A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
217
INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS
In e és e apéu ico de las es a inas
en el a amien o de la a e oscle osis
The apeu ical in e es o s a ins in he ea men o a he oscle osis
ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E.
Depa amen o de Fa macología. Facul ad de Fa macia. Uni e sidad de Se illa. C/ P o . Ga cía-González s7n.
41012 Se illa. España. E-mail: [email p o ec ed]
RESUMEN
Los inhibido es de la HMG-Co A educ asa o es a inas, son á macos muy u ilizados en el a amien o de la
hipe coles e olemia, ya que consiguen disminui la concen ación plamá ica de lipop o eína de baja densidad (LDL)
egulando la sín esis endógena de coles e ol y po an o, de ecep o es pa a LDL.
Recien emen e se ha comp obado como el a amien o p olongado con es os á macos disminuyen la mo alidad y
mo bilidad ca dio ascula . Es e enómeno puede explica se po los e ec os bene iciosos di ec os de las es a inas en
el desa ollo de la placa de a e oma. Las es a inas disminuyen la p oli e ación y mig ación de células de muscula u a
lisa ascula e inducen apop osis de es as células. También p e ienen la oxidación de LDL y la o mación de células
espumosas, educen la espues a in lama o ia asociada a la a e oscle osis, no malizan los enómenos de coagulación
y ib inolisis y po úl imo mejo an signi ica i amen e la unción endo elial. Todas es as p opiedades pa ecen es a
mediadas compues os isop enoides in e media ios de la u a me abólica de la HMG-Co A educ asa, y son indepen-
dien es de la concen ación de coles e ol en el medio.
Po an o, las es a inas ambién pod ían se u ilizadas en en e medades asociadas a dis unción endo elial indepen-
dien emen e de las ci as analí icas de LDL, al y como sucede en la hipe ensión.
PALABRAS CLAVE: Es a inas. HMG-Co A educ asa. A e oscle osis. Óxido ní ico. LDL. Endo elio.
ABSTRACT
HMG-Co A educ ase inhibi o s o s a ins, a e widely used d ugs in he ea men o hype choles e olemia. They lowe
plasma ic concen a ion o low densi y lipop o ein (LDL) by egula ing choles e ol syn hesis and consequen ly syn hesis
o LDL ecep o s.
Ch onic ea men wi h hese d ugs has ecen ly shown o be able o educe ca dio ascula - ela ed mo bidi y and
mo ali y. This ac could be explained by a di ec bene ic e ec o s a ins in de elopmen o a he oscle o ic plaque.
S a ins educe ascula smoo h muscle cell p oli e a ion and mig a ion , as well as hey induce apop osis o hese cells.
They also p e en LDL oxida ion and oam cell o ma ion, educing in lamma o y esponse associa ed o a he oscle osis,
no malising coagula ion and ib onolysis and imp o ing endo helial unc ion. All hese p ope ies seem o be media ed
by in e media y isop enoid compounds om HMG-Co A educ ase me abolic pa hway and do no depend o choles e ol
concen a ion in he medium.
Thus, s a ins could also be used in he ea men o some diseases associa ed o endo helial dis unc ion, independen ly
o analy ical LDL alues, like hype ension.
KEY WORDS: S a ins. HMG-Co A educ ase. A he oscle osis. Ni ic oxide. LDL Endo helium.
INTRODUCCIÓN
La a e oscle osis es la p incipal causa de
mo alidad y mo bilidad en la sociedad occiden-
al, o iginando in a os de mioca dio y ce eb a-
les, aneu isma aó ico y asculopa ía pe i é ica.
Es causa del 50% de la mo alidad o al en Es-
ados Unidos y Eu opa Occiden al, en con as e
con el cance que o igina ap oximadamen e el
23% del o al de mue es (WHO 1994).
218
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E.
