Estudio hepatonutricional de una cohorte de adultos con fibrosis quística

1
Es udio Hepa onu icional de una
coho e de adul os con
Fib osis Quís ica
TESIS DOCTORAL
DEPARTAMENTO: Facul ad de Medicina
PROGRAMA: Biología Molecula , Biomedicina e In es igación clínica
DOCTORANDO: Dª Ana Piña Gu ié ez
TUTORÍA
1. P o . D . D. Manuel Rome o Gómez
DIRECCIÓN DE TESIS
2. P o . D . D. Ped o Pablo Ga cía Luna
3. P o . D . D. Es he Quin ana Gallego
2
Memo ia p esen ada po Ana Piña Gu ié ez pa a op a al í ulo de Doc o po la
Uni e sidad de Se illa.
Es e abajo de in es igación ha sido ealizado en la Unidad de Ges ión Clínica de
Endoc inología y Nu ición, la Unidad de Apa a o Diges i o, la Unidad de Neumología
y la Unidad de Radiodiagnós ico del Hospi al Uni e si a io Vi gen del Rocío de Se illa,
bajo la supe isión de los doc o es Ped o Pablo Ga cía Luna y Es he Quin ana Gallego.
3
AGRADECIMIENTOS
Me gus a ía ag adece a odas aquellas pe sonas que con su es ue zo han ayudado a la
ealización de es e abajo desde su concepción has a su inalización comple a, sin ellos
con su ayuda di ec a o indi ec a no se hubiese podido comple a es e esc i o:
Al D . Ped o Pablo Ga cía Luna po c ee siemp e en mí y o ece me la pa icipación en
es e g an p oyec o. También po supues o po o ece me siemp e ayuda y anquilidad.
A la D a. Es he Quin ana Gallego, po su g an ayuda con es e p oyec o y po o ece me
siemp e su g an amabilidad y amo po el abajo en a as del pacien e.
Al D . Manolo Rome o Gómez, po su pe se e ancia a la ho a de u o iza me.
A la D a. Ángeles Piza o Mo eno y al D . Ja ie Cas ell Monsal e, po o ece nos
siemp e su isión sob e el p oyec o y apo a nos isiones di e en es.
A odos mis compañe os de la Unidad de Ges ión Clínica del Hospi al Uni e si a io
Vi gen del Rocío, especialmen e a I ene de La a y Sand a Amuedo, po acompaña me en
odo es e p oceso. Además quie o des aca especialmen e al Depa amen o de Nu ición
Clínica y Die é ica, con los que an buenos momen os he compa ido y que me han
ansmi ido el amo po la Nu ición Clínica. En e ellos debo des aca muy especialmen e
a Sil ia y Ca men, sin las cuales es e abajo hab ía sido imposible y que no sólo son
g andes p o esionales sino ambién g andes compañe as y amigas.
A mis pad es Ma i y Luis, a Luisi o y a Dani, po que sin ellos nada de es o hubie a sido
posible. Siemp e que es emos jun os pod emos con odo.
Y po úl imo y no po ello menos impo an e, a los pacien es po pa icipa en el es udio
y po demos a nos su alen ía.
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LISTA DE ABREVIATURAS
FQ Fib osis Quís ica
CFTR Cys ic Fib osis T ansmemb ane Conduc an e Regula o
CF Cys ic Fib osis
CRMS CFTR-Rela ed Me abolic Synd ome
CFSPID CF Sc een posi i e, inclusi e diagnosis
CFTR-RD CFTR-Rela ed diso de
DRE Desnu ición elacionada con la en e medad
ABPA Aspe gilosis b oncopulmona alé gica
DMRFQ Diabe es melli us asociada a FQ
TC Tomog a ía compu e izada
IPEx Insu iciencia panc eá ica exoc ina
IPen Insu iciencia panc eá ica endoc ina
ADA Ame ican Diabe es Associa ion
HbA1c Hemoglobina glicosilada
SOG Sob eca ga o al de glucosa
IMC Índice de masa co po al
VMF Valo ación mo o uncional
BIA Bioimpedanciome ía
GLIM Global Leade ship Ini ia i e on Nu i ion
DXA Densi ome ía ósea
FEV1 Volumen espi a o io o zado en el p ime segundo
5
VMNI Ven ilación mecánica no in asi a
6MWT P ueba de camina a de 6 minu os
CFQ-R Cys ic Fib osis Ques ionnai e Re ised
EHFQ En e medad hepá ica elacionada con ib osis quís ica
EHMe En e medad hepa ica me abólica
aCFLD Ad anced cys ic ib osis li e disease
CFHBI Cys ic Fib osis Hepa obilia y In ol emen
APRI As o Pla ele Ra io Index
FIB-4 Fib osis-4 Index Fo Li e Fib osis
PDFF F acción g asa de la densidad de p o ones del hígado
MRe Elas og a ía po esonancia
PDFQ P ediabe es elacionada con ib osis quís ica
GIFQ Glucemia inde e minada elacionada con ib osis quís ica
HSI Hepa ic s ea osis index
FLI Fa y li e index
NFS NAFLD ib osis sco e
HFS Hepame Fib osis Sco e
kPa Kilopascales
CAP Con olled A enua ion Pa ame e
AGA Ame ican Gas oen e ological Associa ion
SPSS S a is ical Package o Social Science
OR Odds a io

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IC In e alo de con ianza
FFMI Fa ee mass index
MFG Moni o ización lash de glucosa
GMI Indicado de ges ión de glucosa
TIR Time in ange
TAR Time abo e ange
TBR Time below ange
VPP Valo p edic i o posi i o
VPN Valo p edic i o nega i o
FM Masa g asa
FFM Masa lib e de g asa
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RESUMEN
La ib osis quís ica (FQ) es una en e medad gené ica de he encia au osómica ecesi a
p oducida po una mu ación en el gen si uado en el b azo la go del c omosoma 7 que
codi ica pa a la p o eína CFTR (Cys ic Fib osis T ansmemb ane Conduc ance Regula o )
que in e iene en el paso del ion clo u o a a és de las memb anas celula es. Es o
conlle a una al e ación en la composición del sudo y del moco, con e ención del mismo
y aponamien o de la ía aé ea, lo cual gene a in lamación y p edispone a la in ección. El
hecho de que los luidos sean más espesos p oduce a ec ación de di e sos ó ganos,
des acando el pulmón pe o ambién el pánc eas y el hígado en e o os. Además, odas
es as complicaciones asociadas p edisponen al pacien e a la desnu ición. Los
a amien os de la FQ han a anzado en los úl imos años, lo cual ha p oducido un aumen o
de la supe i encia y un mayo núme o de pacien es que llegan a la edad adul a, siendo
la medida de supe i encia mayo a los 50 años en países desa ollados. Es o ha hecho
que los pacien es comiencen a desa olla complicaciones nue as elacionadas con la
en e medad pe o ambién o as asociadas a la edad. Un ejemplo de ello es la en e medad
hepá ica asociada a la ib osis quís ica, de la cual no disponemos ac ualmen e de una
de inición o unos c i e ios diagnós icos cla os ni ampoco de un a amien o especí ico.
Es o ambién se e di icul ado po el escaso papel de la biopsia hepá ica como
he amien a diagnós ica en es a en e medad. T adicionalmen e se ha pensado que sólo se
desa ollaba en la in ancia, pe o se ha demos ado un segundo pico de incidencia en
adul os, en los cuales la in o mación sob e la en e medad es ela i amen e escasa. Po
o o lado, clásicamen e no se ha incluido la es ea osis hepá ica como pa e de la
en e medad. Sin emba go, dado el conocimien o apabullan e sob e la en e medad
hepá ica me abólica y su p og eso has a es adios a anzados incluyendo el ca cinoma
hepa ocelula , en los úl imos años es o ha sido obje i o de deba e y se ha hecho una
8
llamada a la econside ación de su ele ancia. En es e con ex o, hemos desa ollado un
es udio en pacien es adul os con FQ en el que hemos e aluado la p esencia de es ea osis
y ib osis hepá ica median e la elas og a ía po esonancia, que ha sido conside ada la
écnica no in asi a gold s anda d pa a e alua las. Además, hemos ealizado a los
pacien es sco es p edic i os y elas og a ía ansi o ia pa a e alua su en abilidad
diagnós ica en compa ación con el gold s anda d al se écnicas más ba a as y de mayo
disponibilidad. Po úl imo, les hemos ealizado una alo ación nu icional comple a pa a
e alua ac o es nu icionales asociados a la pa ología hepá ica. La p e alencia de
es ea osis y ib osis hepá ica en la coho e de pacien es adul os con FQ ue del 17.8% y
14.9% espec i amen e. Los ac o es asociados a la es ea osis hepá ica ue on la
ele ación de la os a asa alcalina, la esis encia a la insulina y el aumen o de pe íme o
de cin u a; los asociados a la ib osis hepá ica ue on la diabe es elacionada con la
ib osis quís ica y la insu iciencia panc eá ica exoc ina. La elas og a ía ansi o ia se
mos ó como una he amien a diagnós ica no in asi a ú il en el c ibado de es ea osis y
ib osis hepá ica en adul os con FQ. Los sco es no in asi os no mos a on una adecuada
en abilidad diagnós ica de mane a aislada, aunque sí que se mos a on ú iles el Fa y
Li e Index y el Hepame Fib osis Sco e den o de un algo i mo de c ibado de dos pasos
cuando se combinaban con la elas og a ía ansi o ia. Los pacien es p esen a on un
adecuado ni el de IMC (con una mediana de 23.4kg/m2) pe o el 47.5% cumplían c i e ios
de desnu ición GLIM po sa copenia. Las dis in as p uebas de VMF ob u ie on
esul ados inconsis en es pa a e alua la desnu ición en es a coho e, siendo la más
des acable la dinamome ía.
9
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 12
1.1 FIBROSIS QUÍSTICA ..................................................................................................... 12
1.1.1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA ............................................................................... 12
1.1.2. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 14
1.1.2.1. C ibado ................................................................................................................ 15
1.1.2.2. Tes del sudo y es udio gené ico ....................................................................... 16
1.1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS .................................................................................. 21
1.1.3.1. A ec ación pulmona ........................................................................................... 23
1.1.3.2. A ec ación nasosinusal y de las glándulas sudo ípa as ....................................... 25
1.1.3.3. A ec ación panc eá ica ........................................................................................ 26
1.1.3.4. A ec ación ac o gas oin es inal ....................................................................... 28
1.1.3.5. Desnu ición ........................................................................................................ 29
1.1.3.5.1. Valo ación del es ado nu icional ....................................................................... 29
1.1.3.6. Os eopo osis ....................................................................................................... 32
1.1.3.7. Riesgo de cánce .................................................................................................. 32
1.1.4. TRATAMIENTOS DISPONIBLES ................................................................................. 33
1.1.4.1. T a amien os clásicos .......................................................................................... 33
1.1.4.2. Nue as e apias ................................................................................................... 39
1.2. ENFERMEDAD HEPÁTICA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA ................................................. 44
1.2.1. De inición y epidemiología ...................................................................................... 44
1.2.2. E iopa ogenia .......................................................................................................... 46
1.2.3. Espec o clínico ....................................................................................................... 47
1.2.4. C i e ios diagnós icos de EHFQ ............................................................................... 49
1.2.5. T a amien os ac uales ............................................................................................. 55
2. JUSTIFICACIÓN .................................................................................................................... 58
3. HIPÓTESIS ............................................................................................................................ 61
4. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 62
5. MÉTODOS................................................................................................................................ 63
5.1. DISEÑO ............................................................................................................................. 63
5.2. VARIABLES DEL ESTUDIO Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS REALIZADAS ......................... 63
5.2.1. E aluación clínica .......................................................................................................... 63
5.2.2. E aluación de la unción panc eá ica exoc ina y endoc ina ......................................... 63
5.2.3. Valo ación mo o uncional............................................................................................ 64
5.2.4. E aluación hepá ica....................................................................................................... 65
16
co e en el pe cen il 99,511. Su alo aumen ado al mes de ida p esen a un al o alo
p edic i o posi i o pa a el diagnós ico de FQ13.
1.1.2.2. Tes del sudo y es udio gené ico
Cuando el c ibado es posi i o, se debe some e al pacien e a la p ueba del sudo , gold
s anda d pa a el diagnós ico de la en e medad11,13. Debe ealiza se po pe sonal
expe imen ado (>80 es s anuales) y con una écnica co ec a14. Se puede ealiza a pa i
de las 2 semanas de ida si al nacimien o el peso ue supe io a 3kgs y no p esen an signos
de en e medad sis émica ni al e aciones en la hid a ación. És a se á posi i a si la
concen ación de clo u o es ≥60mmol/L y nega i a si la concen ación es ≤29mmol/L.
Cuando el esul ado sea posi i o, se debe á ealiza un es udio gené ico pa a iden i ica
mu aciones del gen CFTR y no se á necesa io la epe ición del es del sudo . Cuando el
esul ado es nega i o, es muy imp obable que el pacien e p esen e FQ13.
En la ac ualidad hay desc i as más de 2000 a ian es de es e gen, de las cuales más de
700 se han clasi icados como causan es de en e medad10,15. La mayo ía de las desc i as
las p esen a menos del 0.5% de pacien es con FQ, y es án especialmen e
in a ep esen adas en los egis os las a ian es de poblaciones no eu opeas. Es o
di icul a el diagnós ico de FQ en es as poblaciones y así, es ima la incidencia y
p e alencia en las mismas8. La p ime a desc i a y la más ecuen e es la mu ación
F508del, que en España es la p esen e en ap oximadamen e el 50% de pacien es con
FQ12,16,17. La segunda más ecuen e en nues o país, con una p e alencia del 4-8% es la
mu ación G542X y la e ce a la N1303K (2-4%)16. En la Tabla 2 se desc ibe la
clasi icación de mu aciones del gen CFTR.

