Análisis descriptivo de la supervivencia y el tiempo de demora en el proceso diagnóstico-terapéutico del cáncer de pulmón en mujeres y su relación con la mortalidad

TESIS DOCTORAL ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA SUPERVIVENCIA Y EL TIEMPO DE DEMORA EN EL PROCESO DIAGNÓSTICO-TERAPEÚTICO DEL CÁNCER DE PULMÓN EN MUJERES Y SU RELACIÓN CON LA MORTALIDAD Doctorando: Antonio Domínguez Petit Directores de Tesis: Dr. José Luis López Campos Bodineau Dr. Aurelio Cayuela Domínguez INTRODUCCION. 1.-CANCER DE PULMON: EPIDEMIOLOGÍA, HISTOLOGÍA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA. El cáncer de pulmón continúa siendo la principal causa neoplásica de muerte en el mundo, suponiendo más de un millón de casos anualmente 1,2, y una de las enfermedades de origen respiratorio que ocasionan mayor mortalidad. La mortalidad por cáncer de pulmón ha experimentado notables variaciones durante los últimos años. En Estados Unidos, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en relación al cáncer. En 2008 se registraron 215.000 casos, 114.090 en hombres y 100.330 en mujeres, suponiendo 161.840 muertes por esta enfermedad,3 Las muertes por cáncer de pulmón hoy día ya exceden el número total de muertes debidas a las 2 siguientes cánceres más frecuentes juntos, tanto en hombres (próstata, colorrectal) como en mujeres (mama, colorrectal) 4. De hecho, el cáncer de pulmón sobrepasó al de mama como principal causa de muerte asociada al cáncer en mujeres en 1987 5, suponiendo actualmente más del 27% de todas las muertes por esta causa en la mujer 6. Los datos de evolución de mortalidad en la Unión Europea durante el período 19972002, mostraron un descenso de las tasas estandarizadas del –1,9% anual en los varones, mientras que en las mujeres se incrementaron un 1,6% 7. Así, aunque la mortalidad por cáncer de pulmón en las mujeres está todavía aumentando en gran parte de los países de la UE, en los últimos años se aprecian tendencias más favorables, sobre todo en los grupos de edad más jóvenes 8,9. Efectivamente, en la UE las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón en las mujeres de 20-44 años, tras un período de incremento (1970-1991) del 2,8%, han comenzado a descender un 3,6% por año10, lo cual hace pensar que si se lograra disminuir el consumo de tabaco entre las mujeres, la epidemia de cáncer de pulmón en la UE podría controlarse y no alcanzaría los niveles observados en EE.UU.10. Actualmente, en la Unión Europea (UE) el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en varones y la tercera en mujeres. En este territorio, el cáncer de pulmón tuvo una mortalidad estimada de 171.990 varones y 64.100 mujeres durante 2006, lo que representa el 26,3 y el 12,5% de la mortalidad por cáncer, respectivamente 11 En España, la evolución de la mortalidad por cáncer de pulmón ha seguido una tendencia similar. En 1996 se publicó un atlas de mortalidad por cáncer en España. Las tasas de mortalidad ajustadas por 100.000 habitantes variaban para el cáncer de pulmón entre 10,85 en Melilla y 3,64 en Soria para mujeres 12. En 1996 fallecieron en España por esta enfermedad 16.270 personas; el 10% eran mujeres 13. Un estudio andaluz evaluó la mortalidad por esta enfermedad en 1975 y en 1997; en varones la tasa casi se duplicaba y en mujeres se detectaba un pequeño descenso (de 10,19 a 8,22 muertes por 100.000 personas por año) 14. En Andalucía, tras 2 períodos de aumentos significativos en 1975-1988 y 1988-1994, con incrementos anuales para varones y mujeres del 3,6 y el 1,4%, respectivamente, las tasas estandarizadas de mortalidad por cáncer de pulmón en los varones se estabilizaron en el período 19942002. Por el contrario, en las mujeres, tras un período inicial (1975-1992) de descenso (–0,5%; p < 0,05), las tasas vienen sufriendo un incremento significativo del 3,3% anual 15. Evolución de la mortalidad por cáncer de pulmón en España. En 2005 fallecieron en España por CP 19.115 personas: 16.645 varones y 2.470 mujeres, lo que representa el 26,6% y el 6,6%, respectivamente, de la mortalidad por cáncer 16. Pese a que las cifras absolutas muestran una tendencia temporal ascendente, el porcentaje de aumento va siendo menor (tabla 1), con lo cual nos vamos acercando, más lentamente, a la tendencia del grupo de países occidentales (EE.UU., Canadá, Reino Unido, Suecia, etc.) que algunos años antes comenzaron a registrar, primero una estabilización, y después un declive en la incidencia de la enfermedad, como ya muestran estudios, que han registrado que en la UE las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón en mujeres de 20 a 44 años, tras un período de incremento del 2,8% durante 1970-1991, han comenzado a descender un 3,6% por año10. Tabla 1. Fallecimientos por cáncer de pulmón en España. Evolución durante 1980-2005. 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Varones Porcentaje de variación* 7.597 - 10.085 +32,7 12.662 +25,5 14.931 +17,9 15.477 +3,6 16.645 +7,5 Mujeres Porcentaje de variación* 1.174 - 1.264 +7,6 1.320 +4,4 1.579 +19,6 1.886 +19,4 2.470 +30,9 Total Porcentaje de variación* 8.771 - 11.349 +29,4 13.982 +23,2 16.510 +18,0 17.363 +5,1 19.115 +10,0 Relación varón/mujer 6,5 7,9 9,6 9,4 8,2 6,7 Tomado de Sánchez De Cos Escuín J. El cáncer de pulmón en España. Epidemiología, supervivencia y tratamiento actuales. Arch Bronconeumol. 2009; 45(7): 341–348. Fuente de datos: Instituto nacional de estadística. * Se presentan las cifras de fallecidos y los incrementos porcentuales sobre el total de fallecidos en el año indicado en la columna anterior. El estudio de Cayuela de 2008 17, realiza un análisis de la evolución de la mortalidad por cáncer de pulmón en España en los últimos 25 años desde 1980 a 2005. En éste encontramos que en los varones las tasas truncadas, tras un período de incremento anual de un 3,1% (p < 0,05) durante 1980-1992, comienzan a descender a partir de 1992 hasta 2005, un –0,8% anual (p < 0,05). Las tasas específicas por grupos de edad muestran un descenso estadísticamente significativo por debajo de los 85 años que comienza en la década de los noventa. Sin embargo, en las mujeres las tasas truncadas, tras un período inicial en que permanecen estables, se incrementan significativamente a partir de 1992 un 6,3% anual. Y el análisis por grupos de edad muestra que las tasas se han incrementado en todos ellos, excepto en los grupos de 25-34 y 75-84 años, donde permanecen estables. Así mismo, la prevalencia de mujeres fumadoras ha ido disminuyendo durante el período 1997-2003 en el grupo de etario de los 25 a 44 años (de un 47,1% a un 38,2%)18, lo cual incide en la importancia de potenciar los programas de prevención y deshabituación tabáquica en el control de la potencial epidemia de cáncer de pulmón en España con vistas a evitar alcanzar cotas de incidencia como las observadas en EE.UU. 3,10. Evolución de la incidencia de cáncer de pulmón en mujeres. Varios estudios de incidencia de nuestro país 19-24 corroboran el aumento de casos de CP en mujeres, con incidencias medias de 3-4,5 casos por 100.000 habitantes, aunque en algunos lugares ya es más acusado. Desde el comienzo de la epidemia del CP, la tasa de incidencia en la mujer ha sido inferior a la del varón, aunque durante los últimos años se ha registrado en todo el mundo una tendencia a la igualación de ambas, (por ejemplo en EE.UU. el cociente se acerca a la unidad25). Según numerosos análisis estadísticos e interpretaciones de grandes registros de CP, entre la población no fumadora, la incidencia de CP es más elevada en la mujer 26–28, probablemente en relación con la distribución por sexo de las estirpes histológicas del CP, por ser el adenocarcinoma más frecuente en mujeres con una asociación más débil con el tabaco. En nuestro país, la relación hombre/mujer es aún elevada, y sustancialmente mayor que en otros países29, aunque menos acusada que hace años, como puede verse en la tabla 1, en la que puede observarse una tendencia a la disminución de ese cociente, en lo que respecta a las cifras de mortalidad. En 2003, se llevó a cabo en España, el estudio EpicliCP 2003 24, un estudio observacional prospectivo multicéntrico nacional. Las tasas estandarizadas de incidencia según la población mundial variaron entre 42,4 y 61,8 por cada 100.000 habitantes para hombres, y entre 1,5 y 8,6 por cada 100.000 habitantes en mujeres. La proporción hombre:mujer fue 8,5:1 (1.064 hombres y 125 mujeres), con una edad media de 67,8 años en el conjunto de la muestra (67,8 para hombres y 67,3 en mujeres), aunque el 51% de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón tenían más de 70 años, coincidiendo con la mayoría de registros 13,30-32. Sin embargo, en este estudio se observó un aumento global de la proporción de mujeres, desde 7,2% hasta el 10,9% (p< 0,01) comparado con el período 1990-1999 33, pero observándose notables diferencias entre distintas regiones españolas, desde una relación hombre:mujer, por ejemplo, de 4,1:1 en Orense hasta 39:1 en Mérida, que se podrían atribuir a pequeñas diferencias temporales en la incorporación masiva de la mujer al consumo de tabaco. Igualmente, pudo constatarse que en varones, pero no en mujeres, el porcentaje de ex-fumadores sobrepasaba ya ligeramente al de fumadores, cuando sólo unos años atrás, predominaban los últimos. En Andalucía, en el período 2001-2004 las tasas de incidencia estandarizadas según población europea, pasaron de 6,2 casos por 100.000 mujeres a 7,6, lo que supone un incremento medio anual del 5,2%, pero en las tasas truncadas este incremento es del 9,6%, pasando de 8,5 casos por 100.000 mujeres en el año 2001 a 12,3 en 2004, mostrando la misma tendencia ascendente observada en otras áreas de España 34. Descripción de las histologías más frecuente en el cáncer de pulmón. Con respecto a la estirpe histológica, aunque con diferencias temporales según las zonas geográficas, hay una tendencia universal al aumento de la proporción de adenocarcinomas y a la disminución de carcinomas epidermoide. En general, aunque el tabaco es un factor de riesgo para todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón, la asociación es más fuerte en los carcinomas microcítico y epidermoide, siendo la estirpe adenocarcinoma la que tiene un vínculo menos estrecho con el tabaquismo. Por tanto, la proporción de adenocarcinomas entre no fumadores varía en distintos países entre el 40 y el 76% 26. Por el contrario, parece que un elevado consumo acumulado de tabaco constituye un factor preferencial para el desarrollo del tipo microcítico 35. En varios países europeos, sin embargo, la estirpe epidermoide, pese a haber experimentado un declive porcentual en los últimos 20–30años, todavía es la más frecuente entre varones: un 37% en Francia, un 44% en Polonia y un 45% en Holanda, durante el período 1993–1997 36. En España, también se sigue observando una mayoría de carcinomas epidermoide: un 37,7% de promedio en el estudio EpicliCP-2003 24 y porcentajes que varían entre el 24 y el 50,5% en registros locales o regionales 13,30-32. Por otro lado, el carcinoma microcítico todavía representa alrededor del 20% en la mayoría de los registros de nuestro país 13,24, 30-32. Presentación clínica. La presentación clínica sigue siendo muy variable. Según el estudio EpicliCP-2003 24, el síntoma más frecuente fue la tos (31,5%), seguida de la pérdida de peso (23,8%) y el dolor torácico (22%), hemoptisis (19,1%) y síntomas derivados de metástasis a distancia (12,1%). Pero el hallazgo casual, el porcentaje de pacientes asintomáticos diagnosticados, ha aumentado sustancialmente, llegando incluso al 18,1% en Extremadura en 2003 37. En el EpicliCP 24, el porcentaje de hallazgos radiológicos en pacientes asintomáticos fue del 13,7%. Estos datos, probablemente son consecuencia de la mayor cobertura sanitaria de nuestra población y de una actitud diagnóstica más activa, con un uso más frecuente de pruebas diagnósticas, además de reflejar la cada vez más frecuente comorbilidad del cáncer de pulmón, propia de una edad más avanzada, que permite diagnóstico precoces por estudio por otras patologías, las más comunes las enfermedades cardiorrespiratorias, aunque esto es difícil de examinar por las diferencias metodológicas en los registros de comorbilidad de los distintos trabajos. Por todo lo anteriormente expuesto, en el momento actual, el cáncer de pulmón en la mujer en España comienza a erigirse en un problema epidemiológico, y se especula con el probable incremento en la incidencia de esta enfermedad en los próximos 20 años, teniendo presente que el hábito tabáquico en las mujeres se generalizó a mediados de los años setenta 38. 