In es igaciones clínicas demues an que las
lesiones a e oscle ó icas, de mane a simila a lo
que sucede en animales de expe imen ación,
pueden e e i clinicamen e si se a a de o ma
ag esi a la hipe coles e olemia, po ejemplo, con
inhibido es de la HMG-CoA educ asa. Sin em-
ba go no se demues a comple amen e has a 1994,
echa en la que la publicación del es udio 4S
(Scandina ian Sim as a in Sus i al S udy), pone
po p ime a ez de mani ies o que un a amien-
o hipocoles e olémico aumen a la supe i en-
cia. En és e, se e como el a amien o con si-
m as a ina a la go plazo puede p e eni el 42%
de las mue es po en e medad co ona ia y el
33% de los in a os espe ados. En el es udio
compa a i o con o os á macos hipolipemian es
se comp ueba que los inhibido es de la HMG-
CoA educ asa son más ca os que los ib a os,
pe o más e ec i os y mejo ole ados. Po o o
lado, las esinas ienen un cos e muy ele ado
po causa de las dosis an al as que son necesa-
ias (Scandina ian Sim as a in Su i al S udy
G oup 1994).
O a de las en ajas de las es a inas en e al
es o de los á macos hipocoles e olémicos, es que
a ec an a p ocesos implicados en la a e oscle osis,
como la espues a in lama o ia, la ib inolisis y
coagulación, la p oli e ación celula y la unción
endo elial. Es os e ec os son en gene al indepen-
dien es de sus p opiedades hipocoles e olémicas.
INTRODUCCIÓN A LA FISIOPATOLOGÍA DE LA ATEROSCLEROSIS
A e oma y a e oscle osis de i an del g iego,
a he e, que signi ica adhe i , oma, que signi ica
masa y skle os, que quie e deci du o. Es os é -
minos, desc iben muy bien la na u aleza de las
lesiones que ca ac e izan es a pa ología degene-
a i a de los asos sanguíneos. La a e oscle osis
se de ine como la combinación en e di e sos
g ados de al e aciones a e iales en su capa ín i-
ma po acumulación local de lípidos, de los
cons i uyen es sanguíneos y de ejido ib oso,
acompañado po al e aciones de la capa media
de la pa ed ascula .
Dos de los ac o es más elacionados con la
apa ición de a e oscle osis son, hipe lipidemia e
hipe ensión a e ial. Así pues, es a pa ología
a amen e a ec a a suje os cuyo coles e ol sé ico
es á po debajo de los 4 mmol/L, ni ampoco
a ec a a las enas, a menos que se las exponga
a unos ni eles de p esión sanguínea simila es a
los a e iales. O os de e minan es de la a e os-
cle osis son la edad y el sexo, ya que ambién
in luyen espec i amen e sob e la concen ación
de coles e ol en plasma y sob e la elación de
LDL (lipop o eína de baja densidad «low densi-
y lipop o ein») y HDL (lipop o eína de al a
densidad «high densi y lipop o ein»).
Las pa ículas de HDL poseen la capacidad
de cap a coles e ol lib e de o as lipop o eí-
nas y de di e sos ejidos, incluyendo la pa ed
a e ial. Es e coles e ol es es e i icado po acción
de la leci ina-acil ans e asa (LCAT) y ans-
po ado al o en e sanguíneo a a és de los
asos lin á icos. Po an o, el lujo de coles e-
ol hacia ue a y hacia den o de la pa ed a -
e ial se e in luido po la p opo ción en e
LDL y HDL en el luído in e s icial. Los ac-
o es hemodinámicos ayudan a de e mina la
localización de la a e oscle osis en de e mina-
das zonas.
El abaquismo es el e ce o de los ac o es de
iesgo en impo ancia, p obablemen e eje ce sus
p incipales e ec os sob e el componen e ombo-
génico de la a e oscle osis, po un aumen o en
los ni eles de ib inógeno.
Eng osamien o de la capa ín ima e inicio de la
a e oscle osis
La lesión ca ac e ís ica de la a e oscle osis es
la placa ib osa, que consis e en una cápsula de
células muscula es y ejido ib oso cubie a po
una capa de endo elio y una zona cen al que
con iene ma e ial lipídico (Fig. 1). Se conside a
que es a lesión su ge como espues a a una se ie
de agen es noci os y se admi e que exis en a-
ios mecanismos pa ogénicos que con ibuyen a
la o mación de las placas (Ross 1986; S einbe g
1987), es la llamada hipó esis sob e la espues a
a la ag esión.