17
Clase
De ec o
Resul ado
Mu aciones
más comunes
I
Sín esis p o eica
Ausencia comple a de la p o eína CFTR
debido a una e minación p ema u a del
ARNm (mu ación sin sen ido o de cambio de
ma co)
G542X,
W1282X,
R553X,
621+G>T
II
P ocesamien o de
p o eínas
Incapacidad de la p o eína pa a localiza se en
la ubicación celula co ec a debido a
modi icaciones pos aduccionales anómalas
F508del,
N1303K,
A455E
III
Regulación de
p o eínas
Disminución de la ac i idad de la p o eína
(canal de clo u o) en espues a al ATP
debido a anomalías de las egiones del
pliegue de unión
G551D
IV
Conducción de
p o eínas
La ecuencia del lujo de iones y la du ación
de ape u a del canal se educen aunque hay
gene ación de co ien es de clo u o en la
es imulación con AMPc
R117H
V
Can idad educida
de CFTR uncional
La es abilidad del ARNm y/o de la p o eína
madu a se e comp ome ida
A455E
VI
Can idad no mal
de CFTR uncional
Aumen o del ecambio debido a anomalías
del C- e minal
Q1412X
Tabla 2. Clasi icación de mu aciones del gen CFTR, adap ado de Cys ic ib osis: cu en he apeu ic
a ge s and u u e app oaches5.
18
Las mu aciones causan es de en e medad de las clases I, II y III se asocian con unción
mínima o nula de CFTR, y po an o a eno ipos más g a es. Las o as clases se asocian
a unciones esiduales, en las que no suele a ec a se la unción panc eá ica exoc ina
p ecozmen e8.
Aunque es a clasi icación ha sido ú il, una a ian e pod ía causa más de un de ec o
molecula que puede se una diana e apéu ica1. También se pueden clasi ica es as
mu aciones según sus consecuencias clínicas, y en es e sen ido exis en 4 g upos: el
p ime o ag upa las mu aciones que causan FQ, el segundo las que causan un as o no
elacionado con la FQ, el e ce o las mu aciones con consecuencias clínicas no conocidas
y el cua o las mu aciones con ele ancia clínica no p obada o incie a18.
Po o o lado, aunque se ha in en ado es ablece una co elación eno ipo-geno ipo, és a
es inconsis en e y depende de o os genes modi icado es, de cuyo e ec o suma o io
depende á la g a edad de las mani es aciones clínicas de la FQ. El geno ipo no es po
an o un p edic o ú il de g a edad ni debe u iliza se como un ac o p onós ico18, aunque
es imp escindible conoce lo pa a pode plan ea nue as líneas de a amien o di igidas.
Cuando el esul ado del es del sudo sea in e medio (30-60mmol/L), se debe á ealiza
un es udio gené ico con un ki que incluya las mu aciones más ecuen es del gen CFTR:
en el caso de que exis ie an dos mu aciones causan es de FQ se pod ía con i ma el
diagnós ico; en el caso de no halla mu aciones, el diagnós ico se ía imp obable; y en el
caso de ob ene un geno ipo inde inido o una mu ación conocida de consecuencia clínica
a iable se puede ealiza el es udio de la di e encia de po encial nasal ansepi elial así
como el es udio con o ganoides, que es u ilizado pa a disc imina en casos dudosos y en
in es igación19. De hecho, exis en a ian es causan es de FQ que ípicamen e se asocian
a esul ados no males o in e medios del es de sudo 20. Aun así, debe ene se en cuen a
19
que en España la he e ogeneidad de mu aciones causan es de FQ es muy ele ada18 y un
es nega i o con es os ki s en p esencia de clínica ípica o es del sudo posi i o nos debe
lle a a ealiza una secuenciación comple a del gen CFTR pa a busca mu aciones no
desc i as o no analizadas en los ki s u ilizados con mayo ecuencia11.
Se ha acuñado el é mino “Cys ic Fib osis T ansmemb ane Conduc ance Regula o
(CFTR)- Rela ed Me abolic Synd ome/ CF Sc een posi i e, inclusi e diagnosis
(CRMS/CFSPID)” pa a e e i se a los niños que as un esul ado de c ibado posi i o
p esen an una si uación poco cla a o inconclusa espec o al diagnós ico de FQ (2
mu aciones pe o es del sudo <30mmol/L o es del sudo en e 30-59mmol/L y sólo una
o ninguna a ian es de CFTR causan es de en e medad). Es os niños pueden desa olla
mani es aciones ípicas de FQ en el u u o (el 10-44%8) o se eclasi icados con
descub imien os de nue as a ian es pos e io men e. Sin emba go, y dado que muchos
de ellos no acaban po desa olla ninguna en e medad, en la ac ualidad oda ía se deba e
sob e el seguimien o que se debe hace en es os pacien es pa a no sob emedicaliza los.
Po o o lado, ambién exis e o a si uación peculia a la que se denomina CFTR- ela ed
diso de (CFTR-RD), en la que los pacien es ienen clínica simila a la dis unción de
CFTR ( unción al 30-50%) pe o no cumplen al comple o los c i e ios diagnós icos de
FQ20. Algunos au o es la conside an la CFSPID de los adul os8. La can idad de unción
de CFTR necesa ia pa a que no exis an mani es aciones clínicas es compleja y depende
de cada ó gano, del eno ipo, de a ian es de o os genes… Po lo que es as nue as
en idades aúnan a g upos de pacien es solapados den o de un espec o que a desde
pacien es asin omá icos a o os con en e medad g a e8.
Po úl imo, cabe des aca que más allá del c ibado se debe busca el diagnós ico de FQ
en niños o adul os con mani es aciones clínicas suges i as de la en e medad:
20
b onquiec asias, espu os posi i os pa a pa ógenos ípicamen e asociados a FQ,
insu iciencia panc eá ica exoc ina y azoospe mia obs uc i a en a ones. O as pod ían
se la os pe sis en e, ganancia de peso insu icien e en la in ancia, panc ea i is ecu en es,
inosinusi is c ónica, pólipos nasales, aspe gilosis b oncopulmona y sínd ome de
Pseudoba e 20. Ac ualmen e, has a el 10% de pacien es con FQ en países desa ollados
se diagnos ican en la edad adul a8.
En la Figu a 2 se esume el algo i mo diagnós ico de la FQ lle ado a cabo en Andalucía,
que es el ecomendado po el consenso de la Cys ic Fib osis Founda ion de 201721:
Figu a 2. Algo i mo diagnós ico de FQ ealizado en Andalucía. Adap ado de la Guía Asis encial de
Fib osis Quís ica de la Jun a de Andalucía11.
21
1.1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En los úl imos años, g acias a los a ances en el a amien o de es a en e medad, se ha
conseguido que pase de se le al en la in ancia a que la mayo ía de pacien es sean
adul os22, con una mediana de supe i encia ac ual de 58 años. En consecuencia, las
mani es aciones clínicas han cambiado, haciéndose más complejas y apa eciendo
complicaciones a la go plazo no conocidas p e iamen e23.
La clínica depende de la mu ación del gen CFTR, siendo és e el mo i o más impo an e
aunque no el único de la g an a iabilidad de mani es aciones de la FQ, especialmen e en
cuan o a a ec ación pulmona y la insu iciencia panc eá ica2. Cabe des aca el papel que
la in lamación, que es en pa e independien e de la in ección24,25, juega en es a
en e medad, sob e odo a ni el pulmona e in es inal. Se ca ac e iza po in il ación
neu o ílica, exceso de p oducción de ci oquinas p oin lama o ias y la p esencia de
elas asa neu o ílica. Se ha conside ado que es o pueda se po el ol de la CFTR en la
adhesión bac e iana y las espues as in lama o ias locales en el b onquio, así como en la
inmunidad inna a del pulmón2,26.
En la Tabla 3 se ecogen las mani es aciones clínicas de la FQ, desa ollándose en los
siguien es subapa ados las más ele an es.
A ec ación
Ejemplos
Pulmona
- Neumopa ía in lama o ia c ónica
- In ección
- A elec asias
- Hemop isis
- Neumo ó ax

22
Nasosinusal
- Sinusi is c ónica
- Pólipos nasales
Glándulas sudo ípa as
- SeudoBa e
- Deshid a ación hipona émica
- Alcalosis hipoclo émica g a e
Panc eá ica
- Insu iciencia panc eá ica exoc ina
- Insu iciencia panc eá ica endoc ina
Diges i a
- Íleo meconial
- In aginación in es inal
- Sínd ome de obs ucción in es inal dis al
- Es eñimien o
- Colopa ía ib osan e
- Re lujo gas oeso ágico
- Ci osis bilia ocal
- Es ea osis hepá ica
Nu icional
- Desnu ición elacionada con la en e medad (DRE)
Ósea
- Os eopenia/Os eopo osis
Renal
- Ne ocalcinosis
- U oli iasis po oxalu ia
- Hipe calciu ia
- En e medad enal c ónica mul icausal
- Ne opa ía po IgA
Amiloidosis
23
Fe ilidad
- In e ilidad
A icula
- A opa ía in lama o ia
- Os eoa opa ía hipe ó ica
Del c ecimien o
- De e io o del c ecimien o
- Re aso de la pube ad
Tabla 3. Posibles mani es aciones clínicas de la FQ.
1.1.3.1. A ec ación pulmona
Es la más impo an e, siendo la mani es ación más ecuen e, elacionándose con el
p onós ico y p o ocando el 90% de la mo alidad5. La al e ación en el moco y del
acla amien o mucocilia 27, sumados a una eacción in lama o ia exage ada, p o ocan una
obs ucción de la ía aé ea. Es o al e a la eliminación de pa ógenos28 y a o ece la
in ección c ónica25. Es a suma de in ección e in lamación p oducen un daño p og esi o
con in lamación neu o ílica, desa ollo de b onquiec asias, neumopa ía c ónica
p og esi a con des ucción del pa énquima pulmona , de e io o de la unción e
insu iciencia espi a o ia3,18,25.
En cuan o a la in ección pulmona , en las p ime as e apas de la en e medad des aca la
p esencia de Haemophilus in luenzae y S aphylococcus au eus sensible a me icilina,
siendo el segundo de ellos una posible causa de in ección c ónica29. Con el paso de los
años des aca la in ección po Pseudomona ae uginosa, el cual se ha obje i ado que
p o oca in ección b onquial c ónica en el 46% de los pacien es españoles30. O os
mic oo ganismos que pueden p oduci in ección c ónica son Bu kholde ia cepacia
complex, S eno ophomonas mal ophilia, Ach omobac e xylosoxidans y S aphylococcus
24
au eus esis en e a me icilina29. Debido a los di e en es a amien os an ibió icos y a la
mayo supe i encia de es os pacien es en la ac ualidad, la ecuencia de in ección po
es os mic oo ganismos ha cambiado en los úl imos años31.
Pa a la igilancia de la in ección b onquial en pacien es con FQ, el espu o (aunque sea
inducido) sigue siendo la mejo p ueba. En algunos pacien es que inician a amien o con
modulado es de CFTR puede se di ícil, aunque se debe in en a as la isio e apia
espi a o ia o du an e el eje cicio. En esos casos se pod ían oma mues as o o a íngeas.
La ecogida de mues as debe ealiza se en cada consul a y con cada exace bación. En
pacien es asin omá icos que no son capaces de espu a , se debe induci al menos una ez
al año. En pacien es con sín omas y cul i os nega i os epe idos, se puede ealiza un
la ado b oncoal eola 32.
La sin oma ología p oducida po la in ección b onquial consis e en os con un g ado
a iable de expec o ación que puede acompaña se de eb ícula, as enia y/o pé dida de
peso, aunque en las p ime as e apas suelen concu i de mane a asin omá ica26.
Además de la in ección c ónica, pueden p oduci se a elec asias, desc i as en el 4-11% de
los pacien es y localizadas con mayo ecuencia en los lóbulos supe io es. Pueden se
asin omá icas y se pueden p oduci bien po sec eciones espesas o bien po complicación
de una aspe gilosis b oncopulmona alé gica (ABPA)26. También se pueden p oduci
cuad os de hemop isis, en gene al con un sang ado escaso o mode ado. Ocu en en has a
el 25% de pacien es jó enes con FQ33 y se han asociado a diabe es melli us elacionada
con FQ (DMRFQ), insu iciencia panc eá ica exoc ina y colonización po S aphylococcus
au eus. Su mo alidad es de has a el 16,1%26,33. Po úl imo, pueden p esen a neumo ó ax,
aunque es in ecuen e, a ec ando sólo al 3,4%, con un al o po cen aje de ecu encia26.
25
La exace bación pulmona suele desc ibi se como un empeo amien o agudo del es ado
basal del pacien e con o sin educción de la unción pulmona . Suponen una causa
impo an e de mo bilidad y p og esión de la en e medad, lle ando a de e io o de la
unción pulmona y la calidad de ida, así como educción de la espe anza de ida32.
Po úl imo, los pacien es con FQ pueden p esen a hipoxemia y/o hipe capnia, lo cual
puede ocu i incluso en pacien es con una en e medad menos g a e as complicaciones
agudas o exace baciones. Los sín omas a ían en unción de la du ación del acaso
espi a o io, la p esencia de hipe capnia y la edad del pacien e, aunque puede p esen a se
con sín omas le es a pesa de p esen a un de e io o g a e.
Se ecomienda que se e alúe la unción pulmona cada 3 meses o cuando exis an
sín omas, des acando la os. Se debe ealiza una espi ome ía en cada consul a, aunque
p esen a poca sensibilidad pa a de ec a daño es uc u al pulmona emp ano. Pa a ello
exis en o os es s como el la ado espi a o io múl iple pa a medi el índice de
acla amien o pulmona , cada ez más empleado dado su mayo sensibilidad en e apas
emp anas de la en e medad. Po o o lado, como p ueba de imagen la más sensible es el
TC de al a esolución, es ando en desa ollo nue as modalidades de RM que deben se
e aluadas en el u u o. En cuan o a la insu iciencia espi a o ia, se aconseja un c ibado
egula de sín omas compa ibles, hipoxemia, hipe capnia e hipe ensión pulmona ,
incluyendo alo aciones ambula o ias noc u nas32.
1.1.3.2. A ec ación nasosinusal y de las glándulas sudo ípa as
La a ec ación nasosinusal se p esen a en la g an mayo ía, aunque suele cu sa de mane a
asin omá ica. Po la al e ación de moco se p oduce obs ucción de los o ámenes de los
32
Las ecomendaciones habi uales en pacien es con F Q han sido las de man ene un IMC
de 22kg/m2 en muje es y 23kg/m2 en homb es, ya que se ha asociado a mejo ía de la
unción pulmona . Con es as nue as écnicas se pod á alo a si es a ecomendación sigue
igen e o hay que es ablece obje i os más elacionados con la masa y ue za muscula .
1.1.3.6. Os eopo osis
Muy elacionada con la desnu ición se p esen a la os eopenia y/o os eopo osis, además
de po el uso de co icoides, el seden a ismo, la in lamación c ónica, la pube ad e asada
y los dé ici s de mic onu ien es y calcio68. Se ecomienda la ealización de una
densi ome ía ósea basal a pa i de los 8 años, con con oles pos e io es en unción de
los ac o es de iesgo según las guías especí icas. El a amien o p e en i o se debe
ealiza con suplemen os de calcio y i amina D y op imizando el es ado nu icional y
pulmona 32.
1.1.3.7. Riesgo de cánce
Los pacien es con FQ p esen an una mayo incidencia de cánce que la población gene al,
especialmen e las muje es. Aunque la causa más p obable sea el dé ici gené ico, ambién
pa icipa en la e iopa ogenia la in lamación, ac o es asociados a la die a, a amien os
como los inmunosup eso es y o as como bilidades que ambién aumen an el iesgo de
cánce . El cánce colo ec al es el más ecuen e, con un iesgo 5-10 eces mayo que en
población gene al (25-30 eces en asplan ados). Además, se p esen a an es que en
pe sonas sin FQ. O os umo es asociados son los enales, hema ológicos, i oideos,
es icula es y de piel. También se c ee que pod ían es a aumen ados los umo es
ginecológicos32.

33
En es os pacien es, se ecomienda c ibado de ca cinoma colo ec al con colonoscopia a
los 40 años y a los 30 años en pacien es asplan ados, con ee aluación cada 5 años o
cada 3 si exis en pólipos. No exis en guías de c ibado de o os umo es especí icos de
FQ32.
1.1.4. TRATAMIENTOS DISPONIBLES
Ac ualmen e los a amien os pod íamos clasi ica los en clásicos y nue as e apias.
1.1.4.1. T a amien os clásicos
El a amien o clásico de la en e medad se esume en la Figu a 4.
Figu a 4. T a amien os clásicos de la FQ.
34
Dado que una de las bases de la e iopa ogenia de es a en e medad es la in lamación, una
es a egia pa a disminui el de e io o de la unción pulmona son los a amien os
an iin lama o ios. En e ellos des acan los mac ólidos, que a pesa de se an ibió icos
ambién se emplean po su e ec o an iin lama o io y han demos ado su e icacia en cuan o
a mejo ía de la unción pulmona y disminución de exace baciones en di e sos ensayos
clínicos en pacien es con FQ. O a opción e apéu ica se ía el ibup o eno, no u ilizado
habi ualmen e po sus e ec os secunda ios. Po úl imo, se pueden emplea co icoides
inhalados o sis émicos, aunque se suelen pau a cuando los pacien es p esen an
complicaciones y no de mane a u ina ia po sus e ec os secunda ios26.
O o a amien o undamen al en FQ son los an ibió icos pa a las in ecciones b onquiales,
que pueden ealiza se en p imoin ecciones o en las exace baciones de in ecciones
b onquiales c ónicas. El a amien o an imic obiano elegido y la ía po la que se pau a
depende á del mic oo ganismo, los p o ocolos locales, los posibles e ec os ad e sos y la
g a edad de la agudización26,69–71.
Po o o lado, se pueden emplea a amien os que mejo an el acla amien o mucocilia y
que deben u iliza se de mane a c ónica32. En es e g upo se encuen an la do nasa-al a,
único mucolí ico que ha demos ado e icacia en FQ, con mejo ía de la unción pulmona ,
disminución de la ecuencia de exace baciones y un meno de e io o del olumen
espi a o io o zado en el p ime segundo -FEV1- en pacien es mayo es de 6 años). Po
o o lado y como complemen o del mucolí ico, como hid a an e se puede emplea el sue o
salino hipe ónico nebulizado, que a o ece el d enaje de las sec eciones al induci os.
Puede se o mulado con ácido hialu ónico pa a mejo a la ole ancia, ya que
concen aciones mayo es aunque se ole an peo han demos ado una mayo e icacia. Su
35
empleo educe las exace baciones pulmona es y mejo a la unción pulmona en adul os.
También pod ía emplea se el mani ol, que mejo a el acla amien o mucocilia po su
capacidad osmó ica26.
Más allá del a amien o a macológico son undamen ales la isio e apia espi a o ia y el
eje cicio, que deben combina se. La p ime a ayuda a la eliminación de sec eciones y
ayuda a la ac i idad ísica que debe ealiza se pa a en ena la muscula u a espi a o ia26.
El eje cicio ísico po su pa e ambién mo iliza las sec eciones, con ibuye a la limpieza
de la ía aé ea y mejo a la calidad de ida, educiendo la a iga, la disnea y las
exace baciones. La capacidad pa a su ealización es un p edic o de supe i encia en FQ,
an o en pacien es adul os como en niños26,72, ya que enlen ece el de e io o de FEV173.
Po o o lado, se debe p e eni y a a la desnu ición. Pa a ello es undamen al a a la
IPEx con enzimas panc eá icas (lipasa) y suplemen ación con i aminas liposolubles en
unción de sus ni eles plasmá icos44. En cuan o a la die a, se ecomienda la inges a del
120-200% de las necesidades caló icas pa a pe sonas sanas de su misma edad, con una
dis ibución de mac onu ien es de 20% de p o eínas, 40-45% de ca bohid a os y 35-40%
de g asas saludables, especialmen e acei e de oli a i gen ex a y u os secos. Pa a
alcanza es os eque imien os ene gé icos se suele o i ica la die a con alimen os
al amen e ene gé icos26. Debe ene se en cuen a que pa a man ene un adecuado es ado
nu icional, en aquellos pacien es con DMRFQ se debe adap a la medicación
hipoglucemian e sin disminui la inges a de hid a os de ca bono40. En aquellos casos en
los que no se alcancen con la die a los eque imien os ene gé icos y p o eicos, se pueden
emplea suplemen os nu icionales o ales y más a amen e nu ición en e al, siendo de
elección las die as polimé icas hipe caló icas e hipe p o eicas44,48. En pacien es con
DMRFQ, es as die as pueden se especí icas pa a diabe es, dependiendo de la si uación
clínica del pacien e. Además, se debe suplemen a con sal a pacien es con eje cicio
36
in enso, ieb e, hipe sudo ación y/o con empe a u as al as y puede se necesa ia la
suplemen ación de magnesio, hie o, calcio, ácidos g asos esenciales y zinc en
de e minados casos26.
Respec o al a amien o de complicaciones pulmona es, es ele an e el de la ABPA, ya
que cuando se ealiza de mane a p ecoz se puede e i a el de e io o de la unción
pulmona ápido que és a p oduce. Consis e en el empleo de co ico e apia sis émica pa a
disminui el componen e in lama o io y de an i úngicos pa a disminui la ca ga an igénica
de Aspe gillus74. O as si uaciones especiales se ían la hemop isis, en la que hab ía que
añadi an i usígenos al a amien o; la a elec asia, cuyo a amien o consis e en
an ibió icos in a enosos, aumen o de isio e apia espi a o ia en el lóbulo a ec ado,
co icoides sis émicos, b oncodila ado es inhalados, DNasa y sue o salino hipe ónico; y
el neumo ó ax, que se a a en unción de la g a edad y sin oma ología como en o as
pa ologías26.
En pacien es con a ec ación pulmona g a e y neumopa ía c ónica con hipoxemia se hace
undamen al el a amien o con oxigeno e apia e incluso en ilación mecánica no in asi a
(VMNI), aunque los c i e ios pa a pau a es a úl ima no es án oda ía bien es ablecidos26.
La VMNI se suele emplea en pacien es con insu iciencia espi a o ia aguda o ambién
en pacien es es ables du an e la noche, especialmen e en aquellos que p esen en
hipe capnia75. Es o pod ía alen iza la p og esión de la en e medad pulmona , mejo a
los sín omas y la ole ancia al eje cicio, pe o no ha demos ado educi la asa de
hospi alizaciones ni mejo a la supe i encia. Una al e na i a se ía la cánula nasal de al o
lujo de oxígeno en insu iciencia espi a o ia aguda32.
37
En e las e apias clásicas, el asplan e pulmona es la única que iene un impac o
p onós ico posi i o en pacien es con en e medad pulmona a anzada. En e 1990 y 2014,
la FQ ue la p ime a causa de asplan e pulmona en meno es de 16 años76.
Los c i e ios pa a de i a a un pacien e con ib osis quís ica (FQ) a un cen o de asplan e
pulmona , según las guías de consenso de la Fundación Ame icana de Fib osis Quís ica
de 201977 se mues an en la Tabla 5.
1. Declinación del FEV1:
(1) La de i ación debe ealiza se cuando el FEV1 ( olumen espi a o io o zado en un
segundo) es é po debajo del 50% del alo p edicho, especialmen e si hay una disminución
ápida de más del 20% en 12 meses.
(2) También se ecomienda la de i ación cuando el FEV1 es é po debajo del 40% p edicho
con ma cado es de supe i encia educida, o po debajo del 30% p edicho,
independien emen e de o os ac o es.
2. Ma cado es de Supe i encia Reducida:
(1) Dis ancia en la p ueba de camina a de 6 minu os (6MWT) in e io a 400 me os.
(2) Hipoxemia en eposo o con es ue zo (PaO2 < 55 mmHg o SpO2 < 88%).
(3) Hipe ca bia con PaCO2 supe io a 50 mmHg.
(4) Hipe ensión pulmona con una p esión sis ólica supe io a 50 mmHg o e idencia
de dis unción del en ículo de echo.
3. Es ado Nu icional:

