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Sín esis y ca ac e ización de
poliu e anos sensibles al medio
pa a aplicaciones biomédicas
F ancisco José Pé ez Ga cía
Uni e sidad de Se illa
Facul ad de Fa macia
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T abajo Fin de G ado
G ado en Fa macia
Sín esis y ca ac e ización de
poliu e anos sensibles al medio pa a
aplicaciones biomédicas
Alumno: F ancisco José Pé ez Ga cía
Tu o as: Mª de G acia Ga cía Ma ín y Elena Mª Beni o He nández
T abajo Fin de G ado de Ca ác e Expe imen al
Se illa, a 5 de sep iemb e de 2016
Uni e sidad de Se illa
Facul ad de Fa macia
Depa amen o de Química O gánica y Fa macéu ica
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ÍNDICE
1. RESUMEN .................................................................................................................. 6
2. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 7
3. OBJETIVOS .............................................................................................................. 21
4. METODOLOGÍA Y PARTE EXPERIMENTAL ................................................. 22
4.1 Mé odos gene ales ............................................................................................... 22
4.2 Sín esis de monóme os ........................................................................................ 24
4.3 Sín esis de políme os ........................................................................................... 27
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .............................................................................. 31
5.1 Sín esis y ca ac e ización de monóme os ......................................................... 31
5.2 Sín esis y ca ac e ización de políme os ............................................................. 32
6. CONCLUSIONES .................................................................................................... 35
7. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 36
8. ANEXOS: ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ................................................... 39
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1. RESUMEN
La mayo ía de los á macos adminis ados po ía sis émica p esen an baja
biodisponibilidad, de mane a que la concen ación en plasma se encuen a po debajo de
los ni eles de e ec i idad. Ac ualmen e, los sis emas de libe ación con olada (SLC)
pe mi en mejo a la biodisponibilidad de los á macos p e iniendo la deg adación,
con olando la elocidad de libe ación, disminuyendo los e ec os secunda ios y haciendo
más e icaz su anspo e hacia las dianas e apéu icas.
Exis e una amplia a iedad de políme os na u ales y sin é icos con po encial
aplicabilidad como SLC de á macos, sin emba go, hay a ios aspec os que es ingen el
uso de muchos de ellos, como son la biocompa ibilidad y la oxicidad. También hay que
ene en cuen a el cos e de p oducción de es os sis emas.
Los políme os des inados a SLC deben p esen a p opiedades ísicas y químicas que
egulen los siguien es aspec os: pe meabilidad, espues a al medio, uncionalidad
supe icial, biodeg adabilidad y luga es de econocimien o biomolecula . En es e T abajo
de Fin de G ado se desc ibe la sín esis y ca ac e ización es uc u al de Co-poliu e anos
an i ílicos uncionalizados, de i ados de ca bohid a os, biocompa ibles y biodeg adables,
y sensibles a las condiciones edox. Es as p opiedades las apo an las unidades
es uc u ales que con ienen enlaces disul u o, que pueden educi se en los ambien es
hipoxídicos educ o es de las células umo ales, y g upos hid oxilo lib es. En p ime luga
se ha lle ado a cabo la sín esis de los monóme os co espondien es pa a las eacciones de
poliadición. Pos e io men e, se han p epa ado cinco Co-poliu e anos que p esen an
di e sas concen aciones de g upos hid oxilo y de g upos disul u o en sus cadenas
polimé icas. La hid o ilia de es os políme os se á modulada po la concen ación de
g upos hid oxilo p esen es en las unidades de azúca , la cual ga an iza á la
biodeg adación de los mismos.
Palab as cla e: Políme os Biodeg adables, Políme os De i ados de Ca bohid a os, Co-
Poliu e anos, Sis emas de Libe ación Con olada, Políme os Redox
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2. INTRODUCCIÓN
Aunque exis e una g an can idad de compues os con ac i idad e apéu ica econocida,
solamen e unos cuan os han encon ado u ilidad clínica como á macos pa a el
a amien o de de e minadas en e medades. Es o se debe a que la ac i idad e apéu ica
que muchos de es os compues os p esen an in i o suele se in e io a la encon ada en
los es udios in i o p elimina es. La causa de la educción de la ac i idad e apéu ica es,
en muchos casos, la baja biodisponibilidad, es deci , la ex ensión y elocidad con que el
p incipio ac i o, o á maco en cues ión, alcanza las dianas e apéu icas en el o ganismo.