Es a hipó esis, es á basada en las p ime as
eo ías de Vichow y ue o mulada po Ross y
colabo ado es a mediados de los 70 y pos e io -
men e e isada (Ross 1986). Pos ula, que los es-
ímulos mecánicos, químicos, óxicos, í icos o
inmunológicos p oducen una lesión endo elial, a
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
219
INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS
colágeno
Células muscula es lisas
C is ales de
coles e ol Células
espumosas
la que sigue la elabo ación de ac o es que con-
ducen a la mig ación y p oli e ación de células
de músculo liso hacia la capa ín ima y a la se-
c eción de componen es de ejido conjun i o, como
el colágeno, los p o eoglicanos y el ejido elás-
ico. La epe ición o c onicidad de la lesión, da
luga a la apa ición de la placa a e oma osa ípi-
ca. La hipe coles e olemia acen úa conside able-
men e las lesiones al aumen a la in il ación de
lípidos, eniendo en es e es adío la apa iencia de
una línea g asa.
Impo ancia de las LDL oxidadas en al desa o-
llo de la a e oscle osis
Es udios in i o han demos ado que las li-
pop o eínas LDL, y en pa icula , sus de i ados
oxidados, son lesi os pa a el endo elio y juegan
un papel impo an e en la pa ogénesis de la a e-
oscle osis y dis unción endo elial (S einbe g 1991;
S einbe g 1995).
Se ha comp obado el papel e iológico del in-
c emen o de LDL en la a e oscle osis, ya que
a o ecen la o mación de células espumosas, ca-
ac e ís ica his ológica de es a en e medad. Aunque
los monoci os poseen ecep o es pa a LDL, és-
os su en una au o egulación an p on o como
aumen a el con enido de coles e ol en la célula;
de mane a que no es posible con e i los mono-
ci os en células espumosas exponiéndolos sim-
plemen e a LDL na i a in i o. Sin emba go, la
LDL, puede su i un p oceso de oxidación an o
en células endo eliales, muscula es lisas, como
en mac ó agos, esul ando una lipop o eína lla-
mada LDL oxidada (LDLox) que con iene modi-
icaciones en la apolipop o eína B-100 y en el
anillo de lisina, así como liso os a idilcolina en
luga de os a idilcolina (Pa hasa a hy e al. 1985)
(Fig. 2).
La oxidación de las LDL pa ece se que se
lle a a cabo en la pa ed a e ial, y más conc e-
amen e en las que p esen an un p incipio de lesión
a e oscle ó ica, ya que con ienen al os ni eles de
iones de hie o y cob e (Cox y Cohen 1996). A
pesa de que se han enunciado a ias hipó esis
sob e el mecanismo de es a oxidación, és e no
es á oda ía acla ado. Se han implicado en es a
eacción al adical supe óxido a a és de la
o mación de pe oxini i o (Ch is ien e al. 1994)
y a la ac i idad os olipasa D de los mac ó agos
que hace las LDL más sensibles a la acción
oxidan e de los ca iones me álicos (A i am y
Maho 1994).
Es a LDLox, es cap ada po el ecep o sca-
enge de los mac ó agos, acumulando es as
células coles e ol es e i icado y con i iéndose
en onces en células espumosas. Además, se o -
man complejos inmunológicos en e LDLox y
an icue pos an i-LDLox y se p oduce una dismi-
nución en la sín esis de NO endo elial ( a o e-
ciéndose la asocons icción y la ag egación
plaque a ia). La LDLox ambién es capaz de
a o ece la sín esis de ac o es de c ecimien o y
moléculas de adhesión que a aen elemen os ci -
culan es hacia la pa ed ascula (Hol oe y Co-
FIGURA 1.- Diag ama que ep esen a una placa de a e oma, en la que se obse a la cápsula ex e na o mada po
colágeno y células muscula es lisas y la zona cen al, que con iene células espumosas y c is ales de coles e ol ex ace-
lula es.
220
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E.
COLESTEROL
Dominio de
unión del
ecep o LDL
Apo B-100
An ioxidan es
lipo ílicos
NH2
COOH
Fos olipidos con
liso os a idilcolina y
es ingomielina
OXICOLESTEROL
COOH
NH2
Cel. Endo elial
Cel. Musc. Lisa
ascula
mac ó agos
Cu2+
F agmen os de
Apo B-100
Liso os a idilcolina
LDL
NATIVA LDL
oxidada
hen 1994), inc emen ándose la sín esis de ci o-
quinas o moléculas in lama o ias (Bui e al. 1996).