2.- TABAQUISMO EN MUJERES. El principal factor de riesgo del cáncer de pulmón es el consumo de tabaco, que es responsable del 85-90% de las muertes por esta causa, teniendo los fumadores 22 veces más probabilidad de morir de cáncer de pulmón que los no fumadores39. En España la primera estimación representativa de la prevalencia de fumadores se realizó en 1978 (un 53,9% de los varones y un 16,5% de las mujeres mayores de 8 años fumaban regularmente)40. El Ministerio de Salud llevó a cabo otras dos encuestas en 1982 y 1989, así como una serie de Encuestas Nacionales de Salud (ENS) estandarizadas que incluían una sección sobre el consumo de tabaco 41. Con excepción de las ENS, la información de las otras encuestas no es estrictamente comparable debido a cambios en la definición de fumador y el rango de edad de la población diana. Las seis encuestas nacionales de salud realizadas durante el período 1987-2003 (tabla III) permiten conocer la proporción de “fumadores” en la población adulta. El efecto observado es que las prevalencias en varones y mujeres mayores de 16 años se aproximan (fig. 1). Figura 1. Proporción de fumadores entre la población adulta (≥ 16 años de edad). Patobiología. Aunque el tabaquismo es el mayor factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de pulmón, sólo una minoría de los fumadores lo padece. Además, aproximadamente el 1015% de los pacientes diagnosticados son no fumadores, siendo la proporción mujer: hombre en los pacientes con cáncer de pulmón no fumadores aproximadamente 3:1 75,76, por lo que otros factores deben incidir en la génesis de esta enfermedad. Ciertos polimorfismos genéticos de los genes involucrados en el metabolismo de los carcinógenos del tabaco se han asociado con un aumento del riesgo de cáncer de pulmón en fumadores y no fumadores 77-79. Dos clases de enzimas juegan un papel crucial en el metabolismo de los carcinógenos asociados al humo del tabaco: las enzimas detoxificantes de fase I y de fase II. Mientras que los enzimas de fase I (citocromo P450, monooxigenasas) activan los carcinógenos a reactivos intermedios, su acción es compensada por los enzimas de fase II, que convierten estos reactivos intermedios (por ejemplo, especies de radicales de oxígeno) en conjugados inactivos, que son más hidrosolubles y, por tanto, excretados más rápidamente. Se han encontrado polimorfismos que modifican la actividad metabólica de estas enzimas, de manera que los metabolitos activos que no son detoxificados se unen al ADN, formando agregados de ADN, y se ha observado que las mujeres tienen mayores niveles de estos agregados de ADN comparado con los hombres 80,81. Cuando se analizó el tejido pulmonar no tumoral de 159 pacientes con cáncer de pulmón, tanto los hombres como las mujeres fumadores tenían mayores niveles de agregados de ADN que los no fumadores. Y, a pesar de tener un hábito tabáquico de menos paquetes-año (22,9 vs. 35,0; p<0,001) y una edad más joven (56,2 vs. 62,2 años; p= 0,034), las mujeres fumadoras tenían sustancialmente mayores niveles de agregados (15,29 vs. 12,08x10 8 bases de ADN; p=0,047)81. Los niveles aumentados de agregados de ADN se correlacionaron con los niveles de CYP1A1 (enzima del grupo citocromo P450, perteneciente al grupo de enzimas detoxificantes de fase I, que produce la bioactivación del benzopireno, hidrocarburo aromático policíclico del humo del tabaco), los cuales eran sustancialmente más altos en mujeres que en hombres 82. Dressler y colaboradores 83 confirmaron el riesgo de una alta expresión de CYP1A1 en el desarrollo del cáncer de pulmón en mujeres comparado con los hombres. El tabaco se ha encontrado que induce la mutación del gen de la proteína p53 (presente en el 90% de los cánceres de pulmón microcíticos y en el 40-70% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas), vía formación de agregados de ADN, que, como hemos señalado, están presentes en mayores niveles en tejido pulmonar en mujeres que en hombres, ajustando por intensidad de tabaquismo (paquetes-año 81). El análisis por sexos muestra que las mutaciones de p53 asociadas al tabaco son más comunes en mujeres que en hombres 84-87, una evidencia, pues, de las mujeres podrían ser más susceptibles a los efectos carcinógenos del humo del tabaco. El dramático cambio en el espectro mutacional del gen p53 entre mujeres no fumadoras y fumadoras, con diferencias de prevalencia del 10% vs. 30%, respectivamente, para la translocación G:C a T:A, pero 50% vs. 28%, respectivamente, para la translocación G:C a A:T, significativamente más alta en no fumadoras, sugiere que deben existir otras vías carcinogénicas alternas que podrían ser activadas dependiendo de la exposición al humo del tabaco 84,85,88. Además, se ha comprobado que las mujeres tienen tres veces mayor probabilidad de portar una mutación del gen k-ras que los hombres 89,90, estando en la mayoría de estudios dichas mutaciones de esta familia de genes asociadas predominantemente al adenocarcinoma 91,92. También se ha encontrado que ciertos factores de crecimiento estimulan el crecimiento tanto de las células normales como las neoplásicas en el pulmón. Las mutaciones en el dominio tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico en el cáncer de pulmón, presentes en el 27 a 63% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas93, son también más comunes en mujeres y no fumadores 94-97. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor, EGFR) regula importantes factores en la tumorogénesis como la proliferación, apoptosis, angiogénesis e invasión. Varios estudios asocian la sobreexpresión del EGFR con el nacimiento y progresión de los cánceres de pulmón no de células pequeñas 98; además datos preclínicos y clínicos sugieren que las mutaciones del EGFR serían eventos tempranos en el desarrollo de estas neoplasias99. Las mutaciones somáticas del EGFR aparecen en aproximadamente el 10% de los adenocarcinomas de pulmón en pacientes occidentales y en el 30-50% en los pacientes asiáticos100. De forma característica, estas mutaciones ocurren por delecciones en los exones 19 ó 21 y son más frecuentes en mujeres y en no fumadores. Habitualmente las mutaciones del EGFR se asocian a pacientes con mejor pronóstico, independientemente del tratamiento que reciban101. De forma contraria, las amplificaciones del EGFR, que aparecen en un 4080% de cánceres de pulmón no de células pequeñas, se asocian a un peor pronóstico y son un marcador de riesgo para desarrollar un cáncer de pulmón no de células pequeñas cuando se detectan en el esputo de fumadores102. Los inhibidores de la tirosín-quinasa (ITQ) del EGFR son los fármacos contra dianas específicas que han mostrado una mayor actividad contra el cánceres de pulmón no de células pequeñas. Actualmente están disponibles 2 ITQ por vía oral, gefitinib y erlotinib, que se encuentran aprobados por las agencias sanitarias para su utilización en la 2ª y 3ª línea de tratamiento, tras falta de respuesta a las combinaciones con sales de platino. El receptor del péptido liberador de gastrina se ha identificado en el cáncer de pulmón, tanto de células pequeñas como en el de células no pequeñas 103,104. El gen de dicho receptor está en el cromosoma X y escapa a la inactivación X, siendo expresado más frecuentemente en mujeres no fumadoras, y es activado antes en respuesta a la exposición al tabaco 105. Por otro lado, pacientes jóvenes (menores de 60 años), aquéllos con historia familiar de cáncer de pulmón y las mujeres tienen una menor capacidad reparadora de ADN y un mayor riesgo de cáncer de pulmón 106. Pero, paradójicamente, esta relativa deficiencia en la capacidad reparadora de ADN podría relacionarse con la observación de que las mujeres tienen mejor respuesta y supervivencia cuando se tratan con un esquema de quimioterapia basado en el Platino107. De esta manera, las mujeres parece que tienen una susceptibilidad aumentada a los carcinógenos del tabaco, pero sin embargo presentan una proporción menor de casos de resultado fatal del cáncer de pulmón comparadas con su homólogo masculino 108, por lo que otros factores deben concurrir e interactuar en el devenir de esta enfermedad en la mujer. Influencias hormonales. Con las crecientes tasas de cáncer de pulmón en mujeres y su susceptibilidad aumentada a los efectos perjudiciales del humo del tabaco comparado con los hombres, se ha especulado con el papel que podrían jugar las hormonas sexuales femeninas como un factor en la carcinogénesis pulmonar. Los receptores estrogénicos son abundantemente expresados en el tejido pulmonar normal y en las líneas celulares pulmonares tumorales, a nivel de ARN mensajero109, por lo que se piensa que desempeñan un papel tanto en la fisiología normal pulmonar como en la biología del cáncer de pulmón110-113. La unión de los estrógenos a los receptores estrogénicos afecta al crecimiento celular, y actualmente se están estudiando múltiples vías de acción de estos receptores en el pulmón113-115. Así, por ejemplo, el betaestradiol tiene un efecto proliferativo en los fibroblastos pulmonares normales y en las líneas celulares del cáncer de pulmón in vitro62. Estudios in vitro han confirmado que las células del cáncer de pulmón de células no pequeñas responden a estrógenos y antiestrógenos alterando la expresión de genes endógenos116. La evidencia basada en estudios de laboratorio que apoya el papel de los estrógenos en el desarrollo y progresión del cáncer de pulmón se ha publicado en diversos trabajos. Varios estudios sugieren la frecuencia de expresión de receptores estrogénicos en el tejido pulmonar normal, tumores pulmonares y líneas celulares de cáncer de pulmón 109,113-115,117-118. La expresión de receptores estrogénicos beta está asociada con una mayor supervivencia, mientras que la expresión de receptores estrogénicos alfa es un factor de peor pronóstico112,119-121. En una serie de tumores de células no pequeñas resecados112, los receptores estrogénicos beta se detectaron en 45,8% de los casos, siendo más común en tumores de no fumadores (53,5% vs. 36,6% en fumadores; p< 0,004), y, entre los no fumadores, se observó de manera significativa una mayor expresión de receptores estrogénicos beta, y de manera más frecuente, en mujeres (58,3% vs. 40,9% en hombres). Los estrógenos podrían actuar como carcinógenos directos vía formación de agregados de ADN122,123. Otros mecanismos incluirían un posible papel indirecto en la activación de varios genes de factores de crecimiento124. Sin embargo, la evidencia que apoya que el riesgo de un componente estrogénico, basado en estudio