38
(1) Un IMC in e io a 18 en adul os o po debajo del pe cen il 5 en niños con un FEV1
in e io al 40% p edicho.
4. Exace baciones Recu en es:
(1) Más de dos exace baciones al año que equie an an ibió icos in a enosos o una
exace bación que necesi e en ilación a p esión posi i a, incluso si el FEV1 es á po
encima del 40%.
5. O os E en os C í icos:
(1) Hemop isis masi a (>240 mL) que equie a ing eso en la UCI o embolización de
la a e ia b onquial.
(2) Neumo ó ax en pacien es con FEV1 po debajo del 40% p edicho.
6. Conside aciones Especiales:
(1) Muje es, especialmen e jó enes, con una ápida disminución del FEV1 o del IMC.
(2) Pe sonas de baja es a u a (al u a < 162 cm) debido a la mayo di icul ad pa a
encon a pulmones de donan es del amaño adecuado.
Tabla 5. C i e ios pa a de i a a un pacien e con ib osis quís ica (FQ) a un cen o de asplan e pulmona
Es os c i e ios buscan asegu a que los pacien es con FQ sean de i ados lo
su icien emen e emp ano pa a op imiza sus posibilidades de un asplan e pulmona
exi oso.
Se deben conside a especialmen e los pacien es con mala calidad de ida y espe anza de
ida meno a 2 años a pesa de es a ecibiendo a amien o médico adecuado. En
39
pacien es adul os, según los da os del egis o de la In e na ional Socie y o Hea &
Lung T ansplan a ion, la supe i encia mediana ue de 7,8 años, con una supe i encia
al año del asplan e del 83%, 59,6% a los 5 años y 43% a los 10 años76,78. Se debe ene
en cuen a que siemp e debe o ece se an es del asplan e las nue as e apias modulado as
que se desa olla án más adelan e a odos los pacien es que puedan se candida os a las
mismas, ya que se es á demos ando que su uso ha disminuido el núme o de asplan es
pulmona es en pacien es con FQ en los úl imos años32.
En casos de en e medad muy a anzada sin posibilidad de asplan e o en lis a de espe a
del mismo se deben ealiza cuidados palia i os con equipos expe imen ados, lo cual
pa ece ene bene icios psicológicos en es udios ealizados en amilia es de pacien es79.
1.1.4.2. Nue as e apias
Recien emen e se han desa ollado nue as e apias denominadas modulado as de CFTR,
cuyo mecanismo de acción consis e en po encia el paso de iones a a és de CFTR o
co egi la sín esis de ec uosa de CFTR así como su anspo e a la memb ana celula 80.
Ac ualmen e, aunque exis en o os en desa ollo, se u ilizan en la p ác ica clínica 4
modulado es de CFTR: i aca o (po enciado de la unción del canal),
lumaca o /i aca o y ezaca o /i aca o (ambos po enciado es g acias al i aca o y
co ec o es po el o o modulado , ya que co igen e o es de mal plegamien o, mejo ando
la libe ación de la p o eína) y elexaca o / ezaca o /i aca o (que añade o o modulado
con unción co ec o a)80. Es p eciso conoce qué mu ación p esen a cada pacien e pa a
elegi el á maco que co ige el de ec o que és a p oduce.
En cuan o a su e idencia ac ual, i aca o ha demos ado en es udios in i o es au a el
50% de la ac i idad de CFTR8. Ha sido es udiado an o en meno es de 12 años como en
40
mayo es de es a edad, especialmen e aquellos con mu ación G551D, demos ando
e icacia en mejo ía de unción pulmona , núme o de exace baciones, pa áme os
nu icionales y, en niños meno es de 5 años, IPEx medida po elas asa ecal80,81. Po o o
lado, algunos es udios obse acionales apun an a que es e á maco pod ía aumen a la
e ilidad en las muje es y educi la mo alidad, el po cen aje de asplan es pulmona es,
las hospi alizaciones, la p e alencia de P. ae uginosa, la u ilización de an ibió icos, la
DMRFQ, las complicaciones hepa obilia es, los episodios de panc ea i is aguda y la IPEx.
Sin emba go, o o es udio obse acional demos ó una mejo ía inicial en cuan o a
in ección e in lamación pulmona pe o con un empeo amien o al año de inicia la
e apia82. Respec o a los e ec os secunda ios, pueden aumen a las ansaminasas en el 5-
10% y los casos de ca a a as no congéni as (demos ado en modelos animales)80.
Ac ualmen e, es á ap obado pa a pacien es con más de 4 meses de edad y mu aciones en
más de 90 genes, des acando G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N,
S1255P, S549N, S549R y R117H. Sólo ap oximadamen e un 5% de pacien es con
a ian es de CFTR causan es de en e medad esponden a i aca o en mono e apia1.
Las combinaciones de i aca o con lumaca o o ezaca o han mos ado bene icios más
modes os en cuan o a unción pulmona y ni eles de elas asa ecal. En España, las
indicaciones ap obadas pa a los modulado es de CFTR lumaca o /i aca o (O kambi) y
ezaca o /i aca o (Symke i) son las siguien es:
- Lumaca o /I aca o (O kambi): Es á indicado pa a el a amien o de la ib osis quís ica
en pacien es de 1 año en adelan e que sean homocigo os pa a la mu ación F508del en el
gen CFTR.
- Tezaca o /I aca o (Symke i): Es á indicado pa a el a amien o de pacien es con
ib osis quís ica a pa i de los 6 años de edad que sean homocigo os pa a la mu ación
41
F508del o he e ocigo os pa a la mu ación F508del, combinada con alguna de las
siguien es mu aciones en el gen CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G,
711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, o
3849+10kbC→T.
Ambos a amien os es án des inados a mejo a la unción pulmona y la calidad de ida
en pacien es con mu aciones especí icas en el gen CFTR. P esen an un simila pe il de
segu idad y ole ancia, aunque se han publicado casos de hipe ensión a e ial y sín omas
espi a o ios con la p ime a dosis80.
Dados los esul ados con las combinaciones de i aca o con un solo modulado , comenzó
pos e io men e la búsqueda de un e ce modulado que pudie a po encia el e ec o en
pacien es con mu ación en F508del, po lo que su gió elexaca o . És e ha demos ado en
ensayos clínicos mejo ía en la FEV1, ni eles de Cl- en sudo , pa áme os nu icionales y
el sco e Cys ic Fib osis Ques ionnai e Re ised (CFQ-R). Ac ualmen e es á ap obado pa a
pacien es mayo es de 2 años con al menos una mu ación en F508del. Ac ualmen e se
es án ealizando ensayos clínicos en pacien es de 12 a 24 meses de edad pa a amplia la
indicación. En es e sen ido se han epo ado casos de exposición in au e ina a la iple
e apia modulado a de e os con ib osis quís ica en los que se ha man enido la unción
panc eá ica pos e io men e. Como di e encia en cuan o a ole abilidad, se han epo ado
casos de dia ea y dolo abdominal al inicio del a amien o80.
Cabe des aca que pa a p oba si un pacien e a a esponde a es as e apias se pod ía
ealiza ambién una p ueba en ejidos del pacien e, como células epi eliales nasales
ob enidas median e cepillado u o ganoides in es inales gene ados median e biopsia ec al.
También se pueden gene a células de la ía aé ea a a és de sang e o piel de los
pacien es8. Es o es especialmen e ele an e pa a pacien es con mu aciones muy a as en
48
Tipo de EHFQ
Ca ac e ís icas
Hipe ensión po al no ci ó ica
Po encialmen e secunda ia a in ecciones bac e ianas
ecu en es, medicación y al e ación de la espues a
inmune que de i an en hipe esplenismo, a ices
gas oin es inales y asci is90. En es os pacien es, las
mediciones de igidez hepá ica son ele adas pe o
disco dan es con el g ado espe able en pacien es con
ci osis103.
Ci osis con hipe ensión po al
Es la p esen ación más g a e y los pacien es que la
padecen allecen an es. Se ha es imado una
incidencia del 10.2% en adul os con FQ. Puede
diagnos ica se median e la e idencia de hipe ensión
po al en p uebas de imagen o en pacien es con
sang ado de a ices, asci is, ic e icia y
ence alopa ía90. Has a el 70% puede p esen a
a ices eso ágicas87.
Ci osis mul ilobula
A ec a al 5-15% de pacien es con FQ y no p oduce
sín omas. Se diagnos ica median e ecog a ía o RM y
puede p og esa a ci osis con hipe ensión po al en
el 2-5%104.
Ci osis bilia ocal
No p oduce mani es aciones clínicas, po lo que
debe diagnos ica se median e ecog a ía, RM o
biopsia hepá ica. Puede p og esa a ci osis
mul ilobula y se es ima que iene una p e alencia
del 25-35%105.

49
Es ea osis hepá ica
P esen e en has a el 75% de los casos, es la más
ecuen e y no p oduce mani es aciones clínicas.
Clásicamen e se ha conside ado una en idad benigna
ue a de la EHFQ y se pensaba que no podía
e oluciona a ci osis. Se ha elacionado con la
desnu ición, la insu iciencia panc eá ica, la diabe es
y la an ibio e apia p olongada103. Dado el aumen o
de sob epeso y obesidad en pacien es FQ g acias a
las mejo as en el a amien o y pa icula men e a
ni el nu icional, y al conocimien o sob e la
en e medad hepá ica me abólica y su p og esión a
ci osis, en los úl imos años ha exis ido una mayo
p eocupación sob e la es ea osis hepá ica en FQ y
una llamada a la econside ación de su ele ancia103.
Tabla 7. Posibles p esen aciones de la EHFQ.
1.2.4. C i e ios diagnós icos de EHFQ
Dado que la de inición de EHFQ no es á bien es ablecida y que exis e un amplio espec o
de p esen aciones, los c i e ios diagnós icos ampoco es án cla os en la ac ualidad,
exis iendo algunos publicados basados en un compues o de di e en es p uebas. En e ellos
des acan los o mulados po Deb ay y Koh. En 2011, Deb ay e al.106 p opusie on
diagnos ica EHFQ a aquellos que p esen a an 2 o más c i e ios en e los siguien es:
hepa omegalia y/o esplenomegalia con i madas con ecog a ía; ele ación de
ansaminasas y GGT en es de e minaciones consecu i as ealizadas en un año sin o a
causa; y/o e idencia de daño hepá ico en ul asonog a ía o hipe ensión po al o
50
anomalías bilia es. Sin emba go, Koh e al.91 p opusie on en 2017 unos nue os c i e ios
po los cuales se es ablecía el diagnós ico si un pacien e p esen a e idencia adiológica o
his ológica de ci osis o en e medad hepá ica di usa, o un hallazgo posi i o en al menos
dos de cua o ca ego ías que incluyen es s de unción hepá ica, imágenes adiológicas,
elas og a ía ansi o ia y ma cado es no in asi os de ib osis. Con es os nue os c i e ios,
encon a on en su es udio una p e alencia mayo que cuando aplicaban los c i e ios de
Deb ay (47% con una mediana de 36.6 años en una mues a de 36 adul os sin EHFQ en
la in ancia). Dado lo an e io , el deba e sob e el diagnós ico de EHFQ sigue abie o.
Asimismo, siemp e han exis ido dudas sob e si la es ea osis hepá ica debía conside a se
como EHFQ y ene se en cuen a a la ho a de calcula la p e alencia de EHFQ, es ablece
c i e ios de c ibado y diagnós ico y a a la en e medad de mane a p ecoz, dado lo que
ac ualmen e se conoce sob e la es ea osis hepá ica en pacien es con en e medad hepá ica
me abólica (EHMe ) y su e olución a ib osis, ci osis e incluso ca cinoma hepa ocelula .
Pa a ello, se han ido ealizando es udios en los que se ha e aluado la p e alencia de
es ea osis hepá ica en FQ así como su e iopa ogenia, impac o clínico y su e olución a
es adios más a anzados.
En es e con ex o, a inales de 2023 se publicó un consenso sob e el c ibado, e aluación y
manejo de la EHFQ, en la que se incluyó la ecomendación de u iliza dos nue os
é minos107:
1. EHFQ a anzada (ad anced CF li e disease -aCFLD-), cuando se enga uno o
más de los siguien es: hígado nodula , ib osis a anzada (F4), ci osis
mul ilobula con o sin hipe ensión po al o hipe ensión po al no ci ó ica.
2. A ec ación hepa obilia (CF Hepa obilia y In ol emen - CFHBI-) cuando se
enga uno o más de los siguien es: hepa omegalia, ib osis hepá ica (<F4),
51
aumen o de igidez hepá ica po elas og a ía (<F4), es ea osis hepá ica, ci osis
bilia ocal, coles asis y/o ele ación pe sis en e (>3-6 meses) de ansaminasas,
imagen abdominal ano mal, coleli iasis, hepa oli iasis o colangi is escle osan e.
En es as de iniciones emos que po p ime a ez se incluye la es ea osis hepá ica como
pa e de la EHFQ.
Ac ualmen e, las guías eu opeas ecomiendan ealiza c ibado de EHFQ una ez al año
con explo ación clínica, es de unción hepá ica y ecog a ía abdominal108. Pa a el
diagnós ico deben desca a se o as causas de en e medad hepá ica en p ime luga . Una
ez desca adas, exis en di e en es p uebas complemen a ias que nos pueden o ien a
sob e es a en e medad (Tabla 8). Además, se ecomienda explo ación ísica pa a busca
hepa oesplenomegalia en odos los pacien es con FQ desde el diagnós ico107.
P ueba complemen a ia
Pa icula idades
Ma cado es analí icos
Poco iables de mane a aislada. No iene po qué exis i
ele ación de ansaminasas, y cuando és a exis e suele se le e.
Sólo la ele ación de GGT de mane a pe sis en e se ha asociado
al desa ollo de ci osis103. En el es udio de Koh e al.91, el
ecuen o de plaque as ue signi ica i amen e in e io en
pacien es con EHFQ, y en e ellos, en los pacien es que
allecie on du an e el seguimien o.
En la úl ima ecomendación de expe os se ecomendó
medi los anualmen e desde el inicio de la FQ, siemp e en
si uaciones de es abilidad clínica107.
52
Sco es p edic i os
Los más es udiados, sob e odo en población pediá ica, son el
AST o pla ele Ra io Index (APRI) y el Fib osis-4 Index o
Li e Fib osis (FIB4), que en pacien es con EHFQ p esen an
ni eles supe io es que en aquellos sin a ec ación hepá ica101 y
han demos ado sensibilidad del 73 y 78% pa a EHFQ e
hipe ensión po al espec i amen e. Su inco po ación en el
es udio de Koh e al.91 espec o a los c i e ios de Deb ay
con ibuyó a ob ene una mayo p e alencia de EHFQ. Sin
emba go, su sensibilidad pa a de ec a o p edeci ib osis en
e apas emp anas no es adecuada109. Tampoco exis en pun os
de co e especí icos pa a FQ107. Ac ualmen e se ecomienda
ealiza los anualmen e desde el diagnós ico de FQ y si
exis ie a EHFQ, seguimien o anual107.
Elas og a ía ansi o ia
(Fib oScan®)
Es una écnica ápida, no in asi a y sin i adiación que emplea
ondas elás icas de cizalla, cada ez más accesible en el mundo.
Empleada pa a de ec a es ea osis y ib osis hepá ica, su
u ilidad iene cie a e idencia en población pediá ica pe o
pocos es udios en adul os con FQ91,110–113, po lo que oda ía
se p ecisan más es udios pa a e alua su exac i ud diagnós ica
y ep oducibilidad90. Su uso combinado con el sco e APRI
pod ía ayuda a di e encia en e pacien es con F1-F2 s F3-
F4109. Algunos es udios apun an a que pod ía ene un alo
p edic i o de hipe ensión po al en FQ. La elas og a ía
esplénica ambién ha demos ado p edeci la hipe ensión
po al y sus complicaciones an o en adul os como en niños,
aunque no ha sido ampliamen e es udiada en FQ103. Su uso se
53
ecomienda en pacien es con FQ que engan al e aciones
hepa obilia es107.
Endoscopia diges i a al a
Puede es a indicada pa a diagnos ica y ca ac e iza la
hipe ensión po al así como sus complicaciones (p.ej. las
a ices eso ágicas)103.
Ecog a ía abdominal
Examina an o el hígado como la ía bilia , así como la
p esencia de hipe ensión po al. Además, p esen a buena
co elación con sco es como APRI y FIB4 y puede se ú il pa a
p edeci la p og esión a ci osis. Sin emba go, p esen a al a
a iabilidad in a e in e obse ado y un esul ado no mal no
desca a la p esencia de ib osis103. En adul os, se ecomienda
un c ibado basal al diagnós ico, pe o no exis e e idencia sob e
la ecuencia óp ima pa a el seguimien o excep o en el caso de
p esen a EHFQ, donde se ecomienda al menos epe i cada 2
años107.
RM
La colangiog a ía po RM puede iden i ica i egula idades en
la ía bilia in ahepá ica. És a se ecomienda en pacien es con
FQ que engan pa ón coles ásico en una analí ica, dolo
abdominal compa ible con una causa bilia y una p ueba de
imagen no conclusi a pa a desca a hepa oli iasis,
coledocoli iasis y/u obs ucción bilia 107.
Po o o lado, la cuan i icación de la acción de g asa de la
densidad de p o ones del hígado (PDFF) y la elas og a ía
median e esonancia magné ica (MRe) son una al e na i a
iable a la biopsia hepá ica pa a el diagnós ico de es ea osis y
ib osis espec i amen e114. Tiene el endimien o diagnós ico