Po úl imo, la LDLox eje ce una acción quimio-
ác ica sob e monoci os, a ayéndo más monoci-
os a la placa a e oma osa. Todos es os e en os
con ibuyen al desa ollo de la lesión (Fig. 3).
Dis unción asomo o a asociada a la
a e oscle osis
En pacien es con a e oscle osis, se ha obse -
ado la apa ición de dis unción asomo o a, aso-
ciada p incipalmen e a daño en el endo elio. Así,
se comp obó, que mien as la in usión de ace il-
colina p oduce asodila ación a e iola en indi-
iduos sanos, en pacien es con a e oscle osis, se
p odujo una espues a con ác il (Ludme e al.
1986). De hecho, se sugie e que es a dis unción
asomo o a es an e io a la apa ición de la le-
sión a e oscle ó ica y es á di ec amen e elacio-
nada con el inc emen o de los ni eles de LDLox
en plasma (Cele maje e al. 1992). Es a dis un-
ción apa ece ambién en lechos ascula es que
no desa ollan lesiones a e oscle ó icas (Selke e
al. 1991; Ande son e al. 1995a). T as una e a-
pia que disminuyó la concen ación plasmá ica
de lípidos sin educi la placa a e oma osa, co-
menzó a obse a se una no malización de la
unción asomo o a (T eassu e e al. 1995; An-
de son e al. 1995b); es a mejo a ambién se pudo
e en pacien es que habían es ado some idos a
un a amien o con an ioxidan es du an e un la -
go pe iodo de iempo (S ewa -Lee e al. 1994;
Keaney e al. 1994) lo cual e i a ía el inc emen-
o de LDLox que apa ece en la hipe coles e ole-
mia.
Recien emen e se ha comp obado que las
LDLox no sólo es án implicadas en el o igen de
los cambios mo ológicos que dan luga a la
a e oscle osis, sino que ambién se encuen an
in oluc adas en muchas al e aciones de la ac i-
idad asomo o a que acompañan a es a en e -
medad. Al expone a e ias aisladas a concen a-
ciones pa ológicamen e ele an es de LDLox, se
obse ó que la espues a a dis in os agonis as
con acción mediada po el endo elio ascula ,
como ace ilcolina, se o onina y ombina, se eía
se iamen e a ec ada (Tanne e al. 1991; Simon
e al. 1990). Es e e ec o apa ecía cuando los asos
sanguíneos e an expues os a LDLox, pe o nunca
en p esencia de LDL na i a. Las elajaciones más
a ec adas po LDLox, son aquellas que es án
mediadas undamen almen e po la o mación de
FIGURA 2.- Rep esen ación esquemá ica de la con e sión de la LDL na i a en LDL oxidada y los cambios ísicoquímicos
que acompañan dicha oxidación.
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
221
INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS
↑ COLESTEROL
↑ ac o es de
c ecimien o
⊕
RS
LDL
oxidación
LDLOX
⊕
••
•
Quimio axis
monoci os
LDLOX
↑ con ac
↓ elaj
↑ ag eg
↑ hipe
ML
↓ L-A g/NO ↑ ET
⊕
RS
mac o ago
C
É
LULA
ESPUMOSA
PLACA
ATEROMA
Ampliación
p oceso
⊕
Pa ed
a e ial Endo elio
NO. Pa a explica es e hecho, se han suge ido
a ios mecanismos:
— Inac i ación di ec a del NO libe ado po
in e acción con LDLox (Chin e al. 1992).
— Disminución de la bioac i idad del NO
libe ado (Mye s e al. 1994).
— Disminución de los ni eles de ARN men-
saje o de NO sin asa, y como consecuen-
cia, meno can idad de NO sin asa p o eí-
na (Hi a a e al. 1995b).
A pesa de no es a aún comple amen e escla-
ecido el mecanismo po el cual LDLox es capaz
de a ec a a las elajaciones mediadas po NO,
se c ee que es án in oluc ados an o e ec os c ó-
nicos como agudos de es a lipop o eína (Fig. 4).
