A excepción del ACT, el cual se ha realizado en ambos grupos de estudio durante el perioperatorio de CCV como prueba a la cabecera del paciente (“point of care testing”), como una forma de control de la terapia heparínica intensa a la cual están sometidos estos pacientes intervenidos bajo CEC. El ACT ha sido realizado con un dispositivo Hemochron Jr (Accriva Diagnostics, San Diego, CA, USA).  Test clásicos de coagulación: Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa): permite el conocimiento de la vía intrínseca y común de la coagulación y presenta gran importancia en el diagnóstico de déficits de factores de la vía intrínseca y en la monitorización de pacientes que reciben tratamiento con heparina. Dicho test mide el tiempo en segundos que necesita el plasma recalcificado para coagular tras la incorporación del reactivo Pathromtin® SL, formado por partículas de dióxido de silicio, fosfolípidos vegetales y NaCl. El rango de normalidad se encuentra, en nuestro centro hospitalario, entre 25-38 segundos.198 Tiempo de protrombina (TP): permite la valoración de la vía extrínseca y común de la coagulación y la monitorización del tratamiento con anticoagulantes orales cumarínicos. Dicho test mide el tiempo en segundos que necesita el plasma para coagular tras la adición del reactivo 96 III. MATERIAL Y MÉTODOS Thromborel®S, constituido por tromboplastina (extracto tisular formado por TF y fosfolípidos) liofilizada extraída de placenta humana, además de CaCl2 y conservantes y estabilizantes. Los resultados obtenidos pueden ser expresados en segundos, en ratio de protrombina o como INR.198  Ratio de protrombina= TP de la muestra/ TP control  INR= (TP de la muestra/ TP control)ISI Los valores de normalidad, en nuestro centro, oscilan entre 10-14.5 segundos. Recuento de fibrinógeno: se determinó mediante el método de Clauss, el cual se basa en la medida del tiempo que tarda en transformarse el fibrinógeno en fibrina, en presencia de un exceso de trombina. El reactivo utilizado para tal fin fue el reactivo Multifibren® U, constituido por trombina bovina. Los valores de referencia de fibrinógeno en personas sanas se encuentran entre 180-350 g/l. 198 D-dímeros: son un indicador de la actividad fibrinolítica. El recuento de dímeros D se efectuó a través del reactivo Innovance® D-Dimer, formado por partículas de poliestereno recubiertas con anticuerpos monoclonales (8D3), el cual al unirse al dímero D produce una reacción de agregación, la cual puede ser detectada y cuantificada por inmunoturbidimetría. El rango de normalidad para dímeros D es <500 ng/ml.198 Recuento de plaquetas: se llevó a cabo a través de un analizador hematológico automático (Advia® 2120i). El recuento de plaquetas continúa siendo un parámetro muy importante a la hora de valorar el estado hemostático de un paciente. Aunque, como ya se ha mencionado anteriormente, este es un dato puramente cuantitativo y no proporciona información acerca de la capacidad funcional de la plaqueta. El rango de normalidad se encuentra entre 140-450 × 10 3 /μl. Tiempo de coagulación activado (ACT): es un parámetro que permite monitorizar la anticoagulación con heparina en pacientes que han sido sometidos a una terapia heparínica intensa. Para su determinación se ha empleado el dispositivo Hemochron Jr, el cual a diferencia de los anteriores, se encuentra disponible a la cabecera del paciente en el quirófano de cirugía cardiaca. Durante la intervención el ACT debe determinarse en varias ocasiones. En primer lugar, se efectúa un ACT basal del paciente, el cual se encuentra en torno a 100 segundos. Tras la administración de la dosis de heparina (2 mg/kg de peso) se efectúa un segundo ACT. Se debe realizar un tercer análisis cuando el paciente ha recibido la dosis completa de heparina (3 mg/kg), aproximadamente diez minutos después del inicio de CEC. Durante la intervención quirúrgica, además, se repite el test al menos una vez cada 97 III. MATERIAL Y MÉTODOS veinte minutos. Es necesario la realización de varios ACT durante la intervención pues cada hora se agrega una nueva dosis de heparina, debido a su corta vida media plasmática (90 minutos). El último ACT es realizado tras la neutralización con protamina. El paciente entonces debe presentar un ATC similar al basal, en caso contrario, será necesario administrar una dosis de protamina extra. 3.3.2. TEST VISCOELÁSTICOS: ROTEM®. El segundo grupo de nuestro estudio (N=339) se caracteriza por haber recibido una terapia transfusional perioperatoria fundamentada en los resultados obtenidos a partir de un algoritmo de transfusión específico basado en la información proporcionada por un dispositivo POCT-ROTEM®, situado concretamente en el antequirófano de cirugía cardiovascular de nuestro centro hospitalario (Quir.205 y Quir.206). La tromboelastometría rotacional (ROTEM®,Tem International GmbH, Münich, Alemania) es una tecnología de uso relativamente reciente (Pentapharm GmbH, Münich, Alemania), la cual, permite medir las propiedades viscoelásticas de la sangre de una manera dinámica y global a través de la representación gráfica del proceso de formación y lisis del coágulo.163 ROTEM® es un dispositivo de medida constituido por:  Cuatro canales de medición independientes, lo cual permite, no sólo la detección de la coagulopatía a tiempo real, sino también, diferenciar entre las diferentes causas de coagulopatía al poder realizar diferentes test de forma simultánea.  Una placa calefactora.  Una bandeja dónde disponer los reactivos mientras se realiza la medición.  Ordenador integrado con pantalla táctil, el cual permite visualizar la representación gráfica y numérica del proceso de coagulación.  Software específico ROTEM®.  Pipeta automática.179 98 III. MATERIAL Y MÉTODOS Para el desarrollo del test, la muestra de sangre anticoagulada del paciente (340 μl) se sitúa en una cubeta desechable y previamente calentada, usando una pipeta electrónica. Sobre dicha muestra se sitúa un pin o sensor, el cual realiza un lento movimiento oscilante (hacia atrás y adelante). El movimiento es transmitido a un detector capaz de representar de forma gráfica y numérica la resistencia creciente al movimiento sufrida por el sensor o pin conforme se desarrolla el proceso de coagulación y la polimerización de la fibrina dificulta el movimiento.170 Figura 20: Sistema ROTEM®.1) Eje oscilante.2) Muelle.3) Haz de luz.4) Espejo. 5) Detector.6) Pin o sensor.7) Cubeta con la muestra de sangre.8) Coágulo en formación, hilos de fibrina y plaquetas.9) Soporte de la cubeta que permite su calentamiento.10) Cojinete. 11) Unidad de procesamiento de datos. Fuente: Viscoelastic point-of-care testing to assist with the diagnosis, management and monitoring of haemostasis: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess, 2015. Figura 19: Dispositivo ROTEM ® . Fuente: www.rotem.de/ 99 III. MATERIAL Y MÉTODOS La información, gráfica y numérica, se obtiene a partir de la realización de diferentes test, que pueden realizarse de forma simultánea, por adición de diversos reactivos que permiten su desarrollo. En el caso de ROTEM®, la información es obtenida mediante el desarrollo de cinco test: EXTEM, INTEM, HEPTEM, FIBTEM y APTEM. En nuestro caso, la monitorización de la hemostasia y la coagulación en el perioperatorio de cirugía cardiovascular, se ha llevado a cabo habitualmente a través de FIBTEM, HEPTEM e INTEM.  FIBTEM: Permite la monitorización específica del estado del fibrinógeno. El proceso de coagulación es activado por factor tisular (procedente del reactivo EXTEM) y cloruro cálcico (CaCl2,). Además FIBTEM consta de una citocalasina D, un inhibidor plaquetario, el cual actúa cambiando la forma, expresión y activación de la glicoproteína GpIIb/IIIa.175 Por tanto, la firmeza del coágulo FIBTEM depende únicamente del fibrinógeno, mientras que la firmeza representada en EXTEM depende de la cantidad y funcionalidad de la plaqueta y de la formación y polimerización de la fibrina.179  HEPTEM: Proporciona información global del proceso de coagulación mediante la activación de la vía intrínseca, por eso, su activación se produce, al igual que en INTEM, a través de ácido elágico y CaCl2. La principal diferencia con INTEM, es la presencia de una heparinasa adicional. HEPTEM permite el estudio de la coagulación del paciente heparinizado durante la CEC, sin que se produzca un alargamiento del tiempo de coagulación (CT) el cual se produciría en el caso de INTEM. También permite conocer el estado de coagulación tras la neutralización con protamina, detectando si una alteración en el tiempo de coagulación (CT) presente en INTEM se debe a un exceso de heparina y puede ser corregida mediante la administración de protamina extra. 