54
más al o pa a de ec a y es adi ica es ea osis y ib osis
hepá ica cuando se compa a con o as écnicas no in asi as114–
116 y se conside a la écnica no in asi a gold s anda d pa a el
diagnós ico de igidez hepá ica117. Además, la medición de
ib osis no se e a ec ada po la can idad de g asa ni la
p esencia de asci is. Su uso es á limi ado po su mayo cos e y
disponibilidad en pocos cen os de odo el mundo, así como el
mayo iempo necesa io pa a su ealización cuando se
compa a con pa áme os analí icos o el uso de elas og a ía
ansi o ia116.
Biopsia hepá ica
Aunque es el gold-s anda d en o as pa ologías hepá icas, sus
esul ados se han mos ado inconsis en es en FQ92,118, ya que
el daño hepá ico hallado se debe undamen almen e a la
concu encia de dis in as ías pa ogénicas asociadas a la
en e medad103.
Tabla 8. P uebas diagnós icas empleadas pa a el diagnós ico de EHFQ.
Dadas las limi aciones de las p uebas complemen a ias exis en es en la ac ualidad
(des acando la inconsis encia de la biopsia hepá ica pa a diagnos ica EHFQ y la al a po
an o de un adecuado gold-s anda d) y la ausencia de unos c i e ios diagnós icos bien
es ablecidos y empleados de mane a uni e sal, ha cob ado ele ancia en los úl imos años
la RM con PDFF y MRe como posible gold-s anda d en EHFQ, especialmen e pa a el
diagnós ico de es ea osis y ib osis hepá ica. Sin emba go, oda ía son p ecisos más
es udios de su u ilidad en es a pa ología, lo que pod ía ab i un nue o camino pa a uni ica
55
c i e ios diagnós icos, aumen a el conocimien o de la e iopa ogenia de la en e medad y
consegui una cla a de inición de la EHFQ.
1.2.5. T a amien os ac uales
Las dis in as posibilidades e apéu icas pa a la EHFQ se mues an en la Tabla 9. Cabe
des aca que en la ac ualidad, los es udios que e alúan los e ec os de los modulado es de
CFTR en el hígado son ela i amen e pequeños, e ospec i os y unicén icos.
E aluándolos en conjun o exis e una posible mejo ía de ansaminasas y APRI con
lumaca o /i aca o . Los e ec os del iple modulado son más inconsis en es en e
es udios107.
T a amien o
Ca ac e ís icas
Ácido u sodesoxicólico
Es el a amien o p incipal de la EHFQ. Pa ece que pod ía
mejo a la unción hepá ica y su mo ología119, así como la
ib osis hepá ica medida po elas og a ía en en e medad
le e120, aunque es os bene icios oda ía no es án cla os121.
Además, su uso p ecoz no ha demos ado p e eni la ci osis
y oda ía se debe escla ece qué subpoblación se bene icia ía
más de es e a amien o90. Su uso conjun o con au ina pa ece
se bene icioso en pacien es con insu iciencia panc eá ica
g a e o desnu ición105. Ac ualmen e no se ecomienda como
a amien o p e en i o en odos los pacien es con FQ107.
Modulado es de CFTR
Su u ilización en es udios de in es igación en pacien es con
EHFQ es á limi ada po su posible hepa o oxicidad, con
aumen o de los ni eles de ansaminasas y bili ubina.
56
Ac ualmen e no se ecomienda su uso pa a mejo a
esul ados hepá icos en pacien es con EHFQ. Sin emba go se
ecomienda su uso en pacien es con EHFQ, incluso en
aquellos que eciben asplan e hepá ico, po los bene icios a
ni el pulmona , alo ando que es os son mayo es que los
posibles pe juicios hepá icos, y siemp e en el con ex o de un
seguimien o es echo de un especialis a en Apa a o
Diges i o. Además, se conside a que no exis e su icien e
e idencia pa a ecomenda que no se emplee en pacien es
con EHFQ e hipe ensión po al sin descompensación. Sí que
no se ecomienda en pacien es con EHFQ descompensada
(con pa áme os como INR>1.5, aumen o de bili ubina
di ec a, albúmina baja, asci is e ac a ia, ence alopa ía…).
Manejo de la ci osis e
hipe ensión po al y sus
complicaciones
Simila a aquellos pacien es sin FQ, aunque se debe ene
p ecaución con el e ec o b oncocons ic o de los
be abloquean es y la anes esia necesa ia pa a la colocación
de bandas eso ágicas en caso de a ices90.
T asplan e hepá ico
Único a amien o cu a i o en la ac ualidad. Aunque los
c i e ios de indicación y iempo del mismo no es án cla os,
pod ían se candida os los pacien es con hipe ensión po al
con INR>1.5, aumen o de bili ubina di ec a,
hipoalbuminemia, asci is e ac a ia y/o ence alopa ía107,122.
Su supe i encia se ha es imado en 85.5% a los 5 años123,
siendo simila a asplan ados hepá icos sin FQ y supe io a
la de aquellos con EHFQ g a e con ci osis que no se
asplan an. Además, ha mos ado mejo a la unción
57
pulmona , el es ado nu icional102 y la calidad de ida124,
aunque debe ene se p ecaución con las complicaciones del
mismo. En pacien es en los que ambién se conside e el
asplan e pulmona , se pod ía hace el asplan e
combinado107.
Tabla 9. T a amien os disponibles en la ac ualidad pa a la EHFQ.
64
panc eá ica endoc ina siguiendo los c i e ios de las Cys ic Fib osis-Rela ed Diabe es
Clinical Ca e Guidelines127, clasi icándose en pacien es con DMRFQ, p ediabe es
elacionada con FQ (PDFQ) y glucemia inde e minada elacionada con FQ (GIFQ). En
cuan o a pa áme os analí icos, se ecogie on los ni eles de glucosa en ayunas, HbA1c,
pép ido C e índice HOMA.
5.2.3. Valo ación mo o uncional
Se ecogie on da os an opomé icos: peso, alla, IMC, pe íme o de cin u a, pe íme o
b aquial y pliegue icipi al (se u iliza on como e e encia los p10 pa a pacien es en e 30
y 39 años de población española). Se ealizó la Valo ación Subje i a Global (VSG) como
c ibado de desnu ición y pa a el diagnós ico se alo ó si los pacien es cumplían los
c i e ios GLIM128.
Como p uebas complemen a ias se ealiza on:
- Medición del ángulo de ase y BIA. Pa a su ealización, se colocó al pacien e en
decúbi o y se coloca on elec odos en e el segundo y e ce dedo de la mano y el
pie no dominan es. Se empleó el equipo BIA 101 BIVA, Ake n, Pon assie e, I aly.
- Dinamome ía. Se ealizó con la mano dominan e, ob eniendo la media de es
mediciones ob enidas con un minu o de pausa en e las mismas. Se u ilizó como
e e encia el p10 pa a pacien es meno es de 45 años. Se empleó el dinamóme o
Jama ® Plus+ DYNAMOMETER, Jama , No inghamshi e, UK.
- Ecog a ía nu icional®, que incluye ecog a ía muscula y ecog a ía del ejido
adiposo subcu áneo y isce al abdominal. La ecog a ía muscula se ealizó a ni el
del ec o an e io del cuád iceps, de mane a es á ica y en elajación, con el
pacien e en decúbi o supino. Pa a localiza el pun o de medición, se ealiza una
línea imagina ia en e la espina iliaca an e osupe io y el bo de supe io de la
o úla, ma cando el e cio in e io de esa medida. La ecog a ía pa a la e aluación

65
de la g asa a ni el de la pa ed abdominal se ealizó en el pun o medio en e el
apéndice xi oides y el ombligo en la línea media, ambién con el pacien e elajado
y en decúbi o supino, omándose una imagen ans e sal en espi ación no o zada.
Diagnos ic Ul asound Sys em, Model Z60, Mind ay, Hambu g, Ge many.
- Pa áme os analí icos: hemog ama, p o eínas isce ales (albúmina, p ealbúmina,
p o eína ligada al e inol), unción enal, ionog ama (sodio, po asio, magnesio,
ós o o, calcio plasmá ico), me abolismo del hie o, p o eína C eac i a y pe il
i amínico ( i aminas A, E, D, B12 y ácido ólico).
5.2.4. E aluación hepá ica
Se ealiza on las siguien es p uebas complemen a ias:
- Pa áme os analí icos: unción hepá ica (GOT, GPT, GGT, os a asa alcalina,
LDH, bili ubina o al), se ología de hepa i is í ica.
- Ma cado es no in asi os de en e medad hepá ica: hepa ic s ea osis index (HSI) y
a y li e index (FLI) pa a es ea osis hepá ica y FIB-4, NAFLD ib osis sco e
(NFS), AST-pla ele index a io (APRI) y HepaMe Fib osis Sco e (HFS) pa a
ib osis hepá ica. También se u ilizó un ma cado no in asi o pa a ib osis
hepá ica combinando FIB-4, NFS y HFS (cada uno pun uaba 0, 1 o 2 pun os en
unción de si el esul ado e a de bajo, mode ado o al o iesgo espec i amen e y
se ob enía una escala de 0 a 6 pun os). Las ó mulas de cada ma cado así como
los pun os de co e empleados se encuen an en la Tabla 10.
66
Ma cado
no
in asi o
Fó mula
Pun os de co e
HSI
8∗ (GPT/GOT) + 𝐼𝑀𝐶 + 2∗𝑀𝑢𝑗𝑒𝑟 +
2∗diabe es ipo 2
• <30 Bajo iesgo
• 30-36 Riesgo in e medio
• >36 Al o iesgo
FLI
(e0.953×loge( iglicé idos)+0.139×
IMC+0.718×loge(GGT)+0.053×
pe íme o de cin u a−15.745)/ (1
+e0.953×loge( iglicé idos)+0.139×IMC
+0.718×loge(GGT)+0.053× pe íme o
de cin u a−15.745) × 100.
• <30 Bajo iesgo
• 30-60 Riesgo in e medio
• >60 Al o iesgo
FIB-4
(𝐸𝑑𝑎𝑑∗GOT) / (𝑃𝑙𝑎𝑞ue as∗√GPT)
• <1.3 Bajo iesgo
• 1.3-2.67 Riesgo in e medio
• >2.67 Al o iesgo
NFS
−1,65+ 0,037∗𝐸𝑑𝑎𝑑 + 0,094∗𝐼𝑀𝐶 +
1,13 ∗ (diabe es ipo 2)+ 0,99∗
(GOT/GP𝑇)− 0,13∗𝑝𝑙𝑎𝑞ue as−
0,66∗𝑎𝑙𝑏úmina
• <-1.455 Bajo iesgo
• -1.455-0.675 Riesgo
in e medio
• >0.675 Al o iesgo
APRI
(GOT/GPT) / 𝑃𝑙𝑎𝑞ue as
• <0.5 Bajo iesgo
• 0.5-1.5Riesgo in e medio
• >1.5 Al o iesgo
HFS
1 / (1 + e [5.390 − 0.986 x Edad [45-64
años] − 1.719 x Edad [≥65 años] +
0.875 x Sexo a ón − 0.896 x GOT [35-
69 IU/L] − 2.126 x GOT [≥70 IU/L] −
• <0.12 Bajo iesgo
• 0.12-0.47 Riesgo in e medio
• >0.47 Al o iesgo
67
0.027 x Albúmina [4-4.49 g/dL] − 0.897
x Albúmina [<155])
- Elas og a ía ansi o ia (Fib oScan®, Echosens, F ancia): se ealizó con el
pacien e en ayunas. Se u iliza on las sondas M o L y la écnica ue ealizada po
dos ope ado as en enadas. Se ob u ie on 10 imágenes álidas (IQR/Med<30%)
del lóbulo hepá ico de echo con las que se calcula on las medianas de los alo es
ob enidos pa a e alua la igidez hepá ica (medida en kilopascales (kPa)) y la
in il ación g asa (Con olled A enua ion Pa ame e (CAP)). Es as mediciones
ue on ealizadas di ec amen e po el equipo de Fib oScan® sólo cuando las
imágenes e an álidas.
- E aluación median e la ía clínica de la Ame ican Gas oen e ological
Associa ion (AGA)129. Se a a de un algo i mo de c ibado de EHMe en el que se
ealiza en p ime luga el ma cado FIB-4. En aquellos casos con iesgo
in e medio o al o (FIB-4>1.3) se ealiza un segundo paso que se ía la elas og a ía
ansi o ia hepá ica. En aquellos pacien es con esul ado de igidez hepá ica de 8-
12kPa se conside a que p esen an iesgo in e medio y se ecomienda de i ación
al hepa ólogo pa a plan ea esonancia magné ica o biopsia hepá ica o
seguimien o en 2-3 años. Aquellos pacien es con ni eles supe io es a 12kPa se
ecomienda de i a al hepa ólogo po conside a se con al o iesgo de p esen a
ib osis hepá ica.
- Resonancia magné ica: se ealizó RM Hepa oBilioPanc eá ica mul ipa amé ica
con 4 écnicas complemen a ias. Las adquisiciones de imágenes se ealiza on en
escáne es de cue po en e o de 3,0 T (Philips Ingenia 3,0 T, Países Bajos) con
pacien es en posición supina. La MRe se ealizó u ilizando so wa e y ha dwa e
68
disponibles en el me cado (Resoundan Inc., Roches e , MN). La p o on densi y
a ac ion (PDFF) se ob u o u ilizando el algo i mo Dixonquan (Philips) pa a
calcula imágenes cuan i a i as de agua, g asa y PDFF. Ambos análisis se
ealiza on po un adiólogo expe o con expe iencia en la in e p e ación de es as
écnicas y que desconocía los da os clínicos de los pacien es. Los pun os de co e
u ilizados en la RM se mues an en la Tabla 10130. Se conside ó ib osis a anzada
a los es adios F3-F4 y F4.
Es ea osis hepá ica
PDFF>5%: p esencia de es ea osis
Fib osis hepá ica
<2.65kpa: No mal
• 2.65-3.14kpa: ≥F1 ( ib osis le e)
• 3.14-3.53kpa: ≥F2 ( ib osis
signi ica i a)
• 3.53-4.45kpa: ≥F3 ( ib osis a anzada)
• >4.45kpa: F4 (ci osis)
Tabla 10. Pun os de co e u ilizados en la alo ación de es ea osis y ib osis hepá ica de pacien es adul os
con FQ median e RMN.
5.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El análisis es adís ico se ealizó median e S a is ical Package o Social Science (SPSS®)
e sión 25 pa a Windows (IBM Co po a ion. Nue a Yo k. EE.UU.).
Las a iables cuan i a i as se exp esan u ilizando la mediana como medida de cen alidad
jun o con el ango in e cua ílico como medida de dispe sión, en o ma o mediana ( ango
in e cua ílico). Las a iables cuali a i as se exp esan como núme o de pacien es con
da os/ o al de pacien es (po cen aje del o al de pacien es).
69
Se conside ó la RM (RM con PDFF y RMe) como p ueba de e e encia pa a el
diagnós ico de es ea osis y ib osis hepá ica. Pa a e alua la especi icidad y sensibilidad
del es o de p uebas empleadas pa a es ima la p esencia de es ea osis y ib osis hepá ica
(elas og a ía ansi o ia y ma cado es no in asi os), se ealiza on cu as ROC y ablas
2x2. Se busca on pun os de co e especí icos pa a FQ an o pa a la elas og a ía ansi o ia
hepá ica median e el índice de Youden. Se c eó un algo i mo diagnós ico pa a es ea osis
hepá ica y o o pa a ib osis hepá ica con el ma cado no in asi o con mejo es da os de
en abilidad diagnós ica más la elas og a ía ansi o ia hepá ica con el nue o pun o de
co e ob enido, buscando una ía clínica simila a la de la AGA pe o especí ica pa a es a
en e medad129.
Se ealizó un análisis uni a ian e y pos e io men e un análisis mul i a ian e incluyendo
aquellas a iables con un esul ado de p<0,1 pa a es udia los posibles ac o es
p edic i os de es ea osis y ib osis hepá ica. Los esul ados del análisis uni a ian e y
mul i a ian e se exp esa on como odds a io (OR) (in e alo de con ianza (IC) del 95%).
Un alo p in e io a 0,05 se conside ó es adís icamen e signi ica i o.
Pa a los análisis de co elación se empleó la co elación no pa amé ica de Spea man.

