Estudio hepatonutricional de una cohorte de adultos con fibrosis quística
Abstract
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva producida por una mutación en el gen situado en el brazo largo del cromosoma 7 que codifica para la proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) que interviene en el paso del ion cloruro a través de las membranas celulares. Esto conlleva una alteración en la composición del sudor y del moco, con retención del mismo y taponamiento de la vía aérea, lo cual genera inflamación y predispone a la infección. El hecho de que los fluidos sean más espesos produce afectación de diversos órganos, destacando el pulmón pero también el páncreas y el hígado entre otros. Además, todas estas complicaciones asociadas predisponen al paciente a la desnutrición. Los tratamientos de la FQ han avanzado en los últimos años, lo cual ha producido un aumento de la supervivencia y un mayor número de pacientes que llegan a la edad adulta, siendo la medida de supervivencia mayor a los 50 años en países desarrollados. Esto ha hecho que los pacientes comiencen a desarrollar complicaciones nuevas relacionadas con la enfermedad pero también otras asociadas a la edad. Un ejemplo de ello es la enfermedad hepática asociada a la fibrosis quística, de la cual no disponemos actualmente de una definición o unos criterios diagnósticos claros ni tampoco de un tratamiento específico. Esto también se ve dificultado por el escaso papel de la biopsia hepática como herramienta diagnóstica en esta enfermedad. Tradicionalmente se ha pensado que sólo se desarrollaba en la infancia, pero se ha demostrado un segundo pico de incidencia en adultos, en los cuales la información sobre la enfermedad es relativamente escasa. Por otro lado, clásicamente no se ha incluido la esteatosis hepática como parte de la enfermedad. Sin embargo, dado el conocimiento apabullante sobre la enfermedad hepática metabólica y su progreso hasta estadios avanzados incluyendo el carcinoma hepatocelular, en los últimos años esto ha sido objetivo de debate y se ha hecho una llamada a la reconsideración de su relevancia. En este contexto, hemos desarrollado un estudio en pacientes adultos con FQ en el que hemos evaluado la presencia de esteatosis y fibrosis hepática mediante la elastografía por resonancia, que ha sido considerada la técnica no invasiva gold standard para evaluarlas. Además, hemos realizado a los pacientes scores predictivos y elastografía transitoria para evaluar su rentabilidad diagnóstica en comparación con el gold standard al ser técnicas más baratas y de mayor disponibilidad. Por último, les hemos realizado una valoración nutricional completa para evaluar factores nutricionales asociados a la patología hepática. La prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática en la cohorte de pacientes adultos con FQ fue del 17.8% y 14.9% respectivamente. Los factores asociados a la esteatosis hepática fueron la elevación de la fosfatasa alcalina, la resistencia a la insulina y el aumento de perímetro de cintura; los asociados a la fibrosis hepática fueron la diabetes relacionada con la fibrosis quística y la insuficiencia pancreática exocrina. La elastografía transitoria se mostró como una herramienta diagnóstica no invasiva útil en el cribado de esteatosis y fibrosis hepática en adultos con FQ. Los scores no invasivos no mostraron una adecuada rentabilidad diagnóstica de manera aislada, aunque sí que se mostraron útiles el Fatty Liver Index y el Hepamet Fibrosis Score dentro de un algoritmo de cribado de dos pasos cuando se combinaban con la elastografía transitoria. Los pacientes presentaron un adecuado nivel de IMC (con una mediana de 23.4kg/m2) pero el 47.5% cumplían criterios de desnutrición GLIM por sarcopenia. Las distintas pruebas de VMF obtuvieron resultados inconsistentes para evaluar la desnutrición en esta cohorte, siendo la más destacable la dinamometría.
Full text
1 Estudio Hepatonutricional de una cohorte de adultos con Fibrosis Quística TESIS DOCTORAL DEPARTAMENTO: Facultad de Medicina PROGRAMA: Biología Molecular, Biomedicina e Investigación clínica DOCTORANDO: Dª Ana Piñar Gutiérrez TUTORÍA 1. Prof. Dr. D. Manuel Romero Gómez DIRECCIÓN DE TESIS 2. Prof. Dr. D. Pedro Pablo García Luna 3. Prof. Dr. D. Esther Quintana Gallego
2 Memoria presentada por Ana Piñar Gutiérrez para optar al título de Doctor por la Universidad de Sevilla. Este trabajo de investigación ha sido realizado en la Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición, la Unidad de Aparato Digestivo, la Unidad de Neumología y la Unidad de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, bajo la supervisión de los doctores Pedro Pablo García Luna y Esther Quintana Gallego.
3 AGRADECIMIENTOS Me gustaría agradecer a todas aquellas personas que con su esfuerzo han ayudado a la realización de este trabajo desde su concepción hasta su finalización completa, sin ellos con su ayuda directa o indirecta no se hubiese podido completar este escrito: Al Dr. Pedro Pablo García Luna por creer siempre en mí y ofrecerme la participación en este gran proyecto. También por supuesto por ofrecerme siempre ayuda y tranquilidad. A la Dra. Esther Quintana Gallego, por su gran ayuda con este proyecto y por ofrecerme siempre su gran amabilidad y amor por el trabajo en aras del paciente. Al Dr. Manolo Romero Gómez, por su perseverancia a la hora de tutorizarme. A la Dra. Ángeles Pizarro Moreno y al Dr. Javier Castell Monsalve, por ofrecernos siempre su visión sobre el proyecto y aportarnos visiones diferentes. A todos mis compañeros de la Unidad de Gestión Clínica del Hospital Universitario Virgen del Rocío, especialmente a Irene de Lara y Sandra Amuedo, por acompañarme en todo este proceso. Además quiero destacar especialmente al Departamento de Nutrición Clínica y Dietética, con los que tan buenos momentos he compartido y que me han transmitido el amor por la Nutrición Clínica. Entre ellos debo destacar muy especialmente a Silvia y Carmen, sin las cuales este trabajo habría sido imposible y que no sólo son grandes profesionales sino también grandes compañeras y amigas. A mis padres Mati y Luis, a Luisito y a Dani, porque sin ellos nada de esto hubiera sido posible. Siempre que estemos juntos podremos con todo. Y por último y no por ello menos importante, a los pacientes por participar en el estudio y por demostrarnos su valentía.
4 LISTA DE ABREVIATURAS FQ Fibrosis Quística CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Conductante Regulator CF Cystic Fibrosis CRMS CFTR-Related Metabolic Syndrome CFSPID CF Screen positive, inclusive diagnosis CFTR-RD CFTR-Related disorder DRE Desnutrición relacionada con la enfermedad ABPA Aspergilosis broncopulmonar alérgica DMRFQ Diabetes mellitus asociada a FQ TC Tomografía computerizada IPEx Insuficiencia pancreática exocrina IPen Insuficiencia pancreática endocrina ADA American Diabetes Association HbA1c Hemoglobina glicosilada SOG Sobrecarga oral de glucosa IMC Índice de masa corporal VMF Valoración morfofuncional BIA Bioimpedanciometría GLIM Global Leadership Initiative on Nutrition DXA Densitometría ósea FEV1 Volumen espiratorio forzado en el primer segundo
5 VMNI Ventilación mecánica no invasiva 6MWT Prueba de caminata de 6 minutos CFQ-R Cystic Fibrosis Questionnaire Revised EHFQ Enfermedad hepática relacionada con fibrosis quística EHMet Enfermedad hepatica metabólica aCFLD Advanced cystic fibrosis liver disease CFHBI Cystic Fibrosis Hepatobiliary Involvement APRI Ast to Platelet Ratio Index FIB-4 Fibrosis-4 Index For Liver Fibrosis PDFF Fracción grasa de la densidad de protones del hígado MRe Elastografía por resonancia PDFQ Prediabetes relacionada con fibrosis quística GIFQ Glucemia indeterminada relacionada con fibrosis quística HSI Hepatic steatosis index FLI Fatty liver index NFS NAFLD fibrosis score HFS Hepamet Fibrosis Score kPa Kilopascales CAP Controlled Attenuation Parameter AGA American Gastroenterological Association SPSS Statistical Package for Social Science OR Odds ratio
6 IC Intervalo de confianza FFMI Fat free mass index MFG Monitorización flash de glucosa GMI Indicador de gestión de glucosa TIR Time in range TAR Time above range TBR Time below range VPP Valor predictivo positivo VPN Valor predictivo negativo FM Masa grasa FFM Masa libre de grasa
7 RESUMEN La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva producida por una mutación en el gen situado en el brazo largo del cromosoma 7 que codifica para la proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) que interviene en el paso del ion cloruro a través de las membranas celulares. Esto conlleva una alteración en la composición del sudor y del moco, con retención del mismo y taponamiento de la vía aérea, lo cual genera inflamación y predispone a la infección. El hecho de que los fluidos sean más espesos produce afectación de diversos órganos, destacando el pulmón pero también el páncreas y el hígado entre otros. Además, todas estas complicaciones asociadas predisponen al paciente a la desnutrición. Los tratamientos de la FQ han avanzado en los últimos años, lo cual ha producido un aumento de la supervivencia y un mayor número de pacientes que llegan a la edad adulta, siendo la medida de supervivencia mayor a los 50 años en países desarrollados. Esto ha hecho que los pacientes comiencen a desarrollar complicaciones nuevas relacionadas con la enfermedad pero también otras asociadas a la edad. Un ejemplo de ello es la enfermedad hepática asociada a la fibrosis quística, de la cual no disponemos actualmente de una definición o unos criterios diagnósticos claros ni tampoco de un tratamiento específico. Esto también se ve dificultado por el escaso papel de la biopsia hepática como herramienta diagnóstica en esta enfermedad. Tradicionalmente se ha pensado que sólo se desarrollaba en la infancia, pero se ha demostrado un segundo pico de incidencia en adultos, en los cuales la información sobre la enfermedad es relativamente escasa. Por otro lado, clásicamente no se ha incluido la esteatosis hepática como parte de la enfermedad. Sin embargo, dado el conocimiento apabullante sobre la enfermedad hepática metabólica y su progreso hasta estadios avanzados incluyendo el carcinoma hepatocelular, en los últimos años esto ha sido objetivo de debate y se ha hecho una
8 llamada a la reconsideración de su relevancia. En este contexto, hemos desarrollado un estudio en pacientes adultos con FQ en el que hemos evaluado la presencia de esteatosis y fibrosis hepática mediante la elastografía por resonancia, que ha sido considerada la técnica no invasiva gold standard para evaluarlas. Además, hemos realizado a los pacientes scores predictivos y elastografía transitoria para evaluar su rentabilidad diagnóstica en comparación con el gold standard al ser técnicas más baratas y de mayor disponibilidad. Por último, les hemos realizado una valoración nutricional completa para evaluar factores nutricionales asociados a la patología hepática. La prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática en la cohorte de pacientes adultos con FQ fue del 17.8% y 14.9% respectivamente. Los factores asociados a la esteatosis hepática fueron la elevación de la fosfatasa alcalina, la resistencia a la insulina y el aumento de perímetro de cintura; los asociados a la fibrosis hepática fueron la diabetes relacionada con la fibrosis quística y la insuficiencia pancreática exocrina. La elastografía transitoria se mostró como una herramienta diagnóstica no invasiva útil en el cribado de esteatosis y fibrosis hepática en adultos con FQ. Los scores no invasivos no mostraron una adecuada rentabilidad diagnóstica de manera aislada, aunque sí que se mostraron útiles el Fatty Liver Index y el Hepamet Fibrosis Score dentro de un algoritmo de cribado de dos pasos cuando se combinaban con la elastografía transitoria. Los pacientes presentaron un adecuado nivel de IMC (con una mediana de 23.4kg/m2) pero el 47.5% cumplían criterios de desnutrición GLIM por sarcopenia. Las distintas pruebas de VMF obtuvieron resultados inconsistentes para evaluar la desnutrición en esta cohorte, siendo la más destacable la dinamometría.
9 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 12 1.1 FIBROSIS QUÍSTICA ..................................................................................................... 12 1.1.1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA ............................................................................... 12 1.1.2. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 14 1.1.2.1. Cribado ................................................................................................................ 15 1.1.2.2. Test del sudor y estudio genético ....................................................................... 16 1.1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS .................................................................................. 21 1.1.3.1. Afectación pulmonar ........................................................................................... 23 1.1.3.2. Afectación nasosinusal y de las glándulas sudoríparas ....................................... 25 1.1.3.3. Afectación pancreática ........................................................................................ 26 1.1.3.4. Afectación tracto gastrointestinal ....................................................................... 28 1.1.3.5. Desnutrición ........................................................................................................ 29 1.1.3.5.1. Valoración del estado nutricional ....................................................................... 29 1.1.3.6. Osteoporosis ....................................................................................................... 32 1.1.3.7. Riesgo de cáncer .................................................................................................. 32 1.1.4. TRATAMIENTOS DISPONIBLES ................................................................................. 33 1.1.4.1. Tratamientos clásicos .......................................................................................... 33 1.1.4.2. Nuevas terapias ................................................................................................... 39 1.2. ENFERMEDAD HEPÁTICA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA ................................................. 44 1.2.1. Definición y epidemiología ...................................................................................... 44 1.2.2. Etiopatogenia .......................................................................................................... 46 1.2.3. Espectro clínico ....................................................................................................... 47 1.2.4. Criterios diagnósticos de EHFQ ............................................................................... 49 1.2.5. Tratamientos actuales ............................................................................................. 55 2. JUSTIFICACIÓN .................................................................................................................... 58 3. HIPÓTESIS ............................................................................................................................ 61 4. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 62 5. MÉTODOS................................................................................................................................ 63 5.1. DISEÑO ............................................................................................................................. 63 5.2. VARIABLES DEL ESTUDIO Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS REALIZADAS ......................... 63 5.2.1. Evaluación clínica .......................................................................................................... 63 5.2.2. Evaluación de la función pancreática exocrina y endocrina ......................................... 63 5.2.3. Valoración morfofuncional............................................................................................ 64 5.2.4. Evaluación hepática....................................................................................................... 65
16 corte en el percentil 99,511. Su valor aumentado al mes de vida presenta un alto valor predictivo positivo para el diagnóstico de FQ13. 1.1.2.2. Test del sudor y estudio genético Cuando el cribado es positivo, se debe someter al paciente a la prueba del sudor, gold standard para el diagnóstico de la enfermedad11,13. Debe realizarse por personal experimentado (>80 tests anuales) y con una técnica correcta14. Se puede realizar a partir de las 2 semanas de vida si al nacimiento el peso fue superior a 3kgs y no presentan signos de enfermedad sistémica ni alteraciones en la hidratación. Ésta será positiva si la concentración de cloruro es ≥60mmol/L y negativa si la concentración es ≤29mmol/L. Cuando el resultado sea positivo, se deberá realizar un estudio genético para identificar mutaciones del gen CFTR y no será necesario la repetición del test del sudor. Cuando el resultado es negativo, es muy improbable que el paciente presente FQ13. En la actualidad hay descritas más de 2000 variantes de este gen, de las cuales más de 700 se han clasificados como causantes de enfermedad10,15. La mayoría de las descritas las presenta menos del 0.5% de pacientes con FQ, y están especialmente infrarrepresentadas en los registros las variantes de poblaciones no europeas. Esto dificulta el diagnóstico de FQ en estas poblaciones y así, estimar la incidencia y prevalencia en las mismas8. La primera descrita y la más frecuente es la mutación F508del, que en España es la presente en aproximadamente el 50% de pacientes con FQ12,16,17. La segunda más frecuente en nuestro país, con una prevalencia del 4-8% es la mutación G542X y la tercera la N1303K (2-4%)16. En la Tabla 2 se describe la clasificación de mutaciones del gen CFTR.