epidemiológicos, es inconsistente, con informes de riesgo aumentado de adenocarcinoma con el uso vs. no uso nunca de terapia de sustitución estrogénica, como el trabajo de Taioli y Wynder, que demostraron que el uso de la terapia hormonal sustitutiva y su interacción con el tabaquismo conlleva un riesgo incrementado de cáncer de pulmón en mujeres (OR 1,7 en no fumadoras y 32,4 en fumadoras), mientras que la menopausia precoz se asociaba a una disminución del riesgo (OR 0,3) de adenocarcinoma en mujeres56. Igualmente, se ha comunicado una reducción del riesgo con el uso vs. no uso nunca de anticonceptivos orales y terapia de sustitución hormonal125,126, o riesgo aumentado asociado a un uso prolongado de la terapia de sustitución hormonal127. El grupo de Schwartz y Cote, encontraron una relación inversa entre el uso de terapia hormonal sustitutiva y el riesgo de cáncer de pulmón de células no pequeñas en mujeres postemenopáusicas128. Esta asociación fue más fuerte en mujeres con tumores que expresen receptores estrogénicos. Por su parte, Adami y colaboradores, sin embargo, mostraron un riesgo aumentado de cáncer de pulmón en mujeres que estaban recibiendo terapia hormonal sustitutiva129. Según un trabajo de 2003130, las mujeres premenopáusicas tienden a presentar una enfermedad más extendida al diagnóstico y adenocarcinoma que las postmenopáusicas, y, por ende, las primeras se someten a procedimientos quirúrgicos más extensos (neumectomías vs. lobectomías) para cada estadío de la enfermedad (p <0,001) y tienen mayor probabilidad de recibir radioterapia (38% vs. 48%, p <0,001). Mientras las mujeres premenopáusicas y varones más jóvenes tenían similar mortalidad (después de ajustar por covariables) las mujeres postmenopáusicas tenían menos muertes asociadas a cáncer de pulmón comparadas con los hombres de mayor edad. Además de la exposición exógena a hormonas, algunos estudios informan que el riesgo de cáncer de pulmón podría estar asociado con hormonas endógenas. Un estudio prospectivo de cohortes sobre mujeres canadienses encontró un riesgo aumentado de cáncer de pulmón (RR=1,42; IC 95% 1,06-1,88) entre mujeres con 5 o más partos comparado con mujeres nulíparas127. Adicionalmente, entre las mujeres multíparas, aquéllas que habían tenido su primer parto después de los 30 años, tenían menor riesgo comparadas con aquéllas que lo había tenido antes de los 23 años, después de ajustarlo por varios otros factores de riesgo, incluido el hábito tabáquico127. Un estudio poblacional de cohortes de mujeres japonesas no fumadoras informó que la interacción entre una edad tardía de la menopausia y una edad temprana de la menarquia estaba asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (RR 2,76; IC 95% 1,325,77), después de ajustar por edad, región y tabaquismo pasivo, aunque la edad de la menopausia y de la menarquia individualmente no estaban asociadas con el riesgo131. Más evidencia epidemiológica sugiere que los receptores de estrógenos podrían estar asociados con el pronóstico del cáncer de pulmón no de células pequeñas112,120,121,132. Por tanto, el papel que las hormonas endógenas y exógenas juegan en el desarrollo del cáncer de pulmón no ha sido dilucidado mediante estudios epidemiológicos. Pero parece ser, por tanto, que niveles más altos de estrógenos circulantes, junto con su menor tasa de reparación de ADN, hacen a las mujeres particularmente susceptibles a la influencia carcinógena del humo del tabaco. En este sentido, la oncogénesis pulmonar podría progresar por diferentes vías en hombres y mujeres dependiendo del metabolismo de los carcinógenos asociados al tabaco, anormalidades moleculares y la situación hormonal Historia familiar. Se ha observado que los pacientes con cáncer de pulmón tienen un mayor número de parientes con cáncer de pulmón que los sujetos control133-135, sin tener en cuenta la historia de tabaquismo familiar. Estudios en no fumadores, como el de Schwartz133, han definido una historia familiar positiva como factor de riesgo, con un mayor riesgo en mujeres no fumadoras, y este riesgo se encontró mayor para adenocarcinoma136 y en los casos de aparición temprana 137,138. Este hallazgo sugiere que, tanto factores genéticos como, quizás, otros factores ambientales compartidos podrían estar presentes en esta población139. Abandono del tabaquismo. El riesgo después de que el paciente deje de fumar parece que está relacionado con el nivel de consumo. En exfumadores, las mujeres tienen una mayor reducción del riesgo para las histologías epidermoide y microcítico comparado con hombres. Con los adenocarcinomas, sin embargo, esta diferencia no era significativa.140 Dieta. Un estudio prospectivo141 analizó la relación entre el tabaquismo, los antioxidantes de la dieta y el riesgo de cáncer de pulmón, observando que las mujeres que consumían 5 o más zanahorias a la semana tenían un RR de 0,4 (IC 95% 0,2-0,8) comparado con el riesgo de aquéllas que no consumían zanahorias. Dos cohortes prospectivas de 10 y 12 años de seguimiento en E.E.U.U. permiten apoyar en mayor profundidad esta observación 142. Se observó que el riesgo de cáncer de pulmón se reducía significativamente en aquéllos que habían consumido variedad de carotenoides por un período de protección máximo de 4-8 años, incluso después de ajustar por el factor de confusión tabaquismo. Es digno de mención que la asociación fue más fuerte en mujeres que en hombres. Se ha observado también efectos protectores en la fruta ingerida, el consumo de soja143 y el té verde144. Los fitoestrógenos de la soja se ha demostrado que compiten con el estradiol endógeno por los receptores de estrógenos y han mostrado tener un efecto protector contra el cáncer de pulmón 145, en base a lo que hemos referido previamente. Asociación con el virus del papiloma humano. El ADN del virus del papiloma humano (VPH) ha sido detectado mediante PCR e hibridación in situ en los tumores del 99% de mujeres con cáncer de pulmón que también tenían una historia de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) de alto grado (grado III) 146. Un estudio taiwanés 75, reveló la presencia de ADN de VPH (tipos 10 y 18) en las células cancerígenas de mujeres no fumadoras con cáncer de pulmón, con mayor asociación con la estirpe epidermoide. Yousem y colaboradores147 demostraron la existencia de los serotipos de VPH 6/11, 16/18 y 31/33/35 en la metaplasma escamosa del bronquio, pero esta asociación no se halló en el adenocarcinoma y el microcítico. Estudios japoneses148,149 han detectado ADN del VPH (serotipos 6, 11, 16, 18) en carcinomas de células escamosas bien diferenciados y en células de adenocarcinoma que estuvieran adyacentes a éstas. Es también posible que la asociación de VPH con el cáncer de pulmón refleje la coexistencia de un hábito tabáquico temprano e intenso con contactos sexuales más frecuentes derivado de conductas más disolutas. Pese a todo, está lejos de llegar a un acuerdo universal el considerar el VPH como un agente etiológico del cáncer de pulmón150-152. Implicaciones terapéuticas. Las mujeres están aún poco representadas en los ensayos sobre cáncer153,154, y de la mayoría de fármacos actualmente en el mercado no está disponible una evaluación prospectiva de la eficacia y toxicidad por sexos. En general una mayor proporción de mujeres se someten a cirugía como parte del tratamiento comparado con los hombres, mientras que la radioterapia es más frecuentemente administrada a varones6. La ventaja en la supervivencia asociada a la adición de Bevacizumab al tratamiento es varónespecífica155-157. Las mutaciones del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ya han sido estudiadas antes en la oncogénesis del cáncer de mama fundamentalmente. En el cáncer de pulmón sabemos que esta mutación se asocia a un fenotipo clínicopatológico: mujeres no fumadoras y con adenocarcinoma, especialmente el tipo bronquioloalveolar. Este fenotipo presenta la mutación del gen EGFR en más del 40% de los casos. En poblaciones orientales este porcentaje llega a ser de más del 60% de las pacientes. 158,159 El abandono del tabaquismo antes del diagnóstico disminuye el riesgo de desarrollar un tumor primario pulmonar de la mayoría de estirpes histológicas, la mayor reducción, no obstante, se ha visto en los tumores de células pequeñas y en los epidermoides 140, pero tras el diagnóstico está menos claro si afecta al pronóstico. En 2010 se llevó a cabo una revisión de la literatura182 para observar el efecto de dejar de fumar tras el diagnóstico de cáncer de pulmón, ajustando por el estadío al diagnóstico y la histología. Se observó que continuar fumando se asoció con un aumento significativo del riesgo de muerte por todas las causas, y de recurrencia, tanto en el cáncer de pulmón no de células pequeñas en estadíos iniciales, como en el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadío de enfermedad limitada, con una supervivencia a los 5 años estimada del 33% en pacientes de 65 años con cáncer de pulmón no de células pequeñas en estadío inicial que seguían fumando, comparado con el 70% de aquéllos que abandonaron el hábito. Para el carcinoma de células pequeñas con enfermedad limitada, la supervivencia fue del 29% vs. 63%, respectivamente, lo cual da una evidencia de que el abandono del hábito tabáquico mejora el pronóstico de las muertes por cáncer. Pese a la heterogenicidad de factores pronósticos, la herramienta pronóstica más poderosa que se ha demostrado consistentemente en todos los trabajos, para predecir las tasas de supervivencia del cáncer de pulmón no de células pequeñas es la estadificación TNM. El 80% de los pacientes afligidos de cáncer de pulmón padecen un cáncer de pulmón no de células pequeñas, que es potencialmente curable si se diagnostica pronto. En cuanto a los pacientes intervenidos quirúrgicamente la esperanza de vida parece haber mejorado algo, aunque de nuevo las comparaciones entre centros son difíciles por las diferencias en cuanto al período temporal, el tipo de registro y los métodos de selección 29. Por tanto, la supervivencia comunicada tras resección quirúrgica de estadíos tempranos de CPNCP varía en gran medida en la literatura, y factores como las características del estudio de población, sofisticación del proceso de estadiaje, el volumen de intervenciones quirúrgicas del cirujano o el centro hospitalario, o la duración del seguimiento postcirugía tienen un peso significativo en el resultado final 176,183. En España las resecciones quirúrgicas no han aumentado (un 14,9%, en 2003), siendo la mortalidad operatoria del 6,8%, y un 29,8% de los pacientes recibe sólo medicación paliativa. La supervivencia global absoluta se ha establecido en 13,8% a 3 años, pero entre los pacientes resecados, la supervivencia a los 5 años ha aumentado ligeramente (estadio IA: 58,3–68,5%; estadio IIIA: 28,3–35,8%) 29. Evaluando la subpoblación de casos con cáncer de pulmón a la que se interviene quirúrgicamente, el 5% son mujeres, al considerar los más de 2.000 casos del registro del GCCB-S 184. Aproximadamente el 45% de los cánceres de pulmón están limitados al tórax en el momento de su diagnóstico183, donde la resección quirúrgica no es sólo una importante modalidad terapéutica, sino que en muchos casos es el método más efectivo de controlar la enfermedad. De todos los tumores resecables, el 28% corresponden a estadíos T1N0, y el 37% son T1N1, T2N0 y T2N1183. En España, según el estudio EpicliCP de 200324 sólo un 20% de los cánceres de pulmón se encuentran en estadio quirúrgico al diagnóstico, y teniendo en cuenta la estirpe no microcítica, sólo el 24,7% pertenece a