70
6. RESULTADOS
Se ob u o una mues a de 101 pacien es.
6. 1. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LOS PACIENTES
6. 1. 1. Ca ac e ís icas demog á icas y como bilidades p incipales de FQ
Las ca ac e ís icas demog á icas y p incipales ca ac e ís icas elacionadas con su
en e medad se mues an en la Tabla 11.
Sexo (muje )
44(43.6%)
Edad (años)
Edad>45 años
33(25-40.5)
11(10.9%)
Tiempo de e olución (años)
24(16-31)
Inicio de sin oma ología en in ancia
75(74.3%)
Mu ación
Función mínima
Función minima/ esidual
Función esidual
50(49.5%)
48(47.5%)
3(3%)
Mu ación ΔF508
Homocigo os
He e ocigo os
78(77.2%)
29(37.1%)
49(62.8%)
FEV1
73(52-90)
FVC
87(74-.5-97)
FEV1/FVC
69(57-78)
Insu iciencia panc eá ica exoc ina
64(63.4%)
Insu iciencia panc eá ica endoc ina
Diabe es elacionada con la FQ (DMRFQ)
P ediabe es elacionada con la FQ
Glucemia inde e minada elacionada con la FQ
44(43.6%)
28(27.7%)
14(13.9%)
2(2%)
Desnu ición (c i e ios GLIM)
48(47.5%)
Tabla 11. Ca ac e ís icas demog á icas y p incipales elacionadas con su en e medad en una coho e de
pacien es adul os con FQ.
71
6.1.2. Fá macos
Los p incipales medicamen os u ilizados po los pacien es incluidos se mues an en la
Tabla 12.
Lipasa
Dosis de Lipasa (Ui) / Peso (kg)
64(63.4%)
3816(2785-5833)
Ácido u sodesoxicólico
31(30.7%)
Insulina len a
21(20.8%)
Insulina ápida
21(20.8%)
Modulado es CFTR
Mediana de iempo con es os á macos (meses)
I aca o
Lumaca o + i aca o
Tezaca o e i aca o
Tezaca o + i aca o + elexaca o
46(45.5%)
14(3.7-24)
44(95.7%)
1(2.2%)
26(56.5%)
17(37%)
Suplemen os nu icionales o ales
42(41.6%)
Tabla 12. P incipales medicamen os u ilizados po una coho e de pacien es adul os con FQ.
6.1.3. Resul ados bioquímicos
La p opo ción de pacien es con al e aciones analí icas se mues an en la Tabla 13.
Pacien es con al e ación (%)
Glucemia basal en ayunas >100mg/dL
18(17.8%)
HbA1c ≥5.7%
HbA1c ≥ 6.5%
37(36.6%)
21(20.8%)
Anemia
Poliglobulia
12(11.9%)
19(18.8%)
Plaque openia
T omboci osis
5(5%)
3(3%)
Leucopenia
Leucoci osis
3(3%)
6(5.9%)
Neu openia
2(2%)
72
Neu o ilia
6(5.9%)
Lin openia
Lin oci osis
2(2%)
4(4%)
Hipoalbuminemia (<3.4g/dL)
8(7.9%)
P ealbúmina<20mg/dL
17(16.8%)
P o eína ligada a e inol<3mg/dL
41(40.6%)
Fil ado glome ula <90ml/min/m2
29(28.7%)
Hipe na emia
Hipona emia
7(6.9%)
2(2%)
Hipe po asemia
Hipopo asemia
7(6.9%)
0(0%)
Hipomagnesemia
Hipe magnesemia
16(15.8%)
1(1%)
Hipo os o emia
Hipe os o emia
12(11.9%)
3(3%)
Hipocalcemia
Hipe calcemia
2(2%)
0(0%)
GOT>37U/L
14(13.9%)
GPT>40U/L
18(17.8%)
GGT>50U/L
3(3%)
Fos a asa alcalina >129
24(23.8%)
Bili ubina o al>1.2mg/dL
9(8.9%)
Fe i ina >150ng/mL (muje es) o
>400ng/mL (homb es)
2(2%)
Hie o <280µg/dL
Hie o >462µg/dL
4(4%)
10(9.9%)
T ans e ina>380mg/dL
1(1%)
P o eína C eac i a >5mg/dL
30(29.7%)
Vi amina A<30µg/Dl
Vi amina A>80µg/dL
10(9.9%)
7(6.9%)
Vi amina D<30ng/mL (de iciencia)
Vi amina D<10ng/mL (insu iciencia)
51(50.5%)
3(3%)
Vi amina E<517µg/dL
Vi amina E>1808µg/dL
0(0%)
4(4%)
Vi amina B12<191pg/mL
Vi amina B12>663pg/mL
35(34.7%)
0(0%)
73
Ácido ólico<2.9ng/mL
Ácido ólico>16.9ng/mL
6(5.9%)
4(4%)
Tabla 13. P opo ción de pacien es con al e aciones analí icas en una coho e de pacien es adul os con FQ.
6.2. INFILTRACIÓN PANCREÁTICA
El po cen aje de in il ación g asa panc eá ica ue del 63(23.5-81.75)% en el caso de la
cabeza panc eá ica y del 64.8(25.9-82.5%) en el caso de cue po-cola panc eá icos. Los
pacien es con mu aciones de unción mínima u ie on de mane a signi ica i a más
in il ación g asa de la cabeza del pánc eas (75.9% s 36%; p<0.001) y del cue po y cola
panc eá icos (77% s 31%; p<0.001).
Exis ió una co elación en e el iempo de e olución de la FQ y la in il ación de la cabeza
del pánc eas (coe icien e de Spea man=0.281, p=0.011) y del cue po y cola (coe icien e
de Spea man=0.245, p=0.025).
Exis ió una co elación en e la p esencia de insu iciencia panc eá ica exoc ina y la
in il ación de la cabeza del pánc eas (OR=1.035, CI 95% 1.019-1.052, p<0.001) y de
cue po y cola panc eá icos (OR=1.04, CI 95% 1.023-1.057, p<0.001). Los pacien es con
mu ación de unción mínima u ie on de mane a signi ica i a insu iciencia panc eá ica
exoc ina en mayo po cen aje (82% s 45%; p<0.001).
En los pacien es con insu iciencia panc eá ica exoc ina, no exis ió elación en e la dosis
de k eon/peso y la in il ación de cabeza panc eá ica (coe icien e de Spea man=-0.06,
p=0.643) ni la del cue po y cola de pánc eas (coe icien e de Spea man=0.004, p=0.975).
Po úl imo, exis ió una co elación nega i a en e FEV1 e in il ación de la cabeza
panc eá ica (coe icien e de Spea man=-0.268; p=0.008 e in il ación de cue po-cola
panc eá icos (coe icien e de Spea man=-0.258; p=0.011).
80
En p ime luga , se ealizó una eg esión logís ica con los esul ados de las p uebas de
VMF espec o al diagnós ico de desnu ición según los c i e ios GLIM. Los esul ados
es adís icamen e signi ica i os en a ones se mues an en la Tabla 18 y en muje es en la
Tabla 19.
Análisis uni a ian e
Análisis mul i a ian e
Va iable
OR (CI 95%)
P
OR (CI 95%)
p
Ángulo de ase
(homb es)
0.459(0.219-0.963)
0.04
Dinamome ía
(homb es)
0.859(0.782-0.943)
0.001
0.885(0.802-0.977)
0.015
Pe íme o b aquial
(homb e)
0.748(0.588-0.951)
0.018
Tabla 18. Va iables de alo ación mo o uncional asociadas de mane a signi ica i a a desnu ición según
c i e ios GLIM en homb es.
Análisis uni a ian e
Análisis mul i a ian e
Va iable
OR (CI 95%)
P
OR (CI 95%)
p
Pe íme o de cin u a
(muje )
0.934(0.868-1.005)
0.068
0.905(0.824-0.993)
0.035
Dinamome ía (muje )
1.212(1.03-1.425)
0.02
Pliegue icipi al
(muje )
0.891(0.779-1.02)
0.094
Pe íme o b aquial
(muje )
0.78(0.613-0.993)
0.044
Tejido adiposo
p epe i oneal (muje )
0.075(0.007-0.836)
0.035
Tabla 19. Va iables de alo ación mo o uncional asociadas de mane a signi ica i a a desnu ición según
c i e ios GLIM en muje es.

81
En segundo luga , se ealiza on cu as ROC pa a alo a el á ea bajo la cu a. Las
p uebas de VMF que mos a on signi icación es adís ica ue on el IMC, el pe íme o de
cin u a, el pe íme o b aquial y el FFMI en muje es; y el IMC, la dinamome ía, el
pe íme o b aquial y el FFMI en homb es (Figu a 5).
Figu a 5. Á ea bajo la cu a de dis in as p uebas de VMF que ob u ie on signi icación es adís ica al
compa a con los c i e ios de GLIM de desnu ición en homb es (A) y muje es (B).
6.3.7. Asociación de esul ados de las dis in as p uebas de alo ación
mo o uncional
En las ablas 20 y 21 se mues an los esul ados del es udio de asociación en e los
esul ados de las dis in as p uebas de VMF (p ueba de asociación de Spea man) en
a ones y muje es.
82
FFMI
P.Cin
P.T ic.
P.B aq.
A.Fase
A.Musc
Tej.Ad
IMC
s=0.548
p<0.001
s=0.701
p<0.001
s=0.548
p=0.215
s=0.175
p<0.001
s=-0.031
p=0.819
s=0.208
p=0.127
s=0.241
p=0.077
FFMI
s=0.395
p=0.003
s=-0.06
p=0.628
s=0.543
p<0.001
s=0.306
p=0.022
s=0.229
p=0.095
s=0.155
p=0.259
P.Cin
s=0.171
p=0.225
s=0.428
p=0.002
s=-0.192
p=0.153
s=-0.002
p=0.987
s=0.336
p=0.012
P.T ic.
s=0.324
p=0.022
s=-0.012
p=0.932
s=0.049
p=0.733
s=0.302
p=0.033
P.B aq.
s=0.272
p=0.051
s=0.052
p=0.717
s=0.278
=0.048
A.Fase
s=0.269
p=0.047
s=0.045
p=0.747
A.Musc
s=0.104
p=0.459
Tabla 20. Es udio de asociación de los esul ados cuan i a i os de las p uebas de alo ación mo o uncional
en a ones.
FFMI
P.Cin
P.T ic.
P.B aq.
A.Fase
A.Musc
Tej.Ad
IMC
s=0.422
p=0.004
s=0.781
p<0.001
s=0.249
p=0.131
s=0.865
p<0.001
s=-0.096
p=0.538
s=0.004
p=0.983
s=0.378
p=0.019
FFMI
s=0.183
p=0.235
s=0.203
p=0.221
s=0.296
p=0.068
s=0.244
p=0.114
s=0.26
p=0.11
s=0.114
p=0.497
P.Cin
s=0.25
p=0.13
s=0.688
p<0.001
s=-0.177
p=0.255
s=-0.098
p=0.554
s=0.429
p=0.007
P.T ic.
s=0.278
p=0.111
s=-0.113
p=0.507
s=-0.153
p=0.394
s=0.119
p=0.561
P.B aq.
s=-0.037
p=0.826
s=0.007
p=0.971
s=0.432
p=0.012
A.Fase
s=0.189
p=0.256
s=0.032
p=0.85
A.Musc
s=0.021
p=0.899
Tabla 21. Es udio de asociación de los esul ados cuan i a i os de las p uebas de alo ación mo o uncional
en muje es.
83
6.4. DIABETES RELACIONADA CON LA FIBROSIS QUÍSTICA
28(27.7%) pacien es p esen a on DMRFQ. El iempo de e olución de la diabe es ue de
9.5(4-15) años. El pép ido C de es os pacien es ue de 1.06(0.51-1.51)ng/mL. No
exis ie on di e encias en el esul ado del índice HOMA en e los pacien es con DMRFQ
y los que no la p esen a on (1.24(0.48-2.87) s 1.06(0.66-1.39; p=0.603). Las
ca ac e ís icas demog á icas y p incipales ca ac e ís icas elacionadas con su en e medad,
así como su compa ación con pacien es sin DMRFQ, se mues an en la Tabla 22.
Pacien es con diabe es
elacionada con FQ
Pacien es sin diabe es
elacionada con FQ
p
Sexo (muje )
15(53.6%)
29(39.7%)
0.209
Edad (años)
Edad>45 años
34(28.7-40.5)
4(14.3%)
31(24.5-40.5)
7(9.6%)
0.684
0.498
Tiempo de e olución de FQ
(años)
28(19.5-34)
23(16-30)
0.283
Inicio de sin oma ología de
FQ en in ancia
25(89.3%)
50(68.5%)
0.049
Mu ación
Función mínima
Función mínima/ esidual
Función esidual
20(71.4%)
7(25%)
1(3.6%)
30(41%)
41(56.2%)
2(2.7%)
0.006
0.005
0.826
Mu ación ΔF508
Homocigo a
He e ocigo a
20(71.4%)
11(55%)
9(45%)
58(79.5%)
18(24.7%)
40(54.8%)
0.389
0.146
0.041
FEV1
67(44-80)
75(57-92)
0.225
FVC
82(71-91)
91(75-101)
0.072
FEV1/FVC
68(49-75)
69(58-78)
0.857
Insu iciencia panc eá ica
exoc ina
26(92.9%)
38(52.1%)
<0.001
Desnu ición (c i e ios
GLIM)
15(53.6%)
33(45.2%)
0.451
Tabla 22. Ca ac e ís icas demog á icas y p incipales elacionadas con su en e medad en una coho e de
pacien es adul os con DMRFQ.
84
6.4.1. Con ol glucémico, a amien o y complicaciones
Respec o al con ol de su diabe es, la HbA1c ue de 6.4(5.9-7.3)%. Los p incipales
medicamen os u ilizados po los pacien es con DMRFQ y su compa ación con los
pacien es sin la misma se mues an en la Tabla 23.
Pacien es con diabe es
elacionada con FQ
Pacien es sin diabe es
elacionada con FQ
p
Lipasa
Dosis de Lipasa (Ui) /
Peso (kg)
26(92.9%)
4313(3049-7865)
38(52.1%)
3731(2464-5434)
0.001
0.172
Ácido u sodesoxicólico
8(28.6%)
28(38.4%)
0.775
Insulina len a
UI/kg
20(71.4%)
0.23(0.150.33)
N.A.
Insulina ápida
UI/kg
21(75%)
0.29(0.15-0.45)
N.A.
Modulado es CTFR
11(39.3%)
35(47.9%)
0.434
Suplemen os
nu icionales o ales
14(50%)
28(38.4%)
0.288
N.A.= no aplica.
Tabla 23. P incipales medicamen os u ilizados po una coho e de pacien es adul os con FQ.
Aunque en los g upos con y sin DMRFQ el po cen aje de pacien es con modulado es de
CFTR ue simila , sí que hubo di e encias signi ica i as en el po cen aje de pacien es con
cualquie g ado de insu iciencia panc eá ica endoc ina, siendo és e supe io en el g upo
de pacien es sin a amien o (52.7% s 32.6% p=0.042).
Sólo dos pacien es p esen aban complicaciones de la diabe es, en ambos casos
en e medad enal c ónica, aunque en uno de ellos asociada a o as e iologías de
en e medad enal c ónica (ne i is in e s icial po consumo de á macos).
85
6.4.2. Glucome ía
En el momen o del es udio, 11(39.3%) pacien es enían implan ado un sis ema de
moni o ización lash de glucosa (F ees yle Lib e 2®). Los da os de la glucome ía se
mues an en la Figu a 6.
Figu a 6. Glucome ía de los pacien es con DMRFQ adul os con moni o ización lash de glucosa (F ees yle
Lib e 2®). Los da os se mues an como P50(P25-P75).
No exis ió co elación en e el coe icien e de a iabilidad y el iempo de e olución de la
diabe es (coe icien e de co elación de Spea man=-0.487, p=0.128).
6.4.3. In il ación g asa panc eá ica y co elación con el pe il glucémico
Se ealizó una cu a ROC pa a e alua el pun o de co e del po cen aje de in il ación
g asa del pánc eas en el cual se p oduci ía DMRFQ (Figu a 7). El pun o de co e ue de
55.8% pa a la in il ación de la cabeza del pánc eas y 74.23% pa a la in il ación de
cue po-cola panc eá icos.