Las lipop o eínas LDLox, pod ían ambién
es imula la libe ación de ac o es cons ic o es
po pa e del endo elio. Se ha comp obado, que
la es imulación con LDLox a o ece la exp e-
sión de ARN mensaje o de endo elina-1 y su
pos e io libe ación (Boulange e al. 1992).
Pe o las LDLox no solamen e ienen e ec o sob e
las células endo eliales, son ambién capaces de
p o oca con acción en a e ia emo al de conejo
independien emen e de la p esencia de endo elio
(Galle e al. 1990), sugi iendo es e hecho, una in-
e acción di ec a con la muscula u a lisa ascula .
Es e pa ón de compo amien o obse ado en
asos incubados en p esencia de LDLox, es el
mismo que apa ece en los asos de animales y
humanos con a e oscle osis. Así, en a e ias a e-
oscle ó icas, se ha comp obado que exis e ma-
yo sensibilidad a es ímulos con ác iles debidos
an o a un e ec o di ec o sob e la mo ilización
de Ca2+ en la célula muscula lisa (Miwa e al.
1994; Cox y Tulenko 1995) como a una dismi-
nución en la sín esis y libe ación de NO (Lam-
ping e al. 1994; Golino e al. 1991).
FIGURA 3.- Esquema del papel p incipal de la lipop o eína de baja densidad oxidada (LDLox) en la o mación de la placa
de a e oma y su implicación en la dis unción endo elial asociada a la a e oscle osis. La oxidación de la lipop o eínas de
baja densidad (LDL) se e a o ecida po el aumen o de coles e ol en las células endo eliales. Las LDLox, se unen al
ecep o «sca enge » (RS) y se inco po an a la célula endo elial in e i iendo nega i amen e con la sín esis de óxido ní ico
(NO) a pa i de L-A ginina (L-A g). Las LDLox ambién son un ac o quimio ác ico pa a los monoci os, que pasan a
la pa ed a e ial, ya los mac ó agos, a o ecen la o mación de células espumosas al uni LDLox a su RS y ampli ican el
p oceso ya que sin e izan g an can idad de LDLox.

222
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E.
LDL ox
G
Recep o acoplado a
ac o es elajan es
endo eiales
EFECTOS
CR
Ó
NICOS
EFECTOS
AGUDOS
NOS
L-a
g
inina
L-ci ulina
LPC ?
PKC?
NO
O2-
núcleo
NF-kB
Ci oquinas
in lama o ias
C
É
LULA
ENDOTELIAL
GUANILATO
CICLASA GMPcRELAJACI
Ó
N
INHIBICI
Ó
N DE LA
CONTRACCI
Ó
N
C
É
LULA
MUSCULAR LISA
VASCULAR
IMPORTANCIA TERAPÉUTICA DE LAS ESTATINAS
p olongada de es a inas, se comp obó una mejo
espues a co ona ia a la ace ilcolina, un ma ca-
do de la unción endo elial habi ualmen e u ili-
zado (T eassu e e al. 1995; Ande son e al. 1995b;
Hayoz e al. 1995) que pe sis ió más allá de la
disminución de los ni eles de LDL (O´D iscoll
e al. 1997), así como una disminución del nú-
me o de a aques isquémicos (And ews e al. 1997)
Se ha comp obado un e ec o bene icioso di-
ec o de las es a inas en algunos de los p ocesos
implicados en el desa ollo de la a e oscle osis,
como la p oli e ación de las células de la mus-
cula u a lisa ascula y la in il ación de mac ó-
agos. Así mismo, exis en e idencias de mejo as
de la unción endo elial an o en pa ologías y
modelos expe imen ales a e ogénicos como no
a e ogénicos.
Disminución de la concen ación plasmá ica de
LDL: mecanismo de acción de las es a inas.
El hígado es el si io p incipal de sín esis de
lipop o eínas y de ca abolismo de las LDL. Más
FIGURA 4.- Mecanismo po encial agudo y c ónico de la dis unción endo elial p oducida po las LDL oxidadas. PKC:
p o eína kinasa C, LPC: liso os a idilcolina, O2-: anión supe óxido, NOS: óxido ní ico sin asa endo elial, NO: óxido ní ico
y GMPc: guanosin mono os a o cíclico.