los estadíos I y II. Según este mismo estudio, la tasa de resección fue del 14,8%, incluido todos los pacientes (con y sin confirmación citohistológica), y todas las estirpes (microcíticos y no microcíticos), y, aunque no es fácil determinar las tendencias, parece que la tasa de resecciones no sólo no tiende a aumentar en relación con años anteriores, sino que pudiera estar disminuyendo 185-187. En algunas zonas de nuestro país, de hecho, ha disminuido ligeramente, lo que podría atribuirse a la elevada comorbilidad asociada a edades avanzadas y, tal vez, a criterios más selectivos de los cirujanos torácicos en la actualidad 188. El pronóstico para los pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas T1N0M0 tratados quirúrgicamente es generalmente bueno, y la supervivencia a 5 años está aproximadamente entre el 60 y 70%189-191, pero en una serie de la Clínica Mayo de 225 pacientes con estadío T1N0M0 la supervivencia a 2 años fue del 90% y a 5 años del 80% 192. En dicha serie, el subgrupo TNM (T1 vs. T2), edad en el momento de la intervención quirúrgica (menor de 70 años vs. mayor de 70 años), género (femenino vs. masculino) y la extensión de la cirugía (lobectomía vs. bilobectomía vs. neumectomía) fueron determinantes importantes de supervivencia. Para la enfermedad resecada quirúrgicamente, mientras que los factores relacionados con el paciente se han considerado como predictores menos potentes de resultado en el estadío I que en la enfermedad avanzada, se han señalado como factores pronósticos relacionados con el tumor: el estadío tumoral como el más importante, la resección incompleta macroo microscópica, el tamaño tumoral y la estirpe histológica (siendo peor para adenocarcinoma).193 El tamaño del tumor supone una diferencia en la supervivencia de los pacientes con estadíos T1N0M0 y T2N0M0 194-197. En 1995, Martini y cols195 describieron que pacientes con lesiones T1 tenían mejor supervivencia que aquéllos con lesiones T2, y que pacientes con tumores pequeños (menores de 1-2 centímetros de diámetro) también tenían mejor supervivencia que aquéllos con tumores de 5 o más centímetros de diámetro. La supervivencia en pacientes con estadío T1N0M0 fue del 82% a 5 años y del 74% a 10 años, comparado con el 68% a 5 años y 60% a 10 años de los pacientes con lesiones T2 (p< 0,0004). En esta serie, casi el 60% de todas las recurrencias ocurrió en los primeros 2 años. Similares resultados reflejó un trabajo más reciente sobre 9.191 pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas estadío I tratados quirúrgicamente, en el que se reportó que la supervivencia disminuía de manera con el aumento de diámetro del tumor, existiendo una diferencia significativa comparando los tumores menores de 2 centímetros con aquéllos mayores de 2 centímetros.198 Sin embargo, la afectación pleural no parece que influya en la supervivencia en el estadío I195. Por su parte, Ishida196 observó que la tasa de supervivencia a 5 años disminuyó con el aumento de tamaño del tumor, lo cual atribuyó a estadíos N1 y N2 no detectados preoperatoriamente en los tumores más grandes. El tipo histológico si es un determinante bastante consistente del tiempo de recurrencia y la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón estadío I resecado 199-201, siendo más frecuente la recurrencia y las tasas de la misma más altas para la estirpe no escamosa 199, aunque también se vio que esta ventaja desaparecía tras 5 años202. En otros datos del Grupo para Estudio del Cáncer de Pulmón, la supervivencia a 5 años tras cirugía para el estadío IA fueron del 83% para el epidermoide y 69% para el adenocarcinoma (p=0,02), y para el estadío IB las tasas fueron 64% y 57%, respectivamente 201,203, aunque en otras series esta ventaja a favor del epidermoide sólo se observó en los pacientes con tumores de menor tamaño 204,205. La presencia de nódulos satélites dentro del lóbulo primariamente afectado también se ha identificado como un factor de peor pronóstico206, así como 2 estudios europeos apoyan la hipótesis de que la ausencia de invasión vascular identifica una baja probabilidad de metástasis a distancia 207,208. La localización de las recurrencias es a distancia en el 74% de los casos183. En 1990, Thomas y Rubinstein209 revisaron las localizaciones de las recurrencias tumorales de 907 pacientes con estadío T1N0M0. La mediana de supervivencia fue 8 años aproximadamente, y la mediana de tiempo de recurrencia de la enfermedad, incluyendo nuevos primarios, fue 7,5 años. Cerebro, hueso y mediastino fueron las localizaciones más frecuentes de recurrencia en orden decreciente. Se mostró, además,202 que la tasa de recurrencia disminuyó con el tiempo tras la resección, mientras que la tasa de aparición de un nuevo primario pulmonar aumentó con el tiempo, llegando a ser tan alta como 1-2% al año. Por eso, las técnicas de detección temprana y el seguimiento continuo del paciente son particularmente aplicables a este grupo de pacientes. En este sentido, algunos trabajos aportan nuevas herramientas como, por ejemplo, la presencia de niveles elevados del antígeno carcinoembrionario, que por encima de valores de 40 o más ng/ml se asoció al desarrollo de metástasis cerebrales y peor pronóstico210. Para los estadíos IIA (T1N1M0) y IIB (T2N1M0) la supervivencia a 5 años tras resección completa es del 55% y 40% respectivamente 191,211-214, y, al igual que en el estadío I, la estirpe histológica es un factor pronóstico significativo en la supervivencia tras cirugía, a favor de la estirpe epidermoide201,203,215, pero no en la tasa de recurrencias locales o regionales, que es más frecuente en el escamoso. Por el contrario, las metástasis a distancia se vieron con mayor frecuencia en el adenocarcinoma, siendo el cerebro la localización más frecuente. Igualmente, el número de ganglios linfáticos afectados se ha descrito como un factor pronóstico significativo de supervivencia en varios estudios 212,216. El tratamiento de los pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico en estadio IIIA por afectación N2 está en permanente discusión desde la publicación de los pobres resultados de la cirugía217. Algunos artículos recogen series de casos con supervivencia media a los 5 años que oscila entre el 5 y el 35%218,219, lo que refleja la heterogeneidad de este grupo de pacientes y el diferente comportamiento biológico de tumores clasificados como iguales. Sin embargo, recientemente han comunicado sus resultados 2 ensayos clínicos diseñados con el objetivo de analizar el papel de la cirugía en el tratamiento del N2 diagnosticado en el preoperatorio 220,221, y ambos concluyen que en la actualidad la cirugía no aporta beneficio alguno frente a la quimio-radioterapia en cuanto a supervivencia global de los pacientes. No obstante, se han publicado artículos acerca de series de pacientes con resultados satisfactorios para algunos tipos específicos de N2; concretamente, se ha identificado que la afectación N2 hallada durante la cirugía de resección pulmonar es un factor pronóstico más favorable que la diagnosticada antes de la misma 222-224. En el caso de la mujer, un trabajo en 2002225 analizaba la supervivencia en 833 pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas intervenidos quirúrgicamente, encontrando una mortalidad operatoria significativamente más alta en hombres que en mujeres (4,6% vs. 1,2%; p= 0,01), que se atribuyó a que los hombres se sometieron a más neumectomías que las mujeres, y una supervivencia global a 5 años del 34,2% vs. 47,5% (p=0,001) a favor de las mujeres, más pronuciada en estadíos iniciales, siendo el sexo femenino y la estirpe escamosa predictores independientes positivos de supervivencia. En 2006, otro estudio de supervivencia de 1.085 pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas en estadíos de I a III intervenidos quirúrgicamente con o sin radioterapia y quimioterapia concomitante, puso de manifiesto la ventaja de las mujeres, tanto en la supervivencia global como por estadíos, y también en la respuesta a la quimioterapia adyuvante.226 Con respecto a la terapia adyuvante, existen varios trabajos, en un ensayo con 210 pacientes en estadío II con resección completa o carcinoma epidermoide estadío III con tratamiento quirúrgico sólo o cirugía más radioterapia, la radioterapia no aportó beneficio a la supervivencia, aunque sí supuso menor tasa de recurrencias locales, por lo que se concluye que podría ser aconsejable con vistas a mantener la calidad de vida de los pacientes el mayor tiempo posible 227. Otros trabajos, incluído un metanálisis de 1997 228-230, no mostraron que la quimioterapia postoperatoria, con o sin radioterapia asociada, arrojara unos resultados significativos con respecto a la supervivencia y al tiempo de recurrencia. Pero la evidencia de que el tratamiento quimioy radioterápico podría ser más efectivo en mujeres con cáncer de pulmón no de células pequeñas, está aumentando, y aunque 2 análisis previos no mostraron diferencias significativas en las tasas de respuesta 231,232, un buen número de estudios han mostrado un beneficio en la supervivencia global en mujeres, ya reciban tratamiento quimioy/o radioterápico 4,70,232-234, aunque algunos refieren que tal efecto parece limitado a aquéllas mujeres mayores de 60 años 235,236 Una ventaja similar en la supervivencia se ha visto en pacientes con enfermedad avanzada tratados con quimioterapia, como refleja el estudio de Albain236, que revisó 2.531 pacientes entre 1974 y 1987, con diferencias del 5% en la supervivencia a 1 año a favor de las mujeres, y casi idénticos resultados obtuvo la mesa de trabajo europea sobre cáncer de pulmón en una revisión de 1.052 pacientes entre 1980 y 1991, encontrando un riesgo relativo del 0,7 para mujeres (p= 0,03)237. En el caso de la radioterapia, en un reciente trabajo de 2009238, se revisaron retrospectivamente las historias de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadíos I a III tratados con radioterapia entre Marzo de 1985 y Noviembre de 2003, recogiéndose 831 pacientes. En los resultados se observó que la mujeres tenían mayor probabilidad de tener un estadío más temprano de la enfermedad, haber fumado menos de 50 paquetes-año y tener adenocarcinoma o carcinoma de células grandes (p<0,001). Para cada estadío el tratamiento no difirió entre hombres y mujeres, y los parámetros de radioterapia, incluido dosis, fraccionamiento y fuente de radiación, tampoco, observándose unas tasas de supervivencia a 5 años significativamente mejores para las mujeres: la supervivencia general fue del 28,6% vs. 16,1% (p<0,001), supervivencia libre de enfermedad 31,2% vs. 20,1% (p=0,02), y la supervivencia libre de metástasis 48,8% vs. 37,6% (p<0,02). Por estadíos, las mujeres presentaron mejor supervivencia para el estadío I, pero no hubo diferencias para los estadíos II y III. Los resultados no cambiaron ajustados por el consumo de tabaco. Junto con otros factores pronósticos conocidos, incluído la edad, pérdida de peso y estadío, el sexo permaneció siendo significativo en el análisis multivariante de la supervivencia global, sugiriendo que el sexo es un determinante de resultado en los pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas que reciben radioterapia. El sexo femenino se ha visto también que es un factor pronóstico positivo independiente después de terapia triple (quimioterapia, radioterapia y cirugía). El grupo americano de Oncología del Suroeste239 evaluó esta triple terapia para estadíos IIIA y IIIB, y el análisis univariante de los factores de preestudio reveló que los dos mejores predoctores de supervivencia fueron