Uso de inteligencia artificial en la predisposición genética a enfermedad crítica por COVID-19: evaluación comparativa de modelos de aprendizaje automático

Salomon Ma in Pe ez*, Flo a Sanchez Jimenez, Sand a Fuen es Can e o, Ma a Jímenez Ba agan,
Ca alina Sanchez Mo a, Juan M. Bo egue o Leon, Te esa A obas Velilla, Agus ín Valido Mo ales,
Juan A. Delgado To albo y An onio León-Jus el
Uso de in eligencia a ificial en la p edisposición
gené ica a en e medad c í ica po COVID-19:
e aluación compa a i a de modelos de
ap endizaje au omá ico
h ps://doi.o g/10.1515/almed-2024-0129
Recibido 30-08-2024; acep ado 20-02-2025;
publicado en línea 02-04-2025
Resumen
Obje i os: La p edicción emp ana de en e medad c í ica po
COVID-19 es c ucial pa a op imiza el manejo clínico. Es e
es udio iene como obje i o op imiza la p edicción de en e -
medad c í ica po COVID-19 median e la in eg ación de da os
clínicos, de labo a o io y polimo fismos gené icos en modelos
de in eligencia a ificial, e aluando y compa ando el endi-
mien o de dis in os algo i mos de ap endizaje au omá ico.
Mé odos: Se analiza on 155 pacien es hospi alizados, 23 de
los cuales desa olla on en e medad c í ica. Se ealizó un
análisis uni a ian e pa a e alua la asociación en e sie e
SNPs y 9 a iables clínicas y 10 pa áme os de labo a o io en
la analí ica al ing eso.
Resul ados: De los 7 SNPS, solo es SNPs se asocia on sig-
nifica i amen e con en e medad c í ica: s77534576,
s10774671 y s10490770. Los modelos de ensemble consi-
guie on el mejo endimien o: Random Fo es (AUC=0,989),
XGBoos (AUC=0,954) y AdaBoos (AUC=0,927). La impo an-
cia de las a iables a ió en e los modelos, des acando la
edad, p o eína C eac i a, ca diopa ías y los es SNPs en la
mayo ía de ellos. La inco po ación de los SNPs mejo ó el
pode p edic i o en compa ación con es udios p e ios sin
da os gené icos. La alidación in e na confi mó la supe io-
idad y es abilidad de los modelos de ensemble.
Conclusiones: Los modelos de ap endizaje au omá ico
pueden ayuda en la p edicción po en e medad c í ica po
Co id-19. La inco po ación de SNPs asociados a g a edad a
los da os clínicos y de labo a o io mejo a el pode p edic i o.
Se equie en es udios adicionales con coho es más g andes
y di e sas pa a alida y gene aliza es os hallazgos an es de
su aplicación clínica.
Palab as cla e: ap endizaje au omá ico; COVID-19; en e -
medad c í ica; in eligencia a ificial; polimo fismos gené i-
cos (SNPs); eg esión logís ica
In oducción
La pandemia de COVID-19 ha enido un impac o p o undo y
du ade o en la medicina a ni el mundial, desafiando la
capacidad de adap ación de los sis emas de salud y poniendo
de manifies o ca encias que habían pe manecido inad e -
idas. Uno de los g andes desa íos es analiza la g an g an
a iabilidad en la g a edad de la COVID-19 en e los
pacien es, desde casos le es o asin omá icos has a indi i-
duos que desa ollan una en e medad c í ica po COVID-19
[1] El iesgo de mo alidad es á de e minado po una com-
binación de ac o es, incluyendo la ulne abilidad a la
in ección i al y la p opensión a desa olla una inflamación
pulmona [2]. Cabe des aca que la g a edad ha cambiado
significa i amen e según la cepa i al p edominan e y o os
ac o es, en e los cuales la inmunización de la población ha
jugado un papel c ucial [3].
La in eligencia a ificial nos o ece nue as opo unida-
des y he amien as, desempeñando un papel cla e en la
pandemia de COVID-19, con aplicaciones en diagnós ico,
seguimien o, as eo, desa ollo de á macos y acunas, y
educción de la ca ga asis encial, acili ando la moni o iza-
ción de la c isis y la in es igación [4]. La c isis sani a ia
global omen ó la colabo ación cien ífica global, gene ando
*Au o pa a co espondencia: Salomon Ma in Pe ez, Unidad de
Bioquímica clínica, Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena, D . Fed iani nº3,
Se illa, España, E-mail: [email p o ec ed]. h ps://o cid.
o g/0000-0002-2086-3597
Flo a Sanchez Jimenez, Ma a Jímenez Ba agan, Ca alina Sanchez
Mo a, Juan M. Bo egue o Leon, Te esa A obas Velilla and An onio
León-Jus el, Unidad de Bioquímica clínica, Hospi al Uni e si a io Vi gen
Maca ena, Se illa, España
Sand a Fuen es Can e o, Se icio Análisis clínicos, Hospi al Gene al Rio
Tin o, Huel a, España. h ps://o cid.o g/0000-0003-4125-8625
Agus ín Valido Mo ales and Juan A. Delgado To albo, Unidad de
Neumología, Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena, Se illa, España
Ad Lab Med 2025; 6(2): 190–198
Open Access. © 2025 he au ho (s), published by De G uy e . This wo k is licensed unde he C ea i e Commons A ibu ion 4.0 In e na ional License.
ápidamen e da os cla e del SARS-CoV-2, incluyendo geno-
mas de e e encia [5] y ac o es gené icos de suscep ibilidad.
Di e sos p oyec os in e nacionales, como es udios GWAS y
de exoma comple o [6, 7] han in es igado la a iabilidad
in e pe sonal en e al i us, y se han de e minado una se ie
de polimo fismos (SNPs) que se asocia ían una suscep ibili-
dad gené ica a una mayo g a edad [8–10].