175 179  INTEM: Proporciona información global de la coagulación mediante la activación de la vía intrínseca a través del ácido elágico y CaCl2 (procedente del reactivo star-tem, reactivo recalcificante utilizado para los test EXTEM e INTEM exclusivamente), desde el inicio de la cascada hasta la consolidación del coágulo formado.175 Por tanto, en INTEM la generación de trombina inicial dependerá de la presencia de factores de coagulación VIII, IX, X, XI, XII, V, II y fibrinógeno. Todos los ensayos ROTEM® contienen polybrene, un polímero catiónico capaz de inhibir la heparina, lo que permite que sean utilizados en pacientes heparinizados. INTEM es una excepción, al no constar de tal inhibidor. Por este motivo, su combinación con HEPTEM (que contiene además una heparinasa adicional) permite detectar una neutralización insuficiente de la heparina tras administración de protamina.179 100 III. MATERIAL Y MÉTODOS  APTEM: Aunque el test APTEM no se ha realizado de forma habitual, resultados anormales en los test anteriores obligaban a su desarrollo. APTEM permite conocer si un estado de hiperfibrinolisis es corregible a través de inhibidores de la fibrinolisis, como el ácido tranexámico.175 En este test, el proceso de coagulación es activado a través de factor tisular y CaCl2, y además el reactivo contiene un inhibidor de la fibrinolisis: aprotinina (reactivos anteriores) o ácido tranexámico (reactivos actuales). APTEM permite discriminar entre un estado de fibrinolisis y otras causas de inestabilidad del coágulo, como la retracción del coágulo mediado por plaquetas o deficiencia en el factor XIII.179  EXTEM: Como en el caso anterior, el ensayo EXTEM no se ha realizado de forma rutinaria en la monitorización de la hemostasia perioperatoria. El ensayo EXTEM permite evaluar la vía extrínseca de la coagulación de forma global. En este caso, el proceso es activado con factor tisular recombinante y CaCl2 (procedente del reactivo star-tem). Por tanto, en EXTEM, la generación de trombina inicial dependerá de la presencia de factores de coagulación VII, X, V, II y fibrinógeno.179 A partir de dichos ensayos, ROTEM® permite obtener información acerca de la velocidad de formación y destrucción del coágulo; así como de la calidad del coágulo formado en todas y cada una de las fases que componen el proceso hemostático. La información es proporcionada a través de la representación gráfica del proceso de formación y lisis del coágulo, acompañada de una serie de parámetros numéricos:  Inicio del proceso de coagulación: definido por el parámetro "tiempo de coagulación" (CT), representa el tiempo en segundos que el coágulo emplea en alcanzar una amplitud de 2 mm, en otras palabras, representa el tiempo de activación del proceso de coagulación.168 Dicho test, está disponible a los 2-3 minutos desde el inicio de la medición. Este tiempo "CT" refleja la velocidad de formación de trombina y se ve afectado principalmente por la actividad enzimática de los factores de coagulación (extrínseca o intrínseca dependiendo del ensayo utilizado) y por la presencia de anticoagulantes circulantes.175  Formación del coágulo: Mide el tiempo en segundos necesario para que la amplitud del coágulo aumente hasta 20 mm. Es expresado como "tiempo de formación del coágulo" (CFT). CFT está disponible a los 3-6 minutos. Proporciona información sobre factores, anticoagulantes, concentración de fibrinógeno, polimerización de fibrina, recuento y función de las plaquetas y estabilización del coágulo a partir de la interacción establecida entre dichas plaquetas y la fibrina.175 A su vez el "ángulo α" facilita información adicional 101 III. MATERIAL Y MÉTODOS acerca del tiempo de formación del coágulo. Este ángulo se describe entre la línea central y la tangente de la curva en el punto de amplitud 2 mm.168  Firmeza del coágulo: Representado por la "Máxima firmeza del coágulo" (MCF), aporta información en mm acerca de la firmeza alcanzada por el coágulo. Es el resultado de la combinación del recuento y funcionalidad de la plaqueta, del recuento y polimerización del fibrinógeno, de la interacción que se establece entre ambos y de la actividad del factor XIII. El test, por lo general, tarda en aparecer alrededor de 30 minutos desde la aparición del CT. Con la finalidad de predecir MCF de forma temprana, existen una serie de puntos intermedios los cuales informan acerca de la "Amplitud" (A) del coágulo a los 5, 10 y 20 minutos.168 Estos puntos, A5 y A10 se correlacionan muy bien con el MCF (coeficiente Spearman de 0.91-0.98), y permiten una toma de decisiones más rápida.179  Estabilidad del coágulo: Mide la reducción que sufre el coágulo tras haber alcanzado la firmeza máxima. Normalmente queda representado por el concepto de "Lisis a los 30 minutos" (LI30 o Ly30) que mide qué porcentaje de lisis se ha producido a los 30 y a los 60 minutos (LI60 o Ly60). Otro concepto, "Lisis máxima" (ML) describe la reducción de la firmeza del coágulo tras MCF. El coágulo continúa siendo estable si ML <15%. Ambos parámetros permiten detectar situaciones de hiperfibrinolisis. 168 175 Figura 21: Representación gráfica de formación y lisis del coágulo, junto a los parámetros numéricos proporcionados por ROTEM®.CT: Tiempo de coagulación, es el tiempo que transcurre desde la adición del reactivo hasta el inicio del proceso de formación del coágulo. CFT: Tiempo de formación del coágulo, es el tiempo que transcurre hasta que el coágulo adquiere una firmeza de 20 mm. A10: Amplitud o firmeza del coágulo en mm a los 10 minutos. MCF: Máxima firmeza del coágulo, se refiere a la firmeza del coágulo en cada punto del tiempo. LI30: Índice de lisis a los 30 minutos o firmeza del coágulo a los 30 minutos. ML: Lisis máxima, representa el porcentaje de coágulo lisado. Fuente: Pérez-Ferrer A. Medicina transfusional, 2010. Editorial Médica Panamericana. ISBN:978-84-9835-257-3 102 III. MATERIAL Y MÉTODOS 3.3.3. CONTROL DE LA HEMOSTASIA EN EL PERIOPERATORIO DE CCV. Durante la intervención de cirugía cardiovascular, han sido dos los controles hemostáticos que se realizaron a través de ROTEM®. El primero de ellos, se efectuó momentos antes del destete del paciente de la CEC, cuando aún el paciente se encontraba bajo heparinización intensa. La sangre necesaria para realizar dicho test viscoelástico fue entregada por el equipo perfusionista al personal Facultativo Especialista de Bioquímica clínica. La muestra procedía de la línea arterial del circuito extracorpóreo. La segunda muestra fue entregada al personal Facultativo de laboratorio tras neutralización con protamina y procedía de la arteria radial del paciente. Así, con la primera muestra entregada, se realizó FIBTEM y HEPTEM. Un MCF (Máxima firmeza del coágulo) disminuido (valores de normalidad MCF FIBTEM: 9-25 mm), orientó acerca de la necesidad de administración de fibrinógeno. Por otro lado, alteraciones en HEPTEM proporcionaron información muy diversa. En primer lugar, un CT o tiempo de coagulación alterado (valores superiores a 240 segundos) indicó la necesidad de transfundir factores de coagulación. En segundo lugar, un MCF disminuido, señaló la necesidad de fibrinógeno o plaquetas. Por último ML (Lisis máxima) >15% representó un estado de hiperfibrinolisis, que obligó a realizar un test APTEM, como ya se explicó previamente. Tras protamina, se realizó INTEM. Además de los parámetros antes mencionados (MCF, ML), la principal importancia de este test radicó en su CT. Un CT prolongado en INTEM informó de una insuficiente neutralización de la heparina y, por tanto, la necesidad de una dosis extra de protamina. Este hecho, era posteriormente confirmado realizando un nuevo HEPTEM, el cual presentaría un CT normal, si el responsable de prolongación del CT era la heparina, o un CT que continúa alargado, si el responsable de prolongación del CT era el déficit en factores de coagulación. Figura 22: Valores de referencia ROTEM®. Fuente: www.rotem.de/. Multicentre investigation on reference ranges ROTEM® thromboelastometry. Blood Coagul Fibrinolysis,2005. 103 III. MATERIAL Y MÉTODOS 3.3.4. ALGORITMO DE TRANSFUSIÓN EMPLEADO. Figura 23: Algoritmo básico para la interpretación de los resultados de tromboelastometría utilizado en nuestro centro hospitalario. Fuente: Thromboelastometry guided therapy of severe bleeding. Hämostaseologie, 2013. El algoritmo básico para la interpretación de los resultados de tromboelastometría utilizado en nuestro centro, nace del grupo de trabajo Essener Runde. Este grupo de trabajo se origina en el año 2001 y está compuesto por especialistas de diferentes áreas (Anestesia, Cuidados Intensivos, Hematología, Medicina Interna, Medicina Transfusional y Cirugía). Essener Runde está particularmente interesado en los test viscoelásticos POCT, como la tromboelastometría rotacional. Dicho algoritmo fue desarrollado como una herramienta básica de diagnóstico, con la finalidad de estandarizar y simplificar los resultados obtenidos en el perioperatorio a partir de ROTEM®, y de representar de una forma sencilla las posibles opciones terapéuticas.180 Diversos estudios demuestran que tras la implantación de dicho algoritmo basado en ROTEM® la incidencia de transfusión disminuyó significativamente.180 185 104 III. MATERIAL Y MÉTODOS Interpretación del algoritmo de transfusión:  Si el tiempo de coagulación (CT) de EXTEM se muestra prolongado: debe sospecharse de una deficiencia de factores de coagulación vitamina K-dependientes (VII, IX, X, II).  