Los inhibido es de la 3-hid oxi-3-me ilglu a-
il coenzima A (HMG-CoA) educ asa, o es a i-
nas, se encuen an en e los agen es hipocoles e-
olémicos más u ilizados ac ualmen e, ya que han
demos ado su e icacia pa a educi el coles e ol
sé ico sin e ec os cola e ales impo an es.
Desde que en 1994 apa ece publicado el es-
udio 4S (Scandina ian Sim as a in Su i al S udy
G oup 1994), que demues a que un a amien o
hipocoles e olémico p olongado educe la mo -
bilidad y mo alidad po causa ca dio ascula ,
han apa ecido nume osas e idencias de que las
es a inas son capaces de in e eni en los enó-
menos que acompañan a la a e oscle osis, ayu-
dando a explica las obse aciones clínicas de
dicho es udio. Los bene icios del a amien o con
inhibido es de la HMG-CoA educ asa, no po-
dían se explicados po la eg esión de la lesión
a e oma osa ni po la simple disminución de los
ni eles plasmá icos de LDL, ya que cuando se
conseguía po o os medios die é icos o a ma-
cológicos, el aumen o de la supe i encia a ac-
ciden es ca dio ascula es no e a signi ica i o
(Holme 1993). Es más, as la adminis ación
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
223
INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS
de las es cua as pa es del depósi o o al de
coles e ol es o igen endógeno y de él, dos e -
cios se p oducen en el hígado a pa i del me a-
lona o (Fig. 5). En es a ía me abólica, la eac-
ción de e minan e es á ca alizada po la 3-hid oxi-
3-me ilglu a il coenzima A (HMG-CoA) educ-
asa. Po analogía es uc u al con el sus a o de
es a eacción, las es a inas, son e icaces inhibi-
do es compe i i os y e e sibles de dicha enzi-
ma. En consecuencia, es os á macos educen la
biosín esis in acelula hepá ica de coles e ol y
disminuyen su depósi o celula (Albe s 1988).
Pues o que la can idad in acelula de coles-
e ol gua da una elación in e sa con la eloci-
dad de sín esis de ecep o es celula es pa a las
LDL, cuando se educe la concen ación in ace-
lula de coles e ol, p o oca la es imulación de la
sín esis de ecep o es de LDL y su exp esión en
la supe icie de los hepa oci os (Golds ein y B own
1990). Es os ecep o es cumplen la unción de
cap a no sólo a las LDL, sino ambién a sus
p ecu so es, VLDL y sus emanen es VLDL cuya
hid ólisis p oducen LDL. Cuan as más VLDL y
emanen es sean cap ados, meno núme o de LDL
se o ma á; po an o, el aumen o de ecep o es
LDL inducido po las es a inas, a a consegui
po un mecanismo indi ec o, el aumen o del
ca abolismo de las VLDL y sus emanen es, e-
duciendo el núme o de moléculas que se con e -
i án en LDL. Es a acción sob e las VLDL, ex-
plica po qué las es a inas ambién son capaces
de educi , aunque de una mane a más incons-
an e y en meno g ado, las concen aciones plas-
má icas de iglicé idos (B own y Golds ein 1986).
Impo ancia biológica de la ía del me alona o
El hígado es el ó gano diana po excelencia
de las es a inas, pe o la enzima HMG-CoA e-
duc asa, se encuen a ambién localizada en cé-
lulas ex ahepá icas. Es más, median e es a ía
me abólica, además de coles e ol, se sin e izan
una se ie de compues os impo an es en biología
celula (Fig. 5). En e ellos se encuen a el iso-
pen il-pi o os a o, p ecu so de la isopen ilade-
nina, que in e iene en la sín esis de ARN de
ans e encia (Golds ein y B own 1990).