Con el obje i o de op imiza la p edicción de en e me-
dad c í ica po COVID-19, se p opone el desa ollo de
modelos de ap endizaje au omá ico, inco po ando los SNPs
asociados a g a edad, así como da os clínicos y de labo a-
o io haciendo un es udio compa a i o en e ellos. P ime o
se analiza á la asociación de los SNPs candida os con la
en e medad y solo aquellos significa i amen e asociados se
inco po a án a los modelos. Además se e alua á la impo -
ancia de las a iables asociadas en cada modelo con el finde
de e mina el papel de los SNPs en cada p edicción y es u-
dia la influencia de es os polimo fismos en la p edicción.
Ma e iales y mé odos
En el p esen e es udio se incluye on pacien es que acudie-
on al se icio de U gencias del Hospi al Uni e si a io Vi -
gen Maca ena de Se illa mayo es de 18 años y u ie on
diagnós ico confi mado de COVID-19 median e RT-PCR
( eacción en cadena de la polime asa con ansc ip asa
in e sa) en el disposi i o Xpe ®Xp ess SARS-CoV-2 de la
emp esa Cepheid en e mayo de 2020 y ene o de 2021. Las
mues as ue on ecolec adas po el Biobanco del hospi al
con el consen imien o específico de los pacien es pa a el uso
de su ma e ial gené ico y p opo cionadas al labo a o io pa a
el análisis de los SNPs. Es e es udio cuen a con la ap obación
del comi é de é ica e in es igación clínica.
La a iable de es udio definida como en e medad c í ica
po COVID-19 se efie e a la ocu encia de al menos uno de los
siguien es e en os du an e la hospi alización: ing eso en la
unidad de cuidados in ensi os (UCI), necesidad de en ilación
in asi a o allecimien o. Es a definición, undamen ada en
in es igaciones p e ias sob e esul adosg a esdeCOVID-19,se
u ilizócomouna a iableca egó ica(sí/no)pa anues o
esul ado p incipal [11, 12]. Es a in o mación se ex ajo de la
e isión de la his o ia clínica elec ónica de cada pacien e.
Pa a la c eación de los modelos se usa on da os clínicos,
da os de labo a o io y da os de SNPs. Los da os clínicos se
ex aje on de los egis os médicos elec ónicos, incluyendo
a iables dico ómicas (sexo, hallazgos adiológicos pulmona-
es,quesedefinencomoimágenessuge en esdeal e ación
pulmona en adiog a ía/TC, ca diopa ías, hipe ensión, dia-
be es, en e medades au oinmunes, incluyendo lupus, a i is
euma oide, pso iasis y mias enia g a is, abaquismo e
In ecciones espi a o ias p e ias, egis adas en el mes an e-
io al ing eso y una a iable con inua (edad). Las a iables
analí icas con inuas, ob enidas de la p ime a de e minación al
ing eso, comp enden: p o eína C eac i a, c ea ina quinasa,
c ea inina, D-díme o, ecuen o de lin oci os, alanina amino-
ans e asa, plaque as, u ea, hemoglobina y lac a o.
Se ealizó un análisis de da os al an es en las a iables
de labo a o io al ing eso y se impu a on los alo es ausen es
u ilizando la mediana de cada a iable an es de los análisis
es adís icos.
Los SNPs incluidos ue on: s10490770, ubicado ce ca de
los genes LZTFL1 y LOC107986083 en el c omosoma 3 [13, 14];
s10774671, en el gen OAS1 del c omosoma 12; s77534576, en e
los genes del c omosoma 17 [13, 14]; s2109069, en el gen DPP9
del c omosoma 19 [15, 16]; s74956615, ce ca de los genes FDX2 y
RAVER1 en el c omosoma 19 [17]; y s2834158, en el gen IFNAR2
del c omosoma 21 [6, 18], odos ellos incluidos en el es udio
P eMed-Co id19 [19]. A es a selección, nues o añadimos el SNP
s35705950, localizado en el gen MUC5B del c omosoma 11 [20].
El análisis de los polimo fismos se lle ó a cabo una ez
ecolec adas odas las mues as, las cuales ue on en egadas
congeladas al labo a o io. Se ealizó inicialmen e la ex acción
de ADN a pa i de sang e pe i é ica. El es udio de las a ian es
gené icas se lle o a cabo en el analizado Cobas Z 480 (Roche
Diagnos ics GmbH) median e PCR en iempo eal. Se e aluó la
asociación en e polimo fismos y la en e medad c í ica, ana-
lizandocadaunode o maindi idual usando eg esión logís-
ica. Se conside a on cua o modelos posibles de he encia
gené ica: dominan e, ecesi o, adi i o y codominan e. Se e i-
ficó el cumplimien o del equilib io de Ha dy-Weinbe g
median e una p ueba de chi-cuad ado an es del análisis de
eg esión logís ica. Los geno ipos se codifica onsegúncada
modelo de he encia. Pa a cada SNP el modelo más adecuado se
de e minó compa ando el ajus e del modelo codominan e con
los o os modelos, usando la p ueba de azón de e osimili ud y
el c i e io de in o mación de Akaike. Finalmen e se es ableció
un umb al de p<0,20 pa a inclui SNPs en modelos p edic i os.
Todos los modelos u iliza on la o alidad de las a iables
disponibles. En los modelos de ap endizaje au omá ico, la
selección de a iables se ealizó au omá ica. Sin emba go, en
el modelo de eg esión logís ica, la selección de a iables se
basó en c i e ios es adís icos.
Modelo de eg esión logís ica
Se comenzó con una ans o mación de las a iables numé-
icas en bina ias (edad, hemoglobina, plaque as, lin oci os,
díme os, u ea, c ea inina, lac a o deshid ogenasa, alanina
ansaminasa, c ea ina quinasa y p o eína C eac i a), pa a
acili a la in e p e ación clínica y la aplicabilidad p ác ica,
Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad 191
pe mi iendo es ablece pun os de co e cla os pa a la oma de
decisiones, u ilizando análisis basados en cu as ROC y el
es adís ico de Youden pa a es ablece los pun os de co e
óp imos. Se e aluó la mul icolinealidad en e las a iables
p edic o as u ilizando el Fac o de Inflación de la Va ianza
(VIF). Las a iables con un VIF mayo a 5 ue on excluidas. Se
ealizo un análisis uni a ian e pa a e alua la asociación
indi idual de cada a iable p edic o a con la a iable obje i o.