17 Clase Defecto Resultado Mutaciones más comunes I Síntesis proteica Ausencia completa de la proteína CFTR debido a una terminación prematura del ARNm (mutación sin sentido o de cambio de marco) G542X, W1282X, R553X, 621+G>T II Procesamiento de proteínas Incapacidad de la proteína para localizarse en la ubicación celular correcta debido a modificaciones postraduccionales anómalas F508del, N1303K, A455E III Regulación de proteínas Disminución de la actividad de la proteína (canal de cloruro) en respuesta al ATP debido a anomalías de las regiones del pliegue de unión G551D IV Conducción de proteínas La frecuencia del flujo de iones y la duración de apertura del canal se reducen aunque hay generación de corrientes de cloruro en la estimulación con AMPc R117H V Cantidad reducida de CFTR funcional La estabilidad del ARNm y/o de la proteína madura se ve comprometida A455E VI Cantidad normal de CFTR funcional Aumento del recambio debido a anomalías del C-terminal Q1412X Tabla 2. Clasificación de mutaciones del gen CFTR, adaptado de Cystic fibrosis: current therapeutic targets and future approaches5.
18 Las mutaciones causantes de enfermedad de las clases I, II y III se asocian con función mínima o nula de CFTR, y por tanto a fenotipos más graves. Las otras clases se asocian a funciones residuales, en las que no suele afectarse la función pancreática exocrina precozmente8. Aunque esta clasificación ha sido útil, una variante podría causar más de un defecto molecular que puede ser una diana terapéutica1. También se pueden clasificar estas mutaciones según sus consecuencias clínicas, y en este sentido existen 4 grupos: el primero agrupa las mutaciones que causan FQ, el segundo las que causan un trastorno relacionado con la FQ, el tercero las mutaciones con consecuencias clínicas no conocidas y el cuarto las mutaciones con relevancia clínica no probada o incierta18. Por otro lado, aunque se ha intentado establecer una correlación fenotipo-genotipo, ésta es inconsistente y depende de otros genes modificadores, de cuyo efecto sumatorio dependerá la gravedad de las manifestaciones clínicas de la FQ. El genotipo no es por tanto un predictor útil de gravedad ni debe utilizarse como un factor pronóstico18, aunque es imprescindible conocerlo para poder plantear nuevas líneas de tratamiento dirigidas. Cuando el resultado del test del sudor sea intermedio (30-60mmol/L), se deberá realizar un estudio genético con un kit que incluya las mutaciones más frecuentes del gen CFTR: en el caso de que existieran dos mutaciones causantes de FQ se podría confirmar el diagnóstico; en el caso de no hallar mutaciones, el diagnóstico sería improbable; y en el caso de obtener un genotipo indefinido o una mutación conocida de consecuencia clínica variable se puede realizar el estudio de la diferencia de potencial nasal transepitelial así como el estudio con organoides, que es utilizado para discriminar en casos dudosos y en investigación19. De hecho, existen variantes causantes de FQ que típicamente se asocian a resultados normales o intermedios del test de sudor20. Aun así, debe tenerse en cuenta
19 que en España la heterogeneidad de mutaciones causantes de FQ es muy elevada18 y un test negativo con estos kits en presencia de clínica típica o test del sudor positivo nos debe llevar a realizar una secuenciación completa del gen CFTR para buscar mutaciones no descritas o no analizadas en los kits utilizados con mayor frecuencia11. Se ha acuñado el término “Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)- Related Metabolic Syndrome/ CF Screen positive, inclusive diagnosis (CRMS/CFSPID)” para referirse a los niños que tras un resultado de cribado positivo presentan una situación poco clara o inconclusa respecto al diagnóstico de FQ (2 mutaciones pero test del sudor <30mmol/L o test del sudor entre 30-59mmol/L y sólo una o ninguna variantes de CFTR causantes de enfermedad). Estos niños pueden desarrollar manifestaciones típicas de FQ en el futuro (el 10-44%8) o ser reclasificados con descubrimientos de nuevas variantes posteriormente. Sin embargo, y dado que muchos de ellos no acaban por desarrollar ninguna enfermedad, en la actualidad todavía se debate sobre el seguimiento que se debe hacer en estos pacientes para no sobremedicalizarlos. Por otro lado, también existe otra situación peculiar a la que se denomina CFTR-related disorder (CFTR-RD), en la que los pacientes tienen clínica similar a la disfunción de CFTR (función al 30-50%) pero no cumplen al completo los criterios diagnósticos de FQ20. Algunos autores la consideran la CFSPID de los adultos8. La cantidad de función de CFTR necesaria para que no existan manifestaciones clínicas es compleja y depende de cada órgano, del fenotipo, de variantes de otros genes… Por lo que estas nuevas entidades aúnan a grupos de pacientes solapados dentro de un espectro que va desde pacientes asintomáticos a otros con enfermedad grave8. Por último, cabe destacar que más allá del cribado se debe buscar el diagnóstico de FQ en niños o adultos con manifestaciones clínicas sugestivas de la enfermedad:
20 bronquiectasias, esputos positivos para patógenos típicamente asociados a FQ, insuficiencia pancreática exocrina y azoospermia obstructiva en varones. Otras podrían ser la tos persistente, ganancia de peso insuficiente en la infancia, pancreatitis recurrentes, rinosinusitis crónica, pólipos nasales, aspergilosis broncopulmonar y síndrome de Pseudobartter20. Actualmente, hasta el 10% de pacientes con FQ en países desarrollados se diagnostican en la edad adulta8. En la Figura 2 se resume el algoritmo diagnóstico de la FQ llevado a cabo en Andalucía, que es el recomendado por el consenso de la Cystic Fibrosis Foundation de 201721: Figura 2. Algoritmo diagnóstico de FQ realizado en Andalucía. Adaptado de la Guía Asistencial de Fibrosis Quística de la Junta de Andalucía11.
21 1.1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS En los últimos años, gracias a los avances en el tratamiento de esta enfermedad, se ha conseguido que pase de ser letal en la infancia a que la mayoría de pacientes sean adultos22, con una mediana de supervivencia actual de 58 años. En consecuencia, las manifestaciones clínicas han cambiado, haciéndose más complejas y apareciendo complicaciones a largo plazo no conocidas previamente23. La clínica depende de la mutación del gen CFTR, siendo éste el motivo más importante aunque no el único de la gran variabilidad de manifestaciones de la FQ, especialmente en cuanto a afectación pulmonar y la insuficiencia pancreática2. Cabe destacar el papel que la inflamación, que es en parte independiente de la infección24,25, juega en esta enfermedad, sobre todo a nivel pulmonar e intestinal. Se caracteriza por infiltración neutrofílica, exceso de producción de citoquinas proinflamatorias y la presencia de elastasa neutrofílica. Se ha considerado que esto pueda ser por el rol de la CFTR en la adhesión bacteriana y las respuestas inflamatorias locales en el bronquio, así como en la inmunidad innata del pulmón2,26. En la Tabla 3 se recogen las manifestaciones clínicas de la FQ, desarrollándose en los siguientes subapartados las más relevantes. Afectación Ejemplos Pulmonar - Neumopatía inflamatoria crónica - Infección - Atelectasias - Hemoptisis - Neumotórax
22 Nasosinusal - Sinusitis crónica - Pólipos nasales Glándulas sudoríparas - SeudoBartter - Deshidratación hiponatrémica - Alcalosis hipoclorémica grave Pancreática - Insuficiencia pancreática exocrina - Insuficiencia pancreática endocrina Digestiva - Íleo meconial - Invaginación intestinal - Síndrome de obstrucción intestinal distal - Estreñimiento - Colopatía fibrosante - Reflujo gastroesofágico - Cirrosis biliar focal - Esteatosis hepática Nutricional - Desnutrición relacionada con la enfermedad (DRE) Ósea - Osteopenia/Osteoporosis Renal - Nefrocalcinosis - Urolitiasis por oxaluria - Hipercalciuria - Enfermedad renal crónica multicausal - Nefropatía por IgA Amiloidosis
23 Fertilidad - Infertilidad Articular - Artropatía inflamatoria - Osteoartropatía hipertrófica Del crecimiento - Deterioro del crecimiento - Retraso de la pubertad Tabla 3. Posibles manifestaciones clínicas de la FQ. 1.1.3.1. Afectación pulmonar Es la más importante, siendo la manifestación más frecuente, relacionándose con el pronóstico y provocando el 90% de la mortalidad5. La alteración en el moco y del aclaramiento mucociliar27, sumados a una reacción inflamatoria exagerada, provocan una obstrucción de la vía aérea. Esto altera la eliminación de patógenos28 y favorece la infección crónica25. Esta suma de infección e inflamación producen un daño progresivo con inflamación neutrofílica, desarrollo de bronquiectasias, neumopatía crónica progresiva con destrucción del parénquima pulmonar, deterioro de la función e insuficiencia respiratoria3,18,25. En cuanto a la infección pulmonar, en las primeras etapas de la enfermedad destaca la presencia de Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus sensible a meticilina, siendo el segundo de ellos una posible causa de infección crónica29. Con el paso de los años destaca la infección por Pseudomona aeruginosa, el cual se ha objetivado que provoca infección bronquial crónica en el 46% de los pacientes españoles30. Otros microorganismos que pueden producir infección crónica son Burkholderia cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y Staphylococcus
24 aureus resistente a meticilina29. Debido a los diferentes tratamientos antibióticos y a la mayor supervivencia de estos pacientes en la actualidad, la frecuencia de infección por estos microorganismos ha cambiado en los últimos años31. Para la vigilancia de la infección bronquial en pacientes con FQ, el esputo (aunque sea inducido) sigue siendo la mejor prueba. En algunos pacientes que inician tratamiento con moduladores de CFTR puede ser difícil, aunque se debe intentar tras la fisioterapia respiratoria o durante el ejercicio. En esos casos se podrían tomar muestras orofaríngeas. La recogida de muestras debe realizarse en cada consulta y con cada exacerbación. En pacientes asintomáticos que no son capaces de esputar, se debe inducir al menos una vez al año. En pacientes con síntomas y cultivos negativos repetidos, se puede realizar un lavado broncoalveolar32. La sintomatología producida por la infección bronquial consiste en tos con un grado variable de expectoración que puede acompañarse de febrícula, astenia y/o pérdida de peso, aunque en las primeras etapas suelen concurrir de manera asintomática26. Además de la infección crónica, pueden producirse atelectasias, descritas en el 4-11% de los pacientes y localizadas con mayor frecuencia en los lóbulos superiores. Pueden ser asintomáticas y se pueden producir bien por secreciones espesas o bien por complicación de una aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)26. También se pueden producir cuadros de hemoptisis, en general con un sangrado escaso o moderado. Ocurren en hasta el 25% de pacientes jóvenes con FQ33 y se han asociado a diabetes mellitus relacionada con FQ (DMRFQ), insuficiencia pancreática exocrina y colonización por Staphylococcus aureus. Su mortalidad es de hasta el 16,1%26,33. Por último, pueden presentar neumotórax, aunque es infrecuente, afectando sólo al 3,4%, con un alto porcentaje de recurrencia26.