86
Figu a 7. Cu a ROC pa a el pun o de co e de in il ación g asa panc eá ica en el cual se p oduce DMRFQ.
En pacien es con DMRFQ, el po cen aje de in il ación g asa de la cabeza del pánc eas
ue del 75.7(57.8-82.6)% en y la del cue po y cola ue del 77(62-87)%. Exis ie on
di e encias es adís icamen e signi ica i as cuando se compa a on con los pacien es de la
coho e sin DMRFQ (52.5(12.8-80.4%), p=0.014 y 51.5(12.17-77.9)%, p=0.012).
En la Tabla 24 se mues a el coe icien e de co elación en e el po cen aje de in il ación
g asa de la cabeza de pánc eas y del cue po-cola de pánc eas con di e sas a iables
elacionadas con la DMRFQ.
87
Va iable
In il ación g asa cabeza de
pánc eas
In il ación g asa cue po-cola
de pánc eas
CC
p
CC
p
Pép ido C
0.035
0.862
-0.031
0.876
Tiempo e olución diabe es
(años)
0.086
0.665
0.036
0.855
Hemoglobina glicosilada
0.039
0.853
0.177
0.576
Dosis de insulina len a/peso
-0.382
0.107
-0.437
0.061
Dosis de insulina ápida/peso
-0.218
0.343
-0.132
0.569
Glucosa p omedio (MFG)
0.588
0.074
0.576
0.082
GMI
0.612
0.045
0.635
0.029
Coe icien e de a iabilidad
(MFG)
-0.045
0.894
0.127
0.709
TIR (MFG)
-0.329
0.324
-0.306
0.36
TAR (MFG)
0.336
0.312
0.236
0.484
TBR (MFG)
-0.293
0.382
-0.32
0.337
CC= Coe icien e de co elación. MFG= moni o ización lash de glucosa. GMI=Indicado de ges ión de
glucosa. TIR= Time in ange. TAR=Time abo e ange. TBR= Time below ange.
Tabla 24. Coe icien e de co elación en e el po cen aje de in il ación g asa de la cabeza de pánc eas y del
cue po-cola de pánc eas con di e sas a iables elacionadas con la DMRFQ
6.4.4. Es ado nu icional de los pacien es con DMRFQ y su co elación con el
con ol glucémico y la in il ación g asa panc eá ica
Los esul ados de la alo ación mo o uncional de los pacien es en unción de su
a ec ación panc eá ica endoc ina se mues an en la Tabla 25 pa a homb es y Tabla 26
pa a muje es.
88
Va iable
Sin
insu iciencia
panc eá ica
endoc ina
GIFQ
PDFQ
DMRFQ
p
GLIM +
13(37.1%)
0(0%)
4(50%)
8(61.5%)
0.263
VSG A
32(91.4%)
1(100%)
7(87.5%)
11(84.6%)
0.867
IMC
23.8(22-
25.8)
21(16.9-21)
20.5(19.6-23.3)
23.2(19.7-
24.5)
0.134
Obesidad
2(5.7%)
0(0%)
0(0%)
0(0%)
1
Sob epeso
12(34.3%)
1(100%)
1(12.5%)
3(23.1%)
0.301
Pcin
86(79-92)
86.5(86.5-86.5)
83(75.2-96)
87.5(82.2-
94.2)
0.348
PB aq
29.2(27.5-
31.8)
28(28-28)
27(25-30.5)
28.5(26-
29.7)
0.394
PT ic
11.5(7.8-15)
9.8(9.8-9.8)
11(8.5-20)
11(8.5-13)
0.461
Dinam
35(27.6-
43.3)
35.3(35.5-35.3)
31.5(25.7-35.1)
31.7(24.3-
34.3)
0.273
Á. Fase
6.9(6.4-7.2)
5.9(5.9-5.9)
6.6(6.1-7)
6.6(5.5-6.9)
0.46
FFMI
17.8(16.5-
19.1)
19.2(19.2-19.2)
17.8(15-18.6)
16.5(15.5-
17.95)
0.555
Á. Musc
5.3(4.6-6.1)
4.8(4.8-4.8)
4.4(3.7-6.1)
5.6(4.2-5.8)
0.521
Tej. Adip
0.8(0.6-1.2)
0.5(0.5-0.5)
0.6(0.5-1.1)
0.8(0.6-1.1)
0.46
Tabla 25. Resul ados de alo ación mo o uncional en homb es adul os con ib osis quís ica en unción de
la p esencia o no de al e aciones de la unción panc eá ica endoc ina.
Va iable
Sin
insu iciencia
panc eá ica
endoc ina
GIFQ
PDFQ
DMRFQ
p
GLIM +
10(45.5%)
1(100%)
5(83.3%)
7(46.7%)
0.325
VSG A
22(100%)
1(100%)
6(100%)
14(93.3%)
0.512
IMC
22.1(19.5-24.4)
17(17-17)
19.8(19.2-24.1)
22.6(19.4-
23.6)
0.531
Obesidad
1(4.5%)
0(0%)
0(0%)
0(0%)
1
89
Sob epeso
3(13.6%)
0(0%)
1(16.7%)
0(0%)
0.322
Pcin
77(71.5-86.2)
64(64-64)
73(67.2-74.7)
74.5(69.6-
83.7)
0.288
PB aq
25(24.2-29.2)
21(21-21)
25(25-29.2)
25(22.3-28)
0.796
PT ic
15.2(9-17.7)
9(9-9)
13.5(6.5-14)
12.1(9-16)
0.405
Dinam
19.8(16.6-23.9)
18.6(18.6-18.6)
21(20.1-23.7)
19.7(17.3-
23.6)
0.251
Á. Fase
5.8(5.3-6.2)
5.5(5.5-5.5)
5.7(5.4-6.1)
5.6(5.3-5.9)
0.559
FFMI
15.7(14.9-16.9)
14.2(14.2-14.2)
15.1(14.4-16.3)
15.5(14.6-
15.6)
0.531
Á. Musc
3.8(3.1-4.1)
3.7(3.7-3.7)
5(3-6.5)
3.3(2.7-3.9)
0.619
Tej. Adip
0.6(0.4-0.9)
0.5(0.5-0.5)
0.5(0.3-0.7)
0.7(0.56-1.05)
0.399
Tabla 26. Resul ados de alo ación mo o uncional en muje es adul as con ib osis quís ica en unción de
la p esencia o no de al e aciones de la unción panc eá ica endoc ina.
Los esul ados de la co elación en e con ol glucémico (HbA1c%) de los pacien es con
DMRFQ y esul ados cuan i a i os de alo ación mo o uncional se mues an en la Tabla
27. El único que ob u o un alo ce cano a la signi icación ue el alo de FFMI en
homb es (p=0.063), con co elación nega i a (coe icien e=-0.552). Tampoco exis ie on
di e encias en el alo de HbA1c en e los g upos de pacien es que cumplían c i e ios
GLIM y los que no (7(5.8-7.6)% s 6.25(5.92-7.27)%; p=0.688).
Va iable
Coe icien e de co elación
p
IMC (kg/m2)
Homb es
Muje es
0.109
-0.17
0.736
0.58
Pe íme o de cin u a (cm)
Homb es
Muje es
-0.155
0.13
0.631
0.672
Pe íme o b aquial (cm)
Homb es
Muje es
-0.4
0.012
0.223
0.97
96
6.6. FIBROSIS HEPÁTICA
6.6.1. P e alencia
En 15 de 101 (14.9%) pacien es se de ec ó ib osis hepá ica signi ica i a median e MRe
y 4 (4%) p esen aban ib osis a anzada. Cua o pacien es con ib osis hepá ica ambién
p esen aban es ea osis hepá ica.
6.6.2. U ilidad de o as he amien as diagnós icas no in asi as
En la igu a 10 se mues an las cu as ROC ob enidas al e alua la exac i ud diagnós ica
de la elas og a ía ansi o ia y de los dis in os ma cado es no in asi os u ilizados en
elación con la RMe. El á ea bajo la cu a del kPa de la elas og a ía ansi o ia ue de
0,901(0,788-1); la del APRI ue de 0,579(0,399-0,759); la del NFS ue de 0,773(0,649-
0,898); la del FIB-4 ue de 0,577(0,388-0,766); la del HFS ue de 0,702(0,523-0,881); y
la de los ma cado es combinados ue de 0,614(0,435-0,793). El pun o de co e ob enido
pa a el diagnós ico de ib osis median e el índice de Youden ue de 6.65 kPa. U ilizando
el pun o de co e de la elas og a ía ansi o ia de 6.65 kPa, la sensibilidad ue del 80%, la
especi icidad del 95.2%, el VPN del 96.3% y el VPP del 75%.

97
Figu a 10. Exac i ud diagnós ica compa a i a de la ib osis hepá ica median e cu as ROC de elas og a ía
ansi o ia (VTCE-kpa) y ma cado es no in asi os u ilizados en elación con la RMe en una coho e de 101
adul os con ib osis quís ica.
En la Tabla 30 se mues an los alo es de exac i ud diagnós ica de cada ma cado en
compa ación con la elas og a ía po esonancia an o pa a ib osis hepá ica como ib osis
hepá ica a anzada.
98
Sensibilidad
Especi icidad
VPP
VPN
Exac i ud
diagnós ica
kPa
F2
80%
95.2%
75%
96.3%
0.95(0.817-1)
Fib osis
a anzada
100%
87.3%
25%
100%
0.962(0.91-1)
FIB-4
F2
21.4%
93.9%
37.5%
87.6%
0.577(0.388-
0.766)
Fib osis
a anzada
25%
100%
100%
96.8%
0.768(0.447-
1)
NFS
F2
20%
97.5%
60%
87%
0.773(0.649-
0.989)
Fib osis
a anzada
0%
100%
0%
95.9%
0.903(0.781-
1)
APRI
F2
33.3%
0%
72.6%
100%
17.8%
0%
85.9%
95.9%
0.579(0.399-
0.759)
Fib osis
a anzada
0%
100%
0%
95.9%
0.724(0.445-
1)
HFS
F2
20%
97.3%
60%
86%
0.702(0.523-
0.881)
Fib osis
a anzada
25%
97.7%
33.3%
96.5%
0.734(0.411-1)
VPP= Valo p edic i o posi i o. VPN= Valo p edic i e nega i o.
Tabla 30. Sensibilidad, especi icidad, alo es p edic i os posi i os y nega i os kPa (Fib oScan®) y FIB-
4, NFS y APRI pa a el diagnós ico de la ib osis hepá ica.
6.6.3. P opues a de algo i mo de c ibado
Es os esul ados mejo a on cuando se aplicó un algo i mo de diagnós ico de la ib osis
hepá ica en dos pasos que combinaba la HFS (con un pun o de co e de 0.035 ob enido
median e el índice de Youden) y el VCTE ( igu a 11). En los pacien es con una
HFS>0.035 y un VCTE>6.65kPa se alcanzó una sensibilidad del 100%, una especi icidad
del 100%, un VPP del 100% y un VPN del 100%.
99
Figu a 11. Algo i mo diagnós ico p opues o pa a el diagnós ico no in asi o de la ib osis hepá ica en
pacien es adul os con ib osis quís ica.
La u ilidad de es e algo i mo ambién se p obó en pacien es con DMRFQ y en pacien es
con mu aciones mínimas de la unción alcanzando una p ecisión diagnós ica del 100%.
6.6.4. Va iables asociadas a la p esencia de ib osis hepá ica
El análisis mul i a ian e de las a iables asociadas a la ib osis hepá ica (Tabla 31)
incluyó la DMRFQ (OR 17.36 [IC 95%: 2.93-102.76]; p=0.002); y las plaque as (OR
0.97 [IC 95%: 0.96-0.99]; p=0.002).
100
Análisis uni a ian e
Análisis mul i a ian e
Va iable
OR (CI 95%)
p
OR (CI 95%)
p
Edad
0.94(0.88-1.00)
0.059
0.88(0.8-0.96)
0.008
Sexo (muje )
0.4(0.11-1.35)
0.142
0.25(0.04-1.34)
0.107
Diabe es elacionada con FQ
5.13(1.62-16.24)
0.005
17.36(2.93-
102.76)
0.002
Plaque as
0.98(0.97-0.99)
0.001
0.97(0.96-0.99)
0.002
Diagnós ico en adul ez
0.154(0.019-1.233)
0.078
Mu aciones de unción mínima
2.308(0.726-7.33)
0.156
Modulado es de CFTR
2(0.653-6.12)
0.225
Insu iciencia panc eá ica
exoc ine
4.643(0.98-21.88)
0.052
GLIM posi i o
1.38(0.46-4.16)
0.564
GOT
1.015(1.000-1.031)
0.053
GPT
1.022(0.999-1.046)
0.059
Fos a asa alcalina
1.019(1.006-1.033)
0.005
Bili ubina o al
6.517(2.16-19.58)
0.001
Hemoglobina
1.469(1.036-2.083)
0.031
Lin oci os
0.395 (0.143-1.092)
0.073
Vi amina E
0.998(0.995-1)
0.015
Vi amina A
0.882(0.818-0.95)
0.001
FEV1
0.981(0.954-1.009)
0.176
FFMI
0.933(0.688-1.26)
0.658
IMC
0.945(0.795-1.12)
0.522
FIB-4
3.21(1.18-8.71)
0.022
APRI
4.33(0.625-30.03)
0.138
HFS
946.7(4-218944)
0.014
NFS
3.05(1.53-6.1)
0.002
Tabla 31. Fac o es asociados a la p esencia de cualquie ib osis hepá ica en un análisis mul i a ian e en
una coho e de adul os con FQ.
En cuan o a los ac o es asociados a la p esencia de ib osis hepá ica a anzada en el
análisis mul i a ian e, sólo el ecuen o de plaque as esul ó es adís icamen e signi ica i o
101
como ac o independien e elacionado con la p esencia de ib osis hepá ica a anzada
(OR 0.97 [IC del 95%: 0.94-0.99];p=0.009).
6.6.5. P e alencia de en e medad hepá ica según c i e ios de Koh
Cua o (3.9%) pacien es p esen aban al mismo iempo es ea osis hepá ica y ib osis
hepá ica. En o al, 27 (26.7%) pacien es de nues a coho e p esen aban es ea osis
hepá ica y/o ib osis hepá ica. De acue do con los c i e ios de Koh, 15 (14.9%) pacien es
p esen an EHFQ. De los 27 pacien es con a ec ación hepá ica en la RMe, 10 cumplían
los c i e ios de Koh y 17 no: 4 enían ib osis hepá ica en la RMe, 12 enían es ea osis
hepá ica y un pacien e enía ambas. Además, había 5 pacien es que cumplían los c i e ios
de Koh pe o no enían es ea osis ni ib osis hepá ica.