Se ajus a on modelos de eg esión logís ica uni a ian es pa a
cada a iable. Se incluye on en el modelo de eg esión logís ica
mul i a iable aquellas a iables con una p e alencia de al
menos 5 % y aquellas con un alo p bila e al <0,20 en el aná-
lisis uni a ian e.
Modelos de ap endizaje au omá ico
En el p ep ocesamien o de da os, las a iables numé icas
con inuas se no maliza on u ilizando la clase S anda dScale
de sciki -lea n, que implemen a la no malización Z-sco e. En el
p ep ocesamien o se di idió el conjun o de da os en 80 % pa a
en enamien o y 20 % pa a p ueba y se aplicó SMOTE pa a
equilib a las clases al conjun o de da os de en enamien o.
Pa a e alua la obus ez y es abilidad de los modelos, se ea-
liza on dos alidaciones in e nas complemen a ias: una ali-
dación c uzada de 5 pliegues (k- old) y una alidación boo s ap
con 1,000 i e aciones pa a e alua la obus ez y es abilidad
median e emues eo con eemplazo.
El análisis es adís ico se ealizó con Py hon 3.8, u ili-
zando pandas 1.2.4 pa a el manejo de da os, sciki -lea n
0.24.2 pa a los modelos p edic i os y mé icas de e aluación,
imbalanced-lea n 0.8.0 pa a el balanceo de clases median e
SMOTE, xgboos 1.4.2 pa a el modelo XGBoos , s a smodels
0.12.2 pa a el análisis es adís ico y ma plo lib 3.4.2 pa a la
isualización de esul ados.
Se e alua on seis modelos, apo ando cada uno es a egias
di e en es: KNN clasifica según la simili ud con da os ecinos;
Random Fo es combina á boles de decisión pa a mejo a
p ecisión y educi sob eajus e; AdaBoos ajus a pesos de ins-
ancias mal clasificadas; XGBoos des aca po su al o endi-
mien o con á boles po enciados po g adien e; SVM con ke nel
de base adial busca el hipe plano óp imo pa a sepa a clases;
y Nai e Bayes u iliza el eo ema de Bayes asumiendo inde-
pendencia en e ca ac e ís icas. Se usó G idSea chCV en la
coho e de en enamien o pa a op imiza los hipe pa áme os.
E aluación de modelos
El endimien o de cada modelo se e aluó u ilizando a ias
mé icas, siendo la p incipal el á ea bajo la cu a ROC (AUC),
que mide la capacidad del modelo pa a dis ingui en e las
di e en es clases. Las mé icas adicionales incluye on
exac i ud (p opo ción de p edicciones co ec as), p ecisión
( e dade os posi i os en e p edicciones posi i as), sensi-
bilidad ( e dade os posi i os en e casos ealmen e posi i-
os), y el pun aje F1 (media a mónica de p ecisión y
sensibilidad). También se analizó la impo ancia de cada
a iable en cada modelo, median e un mé odo de pe mu-
ación que mide el impac o en el endimien o del modelo al
al e a alea o iamen e cada a iable. Los alo es se no -
maliza on a po cen ajes pa a pe mi i compa aciones en e
modelos. Pa a la eg esión logís ica, se u iliza on los coefi-
cien es del modelo pa a cuan ifica la influencia de cada
a iable p edic o a en el esul ado.
Resul ados
La coho e del es udio incluyó un o al de 155 pacien es
hospi alizados, de los cuales 23 e oluciona on hacia una
en e medad c í ica. Las a iables analizadas se clasifica on
en dos ca ego ías: numé icas y dico ómicas. Se encon a on
da os al an es en las siguien es a iables de labo a o io:
c ea ina quinasa (CK) con 12 alo es (7,79 %), díme os D y
lac a o deshid ogenasa (LDH) con 4 alo es cada uno
(2,60 %), y p o eína C eac i a (PCR) con 1 alo (0,65 %) que
ue on impu ados po la mediana de los da os.
En la Tabla 1 se p esen an las a iables dico ómicas
analizadas. Los alelos s77534576, s10490770 y s10774671
ue on más ecuen es en pacien es c í icos, con po cen ajes
de 17,4 %, 34,8 % y 21,7 % espec i amen e, en compa ación
con 4,5 %, 18,9 % y 9,8 % en los no c í icos. Además, la
Tabla :Dis ibución de a iables dico ómicas.
Va iable dico ómica Gene al
(n=)
En . c í ica
(n=)
Sin en . c í ica
(n=)
s  (,%) (,%) (,%)
s  (,%) (,%)  (,%)
s  (,%) (,%)  (,%)
In ección (,%) (,%) (,%)
En e medad au oinmune (,%) (%) (,%)
Hipe ensión  ( %)  (,%)  (,%)
Diabe es  (,%) (,%)  (,%)
En e medad ca diaca  (,%) (,%)  (,%)
Fumado  (,%) ( %)  (,%)
Ing eso en plan a  (,%)  (,%)  (,%)
Hallazgos adiológicos  (,%)  (,%)  (,%)
La Tabla mues a el con eo y po cen aje de pacien es con ca ac e ís icas
específicas en es g upos: el g upo gene al (n=), pacien es con
en e medad(En .)c í ica (n=), y pacien es sin en e medad c í ica (n=).
Los po cen ajes se calculan en unción del o al de cada g upo.
192 Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad
hipe ensión y la en e medad ca diaca ue on más comunes
en el g upo c í ico, con un 60,9 % y 39,1 % espec i amen e,
en e a un 36,4 % y 18,2 % en los no c í icos. El 73,9 % de los
pacien es c í icos ing esa on en plan a, en e al 81,8 % de
los no c í icos, ya que muchos c í icos ue on di ec amen e a
cuidados in ensi os. O as a iables como la in ección,
en e medad au oinmune, diabe es, se umado , y hallazgos
adiológicos no mos a on di e encias an ma cadas en e
los g upos.
La Tabla 2 p esen a las a iables numé icas analizadas.