25 La exacerbación pulmonar suele describirse como un empeoramiento agudo del estado basal del paciente con o sin reducción de la función pulmonar. Suponen una causa importante de morbilidad y progresión de la enfermedad, llevando a deterioro de la función pulmonar y la calidad de vida, así como reducción de la esperanza de vida32. Por último, los pacientes con FQ pueden presentar hipoxemia y/o hipercapnia, lo cual puede ocurrir incluso en pacientes con una enfermedad menos grave tras complicaciones agudas o exacerbaciones. Los síntomas varían en función de la duración del fracaso respiratorio, la presencia de hipercapnia y la edad del paciente, aunque puede presentarse con síntomas leves a pesar de presentar un deterioro grave. Se recomienda que se evalúe la función pulmonar cada 3 meses o cuando existan síntomas, destacando la tos. Se debe realizar una espirometría en cada consulta, aunque presenta poca sensibilidad para detectar daño estructural pulmonar temprano. Para ello existen otros tests como el lavado respiratorio múltiple para medir el índice de aclaramiento pulmonar, cada vez más empleado dado su mayor sensibilidad en etapas tempranas de la enfermedad. Por otro lado, como prueba de imagen la más sensible es el TC de alta resolución, estando en desarrollo nuevas modalidades de RM que deben ser evaluadas en el futuro. En cuanto a la insuficiencia respiratoria, se aconseja un cribado regular de síntomas compatibles, hipoxemia, hipercapnia e hipertensión pulmonar, incluyendo valoraciones ambulatorias nocturnas32. 1.1.3.2. Afectación nasosinusal y de las glándulas sudoríparas La afectación nasosinusal se presenta en la gran mayoría, aunque suele cursar de manera asintomática. Por la alteración de moco se produce obstrucción de los forámenes de los
32 Las recomendaciones habituales en pacientes con F Q han sido las de mantener un IMC de 22kg/m2 en mujeres y 23kg/m2 en hombres, ya que se ha asociado a mejoría de la función pulmonar. Con estas nuevas técnicas se podrá valorar si esta recomendación sigue vigente o hay que establecer objetivos más relacionados con la masa y fuerza muscular. 1.1.3.6. Osteoporosis Muy relacionada con la desnutrición se presenta la osteopenia y/o osteoporosis, además de por el uso de corticoides, el sedentarismo, la inflamación crónica, la pubertad retrasada y los déficits de micronutrientes y calcio68. Se recomienda la realización de una densitometría ósea basal a partir de los 8 años, con controles posteriores en función de los factores de riesgo según las guías específicas. El tratamiento preventivo se debe realizar con suplementos de calcio y vitamina D y optimizando el estado nutricional y pulmonar32. 1.1.3.7. Riesgo de cáncer Los pacientes con FQ presentan una mayor incidencia de cáncer que la población general, especialmente las mujeres. Aunque la causa más probable sea el déficit genético, también participa en la etiopatogenia la inflamación, factores asociados a la dieta, tratamientos como los inmunosupresores y otras comorbilidades que también aumentan el riesgo de cáncer. El cáncer colorrectal es el más frecuente, con un riesgo 5-10 veces mayor que en población general (25-30 veces en trasplantados). Además, se presenta antes que en personas sin FQ. Otros tumores asociados son los renales, hematológicos, tiroideos, testiculares y de piel. También se cree que podrían estar aumentados los tumores ginecológicos32.
33 En estos pacientes, se recomienda cribado de carcinoma colorrectal con colonoscopia a los 40 años y a los 30 años en pacientes trasplantados, con reevaluación cada 5 años o cada 3 si existen pólipos. No existen guías de cribado de otros tumores específicos de FQ32. 1.1.4. TRATAMIENTOS DISPONIBLES Actualmente los tratamientos podríamos clasificarlos en clásicos y nuevas terapias. 1.1.4.1. Tratamientos clásicos El tratamiento clásico de la enfermedad se resume en la Figura 4. Figura 4. Tratamientos clásicos de la FQ.
34 Dado que una de las bases de la etiopatogenia de esta enfermedad es la inflamación, una estrategia para disminuir el deterioro de la función pulmonar son los tratamientos antiinflamatorios. Entre ellos destacan los macrólidos, que a pesar de ser antibióticos también se emplean por su efecto antiinflamatorio y han demostrado su eficacia en cuanto a mejoría de la función pulmonar y disminución de exacerbaciones en diversos ensayos clínicos en pacientes con FQ. Otra opción terapéutica sería el ibuprofeno, no utilizado habitualmente por sus efectos secundarios. Por último, se pueden emplear corticoides inhalados o sistémicos, aunque se suelen pautar cuando los pacientes presentan complicaciones y no de manera rutinaria por sus efectos secundarios26. Otro tratamiento fundamental en FQ son los antibióticos para las infecciones bronquiales, que pueden realizarse en primoinfecciones o en las exacerbaciones de infecciones bronquiales crónicas. El tratamiento antimicrobiano elegido y la vía por la que se pauta dependerá del microorganismo, los protocolos locales, los posibles efectos adversos y la gravedad de la agudización26,69–71. Por otro lado, se pueden emplear tratamientos que mejoran el aclaramiento mucociliar y que deben utilizarse de manera crónica32. En este grupo se encuentran la dornasa-alfa, único mucolítico que ha demostrado eficacia en FQ, con mejoría de la función pulmonar, disminución de la frecuencia de exacerbaciones y un menor deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo -FEV1en pacientes mayores de 6 años). Por otro lado y como complemento del mucolítico, como hidratante se puede emplear el suero salino hipertónico nebulizado, que favorece el drenaje de las secreciones al inducir tos. Puede ser formulado con ácido hialurónico para mejorar la tolerancia, ya que concentraciones mayores aunque se toleran peor han demostrado una mayor eficacia. Su
35 empleo reduce las exacerbaciones pulmonares y mejora la función pulmonar en adultos. También podría emplearse el manitol, que mejora el aclaramiento mucociliar por su capacidad osmótica26. Más allá del tratamiento farmacológico son fundamentales la fisioterapia respiratoria y el ejercicio, que deben combinarse. La primera ayuda a la eliminación de secreciones y ayuda a la actividad física que debe realizarse para entrenar la musculatura respiratoria26. El ejercicio físico por su parte también moviliza las secreciones, contribuye a la limpieza de la vía aérea y mejora la calidad de vida, reduciendo la fatiga, la disnea y las exacerbaciones. La capacidad para su realización es un predictor de supervivencia en FQ, tanto en pacientes adultos como en niños26,72, ya que enlentece el deterioro de FEV173. Por otro lado, se debe prevenir y tratar la desnutrición. Para ello es fundamental tratar la IPEx con enzimas pancreáticas (lipasa) y suplementación con vitaminas liposolubles en función de sus niveles plasmáticos44. En cuanto a la dieta, se recomienda la ingesta del 120-200% de las necesidades calóricas para personas sanas de su misma edad, con una distribución de macronutrientes de 20% de proteínas, 40-45% de carbohidratos y 35-40% de grasas saludables, especialmente aceite de oliva virgen extra y frutos secos. Para alcanzar estos requerimientos energéticos se suele fortificar la dieta con alimentos altamente energéticos26. Debe tenerse en cuenta que para mantener un adecuado estado nutricional, en aquellos pacientes con DMRFQ se debe adaptar la medicación hipoglucemiante sin disminuir la ingesta de hidratos de carbono40. En aquellos casos en los que no se alcancen con la dieta los requerimientos energéticos y proteicos, se pueden emplear suplementos nutricionales orales y más raramente nutrición enteral, siendo de elección las dietas poliméricas hipercalóricas e hiperproteicas44,48. En pacientes con DMRFQ, estas dietas pueden ser específicas para diabetes, dependiendo de la situación clínica del paciente. Además, se debe suplementar con sal a pacientes con ejercicio
36 intenso, fiebre, hipersudoración y/o con temperaturas altas y puede ser necesaria la suplementación de magnesio, hierro, calcio, ácidos grasos esenciales y zinc en determinados casos26. Respecto al tratamiento de complicaciones pulmonares, es relevante el de la ABPA, ya que cuando se realiza de manera precoz se puede evitar el deterioro de la función pulmonar rápido que ésta produce. Consiste en el empleo de corticoterapia sistémica para disminuir el componente inflamatorio y de antifúngicos para disminuir la carga antigénica de Aspergillus74. Otras situaciones especiales serían la hemoptisis, en la que habría que añadir antitusígenos al tratamiento; la atelectasia, cuyo tratamiento consiste en antibióticos intravenosos, aumento de fisioterapia respiratoria en el lóbulo afectado, corticoides sistémicos, broncodilatadores inhalados, DNasa y suero salino hipertónico; y el neumotórax, que se trata en función de la gravedad y sintomatología como en otras patologías26. En pacientes con afectación pulmonar grave y neumopatía crónica con hipoxemia se hace fundamental el tratamiento con oxigenoterapia e incluso ventilación mecánica no invasiva (VMNI), aunque los criterios para pautar esta última no están todavía bien establecidos26. La VMNI se suele emplear en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda o también en pacientes estables durante la noche, especialmente en aquellos que presenten hipercapnia75. Esto podría ralentizar la progresión de la enfermedad pulmonar, mejorar los síntomas y la tolerancia al ejercicio, pero no ha demostrado reducir la tasa de hospitalizaciones ni mejorar la supervivencia. Una alternativa sería la cánula nasal de alto flujo de oxígeno en insuficiencia respiratoria aguda32.
37 Entre las terapias clásicas, el trasplante pulmonar es la única que tiene un impacto pronóstico positivo en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada. Entre 1990 y 2014, la FQ fue la primera causa de trasplante pulmonar en menores de 16 años76. Los criterios para derivar a un paciente con fibrosis quística (FQ) a un centro de trasplante pulmonar, según las guías de consenso de la Fundación Americana de Fibrosis Quística de 201977 se muestran en la Tabla 5. 1. Declinación del FEV1: (1) La derivación debe realizarse cuando el FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo) esté por debajo del 50% del valor predicho, especialmente si hay una disminución rápida de más del 20% en 12 meses. (2) También se recomienda la derivación cuando el FEV1 esté por debajo del 40% predicho con marcadores de supervivencia reducida, o por debajo del 30% predicho, independientemente de otros factores. 2. Marcadores de Supervivencia Reducida: (1) Distancia en la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) inferior a 400 metros. (2) Hipoxemia en reposo o con esfuerzo (PaO2 < 55 mmHg o SpO2 < 88%). (3) Hipercarbia con PaCO2 superior a 50 mmHg. (4) Hipertensión pulmonar con una presión sistólica superior a 50 mmHg o evidencia de disfunción del ventrículo derecho. 3. Estado Nutricional:
38 (1) Un IMC inferior a 18 en adultos o por debajo del percentil 5 en niños con un FEV1 inferior al 40% predicho. 4. Exacerbaciones Recurrentes: (1) Más de dos exacerbaciones al año que requieran antibióticos intravenosos o una exacerbación que necesite ventilación a presión positiva, incluso si el FEV1 está por encima del 40%. 5. Otros Eventos Críticos: (1) Hemoptisis masiva (>240 mL) que requiera ingreso en la UCI o embolización de la arteria bronquial. (2) Neumotórax en pacientes con FEV1 por debajo del 40% predicho. 6. Consideraciones Especiales: (1) Mujeres, especialmente jóvenes, con una rápida disminución del FEV1 o del IMC. (2) Personas de baja estatura (altura < 162 cm) debido a la mayor dificultad para encontrar pulmones de donantes del tamaño adecuado. Tabla 5. Criterios para derivar a un paciente con fibrosis quística (FQ) a un centro de trasplante pulmonar Estos criterios buscan asegurar que los pacientes con FQ sean derivados lo suficientemente temprano para optimizar sus posibilidades de un trasplante pulmonar exitoso. Se deben considerar especialmente los pacientes con mala calidad de vida y esperanza de vida menor a 2 años a pesar de estar recibiendo tratamiento médico adecuado. En
39 pacientes adultos, según los datos del registro de la International Society for Heart & Lung Transplantation, la supervivencia mediana fue de 7,8 años, con una supervivencia al año del trasplante del 83%, 59,6% a los 5 años y 43% a los 10 años76,78. Se debe tener en cuenta que siempre debe ofrecerse antes del trasplante las nuevas terapias moduladoras que se desarrollarán más adelante a todos los pacientes que puedan ser candidatos a las mismas, ya que se está demostrando que su uso ha disminuido el número de trasplantes pulmonares en pacientes con FQ en los últimos años32. En casos de enfermedad muy avanzada sin posibilidad de trasplante o en lista de espera del mismo se deben realizar cuidados paliativos con equipos experimentados, lo cual parece tener beneficios psicológicos en estudios realizados en familiares de pacientes79. 1.1.4.2. Nuevas terapias Recientemente se han desarrollado nuevas terapias denominadas moduladoras de CFTR, cuyo mecanismo de acción consiste en potenciar el paso de iones a través de CFTR o corregir la síntesis defectuosa de CFTR así como su transporte a la membrana celular80. Actualmente, aunque existen otros en desarrollo, se utilizan en la práctica clínica 4 moduladores de CFTR: ivacaftor (potenciador de la función del canal), lumacaftor/ivacaftor y tezacaftor/ivacaftor (ambos potenciadores gracias al ivacaftor y correctores por el otro modulador, ya que corrigen errores de mal plegamiento, mejorando la liberación de la proteína) y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (que añade otro modulador con función correctora)80. Es preciso conocer qué mutación presenta cada paciente para elegir el fármaco que corrige el defecto que ésta produce. En cuanto a su evidencia actual, ivacaftor ha demostrado en estudios in vitro restaurar el 50% de la actividad de CFTR8. Ha sido estudiado tanto en menores de 12 años como en
40 mayores de esta edad, especialmente aquellos con mutación G551D, demostrando eficacia en mejoría de función pulmonar, número de exacerbaciones, parámetros nutricionales y, en niños menores de 5 años, IPEx medida por elastasa fecal80,81. Por otro lado, algunos estudios observacionales apuntan a que este fármaco podría aumentar la fertilidad en las mujeres y reducir la mortalidad, el porcentaje de trasplantes pulmonares, las hospitalizaciones, la prevalencia de P. aeruginosa, la utilización de antibióticos, la DMRFQ, las complicaciones hepatobiliares, los episodios de pancreatitis aguda y la IPEx. Sin embargo, otro estudio observacional demostró una mejoría inicial en cuanto a infección e inflamación pulmonar pero con un empeoramiento al año de iniciar la terapia82. Respecto a los efectos secundarios, pueden aumentar las transaminasas en el 510% y los casos de cataratas no congénitas (demostrado en modelos animales)80. Actualmente, está aprobado para pacientes con más de 4 meses de edad y mutaciones en más de 90 genes, destacando G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R y R117H. Sólo aproximadamente un 5% de pacientes con variantes de CFTR causantes de enfermedad responden a ivacaftor en monoterapia1. Las combinaciones de ivacaftor con lumacaftor o tezacaftor han mostrado beneficios más modestos en cuanto a función pulmonar y niveles de elastasa fecal. En España, las indicaciones aprobadas para los moduladores de CFTR lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) y tezacaftor/ivacaftor (Symkevi) son las siguientes: - Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi): Está indicado para el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes de 1 año en adelante que sean homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR. - Tezacaftor/Ivacaftor (Symkevi): Está indicado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística a partir de los 6 años de edad que sean homocigotos para la mutación
41 F508del o heterocigotos para la mutación F508del, combinada con alguna de las siguientes mutaciones en el gen CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, o 3849+10kbC→T. Ambos tratamientos están destinados a mejorar la función pulmonar y la calidad de vida en pacientes con mutaciones específicas en el gen CFTR. Presentan un similar perfil de seguridad y tolerancia, aunque se han publicado casos de hipertensión arterial y síntomas respiratorios con la primera dosis80. Dados los resultados con las combinaciones de ivacaftor con un solo modulador, comenzó posteriormente la búsqueda de un tercer modulador que pudiera potenciar el efecto en pacientes con mutación en F508del, por lo que surgió elexacaftor. Éste ha demostrado en ensayos clínicos mejoría en la FEV1, niveles de Clen sudor, parámetros nutricionales y el score Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (CFQ-R). Actualmente está aprobado para pacientes mayores de 2 años con al menos una mutación en F508del. Actualmente se están realizando ensayos clínicos en pacientes de 12 a 24 meses de edad para ampliar la indicación. En este sentido se han reportado casos de exposición intrauterina a la triple terapia moduladora de fetos con fibrosis quística en los que se ha mantenido la función pancreática posteriormente. Como diferencia en cuanto a tolerabilidad, se han reportado casos de diarrea y dolor abdominal al inicio del tratamiento80. Cabe destacar que para probar si un paciente va a responder a estas terapias se podría realizar también una prueba en tejidos del paciente, como células epiteliales nasales obtenidas mediante cepillado u organoides intestinales generados mediante biopsia rectal. También se pueden generar células de la vía aérea a través de sangre o piel de los pacientes8. Esto es especialmente relevante para pacientes con mutaciones muy raras en
48 Tipo de EHFQ Características Hipertensión portal no cirrótica Potencialmente secundaria a infecciones bacterianas recurrentes, medicación y alteración de la respuesta inmune que derivan en hiperesplenismo, varices gastrointestinales y ascitis90. En estos pacientes, las mediciones de rigidez hepática son elevadas pero discordantes con el grado esperable en pacientes con cirrosis103. Cirrosis con hipertensión portal Es la presentación más grave y los pacientes que la padecen fallecen antes. Se ha estimado una incidencia del 10.2% en adultos con FQ. Puede diagnosticarse mediante la evidencia de hipertensión portal en pruebas de imagen o en pacientes con sangrado de varices, ascitis, ictericia y encefalopatía90. Hasta el 70% puede presentar varices esofágicas87. Cirrosis multilobular Afecta al 5-15% de pacientes con FQ y no produce síntomas. Se diagnostica mediante ecografía o RM y puede progresar a cirrosis con hipertensión portal en el 2-5%104. Cirrosis biliar focal No produce manifestaciones clínicas, por lo que debe diagnosticarse mediante ecografía, RM o biopsia hepática. Puede progresar a cirrosis multilobular y se estima que tiene una prevalencia del 25-35%105.