102
7. DISCUSIÓN
7.1. ESTUDIO HEPÁTICO
Nues o es udio e alúa la p e alencia de es ea osis y ib osis hepá ica en una coho e de
adul os con FQ. Pa a ello, u ilizamos la MRe como gold-s anda d. Como no edad,
p oponemos algo i mos de c ibado diagnós ico median e ma cado es hepá icos no
in asi os y elas og a ía ansi o ia que han a ojado no ables alo es p edic i os
nega i os. Es os algo i mos pueden u iliza se en di e sos cen os, ya que es án
ampliamen e disponibles, son ba a os y ela i amen e sencillos de ealiza e in e p e a .
Además, la elas og a ía pa ece se un mé odo p eciso pa a abo da la ib osis en es a
población debido a la al a de obesidad. En la ac ualidad, la Cys ic Fib osis Founda ion
ecomienda una e aluación hepá ica basal en los adul os y la epe ición anual de los
ma cado es de ib osis hepá ica y la elas og a ía en las pe sonas con EHFQ107. Siguiendo
es as ecomendaciones, c eemos que nues os algo i mos pueden mejo a la en abilidad
del c ibado combinando ambos esul ados. En los pacien es sin anomalías, la Cys ic
Fib osis Founda ion aún no ha es ablecido un consenso sob e la pe iodicidad del
seguimien o. Po úl imo, cabe señala que ambién p oponemos nue os pun os de co e
pa a in e p e a la elas og a ía ansi o ia.
La p e alencia de la hepa opa ía c ónica en pacien es con ib osis quís ica ue de
ap oximadamen e uno de cada seis pacien es cuando se e aluó median e RM-PDFF y
MRe. En la ac ualidad, y dada la baja p e alencia de la FQ, exis en pocos es udios que
e alúen la EHFQ, y és os se basan p incipalmen e en el uso de ecog a ía y elas og a ía
ansi o ia incluyendo poblaciones he e ogéneas y niños. Al igual que se in o mó
an e io men e en la de iciencia de al a-1 an i ipsina, el umb al pa a de ini la ib osis
signi ica i a (6.65 kPa) es más bajo en la FQ que en la población gene al que padece
EHMe (8 kPa). O os es udios de alidación debe ían con i ma nues os hallazgos.
103
La p e alencia de es ea osis en nues a coho e es lige amen e supe io a la del es udio de
Ayoub e al.126 (17.8% en e a 14.9%), en el que se es udió una coho e de 114 adul os
con FQ. Sin emba go, la es ea osis hepá ica de ec ada median e mé odos de imagen
es ánda (TC, ecog a ía y RM) subdiagnos icó la in il ación g asa hepá ica. En la EHMe ,
la ecog a ía hepá ica equie e una in il ación g asa supe io al 12%-25% pa a se
de ec ada, po lo que los pacien es que mues an es ea osis en e es e in e alo
pe manecen ocul os a los mé odos es ánda , pe o son de ec ados po la RM-
PDFF131.Además, su coho e e a más jo en, enía una mediana de IMC in e io y un
po cen aje meno de DMRFQ. Ku ney e al.132, comunica on una p e alencia del 30% de
es ea osis hepá ica po RM-PDFF al inclui ambién a pacien es pediá icos con al e ación
del me abolismo de la glucosa e insu iciencia panc eá ica exoc ina. Ma ine o Ma ínez-
Láza o e al.133, incluye on 95 pacien es adul os con ib osis quís ica y comunica on una
p e alencia del 16.9%. Po úl imo, Bade e al.113, comunica on una p e alencia de
es ea osis en o no al 33%, aunque el 44% de los pacien es e an meno es de 18 años,
u ilizando un pun o de co e CAP de 230 dB/m, bas an e simila al umb al de inido en el
p esen e es udio. El pun o de co e óp imo pa a de ini la es ea osis hepá ica median e
CAP ha sido con o e ido en pacien es con EHMe 131. Cu iosamen e, en nues o es udio
alidamos el umb al de 222 dB/m en CAP u ilizando PDFF como mé odo de e e encia,
lo que espalda que el pun o de co e de CAP es mucho más bajo que el comunicado en
la de inición de EHMe .
El IMC y la DMRFQ ue on ac o es asociados a la p esencia de es ea osis en es udios
p e ios126. Sin emba go, no se con i mó en nues o es udio. De hecho, el IMC pe cen il
75 en nues a coho e ue de sólo 24,6kg/m2 y no se obse ó asociación con la DMRFQ.
Sin emba go, encon amos asociación con HOMA IR y ejido adiposo p epe i oneal
medido median e ecog a ía, lo que apoya un componen e me abólico como en EHMe .
104
Además, la p esencia de un c ibado posi i o de malnu ición ( ealización de VSG) pa ecía
asocia se a es ea osis hepá ica, lo que concue da con los da os disponibles92. Es o
apoya ía la o ma de «U» de la elación en e el peso co po al y la es ea osis hepá ica.
En cuan o a los pa áme os analí icos, en o os es udios, los pacien es con FQ con
es ea osis mos a on ni eles ele ados de ALT y AST y ni eles disminuidos de albúmina
y bili ubina o al92,126. En nues o es udio, la p esencia de ni eles más ele ados de
os a asa alcalina se asoció a un mayo iesgo, al y como se ha desc i o p e iamen e132.
No se dispone de da os que abo den la p e alencia de ib osis hepá ica en pacien es con
FQ median e MRe. La ib osis po elas og a ía ansi o ia se ha encon ado en e el
18.3%133 y el 17%134. Se ha encon ado una g an co elación en e la elas og a ía
ansi o ia y la MRe, lo que apoya su papel en el c ibado de la ib osis hepá ica. Los
ma cado es no in asi os disponibles de o ma u ina ia, como FIB-4, APRI o NFS, no
alcanza on una p ecisión diagnós ica su icien e135. Sin emba go, combinando HFS y la
elas og a ía ansi o ia se encon ó un alo p edic i o óp imo.
En el análisis uni a ian e se obse ó una asociación en e la mayo edad y el diagnós ico
en la edad adul a con un meno iesgo de ib osis hepá ica. Es o e a cohe en e con la
an igua concepción de que la EHFQ sólo se da en niños, aunque ac ualmen e se es á
obse ando que exis e un segundo pico de incidencia en la edad adul a136.
En cuan o a los pa áme os analí icos que nos pueden o ien a sob e la p esencia de
ib osis hepá ica, en el es udio de Koh e al.91 encon a on una asociación en e ni eles
ele ados de GOT y GPT y ni eles disminuidos de plaque as con alo es ele ados de kPa
en la elas og a ía ansi o ia. En es e es udio no encon a on asociación con los ni eles de
bili ubina.
105
Cabe des aca que nues a p e alencia de EHFQ con MRe es supe io a la ob enida si
aplicamos en la misma coho e los c i e ios de Koh. La mayo ía de los pacien es con
en e medad MRe que no cumplían los c i e ios de Koh enían es ea osis hepá ica, y es o
pod ía explica se po el hecho de que los c i e ios de Koh se cen an en la en e medad
hepá ica más a anzada siguiendo la concepción de que la es ea osis hepá ica no o maba
pa e de la EHFQ.
Al hilo de odo lo an e io , es impo an e e lexiona sob e el papel de la es ea osis y la
ib osis hepá ica como componen es de la EHFQ. Como se ha comen ado an e io men e,
la es ea osis hepá ica no ha sido adicionalmen e incluida den o del amplio espec o
clínico de la EHFQ, en idad cuyos mecanismos isiopa ológicos y de inición aún no es án
bien acla ados. Sin emba go, en nues o es udio emos que no es in ecuen e y que se
asocia a componen es ambién p esen es en la EHMe , lo que nos hace pensa que ambién
puede e oluciona a es adios a anzados de en e medad hepá ica. Exis en o os es udios
como el de Koh e al.91 en el que se señala que si se iene en cuen a la p esencia de ib osis,
la p e alencia de EHFQ aumen a ía espec o a la ob enida si sólo u ilizamos los c i e ios
de Deb ay. Con lo que sabemos ac ualmen e sob e la es ea osis y la ib osis hepá icas y
su posible e olución a ci osis e incluso a ca cinoma hepa ocelula , conside amos
ele an e que se haya eplan eado su inclusión en los c i e ios diagnós icos de la EHFQ
en las úl imas guías clínicas, lo que pod á edunda en una mejo clasi icación de los
pacien es con FQ y po an o en una mejo in es igación y a amien o.
7.2. ESTUDIO NUTRICIONAL
Respec o al es ado nu icional, que sepamos es e es uno de los abajos con mayo núme o
de pacien es adul os con FQ a los que se les ealiza VMF y en los que se e alúa la
p esencia de desnu ición según c i e ios GLIM.
112
insu iciencia panc eá ica endoc ina, aunque al se ans e sal no se pueden saca
conclusiones i mes sob e es e da o.
Las complicaciones elacionadas con la diabe es ue on muy in ecuen es y es os
esul ados dis an de los publicados po an den Be g e al.151, en el que en una coho e de
79 pacien es adul os con DMRFQ de más de 10 años de e olución demos a on que el
10% p esen aba e inopa ía y el 21% mic oalbuminu ia, aunque en g ados le es. Su
coho e p esen aba un con ol glucémico simila al nues o (HbA1c de 6.8%).
En cuan o a los da os de glucome ía, el núme o de pacien es que enían implan ado un
sis ema de moni o ización lash de glucosa e a ela i amen e bajo (sólo 11 pacien es).
Es o se explica po que en la echa en la que se ealizó el es udio en Andalucía (2021-
2022) el uso de es os sis emas es aba más limi ado que en la ac ualidad. Además, no se
emplea en pacien es que no u ilicen insulina en e apia bolo-basal y algunos pacien es
ampoco desean su implan ación po di e sos mo i os. Los da os en gene al demues an
un buen con ol glucémico con baja a iabilidad, siendo és os muy di e en es a los que
es amos acos umb ados a e en pacien es con diabe es ipo 1 (que se asemeja po
ca ac e iza se po insulinopenia) u o as diabe es den o del g upo de diabe es de o igen
panc eá ico). Es os da os son muy simila es a los epo ados po Scully e al.152.
Ac ualmen e, los mecanismos exac os po los que se p oduce la DMRFQ no son bien
conocidos, y pa ece que se p oduce po di e sos mecanismos in e elacionados. Se ha
demos ado que exis en ecep o es CFTR en el pánc eas, en las células epi eliales
duc ales153. Cuando exis e una dis unción de es os ecep o es, se p oduce un
aponamien o de es os duc os, lo que p oduce la des ucción de las células acina es y la
sus i ución del pánc eas po g asa. Po o o lado, ambién se p oduce ib osis po
al e ación y ac i ación de las células panc eá icas es ela es, mecanismo simila al que se
p oduce en la ib osis hepá ica153. Además de la pé dida de masa celula en gene al, se

113
sabe, aunque se desconoce exac amen e po qué mecanismo (o más bien suma de
mecanismos, incluyendo lo an e io men e desc i o, señales p oin lama o ias, depósi os
amiloides e in il ación de células del sis ema inmune154), que exis e una pé dida de
células be a en conc e o. También se ha demos ado que se p oduce una dis unción de
es as células, lo que conduce a un de ec o en el p ocesamien o de la insulina desde
p oinsulina153. Además de los de ec os a ni el panc eá ico, exis en o os mecanismos
como la dis egulación del eje inc e ínico que ambién con ibuyen al desa ollo de la
diabe es.
En nues o es udio hemos que ido analiza el papel que puede ene la sus i ución g asa
del pánc eas en el desa ollo de diabe es y en su con ol. De mane a es adís icamen e
signi ica i a hemos hallado que exis e un pun o de co e de in il ación g asa panc eá ica
a pa i del cual los pacien es pa ecen ene con más p obabilidad DMRFQ, que se ía del
55.8% pa a la cabeza panc eá ica y del 74.2% pa a la cola y cue po del pánc eas. Además,
los pacien es con DMRFQ u ie on un po cen aje de in il ación g asa supe io a los
pacien es sin DMRFQ, e lejando es adios más a anzados de a ec ación panc eá ica.
Aunque llama i o, es e da o debe pone se en el con ex o de odo lo an e io men e desc i o
y sólo es un da o más que apo a a la li e a u a cien í ica en la ca e a pa a en ende el
desa ollo de la DMRFQ. En cuan o a la elación de la in il ación g asa panc eá ica con
el con ol me abólico, sólo ob u imos una co elación signi ica i a y posi i a con el GMI
de los sis emas lash de moni o ización de glucosa. En es e sen ido se necesi a án es udios
con mayo núme o de pacien es, ya que el nues o ue limi ado pa a ob ene esul ados
signi ica i os.
Respec o a las di e encias en VMF en e pacien es con di e en es g ados de insu iciencia
panc eá ica endoc ina y aquellos que no la p esen aban, en 2021 se publicó un es udio
ealizado en 79 pacien es con FQ e insu iciencia panc eá ica, con una coho e muy simila
114
a la nues a en cuan o a edad, sexo y po cen aje de pacien es con DMRFQ149. En su
es udio, exis ie on di e encias en cuan o al IMC, esul ado que no se ob u o en el nues o.
Po o o lado, ob u ie on una asociación posi i a en e FFMI y HOMA e insulina
plasmá ica en ayunas. En nues o es udio, no medimos la insulina conc e amen e pe o no
encon amos asociación en e FFMI y la in il ación g asa del pánc eas. Tampoco
encon amos asociación en e los alo es de esis encia a la insulina y FFMI, si bien ellos
midie on la FFMI con DXA. Sin emba go, casi encon amos una co elación signi ica i a
en e FFMI y HbA1c, aunque no exis ie on di e encias en el con ol glucémico en e
pacien es con y sin desnu ición. En el u u o se ía in e esan e hace más es udios
en ocados a e alua si la masa o unción muscula se elacionan no sólo con el desa ollo
de DMRFQ sino ambién con su con ol o las necesidades de mayo es dosis de insulina.
En nues o es udio, los pacien es con DMRFQ es aban en gene al bien con olados,
a ados con insulina cuando e a p eciso y el ango de HbA1c de nues a coho e e a
es echo, lo que ha podido di icul a la ob ención de esul ados signi ica i os al compa a
g upos. De hecho, en o os es udios ya se ha desc i o que pacien es con DMRFQ que
inician a amien o con insulina ienen mejo es ado nu icional que aquellos con
glucemia inde e minada, lo que po an o conco da ía con nues os esul ados41.
La in il ación g asa del pánc eas no se co elacionó con a iables de VMF en pacien es
con DMRFQ, a pesa de que en la coho e gene al sí que se ob u ie on co elaciones en
a ones con el pe íme o b aquial, la dinamome ía, el ángulo de ase y el FFMI. Es o
puede debe se al pequeño amaño mues al y debe á se e aluado en el u u o en coho es
más g andes.
7.4. LIMITACIONES
115
Las limi aciones de nues o es udio son su ca ác e ans e sal; la no disponibilidad de
una e e encia his ológica hepá ica pa a la compa ación, aunque como se ha mencionado
an e io men e no ha demos ado se muy ú il en pacien es con FQ; que el es udio es
unicén ico (sob e odo eniendo en cuen a que nues a coho e es á compues a po
pacien es con ela i amen e pocas como bilidades); y que al inclui sólo pacien es adul os
podemos cae en un sesgo de supe i encia que subes ime la p e alencia an o de
es ea osis como de ib osis hepá ica.
116
8. CONCLUSIONES
1) La p e alencia de es ea osis y ib osis hepá ica en la coho e de pacien es adul os
con FQ del Hospi al Uni e si a io Vi gen del Rocío ue del 17.8% y 14.9%
espec i amen e
2) Los ac o es asociados a la es ea osis hepá ica ue on la ele ación de la os a asa
alcalina, la esis encia a la insulina y el aumen o de pe íme o de cin u a; los
asociados a la ib osis hepá ica ue on la DMRFQ y la insu iciencia panc eá ica
exoc ina.
3) La elas og a ía ansi o ia es una he amien a diagnós ica no in asi a ú il en el
c ibado de es ea osis y ib osis hepá ica en adul os con FQ, especialmen e cuando
se combinan con los ma cado es no in asi os de en e medad hepá ica FLI y HFS
espec i amen e pa a c ea un algo i mo de c ibado.
4) Los pacien es p esen a on un adecuado ni el de IMC pe o casi la mi ad cumplían
c i e ios de desnu ición GLIM po sa copenia.
5) Las dis in as p uebas de VMF ob u ie on esul ados inconsis en es pa a e alua
la desnu ición en es a coho e, siendo la más des acable la dinamome ía.
6) La in il ación g asa del pánc eas ue del 63-64%, lo cual se co elacionó de
mane a es adís icamen e signi ica i a an o con la insu iciencia panc eá ica
exoc ina como endoc ina, así como con el es ado nu icional.
117
9. REFERENCIAS
1. G asemann H, Ra jen F. Cys ic Fib osis. N Engl J Med. 2023 No 2;389(18):1693–707.
2. Cas ellani C, Assael BM. Cys ic ib osis: a clinical iew. Cell Mol Li e Sci CMLS. 2017
Jan;74(1):129–40.
3. Js E. Cys ic ib osis. Lance Lond Engl [In e ne ]. 2016 No 19 [ci ed 2023 Jan
13];388(10059). A ailable om: h ps://pubmed.ncbi.nlm.nih.go /27140670/
4. Villa e de-Hueso A, Sánchez-Díaz G, Molina-Cab e o FJ, Gallego E, Posada de la Paz M,
Alonso-Fe ei a V. Mo ali y Due o Cys ic Fib osis o e a 36-Yea Pe iod in Spain: Time
T ends and Geog aphic Va ia ions. In J En i on Res Public Heal h. 2019 Jan
4;16(1):E119.
5. Ra eeq MM, Mu ad HAS. Cys ic ib osis: cu en he apeu ic a ge s and u u e
app oaches. J T ansl Med. 2017 Ap 27;15(1):84.
6. Zoni AC, Domínguez-Be jón MF, Es eban-Vasallo MD, Send a JM, As ay-Mochales J.
Epidemiology o cys ic ib osis- ela ed diabe es in Mad id (Spain) and equency o
hospi aliza ion. Eu J In e n Med. 2017 Jul;42:e14–5.
7. Pa ien Regis y | Cys ic Fib osis Founda ion [In e ne ]. [ci ed 2024 Sep 16]. A ailable
om: h ps://www.c .o g/medical-p o essionals/pa ien - egis y
8. The u u e o cys ic ib osis ca e: a global pe spec i e - PubMed [In e ne ]. [ci ed 2024
Feb 15]. A ailable om: h ps://pubmed.ncbi.nlm.nih.go /31570318/
9. Fa ell PM, Rosens ein BJ, Whi e TB, Accu so FJ, Cas ellani C, Cu ing GR, e al.
Guidelines o diagnosis o cys ic ib osis in newbo ns h ough olde adul s: Cys ic
Fib osis Founda ion consensus epo . J Pedia . 2008 Aug;153(2):S4–14.
10. Fa ell PM, Whi e TB, Howens ine MS, Munck A, Pa ad RB, Rosen eld M, e al. Diagnosis
o Cys ic Fib osis in Sc eened Popula ions. J Pedia . 2017 Feb;181S:S33-S44.e2.
11. Guía Asis encial de Fib osis Quís ica [In e ne ]. Se icio Andaluz de Salud. [ci ed 2023
Jan 12]. A ailable om:
h ps://www.sspa.jun adeandalucia.es/se icioandaluzdesalud/publicaciones/guia-
asis encial-de- ib osis-quis ica
12. He nández GG. C ibado neona al de ib osis quís ica. An Pedia ía Con in. 2014 Jan
1;12(1):34–8.
13. Cas ellani C, Sou he n KW, B ownlee K, Danke Roelse J, Du A, Fa ell M, e al.
Eu opean bes p ac ice guidelines o cys ic ib osis neona al sc eening. J Cys Fib os O
J Eu Cys Fib os Soc. 2009 May;8(3):153–73.
14. Casals T, Ramos MD, Giménez J, La iba S, Nunes V, Es i ill X. High he e ogenei y o
cys ic ib osis in Spanish amilies: 75 mu a ions accoun o 90% o ch omosomes. Hum
Gene . 1997 Dec;101(3):365–70.