La edad mediana ue mayo en pacien es c í icos (69 s. 58
años). Los ni eles de hemoglobina ue on simila es (14,6 g/
dL) en ambos g upos, con alo es mínimos más bajos en
c í icos (12,7 s. 13,5 g/dL). El con eo de plaque as ue lige-
amen e supe io en los c í icos (239 s. 221 ×103/µL). Los
ni eles de díme os y c ea inina ambién ue on más al os en
pacien es c í icos (585 s. 486 ng/mL y 1 s. 0,9 mg/dL, es-
pec i amen e). La lac a o deshid ogenasa mos ó alo es
lige amen e mayo es en los c í icos (296 s. 275 U/L), mien-
as que la c ea ina quinasa ue no ablemen e más ele ada
en es e g upo (111,5 s. 75,5 U/L). Los ni eles de p o eína C
eac i a ue on significa i amen e más al os en pacien es
c í icos (79 s. 50,7 mg/L). Los ni eles de u ea y lin oci os
mos a on alo es simila es en e g upos. Se man u ie on
en el análisis ya que en nues o es udio p e io [11] es as
a iables p esen a on di e encias más ma cadas en e los
g upos.
Análisis de polimo fismos
Solo es SNPs ue on seleccionados pa a inclui los en los
modelos p edic i os. Es a selección se basó en un análisis
exhaus i o que incluyó el equilib io de HW y la compa ación
de modelos de he encia.
El análisis del equilib io de HW, mos ado en la Tabla
Suplemen a ia 1, e eló que seis de los sie e polimo fismos
es udiados cumplen con es e equilib io an o en casos como
en con oles. Es os son: s2834158, s35705950, s74956615,
s2109069, s77534576 y s10490770. Sus alo es de chi-
cuad ado oscilan en e 0,01 y 2,46, con p- alo es supe io es a
0,05, lo que indica que no hay di e encias significa i as en e
las ecuencias alélicas espe adas y las obse adas. Sin
emba go, el polimo fismo s10774671 mos ó una des iación
significa i a del equilib io de HW en el g upo de casos
(χ2=7,99, p=0.005), mien as que se man u o en equilib io en
el g upo de con oles (χ2=1,86, p=0,173).
T as compa a cada modelo de he encia con el modelo
codominan e (Tabla Suplemen a ia 2), se iden ifica on es
SNPs que cumplen con el c i e io de p<0,20 pa a su inclusión
en los modelos p edic i os. Es os son: s77534576, pa a el
cual se seleccionó un modelo de he encia adi i o; s10774671,
que mos ó un mejo ajus e con un modelo codominan e, y
s10490770, ambién con un modelo adi i o.
Modelos
Los modelos de ap endizaje au omá ico supe a on en
gene al a la eg esión logís ica en la p edicción de en e -
medad c í ica po COVID-19. En la Figu a 1 se mues an las
cu as ROC de cada modelo, donde podemos ap ecia que los
modelos de ensamble, como Random Fo es (AUC=0,98),
AdaBoos (AUC=0,87) y XGBoos (AUC=0,91), endie on a
mos a un endimien o supe io en é minos de AUC
compa ados con los modelos indi iduales. Es os úl imos
incluyen KNN (AUC=0,84), SVM (AUC=0,36), Nai e Bayes
(AUC=0,83) y Reg esión Logís ica (AUC=0.88).
La Tabla 3 mues a odas las mé icas, siendo el á ea
bajo la cu a ROC (AUC) la medida p incipal de e aluación.
Tabla :Dis ibución de a iables numé icas.
Va iable núme ica Gene al (n=) En . c í ica (n=) Sin en . c í ica (n=)
Edad, años ,[–] [–,] [–]
Hemoglobina, g/dL ,[,–,],[,–,],[,–,]
Plaque as, ×/µL  [–,] [,–] [,–]
Lin oci os, ×/µL ,[,–,],[–,],[,–,]
Dime os, ng/mL  [,–,] [–,] [–]
U ea, mg/dL  [–] [–] [–]
C ea inina, mg/dL ,[,–,][,–,],[,–,]
Lac a o deshid ogenasa, U/L  [,–] [–,] [–,]
Alanina ansaminasa, U/L  [–] [,–,] [–,]
C ea ina quinasa, U/L  [–],[,–],[–,]
P o eina C eac i a, mg/L ,[,–,] [,–,],[,–,]
La Tabla p esen a la mediana y el ango in e cua ílico (Q-Q) de di e sas a iables numé icas en es g upos de pacien es: el g upo gene al (n=),
pacien es con en e medad (En .) c í ica (n=), y pacien es sin en e medad c í ica (n=).
Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad 193
Random Fo es se des acó como el modelo más eficaz en e
odos los algo i mos, log ando el AUC más al o (0,989), am-
bién ob u o la mayo exac i ud (90,6 %), la segunda mejo
p ecisión (92,3 %), una al a sensibilidad (88,9 %) y el F1-sco e
más ele ado (0,906), supe ando significa i amen e a la
eg esión logís ica adicional en odas las mé icas. XGBoos
log ó el segundo mejo AUC con 0,954 y la p ecisión más al a,
alcanzando un 95,2 %. Sin emba go, su sensibilidad ue del
74,1 %, in e io a la de Random Fo es . Su exac i ud ue del
84,9 % y su F1-sco e de 0,833, ambos los segundos mejo es
después de Random Fo es . Po o o lado, AdaBoos ob u o el
e ce mejo AUC con 0,927, p esen ando una exac i ud del
81,1 %, una p ecisión del 87,0 %, una sensibilidad del 74,1 % y
un F1-sco e de 0,800.
El modelo de eg esión logís ica as aplica VIF incluyó las
siguien es a iables: edad (≥65años),losma cado esgené icos
s10774671, s10490770 y s77534576, p esencia de ca diopa ías,
hipe ensión a e ial, y los pa áme os analí icos: ecuen o de
lin oci os (≥1,94 ×103/µL), ni eles de c ea ina quinasa
(≥102 U/L), p o eína C eac i a (≥62,50 mg/L), díme os D
(≥942 ng/mL), c ea inina (≥1,06 mg/dL), lac a o deshi-
d ogenasa (≥296 U/L) y u ea (≥27 mg/dL). A pesa de log a la
segunda mejo exac i ud (87,7 %), ob u o un AUC de 0,881,
in e io a los es modelos de ensamble mencionados. Ade-
más, p esen ó la sensibilidad más baja (26,1 %) y el F1-sco e
más bajo (0,387) en e odos los modelos, aunque su p eci-
sión (75 %) ue mode ada.