Pa a la e aluación de la e icacia e apéu ica es necesa io ene en cuen a la ía de
adminis ación, los mecanismos isiológicos y el me abolismo del á maco.
La biodisponibilidad que p esen an la mayo ía de los á macos adminis ados po ía
sis émica suele se baja, la concen ación en plasma puede incluso encon a se po debajo
de los ni eles de e ec i idad, equi iéndose la adminis ación de nue as dosis. En ales
casos, la al a de con ianza del pacien e en la e icacia de los á macos les hace ecu i a
epe idas adminis aciones, que pueden lle a les a sob edosis con d amá icos esul ados
en muchos casos.
Ac ualmen e, los sis emas de libe ación con olada (SLC) pe mi en mejo a la
biodisponibilidad de los á macos p e iniendo la deg adación p ema u a, con olando la
elocidad de libe ación, disminuyendo los e ec os secunda ios y di igiéndolos a las
dianas e apéu icas. La FDA (Food and D ug Adminis a ion) ap obó en 1990 el p ime
SLC, el “Liposomal ampho e icin B”, y desde en onces se han come cializado más de
diez SLC pa a el a amien o de en e medades como el cánce , in ecciones, o
en e medades degene a i as muscula es (Zhang y cols., 2013) (Figu a 1), siendo millones
los pacien es que ac ualmen e se bene ician de es os a ances. Como consecuencia, se ha
p oducido un cambio económico elacionado con el desa ollo de nue os á macos. El
cos e y iempo p omedios eque idos pa a desa olla un SLC es ap oximadamen e de 20-
50 millones de dóla es (USD) y 3-4 años, que es signi ica i amen e meno que pa a el
desa ollo de un nue o á maco, ap oximadamen e 500 millones USD y 10 años.
Los SLC se basan en inco po a el agen e e apéu ico a un compues o de na u aleza
polimé ica, de mane a que aquél se aya libe ando de una mane a p ede e minada.
Dependiendo de la o mulación a macéu ica y de la aplicación eque ida, el iempo de
libe ación puede i de a ias ho as has a un mes o incluso a ios años.
Se ha es udiado una amplia a iedad de políme os na u ales y sin é icos como
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anspo ado es de á macos que incluyen an o componen es hid ó obos como hid ó ilos.
Con obje o de es ablece la aplicabilidad de los SLC, los es udios de las di e sas
in e acciones políme o-políme o, políme o-p incipio ac i o, políme o-disol en e y
políme o-medio isiológico son de especial ele ancia. Aunque en p incipio las
combinaciones de ma e iales son ilimi adas, hay a ios aspec os que es ingen la
aplicabilidad de muchos de ellos en libe ación con olada, como son la biocompa ibilidad,
la oxicidad p opia y la de los subp oduc os co espondien es, incluso la necesidad de
eliminación de muchos de ellos ía qui ú gica. También hay que ene en cuen a el cos e
económico de p oducción de es os sis emas.
Figu a 1. Sis emas de libe ación con olada ap obados po la FDA (Zhang y cols., 2013)
Las p opiedades ísicas y químicas de los SLC son decisi as pa a p oduci sis emas
“in eligen es” que egulen especí icamen e la pe meabilidad, la espues a al medio, la
uncionalidad supe icial, la biodeg adabilidad y los luga es de econocimien o
biomolecula .
Los a ances de la química de ma e iales han impulsado el desa ollo de nue os SLC
biodeg adables y biocompa ibles, ocalizados a de e minadas dianas e apéu icas que
además puedan esponde a de e minados es ímulos. En es e sen ido, la nano ecnología
es á jugando un papel muy impo an e ya que el amaño de las nanopa ículas (NPs) es
un ac o de e minan e en la biodis ibución (Zhang y cols., 2013). El con ol del amaño
y o ma de un SLC pa iculado median e nano ab icación y nanomano ac u ación juga án
un impo an ísimo papel en el u u o (Wong y Choi, 2015).