O o p oduc o de la ía del me alona o es
el a nesilpi o os a o, que da luga al ge anil-
ge anilpi o os a o, implicado en la sín esis de
ubiquinona o coenzima Q10, an ioxidan e en-
HMG Co A
HMG Co A educ asa SIMVASTATINA
Me alona o
Ge anil PP p o eínas ge anilge aniladas
P o . G Bajo P
Fa nesil PP p o eínas a nesiladas
Escualeno
ecep o LDL
COLESTEROL LDL plasmá ica
FIGURA 5.- Vía me abólica del me alona o en las células animales. A pa i de es e compues o y po acción de 3-hid oxi-
3-me ilglu a il coenzima A (HMG-CoA) educ asa, se sin e iza de mane a endógena coles e ol. A su ez, el coles e ol
ambién puede p o eni del inge ido en la die a, que es anspo ado po las LDL e inco po ado a la célula a a es del
ecep o de LDL.
224
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E.
dógeno que in e iene en la cadena de ans-
po e elec ónico mi ocond ial (G anle e al.
1994). El ge anilge anilpi o os a o se u iliza
ambién en la modi icación pos asduccional
de p o eínas celula es p eniladas, como las
p o eínas G de pequeño peso molecula (p o-
eínas Rho), en e las que se encuen an p o-
eínas necesa ias pa a la ansducción de la señal
desde múl iples ecep o es celula es impo an-
es en la isiología ascula , como los ecep o-
es de ombina, endo elina y angio ensina II
(Sinensky y Lu z 1992).
El a nesilpi o os a o es a su ez esponsable
de la p enilación de las p o eínas p21-Ras, c ucia-
les en la señalización celula a pa i de los ecep-
o es i osina kinasa de los ac o es de c ecimien-
o, como es el de i ado de plaque as (PDGF). Po
úl imo, el ge anilge anilpi o os a o ambién es el
p ecu so del dolicol, un isop enoide de cadena
la ga u ilizado como lanzade a en el p oceso de
glucosilación de p o eínas (G anle e al. 1994).
A a és del ago amien o de isop enoides, las
es a inas pod ían ene , po an o, una a iedad
de e ec os celula es, que no es a ían elaciona-
dos con su e ec o hipocoles e olémico, ni con el
ago amien o de es e oles, ya que el apo e de
és os, necesa io pa a la sín esis de ho monas,
i amina D y ácidos bilia es, se consigue me-
dian e el coles e ol inge ido con la die a.
E ec o an ia e oscle ó ico di ec o de las es a inas
En la génesis de la lesión a e oscle ó ica in-
e ienen ac i amen e las células de la muscula-
u a lisa ascula que p oli e an pa a o ma la
placa de a e oma. También, las células espumo-
sas, p o enien es de los mac ó agos que mig a-
on a la pa ed ascula y pos e io men e se ans-
o ma on po acción de la LDLox, así como las
plaque as, elacionadas con los enómenos om-
bó icos que acompañan a la a e oscle osis.
A con inuación se analizan los e ec os de las
es a inas sob e es os p ocesos.
E ec o an ip oli e a i o sob e las células de
muscula u a lisa ascula
La p oli e ación de las células de la muscula-
u a lisa ascula es uno de los p incipales p o-
cesos implicados en el desa ollo de la a e os-
cle osis, de mane a que odos los ac o es que
a ec an a la p oli e ación, con olan a su ez el
desa ollo de la lesión a e oscle ó ica. En es e
p oceso, se equie en a ios p oduc os de i ados
de la ía me abólica del me alona o. Uno de ellos
es el mismo coles e ol, que p o iene an o de la
sín esis endógena, como del apo e exógeno;
encon ándose ambas ías ac i adas en las célu-
las en c ecimien o (Ross 1991). Po o o lado los
isop enoides de i ados del me alona o, es án
implicados en la egulación de la sín esis de ADN,
y po an o en la egulación del c ecimien o ce-
lula (Habenich e al. 1980).
Es lógico pensa que la inhibición de la HMG-
CoA educ asa, y po an o el ago amien o de
p oduc os de i ados del me alona o, sea capaz
de in e eni en la p oli e ación celula . El a-
amien o con á macos de es e g upo, como son
sim as a ina y lu as a ina, consiguió inhibi la
p oli e ación de mioci os de ao a (Co sini e al.