49 Esteatosis hepática Presente en hasta el 75% de los casos, es la más frecuente y no produce manifestaciones clínicas. Clásicamente se ha considerado una entidad benigna fuera de la EHFQ y se pensaba que no podía evolucionar a cirrosis. Se ha relacionado con la desnutrición, la insuficiencia pancreática, la diabetes y la antibioterapia prolongada103. Dado el aumento de sobrepeso y obesidad en pacientes FQ gracias a las mejoras en el tratamiento y particularmente a nivel nutricional, y al conocimiento sobre la enfermedad hepática metabólica y su progresión a cirrosis, en los últimos años ha existido una mayor preocupación sobre la esteatosis hepática en FQ y una llamada a la reconsideración de su relevancia103. Tabla 7. Posibles presentaciones de la EHFQ. 1.2.4. Criterios diagnósticos de EHFQ Dado que la definición de EHFQ no está bien establecida y que existe un amplio espectro de presentaciones, los criterios diagnósticos tampoco están claros en la actualidad, existiendo algunos publicados basados en un compuesto de diferentes pruebas. Entre ellos destacan los formulados por Debray y Koh. En 2011, Debray et al.106 propusieron diagnosticar EHFQ a aquellos que presentaran 2 o más criterios entre los siguientes: hepatomegalia y/o esplenomegalia confirmadas con ecografía; elevación de transaminasas y GGT en tres determinaciones consecutivas realizadas en un año sin otra causa; y/o evidencia de daño hepático en ultrasonografía o hipertensión portal o
50 anomalías biliares. Sin embargo, Koh et al.91 propusieron en 2017 unos nuevos criterios por los cuales se establecía el diagnóstico si un paciente presenta evidencia radiológica o histológica de cirrosis o enfermedad hepática difusa, o un hallazgo positivo en al menos dos de cuatro categorías que incluyen tests de función hepática, imágenes radiológicas, elastografía transitoria y marcadores no invasivos de fibrosis. Con estos nuevos criterios, encontraron en su estudio una prevalencia mayor que cuando aplicaban los criterios de Debray (47% con una mediana de 36.6 años en una muestra de 36 adultos sin EHFQ en la infancia). Dado lo anterior, el debate sobre el diagnóstico de EHFQ sigue abierto. Asimismo, siempre han existido dudas sobre si la esteatosis hepática debía considerarse como EHFQ y tenerse en cuenta a la hora de calcular la prevalencia de EHFQ, establecer criterios de cribado y diagnóstico y tratar la enfermedad de manera precoz, dado lo que actualmente se conoce sobre la esteatosis hepática en pacientes con enfermedad hepática metabólica (EHMet) y su evolución a fibrosis, cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular. Para ello, se han ido realizando estudios en los que se ha evaluado la prevalencia de esteatosis hepática en FQ así como su etiopatogenia, impacto clínico y su evolución a estadios más avanzados. En este contexto, a finales de 2023 se publicó un consenso sobre el cribado, evaluación y manejo de la EHFQ, en la que se incluyó la recomendación de utilizar dos nuevos términos107: 1. EHFQ avanzada (advanced CF liver disease -aCFLD-), cuando se tenga uno o más de los siguientes: hígado nodular, fibrosis avanzada (F4), cirrosis multilobular con o sin hipertensión portal o hipertensión portal no cirrótica. 2. Afectación hepatobiliar (CF Hepatobiliary InvolvementCFHBI-) cuando se tenga uno o más de los siguientes: hepatomegalia, fibrosis hepática (<F4),
51 aumento de rigidez hepática por elastografía (<F4), esteatosis hepática, cirrosis biliar focal, colestasis y/o elevación persistente (>3-6 meses) de transaminasas, imagen abdominal anormal, colelitiasis, hepatolitiasis o colangitis esclerosante. En estas definiciones vemos que por primera vez se incluye la esteatosis hepática como parte de la EHFQ. Actualmente, las guías europeas recomiendan realizar cribado de EHFQ una vez al año con exploración clínica, test de función hepática y ecografía abdominal108. Para el diagnóstico deben descartarse otras causas de enfermedad hepática en primer lugar. Una vez descartadas, existen diferentes pruebas complementarias que nos pueden orientar sobre esta enfermedad (Tabla 8). Además, se recomienda exploración física para buscar hepatoesplenomegalia en todos los pacientes con FQ desde el diagnóstico107. Prueba complementaria Particularidades Marcadores analíticos Poco fiables de manera aislada. No tiene por qué existir elevación de transaminasas, y cuando ésta existe suele ser leve. Sólo la elevación de GGT de manera persistente se ha asociado al desarrollo de cirrosis103. En el estudio de Koh et al.91, el recuento de plaquetas fue significativamente inferior en pacientes con EHFQ, y entre ellos, en los pacientes que fallecieron durante el seguimiento. En la última recomendación de expertos se recomendó medirlos anualmente desde el inicio de la FQ, siempre en situaciones de estabilidad clínica107.
52 Scores predictivos Los más estudiados, sobre todo en población pediátrica, son el AST to platelet Ratio Index (APRI) y el Fibrosis-4 Index for Liver Fibrosis (FIB4), que en pacientes con EHFQ presentan niveles superiores que en aquellos sin afectación hepática101 y han demostrado sensibilidad del 73 y 78% para EHFQ e hipertensión portal respectivamente. Su incorporación en el estudio de Koh et al.91 respecto a los criterios de Debray contribuyó a obtener una mayor prevalencia de EHFQ. Sin embargo, su sensibilidad para detectar o predecir fibrosis en etapas tempranas no es adecuada109. Tampoco existen puntos de corte específicos para FQ107. Actualmente se recomienda realizarlos anualmente desde el diagnóstico de FQ y si existiera EHFQ, seguimiento anual107. Elastografía transitoria (FibroScan®) Es una técnica rápida, no invasiva y sin irradiación que emplea ondas elásticas de cizalla, cada vez más accesible en el mundo. Empleada para detectar esteatosis y fibrosis hepática, su utilidad tiene cierta evidencia en población pediátrica pero pocos estudios en adultos con FQ91,110–113, por lo que todavía se precisan más estudios para evaluar su exactitud diagnóstica y reproducibilidad90. Su uso combinado con el score APRI podría ayudar a diferenciar entre pacientes con F1-F2 vs F3F4109. Algunos estudios apuntan a que podría tener un valor predictivo de hipertensión portal en FQ. La elastografía esplénica también ha demostrado predecir la hipertensión portal y sus complicaciones tanto en adultos como en niños, aunque no ha sido ampliamente estudiada en FQ103. Su uso se
53 recomienda en pacientes con FQ que tengan alteraciones hepatobiliares107. Endoscopia digestiva alta Puede estar indicada para diagnosticar y caracterizar la hipertensión portal así como sus complicaciones (p.ej. las varices esofágicas)103. Ecografía abdominal Examina tanto el hígado como la vía biliar, así como la presencia de hipertensión portal. Además, presenta buena correlación con scores como APRI y FIB4 y puede ser útil para predecir la progresión a cirrosis. Sin embargo, presenta alta variabilidad intra e interobservador y un resultado normal no descarta la presencia de fibrosis103. En adultos, se recomienda un cribado basal al diagnóstico, pero no existe evidencia sobre la frecuencia óptima para el seguimiento excepto en el caso de presentar EHFQ, donde se recomienda al menos repetir cada 2 años107. RM La colangiografía por RM puede identificar irregularidades en la vía biliar intrahepática. Ésta se recomienda en pacientes con FQ que tengan patrón colestásico en una analítica, dolor abdominal compatible con una causa biliar y una prueba de imagen no conclusiva para descartar hepatolitiasis, coledocolitiasis y/u obstrucción biliar107. Por otro lado, la cuantificación de la fracción de grasa de la densidad de protones del hígado (PDFF) y la elastografía mediante resonancia magnética (MRe) son una alternativa fiable a la biopsia hepática para el diagnóstico de esteatosis y fibrosis respectivamente114. Tiene el rendimiento diagnóstico
54 más alto para detectar y estadificar esteatosis y fibrosis hepática cuando se compara con otras técnicas no invasivas114– 116 y se considera la técnica no invasiva gold standard para el diagnóstico de rigidez hepática117. Además, la medición de fibrosis no se ve afectada por la cantidad de grasa ni la presencia de ascitis. Su uso está limitado por su mayor coste y disponibilidad en pocos centros de todo el mundo, así como el mayor tiempo necesario para su realización cuando se compara con parámetros analíticos o el uso de elastografía transitoria116. Biopsia hepática Aunque es el gold-standard en otras patologías hepáticas, sus resultados se han mostrado inconsistentes en FQ92,118, ya que el daño hepático hallado se debe fundamentalmente a la concurrencia de distintas vías patogénicas asociadas a la enfermedad103. Tabla 8. Pruebas diagnósticas empleadas para el diagnóstico de EHFQ. Dadas las limitaciones de las pruebas complementarias existentes en la actualidad (destacando la inconsistencia de la biopsia hepática para diagnosticar EHFQ y la falta por tanto de un adecuado gold-standard) y la ausencia de unos criterios diagnósticos bien establecidos y empleados de manera universal, ha cobrado relevancia en los últimos años la RM con PDFF y MRe como posible gold-standard en EHFQ, especialmente para el diagnóstico de esteatosis y fibrosis hepática. Sin embargo, todavía son precisos más estudios de su utilidad en esta patología, lo que podría abrir un nuevo camino para unificar
55 criterios diagnósticos, aumentar el conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad y conseguir una clara definición de la EHFQ. 1.2.5. Tratamientos actuales Las distintas posibilidades terapéuticas para la EHFQ se muestran en la Tabla 9. Cabe destacar que en la actualidad, los estudios que evalúan los efectos de los moduladores de CFTR en el hígado son relativamente pequeños, retrospectivos y unicéntricos. Evaluándolos en conjunto existe una posible mejoría de transaminasas y APRI con lumacaftor/ivacaftor. Los efectos del triple modulador son más inconsistentes entre estudios107. Tratamiento Características Ácido ursodesoxicólico Es el tratamiento principal de la EHFQ. Parece que podría mejorar la función hepática y su morfología119, así como la fibrosis hepática medida por elastografía en enfermedad leve120, aunque estos beneficios todavía no están claros121. Además, su uso precoz no ha demostrado prevenir la cirrosis y todavía se debe esclarecer qué subpoblación se beneficiaría más de este tratamiento90. Su uso conjunto con taurina parece ser beneficioso en pacientes con insuficiencia pancreática grave o desnutrición105. Actualmente no se recomienda como tratamiento preventivo en todos los pacientes con FQ107. Moduladores de CFTR Su utilización en estudios de investigación en pacientes con EHFQ está limitada por su posible hepatotoxicidad, con aumento de los niveles de transaminasas y bilirrubina.