El desa ollo de a anzados sis emas polimé icos de anspo e y libe ación de
á macos, capaces de esponde a es ímulos o señales isiológicas en el ambien e
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in acelula (ej., iones, p o eínas, enzimas, cambios de pH, empe a u a, condiciones
edox) es á suponiendo desde la pasada década un á ea de in es igación p e e en e
(Bajpai y cols., 2008). De mane a muy e icaz se ha conseguido inco po a en las
es uc u as polimé icas cie as unidades es uc u ales eac i as que pueden p o oca an o
cambios es uc u ales en el SLC como libe a di ec amen e la molécula del á maco, que
p e iamen e es anclada median e enlaces co alen es (Wei y cols., 2013). La Figu a 2
mues a un ejemplo del diseño de copolíme os de na u aleza an i ílica capaces de
esponde a es ímulos en el ambien e in acelula .
Figu a 2. Diseño de copolíme os dibloque an i ílicos que esponden a es ímulos
( empe a u a, pH, condiciones edox) (Wei y cols., 2013)
Los políme os edox son mac omoléculas elec oac i as que con ienen g upos
uncionales que pueden se oxidados (pie den elec ones) y educidos (ganan elec ones)
(Figu a 3). Apa e de sus aplicaciones en la p oducción de ene gía (ba e ías, células
sola es y e moeléc icas, e c.) es os políme os ienen un impo an e campo de
aplicaciones en medicina como SLC, biosenso es, ac uado es y supe icies in eligen es
(Figu a 4) (Casado y cols., 2016).
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b) Poliamidas es e eo egula es análogas al Nylon 6
c) Poliamidas análogas al Nylon 6,6 y Nylon 5,6
d) Poliamidas es e eo egula es análogas al Nylon 3 median e ROP
Esquema 5. Poliamidas basadas en ca bohid a os (Galbis y cols., 2016)
Los poliés e es lineales ali á icos se han p epa ado a pa i de ácidos aldá icos y dioles
ali á icos, o po eacción de ácidos dica boxílicos ali á icos con aldi oles. También se han
lle ado a cabo modi icaciones del PET (polie ilen e e ala o) y del PBT
(polibu ilen e e ala o) sus i uyendo el e ilenglicol y el bu ilenglicol po unidades de
aldi ol en di e sas p opo ciones. El ácido álico ambién ha sido sus i uido po unidades
de ácidos aldá icos de es uc u a bicíclica (D-gluco y D-galac o) (Esquemas 6 y 7). Es os

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políme os modi icados con unidades de azúca p esen a on p opiedades ísicas y
mecánicas muy in e esan es, y esul a on se más ácilmen e deg adables an o bajo
condiciones hid olí icas como enzimá icamen e.
Poliés e es lineales de i ados de L-a abini ol y xili ol
Poliés e es de i ados de ácido galac á ico
Esquema 6. Poliés e es ali á icos (Galbis y cols., 2016)
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Esquema 7. Poliés e es a omá icos (Galbis y cols., 2016)
También se sin e iza on polica bona os a pa i de aldi ioles y polies e amidas a pa i
de aminoalcoholes de i ados de ca bohid a os, así como poliu eas a pa i de diaminas
(Galbis y cols., 2016).
Los poliu e anos se p epa a on a pa i de aldi oles y diisociana os come ciales como
el HMDI (hexame ilendiisociana o) y el MDI [4,4’-me ilen-bis( enilisociana o)]. Se
demos ó que la p esencia de g upos me oxilo ue de e minan e en la hid odeg adabilidad
de los mismos, los de i ados de pen i oles con eniendo mayo núme o de g upos me oxilo
se deg ada on más ápidamen e (Esquema 8).
Esquema 8. Poliu e anos lineales (De Paz y cols., 2007; Fe is y cols., 2011; Ma in y cols.,
2008; Ma in y cols., 2009)
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Los Co-poliu e anos p epa ados a pa i de L-a abini ol y 2,2’-di ioe anol, se
deg ada on en p esencia de glu a ión bajo condiciones isiológicas (Esquema 9).
Esquema 9. Poliu e anos deg adables po glu a ión (De Paz y cols., 2007; Fe is y cols.,
2010; Fe is y cols., 2012)
Algunos de los políme os mos ados en el Esquema 10 ue on es udiados como
ma ices pa a sis emas de libe ación con olada del á maco an icance oso me o exa o in
i o, p esen ando un excelen e pe il de libe ación a ni el de colon.
Esquema 10. Poliu e anos deg adables po glu a ión (Campiñez y cols., 2013; Fe is y
cols., 2014)
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El Esquema 11 mues a una se ie de poliu e anos basados en hexi oles, de ellos el
PU(DipMa-HDI) ue ans o mado, po hid ólisis de los g upos isop opilidenos
p o ec o es de los g upos hid oxilo secunda ios del D-mani ol, en el más hid o ílico
PU(Ma-HDI) que se deg adó o almen e a pH 7, en 7 días.