el subestadío y el sexo, con 21 meses de supervivencia para las mujeres vs. 12 meses para los hombres (p=0,08). El beneficio de la supervivencia en las mujeres persiste incluso en pacientes no tratados y cuando se consideran otras causas de muerte no oncológicas240, sugiriendo que la historia natural del cáncer de pulmón no de células pequeñas difiere entre hombres y mujeres. Como hemos visto, las disparidades terapéuticas también podrían influir en la supervivencia de hombres y mujeres con cáncer de pulmón no de células pequeñas70,240,241, pero se ha demostrado que la ventaja en la supervivencia general para las mujeres persiste independientemente del tratamiento recibido232,240,242. La investigación activa de los factores pronósticos predictores de resultado para el cáncer de pulmón ha señalado a el estadío, performance status y la pérdida de peso como los 3 factores más importantes243, pero en un reciente análisis de más de 12.000 pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas, Seculier y colaboradores mostraron que el estadío, performance status, edad y género predecían la supervivencia significativamente244. En esa línea, otro trabajo en Taiwán, de un total de 24.910 sujetos, señaló como indicadores pronósticos que se asociaron con mayor riesgo de muerte por cáncer de pulmón al género masculino, varones diagnosticados en períodos más tardíos, edad avanzada al diagnóstico, carcinoma de células grandes y carcinoma microcítico y necesidad de tratamiento sintomático periquimioterapia245. Algunos trabajos hipotetizan sobre las diferencias en la supervivencia a favor de las mujeres en una variable distribución de los fármacos debido a las diferencias corporales entre sexos, y a las diferencias intersexuales en la actividad del citocromo P450246. Por otro lado, según otra serie de estudios, se mantiene plausible la hipótesis de que las mujeres reciben mayor intensidad de dosis, quizás debido a diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas, dando lugar a mayor toxicidad pero supervivencia mejorada247249. Sin tratamiento, el cáncer de pulmón de células pequeñas se considera el más agresivo de los cánceres de pulmón, con una supervivencia entre 2 y 4 meses250, siendo el pronóstico a largo plazo malo, con sólo un 5-10% de expectativa de vida a los 5 años desde el diagnóstico251-253. En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 30% están confinados al tórax250, que con los tratamientos actuales supone una parte, el GCCB-S280 registró un tiempo medio de 35 días desde la confirmación diagnóstica hasta la cirugía en estadios I y II. La detección temprana del cáncer de pulmón ha mostrado una mejor tasa de supervivencia en la población con un cribaje con radiografía de tórax o TAC de tórax, aunque no se ha demostrado que disminuya la mortalidad 274-276. Estudios que han calculado el crecimiento de los cánceres de pulmón basado en modelos matemáticos sugieren que se necesita de 10 a 15 años desde la aparición de la primera célula cancerígena hasta la posibilidad de detectar un cáncer de pulmón no de células pequeñas en una radiografía de tórax convencional, lo cual indica que el crecimiento es lento, y parece improbable que el pronóstico cambie por la demora en el diagnóstico. El tiempo observado para que un cáncer de pulmón duplique su volumen oscila entre 4 y 56 semanas, con una media de 17 semanas 302,303. Sin embrago, el crecimiento tumoral es exponencial, lo que significa que, incluso siendo el curso clínico largo, el crecimiento en el momento del hallazgo es más rápido, y una demora considerable probablemente es un factor negativo para el pronóstico del paciente295. Un falso negativo en una radiografía de tórax es una causa conocida de demora diagnóstica en el cáncer de pulmón304,305. Un estudio británico mostró que el 23% de los pacientes con una radiografía solicitada por su médico de Atención Primaria en el año previo al diagnóstico de cáncer de pulmón era negativa306. A ese respecto, ya en 1999 se llevó a cabo un trabajo holandés307 para ver la tasa de cáncer de pulmón no de células pequeñas con una presentación como nódulo pulmonar solitario que pasaron desapercibidos en una radiografía de tórax en una muestra de 396 pacientes entre 1992 y 1995. El 19% de las lesiones pasaron desapercibidas, existiendo superposición de estructuras en este grupo con más frecuencia, pero no dependiendo de la localización. La mediana del diámetro de las lesiones fue 16 milímetros, frente a 40 milímetros de mediana de las lesiones detectadas. La mediana de la demora de las lesiones desapercibidas fue de 472 días vs. 29 días de las detectadas, permaneciendo el 45% de los pacientes en estadío T1, el 12% en T2 y el 43% progresaron de estadío T1 a T2, por lo que, a tenor de los datos referenciados antes, si la supervivencia a 5 años de un estadío T1N0M0 es del 60%, mientras que un T2N0M0 es del 38%196, en este 43% de pacientes la supervivencia podría caer hasta un 23%. En la literatura, la proporción de cánceres de pulmón que pasan desapercibidos en la radiografía de tórax varía entre el 25 y el 90% 308-310, pero la tasa de error generalmente aceptada en la detección radiológica del cáncer de pulmón inicial está entre el 20 y el 50%311. Algunos autores sugieren que las estructuras anatómicas superpuestas son mucho más importantes para no detectar una lesión que la localización de la misma312-314. Por ejemplo, en el trabajo de Muhm y cols310 encontraron que el 65% de los cánceres de pulmón iniciados en el hilio pasaban desapercibidos. Por el contrario, otros autores señalan que con una radiografía de tórax de buena calidad un nódulo de 3-4 mm es la lesión más pequeña que se puede detectar.312,315 La detección probablemente esté fuertemente relacionada con la claridad y nitidez de los contornos del nódulo pulmonar; en este sentido, Kundel316 reportó que la probabilidad de detección de una lesión caía del 90% al 30% si ésta estaba desdibujada, y Austin317 encontró que el 95% de las lesiones que pasaban desapercibidas tenían límites mal definidos. En el trabajo holandés307 esta proporción era del 73%. Pese a todo, la sensibilidad de la radiografía de tórax es muy a menudo discutida como prueba de cribado del cáncer de pulmón318,319. Igualmente, existe un excesivo tiempo de espera para las 3 modalidades de tratamiento. Según un estudio reciente272, el 21% de los tumores potencialmente resecables se convierten en irresecables mientras están en lista de espera quirúrgica, existiendo un aumento del diámetro del tumor del 373%. En relación con el tratamiento quirúrgico, la BTS considera que, en los casos no complicados, el plazo máximo entre la primera consulta por un especialista en neumología y la toracotomía ha de ser de 8 semanas como máximo. La demora quirúrgica, entendida como el tiempo en que un paciente permanece en una lista de espera quirúrgica, no debería sobrepasar, en estos casos, las 4 semanas. Pero, según lo publicado por diversos autores, no parece haber evidencia de que el tiempo de espera quirúrgica influya en la supervivencia 280,287,294,301,320. No obstante, se ha descrito que la cirugía en estadíos tempranos del cáncer de pulmón puede resultar en tasas de supervivencia a 5 años del 75 al 80%321, mientras que no hay evidencia de que el tratamiento inmediato en estadíos no resecables de cáncer de pulmón no de células pequeñas localmente avanzado influya en el pronóstico322. Por otro lado, un pequeño estudio prospectivo británico mostró que el 20% de los pacientes que estaban esperando radioterapia con intención curativa pasaban a un estadío incurable mientras estaban en lista de espera272. Además del riesgo aumentado de progresión de la enfermedad, la demora también causa un estrés psicológico en los pacientes, el cual se ha demostrado que se correlaciona positivamente con la duración de la demora323. Por tanto, aunque casi todos los estudios concuerdan en que los mencionados tiempos de espera no influyen en la supervivencia global y que el factor principal que determina dicha supervivencia es la conducta biológica innata del tumor324, también hay acuerdo general en la conveniencia de acortar lo más posible esa demora, que implica al menos un estrés psicológico-emocional considerable para el paciente y sus familiares.325 6.- PRESENTACION DEL PROBLEMA. En definitiva, el cáncer de pulmón es la mayor causa de muerte relacionada con el cáncer en mujeres. Es posible que las mujeres sean inherentemente más susceptibles al cáncer de pulmón. Aunque esta afirmación este lejos de asentarse, existen claras diferencias en la biología, historia natural y respuesta al tratamiento entre hombres y mujeres con esta enfermedad. Una literatura emergente está proporcionando una base biológica para apoyar estas diferencias, aunque se trata aún de un conocimiento bastante “provisional”, por cuanto la mayoría de la literatura en este aspecto es retrospectiva, y, particularmente, no hay suficientes datos de cómo aplicarlos a la práctica clínica. Aunque desde hace años se conocen las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón en España, que publica anualmente el Instituto Nacional de Estadística326, dada la elevada mortalidad de esta enfermedad, las tasas de incidencia son muy parecidas, es importante disponer de estudios que estimen la incidencia de modo directo. Teniendo en cuenta estos antecedentes, la presente Tesis Doctoral pretende profundizar en el conocimiento del cáncer de pulmón en las mujeres estudiando la importancia de la demora diagnóstica y terapéutica en el pronóstico de la enfermedad. HIPOTESIS. El tiempo de demora que se genera en los diferentes niveles de todo el proceso clínicodiagnóstico-terapéutico del cáncer de pulmón tiene una influencia definitiva sobre el pronóstico final y, por tanto, en la supervivencia de las mujeres que lo padecen. OBJETIVOS. 1. Estudiar la supervivencia de las mujeres con diagnóstico de cáncer de pulmón. 2. Determinar los tiempos medios de espera en los diferentes niveles de atención en nuestro hospital para esta patología y su evolución en el tiempo. 3. Analizar la relación entre la demora en el diagnóstico y el tratamiento y la mortalidad por cáncer de pulmón en mujeres. MATERIAL Y METODO. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, de supervivencia sobre mujeres diagnosticadas o atendidas en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de cáncer primario de pulmón en 15 años, desde el 1 de enero de 1994 hasta el 31 de diciembre de 2008. Los casos se detectaron a partir de la información de la Unidad de Documentación Clínica del hospital (UDC), mediante búsqueda de las historias clínicas registradas con juicio clínico “cáncer de pulmón”, “carcinoma de pulmón” o “cáncer broncopulmonar” o “carcinoma broncopulmonar”, en el registro de tumores del hospital, la base de datos del Servicio de Anatomía Patológica del hospital y el registro de mortalidad del hospital, cruzando posteriormente los resultados por nombre del paciente, para evitar duplicidades. Una vez seleccionados los casos, se obtuvieron las historias clínicas del archivo del hospital para la recopilación de la información clínica necesaria. A partir de la revisión de las historias clínicas se registró, para cada paciente, la información disponible de las siguientes variables: - Variables demográficas y factores de riesgo: o edad en el momento del diagnóstico (medida en años). o domicilio. o profesión. o antecedentes familiares de cáncer de pulmón. o antecedentes personales de cáncer. o consumo de tabaco a lo largo de la vida, que se estableció cualitativamente como fumadora o no fumadora. - Síntomas del tumor en el momento del diagnóstico que motivaron la primera consulta: se marcaron como síntomas más frecuentes, en base a registros de estudios precedentes: o Tos. o Disnea. o Dolor a nivel de región torácica. o Síndrome constitucional: definido como pérdida de peso evidente (objetiva cuantificada por número de kilogramos perdidos referido por la paciente, o subjetiva no cuantificada), astenia o malestar general, y/o anorexia. o Hemoptisis. o El resto de síntomas de debut registrados en las historias clínicas se clasificó como “Otros”, incluyéndose sintomatología neurológica focal derivada de afectación metastásica cerebral, dolor de cualquier otra localización no torácica, también de origen metastásico, disfagia, disfonía, fiebre, síndrome emético. o Se incluyó además el hallazgo radiológico casual de nódulo pulmonar en radiografía de tórax realizada por otro motivo (estudio preanestésico, consulta de Cardiología, revisión rutinaria por enfermedad respiratoria u otro motivo). - Variables relacionadas con la demora diagnóstica: o Fecha de inicio de los síntomas, referida por el paciente y recogida en la historia clínica. Cuando no se dispuso de la fecha exacta por inconcreción del paciente o de la propia historia, se estableció como fecha de inicio de los síntomas el día 1 del mes referido por el paciente como inicio de éstos. o Fecha de la primera consulta al médico registrada en la historia clínica. o Fecha de la primera consulta en asistencia especializada, considerándose como tal Neumología, Medicina Interna u Oncología.. o Fecha de diagnóstico radiológico, entendiéndose por tal la fecha de realización de la primera tomografía computerizada (TAC) diagnóstica, no de estadificación o seguimiento. o Fecha de muestra de citología, considerándose la fecha de realización del informe anatomopatológico. o Fecha de biopsia, considerándose igualmente la fecha de realización del informe anatomopatológico, y que se consideró como base del diagnóstico (confirmación histopatológica). - Variables relacionadas con el tratamiento: o Realización o no de procedimiento quirúrgico y fecha de la intervención. o Tipo de procedimiento quirúrgico que se realizó, que se establecieron como: neumectomía, lobectomía (ya fuera unio bilobar), resección atípica, procedimiento exclusivamente diagnóstico. Se englobaron como “Otros” el resto de intervenciones practicadas, que incluyeron mediastinoscopia, drenaje pleural o pleurodesis paliativos, colocación de prótesis traqueal paliativa, neurocirugía de metástasis y toracotomía en blanco. o Aplicación de Quimioterapia, que se recogió como “Sí” o “No” y la fecha de inicio de la primera sesión de ésta. o Aplicación de Radioterapia, que se recogió como “Sí” o “No” y la fecha de inicio de la primera sesión de ésta. - Variables relacionadas con el tumor: o Tipo histológico. Se establecieron 5 categorías: adenocarcinoma (en el que se incluyó la estirpe bronquioloalveolar), epidermoide, carcinoma de células grandes, microcítico y “otros”, en la que se incluyó del resto de histologías registradas, y que compredieron la estirpe carcinoide, schwannoma, linfoma, mesotelioma, neoplasia indiferenciada de células pleomórficas, condrosarcoma, blastoma, carcinoma neuroendocrino. o Estadio TNM en el momento del diagnóstico. Para este apartado se siguió la clasificación TNM del Sistema Internacional de Estadificación para el cáncer de pulmón, adoptados por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC), en su 6ª edición de 2002 (que no presenta cambios respecto a la 5ª edición de 1997), y que se recoge en la tablas, dado que fue la empleada por Radiología y Anatomía Patológica en sus respectivos informes, así como en las diferentes historias y cursos clínicos de las especialidades médicas y quirúrgicas implicadas, por ser la vigente durante la mayor parte del período de estudio, de 1997 a 2008, revisándose y adaptándose los casos correspondientes al período 1995-1996 a esta clasificación. En este punto, por unificación de criterios los casos de carcinoma microcítico se clasificaron también según la clasificación TNM. RESULTADOS. Se detectaron un total de 308 casos identificados como cáncer de pulmón en la base de datos. De ellos, 12 casos eran referidos a metástasis pulmonares de un tumor primario de otro origen, por lo que no se contabilizaron para el estudio. De los 296 casos restantes, se desecharon 56, que no disponían de datos clínicos suficientes en la historia clínica. Treinta y nueve se excluyeron por pertenecer a centros sanitarios de otras provincias, habiéndose remitido a nuestro centro para un procedimiento concreto por ser centro de referencia para dichas provincias para Cirugía Torácica, disponiendo únicamente en estos casos de un informe clínico escueto no pudiendo accederse a la historia clínica completa fundamentalmente para filiar aspectos epidemiológicos y cronológicos del caso. Los otros 17, aún perteneciendo a nuestro centro hospitalario, tampoco disponían de datos suficientes en la historia clínica para filiar el caso, todos ellos ocurridos en fechas anteriores a 1997, no habiendo registro informático de las pruebas complementarias realizadas, y no estando éstas documentadas en la historia clínica de las pacientes. Así pues, finalmente se consideraron como válidos 240 casos de mujeres diagnosticadas o atendidas en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de cáncer primario de pulmón en 15 años, desde el 1 de enero de 1994 hasta el 31 de diciembre de 2008. (Figura 1) Las características del grupo se muestran en la (Tabla 1). La edad media fue de 61,716 años, y a destacar que la mayoría eran no fumadoras (148, 61,7%), no tenían antecedentes personales ni familiares tumorales (204, 85%, y 197, 82,1%, respectivamente). La detección de nuevos casos siguió una evolución progresiva, como se refleja en el (figura 2), con un pico de incidencia en el año 2007, con 39 casos, para comenzar a descender después. Figura 1: Diagrama de flujo de pacientes. Figura 2. Detección de nuevos casos de cáncer de pulmón. 2.010,00 2.005,00 2.000,00 1.995,00 1.990,00 Frecuencia 40 30 20 10 0 Tabla 1. Características clinicopatológicas de las pacientes con cáncer de pulmón. n % Antecedentes familiares t. Sí No 43 197 17,9 82,1 Antecedentes personales t. Sí No 36 204 15,0 85,0 Tabaquismo Sí No 92 148 38,3 61,7 Síntomas Tos Disnea Dolor Sd. Constitucional Hemoptisis Otros 59 55 59 58 26 75 24,6 22,9 24,6 24,2 10,8 31,3 Asintomático Sí No 40 200 16,7 83,3 Base diagnóstica Radiología Biopsia 11 229 4,6 95,4 Estadío I IA IB II IIA IIB III IIIA IIIB IV 44 18 26 10 3 7 61 21 40 125 18,3 7,5 10,8 4,2 1,3 2,9 25,4 8,8 16,7 52,1 Histología Adenocarcinoma Blastoma Carcinoide Células grandes Epidermoide Microcítico Otros 122 1 8 34 18 33 24 50,8 0,4 3,3 14,2 7,5 13,8 10,0 Cirugía Sí No 108 132 45,0 55,0 Tipo cirugía Diagnóstico Lobectomía Neumectomía Otros Resección atípica 21 48 12 12 15 8,8 20,0 5,0 5,0 6,3 Quimioterapia Sí No 99 141 41,3 58,8 Radioterapia Sí No 73 167 69,6 30,4 Exitus Sí No 111 129 46,3 53,8 Causa de éxitus Neoplásica Otras Respiratoria 65 1 30 27,1 0,4 12,5 Sistémica 15 6,3 Con respecto a las características clínicas, de entre los síntomas establecidos como cardinales o más frecuentes, la tos y el dolor fueron los más prevalentes, con un porcentaje del 24,6% ambos (n=59), seguidos de síndrome constitucional (24,2%), disnea (22,9%) y hemoptisis (10,8%).Los catalogados como “otros” (n=75) supusieron el 31,3%. La presentación como hallazgo incidental con ausencia de síntomas propios alcanzó el 16,7% (40 casos). La base diagnóstica de neoplasia se estableció en el 95,4% de los casos (n= 229) mediante confirmación histopatológica por biopsia, ya fuera obtenida vía fibrobroncoscopia o por procedimiento quirúrgico, que sólo fue necesario en 21 casos (8,8%). El tipo histológico más prevalente fue el adenocarcinoma, presente en 122 casos (50,8%), distribuyéndose el resto de histologías según se refleja en la (tabla 1), siendo los siguientes en frecuencia el carcinoma de células grandes (34 casos, 14,2%) y la estirpe microcítica, diagnosticada en 33 pacientes (13,8%). En cuanto a la asociación entre el antecedente de tabaquismo y la edad con la estirpe histológica de la neoplasia, se estableció una relación significativa entre el hábito tabáquico y las estirpes epidermoide y microcítico, más frecuentes entre las fumadoras (77,8% y 66,7% de los casos, respectivamente), mientras que la histología adenocarcinoma y el tumor carcinoide fueron más frecuentes en no fumadoras (74,4% y 87,5%, respectivamente) (p< 0,001). La edad de presentación fue menor para la estirpe carcinoide (49,9 ± 25,6 años) con respecto al adenocarcinoma (62,4 ± 11,6 años) y el grupo histológico “Otros” (68,9 ± 17,1 años) (p= 0,005). Los estadíos iniciales al diagnóstico se reflejan en la (tabla 1), siendo el más frecuente el estadío IV, hallado en más de la mitad de las mujeres analizadas (125 casos, 52,1%). Lo siguieron en frecuencia el estadío III, 21 pacientes con estadío III-A (8,8%) y 40 en estadío III-B (16,7%), y el estadío I, con 18 pacientes diagnosticadas en estadío I-A (7,5%) y 26 en estadío I-B (10,8%). Al diagnóstico sólo hubo 10 pacientes que se encontraban en estadío II. Con respecto a los procedimientos terapéuticos aplicados, recibieron algún tipo de tratamiento 182 pacientes (75,8%). De ellos, 23 (9,6%) recibieron los 3 tratamientos posibles contemplados, mientras que recibieron cualesquiera dos tratamientos 52 pacientes (21,7%) y sólo un tratamiento 107 pacientes (44,6%). Por contra, no recibieron ninguno de estos 3 tratamientos 58 pacientes (24,1%), cuyo manejo fue exclusivamente paliativo conservador. (Tabla 2) Por tratamientos específicos, con respecto al total de la muestra, se llevó a cabo intervención quirúrgica en el 45% de las pacientes (108), siendo con intención curativa en el 31,3% de los casos (75 pacientes), con la siguiente distribución: 48 lobectomías (20% del total de intervenciones quirúrgicas, y 64% de las intervenciones con fines curativos), 15 resecciones atípicas (6,3% del total) y 12 neumectomías (5% del total). El resto de intervenciones quirúrgicas se llevaron a cabo como procedimiento diagnóstico en el 8,8% del total de los casos (21 intervenciones) como se citó previamente, y con fines paliativos en 12 ocasiones (5% del total). Se aplicó quimioterapia a 99 pacientes (41,3%), y radioterapia a 73 (30,4%), recibiendo ambos tratamientos 47 pacientes (19,6%), de los que 23 (9,6%) se sometieron, además, a algún tipo de procedimiento quirúrgico. (Tabla 2) Tabla 2. Procedimientos terapéuticos aplicados. Procedimiento quirúrgico Quimioterapia T o t a l No Sí No Radioterapia No Sí Total 58 15 73 35 24 59 93 39 132 Sí Radioterapia No Sí Total 57 11 68 17 23 40 74 34 108 En cuanto a cifras de mortalidad, habían sido exitus a la conclusión de la recolección de datos 111 mujeres (46,3%), siendo la causa más frecuente del mismo la progresión neoplásica, acaecida en 27,1% (65 pacientes), seguida en frecuencia por las complicaciones respiratorias (12,5%, 30 pacientes), y las causas sistémicas (6,7%, 16 pacientes), fundamentalmente sepsis. ANALISIS DEL ESTADIO DE PRESENTACION AL DIAGNOSTICO. Las características de la muestra por estadíos se resumen en la (Tabla 3) Tabla 3. Características por estadíos. Estadío I II III IV Edad media 59,4 62,6 62,8 61,9 N ú m e r o d e c a s o s Total de casos 44 10 61 125 Tabaquismo 12 1 27 52 Antecedentes familiares t. 4 2 15 22 Antecedentes personales t. 11 1 8 16 Asintomático 17 4 7 12 Síntomas: Tos Disnea Dolor Sd. Constitucional Hemoptisis Otros 9 