Si MCF o A10, en EXTEM o INTEM, se encuentra reducido o el CFT prolongado: debe sospecharse de déficit de fibrinógeno o desórdenes en la polimerización de la fibrina (MCF o A10 en FIBTEM se presentan igualmente reducidos). También este hecho puede ser atribuible a un recuento plaquetario bajo o a una disfunción plaquetaria grave (MCF o A10 en FIBTEM se encuentran dentro del rango de normalidad).  Si el índice de lisis del coágulo (LI o Ly) es patológico, sobre todo si es mayor al 50% dentro de los primeros 30 minutos, debe intuirse un estado de hiperfibrinolisis. APTEM nos permite conocer si ese estado es corregible a través de fármacos antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico o es debido a otros estados patológicos, como la deficiencia de factor XIII.  Por otra parte, si el CT en INTEM está prolongado, HEPTEM puede permitirnos diferenciar entre un déficit de factores de coagulación (CT de HEPTEM también se prolonga) o presencia de heparina circulante (CT de HEPTEM es normal). Además, si el CT de INTEM y HEPTEM está alargado, pero el CT de EXTEM se presenta normal, este hecho nos indica un déficit de factores de la vía intrínseca (VIII, IX, XI, XII).  Por otro lado, a la hora de interpretar los parámetros ofrecidos por ROTEM®, debe tenerse en cuenta las limitaciones de la técnica. Determinadas condiciones presentan CT normales en INTEM y EXTEM y sin embargo existe una clara alteración en la hemostasia. Así, ROTEM® es incapaz de detectar la influencia de la hemoglobina, el pH, el Ca 2+, o la temperatura del paciente. La coagulopatía relacionada con la disminución de la hemoglobina, la acidosis, la hipocalcemia, o la hipotermia, debe ser tenida en cuenta y es fácilmente detectable a través de la realización de gasometrías periódicas durante el perioperatorio y a través de la monitorización de la temperatura en el paciente. También debe tenerse en cuenta que ROTEM® es incapaz de detectar ciertos estados patológicos, como el déficit de Von Willebrand o alteraciones en la capacidad funcional de la plaqueta ya sea adquirida o inducida por fármacos o en el perioperatorio.180 105 IV. RESULTADOS 4.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICAS. En el estudio han sido incluidos todos los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular bajo circulación extracorpórea programada, durante un periodo de tiempo de 3 años (entre enero del año 2014 y enero del año 2017). El análisis incluye a 675 (N=675) pacientes, los cuales han sido divididos en dos grupos separados por la implementación de la tromboelastrometría rotacional (ROTEM®) en los quirófanos de cirugía cardiaca de nuestro centro: el grupo 1 o grupo pre-ROTEM y el grupo 2 o grupo ROTEM. El grupo 1, o grupo pre-ROTEM, estuvo constituido por 336 pacientes (N=336) y se caracterizó por recibir una terapia transfusional basada en test clásicos de laboratorio junto a la experiencia y toma de decisiones del personal clínico. El grupo 2, o grupo ROTEM, estuvo constituido por 339 pacientes (N=339) y se caracterizó por recibir una terapia transfusional basada en los resultados obtenidos a partir del dispositivo de control de la hemostasia POCT ROTEM®. El número de pacientes incluidos supone un 63.0% del total de pacientes sometidos a cirugía cardiovascular en nuestro centro, durante dicho periodo de tiempo. Con respecto a las características epidemiológicas de la población a estudio, el grupo 1 fue constituido por 56.0% de hombres (N=188) y 44.0% de mujeres (N=148). La media de edad de esta población fue de 66.6 ± 10.9 años. Por otra parte, el grupo 2 se caracterizó por estar formado por 62.5% de hombres (N=212) y 37.5% de mujeres (N=127). La edad media de este grupo fue de 66.1 ± 11.1 años. No se han encontrado diferencias epidemiológicas, estadísticamente significativas, entre ambos grupos, con respecto al género (p=0.082) o a la edad (p=0.531). En cuanto a los factores de riesgo (FR) preoperatorios tampoco se encontró ninguna diferencia significativa entre ambas poblaciones. Así, en el grupo pre-ROTEM el 6.0% de la población no presentaba ningún factor de riesgo, el 11.0% de los pacientes eran fumadores, el 24.4% eran exfumadores, el 32.1% presentaban diabetes, el 54.5% tenían dislipemia, el 73.5% mostraban hipertensión (HTA), el 38.4% eran obesos, el 3.0% describían episodios de enfermedad cardiovascular en su historia familiar, el 14.0% presentaban historia previa de insuficiencia renal (IR) y el 0.9% de ellos historia previa de diálisis. Por su parte, en el grupo 2 o ROTEM, el 7.1% de la población se caracterizaba por no presentar ningún factor de riesgo asociado, el 10.9% de los pacientes eran fumadores, el 27.4% eran exfumadores, el 35.4% presentaban diabetes, el 112 IV. RESULTADOS 55.2% mostraban dislipemia, el 71.7% tenían HTA, el 39.2% eran obesos, el 1.2% presentaban algún episodio de patología cardiaca en su historia familiar, el 15.6% tenían antecedentes de enfermedad renal y el 0.9% historia previa de diálisis. Todas estas características quedan recogidas en la tabla 1. Tabla 1: Características clínico-epidemiológicas. Describe las características epidemiológicas y clínicas de la población estudiada, junto a la significación estadística. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%), medias ± desviación estándar (SD). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. HTA= Hipertensión, IR= Insuficiencia renal. 113 IV. RESULTADOS 4.2. VARIABLES PREOPERATORIAS. 4.2.1. DIAGNÓSTICOS DE LA PATOLOGÍA SUBSIDIARIA DE CIRUGÍA CARDIOVASCULAR. En el estudio se han incluido todas las cirugías cardiovasculares realizadas con circulación extracorpórea programadas, independientemente del diagnóstico responsable de la cirugía. Los diagnósticos que presentaron estos pacientes fueron variados: el 74.9% de los pacientes fue intervenido como consecuencia de un diagnóstico de origen valvular. El 32.0% de la población total presentó un diagnóstico de etiología coronaria. El 6.8% tenía un diagnóstico de enfermedad aórtica. El 1.0% presentó alguna enfermedad congénita cardiaca. Por último, el 0.7% tenía mixoma o tumor cardiaco. No se observaron diferencias entre grupos, como queda representado en la tabla 2. Tabla 2: Diagnósticos de la patología subsidiaria de cirugía cardiovascular. Representación del diagnóstico establecido para los pacientes de cada grupo de estudio. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. 4.2.2. HEMOGLOBINA. Los niveles preoperatorios de hemoglobina fueron muy similares en ambos grupos de estudio. Estos valores fueron registrados, en ambos casos, 24-48 horas antes de la intervención. Los pacientes del grupo pre-ROTEM presentaron una media ± desviación estándar de 12.7 ± 1.7 y los pacientes del grupo ROTEM presentaron unos valores de hemoglobina preoperatoria de 12.9 ± 2.6. No se observaron diferencias significativas entre ambos con respecto a los niveles de hemoglobina previos a la cirugía (p=0.065). 114 IV. RESULTADOS 4.2.3. PREDICCIÓN DEL RIESGO DE MUERTE: MODELO EuroSCORE. EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) es un modelo que permite predecir el riesgo de mortalidad de un paciente tras la cirugía cardiaca. Actualmente, es el sistema más fiable para conocer, a priori, el riesgo de una intervención. Existen dos modalidades: aditivo y logístico. El primero de ellos, el EuroSCORE aditivo, se puede realizar junto al enfermo a pie de cama, y consiste en ir sumando una serie de puntos (por ejemplo si existe alguna enfermedad previa a la cirugía como bronquitis crónica o si el paciente ha experimentado una intervención cardiovascular previa, se suma un punto). Una puntuación ≥6, indica un riesgo elevado de mortalidad (11.1% de mortalidad). El segundo de ellos, es más complejo y exacto. Es el modelo recomendado cuando existe un elevado riesgo quirúrgico. Está basado en 18 variables de riesgo con un coeficiente beta asociado a cada una de ellas.201 Con respecto a este modelo de riesgo, no se detectó diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos. A priori, ambos grupos presentaban el mismo riesgo de mortalidad tras la intervención. El grupo 1 presentó una media ± desviación estándar en EuroSCORE aditivo de 5.7 ± 2.9 y el grupo 2 de 5.4 ± 2.7 (p=0.160). En cuanto al EuroSCORE logístico tampoco se apreciaron diferencias significativas (p=0.118), pues el grupo 1 presentó una media ± desviación estándar de 7.1 ± 7.1 y el grupo 2 de 6.3 ± 6.1. 115 IV. RESULTADOS 4.3. VARIABLES PERIOPERATORIAS. 4.3.1. TIPO DE INTERVENCIÓN. Como consecuencia de los diagnósticos establecidos, la cirugía fue valvular en el 75.3% de los casos, de revascularización coronaria en el 21.9%, sobre la aorta torácica en el 0.9% de los casos y de origen múltiple (cirugías de origen congénito, sobre tumores cardiacos o cirugías mixtas que incluyen cirugía valvular y de revascularización) en el 1.8% de los casos. Igualmente no se encontraron diferencias, estadísticamente significativas, en el porcentaje de pacientes de cada grupo sometido a cada tipo de intervención, como muestra la tabla 3. Tabla 3: Tipo de intervención. Representación del tipo de cirugía al que fueron sometidos los pacientes de cada grupo. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. 4.3.2. EL PACIENTE EN LA CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA. Todos los pacientes fueron intervenidos bajo circulación extracorpórea (CEC), con la finalidad de conseguir un campo quirúrgico exangüe e inmóvil que permita una adecuada manipulación quirúrgica. Los tiempos que los pacientes permanecieron conectados a dicha máquina corazón-pulmón fueron muy similares. El grupo 1 presentó una media de tiempo de conexión a la CEC de 87.6 ± 32.0 minutos y el grupo 2 se mantuvo conectado a la circulación artificial durante 84.9 ± 28.5 minutos, no observándose, por tanto, diferencias significativas entre ambos (p=0.243). Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en el tiempo de clampaje de cada grupo de estudio. Así, el grupo 1 presentó un tiempo de clampaje de 70.1 ± 26.7 minutos y el grupo 2 un tiempo de clampaje de 69.9 ± 24.4 minutos (p=0.938). 116 IV. RESULTADOS 4.3.3. CONSUMO DE PRODUCTOS HEMODERIVADOS DURANTE LA CIRUGÍA CARDIOVASCULAR. El objetivo principal de la implantación de una nueva tecnología “point of care testing” en el antequirófano de cirugía cardiaca de nuestro centro hospitalario, fue conseguir un mejor control de la hemostasia y la coagulación durante el perioperatorio de la cirugía cardiovascular, con la finalidad de lograr una terapia transfusional más específica, dirigida y controlada. Existen gran variedad de publicaciones que demuestran que el control de la coagulopatía en el perioperatorio a través de test viscoelásticos, como la tromboelastometría rotacional (ROTEM®), conlleva una mejor gestión de los productos hemoderivados, lo cual se traduce en una disminución del número de hemoderivados consumidos durante la estancia hospitalaria y en una mejora de los resultados clínicos. Tras el análisis del consumo de productos hemoderivados durante la cirugía cardiovascular se obtienen los siguientes resultados. En primer lugar, el número de pacientes que no recibió ningún tipo de hemoderivado es mayor en el grupo 2 o grupo ROTEM que en el grupo 1 o grupo guiado por test estándar de laboratorio. Así, el 68.1% de los pacientes del grupo ROTEM no recibió ningún tipo de hemoderivado durante la intervención, frente al 58.6% de los pacientes intervenidos de cirugía cardiovascular del grupo pre- ROTEM. La diferencia observada entre ambos grupos presenta valores de p estadísticamente significativos (p=0.026). En segundo lugar, también se observó una disminución estadísticamente significativa (p=0.002) en la incidencia de transfusión de concentrados de hematíes (CH). El 31.3% de los pacientes del grupo pre-ROTEM recibió CH durante la CCV, frente al 19.8% del grupo ROTEM. El número de concentrados de hematíes recibido por cada grupo queda reflejado en la tabla 4. Tabla 4: Número de concentrados de hematíes que recibió durante la CCV cada grupo. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. CH= Concentrado de hematíes. 117 IV. RESULTADOS En tercer lugar, respecto a la incidencia de transfusión de plasma (PFC), también se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0.008) de la misma en el grupo 2. El 9.8% de los pacientes del grupo 1 recibió alguna unidad de PFC durante la intervención, y únicamente el 3.8% de los pacientes del grupo 2 recibió alguna unidad de plasma. La relación entre el número de unidades de plasma fresco congelado recibido por cada grupo de pacientes queda representado en la tabla 5. Tabla 5: Unidades de plasma fresco congelado recibidas por cada grupo de pacientes durante la CCV. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. PFC= Unidades de plasma fresco congelado. Tras la implantación de ROTEM®, el consumo de otros productos hemostáticos, como el factor VII (0.3% en el grupo 1 vs 0.0% en el grupo 2, p=0.603) y el concentrado de complejo protrombínico (0.9% en el grupo 1 vs 0.3% en el grupo 2, p=0.599) también disminuyó, aunque el consumo de ambos durante la CCV es, como se puede observar, muy reducido. Con respecto al consumo de plaquetas se observó un aumento, aunque no fue estadísticamente significativo (p=0.530), en la tasa de pacientes que recibió plaquetas durante la intervención. El 4.8% de los pacientes del grupo 1 y el 6.8% del grupo 2, fueron transfundidos con plaquetas durante la cirugía. Igualmente, se detectó un aumento en la tasa de pacientes que recibió fibrinógeno durante el proceso quirúrgico, un 3.5 % de los pacientes del grupo ROTEM frente a un 0.9% de los pacientes del grupo pre-ROTEM (p=0.066). Lo mismo ocurrió con otros fármacos hemostáticos como la protamina (0.6% en el grupo 1 vs 0.9% en el grupo 2, p=0.908) y el ácido tranéxamico (0.0% en el grupo 1 vs 0.6% en el grupo 2, p=0.370). Todos los datos expuestos anteriormente, quedan recogidos en la tabla 6 y en los gráficos 1 y 2, que representan la tasa de incidencia de transfusión de cada uno de los productos hemoderivados en los dos grupos de estudio. 118 IV. RESULTADOS Tabla 6: Requerimientos transfusionales en los pacientes durante la cirugía cardiaca, antes y después de la implantación de los test viscoelásticos junto a un algoritmo de transfusión específico en los quirófanos de cirugía cardiovascular. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. CH= Concentrado de hematíes, PFC= Unidades de plasma fresco congelado, CCP= Concentrado de complejo protrombínico. Gráfico 1: Incidencia intraoperatoria de transfusión de productos hemoderivados en pacientes intervenidos de cirugía cardiovascular bajo CEC, 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% Ninguno CH PFC Plaquetas Grupo 1 Grupo 2 119 IV. RESULTADOS antes (grupo pre-ROTEM) y después de la implantación de test viscoelásticos POCT (grupo ROTEM). Puede observarse una disminución en el número de pacientes que reciben hemoderivados, sobre todo en CH y PFC, en el grupo 2. Sin embargo, se observa un aumento de la incidencia de transfusión de plaquetas en estos pacientes. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). CH= Concentrado de hematíes, PFC= Unidades de plasma fresco congelado. Gráfico 2: Incidencia intraoperatoria de transfusión de fármacos hemostáticos en pacientes intervenidos de CCV bajo CEC, antes (grupo pre-ROTEM) y después de la implantación de tromboelastometría rotacional (grupo ROTEM). Puede observarse una disminución en la incidencia de pacientes que reciben factor VII y CCP, en el grupo 2. Sin embargo, se observa un aumento de la incidencia de transfusión de fibrinógeno, protamina y ácido tranexámico en estos pacientes. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). CCP= Concentrado de complejo protrombínico. 0,00% 0,50% 1,00% 1,50% 2,00% 2,50% 3,00% 3,50% 4,00% Factor VII CCP Fibrinógeno Protamina Ác. Tranexámico Grupo 1 Grupo 2 120 IV. RESULTADOS 4.4. VARIABLES POSTOPERATORIAS: UCI. 4.4.1. RESULTADOS CLÍNICOS EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS (UCI). Tras la intervención, los pacientes fueron trasladados a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), con el objetivo de asegurar un correcto control postoperatorio. La presencia de complicaciones en los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular, sobre todo si esta está ligada a la circulación extracorpórea, es frecuente. Las complicaciones más frecuentes están relacionadas con la propia manipulación cardiaca y el síndrome de isquemia-reperfusión, con el desarrollo de la cirugía sobre la caja torácica y con la alteración que produce, a nivel hematológico, el uso de un circuito artificial (unido a los cebadores y fármacos anticoagulantes). Así entre las complicaciones más habituales desarrolladas por este tipo de pacientes, cabe destacar: las complicaciones cardiacas (sobre todo aquellas de origen mecánico, como el taponamiento, o la presencia de arritmias o infarto agudo de miocardio), las complicaciones pulmonares (“el pulmón de la CEC”) y las complicaciones hematológicas (es frecuente la presencia de sangrado, la necesidad de reintervención y el alto consumo de productos hemoderivados). Otras complicaciones también pueden aparecer con frecuencia en este tipo de cirugías (renales, infecciosas, neurológicas o digestivas). A. Complicaciones cardiacas: Tras el análisis de los resultados en relación a las complicaciones desarrolladas en UCI, se observó una disminución de la incidencia de complicaciones cardiacas en los pacientes del grupo ROTEM, frente a los pacientes del grupo pre-ROTEM. De este modo, el 55.8% del grupo 2 desarrolló alguna complicación cardiovascular, frente a un 57.7% del grupo 1 (p=0.275). En el estudio de cada una de las complicaciones cardiacas, que estos pacientes pueden llegar a presentar, de manera individual, se advierte una disminución en la incidencia de determinadas reacciones adversas en el grupo monitorizado por ROTEM®, como: shock cardiogénico (3.9% vs 3.5%, p=0.354), taponamiento cardiaco (3.0% vs 1.2%, p=0.091), hipertensión arterial severa (2.1% vs 0.9%, p=0.155), hipotensión (10.1% vs 9.1%, p=0.325), insuficiencia cardiaca (9.2% vs 7.4%, p=0.237), arritmias (44.0% vs 43.7%, p=0.353), fibrilación auricular (34.5% 121 IV. RESULTADOS Gráfico 9: Complicaciones digestivas, más frecuentes, desarrolladas por los pacientes sometidos a CCV bajo CEC, antes y después de la implementación de ROTEM®. Puede observarse una disminución en la incidencia de isquemia en el grupo guiado por ROTEM®. La incidencia de pancreatitis fue la misma en ambos grupos. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Todos esos resultados referentes a las posibles complicaciones desarrolladas en UCI, quedan recogidos en la tabla 7 que se presenta a continuación. 0,00% 0,50% 1,00% 1,50% 2,00% 2,50% 3,00% 3,50% Digestivas Pancreatitis Isquemia Grupo 1 Grupo 2 128 IV. RESULTADOS Continúa en la siguiente página. 129 IV. RESULTADOS Tabla 7: Incidencia de las complicaciones más frecuentes desarrolladas en UCI por los pacientes intervenidos de CCV bajo CEC, antes y después de la implantación de ROTEM®. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. HTA severa= Hipertensión arterial severa, PCR=Parada cardiorrespiratoria, IAM=Infarto agudo de miocardio, SDRA=Síndrome de distrés respiratorio agudo, IRA: Insuficiencia renal aguda, SRIA: Síndrome de respuestas inflamatoria sistémica, FMO: Fallo multiorgánico, ACV=Accidente cerebrovascular. 130 IV. RESULTADOS 4.4.2. TÉCNICAS EMPLEADAS EN UCI. El estudio ha incluido el registro de la incidencia de toracocentesis o drenaje pleural, de pericardiocentesis o drenaje pericárdico, de necesidad de reintubación y de ventilación mecánica invasiva prolongada (más de 24 horas). Se registró una disminución significativa (p=0.010) de la necesidad de pericardiocentesis en los pacientes monitorizados por ROTEM® (0.0%) frente a los monitorizados por test estándar (1.8%). No se observaron diferencias entre los grupos 1 y 2 en relación a la incidencia de toraconcentesis (5.7% vs 5.3%, p=0.213), necesidad de reintubación (3.3% vs 1.8%, p=0.098) o tiempo de conexión a ventilación mecánica invasiva (11% vs 9.7%, p=0.184). Estos datos quedan representados en el gráfico 10 que se muestra a continuación. Gráfico 10: Incidencia de las diferentes técnicas empleadas durante la estancia en UCI, antes y después de la implantación de test viscoelásticos. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). VMI>24h: Ventilación mecánica invasiva más de 24 horas. 0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% Pericardiocentesis Toracocentesis Reintubacion VMI>24h Grupo 1 Grupo 2 131 IV. RESULTADOS 4.4.3. CONSUMO DE PRODUCTOS HEMODERIVADOS DURANTE LA ESTANCIA EN UCI. Del mismo modo que en la cirugía cardiovascular, se observó una disminución de la incidencia de transfusión de productos hemoderivados durante la estancia en UCI, estadísticamente significativa en el caso del plasma (PFC). Tras la implementación de la tromboelastometría, disminuyó la incidencia de transfusión de hemoderivados en UCI. El 73.5% de los pacientes del grupo 1 no recibió ningún hemoderivado, frente al 80.8% del grupo 2 (p=0.061). Igualmente, los pacientes cuya coagulación fue monitorizada a través de test “point of care”, presentaron una menor administración de concentrados de hematíes (CH), mostrando una incidencia de 11.2%, en comparación con una incidencia de 15.2% del grupo 1 (p=0.295). El número de CH administrados en cada grupo queda reflejado en la tabla 8, que se muestra a continuación. Tabla 8: Número de concentrados de hematíes que recibió, durante la estancia en UCI, cada grupo. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. CH= Concentrado de hematíes. La disminución en el consumo de unidades de plasma (PFC) fue estadísticamente significativa. La incidencia de transfusión de PFC en el grupo 1 fue de 15.8%, frente a 7.7% del grupo 2 (p=0.004). En la tabla 9 queda representado el número de PFC recibido por cada grupo de estudio. Tabla 9: Incidencia de transfusión de PFC en cada grupo durante la estancia en UCI. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. PFC= Unidades de plasma fresco congelado. 132 IV. RESULTADOS También se detectó una menor incidencia en la administración de plaquetas (4.8% vs 3.8%, p=0.813), factor VII (0.6% vs 0.0%, p=0.354), concentrado de complejo protrombínico (0.6% vs 0.0%, p=0.354) y protamina (1.2% vs 0.9%, p=0.902) en el grupo 2 con respecto al grupo 1. Finalmente, existió un aumento en la incidencia de transfusión de fibrinógeno (1.2% vs 2.1%, p=0.656) y de ácido tranexámico (0.0% vs 0.6%, p=0.362) en el grupo ROTEM, frente al grupo pre-ROTEM. La incidencia de administración de cada uno de los productos hemoderivados y fármacos hemostáticos queda representada en la tabla 10 y en los gráficos 11 y 12. Tabla 10: Requerimientos transfusionales en UCI, antes y después de la implantación de los test viscoelásticos junto a un algoritmo de transfusión específico en los quirófano de cirugía cardiovascular. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. CH= Concentrado de hematíes, PFC= Unidades de plasma fresco congelado, CCP= Concentrado de complejo protrombínico. 133 IV. RESULTADOS Gráfico 11: Incidencia en UCI de transfusión de productos hemoderivados en pacientes intervenidos de cirugía cardiovascular bajo CEC, antes (grupo pre- ROTEM) y después de la implantación de test viscoelásticos POCT (grupo ROTEM). Puede observarse una disminución en la incidencia de pacientes que reciben hemoderivados. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). CH= Concentrado de hematíes, PFC= Unidades de plasma fresco congelado. Gráfico 12: Incidencia en UCI de transfusión de fármacos hemostáticos en pacientes intervenidos de CCV bajo CEC, antes (grupo pre-ROTEM) y después de la implantación de tromboelastometría rotacional (grupo ROTEM). Puede observarse una disminución en la incidencia de pacientes que reciben factor VII, CCP y protamina en el grupo 2. Sin embargo, se observa un aumento de la incidencia de transfusión de fibrinógeno y ácido tranexámico en estos 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% Ninguno CH PFC Plaquetas Grupo 1 Grupo 2 0,00% 0,50% 1,00% 1,50% 2,00% 2,50% Factor VII CCP Fibrinógeno Protamina Ác. Tranexámico Grupo 1 Grupo 2 134 IV. RESULTADOS pacientes. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). CCP= Concentrado de complejo protrombínico. 4.4.4. ESTANCIA EN UCI. El grupo 2 monitorizado por ROTEM®, presentó un menor tiempo de estancia en UCI, estadísticamente significativo, comparado con el grupo 1 monitorizado por test clásicos de laboratorio. Se observó una media de tiempo de estancia en UCI de 6.0 ± 7.4 días para el grupo 1 y una media de estancia en la misma unidad de 5.1 ± 3.1 días para el grupo 2 (p=0.026). Este hecho, supone un gran hallazgo, pues la estancia en UCI está relacionada con un aumento del gasto hospitalario y con un aumento de la morbi-mortalidad asociada al proceso quirúrgico. 4.4.5. MORTALIDAD EN UCI. Tras la estancia en UCI, el 97.0% de los pacientes, en ambos grupos, fueron trasladados a planta, con el objetivo de continuar con el adecuado control postoperatorio. No se observaron diferencias, estadísticamente significativas, entre los dos grupos con respecto a la mortalidad en UCI. Se registró una tasa de exitus del 3.0% (N=10) en los pacientes del grupo 1 y una tasa de exitus del 2.4% (N=8) en los pacientes del grupo 2 (p=0.527). 135 IV. RESULTADOS 4.5. VARIABLES POSTOPERATORIAS: PLANTA CARDIOVASCULAR. 4.5.1. RESULTADOS CLÍNICOS EN LA PLANTA DE CARDIOVASCULAR. La incidencia de desarrollo de alguna complicación postoperatoria durante la estancia en planta, fue la misma para ambos grupos. Un 57.1% y un 56.7% de los pacientes del grupo 1 y 2, respectivamente, no desarrolló ninguna complicación durante dicha estancia (p=0.920). Se detectó una disminución en la incidencia de complicaciones cardiacas (12.8% vs 11.8%, p=0.693), la cual se reflejó en una disminución de la incidencia de taponamiento (1.5% vs 0.3%, p=0.105), de dehiscencia esternal (1.8% vs 1.5%, p=0.746), shock cardiogénico (0.3% vs 0.0%, p=0.497), arritmias (12.0% vs 11.2%, p=0.764), en el grupo 2 con respecto al grupo 1, aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Por otro lado, se apreció un aumento, igualmente no significativo, de otras complicaciones cardiacas en el grupo 2, como es el caso de la insuficiencia cardiaca (1.8% vs 2.4%, p=0.505) y de la isquemia aguda coronaria (0.3% vs 0.6%, p=0.570). Con respecto al resto de posibles complicaciones, se detectó una disminución, no significativa, de la incidencia de enfermedades respiratorias (3.1% vs 2.7%, p=0.795), hematológicas /hemorrágicas (1.8% vs 1.2%, p=0.511), neurológicas (4.3% vs 3.9%, p=0.819), y renales (1.6% vs 0.6%, p=0.576) en el grupo monitorizado por ROTEM®, frente al grupo guiado por test clásicos de laboratorio. No obstante, se registró un aumento de la incidencia de infecciones en el grupo 2 (11.3% vs 13.9, p=0.318), aunque se describieron menos casos de sepsis (0.3% vs 0.0%, p=0.497), shock séptico (0.3% vs 0.0%, p=0.497) y fallo multiorgánico (0.3% vs 0.0%, p=0.497) en los pacientes del grupo 2. Por último, hubo una mayor incidencia de reingreso en UCI por parte del grupo 1 (4.6%) con respecto al grupo 2 (2.7%), aunque esta no fue estadísticamente significativa (p=0.201). Los datos anteriormente expuestos, quedan representados en la tabla 11 que se muestra a continuación. 