Esquema 11. Poliu e anos lineales de i ados de monóme os ace alizados
(Begines y cols., 2016)
Según los an eceden es expues os podemos conclui diciendo que la p esencia en las
cadenas polimé icas de enlaces disul u o jun o con unidades es uc u ales que apo en
hid o ilia a los co espondien es ma e iales, asegu a la biodeg adación de los mismos en
ambien es educ o es hipoxídicos. Con es os pa ones podemos diseña sis emas
polimé icos biodeg adables an i ílicos con p opiedades edox. La hid o ilia puede se
modulada po la p esencia de unidades es uc u ales de i adas de ca bohid a os, las
cuales además ga an iza án la meno oxicidad de es os ma e iales pa a aplicaciones
biomédicas.
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3. OBJETIVOS
Como se indica p e iamen e, uno de los g andes e os hoy en día es el in e és po la
libe ación con olada de á macos cen ándose los es udios en el desa ollo de nue os
sis emas que sean biodeg adables y biocompa ibles. En es e sen ido, en el p esen e
T abajo Fin de G ado se plan ean los siguien es obje i os:
1. Sín esis y ca ac e ización de monóme os que con engan g upos hid oxilos p ima ios
a pa i de monosacá idos ácilmen e asequibles. También se p epa a án monóme os
que con engan g upos isociana o y g upos disul u o como pa e del esquele o.
1.1. Dado que los políme os ienen que se biodeg adables y biocompa ibles, los
co espondien es monóme os deben p esen a una cons i ución adecuada. Así, se
p epa a án monóme os de i ados de ca bohid a os que apo a án a los políme os
un ca ác e an i ílico.
1.2. Pa a asegu a la deg adación de los co espondien es políme os en ambien es
educ o es, se p epa a án monóme os que con engan enlaces disul u o en su
es uc u a.
1.3. Es os monóme os, además deben con ene g upos uncionales eac i os pa a las
eacciones de polime ización. Es os se án g upos hid oxilos lib es y g upos
isociana o.
2. Sín esis de políme os:
2.1. Las eacciones de polime ización se lle a án a cabo po poliadición de los
monóme os dando luga a poliu e anos.
2.2. Se emplea án dis in as p opo ciones de los monóme os hid oxílicos con el in de
ob ene una se ie de Co-poliu e anos cuya deg adación pueda se modulada po
la mayo o meno p esencia de g upos uncionales.
3. Finalmen e se p ocede á a la ca ac e ización es uc u al an o de los monóme os como
de los nue os políme os. Pa a ello se u iliza án las écnicas espec oscópicas
habi uales FTIR-ATR y RMN. Los amaños molecula es de los políme os se
de e mina án median e GPC.

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4. METODOLOGÍA Y PARTE EXPERIMENTAL
4.1 Mé odos gene ales
Los eac i os u ilizados en las dis in as sín esis ue on come ciales (Sigma-Ald ich
Chemical Co, Fluka, Me ck y Pan eac) y se u iliza on sin pu i icación p e ia. Los
disol en es se seca on y pu i ica on, cuando ue necesa io, u ilizando los mé odos
es ánda es. Los eac i os que así lo eque ían ue on almacenados en ío a 4 °C y se
maneja on bajo a mós e a ine e.
Las eacciones en a mós e a ine e se lle a on a cabo bajo a mós e a de a gón.
Los pun os de usión se de e mina on en un apa a o de la casa Elec o he mal en ubos
capila es abie os y sin co egi .
Las e apo aciones de los disol en es se e ec ua on a p esión educida (0,1 a 20
mmHg) y empe a u as in e io es a 60 °C.
C oma og a ía en capa ina
El seguimien o de las eacciones se lle ó a cabo median e c oma og a ía en capa ina
(c.c. .). Las c oma og a ias en capa ina con ines cuali a i os se ealiza on en
c oma oplacas de Sílica Gel 60 F254 sob e aluminio (Me ck) de 0,2 mm de espeso .