Los modelos es an es mos a on esul ados a iados.
Nai e Bayes alcanzó un AUC de 0,830, con la segunda mejo
sensibilidad (88,8 %) después de SVM, pe o con una p ecisión
más baja (68,5 %). KNN ob u o un AUC de 0,823, con una
sensibilidad al a (85,2 %) pe o la segunda p ecisión más baja
(63,9 %). SVM, a pesa de ene la sensibilidad más al a
(92,5 %), mos ó el AUC más bajo (0,559) y la exac i ud más
baja (50,9 %), lo que sugie e un posible sob eajus e a la clase
posi i a.
El análisis de la impo ancia de las a iables pa a los
modelos de ap endizaje au omá ico (Tabla 4) y el modelo de
eg esión logís ica (Tabla 5, Figu a Suplemen a ia 1) e eló
di e encias in e esan es en e los modelos. Random Fo es
Figu a 1: Cu as ROC compa a i as de los
di e en es modelos. Cu as ROC compa a i as
de di e en es modelos de ap endizaje
au omá ico. La g áfica mues a la asa de
e dade os posi i os en e a la asa de alsos
posi i os pa a cada modelo. El á ea bajo la
cu a (AUC) es una medida de la capacidad del
modelo pa a dis ingui en e clases, en es e
caso, en e medad c í ica po COVID-19.
Tabla :Mé icas de modelos.
Modelo Exac i ud P ecisión Sensibilidad F-sco e AUC VP FP FN VN To al
Random Fo es , , , , ,     
XGBoos , , , , ,     
AdaBoos , , , , ,     
Logis ic Reg ession , , , , ,     
Nai e Bayes , , , , ,     
KNN , , , , ,     
SVM , , , , ,     
Mé icas pa a a ios modelos de clasificación e aluados en é minos de exac i ud, p ecisión, sensibilidad, F-sco e, á ea bajo la cu a (AUC) y alo es de la
ma iz de con usión (VP, FP, FN, VN). Los modelos e aluados son KNN, Random Fo es , AdaBoos , XGBoos , SVM, Nai e Bayes y Reg esión Logís ica.
194 Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad

iden ificó el polimo fismo s10774671 (14,14 %), las plaque as
(12,12 %), y los polimo fismos s77534576 (10,10 %) y
s10490770 (7,07 %) como las a iables más impo an es.
XGBoos des acó la p esencia de ca diopa ías (37,25 %), la
c ea ina quinasa (11,76 %) y la p o eína C eac i a (10,46 %)
como los p edic o es más ele an es. AdaBoos p io izó la
p o eína C eac i a (14,59 %), los díme os D (11,35 %) y el
hallazgo adiológico (10,81 %). KNeighbo s dio mayo
impo ancia a los díme os D (54,10 %), las plaque as (17,21 %)
y la alanina amino ans e asa (9,84 %). SVM mos ó una
ue e p e e encia po los díme os D (81,82 %), seguidos po
el lac a o deshid ogenasa (13,64 %). Nai e Bayes conside ó la
edad (9,14 %), la hipe ensión y la alanina amino ans e asa
(8,60 % cada una) como los ac o es más influyen es. Final-
men e, la eg esión logís ica iden ificó la edad ≥65 años
(13,59 %), el polimo fismo s10774671 (12,80 %) y los lin oci os
≥1,94 (10,65 %) como los ac o es más impo an es.
Los SNPs mos a on una impo ancia a iable según el
modelo. El polimo fismo s10774671 ue especialmen e
impo an e pa a Random Fo es (14,14 %) y la eg esión
logís ica (12,80 %). El s77534576 des acó en Random Fo es
(10,10 %) y u o una impo ancia mode ada en la eg esión
logís ica (7,68 %). Po su pa e, el s10490770 mos ó una
impo ancia mode ada an o en Random Fo es (7,07 %)
como en la eg esión logís ica (8,71 %).
Tabla :Po cen aje de impo ancia de a iables po modelo de IA.
Va iable Random Fo es , % KNeighbo s, % AdaBoos , % XGBoos , % SVM, % Nai e Bayes, %
Edad , , , , , ,
P o eína C eac i a , , , , , ,
Ca diopa ías , , , , , ,
Hipe ensión , , , , , ,
C ea ina quinasa , , , , , ,
s , , , , , ,
C ea inina , , , , , ,
Díme os D , , , , , ,
Lin oci os , , , , , ,
Alanina amino ans e asa , , , , , ,
Plaque as , , , , , ,
U ea , , , , , ,
Hemoglobina , , , ,  ,
s , , , , , ,
Lac a o deshid ogenasa , , , , , ,
Diabe es , , , , , ,
s , , , , , ,
Sexo (homb e) , , , , , ,
Radiológico , , , , , ,
Plan a , , , , , ,
Fumado , , , , , ,
In ección , , , , , ,
Au oinmune , , , , , ,
Es a Tabla mues a la impo ancia ela i a de cada a iable en los modelos Random Fo es , K-Neighbo s, AdaBoos , XGBoos , SVM y Nai e Bayes.
Tabla :Po cen aje de impo ancia de a iables en el modelo de
eg esión logís ica.
Va iable Coeficien e Impo ancia,
%
Odds
Ra io
Valo
p
Edad (≥), , , <,
Gen ( s), , , ,
Lin oci os (≥,), , , ,
C ea ina quinasa (≥), , , ,
P o eína C eac i a
(≥,)
, , , ,
Gen ( s), , , ,
Gen ( s), , , ,
Ca diopa ías , , , ,
Hipe ensión , , , ,
Díme os D (≥), , , ,
C ea inina (≥,), , , ,
Lac a o deshid ogenasa
(≥)
, , , ,
U ea (≥), , , ,
Es a Tabla mues a la impo ancia ela i a de cada a iable en el modelo de
eg esión logís ica. Las a iables numé icas incluyen el pun o de co e
es ablecido. La columna Coeficien e ep esen a la magni ud y di ección de
la asociación en e la a iable y el esul ado, la columna Impo ancia (%)
indica la con ibución ela i a de cada a iable en el modelo, el Odds Ra io
mues a la azón de p obabilidades en e casos y con oles, y el Valo p
indica la significación es adís ica de la asociación. Se selección un pun o de
co e de p<,, pa a su inclusión en el modelo.
Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad 195
Validación in e na
La alidación in e na median e boo s apping con 1,000
i e aciones e eló mejo as gene alizadas en compa ación
con los esul ados o iginales (Tabla Suplemen a ia 3). El
modelo de Random Fo es man u o su posición de lide azgo,
con una exac i ud de 95,6 % ±3,0 % y AUC de 0,994 ±0,008,
seguido de ce ca po los modelos XGBoos y AdaBoos , que
mos a on mejo as significa i as espec o a la modelo inicial
(94,4 % ±3,6 % y 93,2 % ±3,8 % espec i amen e). KNN
ambién expe imen ó un aumen o sus ancial (80,6 % ±
5,8 %), mien as que la Reg esión Logís ica man u o un
endimien o simila pe o con al a a iabilidad en p ecisión
y sensibilidad. Nai e Bayes mos ó es abilidad, y SVM, aun-
que mejo ó lige amen e, e eló un endimien o ines able.
En gene al, los modelos de ensemble demos a on supe io-
idad y mayo es abilidad.
Discusión
El p incipal hallazgo de es e es udio es que los modelos de
in eligencia a ificial mejo an el pode p edic i o de en e -
medad c i ica po COVID-19 espec o al modelo de eg esión
logís ica clásica. Pa icula men e los modelos de ipo
ensemble ue on supe io es, ob eniendo mejo endimien o
el modelo de Random Fo es con un AUC de 0.989, seguido de
XGBoos con 0,954 y de AdaBoos con 0,927 espec o a la
Reg esión Logís ica con 0,881. Los modelos han e elado
pa ones dis in i os en la p edicción de COVID-19 c í ico,
donde cada algo i mo en a iza di e en es aspec os p edic i-
os. En Random Fo es , alo es ele ados de plaque as y la
p esencia de los polimo fismos s10774671, s77534576 y
s10490770 inc emen an el iesgo de en e medad c í ica, con
pesos de impo ancia del 12,12 %, 14,14 %, 10,10 % y 7,07 %
espec i amen e. XGBoos señala que la p esencia de ca -
diopa ías es el p edic o más ue e (37,25 %), seguido po
ni eles ele ados de c ea ina quinasa (11,76 %) y p o eína C
eac i a (10,46 %). AdaBoos iden ifica que mayo es ni eles
de p o eína C eac i a (14,59 %) y díme os D (11,35 %)
o ien an hacia un mayo iesgo. La consis encia en la iden-
ificación de es os ac o es a a és de múl iples modelos,
especialmen e los SNPs y ma cado es inflama o ios,
e ue za su alidez como p edic o es obus os de COVID-19
c í ico, aunque su peso ela i o a ía según el algo i mo
empleado.
En la e aluación de la p edisposición gené ica, solo es
SNPs de los sie e se asocia on con en e medad c i ica po
COVID-19 en nues a coho e de pacien es ( s77534576,
s10774671 y s10490770). Todos los modelos a excepción de
SVM y KNN, iden ifica on los SNPs como ac o es significa-
i os, si bien su impo ancia ela i a a ió en e ellos.
Los modelos de ensemble, como Random Fo es , Ada-
Boos y XGBoos , demos a on un endimien o sob esa-
lien e, e o zando su idoneidad pa a es e ipo de a ea
p edic i a al cap u a pa ones su iles c uciales pa a iden-
ifica pacien es en iesgo. So p enden emen e, el modelo
KNN, pese a su simplicidad, log ó un desempeño espe able.
Po o o lado, la Reg esión Logís ica, aunque p esen ó una
al a exac i ud global, mos ó una baja sensibilidad. Sin
emba go, su in e p e abilidad sigue siendo una en aja
significa i a en en o nos médicos.
La inco po ación de SNPs asociados a g a edad mejo a
la p edicción de en e medad c í ica po COVID-19. En un
es udio p e io de nues o g upo [11] sob e en e medad c í-
ica po COVID-19 sin inco po a los SNPs, el modelo de
eg esión logís ica mos ó una AUC de 0,850. En con as e, el
modelo de eg esión ac ual, que incluye los SNPs, ha mejo-
ado a una AUC de 0,881. Es as mejo as sugie en que la
inclusión de da os gené icos ha inc emen ado la capacidad
p edic i a del modelo.
El análisis del equilib io de Ha dy-Weinbe g mos ó
que, con la excepción de s10774671 en el g upo de casos,
odos los SNPs cumplie on con el equilib io an o en casos
como en con oles, lo que espalda la alidez de nues os
hallazgos gené icos. De los sie e SNPs analizados, es enían
significancia es adís ica con la en e medad c í ica po
COVID-19: s77534576, s10774671 y s10490770. Pa a
s77534576 y s10490770, se iden ificó un modelo de he encia
adi i o como el más ap opiado, sugi iendo un e ec o acu-
mula i o de cada alelo a ian e en el iesgo de en e medad
g a e. Es o es consis en e con los hallazgos de Yi Lin e al.
[21], donde el s77534576 ue uno de los SNPs asociado a
hospi alizaciones y sín omas espi a o ios muy se e os
debido al COVID-19. Pa a s10774671, nues o análisis a o-
eció un modelo codominan e, indicando e ec os dis in os
pa a cada geno ipo. Es e esul ado se alinea con es udios
p e ios, como el de El Yousfie al. [13] y Huffman e al. [14],
que han des acado el papel p o ec o del alelo G de
s10774671 con a la en e medad g a e po COVID-19.