136 IV. RESULTADOS Tabla 11: Incidencia de las complicaciones más frecuentes desarrolladas en la planta de Cardiovascular por los pacientes intervenidos de CCV bajo CEC, antes y después de la implantación de ROTEM®. Los datos han sido representados como tantos por ciento (%). Se ha considerado estadísticamente significativo p<0.05. FMO= Fallo multiorgánico, UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. 137 V. DISCUSIÓN Autor Tipo de estudio N Conclusiones Hanke AA [209] Retrospectivo. Compara test clásicos de laboratorio vs ROTEM® junto a un algoritmo de transfusión específico. N=10 Disminución significativa de la incidencia de transfusión y de la incidencia de fenómenos trombóticos. Además, describió una reducción, no significativa, de la incidencia de sangrado, de la tasa de reexploración, del tiempo de ventilación mecánica, del tiempo de estancia en UCI, del tiempo de hospitalización y de los costes. Weber CF [182] Randomizado. Algoritmo basado en ROTEM® + Multiplate vs test clásicos de laboratorio. N=100 Primer estudio en mostrar una disminución significativa en la incidencia de mortalidad a los 6 meses en el grupo monitorizado por test viscoelásticos. Además, también reveló una disminución, igualmente significativa, de la tasa de transfusión, del tiempo de ventilación mecánica, de la estancia en UCI y de la tasa de otros efectos adversos (insuficiencia renal, sepsis reacciones alérgicas y complicaciones trombóticas). Tabla 13: Un estudio de revisión publicado (Görliner K et al)183, que incluye 16 estudios comparativos entre test de laboratorio y POCT, con un total de 8507 pacientes intervenidos de CCV. Fuente: Potential value of transfusion protocols in cardiac surgery. Anesthesiology, 2013. TEG: Tromboelastografía, ROTEM®: Tromboelastometría rotacional, POCT: Point of care testing, CCV: Cirugía Cardiovascular, CEC: Circulación extracorpórea, UCI: Unidad de Cuidados Críticos, CH: Concentrado de hematíes, PFC: Plasma fresco congelado, CCP: Concentrado de complejo protrombínico, rFVIIa: Factor VIIa recombinante. 144 V. DISCUSIÓN En conclusión, basándonos en las publicaciones actuales, podemos deducir que los test viscoelásticos permiten un mejor control de la coagulopatía desarrollada en el perioperatorio de la cirugía cardiovascular, lo cual se traduce en un menor consumo de productos hemoderivados, una menor incidencia de determinados efectos adversos (entre los que incluimos, sobre todo, la menor incidencia de sangrado masivo, reintervención y fenómenos trombóticos) y una disminución de los costes hospitalarios. A pesar, de todas estas ventajas, son necesarios más estudios acerca de los resultados en salud tras la implementación de una tecnología POCT-ROTEM® como guía de terapia transfusional, de los cuales puedan obtenerse más conclusiones, no sólo en lo que al consumo de hemoderivados y costes se refiere, sino también en cuanto a la incidencia de otros efectos adversos, estancia hospitalaria o mortalidad220. Además, actualmente, aún no hay publicado ningún estudio, que muestre el impacto clínico que conlleva la implementación de ROTEM® en los hospitales de España. 5.1.2. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS. El objetivo de nuestro estudio fue demostrar que la implantación de un sistema “point of care” a las puertas del quirófano de cirugía cardiaca, que permitiese el control de la hemostasia perioperatoria, conllevaría un mejor manejo de la coagulopatía y el sangrado, lo que se traduciría en una terapia transfusional más eficaz y en consecuencia en un mayor ahorro del hemoderivado y una menor tasa de complicaciones postoperatorias, contribuyendo a una mejora significativa en la salud de estos pacientes. Así, este estudio retrospectivo, el cual incluye a todos los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular programada, demuestra que el uso de test viscoelásticos POCT, como es el caso de ROTEM®, junto a un algoritmo de transfusión específico, permite un mayor control de la hemostasia en el proceso quirúrgico, que el que los test clásicos de laboratorio podían ofrecer, lo cual se ha traducido en una disminución significativa de la incidencia de transfusión, de la incidencia de determinadas complicaciones relacionadas con la coagulopatía y de la estancia en la unidad de cuidados críticos. Para conseguir nuestro objetivo, los pacientes intervenidos de cirugía cardiaca asociada a circulación extracorpórea, fueron divididos en dos grupos. El primero de ellos recibió una terapia transfusional fundamentada en test clásicos de laboratorio, siempre realizados en el preoperatorio, unido a la toma de decisiones basadas en la experiencia del personal clínico. El segundo grupo, recibió una terapia transfusional basada en los resultados perioperatorios obtenidos a partir del dispositivo ROTEM® junto a un algoritmo de transfusión específico. 145 V. DISCUSIÓN En el estudio fueron incluidos 675 pacientes, lo que ha supuesto el 63,0% del total de pacientes sometidos a este tipo de cirugías en nuestro centro hospitalario durante un periodo de tiempo comprendido entre enero del año 2014 y enero del año 2017. Esto es debido a que únicamente fueron incluidas las cirugías cardiovasculares programadas y realizadas bajo circulación extracorpórea. El resto de cirugías fueron excluidas, pues en ellas no fue utilizada la tromboelastometría rotacional como forma de control de la hemostasia perioperatoria. a. Características epidemiológicas y clínicas: En primer lugar, se realizó el análisis de las variables epidemiológicas y clínicas que caracterizaban a ambos grupos, con el objetivo de comprobar que no existían diferencias a priori entre ambas poblaciones que pudieran sesgar nuestros resultados. No se encontraron diferencias, significativas, entre ambos grupos, en cuanto a: edad, sexo, presencia de factores de riesgo cardiovascular o puntuación euroSCORE. Tampoco se encontraron diferencias significativas (p=0,065) en referencia a los niveles de hemoglobina preoperatoria en ambos grupos. Los pacientes del grupo 1 presentaron una media ± desviación estándar de 12,7 ± 1,7 y los pacientes del grupo 2 presentaron unos valores de hemoglobina preoperatoria de 12,9 ± 2,6. Ambos grupos mostraron valores de hemoglobina preoperatoria adecuados. Este hecho es fundamental, pues hay que tener en cuenta que, como demuestran ensayos anteriores, la anemia preoperatoria aumenta la probabilidad de transfusión alogénica y se asocia a una mayor probabilidad de complicaciones y mortalidad durante la cirugía.221 Igualmente, los diagnósticos responsables de cirugía fueron similares en ambos grupos. Los pacientes, incluidos en este estudio presentaron mayoritariamente un diagnóstico de etiología valvular, seguido de diagnóstico de origen coronario y aórtico, y en menor proporción, presentaron un diagnóstico de naturaleza congénita o tumoral. En consecuencia, la mayor parte de las intervenciones que se realizaron (un 75,3% de ellas) fueron cirugías valvulares, seguidas de cirugías de revascularización coronaria (en el 21,9% de los casos). Estos datos son similares a los presentados en otros artículos.207 b. Periodo perioperatorio: En segundo lugar, fueron analizadas las variables perioperatorias en ambos grupos. El proceso quirúrgico fue similar en ambas poblaciones. En todos los casos se trató de cirugías cardiovasculares, programadas, realizadas por técnica convencional, utilizando la misma máquina corazón-pulmón Sorin Stockert s5. 146 V. DISCUSIÓN Además, los tiempos de conexión a la circulación extracorpórea fueron similares. Esta es una variable importante, pues el tiempo de conexión a la circulación extracorpórea está directamente relacionado con la aparición de complicaciones y es considerado un factor de riesgo vinculado con una mayor tasa de transfusión221. En relación al consumo de productos hemoderivados, durante la cirugía cardiovascular, se registró una disminución, estadísticamente significativa, en la incidencia de transfusión en los pacientes monitorizados por test viscoelásticos POCT. Los resultados obtenidos en nuestro estudio, fueron muy similares a los presentes en otras publicaciones. Spiess et al206, en su estudio retrospectivo, que incluye a 1079 pacientes, compararon la incidencia de transfusión durante el perioperatorio y postoperatorio de CCV, antes y después de la implantación de TEG. Este estudio, concluyó que se conseguía una disminución significativa de la incidencia de transfusión durante la cirugía cardiovascular en el grupo monitorizado por test viscoelásticos. En este caso, el 38,8% de los pacientes del grupo monitorizado por test clásicos de laboratorio no recibió ninguna transfusión durante el desarrollo de la cirugía, frente al 42,1% de los pacientes del grupo monitorizado por TEG (p=0,001). Los resultados de este estudio son superponibles al nuestro, aunque los datos son todavía mejores: un 58,6% de los pacientes del grupo pre-ROTEM® no recibió ninguna transfusión perioperatoria, frente al 68,1% de los pacientes del grupo guiado por ROTEM® (p=0,026). Por otra parte, como se dijo anteriormente, aunque todos los autores coinciden en la superioridad de los test viscoelásticos en lo que a la capacidad para predecir el sangrado y monitorizar la coagulopatía quirúrgica se refiere, algunas investigaciones, como las realizadas por Shore-Lesserson et al210, Westbrook et al217, no concluyen una disminución significativa de la incidencia de transfusión en el perioperatorio de CCV en el grupo monitorizado por test viscoelásticos frente al grupo monitorizado por test clásicos de laboratorio. A pesar de ello, ambos concluyen mejores resultados, en cuanto a incidencia de transfusión y resultados clínicos, en el grupo cuya coagulación y transfusión perioperatoria fue guiada por test viscoelásticos. Así, Shore-Lesserson et al 210 en su estudio, observaron una disminución significativa de la incidencia de transfusión de estos pacientes en la estancia hospitalaria total (perioperatorio y postoperatorio de CCV), especialmente significativa en el caso de PFC (30,8% vs 7,5%, p=0,002) y plaquetas (28,8% vs 13,2%, p<0,05), asociada al mejor control de la hemostasia quirúrgica por empleo de TEG en el perioperatorio, el cual permitió un menor consumo de productos hemoderivados durante el postoperatorio en UCI. 147 V. DISCUSIÓN Por su parte, Westbrook et al217, aunque no encuentran diferencias estadísticamente significativas en su estudio, si concluyen una disminución en la incidencia de transfusión en el grupo monitorizado por tromboelastografía frente al grupo controlado por test convencionales de laboratorio, así como mejores resultados clínicos (sangrado, tiempo de intubación o tiempo de estancia en UCI). Asimismo, Avidan et al213, en su estudio ambispectivo realizado en 210 pacientes sometidos a CCV, tampoco encontraron diferencias significativas entre los grupos guiados por test clásicos o por test viscoelásticos, aunque si encontraron diferencias entre los grupos que presentaban algún tipo de protocolo de transfusión y los que no lo presentaban. De esta forma, Avidan et al213, compararon, en primer lugar, dos grupos prospectivos: el primero monitorizado por sistemas POCT (Hepcon, TEG y PFA-100®) junto a un protocolo de transfusión específico y el segundo grupo guiado por test clásicos de laboratorio (INR, TTPa y recuento plaquetario) los cuales proporcionaban resultados rápidos, unido a una política restrictiva de transfusión. Compararon la incidencia de transfusión y la tasa de sangrado entre ambos grupos y después relacionaron dichos resultados con un grupo retrospectivo de casos controles, en el cual el tratamiento de la hemorragia se basaba en la experiencia del personal clínico. Finalmente, el estudio no encuentra diferencias en la incidencia de transfusión entre los dos grupos guiados por protocolos de transfusión, pero si encuentra diferencias significativas con respecto al grupo retrospectivo, en el que la incidencia de transfusión fue mucho mayor. En nuestro caso, la disminución en la incidencia de transfusión, además, fue especialmente llamativa cuando se trató de concentrados de hematíes (CH) y de unidades de plasma fresco congelado (PFC). De esta forma, la incidencia de transfusión de CH descendió desde un 31,3% en los pacientes del grupo pre- ROTEM® a un 19,8% en el grupo ROTEM® (p=0,002), y con respecto a las unidades de plasma, su incidencia disminuyó desde un 9,8% en el grupo pre-ROTEM® a un 3,8% de incidencia de transfusión en el grupo ROTEM® (p=0,008). Igualmente, se detectó una disminución en la incidencia de transfusión de concentrado de complejo protrombínico (CCP) y de factor VII, aunque el uso de ambos durante la CCV es anecdótico, ya que el empleo de CCP sólo está indicado en pacientes que presenten hemorragias masivas y estén sobredosificados con antagonistas de la vitamina K y el factor VII es utilizado únicamente en el tratamiento de la hemorragia masiva refractaria a la terapia convencional con hemoderivados (indicación off label o fuera de ficha técnica) y además su uso debe ser reducido pues se asocia con un mayor riesgo de aparición de complicaciones trombóticas87. Otros estudios revisados concluyeron resultados similares. Manikappa et al211, en su estudio randomizado realizado en 150 pacientes intervenidos de cirugía cardiovascular, observaron una disminución significativa de la incidencia de 148 V. DISCUSIÓN transfusión de productos hemoderivados, sobre todo de concentrados de hematíes y de unidades de plasma fresco congelado (valores de p: 0,03, 0,05 y 0,0001, respectivamente), en los pacientes monitorizados por tromboelastografía, frente a los pacientes cuya coagulación intraoperatoria fue guiada por test convencionales de laboratorio. Del mismo modo, el estudio desarrollado por Girdauskas et al208, concluyó una disminución de los requerimientos transfusionales en el grupo controlado por test viscoelásticos, más llamativa en el caso de PFC (86,0% del grupo guiado por test convencionales recibieron PFC vs 33,0% de los pacientes del grupo ROTEM®, p<0,001). Igualmente, nuestros resultados también son superponibles a los observados en el estudio elaborado por Görlinger et al185. Ellos, realizaron un estudio retrospectivo en el cual incluyeron 3865 pacientes, los cuales fueron divididos en dos grupos, separados por la implantación de ROTEM®. Este estudio, concluyó una disminución significativa de la incidencia de transfusión en el grupo guiado por test viscoelásticos frente al grupo guiado por test clásicos. Así, un 42,2% de los pacientes sometidos a CCV recibió algún tipo de producto hemoderivado en el grupo monitorizado por ROTEM®, frente a 52,5% de los pacientes del grupo controlado por test clásicos de laboratorio (p<0,0001). De esta forma, Görlinger et al, advirtieron una disminución significativa de la incidencia de transfusión de CH (49,7% vs 40,4%, p=<0.0001) y PFC (19,4% vs 1,1%, p<0,0001), en el grupo monitorizado por tromboelastometría. A pesar de ello, este estudio también describe un aumento significativo en la incidencia de transfusión de plaquetas (10,1% vs 13,1%, p=0,041) y de fibrinógeno (3,7% vs 10,0%, p<0,0001) en el grupo controlado por test viscoelásticos. En nuestro estudio se han obtenido resultados similares, pues se apreció un aumento, aunque este no fue significativo, en la incidencia de transfusión perioperatoria de plaquetas, fibrinógeno, protamina y ácido tranexámico. El aumento de dichos productos hemoderivados puede explicarse por varios motivos. En primer lugar, el aumento en la incidencia de transfusión de plaquetas, puede ser debido a la presencia de un analizador hematológico (pocH-100i, Sysmex Corporation), el cual forma parte del módulo POCT situado en el antequirófano de CCV. Este permite un conocimiento real del recuento plaquetario del paciente en el perioperatorio. Esta “herramienta” no estaba disponible en el grupo pre-ROTEM®, del cual únicamente se disponía de información preoperatoria acerca del recuento de plaquetas y, por tanto, se desconocía la cantidad de las mismas durante la cirugía o tras del destete de la CEC. En segundo lugar, el aumento del consumo de fibrinógeno es consecuencia del uso del test FIBTEM, que permitió conocer el estado del mismo de una forma rápida durante la cirugía, a diferencia de los test rutinarios de laboratorio. La justificación para su uso, es que el fibrinógeno es el factor de coagulación que 149 V. DISCUSIÓN disminuye primero cuando existe una hemorragia, por este motivo, ha demostrado ser el mejor predictor del sangrado en el perioperatorio de CCV.185 220 Además, existe cada vez más evidencia científica de que su uso precoz reduce la hemorragia y la incidencia de transfusión de hemoderivados después de una cirugía mayor, sin aumentar el riesgo de complicaciones trombóticas. Rahe-Meyer et al,218 219 publicaron dos estudios ambispectivos. Ambos, muy similares, estudian la necesidad de transfusión y la presencia de sangrado de los pacientes intervenidos de CCV durante las primeras 24 horas de postoperatorio en UCI. El grupo prospectivo se diferenció del grupo de pacientes del histórico, en que en el grupo prospectivo se introdujo fibrinógeno como primer escalón del algoritmo de transfusión, en vez de lo que usaban tradicionalmente para tratar la hemorragia tras el destete de la CEC (PFC y CH). Este hecho provocó una enorme disminución de la incidencia de transfusión y del sangrado durante la estancia en UCI. Otros estudios, también documentan un aumento en la incidencia de transfusión de fibrinógeno tras la implantación de test viscoelásticos junto a algoritmos de transfusión.182 185 215 En tercer lugar, el aumento de protamina es un efecto del uso de los test INTEM y HEPTEM, que como ya se explicó anteriormente, permiten la detección de heparina no neutralizada e indican la necesidad de una dosis extra de protamina. En el grupo pre-ROTEM® esta información era obtenida a través del tiempo de coagulación activado (ATC), el cual, a pesar del uso rutinario, parece, en ocasiones, presentar una falta de correlación con los niveles de heparina en plasma174. Por tanto, ROTEM® permitió detectar más casos de neutralización heparínica incompleta. Por último, el aumento en la incidencia de transfusión de ácido tranexámico es consecuencia de la capacidad de ROTEM® de detectar estados de hiperfibrinolisis, limitación que presentan los test estándar de laboratorio. La tromboelastometría rotacional es considerada el gold standard para la detección del estado hiperfibrinolítico222. Además, el tratamiento con ácido tranexámico ha mostrado reducir la incidencia de hemorragia y transfusión en la cirugía cardiaca, según una revisión de la Cochrane221 223. c. Periodo postoperatorio: Unidad de Cuidados Intensivos y Planta de Cardiovascular:  Resultados clínicos. Tras la cirugía, todos los pacientes fueron trasladados a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) de nuestro centro hospitalario. 