Como eluyen es se emplea on los que se indican en cada caso. La de ección de los
compues os en las placas se lle ó a cabo median e la exposición de és as a la luz UV (λmax
= 254 nm) y pos e io e elado po inme sión en disoluciones de H2SO4 en E OH al 10%
o ácido os omolíbdico en E OH al 3%, y pos e io calen amien o.
Espec os de abso ción en el in a ojo (IR)
Los espec os de abso ción de IR se egis a on en un espec o o óme o JASCO
FT/IR-4200 equipado con ATR.
Espec os de esonancia magné ica nuclea de p o ón (1H-RMN)
Los espec os de Resonancia Magné ica Nuclea de p o ones (1H-RMN) se egis a on
en espec o o óme os B uke AV-500 (500,13 MHz) y AMX-300 (300,1 MHz). Las
mues as se p epa a on en disolución de deu e oclo o o mo o dime ilsul óxido deu e ado.
Los alo es de desplazamien os químicos (δ) se exp esa on en ppm e e idos al
e ame ilsilano (SiMe4) y los alo es de las cons an es de acoplamien o (J) se e i ie on
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en He zios (Hz). La mul iplicidad de señales se indica median e las ab e ia u as: s
(singule e), sa (singule e ancho), d (doble e), dd (doble doble e), ( iple e), m
(mul iple e).
Espec os de esonancia magné ica nuclea de ca bono-13 (13C-RMN)
Los espec os de Resonancia Magné ica Nuclea de Ca bono-13 (13C-RMN) se
ealiza on en los mismos equipos nomb ados an e io men e a 125 ó 75 MHz
espec i amen e. Los espec os se calib a on usando las señales de los disol en es como
e e encias in e nas. Pa a acili a la in e p e ación de los espec os se u iliza on las
siguien es écnicas:
- Expe imen os DEPT (Dis o sionless Enhacemen by Pola iza ion T ans e ).
La longi ud de pulsos u ilizada se ha elegido de o ma que los ca bonos
p ima ios y e cia ios apa ecen como ase posi i a, los secunda ios como ase
nega i a y los ca bonos que no es án unidos a hid ógeno no apa ecen.
- Expe imen os de co elación homonuclea (COSY 1H- lH).
- Expe imen os de co elación he e onuclea (HETCOR 1H-13C).
C oma og a ía de pe meabilidad en gel (GPC)
Las c oma og a ías de pe meación en gel (GPC) se ealiza on en un c oma óg a o
Wa e s 1515 u ilizando un de ec o de índice de e acción Wa e s 2414 y equipado con
dos columnas S y agel® HR (7,8 x 300 mm) dispues as en se ie, e mos a izado a 60 °C,
usando dime il o mamida (DMF) con b omu o de li io, g ado HPLC, como ase mó il.
El lujo empleado ue de 0,5 mL/min y la concen ación de los es ánda es y las mues as
ue del 0,1% p/ . Los pesos molecula es ue on es imados usando pa ones de
polies i eno.
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4.2 Sín esis de monóme os
3,3’-di iodip opiona o de die ilo (2)
El ácido 3,3’-di iop opiónico (1) (10 g, 47,6 mmol) se in odujo en un ma az y se
adiciona on 30 mL de e anol, 30 mL de olueno y 0,17 mL de ácido sul ú ico. La mezcla
de eacción se agi ó a e lujo con una ampa Dean S a k du an e 15 ho as. Pasado es e
iempo se concen ó a sequedad, el esiduo esul an e se disol ió en die il é e y la
disolución se la ó es eces con 20-30 mL de agua has a pH neu o. La ase o gánica se
secó con sul a o de sodio anhid o y se concen ó a sequedad pa a da el p oduc o 2 como
un líquido incolo o (12,64 g, 99,84 %). Los da os espec o o omé icos coincidie on con
los desc i os en la li e a u a pa a el compues o 2 (Te amu a y cols., 2007).
3,3’-disul anediildi(p opanohid azida) (3)
A una disolución de 2 (12,64 g, 47,53 mmol) en 13,6 mL de me anol se le añadió una
disolución acuosa al 65% de hid azina monohid a o (22,71 mL, 304,16 mmol) y la mezcla
se agi ó du an e una ho a a empe a u a ambien e. La suspensión ob enida se il ó, se
la ó con me anol y el sólido il ado se ec is alizó de me anol pa a da luga al p oduc o
3 como un sólido blanco (7,81 g, 69%). Sus ca ac e ís icas ísicas ue on idén icas a las
desc i as en la li e a u a pa a es e compues o 3, p. . 130-131 °C [Li . 125-126 °C
(Ve c uysse KP y cols., 1997)].