56 Actualmente no se recomienda su uso para mejorar resultados hepáticos en pacientes con EHFQ. Sin embargo se recomienda su uso en pacientes con EHFQ, incluso en aquellos que reciben trasplante hepático, por los beneficios a nivel pulmonar, valorando que estos son mayores que los posibles perjuicios hepáticos, y siempre en el contexto de un seguimiento estrecho de un especialista en Aparato Digestivo. Además, se considera que no existe suficiente evidencia para recomendar que no se emplee en pacientes con EHFQ e hipertensión portal sin descompensación. Sí que no se recomienda en pacientes con EHFQ descompensada (con parámetros como INR>1.5, aumento de bilirrubina directa, albúmina baja, ascitis refractaria, encefalopatía…). Manejo de la cirrosis e hipertensión portal y sus complicaciones Similar a aquellos pacientes sin FQ, aunque se debe tener precaución con el efecto broncoconstrictor de los betabloqueantes y la anestesia necesaria para la colocación de bandas esofágicas en caso de varices90. Trasplante hepático Único tratamiento curativo en la actualidad. Aunque los criterios de indicación y tiempo del mismo no están claros, podrían ser candidatos los pacientes con hipertensión portal con INR>1.5, aumento de bilirrubina directa, hipoalbuminemia, ascitis refractaria y/o encefalopatía107,122. Su supervivencia se ha estimado en 85.5% a los 5 años123, siendo similar a trasplantados hepáticos sin FQ y superior a la de aquellos con EHFQ grave con cirrosis que no se trasplantan. Además, ha mostrado mejorar la función
57 pulmonar, el estado nutricional102 y la calidad de vida124, aunque debe tenerse precaución con las complicaciones del mismo. En pacientes en los que también se considere el trasplante pulmonar, se podría hacer el trasplante combinado107. Tabla 9. Tratamientos disponibles en la actualidad para la EHFQ.
64 pancreática endocrina siguiendo los criterios de las Cystic Fibrosis-Related Diabetes Clinical Care Guidelines127, clasificándose en pacientes con DMRFQ, prediabetes relacionada con FQ (PDFQ) y glucemia indeterminada relacionada con FQ (GIFQ). En cuanto a parámetros analíticos, se recogieron los niveles de glucosa en ayunas, HbA1c, péptido C e índice HOMA. 5.2.3. Valoración morfofuncional Se recogieron datos antropométricos: peso, talla, IMC, perímetro de cintura, perímetro braquial y pliegue tricipital (se utilizaron como referencia los p10 para pacientes entre 30 y 39 años de población española). Se realizó la Valoración Subjetiva Global (VSG) como cribado de desnutrición y para el diagnóstico se valoró si los pacientes cumplían los criterios GLIM128. Como pruebas complementarias se realizaron: - Medición del ángulo de fase y BIA. Para su realización, se colocó al paciente en decúbito y se colocaron electrodos entre el segundo y tercer dedo de la mano y el pie no dominantes. Se empleó el equipo BIA 101 BIVA, Akern, Pontassieve, Italy. - Dinamometría. Se realizó con la mano dominante, obteniendo la media de tres mediciones obtenidas con un minuto de pausa entre las mismas. Se utilizó como referencia el p10 para pacientes menores de 45 años. Se empleó el dinamómetro Jamar® Plus+ DYNAMOMETER, Jamar, Nottinghamshire, UK. - Ecografía nutricional®, que incluye ecografía muscular y ecografía del tejido adiposo subcutáneo y visceral abdominal. La ecografía muscular se realizó a nivel del recto anterior del cuádriceps, de manera estática y en relajación, con el paciente en decúbito supino. Para localizar el punto de medición, se realiza una línea imaginaria entre la espina iliaca anterosuperior y el borde superior de la rotúla, marcando el tercio inferior de esa medida. La ecografía para la evaluación
65 de la grasa a nivel de la pared abdominal se realizó en el punto medio entre el apéndice xifoides y el ombligo en la línea media, también con el paciente relajado y en decúbito supino, tomándose una imagen transversal en espiración no forzada. Diagnostic Ultrasound System, Model Z60, Mindray, Hamburg, Germany. - Parámetros analíticos: hemograma, proteínas viscerales (albúmina, prealbúmina, proteína ligada al retinol), función renal, ionograma (sodio, potasio, magnesio, fósforo, calcio plasmático), metabolismo del hierro, proteína C reactiva y perfil vitamínico (vitaminas A, E, D, B12 y ácido fólico). 5.2.4. Evaluación hepática Se realizaron las siguientes pruebas complementarias: - Parámetros analíticos: función hepática (GOT, GPT, GGT, fosfatasa alcalina, LDH, bilirrubina total), serología de hepatitis vírica. - Marcadores no invasivos de enfermedad hepática: hepatic steatosis index (HSI) y fatty liver index (FLI) para esteatosis hepática y FIB-4, NAFLD fibrosis score (NFS), AST-platelet index ratio (APRI) y HepaMet Fibrosis Score (HFS) para fibrosis hepática. También se utilizó un marcador no invasivo para fibrosis hepática combinando FIB-4, NFS y HFS (cada uno puntuaba 0, 1 o 2 puntos en función de si el resultado era de bajo, moderado o alto riesgo respectivamente y se obtenía una escala de 0 a 6 puntos). Las fórmulas de cada marcador así como los puntos de corte empleados se encuentran en la Tabla 10.
66 Marcador no invasivo Fórmula Puntos de corte HSI 8∗ (GPT/GOT) + 𝐼𝑀𝐶 + 2∗𝑀𝑢𝑗𝑒𝑟 + 2∗diabetes tipo 2 • <30 Bajo riesgo • 30-36 Riesgo intermedio • >36 Alto riesgo FLI (e0.953×loge(triglicéridos)+0.139× IMC+0.718×loge(GGT)+0.053× perímetro de cintura−15.745)/ (1 +e0.953×loge(triglicéridos)+0.139×IMC +0.718×loge(GGT)+0.053× perímetro de cintura−15.745) × 100. • <30 Bajo riesgo • 30-60 Riesgo intermedio • >60 Alto riesgo FIB-4 (𝐸𝑑𝑎𝑑∗GOT) / (𝑃𝑙𝑎𝑞uetas∗√GPT) • <1.3 Bajo riesgo • 1.3-2.67 Riesgo intermedio • >2.67 Alto riesgo NFS −1,65+ 0,037∗𝐸𝑑𝑎𝑑 + 0,094∗𝐼𝑀𝐶 + 1,13 ∗ (diabetes tipo 2)+ 0,99∗ (GOT/GP𝑇)− 0,13∗𝑝𝑙𝑎𝑞uetas− 0,66∗𝑎𝑙𝑏úmina • <-1.455 Bajo riesgo • -1.455-0.675 Riesgo intermedio • >0.675 Alto riesgo APRI (GOT/GPT) / 𝑃𝑙𝑎𝑞uetas • <0.5 Bajo riesgo • 0.5-1.5Riesgo intermedio • >1.5 Alto riesgo HFS 1 / (1 + e [5.390 − 0.986 x Edad [45-64 años] − 1.719 x Edad [≥65 años] + 0.875 x Sexo varón − 0.896 x GOT [3569 IU/L] − 2.126 x GOT [≥70 IU/L] − • <0.12 Bajo riesgo • 0.12-0.47 Riesgo intermedio • >0.47 Alto riesgo
67 0.027 x Albúmina [4-4.49 g/dL] − 0.897 x Albúmina [<155]) - Elastografía transitoria (FibroScan®, Echosens, Francia): se realizó con el paciente en ayunas. Se utilizaron las sondas M o L y la técnica fue realizada por dos operadoras entrenadas. Se obtuvieron 10 imágenes válidas (IQR/Med<30%) del lóbulo hepático derecho con las que se calcularon las medianas de los valores obtenidos para evaluar la rigidez hepática (medida en kilopascales (kPa)) y la infiltración grasa (Controlled Attenuation Parameter (CAP)). Estas mediciones fueron realizadas directamente por el equipo de FibroScan® sólo cuando las imágenes eran válidas. - Evaluación mediante la vía clínica de la American Gastroenterological Association (AGA)129. Se trata de un algoritmo de cribado de EHMet en el que se realiza en primer lugar el marcador FIB-4. En aquellos casos con riesgo intermedio o alto (FIB-4>1.3) se realiza un segundo paso que sería la elastografía transitoria hepática. En aquellos pacientes con resultado de rigidez hepática de 812kPa se considera que presentan riesgo intermedio y se recomienda derivación al hepatólogo para plantear resonancia magnética o biopsia hepática o seguimiento en 2-3 años. Aquellos pacientes con niveles superiores a 12kPa se recomienda derivar al hepatólogo por considerarse con alto riesgo de presentar fibrosis hepática. - Resonancia magnética: se realizó RM HepatoBilioPancreática multiparamétrica con 4 técnicas complementarias. Las adquisiciones de imágenes se realizaron en escáneres de cuerpo entero de 3,0 T (Philips Ingenia 3,0 T, Países Bajos) con pacientes en posición supina. La MRe se realizó utilizando software y hardware
68 disponibles en el mercado (Resoundant Inc., Rochester, MN). La proton density fat fraction (PDFF) se obtuvo utilizando el algoritmo Dixonquant (Philips) para calcular imágenes cuantitativas de agua, grasa y PDFF. Ambos análisis se realizaron por un radiólogo experto con experiencia en la interpretación de estas técnicas y que desconocía los datos clínicos de los pacientes. Los puntos de corte utilizados en la RM se muestran en la Tabla 10130. Se consideró fibrosis avanzada a los estadios F3-F4 y F4. Esteatosis hepática PDFF>5%: presencia de esteatosis Fibrosis hepática <2.65kpa: Normal • 2.65-3.14kpa: ≥F1 (fibrosis leve) • 3.14-3.53kpa: ≥F2 (fibrosis significativa) • 3.53-4.45kpa: ≥F3 (fibrosis avanzada) • >4.45kpa: F4 (cirrosis) Tabla 10. Puntos de corte utilizados en la valoración de esteatosis y fibrosis hepática de pacientes adultos con FQ mediante RMN. 5.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico se realizó mediante Statistical Package for Social Science (SPSS®) versión 25 para Windows (IBM Corporation. Nueva York. EE.UU.). Las variables cuantitativas se expresan utilizando la mediana como medida de centralidad junto con el rango intercuartílico como medida de dispersión, en formato mediana (rango intercuartílico). Las variables cualitativas se expresan como número de pacientes con datos/total de pacientes (porcentaje del total de pacientes).
69 Se consideró la RM (RM con PDFF y RMe) como prueba de referencia para el diagnóstico de esteatosis y fibrosis hepática. Para evaluar la especificidad y sensibilidad del resto de pruebas empleadas para estimar la presencia de esteatosis y fibrosis hepática (elastografía transitoria y marcadores no invasivos), se realizaron curvas ROC y tablas 2x2. Se buscaron puntos de corte específicos para FQ tanto para la elastografía transitoria hepática mediante el índice de Youden. Se creó un algoritmo diagnóstico para esteatosis hepática y otro para fibrosis hepática con el marcador no invasivo con mejores datos de rentabilidad diagnóstica más la elastografía transitoria hepática con el nuevo punto de corte obtenido, buscando una vía clínica similar a la de la AGA pero específica para esta enfermedad129. Se realizó un análisis univariante y posteriormente un análisis multivariante incluyendo aquellas variables con un resultado de p<0,1 para estudiar los posibles factores predictivos de esteatosis y fibrosis hepática. Los resultados del análisis univariante y multivariante se expresaron como odds ratio (OR) (intervalo de confianza (IC) del 95%). Un valor p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Para los análisis de correlación se empleó la correlación no paramétrica de Spearman.
70 6. RESULTADOS Se obtuvo una muestra de 101 pacientes. 6. 1. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LOS PACIENTES 6. 1. 1. Características demográficas y comorbilidades principales de FQ Las características demográficas y principales características relacionadas con su enfermedad se muestran en la Tabla 11. Sexo (mujer) 44(43.6%) Edad (años) Edad>45 años 33(25-40.5) 11(10.9%) Tiempo de evolución (años) 24(16-31) Inicio de sintomatología en infancia 75(74.3%) Mutación Función mínima Función minima/residual Función residual 50(49.5%) 48(47.5%) 3(3%) Mutación ΔF508 Homocigotos Heterocigotos 78(77.2%) 29(37.1%) 49(62.8%) FEV1 73(52-90) FVC 87(74-.5-97) FEV1/FVC 69(57-78) Insuficiencia pancreática exocrina 64(63.4%) Insuficiencia pancreática endocrina Diabetes relacionada con la FQ (DMRFQ) Prediabetes relacionada con la FQ Glucemia indeterminada relacionada con la FQ 44(43.6%) 28(27.7%) 14(13.9%) 2(2%) Desnutrición (criterios GLIM) 48(47.5%) Tabla 11. Características demográficas y principales relacionadas con su enfermedad en una cohorte de pacientes adultos con FQ.