Obse amos una des iación del equilib io de Ha dy-
Weinbe g pa a s10774671, habiéndose iden ificado una
meno p opo ción ela i a de indi iduos con el alelo p o-
ec o en nues a población de casos con espec o a los
con oles. Respec o a s10490770, nues os hallazgos es-
paldan su ele ancia en la p edicción de la g a edad de
COVID-19, en línea con el es udio de Nakanishi e al. [22],
aunque con as an con los esul ados no significa i os
epo ados po P ajj al P e al. [23] en población india. Es as
disc epancias sub ayan la impo ancia de conside a la
di e sidad gené ica en e poblaciones en la in e p e ación
196 Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad
de los esul ados. Respec o al s35705950, no ue significa i o
en con as e con. Van Moo sel e al. que demos a on que el
alelo T de MUC5B s35705950 confie e p o ección con a
COVID-19 g a e [20].
En el análisis compa a i o sob e la impo ancia de cada
a iable des acamos que a iables como la edad, los ni eles
de P o eína C Reac i a, la exis encia de ca diopa ías y los es
SNPs ( s10490770, s10774671 y s77534576) apa ecen como
ele an es en odos los modelos a excepción de SVM y KNN,
aunque su impo ancia ela i a a ía. La di e sidad en la
impo ancia de las a iables en e los modelos sub aya la
complejidad del p oblema y sugie e que un en oque que
combine múl iples modelos pod ía p opo ciona una com-
p ensión más obus a de los ac o es p edic i os. La iden i-
ficación de es os ma cado es gené icos no solo mejo a
nues a comp ensión de los mecanismos subyacen es a la
suscep ibilidad al COVID-19 g a e, sino que ambién ab e
nue as ías pa a la medicina pe sonalizada en el manejo de
la pandemia.
La in eg ación de es os ac o es gené icos en modelos
p edic i os, jun o con a iables clínicas y de labo a o io,
ep esen a un a ance significa i o hacia una es a ificación
del iesgo más p ecisa y pe sonalizada. Sin emba go, es
c ucial econoce que la p edisposición gené ica es solo una
pieza del ompecabezas, y su in e p e ación debe conside-
a se en el con ex o más amplio de ac o es ambien ales,
como bilidades y la espues a inmune indi idual. Las di e-
encias en la impo ancia de las a iables en e los modelos
sub ayan la necesidad de conside a múl iples en oques
pa a ob ene una comp ensión más comple a del p oblema.
El es udio p esen a limi aciones como el educido amaño
de la mues a de 155 pacien es, lo que puede lle a a sob ea-
jus e en modelos complejos, es o ocu e debido a la des-
p opo ción en e el núme o de obse aciones y p edic o es del
modelo, lo que p o oca que és e se ajus e al uido específico de
la mues a en luga de cap u a las e dade as elaciones
poblacionales. Además, no se especificó si los alo es analí icos
iniciales co espondían al momen o del ing eso en U gencias o
en UCI, lo que pod ía influi enlain e p e acióndelos esul-
ados debido a la e olución empo al de los bioma cado es.
Aunque se usa on écnicas como la alidación c uzada pa a
mi iga es os p oblemas, es esencial alida an o in e na
como ex e namen e los hallazgos en coho es más g andes y
di e sas an es de su aplicación clínica. Además, la limi ada
bibliog a ía sob e me odologías específicas pa a asocia SNPs
con a iables conc e as o es ablece el ipo de modelo de
dominancia ep esen a un desa ío me odológico común en
es udios de asociación gené ica.
Nues o es udio des aca la supe io idad de los algo-
i mos de ap endizaje au omá ico, especialmen e los
modelos de ipo ensemble, en la p edicción de en e medad
c í ica po COVID-19. La inco po ación de SNPs a las a ia-
bles clínicas y analí icas mejo a el pode p edic i o. De los
sie e SNPs analizados, es mos a on significancia es a-
dís ica con la en e medad c í ica po COVID-19: s77534576,
s10774671 y s10490770, in eg ándose en los algo i mos y
sugi iendo una p edisposición gené ica a su i en e medad
c í ica po COVID-19. Se ecomienda la ealización de es u-
dios adicionales con coho es más g andes y di e sas pa a
alida y ex apola es os esul ados, incluyendo una ali-
dación ex e na en poblaciones independien es.
Ag adecimien os: Que emos ag adece especialmen e a los
pacien es y al Biobanco Nodo Hospi al Vi gen Maca ena
(Biobanco del Sis ema Sani a io Público de Andalucía),
in eg ado en la Red Nacional de Biobancos de España (PT23/
00069) y apoyado po ondos del ISCIII y FEDER, po su
colabo ación en es e abajo. Ag adecemos la financiación
ecibida a a és de la Ayuda pa a p o esionales jó enes
pa a esis doc o al 2023, pa a el desa ollo del p oyec o de
in es igación “In eligencia a ificial en suscep ibilidad
gené ica al Co id-19 g a e”. Ag adecemos el uso de he a-
mien as de in eligencia a ificial basadas en Py hon 3.8,
incluyendo las biblio ecas pandas 1.2.4, sciki -lea n 0.24.2,
imbalanced-lea n 0.8.0 (SMOTE), xgboos 1.4.2, s a smodels
0.12.2 y ma plo lib 3.4.2, que han sido undamen ales pa a el
análisis de da os, desa ollo de modelos p edic i os y
isualización de esul ados de es e es udio.
Ap obación é ica: El es udio se ealizó de con o midad con
la Decla ación de Helsinki ( e isada en 2013).
Consen imien o in o mado: Todos los indi iduos incluidos
en es e es udio, o sus u o es legales o pupilos han o o gado
su consen imien o explíci o.
Con ibución de los au o es: Todos los au o es han acep ado
la esponsabilidad de odo el con enido de es e manusc i o y
han ap obado su p esen ación.
Uso de g andes modelos lingüís icos, IA y he amien as de
ap endizaje au omá ico: Ninguno decla ado.
Conflic o de in e eses: Todos los demás au o es decla an no
ene ningún conflic o de in e eses.
Financiación del p oyec o: Es e a ículo ha sido financiado
con una beca de la SEQCML o de la Fundación José Luis
Cas año-SEQC.
Disponibilidad de los da os: No p ocede.
Re e encias
1. Halacli B, Yildi im M, Kaya EK, Ulusoydan E, E soy EO, Topeli A. Ch onic
c i ical illness in c i ically ill COVID-19 pa ien s. Ch on Illn 2024;20:86–95.