SS
O
O
O
O
SS
O
H
N
O
N
H
NH2
H2N
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2,2’-di iodie ildiisociana o (DTDI) (4)
Una disolución del compues o 3 (7,23 g, 30,4 mmol) en una mezcla de ácido
clo híd ico y agua (5,75 mL de HCl concen ado y 28,08 mL de agua) se agi ó en un baño
de hielo du an e cinco minu os. A con inuación se adicionó go a a go a una disolución de
ni i o de sodio (4,13 g, 60,50 mmol) en agua (5,75 mL) y 31 mL de olueno. La agi ación
se man u o a 5 °C du an e 20 minu os y la suspensión esul an e se il ó. La ase o gánica
se sepa ó, se secó con sul a o de sodio anhid o y se il ó. El il ado se calen ó a e lujo
du an e 30 minu os. Finalmen e la disolución se concen ó a sequedad ob eniéndose el
compues o 4 como un líquido ama illen o (4,80 g, 77,4%) (Te amu a y cols., 2007).
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 2,90 ( , 4H, J = 6,3 Hz, SCH2), 3,64 ( , 4H, J
= 6,3 Hz, OCNCH2).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 39,7 (SCH2), 41,6 (OCNCH2), 123,6 (NCO).
1,2:3,4:5,6- i-O-isop opilidén-D-mani ol (6)
A una suspensión de D-mani ol come cial (5) (40 g, 0,21 moles) en 500 mL de
ace ona se le añadie on 4 mL de ácido sul ú ico concen ado y la mezcla se agi ó a
empe a u a ambien e du an e 24 ho as. La disolución esul an e se neu alizó po adición
go a a go a de una disolución de sosa concen ada has a pH neu o. Las sales o madas se
il a on y la disolución esul an e se concen ó a un e cio de su olumen o iginal. A
con inuación se diluyó al doble con agua dando luga a una c is alización en masa,
ob eniéndose el compues o 6 (38,91 g, 58,95%) que se u ilizó en la siguien e e apa sin
SSOCN NCO
OO
O
O
O
O
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g upos isop opilideno p o ec o es, ob eniéndose así el 3,4-O-isop opilidén-D-mani ol (7),
con un endimien o del 91,3% (Esquema 13).
Esquema 13. (a) Ace ona, H2SO4 concen ado; (b) CH3COOH, 40 ºC.
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5.2 Sín esis y ca ac e ización de políme os
Sín esis de Co-poliu e anos de i ados del DTDI
Se han p epa ado los Co-poliu e anos 9, 10, 11, 12 y 13 a pa i del 2,2’-
di iodie ildiisociana o (4), 3,4-O-isop opilidén-D-mani ol (7) y 2,2’-di iodie anol (8). El
mé odo gene al consis ió en disol e una mezcla de los dioles 7 y 8, en las p opo ciones
co espondien es, en THF y adiciona 4 jun o con una go a de dilau a o de dibu iles año,
que se u ilizó como ca alizado (Fe is y cols., 2011) (Esquema 14).
Esquema 14. Sín esis de los Co-poliu e anos PU{[(iP )Man]m:[di iodie anol]n-DTDI}
(9-13).
Las polime izaciones se lle a on a cabo a empe a u a ambien e du an e 24 ho as, as
las cuales se de u o la eacción po adición de e c-bu anol. Los poliu e anos se aisla on
HO OH
OH
OH
OH
OH
OO
O
O
O
O
HO OH
OH
O
O
OH
a b
5 6 7
SSOCN NCO HO SSOH
HO OH
OH
O
O
OH
+ +
Dilau a o de dibu iles año THF
4 7 8
OSSO
H
NSSN
H
OO
H
NSSN
H
O
O
OH
O
O
OH
O
O
mn
9-13

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!
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33
po p ecipi ación sob e die il é e ío, y pos e io il ación, la ando con el mismo
disol en e. Finalmen e ue on secados a acío du an e a ios días. Los endimien os
ob enidos ue on del o den del 50-60% y los pesos molecula es que p esen a on los
nue os copolíme os es u ie on en e 23000 y 78000 g/mol con polidispe sidades de 1,1
a 1,9 (Tabla 1).