71 6.1.2. Fármacos Los principales medicamentos utilizados por los pacientes incluidos se muestran en la Tabla 12. Lipasa Dosis de Lipasa (Ui) / Peso (kg) 64(63.4%) 3816(2785-5833) Ácido ursodesoxicólico 31(30.7%) Insulina lenta 21(20.8%) Insulina rápida 21(20.8%) Moduladores CFTR Mediana de tiempo con estos fármacos (meses) Ivacaftor Lumacaftor + ivacaftor Tezacaftor e ivacaftor Tezacaftor + ivacaftor + elexacaftor 46(45.5%) 14(3.7-24) 44(95.7%) 1(2.2%) 26(56.5%) 17(37%) Suplementos nutricionales orales 42(41.6%) Tabla 12. Principales medicamentos utilizados por una cohorte de pacientes adultos con FQ. 6.1.3. Resultados bioquímicos La proporción de pacientes con alteraciones analíticas se muestran en la Tabla 13. Pacientes con alteración (%) Glucemia basal en ayunas >100mg/dL 18(17.8%) HbA1c ≥5.7% HbA1c ≥ 6.5% 37(36.6%) 21(20.8%) Anemia Poliglobulia 12(11.9%) 19(18.8%) Plaquetopenia Trombocitosis 5(5%) 3(3%) Leucopenia Leucocitosis 3(3%) 6(5.9%) Neutropenia 2(2%)
72 Neutrofilia 6(5.9%) Linfopenia Linfocitosis 2(2%) 4(4%) Hipoalbuminemia (<3.4g/dL) 8(7.9%) Prealbúmina<20mg/dL 17(16.8%) Proteína ligada a retinol<3mg/dL 41(40.6%) Filtrado glomerular<90ml/min/m2 29(28.7%) Hipernatremia Hiponatremia 7(6.9%) 2(2%) Hiperpotasemia Hipopotasemia 7(6.9%) 0(0%) Hipomagnesemia Hipermagnesemia 16(15.8%) 1(1%) Hipofosforemia Hiperfosforemia 12(11.9%) 3(3%) Hipocalcemia Hipercalcemia 2(2%) 0(0%) GOT>37U/L 14(13.9%) GPT>40U/L 18(17.8%) GGT>50U/L 3(3%) Fosfatasa alcalina >129 24(23.8%) Bilirrubina total>1.2mg/dL 9(8.9%) Ferritina >150ng/mL (mujeres) o >400ng/mL (hombres) 2(2%) Hierro <280µg/dL Hierro >462µg/dL 4(4%) 10(9.9%) Transferrina>380mg/dL 1(1%) Proteína C reactiva >5mg/dL 30(29.7%) Vitamina A<30µg/Dl Vitamina A>80µg/dL 10(9.9%) 7(6.9%) Vitamina D<30ng/mL (deficiencia) Vitamina D<10ng/mL (insuficiencia) 51(50.5%) 3(3%) Vitamina E<517µg/dL Vitamina E>1808µg/dL 0(0%) 4(4%) Vitamina B12<191pg/mL Vitamina B12>663pg/mL 35(34.7%) 0(0%)
73 Ácido fólico<2.9ng/mL Ácido fólico>16.9ng/mL 6(5.9%) 4(4%) Tabla 13. Proporción de pacientes con alteraciones analíticas en una cohorte de pacientes adultos con FQ. 6.2. INFILTRACIÓN PANCREÁTICA El porcentaje de infiltración grasa pancreática fue del 63(23.5-81.75)% en el caso de la cabeza pancreática y del 64.8(25.9-82.5%) en el caso de cuerpo-cola pancreáticos. Los pacientes con mutaciones de función mínima tuvieron de manera significativa más infiltración grasa de la cabeza del páncreas (75.9% vs 36%; p<0.001) y del cuerpo y cola pancreáticos (77% vs 31%; p<0.001). Existió una correlación entre el tiempo de evolución de la FQ y la infiltración de la cabeza del páncreas (coeficiente de Spearman=0.281, p=0.011) y del cuerpo y cola (coeficiente de Spearman=0.245, p=0.025). Existió una correlación entre la presencia de insuficiencia pancreática exocrina y la infiltración de la cabeza del páncreas (OR=1.035, CI 95% 1.019-1.052, p<0.001) y de cuerpo y cola pancreáticos (OR=1.04, CI 95% 1.023-1.057, p<0.001). Los pacientes con mutación de función mínima tuvieron de manera significativa insuficiencia pancreática exocrina en mayor porcentaje (82% vs 45%; p<0.001). En los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina, no existió relación entre la dosis de kreon/peso y la infiltración de cabeza pancreática (coeficiente de Spearman=-0.06, p=0.643) ni la del cuerpo y cola de páncreas (coeficiente de Spearman=0.004, p=0.975). Por último, existió una correlación negativa entre FEV1 e infiltración de la cabeza pancreática (coeficiente de Spearman=-0.268; p=0.008 e infiltración de cuerpo-cola pancreáticos (coeficiente de Spearman=-0.258; p=0.011).
80 En primer lugar, se realizó una regresión logística con los resultados de las pruebas de VMF respecto al diagnóstico de desnutrición según los criterios GLIM. Los resultados estadísticamente significativos en varones se muestran en la Tabla 18 y en mujeres en la Tabla 19. Análisis univariante Análisis multivariante Variable OR (CI 95%) P OR (CI 95%) p Ángulo de fase (hombres) 0.459(0.219-0.963) 0.04 Dinamometría (hombres) 0.859(0.782-0.943) 0.001 0.885(0.802-0.977) 0.015 Perímetro braquial (hombre) 0.748(0.588-0.951) 0.018 Tabla 18. Variables de valoración morfofuncional asociadas de manera significativa a desnutrición según criterios GLIM en hombres. Análisis univariante Análisis multivariante Variable OR (CI 95%) P OR (CI 95%) p Perímetro de cintura (mujer) 0.934(0.868-1.005) 0.068 0.905(0.824-0.993) 0.035 Dinamometría (mujer) 1.212(1.03-1.425) 0.02 Pliegue tricipital (mujer) 0.891(0.779-1.02) 0.094 Perímetro braquial (mujer) 0.78(0.613-0.993) 0.044 Tejido adiposo preperitoneal (mujer) 0.075(0.007-0.836) 0.035 Tabla 19. Variables de valoración morfofuncional asociadas de manera significativa a desnutrición según criterios GLIM en mujeres.
81 En segundo lugar, se realizaron curvas ROC para valorar el área bajo la curva. Las pruebas de VMF que mostraron significación estadística fueron el IMC, el perímetro de cintura, el perímetro braquial y el FFMI en mujeres; y el IMC, la dinamometría, el perímetro braquial y el FFMI en hombres (Figura 5). Figura 5. Área bajo la curva de distintas pruebas de VMF que obtuvieron significación estadística al comparar con los criterios de GLIM de desnutrición en hombres (A) y mujeres (B). 6.3.7. Asociación de resultados de las distintas pruebas de valoración morfofuncional En las tablas 20 y 21 se muestran los resultados del estudio de asociación entre los resultados de las distintas pruebas de VMF (prueba de asociación de Spearman) en varones y mujeres.
82 FFMI P.Cint P.Tric. P.Braq. A.Fase A.Musc Tej.Ad IMC s=0.548 p<0.001 s=0.701 p<0.001 s=0.548 p=0.215 s=0.175 p<0.001 s=-0.031 p=0.819 s=0.208 p=0.127 s=0.241 p=0.077 FFMI s=0.395 p=0.003 s=-0.06 p=0.628 s=0.543 p<0.001 s=0.306 p=0.022 s=0.229 p=0.095 s=0.155 p=0.259 P.Cint s=0.171 p=0.225 s=0.428 p=0.002 s=-0.192 p=0.153 s=-0.002 p=0.987 s=0.336 p=0.012 P.Tric. s=0.324 p=0.022 s=-0.012 p=0.932 s=0.049 p=0.733 s=0.302 p=0.033 P.Braq. s=0.272 p=0.051 s=0.052 p=0.717 s=0.278 =0.048 A.Fase s=0.269 p=0.047 s=0.045 p=0.747 A.Musc s=0.104 p=0.459 Tabla 20. Estudio de asociación de los resultados cuantitativos de las pruebas de valoración morfofuncional en varones. FFMI P.Cint P.Tric. P.Braq. A.Fase A.Musc Tej.Ad IMC s=0.422 p=0.004 s=0.781 p<0.001 s=0.249 p=0.131 s=0.865 p<0.001 s=-0.096 p=0.538 s=0.004 p=0.983 s=0.378 p=0.019 FFMI s=0.183 p=0.235 s=0.203 p=0.221 s=0.296 p=0.068 s=0.244 p=0.114 s=0.26 p=0.11 s=0.114 p=0.497 P.Cint s=0.25 p=0.13 s=0.688 p<0.001 s=-0.177 p=0.255 s=-0.098 p=0.554 s=0.429 p=0.007 P.Tric. s=0.278 p=0.111 s=-0.113 p=0.507 s=-0.153 p=0.394 s=0.119 p=0.561 P.Braq. s=-0.037 p=0.826 s=0.007 p=0.971 s=0.432 p=0.012 A.Fase s=0.189 p=0.256 s=0.032 p=0.85 A.Musc s=0.021 p=0.899 Tabla 21. Estudio de asociación de los resultados cuantitativos de las pruebas de valoración morfofuncional en mujeres.
83 6.4. DIABETES RELACIONADA CON LA FIBROSIS QUÍSTICA 28(27.7%) pacientes presentaron DMRFQ. El tiempo de evolución de la diabetes fue de 9.5(4-15) años. El péptido C de estos pacientes fue de 1.06(0.51-1.51)ng/mL. No existieron diferencias en el resultado del índice HOMA entre los pacientes con DMRFQ y los que no la presentaron (1.24(0.48-2.87) vs 1.06(0.66-1.39; p=0.603). Las características demográficas y principales características relacionadas con su enfermedad, así como su comparación con pacientes sin DMRFQ, se muestran en la Tabla 22. Pacientes con diabetes relacionada con FQ Pacientes sin diabetes relacionada con FQ p Sexo (mujer) 15(53.6%) 29(39.7%) 0.209 Edad (años) Edad>45 años 34(28.7-40.5) 4(14.3%) 31(24.5-40.5) 7(9.6%) 0.684 0.498 Tiempo de evolución de FQ (años) 28(19.5-34) 23(16-30) 0.283 Inicio de sintomatología de FQ en infancia 25(89.3%) 50(68.5%) 0.049 Mutación Función mínima Función mínima/residual Función residual 20(71.4%) 7(25%) 1(3.6%) 30(41%) 41(56.2%) 2(2.7%) 0.006 0.005 0.826 Mutación ΔF508 Homocigota Heterocigota 20(71.4%) 11(55%) 9(45%) 58(79.5%) 18(24.7%) 40(54.8%) 0.389 0.146 0.041 FEV1 67(44-80) 75(57-92) 0.225 FVC 82(71-91) 91(75-101) 0.072 FEV1/FVC 68(49-75) 69(58-78) 0.857 Insuficiencia pancreática exocrina 26(92.9%) 38(52.1%) <0.001 Desnutrición (criterios GLIM) 15(53.6%) 33(45.2%) 0.451 Tabla 22. Características demográficas y principales relacionadas con su enfermedad en una cohorte de pacientes adultos con DMRFQ.
84 6.4.1. Control glucémico, tratamiento y complicaciones Respecto al control de su diabetes, la HbA1c fue de 6.4(5.9-7.3)%. Los principales medicamentos utilizados por los pacientes con DMRFQ y su comparación con los pacientes sin la misma se muestran en la Tabla 23. Pacientes con diabetes relacionada con FQ Pacientes sin diabetes relacionada con FQ p Lipasa Dosis de Lipasa (Ui) / Peso (kg) 26(92.9%) 4313(3049-7865) 38(52.1%) 3731(2464-5434) 0.001 0.172 Ácido ursodesoxicólico 8(28.6%) 28(38.4%) 0.775 Insulina lenta UI/kg 20(71.4%) 0.23(0.150.33) N.A. Insulina rápida UI/kg 21(75%) 0.29(0.15-0.45) N.A. Moduladores CTFR 11(39.3%) 35(47.9%) 0.434 Suplementos nutricionales orales 14(50%) 28(38.4%) 0.288 N.A.= no aplica. Tabla 23. Principales medicamentos utilizados por una cohorte de pacientes adultos con FQ. Aunque en los grupos con y sin DMRFQ el porcentaje de pacientes con moduladores de CFTR fue similar, sí que hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes con cualquier grado de insuficiencia pancreática endocrina, siendo éste superior en el grupo de pacientes sin tratamiento (52.7% vs 32.6% p=0.042). Sólo dos pacientes presentaban complicaciones de la diabetes, en ambos casos enfermedad renal crónica, aunque en uno de ellos asociada a otras etiologías de enfermedad renal crónica (nefritis intersticial por consumo de fármacos).
85 6.4.2. Glucometría En el momento del estudio, 11(39.3%) pacientes tenían implantado un sistema de monitorización flash de glucosa (Freestyle Libre 2®). Los datos de la glucometría se muestran en la Figura 6. Figura 6. Glucometría de los pacientes con DMRFQ adultos con monitorización flash de glucosa (Freestyle Libre 2®). Los datos se muestran como P50(P25-P75). No existió correlación entre el coeficiente de variabilidad y el tiempo de evolución de la diabetes (coeficiente de correlación de Spearman=-0.487, p=0.128). 6.4.3. Infiltración grasa pancreática y correlación con el perfil glucémico Se realizó una curva ROC para evaluar el punto de corte del porcentaje de infiltración grasa del páncreas en el cual se produciría DMRFQ (Figura 7). El punto de corte fue de 55.8% para la infiltración de la cabeza del páncreas y 74.23% para la infiltración de cuerpo-cola pancreáticos.
86 Figura 7. Curva ROC para el punto de corte de infiltración grasa pancreática en el cual se produce DMRFQ. En pacientes con DMRFQ, el porcentaje de infiltración grasa de la cabeza del páncreas fue del 75.7(57.8-82.6)% en y la del cuerpo y cola fue del 77(62-87)%. Existieron diferencias estadísticamente significativas cuando se compararon con los pacientes de la cohorte sin DMRFQ (52.5(12.8-80.4%), p=0.014 y 51.5(12.17-77.9)%, p=0.012). En la Tabla 24 se muestra el coeficiente de correlación entre el porcentaje de infiltración grasa de la cabeza de páncreas y del cuerpo-cola de páncreas con diversas variables relacionadas con la DMRFQ.