2. WuF,ZhaoS,YuB,ChenYM,WangW, Song ZG, e al.Anewco ona i us
associa ed wi h human espi a o y disease in China. Na u e 2020;579:
265–9.
Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad 197
3. Ma inón-To es F. Vacunación pediá ica en e al COVID-19 y a pesa
del COVID-19. An Pedia (Ba c) 2022;96:4–7.
4. Vaishya R, Ja aid M, Khan IH, Haleem A. A ificial In elligence (AI)
applica ions o COVID-19 pandemic. Diabe es Me ab Synd 2020;14:337–9.
5. Ganna A. The COVID-19 Hos Gene ics Ini ia i e, a global ini ia i e o
elucida e he ole o hos gene ic ac o sin suscep ibili y and se e i y o
he SARS-CoV-2 i us pandemic. Eu J Hum Gene 2020;28:715–8.
6. Pai o-Cas inei a E, Clohisey S, Kla ic L, B e he ick AD, Rawlik K, Pasko D,
e al. Gene ic mechanisms o c i ical illness in COVID-19. Na u e 2021;
591:92–8.
7. Ellinghaus D, Degenha d F, Bujanda L, Bu i M, Albillos A, In e nizzi P,
e al.Genomewideassocia ions udyo se e e co id-19wi h espi a o y
ailu e. N Engl J Med 2020;383:1522–34.
8. COVID-19 Hos Gene ics Ini ia i e, Ka jalainen J, Liao RG, Neale BM,
Daly M, Ganna A, e al. Mapping he human gene ic a chi ec u e o
COVID-19. Na u e 2021;600:472–7.
9. COVID-19 Hos Gene ics Ini ia i e, Ka jalainen J, S e ens C, Neale BM,
Daly M, Ganna A, e al. A fi s upda e on mapping he human gene ic
a chi ec u e o COVID-19. Na u e 2022;608:E1–10.
10. Fe ei a LC, Gomes CEM, Rod igues-Ne o JF, Je onimo SMB. Genome-
wideassocia ions udies o COVID-19:connec ing he do s. In ec Gene
E ol 2022;106:105379.
11. Ma in S, Fuen es S, Sanchez C, Jimenez M, Na a o C, Pe ez H, e al.
De elopmen and alida ion o a labo a o y-based isk sco e o p edic
he occu ence o c i ical illness in hospi alized pa ien s wi h COVID-19.
Scand J Clin Lab In es 2021;81:282–9.
12. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, e al. Clinical
cha ac e is ics o co ona i us disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;
382:1708–20.
13. ElYousfiFZ,Ha ounAE, NebhaniC, Belayachi J,Askande O, El FahimeE,
e al. P e alence o he p o ec i e OAS1 s10774671-G allele agains
se e e COVID-19 in Mo occans: implica ions o a No h A ican
Neande hal connec ion. A ch Vi ol 2024;169:109.
14. Huffman JE, Bu le -Lapo e G, Khan A, Pai o-Cas inei a E, D i as TG,
Peloso GM, e al. Mul i-ances y fine mapping implica es OAS1 splicing
in isk o se e e COVID-19. Na Gene 2022;54:125–7.
15. Vela an TP, Palle la SR, Rü e J, Augus in Y, K emsne PG, K ishna S,
e al. Hos gene ic ac o s de e mining COVID-19 suscep ibili y and
se e i y. EBioMedicine 2021;72:103629.
16. Sa a i M, Ta akoli R, Aghasadeghi M, Taba abaee Ba oee AS, Fa eh A,
Rahimi P. S udy on he co ela ion be ween DPP9 s2109069 and
IFNAR2 s2236757 polymo phisms wi h COVID-19 mo ali y.
Nucleosides Nucleo ides Nucleic Acids 2024:1–16. h ps://doi.o g/10.
1080/15257770.2024.2344179.
17. Fink-Baldau IM, S ua WD, B ewing on JJ, Guo M, Maeda Y. CRISPRi
links COVID-19 GWAS loci o LZTFL1 and RAVER1. EBioMedicine 2022;75:
103806.
18. F icke-Galindo I, Ma ínez-Mo ales A, Chá ez-Galán L, Ocaña-
Guzmán R, Buendía-Roldán I, Pé ez-Rubio G, e al. IFNAR2 ele ance in
he clinical ou come o indi iduals wi h se e e COVID-19. F on
Immunol 2022;13:949413.
19. Dopazo J, Maya-Miles D, Ga cía F, Lo usso N, Calleja MÁ, Pa eja MJ, e al.
Implemen ing pe sonalized medicine in co id-19 in andalusia: an
oppo uni y o ans o m he heal hca e sys em. J Pe s Med 2021;11:475.
20. an Moo sel CHM, an de Vis JJ, Duckwo h A, Sco on CJ,
Benschop C, Ellinghaus D, e al. The MUC5B p omo e
polymo phism associa es wi h se e e COVID-19 in he Eu opean
popula ion. F on Med 2021;8:785529.
21. Lin Y, Jiang B, Cai Y, Luo W, Zheng C, Zhu X, e al. The causal ela ionship
be ween COVID-19 and inc eased in aocula p essu e: a bidi ec ional
wo-sample Mendelian andomiza ion s udy. F on Public Heal h 2023;
11:1127005.
22. Nakanishi T, Pigazzini S, Degenha d F, Co dioli M, Bu le -Lapo e G,
Maya-Miles D, e al. Age-dependen impac o he majo common
gene ic isk ac o o COVID-19 on se e i y and mo ali y. J Clin In es ig
2021;131:e152386.
23. Singh PP, S i as a a A, Sul ana GNN, Khanam N, Pa hak A,
Su a ajhala P, e al. The majo gene ic isk ac o o se e e COVID-19
does no show any associa ion among Sou h Asian popula ions. Sci Rep
2021;11:12342.
Ma e ial Suplemen a io: Es e a ículo incluye ma e ial suplemen a io
(h ps://doi.o g/10.1515/almed-2024-0129).
No a de a ículo: La e sión aducida del a ículopuede encon a se aquí:
h ps://doi.o g/10.1515/almed-2025-0073.
198 Ma in Pe ez e al.: In eligencia a ificial en p edisposición gené ica a en e medad