Tabla 1: Compa ación de pesos molecula es y endimien os de los Co-poliu e anos
PU{[(iP )Man]m:[di iodie anol]n-DTDI} (9-13).
Co-poliu e ano
R o. (%)
Mwa
Mna
Mw/Mna
9
55
27000
24800
1,09
10
51
25000
22900
1,08
11
56
23000
20900
1,08
12
60
28000
24700
1,13
13
68
27000
23800
1,13
a Pesos molecula es y polidispe sidades es imados median e GPC usando pa ones de polies i eno
y u ilizando DMF con b omu o de li io como ase mó il.
El análisis de los espec os de RMN de p o ones y ca bono-13 de los compues os
p epa ados demues an la o mación de los enlaces u e ano. La elucidación de las señales
se lle ó a cabo empleando écnicas de espec oscopía bidimensional (COSY y
HETCOR). En el RMN de p o ones se ap ecian las dos señales co espondien es a los H
de cada uno de los NH o mados. En los espec os de ca bono-13 ambién se e idencia la
p esencia de los u e anos o mados, apa eciendo dos señales de ca bonilo di e en es a
155,9 y 156,3 ppm. Así mismo se pueden obse a el es o de señales espe adas, siendo
signi ica i a la disminución en la in ensidad de las señales co espondien es a los CH3 del
azúca a medida que disminuye su p opo ción en la mezcla de pa ida. Analizando con
de alle la in ensidad de es as señales median e la in eg ación de las mismas se pudo
de e mina la p opo ción de cada diol con enida en cada uno de los copolíme os
p epa ados. Es as p opo ciones se ajus a on bas an e a las de pa ida pa a cada caso,
excep o pa a los políme os 12 y 13 en las que se obse ó una pequeña des iación (Tabla
2).
Los espec os es udiados ambién e elan que los g upos hid oxilos secunda ios del
mani ol eacciona on con el diisociana o 4, po lo que el poliu e ano ob enido no es lineal,
sino que posee cie o g ado de ami icación. Las señales de en ec uzamien o se obse an
!
!
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34
cla amen e en el espec o de ca bono-13, donde apa ecen a ias señales pa a cada uno de
los ca bonos de la cadena de mani ol. En ensayos an e io es ealizados el g upo de
in es igación se comp obó que el homopolíme o de i ado de mani ol p esen ó has a un
10% de en ec uzamien o (Rome o-Azogil, 2014).
Tabla 2: Compa ación de las p opo ciones de pa ida y las halladas de dioles en los
Co-poliu e anos PU{[(iP )Man]m:[di iodie anol]n-DTDI} (9-13)
Co-poliu e ano
P opo ciones de pa ida
P opo ciones halladas
m
n
m
n
9
50
50
50
50
10
80
20
80
20
11
20
80
25
75
12
60
40
52
48
13
40
60
50
50
Finalmen e, en el espec o de in a ojos de los Co-poliu e anos 9-13 se obse an
bandas de ib ación ípicas de ensión y lexión de los u e anos (1680, 1530 cm-1) y la
ib ación de ensión OH a 3330 cm-1, así como la ib ación de esquele o de los me ilos
de los g upos isop opilideno a 1250 cm-1, a iando la in ensidad de las señales en unción
de la p opo ción de mani ol y di iodie anol p esen e en cada Co-poliu e ano.
Ac ualmen e, en el g upo de in es igación, se es án lle ando a cabo di e sos es udios
de deg adación an o en condiciones hid olí icas como en condiciones educ o as,
mediadas po glu a ión (ambas en condiciones isiológicas), de los homopolíme os
p e iamen e sin e izados y de los Co-poliu e anos que se p esen an en es e abajo. Los
esul ados p elimina es mues an que, en ambos casos, el po cen aje de deg adación
aumen a con la p opo ción del agmen o azuca ado del copolíme o, po lo que se deduce
que la deg adación iene de e minada más bien po la p esencia de g upos hid oxilo lib es
del políme o, es deci po su hid o ilia, y no an o po la p opo ción de puen es disul u o
p esen es en el mismo.
!
!
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35
6. CONCLUSIONES
1. Con obje o de p epa a políme os sensibles al ambien e educ o p esen e en las células
umo ales, que puedan se aplicados como SLC de á macos, es necesa io sin e iza
p e iamen e los monóme os adecuados. Es os monóme os deben es a debidamen e
uncionalizados, po ejemplo con g upos disul u o que se educen en ambien es
hipoxídicos educ o es. La p esencia en es os monóme os de g upos hid oxilo lib es, o
g upos p o ec o es ácilmen e eliminables, acili a la deg adación an o hid olí ica como
mediada po glu a ión de los co espondien es políme os.