87 Variable Infiltración grasa cabeza de páncreas Infiltración grasa cuerpo-cola de páncreas CC p CC p Péptido C 0.035 0.862 -0.031 0.876 Tiempo evolución diabetes (años) 0.086 0.665 0.036 0.855 Hemoglobina glicosilada 0.039 0.853 0.177 0.576 Dosis de insulina lenta/peso -0.382 0.107 -0.437 0.061 Dosis de insulina rápida/peso -0.218 0.343 -0.132 0.569 Glucosa promedio (MFG) 0.588 0.074 0.576 0.082 GMI 0.612 0.045 0.635 0.029 Coeficiente de variabilidad (MFG) -0.045 0.894 0.127 0.709 TIR (MFG) -0.329 0.324 -0.306 0.36 TAR (MFG) 0.336 0.312 0.236 0.484 TBR (MFG) -0.293 0.382 -0.32 0.337 CC= Coeficiente de correlación. MFG= monitorización flash de glucosa. GMI=Indicador de gestión de glucosa. TIR= Time in range. TAR=Time above range. TBR= Time below range. Tabla 24. Coeficiente de correlación entre el porcentaje de infiltración grasa de la cabeza de páncreas y del cuerpo-cola de páncreas con diversas variables relacionadas con la DMRFQ 6.4.4. Estado nutricional de los pacientes con DMRFQ y su correlación con el control glucémico y la infiltración grasa pancreática Los resultados de la valoración morfofuncional de los pacientes en función de su afectación pancreática endocrina se muestran en la Tabla 25 para hombres y Tabla 26 para mujeres.
88 Variable Sin insuficiencia pancreática endocrina GIFQ PDFQ DMRFQ p GLIM + 13(37.1%) 0(0%) 4(50%) 8(61.5%) 0.263 VSG A 32(91.4%) 1(100%) 7(87.5%) 11(84.6%) 0.867 IMC 23.8(2225.8) 21(16.9-21) 20.5(19.6-23.3) 23.2(19.724.5) 0.134 Obesidad 2(5.7%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1 Sobrepeso 12(34.3%) 1(100%) 1(12.5%) 3(23.1%) 0.301 Pcint 86(79-92) 86.5(86.5-86.5) 83(75.2-96) 87.5(82.294.2) 0.348 PBraq 29.2(27.531.8) 28(28-28) 27(25-30.5) 28.5(2629.7) 0.394 PTric 11.5(7.8-15) 9.8(9.8-9.8) 11(8.5-20) 11(8.5-13) 0.461 Dinam 35(27.643.3) 35.3(35.5-35.3) 31.5(25.7-35.1) 31.7(24.334.3) 0.273 Á. Fase 6.9(6.4-7.2) 5.9(5.9-5.9) 6.6(6.1-7) 6.6(5.5-6.9) 0.46 FFMI 17.8(16.519.1) 19.2(19.2-19.2) 17.8(15-18.6) 16.5(15.517.95) 0.555 Á. Musc 5.3(4.6-6.1) 4.8(4.8-4.8) 4.4(3.7-6.1) 5.6(4.2-5.8) 0.521 Tej. Adip 0.8(0.6-1.2) 0.5(0.5-0.5) 0.6(0.5-1.1) 0.8(0.6-1.1) 0.46 Tabla 25. Resultados de valoración morfofuncional en hombres adultos con fibrosis quística en función de la presencia o no de alteraciones de la función pancreática endocrina. Variable Sin insuficiencia pancreática endocrina GIFQ PDFQ DMRFQ p GLIM + 10(45.5%) 1(100%) 5(83.3%) 7(46.7%) 0.325 VSG A 22(100%) 1(100%) 6(100%) 14(93.3%) 0.512 IMC 22.1(19.5-24.4) 17(17-17) 19.8(19.2-24.1) 22.6(19.423.6) 0.531 Obesidad 1(4.5%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1
89 Sobrepeso 3(13.6%) 0(0%) 1(16.7%) 0(0%) 0.322 Pcint 77(71.5-86.2) 64(64-64) 73(67.2-74.7) 74.5(69.683.7) 0.288 PBraq 25(24.2-29.2) 21(21-21) 25(25-29.2) 25(22.3-28) 0.796 PTric 15.2(9-17.7) 9(9-9) 13.5(6.5-14) 12.1(9-16) 0.405 Dinam 19.8(16.6-23.9) 18.6(18.6-18.6) 21(20.1-23.7) 19.7(17.323.6) 0.251 Á. Fase 5.8(5.3-6.2) 5.5(5.5-5.5) 5.7(5.4-6.1) 5.6(5.3-5.9) 0.559 FFMI 15.7(14.9-16.9) 14.2(14.2-14.2) 15.1(14.4-16.3) 15.5(14.615.6) 0.531 Á. Musc 3.8(3.1-4.1) 3.7(3.7-3.7) 5(3-6.5) 3.3(2.7-3.9) 0.619 Tej. Adip 0.6(0.4-0.9) 0.5(0.5-0.5) 0.5(0.3-0.7) 0.7(0.56-1.05) 0.399 Tabla 26. Resultados de valoración morfofuncional en mujeres adultas con fibrosis quística en función de la presencia o no de alteraciones de la función pancreática endocrina. Los resultados de la correlación entre control glucémico (HbA1c%) de los pacientes con DMRFQ y resultados cuantitativos de valoración morfofuncional se muestran en la Tabla 27. El único que obtuvo un valor cercano a la significación fue el valor de FFMI en hombres (p=0.063), con correlación negativa (coeficiente=-0.552). Tampoco existieron diferencias en el valor de HbA1c entre los grupos de pacientes que cumplían criterios GLIM y los que no (7(5.8-7.6)% vs 6.25(5.92-7.27)%; p=0.688). Variable Coeficiente de correlación p IMC (kg/m2) Hombres Mujeres 0.109 -0.17 0.736 0.58 Perímetro de cintura (cm) Hombres Mujeres -0.155 0.13 0.631 0.672 Perímetro braquial (cm) Hombres Mujeres -0.4 0.012 0.223 0.97
96 6.6. FIBROSIS HEPÁTICA 6.6.1. Prevalencia En 15 de 101 (14.9%) pacientes se detectó fibrosis hepática significativa mediante MRe y 4 (4%) presentaban fibrosis avanzada. Cuatro pacientes con fibrosis hepática también presentaban esteatosis hepática. 6.6.2. Utilidad de otras herramientas diagnósticas no invasivas En la figura 10 se muestran las curvas ROC obtenidas al evaluar la exactitud diagnóstica de la elastografía transitoria y de los distintos marcadores no invasivos utilizados en relación con la RMe. El área bajo la curva del kPa de la elastografía transitoria fue de 0,901(0,788-1); la del APRI fue de 0,579(0,399-0,759); la del NFS fue de 0,773(0,6490,898); la del FIB-4 fue de 0,577(0,388-0,766); la del HFS fue de 0,702(0,523-0,881); y la de los marcadores combinados fue de 0,614(0,435-0,793). El punto de corte obtenido para el diagnóstico de fibrosis mediante el índice de Youden fue de 6.65 kPa. Utilizando el punto de corte de la elastografía transitoria de 6.65 kPa, la sensibilidad fue del 80%, la especificidad del 95.2%, el VPN del 96.3% y el VPP del 75%.
97 Figura 10. Exactitud diagnóstica comparativa de la fibrosis hepática mediante curvas ROC de elastografía transitoria (VTCE-kpa) y marcadores no invasivos utilizados en relación con la RMe en una cohorte de 101 adultos con fibrosis quística. En la Tabla 30 se muestran los valores de exactitud diagnóstica de cada marcador en comparación con la elastografía por resonancia tanto para fibrosis hepática como fibrosis hepática avanzada.
98 Sensibilidad Especificidad VPP VPN Exactitud diagnóstica kPa F2 80% 95.2% 75% 96.3% 0.95(0.817-1) Fibrosis avanzada 100% 87.3% 25% 100% 0.962(0.91-1) FIB-4 F2 21.4% 93.9% 37.5% 87.6% 0.577(0.3880.766) Fibrosis avanzada 25% 100% 100% 96.8% 0.768(0.4471) NFS F2 20% 97.5% 60% 87% 0.773(0.6490.989) Fibrosis avanzada 0% 100% 0% 95.9% 0.903(0.7811) APRI F2 33.3% 0% 72.6% 100% 17.8% 0% 85.9% 95.9% 0.579(0.3990.759) Fibrosis avanzada 0% 100% 0% 95.9% 0.724(0.4451) HFS F2 20% 97.3% 60% 86% 0.702(0.5230.881) Fibrosis avanzada 25% 97.7% 33.3% 96.5% 0.734(0.411-1) VPP= Valor predictivo positivo. VPN= Valor predictive negativo. Tabla 30. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos kPa (FibroScan®) y FIB4, NFS y APRI para el diagnóstico de la fibrosis hepática. 6.6.3. Propuesta de algoritmo de cribado Estos resultados mejoraron cuando se aplicó un algoritmo de diagnóstico de la fibrosis hepática en dos pasos que combinaba la HFS (con un punto de corte de 0.035 obtenido mediante el índice de Youden) y el VCTE (figura 11). En los pacientes con una HFS>0.035 y un VCTE>6.65kPa se alcanzó una sensibilidad del 100%, una especificidad del 100%, un VPP del 100% y un VPN del 100%.
99 Figura 11. Algoritmo diagnóstico propuesto para el diagnóstico no invasivo de la fibrosis hepática en pacientes adultos con fibrosis quística. La utilidad de este algoritmo también se probó en pacientes con DMRFQ y en pacientes con mutaciones mínimas de la función alcanzando una precisión diagnóstica del 100%. 6.6.4. Variables asociadas a la presencia de fibrosis hepática El análisis multivariante de las variables asociadas a la fibrosis hepática (Tabla 31) incluyó la DMRFQ (OR 17.36 [IC 95%: 2.93-102.76]; p=0.002); y las plaquetas (OR 0.97 [IC 95%: 0.96-0.99]; p=0.002).
100 Análisis univariante Análisis multivariante Variable OR (CI 95%) p OR (CI 95%) p Edad 0.94(0.88-1.00) 0.059 0.88(0.8-0.96) 0.008 Sexo (mujer) 0.4(0.11-1.35) 0.142 0.25(0.04-1.34) 0.107 Diabetes relacionada con FQ 5.13(1.62-16.24) 0.005 17.36(2.93102.76) 0.002 Plaquetas 0.98(0.97-0.99) 0.001 0.97(0.96-0.99) 0.002 Diagnóstico en adultez 0.154(0.019-1.233) 0.078 Mutaciones de función mínima 2.308(0.726-7.33) 0.156 Moduladores de CFTR 2(0.653-6.12) 0.225 Insuficiencia pancreática exocrine 4.643(0.98-21.88) 0.052 GLIM positivo 1.38(0.46-4.16) 0.564 GOT 1.015(1.000-1.031) 0.053 GPT 1.022(0.999-1.046) 0.059 Fosfatasa alcalina 1.019(1.006-1.033) 0.005 Bilirrubina total 6.517(2.16-19.58) 0.001 Hemoglobina 1.469(1.036-2.083) 0.031 Linfocitos 0.395 (0.143-1.092) 0.073 Vitamina E 0.998(0.995-1) 0.015 Vitamina A 0.882(0.818-0.95) 0.001 FEV1 0.981(0.954-1.009) 0.176 FFMI 0.933(0.688-1.26) 0.658 IMC 0.945(0.795-1.12) 0.522 FIB-4 3.21(1.18-8.71) 0.022 APRI 4.33(0.625-30.03) 0.138 HFS 946.7(4-218944) 0.014 NFS 3.05(1.53-6.1) 0.002 Tabla 31. Factores asociados a la presencia de cualquier fibrosis hepática en un análisis multivariante en una cohorte de adultos con FQ. En cuanto a los factores asociados a la presencia de fibrosis hepática avanzada en el análisis multivariante, sólo el recuento de plaquetas resultó estadísticamente significativo
101 como factor independiente relacionado con la presencia de fibrosis hepática avanzada (OR 0.97 [IC del 95%: 0.94-0.99];p=0.009). 6.6.5. Prevalencia de enfermedad hepática según criterios de Koh Cuatro (3.9%) pacientes presentaban al mismo tiempo esteatosis hepática y fibrosis hepática. En total, 27 (26.7%) pacientes de nuestra cohorte presentaban esteatosis hepática y/o fibrosis hepática. De acuerdo con los criterios de Koh, 15 (14.9%) pacientes presentan EHFQ. De los 27 pacientes con afectación hepática en la RMe, 10 cumplían los criterios de Koh y 17 no: 4 tenían fibrosis hepática en la RMe, 12 tenían esteatosis hepática y un paciente tenía ambas. Además, había 5 pacientes que cumplían los criterios de Koh pero no tenían esteatosis ni fibrosis hepática.
102 7. DISCUSIÓN 7.1. ESTUDIO HEPÁTICO Nuestro estudio evalúa la prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática en una cohorte de adultos con FQ. Para ello, utilizamos la MRe como gold-standard. Como novedad, proponemos algoritmos de cribado diagnóstico mediante marcadores hepáticos no invasivos y elastografía transitoria que han arrojado notables valores predictivos negativos. Estos algoritmos pueden utilizarse en diversos centros, ya que están ampliamente disponibles, son baratos y relativamente sencillos de realizar e interpretar. Además, la elastografía parece ser un método preciso para abordar la fibrosis en esta población debido a la falta de obesidad. En la actualidad, la Cystic Fibrosis Foundation recomienda una evaluación hepática basal en los adultos y la repetición anual de los marcadores de fibrosis hepática y la elastografía en las personas con EHFQ107. Siguiendo estas recomendaciones, creemos que nuestros algoritmos pueden mejorar la rentabilidad del cribado combinando ambos resultados. En los pacientes sin anomalías, la Cystic Fibrosis Foundation aún no ha establecido un consenso sobre la periodicidad del seguimiento. Por último, cabe señalar que también proponemos nuevos puntos de corte para interpretar la elastografía transitoria. La prevalencia de la hepatopatía crónica en pacientes con fibrosis quística fue de aproximadamente uno de cada seis pacientes cuando se evaluó mediante RM-PDFF y MRe. En la actualidad, y dada la baja prevalencia de la FQ, existen pocos estudios que evalúen la EHFQ, y éstos se basan principalmente en el uso de ecografía y elastografía transitoria incluyendo poblaciones heterogéneas y niños. Al igual que se informó anteriormente en la deficiencia de alfa-1 antitripsina, el umbral para definir la fibrosis significativa (6.65 kPa) es más bajo en la FQ que en la población general que padece EHMet (8 kPa). Otros estudios de validación deberían confirmar nuestros hallazgos.