5 1 6 9 9 4 0 2 2 1 2 25 14 22 17 6 12 21 36 34 33 10 52 Base diagnóstica Radiología Biopsia 0 44 0 10 0 61 11 114 Histología Adenocarcinoma Blastoma 23 1 7 0 21 0 71 0 Carcinoide Células grandes Epidermoide Microcítico Otros 7 6 4 1 1 0 1 0 1 1 1 12 7 17 3 0 15 7 14 19 Número de tratamientos 0 1 2 3 0 34 4 5 0 6 2 2 12 21 18 10 46 46 28 6 Como referimos al inicio, en la muestra fue más frecuente la ausencia de antecedentes personales tumorales (85,0% de todos los casos), si bien, entre las pacientes con antecedentes tumorales, de manera global el estadío más frecuente al diagnóstico fue el estadío IV (16 casos, 44,4% de las pacientes con antecedentes personales tumorales), seguido del I (11 casos, 30,5% de las pacientes con antecedentes personales tumorales), aunque, porcentualmente fue este último el que agrupaba mayor número de pacientes con antecedentes personales tumorales, con un 25,0% de las pacientes en estadío I. Para los casos con antecedentes de tabaquismo (92 -38,3%- sobre el total de la muestra), los estadíos más frecuentes al diagnóstico fueron el IV (52 casos, 41,6% de estadíos IV) y el III (27 casos, 44,3% de estadíos III). Pero el hábito tabáquico no fue un factor estadísticamente significativo para el diagnóstico en uno u otro estadío (p=0,067). Como puede verse reflejado en la tabla 3, no existieron diferencias significativas en la edad media de presentación de la enfermedad por estadíos. En cuanto a la presentación clínica, en general, fue más frecuente la presencia de algún síntoma al diagnóstico que la detección de la neoplasia como asintomático (83,3% frente a 16,7%, respectivamente, con resultado significativo (p< 0,001). La ausencia de síntomas en números absolutos fue equivalente en los estadíos iniciales (I y II) frente a los avanzados (III y IV), con 21 y 19 casos en cada grupo, respectivamente, siendo el I y el IV los estadíos con mayor número de casos, con 17 en el primero y 12 en el segundo. Pero en el análisis por estadíos, la presentación como asintomático fue más frecuente en estadíos iniciales: 38,6% de los estadíos I (17 casos) y 40,0% de los estadíos II (4 casos), mientras que para el estadío IV supuso el 9,6% de los casos. Para los distintos síntomas de presentación, la tos estaba presente en 59 pacientes (24,6% de los casos), siendo el estadío III en el que más frecuentemente se registró el síntoma tos (42,4% de las pacientes que presentaron tos), y por estadíos, en los estadíos III (41% de las pacientes en estadío III) y II (40,0% de las pacientes en estadío II) (p= 0,002). La disnea se registró en 55 pacientes (22,9% de los casos), fundamentalmente en el estadío IV, tanto globalmente como por estadíos (36 casos, 65,4% de las pacientes con disnea, 28,8% de las pacientes en estadío IV) (p= 0,033). El dolor fue síntoma de presentación en 59 casos (24,6%), siendo de predominio en estadíos avanzados, pues el 57,6% de los pacientes con dolor estaban en estadío IV al diagnóstico, y en el análisis por estadíos, estaba presente en el 36,1% de pacientes en estadío III y 27,2% de pacientes en estadío IV, frente al 2,3% y 20% de pacientes en estadíos I y II, respectivamente. (p= 0,001). El síndrome constitucional se expresó en 58 casos (24,2%), siendo más frecuente en estadíos avanzados (27,9% de las pacientes en estadío III, 26,4% de las pacientes en estadío IV, y 86,2% de los pacientes con síndrome constitucional para ambos estadíos, 29,3% y 56,9% respectivamente) sin ser significativo. La hemoptisis estuvo presente en 26 casos (10,8%), de los cuales 9 y 10 correspondieron a los estadíos I y IV, respectivamente, aunque por estadíos, para el I supuso el 20,9% de los casos, mientras que en el IV estuvo presente en el 8,0%, no alcanzándose significación estadística. Por último, en cuanto a los síntomas catalogados como “otros”, en los que se incluyó sintomatología neurológica focal derivada de afectación metastásica cerebral, dolor de cualquier otra localización no torácica, también de origen metastásico, disfagia, disfonía, fiebre y síndrome emético, se registraron en 75 pacientes (31,3%), siendo de predominio estadísticamente significativo (p= 0,005) el estadío IV, ya fuera de manera global como en la distribución por estadíos (52 pacientes, 69,3% de las pacientes con sintomatología “otros” y 41,6% de las pacientes en estadío IV al diagnóstico). Para la circunstancia de recibir diferente número de tratamientos, para todos los estadíos lo más frecuente fue recibir sólo un tratamiento, que se dio lugar en total en 107 ocasiones (44,6% de las pacientes). Con más frecuencia no recibieron ningún tratamiento las pacientes en estadío IV al diagnóstico (46 pacientes, 79,3% de las que no recibieron ningún tratamiento), al igual que para las que recibieron un solo tratamiento, en las cuales el estadío IV supuso el 42,0% de los casos (45 pacientes), seguido del estadío I, con 35 pacientes que recibieron un solo tratamiento (32,7% de las pacientes que recibieron un tratamiento, y 79,5% de los estadíos I). Por estadíos, en la mayoría de pacientes con estadío I, II y III se aplicó un solo tratamiento (35 pacientes, 79,5%, 6 pacientes, 60,0%, y 21 pacientes, 34,4%, respectivamente). De los casos que recibieron 2 tratamientos, el estadío más frecuente fue también el IV (28 pacientes, 53,8% de los que recibieron 2 tratamientos), mientras que el III lo fue en las pacientes que llegaron a recibir los 3 tratamientos (10 pacientes, 43,5%). Con respecto a los distintos tipos de tratamiento, se sometió a procedimiento quirúrgico con mayor frecuencia a las pacientes en estadío I (38,9% de las pacientes intervenidas, y 95,5% de los estadíos I), seguidas de aquéllas en estadío III (29,6% de las intervenciones), aunque por estadíos, fue el estadío II el segundo con más pacientes en los que se llevó a cabo cirugía (90,0% de los estadíos II, frente al 52,5% de los III) (p< 0,001). Quimioterapia se efectúo fundamentalmente en el estadío IV (55 pacientes, 55,6% de las pacientes tratadas con esta modalidad terapéutica, y 44,0% de los estadíos IV) y III (32 pacientes, 32,3% de las quimioterapias, y 52,5% de las pacientes en estadío III tratadas con quimioterapia), de manera significativa (p= 0,002). No fue significativo, en cambio, el empleo de radioterapia, que se aplicó, de igual manera, principalmente a los estadíos III (23 pacientes, 31,5% de las radioterapias y 37,7% de las pacientes en estadío III tratadas con radioterapia) y IV (39 pacientes, 53,4% de los tratamientos radioterapéuticos llevados a cabo, y 31,2% de los estadíos IV). Por otro lado, en cuanto a la histología, como ya se ha referido, la más frecuente fue la estirpe adenocarcinoma, detectada en 122 casos (50,8% sobre el total de la muestra), estando la mayoría de ellos en situación de enfermedad avanzada al diagnóstico: 71 en estadío IV (58,2% de los pacientes con adenocarcinoma) y 21 en estadío III (17,2%). La distribución del resto de estirpes puede observarse en la tabla 4. Tabla 4. Distribución de estirpes por estadíos. Estadío n (% de estadío) Tipo histológico I II III IV Total Adenocarcinoma 23 (52,3) 7 (70,0) 21 (34,4) 71 (56,8) 122 (50,8) Blastoma 1 (2,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,4) Carcinoide 7 (15,9) 0 (0,0) 1 (1,6) 0 (0,0) 8 (3,3) Células grandes 6 (13,6) 1 (10,0) 12 (19,7) 15 (12,0) 34 (14,2) Epidermoide 4 (9,1) 0 (0,0) 7 (11,5) 7 (5,6) 18 (7,5) Oat cell 2 (4,5) 1 (10,0) 17 (27,9) 13 (10,4) 33 (13,8) Otros 1 (2,3) 1 (10,0) 3 (4,9) 19 (15,2) 24 (10,0) Total 44 10 61 125 240 En la evolución temporal por años del cáncer de pulmón, se observó que el número de neoplasias diagnosticadas en estadío I y IV han aumentado a lo largo del tiempo, mientras que los estadíos II y III han permanecido en cifras similares de frecuencia de presentación al diagnóstico. (Tabla 5) Tabla 5. Evolución temporal del cáncer de pulmón por estadíos ESTADIO_R T o t a l Demora diagnostica No Sí 132 108 10,0 23,5 16,0 53,0 34,0 98,5 <0,001 Demora Terapéutica No Sí 74 105 8,0 1,0 16,5 1,0 32,0 35,0 <0,001 Para las pacientes que recibieron quimioterapia, la demora en consulta fue mayor de manera no significativa (20 días [7,5-74,5] en las que sí, por 16 días [3,052,0] para las que no recibieron quimioterapia), no hubo diferencias en cuanto a la demora diagnóstica, con 25 días de media en ambos casos, pero sí fue significativa la demora terapéutica, que fue mayor en aquéllos casos que sí recibieron tratamiento quimioterápico (16 días [3,5-32,5], frente a 1,5 días [0,0-36,0] de las que no lo recibieron] (p= 0,038). (Tabla 12) Tabla 12. Demoras en relación a quimioterapia. Quimioterapia n 25 50 75 p Demora consulta No Sí 141 99 3,0 7,5 16,0 20,0 52,0 74,5 n.s. Demora diagnostica No Sí 141 99 12,0 14,0 25,0 25,0 78,0 62,0 n.s. Demora Terapéutica No Sí 80 99 0,0 3,5 1,5 16,0 36,0 32,5 0,038 No hubo diferencias significativas en los tiempos de demora para la radioterapia, siendo, en general, mayores las demoras para aquellas pacientes que sí recibieron radioterapia (Tabla 13) Tabla 13. Demoras en relación a radioterapia. Radioterapia n 25 50 75 p Demora consulta No Sí 167 73 4,0 6,0 17,0 19,0 61,0 46,0 n.s. Demora diagnostica No Sí 167 73 13,0 14,0 24,0 31,0 62,0 92,0 n.s. Demora Terapéutica No Sí 106 73 0,0 0,0 9,5 16,0 31,0 34,0 n.s. Objetivo 3. Analizar la relación entre la demora en el diagnóstico y el tratamiento y la mortalidad por cáncer de pulmón en mujeres. Las variables de tiempo no supusieron una influencia significativa en la supervivencia la demora en la primera consulta (tiempo s_c) (p= 0,320) y la demora en el inicio de tratamiento (tiempo d_t) (p= 0,618), pero sí la demora diagnóstica (tiempo c_d) (p= 0,001), con RR de 0,993 (IC 95%: 0,989-0,997) (Tabla 14), aunque sólo en el estudio bivariante, pues cuando se realizó el análisis multivariante, en el que se ajustó con las variables categóricas que resultaron significativas en el análisis anterior, y que, en el caso de la supervivencia, fueron el estadio, la presentación como asintomático al diagnóstico, la base diagnóstica, el número de tratamientoss recibidos, la histología y la propia demora diagnóstica, no se mantuvo dicha significación. Tabla 14. Supervivencia en base a la demora N(%) Exitus Rango (días) p R R ( I C 9 5 % ) 25 50 75 Demora consulta 240(100%) 111 4,00 17,00 55,00 n.s. 0,999 (0,997-1,001) Demora diagnóstica 240(100%) 111 13,00 25,00 68,00 0,001 0,993 (0,989-0,997) Demora terapéutica 179(74,6%) 76 1,00 13,00 33,00 n.s. 0,999 (0,996-1,002) DISCUSION. En esta tesis se analiza la supervivencia de las mujeres con cáncer de pulmón, así como la influencia de tiempos medios de espera en los diferentes niveles de atención en nuestro hospital para esta patología y la relación entre la demora en el diagnóstico y el tratamiento y la mortalidad por cáncer de pulmón. La importancia de este estudio radica en el valor pronóstico que supondría el demostrar que la mayor demora en los distintos niveles asistenciales del cáncer de pulmón influya negativamente en la supervivencia, así como su utilidad de cara a plantear los futuros protocolos de actuación en la atención de dicha enfermedad. Entre los principales resultados, se observó que la supervivencia media fue de 40,3 meses, siendo la más favorable al adenocarcinoma, pero no hemos encontrado un aumento de la misma a lo largo del tiempo. Con respecto a las variables de tiempo, no supuso una influencia significativa en la supervivencia la demora en la primera consulta y la demora en el inicio de tratamiento pero sí la demora diagnóstica, con un RR de 0,993 (IC 95%: 0,989-0,997) para las demoras mayores, aunque sólo en el estuio