2. En es e T abajo Fin de G ado ha sido posible sin e iza , con buenos endimien os, dos
monóme os bi uncionales necesa ios pa a lle a a cabo las eacciones de polime ización:
un diisociana o que con iene el g upo disul u o y el 3,4-O-isop opiliden-D-mani ol que
con iene cua o g upos hid oxilo lib es y un g upo p o ec o que puede hid oliza se
ácilmen e. También se ha u ilizado como comonóme o el 2,2’-di iiodie anol.
3. Pa a consegui sis emas cuya deg adación pueda se modulada po la p esencia de los
dis in os g upos uncionales, se han p epa ado cinco Co-poliu e anos, median e
eacciones de poliadición, con buenos endimien os, empleando dis in as p opo ciones de
los monóme os an e io men e mencionados. Las p opo ciones de i ado de D-mani ol-
di iodie anol ue on 80:20, 60:40, 50:50, 40:60 y 20:80, que se hicie on eacciona con la
can idad equi alen e del diisociana o.
4. Median e 1H-RMN se ha demos ado que los Co-poliu e anos han inco po ado los
monóme os en p ác icamen e las mismas p opo ciones que en la uen e de alimen ación
de las co espondien es eacciones de poliadición, si bien p esen a on cie o g ado de
en ec uzamien o en e las cadenas polimé icas.
5. Con pos e io idad a la inalización de es e abajo expe imen al, el g upo de
in es igación ha demos ado que los Co-poliu e anos más hid o ílicos, con mayo
concen ación de g upos hid oxilo lib es, se deg adan más ápidamen e en p esencia de
glu a ión bajo condiciones isiológicas.
!
!
!
36
7. BIBLIOGRAFÍA
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39
8. ANEXOS: ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
ATR A enua ed To al Re lec ion
13C-RMN Resonancia Magné ica Nuclea de ca bono-13
CDCl3 Clo o o mo deu e ado
CH3COOH Ácido acé ico
COSY Co ela ion Spec oscopy
d Doble e
dd Doble doble e
DEPT Dis o sionless Enhacemen by Pola iza ion T ans e
DMF Dime il o mamida
DMSO Dime ilsul óxido
DMSO-d6 Dime ilsul óxido deu e ado
DTDI 2,2’-di iodie ildiisociana o
E OH E anol
FDA Food and D ug Adminis a ion
FTIR Fou ie T ans o m In a ed Spec oscopy
g G amos
GPC C oma og a ía de pe meación de gel
HCl Ácido clo híd ico
HETCOR He e onuclea Co ela ion Spec oscopy
1H-RMN Resonancia Magné ica Nuclea de p o ones
HMDI Hexame ilendisiociana o
HPLC C oma og a ía líquida de al a e icacia
Hz He zios
H2NNH2 Hid azina
H2O Agua
H2SO4 Ácido sul ú ico
IR In a ojo
J Cons an e de acoplamien o
Li . Li e a u a
m Mul iple e
Man Mani ol
MDI 4,4’-me ilen-bis( enilisociana o)
!
!
!
40
MHz Mega He zios
min Minu o
mL Milili os
mmHg Milíme os de me cu io
mmol Milimol
Mn Peso Molecula p omediado en núme o
Mw Peso Molecula p omediado en peso
Mw/Mn Polidispe sidad
NaNO2 Ni i o de sodio
NPs Nanopa ículas
p. . Pun o de usión
PBT Polibu ilen e e ala o
pDNA Plasmid DNA
PEG Polie ilenglicol
PET Polie ilen e e ala o
ppm Pa es po millón
PU Poliu e ano
ROP Ring opening polyme i a ion
RMN Resonancia Magné ica Nuclea
R o. Rendimien o
s Singule e
sa Singule e ancho
siRNA Small in e e ing RNA
SLC Sis emas de Libe ación Con olada
T iple e
SiMe4 Te ame ilsilano
THF Te ahid o u ano
USD Dóla es adounidense
UV Ul a iole a
δ Desplazamien o químico
λ Longi ud de onda
ν
Núme o de onda