103 La prevalencia de esteatosis en nuestra cohorte es ligeramente superior a la del estudio de Ayoub et al.126 (17.8% frente a 14.9%), en el que se estudió una cohorte de 114 adultos con FQ. Sin embargo, la esteatosis hepática detectada mediante métodos de imagen estándar (TC, ecografía y RM) subdiagnosticó la infiltración grasa hepática. En la EHMet, la ecografía hepática requiere una infiltración grasa superior al 12%-25% para ser detectada, por lo que los pacientes que muestran esteatosis entre este intervalo permanecen ocultos a los métodos estándar, pero son detectados por la RMPDFF131.Además, su cohorte era más joven, tenía una mediana de IMC inferior y un porcentaje menor de DMRFQ. Kutney et al.132, comunicaron una prevalencia del 30% de esteatosis hepática por RM-PDFF al incluir también a pacientes pediátricos con alteración del metabolismo de la glucosa e insuficiencia pancreática exocrina. Marinero MartínezLázaro et al.133, incluyeron 95 pacientes adultos con fibrosis quística y comunicaron una prevalencia del 16.9%. Por último, Bader et al.113, comunicaron una prevalencia de esteatosis en torno al 33%, aunque el 44% de los pacientes eran menores de 18 años, utilizando un punto de corte CAP de 230 dB/m, bastante similar al umbral definido en el presente estudio. El punto de corte óptimo para definir la esteatosis hepática mediante CAP ha sido controvertido en pacientes con EHMet131. Curiosamente, en nuestro estudio validamos el umbral de 222 dB/m en CAP utilizando PDFF como método de referencia, lo que respalda que el punto de corte de CAP es mucho más bajo que el comunicado en la definición de EHMet. El IMC y la DMRFQ fueron factores asociados a la presencia de esteatosis en estudios previos126. Sin embargo, no se confirmó en nuestro estudio. De hecho, el IMC percentil 75 en nuestra cohorte fue de sólo 24,6kg/m2 y no se observó asociación con la DMRFQ. Sin embargo, encontramos asociación con HOMA IR y tejido adiposo preperitoneal medido mediante ecografía, lo que apoya un componente metabólico como en EHMet.
104 Además, la presencia de un cribado positivo de malnutrición (realización de VSG) parecía asociarse a esteatosis hepática, lo que concuerda con los datos disponibles92. Esto apoyaría la forma de «U» de la relación entre el peso corporal y la esteatosis hepática. En cuanto a los parámetros analíticos, en otros estudios, los pacientes con FQ con esteatosis mostraron niveles elevados de ALT y AST y niveles disminuidos de albúmina y bilirrubina total92,126. En nuestro estudio, la presencia de niveles más elevados de fosfatasa alcalina se asoció a un mayor riesgo, tal y como se ha descrito previamente132. No se dispone de datos que aborden la prevalencia de fibrosis hepática en pacientes con FQ mediante MRe. La fibrosis por elastografía transitoria se ha encontrado entre el 18.3%133 y el 17%134. Se ha encontrado una gran correlación entre la elastografía transitoria y la MRe, lo que apoya su papel en el cribado de la fibrosis hepática. Los marcadores no invasivos disponibles de forma rutinaria, como FIB-4, APRI o NFS, no alcanzaron una precisión diagnóstica suficiente135. Sin embargo, combinando HFS y la elastografía transitoria se encontró un valor predictivo óptimo. En el análisis univariante se observó una asociación entre la mayor edad y el diagnóstico en la edad adulta con un menor riesgo de fibrosis hepática. Esto era coherente con la antigua concepción de que la EHFQ sólo se da en niños, aunque actualmente se está observando que existe un segundo pico de incidencia en la edad adulta136. En cuanto a los parámetros analíticos que nos pueden orientar sobre la presencia de fibrosis hepática, en el estudio de Koh et al.91 encontraron una asociación entre niveles elevados de GOT y GPT y niveles disminuidos de plaquetas con valores elevados de kPa en la elastografía transitoria. En este estudio no encontraron asociación con los niveles de bilirrubina.
105 Cabe destacar que nuestra prevalencia de EHFQ con MRe es superior a la obtenida si aplicamos en la misma cohorte los criterios de Koh. La mayoría de los pacientes con enfermedad MRe que no cumplían los criterios de Koh tenían esteatosis hepática, y esto podría explicarse por el hecho de que los criterios de Koh se centran en la enfermedad hepática más avanzada siguiendo la concepción de que la esteatosis hepática no formaba parte de la EHFQ. Al hilo de todo lo anterior, es importante reflexionar sobre el papel de la esteatosis y la fibrosis hepática como componentes de la EHFQ. Como se ha comentado anteriormente, la esteatosis hepática no ha sido tradicionalmente incluida dentro del amplio espectro clínico de la EHFQ, entidad cuyos mecanismos fisiopatológicos y definición aún no están bien aclarados. Sin embargo, en nuestro estudio vemos que no es infrecuente y que se asocia a componentes también presentes en la EHMet, lo que nos hace pensar que también puede evolucionar a estadios avanzados de enfermedad hepática. Existen otros estudios como el de Koh et al.91 en el que se señala que si se tiene en cuenta la presencia de fibrosis, la prevalencia de EHFQ aumentaría respecto a la obtenida si sólo utilizamos los criterios de Debray. Con lo que sabemos actualmente sobre la esteatosis y la fibrosis hepáticas y su posible evolución a cirrosis e incluso a carcinoma hepatocelular, consideramos relevante que se haya replanteado su inclusión en los criterios diagnósticos de la EHFQ en las últimas guías clínicas, lo que podrá redundar en una mejor clasificación de los pacientes con FQ y por tanto en una mejor investigación y tratamiento. 7.2. ESTUDIO NUTRICIONAL Respecto al estado nutricional, que sepamos este es uno de los trabajos con mayor número de pacientes adultos con FQ a los que se les realiza VMF y en los que se evalúa la presencia de desnutrición según criterios GLIM.
112 insuficiencia pancreática endocrina, aunque al ser transversal no se pueden sacar conclusiones firmes sobre este dato. Las complicaciones relacionadas con la diabetes fueron muy infrecuentes y estos resultados distan de los publicados por van den Berg et al.151, en el que en una cohorte de 79 pacientes adultos con DMRFQ de más de 10 años de evolución demostraron que el 10% presentaba retinopatía y el 21% microalbuminuria, aunque en grados leves. Su cohorte presentaba un control glucémico similar al nuestro (HbA1c de 6.8%). En cuanto a los datos de glucometría, el número de pacientes que tenían implantado un sistema de monitorización flash de glucosa era relativamente bajo (sólo 11 pacientes). Esto se explica porque en la fecha en la que se realizó el estudio en Andalucía (20212022) el uso de estos sistemas estaba más limitado que en la actualidad. Además, no se emplea en pacientes que no utilicen insulina en terapia bolo-basal y algunos pacientes tampoco desean su implantación por diversos motivos. Los datos en general demuestran un buen control glucémico con baja variabilidad, siendo éstos muy diferentes a los que estamos acostumbrados a ver en pacientes con diabetes tipo 1 (que se asemeja por caracterizarse por insulinopenia) u otras diabetes dentro del grupo de diabetes de origen pancreático). Estos datos son muy similares a los reportados por Scully et al.152. Actualmente, los mecanismos exactos por los que se produce la DMRFQ no son bien conocidos, y parece que se produce por diversos mecanismos interrelacionados. Se ha demostrado que existen receptores CFTR en el páncreas, en las células epiteliales ductales153. Cuando existe una disfunción de estos receptores, se produce un taponamiento de estos ductos, lo que produce la destrucción de las células acinares y la sustitución del páncreas por grasa. Por otro lado, también se produce fibrosis por alteración y activación de las células pancreáticas estelares, mecanismo similar al que se produce en la fibrosis hepática153. Además de la pérdida de masa celular en general, se
113 sabe, aunque se desconoce exactamente por qué mecanismo (o más bien suma de mecanismos, incluyendo lo anteriormente descrito, señales proinflamatorias, depósitos amiloides e infiltración de células del sistema inmune154), que existe una pérdida de células beta en concreto. También se ha demostrado que se produce una disfunción de estas células, lo que conduce a un defecto en el procesamiento de la insulina desde proinsulina153. Además de los defectos a nivel pancreático, existen otros mecanismos como la disregulación del eje incretínico que también contribuyen al desarrollo de la diabetes. En nuestro estudio hemos querido analizar el papel que puede tener la sustitución grasa del páncreas en el desarrollo de diabetes y en su control. De manera estadísticamente significativa hemos hallado que existe un punto de corte de infiltración grasa pancreática a partir del cual los pacientes parecen tener con más probabilidad DMRFQ, que sería del 55.8% para la cabeza pancreática y del 74.2% para la cola y cuerpo del páncreas. Además, los pacientes con DMRFQ tuvieron un porcentaje de infiltración grasa superior a los pacientes sin DMRFQ, reflejando estadios más avanzados de afectación pancreática. Aunque llamativo, este dato debe ponerse en el contexto de todo lo anteriormente descrito y sólo es un dato más que aportar a la literatura científica en la carrera para entender el desarrollo de la DMRFQ. En cuanto a la relación de la infiltración grasa pancreática con el control metabólico, sólo obtuvimos una correlación significativa y positiva con el GMI de los sistemas flash de monitorización de glucosa. En este sentido se necesitarán estudios con mayor número de pacientes, ya que el nuestro fue limitado para obtener resultados significativos. Respecto a las diferencias en VMF entre pacientes con diferentes grados de insuficiencia pancreática endocrina y aquellos que no la presentaban, en 2021 se publicó un estudio realizado en 79 pacientes con FQ e insuficiencia pancreática, con una cohorte muy similar
114 a la nuestra en cuanto a edad, sexo y porcentaje de pacientes con DMRFQ149. En su estudio, existieron diferencias en cuanto al IMC, resultado que no se obtuvo en el nuestro. Por otro lado, obtuvieron una asociación positiva entre FFMI y HOMA e insulina plasmática en ayunas. En nuestro estudio, no medimos la insulina concretamente pero no encontramos asociación entre FFMI y la infiltración grasa del páncreas. Tampoco encontramos asociación entre los valores de resistencia a la insulina y FFMI, si bien ellos midieron la FFMI con DXA. Sin embargo, casi encontramos una correlación significativa entre FFMI y HbA1c, aunque no existieron diferencias en el control glucémico entre pacientes con y sin desnutrición. En el futuro sería interesante hacer más estudios enfocados a evaluar si la masa o función muscular se relacionan no sólo con el desarrollo de DMRFQ sino también con su control o las necesidades de mayores dosis de insulina. En nuestro estudio, los pacientes con DMRFQ estaban en general bien controlados, tratados con insulina cuando era preciso y el rango de HbA1c de nuestra cohorte era estrecho, lo que ha podido dificultar la obtención de resultados significativos al comparar grupos. De hecho, en otros estudios ya se ha descrito que pacientes con DMRFQ que inician tratamiento con insulina tienen mejor estado nutricional que aquellos con glucemia indeterminada, lo que por tanto concordaría con nuestros resultados41. La infiltración grasa del páncreas no se correlacionó con variables de VMF en pacientes con DMRFQ, a pesar de que en la cohorte general sí que se obtuvieron correlaciones en varones con el perímetro braquial, la dinamometría, el ángulo de fase y el FFMI. Esto puede deberse al pequeño tamaño muestral y deberá ser evaluado en el futuro en cohortes más grandes. 7.4. LIMITACIONES
115 Las limitaciones de nuestro estudio son su carácter transversal; la no disponibilidad de una referencia histológica hepática para la comparación, aunque como se ha mencionado anteriormente no ha demostrado ser muy útil en pacientes con FQ; que el estudio es unicéntrico (sobre todo teniendo en cuenta que nuestra cohorte está compuesta por pacientes con relativamente pocas comorbilidades); y que al incluir sólo pacientes adultos podemos caer en un sesgo de supervivencia que subestime la prevalencia tanto de esteatosis como de fibrosis hepática.
116 8. CONCLUSIONES 1) La prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática en la cohorte de pacientes adultos con FQ del Hospital Universitario Virgen del Rocío fue del 17.8% y 14.9% respectivamente 2) Los factores asociados a la esteatosis hepática fueron la elevación de la fosfatasa alcalina, la resistencia a la insulina y el aumento de perímetro de cintura; los asociados a la fibrosis hepática fueron la DMRFQ y la insuficiencia pancreática exocrina. 3) La elastografía transitoria es una herramienta diagnóstica no invasiva útil en el cribado de esteatosis y fibrosis hepática en adultos con FQ, especialmente cuando se combinan con los marcadores no invasivos de enfermedad hepática FLI y HFS respectivamente para crear un algoritmo de cribado. 4) Los pacientes presentaron un adecuado nivel de IMC pero casi la mitad cumplían criterios de desnutrición GLIM por sarcopenia. 5) Las distintas pruebas de VMF obtuvieron resultados inconsistentes para evaluar la desnutrición en esta cohorte, siendo la más destacable la dinamometría. 6) La infiltración grasa del páncreas fue del 63-64%, lo cual se correlacionó de manera estadísticamente significativa tanto con la insuficiencia pancreática exocrina como endocrina, así como con el estado nutricional.
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129 ANEXO 1. CONSENTIMIENTO INFORMADO
130 ANEXO 2. INFORME FAVORABLE DEL COMITÉ DE ÉTICA
131