150 V. DISCUSIÓN Respecto al impacto clínico producido por la tromboelastometría rotacional, la mayoría de los estudios que existen hasta la actualidad, han conseguido únicamente demostrar una reducción significativa del consumo de hemoderivados. Solamente los estudios más recientes analizaron también las diferencias existentes, en cuanto a resultados clínicos y costes. 182 185 206 207 208 209 Estos coinciden en la capacidad de los test viscoelásticos para disminuir la incidencia de determinadas complicaciones, sobre todo de aquellas de naturaleza hematológica. Así, al menos seis de estos estudios, informan de una reducción significativa en la incidencia de hemorragias operatorias185 207, de reintervención185 206 207 y de eventos trombóticos.182 185 209 En el estudio retrospectivo realizado por Görlinger et al185, se observó, además de una disminución de la incidencia de transfusión global ya comentada anteriormente, una reducción de la incidencia de transfusión masiva postoperatoria (definida como la transfusión de más de diez CH) en el grupo monitorizado por ROTEM® frente al grupo guiado por test clásicos de laboratorio (2,5% vs 1,26%, p=0,0057), en la tasa de reexploración postquirúrgica (4,19% vs 2,24%, p=0,0007) y en la presencia de eventos tromboembólicos (3,19% vs 1,77%, p=0,0115). Otros estudios, además, presentan resultados similares al anterior. Este el caso del estudio comparativo elaborado por Girdauskas et al208, en el cual detectaron una disminución en la necesidad de transfusión masiva perioperatoria en el grupo controlado por test POCT (p=0,03). Spiess et al206, en su estudio elaborado en 1079 pacientes, concluyeron una disminución en la incidencia de reintervención no programada en el grupo guiado por test viscoelásticos (5,7% vs 1,5%, p=0,0001). Nuttal et al206, igualmente advirtieron una disminución de la tasa de reexploración por sangrado en el grupo monitorizado por tromboelastografía (11,8% vs 0,0%, p=0,032). Por su parte, Hanke et al209, observaron una disminución significativa, no sólo de la tasa de transfusión, sino también de la incidencia de eventos trombóticos (80,0% vs 0,0%, p=0,048). En nuestro estudio se obtuvieron resultados similares. Se observó una disminución significativa de la incidencia de sangrado torácico importante (9,5% vs 5,3%, p=0,037), así como de la necesidad de reintervención (6,0% vs 2,9%, p=0,035) en el grupo monitorizado por ROTEM®, frente al grupo monitorizado por test clásicos de laboratorio. También, se registró una disminución, aunque no significativa, de la incidencia de politransfusión (3,3% vs 1,8%, p=0,162) y plaquetopenia (15,8% vs 11,2%, p=0,138). Por tanto, de estos datos, hemos podido concluir, que el empleo de ROTEM®, no sólo permite una mejor gestión de los productos hemoderivados, sino que 151 V. DISCUSIÓN también produce una menor incidencia de las complicaciones relacionadas con la coagulopatía en los pacientes intervenidos de cirugía cardiovascular asociada a CEC. Con respecto al resto de complicaciones que pueden estar presentes en estos pacientes sometidos a CCV asociada a CEC, hay estudios que demuestran una disminución en la incidencia de efectos adversos, incluidos aquellos de naturaleza no hematológica, en los pacientes monitorizados por test viscoelásticos. Por ejemplo, el estudio realizado por Weber et al182, registró una disminución significativa en la incidencia de eventos adversos (8,0% vs 38,0%, p<0,001), como insuficiencia renal, sepsis, reacciones trombóticas, reacciones alérgicas o tiempo de conexión a ventilación mecánica. Otros estudios, aunque no con resultados tan significativos, también apoyan que el uso de test viscoelásticos se traduce en mejores resultados clínicos postoperatorios. Por ejemplo, el estudio retrospectivo realizado por Hanke et al209, describe una reducción, no significativa (probablemente relacionada con el pequeño tamaño muestral, N=10 pacientes), de la incidencia de sangrado y reexploración, del tiempo de conexión a ventilación mecánica, del tiempo de estancia en UCI y hospitalización y de los costes hospitalarios. En nuestro caso, únicamente se detectaron diferencias significativas entre grupos en relación a la aparición de algunas complicaciones cardiacas (3,6% vs 1,2%, p=0,043), como la pericarditis postoperatoria y la necesidad de drenaje pericárdico postoperatorio en UCI (1,8% vs 0,0%, p=0,010). No encontramos diferencias, significativas, con respecto al resto de complicaciones postoperatorias.  Consumo de productos hemoderivados. En relación al consumo de productos hemoderivados en este periodo, al igual que lo ocurrido durante la CCV, durante el postoperatorio en UCI se observó una diminución en la incidencia global de administración de productos hemoderivados (80,8% vs 73,5%, p=0,061), especialmente significativa (una reducción del 50%) cuando se trató de PFC (15,8% vs 7,7%, p=0,004). Además, aunque no fue estadísticamente significativa, se registró una disminución de la incidencia de administración de todos los productos hemoderivados, a excepción del fibrinógeno y el ácido tranexámico. En este caso, también se observó, a diferencia de lo ocurrido en quirófano, una disminución en la incidencia de transfusión de plaquetas (4,8% vs 3,8%, p=0,813). Este hecho, es debido a que tras el aumento en la tasa de transfusión de plaquetas durante la intervención en el grupo ROTEM®, el número de pacientes que presentó 152 V. DISCUSIÓN plaquetopenia durante la estancia en UCI fue menor, lo que se tradujo en una menor incidencia de transfusión.  Tiempo de estancia y mortalidad. En nuestro trabajo, se detectó una disminución significativa del tiempo de estancia en UCI. La media ± desviación estándar de estancia en UCI para los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular fue de 6,0 ± 7,4 días para el grupo 1 y de 5,1 ± 3,1 días para el grupo 2 monitorizado por test viscoelásticos (p=0,026). Esto supone un día menos de estancia en la UCI gracias al empleo de ROTEM®, consiguiendo una mejora importante en la salud de los pacientes, así como una disminución del gasto asociado al proceso. Otros estudios apoyan la idea de que el uso de test POCT ROTEM®, permite disminuir significativamente el tiempo de estancia en UCI. Weber et al182, en su estudio realizado en 100 pacientes que presentaron sangrado anormal tras la CCV, registraron una disminución significativa en el tiempo de estancia en UCI en el grupo de pacientes monitorizado por ROTEM® junto a un algoritmo de coagulación frente al grupo monitorizado por test clásicos de laboratorio (21 horas vs 24 horas, p=0,019). Además, también concluyeron una disminución significativa de la mortalidad a los 6 meses (4,0% vs 20,0%, p=0,013). Sin embargo, a diferencia del estudio anterior (aunque este estudio registró la incidencia de mortalidad en un plazo de 6 meses, y en nuestro caso sólo se registró la incidencia de mortalidad durante la estancia hospitalaria), no se encontraron diferencias significativas con respecto a la mortalidad en UCI (3,0% vs 2,4%, p=0,527), ni hospitalaria (4,5% vs 2,4%, p=0,132), entre los dos grupos. Las causas mayoritarias de exitus fueron el shock cardiogénico y la sepsis/fallo multiorgánico. Merece la pena destacar, que únicamente el estudio elaborado por Weber et al182, concluye una disminución en la tasa de mortalidad asociada al proceso en el grupo controlado por test viscoelásticos. Otros estudios 185 209 no muestran diferencias significativas entre los pacientes cuya coagulación se monitorizó por test convencionales o por test POCT, en lo que a mortalidad se refiere. Por tanto, aun son necesarios más estudios en otros centros que confirmen esta teoría. Por último, aunque ese no ha sido objeto de estudio en nuestro trabajo, parece evidente que, además, la implantación de un sistema POCT de control de la coagulopatía perioperatoria, como es el caso de ROTEM®, junto a un algoritmo específico de interpretación de los resultados del mismo, supone una disminución del riesgo de complicaciones, así como de los costes hospitalarios asociados al proceso de la cirugía cardiovascular, al producir una disminución 153