118
15. Cys ic Fib osis Mu a ion Da abase [In e ne ]. [ci ed 2023 Jan 12]. A ailable om:
h p://www.gene .sickkids.on.ca/c /app
16. Casals T, Nunes V, Palacio A, Giménez J, Gaona A, Ibáñez N, e al. Cys ic ib osis in Spain:
high equency o mu a ion G542X in he Medi e anean coas al a ea. Hum Gene . 1993
Ma ;91(1):66–70.
17. Alonso MJ, Heine-Suñe D, Cal o M, Rosell J, Giménez J, Ramos MD, e al. Spec um o
mu a ions in he CFTR gene in cys ic ib osis pa ien s o Spanish ances y. Ann Hum
Gene . 2007 Ma ;71(P 2):194–201.
18. Cas ellani C, Cuppens H, Macek M, Cassiman JJ, Ke em E, Du ie P, e al. Consensus on
he use and in e p e a ion o cys ic ib osis mu a ion analysis in clinical p ac ice. J Cys
Fib os O J Eu Cys Fib os Soc. 2008 May;7(3):179–96.
19. T idello G, Menin L, Pin ani E, Be gamini G, Assael BM, Melo i P. Nasal po en ial
di e ence ou comes suppo diagnos ic decisions in cys ic ib osis. J Cys Fib os O J
Eu Cys Fib os Soc. 2016 Sep;15(5):579–82.
20. Cas ellani C, Simmonds NJ, Ba ben J, Addy C, Be an A, Bu gel PR, e al. S anda ds o he
ca e o people wi h cys ic ib osis (CF): A imely and accu a e diagnosis. J Cys Fib os O
J Eu Cys Fib os Soc. 2023 No ;22(6):963–8.
21. Fa ell PM, Whi e TB, Ren CL, Hemps ead SE, Accu so F, De ichs N, e al. Diagnosis o
Cys ic Fib osis: Consensus Guidelines om he Cys ic Fib osis Founda ion. J Pedia .
2017 Feb;181S:S4-S15.e1.
22. Bu gel PR, Bellis G, Olesen HV, Vi iani L, Zolin A, Blasi F, e al. Fu u e ends in cys ic
ib osis demog aphy in 34 Eu opean coun ies. Eu Respi J. 2015 Jul;46(1):133–41.
23. Plan BJ, Goss CH, Plan WD, Bell SC. Managemen o como bidi ies in olde pa ien s
wi h cys ic ib osis. Lance Respi Med. 2013 Ap ;1(2):164–74.
24. Khan TZ, Wagene JS, Bos T, Ma inez J, Accu so FJ, Riches DW. Ea ly pulmona y
in lamma ion in in an s wi h cys ic ib osis. Am J Respi C i Ca e Med. 1995
Ap ;151(4):1075–82.
25. Schul z A, S ick S. Ea ly pulmona y in lamma ion and lung damage in child en wi h cys ic
ib osis. Respi ol Ca l on Vic. 2015 May;20(4):569–78.
26. SEPAR. Manual Neumología y Ci ugía To ácica. SEPAR; 2018.
27. Tang AC, Tu ey SE, Al es MP, Regamey N, Tümmle B, Ha l D. Cu en concep s: hos -
pa hogen in e ac ions in cys ic ib osis ai ways disease. Eu Respi Re O J Eu Respi
Soc. 2014 Sep;23(133):320–32.
28. Pezzulo AA, Tang XX, Hoegge MJ, Abou Alaiwa MH, Ramachand an S, Moninge TO, e
al. Reduced ai way su ace pH impai s bac e ial killing in he po cine cys ic ib osis lung.
Na u e. 2012 Jul 4;487(7405):109–13.
29. Lipuma JJ. The changing mic obial epidemiology in cys ic ib osis. Clin Mic obiol Re .
2010 Ap ;23(2):299–323.
119
30. de Dios Caballe o J, Del Campo R, Royuela A, Solé A, Máiz L, Ol ei a C, e al.
B onchopulmona y in ec ion-coloniza ion pa e ns in Spanish cys ic ib osis pa ien s:
Resul s om a na ional mul icen e s udy. J Cys Fib os O J Eu Cys Fib os Soc. 2016
May;15(3):357–65.
31. Salsgi e EL, Fink AK, Knapp EA, LiPuma JJ, Oli ie KN, Ma shall BC, e al. Changing
Epidemiology o he Respi a o y Bac e iology o Pa ien s Wi h Cys ic Fib osis. Ches .
2016 Feb;149(2):390–400.
32. Bu gel PR, Sou he n KW, Addy C, Ba ezza i A, Be y C, Boucha a JP, e al. S anda ds o
he ca e o people wi h cys ic ib osis (CF); ecognising and add essing CF heal h issues.
J Cys Fib os O J Eu Cys Fib os Soc. 2024 Jan 16;S1569-1993(24)00005-5.
33. Sheppa d M, Sel adu ai H, Robinson PD, Pandi C, Chennap agada SM, Fi zge ald DA.
App oaches o he managemen o haemop ysis in young people wi h cys ic ib osis.
Paedia Respi Re . 2022 No 3;S1526-0542(22)00070-7.
34. Cipolli M, Cas ellani C, Wilcken B, Massie J, McKay K, G uca M, e al. Panc ea ic
pheno ype in in an s wi h cys ic ib osis iden i ied by mu a ion sc eening. A ch Dis
Child. 2007 Oc ;92(10):842–6.
35. Vélez C, F eedman SD, Assis DN. Upda e in Ad ancing he Gas oin es inal F on ie in
Cys ic Fib osis. Clin Ches Med. 2022 Dec;43(4):743–55.
36. ElSayed NA, Aleppo G, A oda VR, Bannu u RR, B own FM, B uemme D, e al. Summa y
o Re isions: S anda ds o Ca e in Diabe es-2023. Diabe es Ca e. 2023 Jan 1;46(Suppl
1):S5–9.
37. Ode KL, Ballman M, Ba ezza i A, B ennan A, Chan CL, Hameed S, e al. ISPAD Clinical
P ac ice Consensus Guidelines 2022: Managemen o cys ic ib osis- ela ed diabe es in
child en and adolescen s. Pedia Diabe es. 2022 Dec;23(8):1212–28.
38. G anados A, Chan CL, Ode KL, Mohee A, Mo an A, Holl R. Cys ic ib osis ela ed
diabe es: Pa hophysiology, sc eening and diagnosis. J Cys Fib os O J Eu Cys Fib os
Soc. 2019 Oc ;18 Suppl 2:S3–9.
39. Hasan S, Khan MS, Lansang MC. The e ec o cys ic ib osis ansmemb ane
conduc ance egula o modula o s on impai ed glucose ole ance and cys ic ib osis
ela ed diabe es. J Clin T ansl Endoc inol. 2022 Sep;29:100301.
40. P en ice BJ, Po e KJ, Co ia i A, Boud eau V, Rusnell L, Khe ani T, e al. Cys ic Fib osis-
Rela ed Diabe es: Clinical app oach and knowledge gaps. Paedia Respi Re . 2022 Oc
5;S1526-0542(22)00067-7.
41. Mohee A, Mo an A. New Concep s in he Pa hogenesis o Cys ic Fib osis-Rela ed
Diabe es. J Clin Endoc inol Me ab. 2022 May 17;107(6):1503–9.
42. Ode KL, Chan CL, G anados A, Mohee A, Mo an A, B ennan AL. Cys ic ib osis ela ed
diabe es: Medical managemen . J Cys Fib os O J Eu Cys Fib os Soc. 2019 Oc ;18
Suppl 2:S10–8.
43. Chen Q, Shen Y, Zheng J. A e iew o cys ic ib osis: Basic and clinical aspec s. Anim
Models Exp Med. 2021 Sep;4(3):220–32.
120
44. Culhane S, Geo ge C, Pea o B, Spoede E. Malnu i ion in cys ic ib osis: a e iew. Nu
Clin P ac O Publ Am Soc Pa en e En e Nu . 2013 Dec;28(6):676–83.
45. Cas ellani C, Du AJA, Bell SC, Heije man HGM, Munck A, Ra jen F, e al. ECFS bes
p ac ice guidelines: he 2018 e ision. J Cys Fib os O J Eu Cys Fib os Soc. 2018
Ma ;17(2):153–78.
46. Ol ei a G, Ol ei a C, Gaspa I, Po as N, Ma ín-Núñez G, Rubio E, e al. Fa - ee mass
deple ion and in lamma ion in pa ien s wi h b onchiec asis. J Acad Nu Die . 2012
Dec;112(12):1999–2006.
47. Halle W, Ledde O, Lewindon PJ, Coupe R, Gaskin KJ, Oli e M. Cys ic ib osis: An
upda e o clinicians. Pa 1: Nu i ion and gas oin es inal complica ions. J
Gas oen e ol Hepa ol. 2014;29(7):1344–55.
48. Tu ck D, B aegge CP, Colombo C, Decle cq D, Mo on A, Panche a R, e al. ESPEN-
ESPGHAN-ECFS guidelines on nu i ion ca e o in an s, child en, and adul s wi h cys ic
ib osis. Clin Nu Edinb Sco l. 2016 Jun;35(3):557–77.
49. Ol ei a G, Ol ei a C, Casado-Mi anda E, Padilla A, Do ado A, Rojo-Ma inez G, e al.
Ma ke s o he alida ion o epo ed die a y in ake in adul s wi h cys ic ib osis. J Am
Die Assoc. 2009 Oc ;109(10):1704–11.
50. Ga cía Almeida JM, Ga cía Ga cía C, Vegas Aguila IM, Bellido Cas añeda V, Bellido
Gue e o D. Mo pho unc ional assessmen o pa ien ´s nu i ional s a us: a global
app oach. Nu Hosp. 2021 Jun 10;38(3):592–600.
51. G essies C, T ibole P, Schue z P. Nu i ion issues in he gene al medical wa d pa ien :
F om gene al sc eening o speci ic diagnosis and indi idualized ea men . JPEN J
Pa en e En e al Nu . 2022 Dec 5;
52. Elmad a I, Meye AL. De eloping sui able me hods o nu i ional s a us assessmen : a
con inuous challenge. Ad Nu Be hesda Md. 2014 Sep;5(5):590S-598S.
53. Ped ei a CC, Robe RGD, Dal on V, Oli e MR, Ca lin JB, Robinson P, e al. Associa ion
o body composi ion and lung unc ion in child en wi h cys ic ib osis. Pedia Pulmonol.
2005 Ma ;39(3):276–80.
54. Sheikh S, Zemel BS, S allings VA, Rubens ein RC, Kelly A. Body composi ion and
pulmona y unc ion in cys ic ib osis. F on Pedia . 2014;2:33.
55. Cede holm T, Jensen GL, Co eia MITD, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, e al.
GLIM c i e ia o he diagnosis o malnu i ion - A consensus epo om he global
clinical nu i ion communi y. J Cachexia Sa copenia Muscle. 2019 Feb;10(1):207–17.
56. Bouma SF, Iwanicki C, McCa e y H, Nas SZ. The Associa ion o G ip S eng h, Body
Mass Index, and Lung Func ion in You h wi h Cys ic Fib osis. Nu Clin P ac O Publ Am
Soc Pa en e En e Nu . 2020 Dec;35(6):1110–8.
57. Ro edde PME, Bo ba GC, Ande le M, Flo es J, Ziegle B, Ba e o SSM, e al. Pe iphe al
muscle s eng h is associa ed wi h lung unc ion and unc ional capaci y in pa ien s wi h
cys ic ib osis. Physio he Res In J Res Clin Phys The . 2019 Jul;24(3):e1771.
121
58. Sahlbe g ME, S an esson U, Thomas EMLM, S and ik B. Muscula s eng h and
unc ion in pa ien s wi h cys ic ib osis. Ches . 2005 May;127(5):1587–92.
59. Con e as-Bolí a V, Ol ei a C, Ruiz-Ga cía I, Po as N, Ga cía-Oli a es M, Sánchez-
To al o FJ, e al. Handg ip S eng h: Associa ions wi h Clinical Va iables, Body
Composi ion, and Bone Mine al Densi y in Adul s wi h Cys ic Fib osis. Nu ien s. 2021
No ;13(11):4107.
60. Souza RP de, Donadio MVF, Heinzmann-Filho JP, Bap is a RR, Pin o LA, Epi anio M, e al.
THE USE OF ULTRASONOGRAPHY TO EVALUATE MUSCLE THICKNESS AND
SUBCUTANEOUS FAT IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH CYSTIC FIBROSIS. Re Paul
Pedia O gao O Soc Pedia Sao Paulo. 2018;36(4):457–65.
61. Sánchez-To al o FJ, Po as N, Ruiz-Ga cía I, Maldonado-A aque C, Ga cía-Oli a es M,
Gi ón MV, e al. Use ulness o Muscle Ul asonog aphy in he Nu i ional Assessmen o
Adul Pa ien s wi h Cys ic Fib osis. Nu ien s. 2022 Aug 17;14(16):3377.
62. Lukaski HC, Kyle UG, Kond up J. Assessmen o adul malnu i ion and p ognosis wi h
bioelec ical impedance analysis: phase angle and impedance a io. Cu Opin Clin Nu
Me ab Ca e. 2017 Sep;20(5):330–9.
63. Gonzalez MC, Ba bosa-Sil a TG, Heyms ield SB. Bioelec ical impedance analysis in he
assessmen o sa copenia. Cu Opin Clin Nu Me ab Ca e. 2018 Sep;21(5):366–74.
64. Ba ea L, Muscogiu i G, Pugliese G, Laudisio D, de Al e iis G, G aziadio C, e al. Phase
Angle as an Easy Diagnos ic Tool o Me a-In lamma ion o he Nu i ionis . Nu ien s.
2021 Ap 24;13(5):1446.
65. De Ma chis M, Cia nella M, Fede ici A, Di Gio anni D, Fiocchi AG, Bella S. E alua ion o
nu i ional s a us h ough bioimpedance analysis in a g oup o Cys ic Fib osis pa ien s.
Clin Te . 2022;173(5):471–4.
66. Holmes CJ, Race e SB, Symonds L, A beláez AM, Cao C, G anados A. Compa ison o
Bioelec ical Impedance Analysis wi h DXA in Adolescen s wi h Cys ic Fib osis be o e
and a e a Resis ance T aining In e en ion. In J En i on Res Public Heal h. 2022 Ma
29;19(7):4037.
67. Calella P, Vale io G, B odlie M, Taylo J, Donini LM, Sie o M. Tools and Me hods Used
o he Assessmen o Body Composi ion in Pa ien s Wi h Cys ic Fib osis: A Sys ema ic
Re iew. Nu Clin P ac O Publ Am Soc Pa en e En e Nu . 2019 Oc ;34(5):701–14.
68. Chede e gne F, Se me -Gaudelus I. P e en ion o os eopo osis in cys ic ib osis. Cu
Opin Pulm Med. 2019 No ;25(6):660–5.
69. Can ón R, Máiz L, Esc ibano A, Ol ei a C, Oli e A, Asensio O, e al. Consenso español
pa a la p e ención y el a amien o de la in ección b onquial po Pseudomonas
ae uginosa en el pacien e con ib osis quís ica. A ch B onconeumol. 2015 Ma
1;51(3):140–50.
70. Ma ínez-Ga cía MÁ, Máiz L, Ol ei a C, Gi ón RM, de la Rosa D, Blanco M, e al. Spanish
Guidelines on T ea men o B onchiec asis in Adul s. A ch B onconeumol. 2018
Feb;54(2):88–98.
128
152. Scully KJ, She wood JS, Ma in K, Ruazol M, Ma che i P, La kin M, e al. Con inuous
Glucose Moni o ing and HbA1c in Cys ic Fib osis: Clinical Co ela ions and Implica ions
o CFRD Diagnosis. J Clin Endoc inol Me ab. 2022 Ma 24;107(4):e1444–54.
153. Malik SS, Padmanabhan D, Hull-Meichle RL. Panc eas and isle mo phology in cys ic
ib osis: clues o he e iology o cys ic ib osis- ela ed diabe es. F on Endoc inol.
2023;14:1269139.
154. Al-Selwi Y, Shaw JA, Ka ne N. Unde s anding he Panc ea ic Isle Mic oen i onmen in
Cys ic Fib osis and he Ex insic Pa hways Leading o Cys ic Fib osis Rela ed Diabe es.
Clin Med Insigh s Endoc inol Diabe es. 2021;14:11795514211048813.

129
ANEXO 1. CONSENTIMIENTO INFORMADO
130
ANEXO 2. INFORME FAVORABLE DEL COMITÉ DE ÉTICA
131