bivariante. (objetivo 3) Se determinaron los tiempos medios de espera en los diferentes niveles de atención en nuestro hospital para esta patología, no encontrando diferencia significativa a lo largo del tiempo durante el período de estudio. Se decidió analizar sólo a las mujeres, por ser éste un grupo poblacional no bien descrito, con trabajos que sugieren una posible mayor susceptibilidad inherente a esta enfermedad, pero con gran relevancia, dada la incidencia creciente de esta patología en la mujer, y porque, debido a su elevada mortalidad, presenta tasas de incidencia muy parecidas, por lo que es importante disponer de estudios que estimen la incidencia de modo directo. Esto supone una limitación a este trabajo pues al no disponer de información sobre varones no es posible establecer una comparación entre sexos, e igualmente limita la significación de las conclusiones. Con el análisis de los tiempos de espera se pretende detectar un problema de salud, ligado a las cargas asistenciales actuales del sistema, que permita sentar las bases para el desarrollo de futuros planes de despistaje más dinámicos y efectivos, así como incidir en los aspectos a corregir en la práctica asistencial habitual. Otra limitación al presente trabajo es que, al ser este hospital centro de referencia de otras provincias para Cirugía Torácica, hay un porcentaje de casos que se perdieron, en total un 13,1%; otro grupo de historias se tuvieron que excluir por falta de datos, debido a la antigüedad, pues la mayoría pertenecían al período de 3-5 años inicial del estudio en el que apenas existía tratamiento digital de los datos, en este caso suponiendo un porcentaje menor, 5,7%. Pero unidos suponen una cifra importante de casi el 20% de la muestra (18,9%), que, aunque aceptable, puede haber limitado el resultado de los análisis estadísticos. En la cohorte analizada hemos observado, en consonancia con lo descrito clásicamente en la literatura médica, con una presentación mayoritaria en la cuarta década de la vida, debutando por lo general con alguno de los síntomas habituales de esta enfermedad (dolor, tos, disnea y síndrome constitucional, en porcentajes similares), mayor proporción de no fumadoras, asociadas a la estirpe adenocarcinoma de manera más frecuente, mientras que las fumadoras presentaron más frecuentemente estirpes epidermoide y microcítico, coincidiendo con las asociaciones clásicas del cáncer de pulmón al tabaquismo. Llama la atención la ausencia de antecedentes familiares y/o personales tumorales en la mayoría de las pacientes, alcanzando el 85% en el caso de los primeros, lo cual pone en duda la existencia de una predisposición genética. En la mayoría de casos se completó el estudio diagnóstico, siendo la estirpe más frecuente el adenocarcinoma, gracias, probablemente, a la protocolización del proceso diagnóstico que existe en nuestro centro. Destaca que el estadio más frecuente al diagnóstico fue el IV, con 125 casos, y hasta 186 casos (77,5% de la muestra) presentaban un estadio avanzado (III, IV) al diagnóstico, lo cual está en relación en la demora en consultar de las pacientes, que fue más del doble para estos estadios que para los estadios iniciales. OBJETIVO 1 En cuanto a los resultados del objetivo 1, estudiar la supervivencia de las mujeres con cáncer de pulmón en nuestra área sanitaria, hemos observado una supervivencia media de 40,3 meses, mayor para estadíos I, como sería esperable, con un mejor comportamiento en cuanto a supervivencia del adenocarcinoma, con 35 meses de supervivencia media, en consonancia con la literatura vigente, siendo el carcinoma de células grandes el que demostró menor supervivencia, con 13,8 meses de media. Se he de reseñar en este punto que, pese a ser un tumor comúnmente benigno, se ha incluido en el presente análisis el tumor carcinoide por suponer un número significativo de casos en la muestra (8 casos) y, sobre todo, por ocurrir un caso de evolución maligna del tumor que supuso el fallecimiento de la paciente, que aunque escasos, sí están descritos en la literatura científica. No hemos observado, sin embargo una evolución favorable de la supervivencia a lo largo del tiempo, manteniendo cifras similares, sin cambios significativos, lo cual da una idea de la alta letalidad de esta enfermedad pese a los avances científicotecnológicos en el tratamiento oncológico. Ya varios trabajos de Cayuela y cols. así lo ponen de manifiesto, donde se observa, no sólo una ausencia de mejoría, sino un aumento en la tendencia de la incidencia y mortalidad del cáncer de pulmón en mujeres a partir de 1994, de hasta el 5,2% y 2,7% anual, respectivamente, sobre en todo en el grupo de mujeres jóvenes nacidas a partir de 1940 (grupo de edad de 35-64 años), y con una proyección de incremento de las tasas de incidencia del 2,7% anual hasta el año 2028, probablemente promulgado por la incorporación de la mujer al hábito tabáquico en las últimas décadas del pasado siglo, y siendo Andalucía una comunidad especialmente señalada, marcando la posibilidad del inicio de un fenómeno epidemiológico en este grupo de población. Entra dentro de la lógica el haber encontrado mayor supervivencia en aquellos casos en los que la enfermedad se detectó como hallazgo incidental en un estudio por otro motivo, al ser en su mayoría pacientes en las que la enfermedad se diagnosticó en estadios iniciales, al igual que presentaron una mayor supervivencia aquéllas pacientes que recibieron las 3 posibilidades terapéuticas (cirugía, quimioterapia, radioterapia), frente a aquéllas que sólo recibieron ninguno, uno o dos de los tratamientos posibles. El diagnóstico de certeza mediante confirmación histológica se asoció a mayor supervivencia, lo cual hemos puesto en relación a que, probablemente, en las pacientes con un estadio más avanzado y peor situación clínica al diagnóstico, se decidió no continuar el estudio, se descartaron realizar actuación agresivas o más invasivas o fallecieron antes de concluir el mismo, o bien, que el desarrollo de nuevas técnicas de identifiación histoquímica haya permitido determinar histologías favorables, delimitando mejor el tipo de tumor y permitiendo realizar una quimioterapia más dirigida. Llama la atención un mayor riesgo relativo ante la existencia de antecedentes personales tumorales, aunque no hemos entrado a valorar si existe una asociación con algún tipo de neoplasia previa concreta, lo cual podría ser motivo de estudio posterior. Con respecto a las variables de tiempo establecidas, si bien inicialmente encontramos que la demora diagnóstica sí afectaba a la supervivencia de manera significativa (p = 0,001), con RR de 0,993 ( IC 95%: 0,989-0,997) para las demoras mayores, este dato se diluyó en el análisis multivariante, con lo cual pudo deberse a algún factor de confusión y no contemplamos dicho efecto. Sin embargo, no parece, a la vista de los resultados, y pese a que la detección de nuevos casos ha aumentado a lo largo del tiempo del período de análisis, que se haya conseguido reducir los tiempos del proceso diagnóstico de manera que suponga una influencia favorable en la supervivencia de esta enfermedad, aunque en cualquier caso, nuestras cifras están dentro de los estándares que recomiendan las distintas sociedades científicas. OBJETIVO 2 En cuanto a los tiempos de espera establecidos, hemos podido observar que, pese a la superespecialización y desarrollo de protocolos de diagnóstico y tratamiento, los tiempos de espera en los 3 niveles de atención no se han modificado sustancialmente a lo largo del tiempo, lo que se podría explicar por el aumento del número de casos diagnosticados y la saturación de las listas de espera. Por estadíos, se encontró, como podría ser esperable, una mayor demora en la primera consulta para los estadíos avanzados, lo cual puede explicarse porque en las pacientes que tardaron más en consultar la enfermedad habría progresado más en el momento del diagnóstico. Llama la atención, sin embargo, que para la demora diagnóstica, hemos encontrado que los tiempos de espera fueron mayores para los estadíos iniciales, algo a lo que no encontramos una explicación consistente, si bien podría estar en relación a que los estadíos iniciales se presentasen de manera más paucisintomática, lo cual podría haber restado prioridad a la hora de solicitar los estudios diagnósticos. Para la demora terapéutica no se encontró asociación estadística, si bien los tiempos de espera fueron menores para los estadíos iniciales frente a los avanzados, lo cual va de acuerdo con lo recogido en la literatura en cuanto a la importancia pronóstica de los tiempos de espera. En cuanto a los procedimientos terapéuticos, los tiempos fueron menores significativamente cuando se llevó a cabo un acto quirúrgico, excepto para la demora diagnóstica, pero no así para los tratamientos de quimioy radioterapia, en los que las demoras fueron mayores en las pacientes que sí recibieron dichos tratamientos, aunque todo de manera no significativa, salvo la demora terapéutica de la quimioterapia, lo cual ponemos en relación con que las pacientes que recibieron quimioterapia o bien partían de una situación clínica peor que precisó cierto grado de estabilización previa al inicio del tratamiento, o bien se sometieron a cirugía previa que precisó un período de recuperación postquirúrgico. Igualmente, aunque no podemos categorizarlo con certeza, el nivel de prioridad para el inicio del tratamiento en pacientes con indicación paliativa pudo ser menor, lo cual ha podido influir en el valor de la demora calculado. OBJETIVO 3 Los tiempos de espera en los diferentes niveles de atención no han resultado ser un factor incidente en la supervivencia del cáncer de pulmón en mujeres, hecho que podríamos decir que “compensa” la circunstancia de que con el paso del tiempo no se hayan reducido las demoras de la asistencia sanitaria analizadas. Esto también supone una limitación del presente trabajo que puede estar condicionada por una escasa muestra o el no haber incluido en el análisis a los varones, que es la población con mayor incidencia de esta patología. Nos llama la atención que, debido a la circunstancia reflejada anteriormente respecto a la demora diagnóstica, que ha resultado mayor en estadíos iniciales, que tienen a su vez mejor pronóstico de vida, ésta ha resultado un factor protector para la supervivencia, por cuestión de cálculo estadístico, lo cual consideramos anecdótico en el presente trabajo, como se corrobora en el análisis multivariante, en el que no existe asociación significativa para la demora diagnóstica. En cualquier caso, teniendo en cuenta tal como indicamos, la incidencia emocional que tienen los tiempos de espera de esta patología en los pacientes, sería deseable desarrollar estrategias para mejorar los tiempos de espera en los 3 niveles de atención establecidos, como campañas divulgativas para la identificación precoz de síntomas compatibles, mejorar la interrelación de la atención primaria con la atención especializada mediante el desarrollo de protocolos diagnósticos conjuntos o la posibilidad de establecer consultas rápidas telefónicas, por ejemplo, con el especialista para orientar posibles casos sospechosos. - 92. Graziano SL, Gamble GP, Newman NB, et al. Prognostic significance of K-ras codon 12 mutations in patients with resected stage I and II non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17:668–675. - 93. Menard S. HER2 overexpression in various tumor types. Montreux, Switzerland: Proceedings of the HER-2 State-oftheArt Conference, 1999; 10. - 94. 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