1991; Co sini e al. 1993). Es e e ec o es e e -
ido o almen e po la p esencia de me alona o,
y pa cialmen e po ge aniol, a nesol y ge anil-
ge aniol, odos ellos me aboli os in e media ios
en la sín esis biológica del coles e ol (Co sini e
al. 1993). Del mismo modo, el a amien o con
es os á macos log a inhibi la mig ación (Co -
sini e al. 1995), así como la hipe o ia de las
células de la muscula u a lisa ascula (Nishio
e al. 1998). Es as p opiedades de las es a inas
es independien e de su capacidad hipolipemian e
(Co sini e al. 1995).
Pa ece se que los isop enoides juegan un papel
undamen al en los p ocesos de p oli e ación y
mig ación de es as células, ya que el apo e de
coles e ol necesa io pa a la sín esis de las mem-
b anas de nue as células se ob iene po ía exó-
gena (Rai e i e al. 1997). De los di e en es de-
i ados de la ía del me alona o, pod ían es a
implicados an o el dolicol y sus de i ados gli-
cosilados (Doyle e al. 1993) como las p o eínas
p eniladas (Casey e al. 1994; Rai e i e al. 1997).
O o de los mecanismos de señalización celu-
la a ec ado po la inhibición de la HMG-CoA
educ asa, y más conc e amen e po sim as a i-
na, es la concen ación de Ca2+ in acelula . En
es e sen ido, se ha comp obado que la incuba-
ción de células de muscula u a lisa ascula con
sim as a ina ue capaz de disminui la libe a-
ción de Ca2+ en espues a a asop esina (Ng e
al. 1994) y angio ensina II (Escobales e al. 1996),
agonis as que p o ocan la es imulación, an o de
la p oli e ación, como de la mig ación de célu-
A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999
225
INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS
las de músculo liso ascula . Es a señal cálcica,
es á a su ez con olada po p o eína G de bajo
peso molecula que su en el p oceso de p enila-
ción pa a su co ec o uncionamien o (Golds ein
y B own 1990).
La espues a mi ogénica de las células de
muscula u a lisa ascula ambién es á mediada
po la p o eína kinasa C (Nishizuka 1992). Exis-
en da os que con i man que la inhibición de la
HMG-CoA educ asa, es capaz de es imula la
ac i idad p o eína kinasa C, segu amen e po la
inhibición de la os a asa esponsable de su de-
os o ilación. És e pod ía se o o de los meca-
nismos implicados en la inhibición de la p oli e-
ación de células de muscula u a lisa ascula
(La u e e al. 1995).
En el desa ollo de la lesión a e oma osa, se
ha implicado así mismo al p oceso de apop osis
o mue e p og amada de las células, ya que es e
p oceso pod ía de algún modo ayuda a con o-
la el núme o de células de muscula u a lisa
ascula en es a lesión de ca ác e p oli e a i o
(Bocha on e al. 1995).
Recien emen e se ha demos ado, que los in-
hibido es de la HMG-CoA educ asa, además de
a ec a a los p ocesos de mig ación y p oli e a-
ción celula , son capaces de induci la apop osis
de las células del músculo liso de la pa ed a e-
ial en cul i o, elacionándose es e e ec o con la
p enilación de p o eínas Rho (Guija o e al. 1998).
Si las es a inas u ie an es e mismo e ec o in
i o, su impo ancia clínica se ía con o e ida,
ya que, po un lado, el inc emen o de apop osis
puede con ibui a a enua el eng osamien o de
la ín ima en una a e oscle osis emp ana (Libby
y Ross 1996). Pe o, po o o lado, pod ía ag a-
a la ines abilidad de la placa de a e oma y
a o ece la apa ición de acciden es ascula es
(Ross y Fus e 1996).
E ec os sob e neu ó ilos, monoci os y mac ó agos
Un pun o cla e en la pa ogénesis de la a e-
oscle osis, lo cons i uye la ans o mación de
los mac ó agos en células espumosas. Cuando
los monoci os son a aídos al luga de la lesión
endo elial (o igen de la pos e io lesión a e oma-
osa), mig an a los ejidos y se con ie en en
mac ó agos, que al inco po a g an can idad de
LDLox, se ans o man en células espumosas.
Se ha demos ado que an o sim as a ina, como
lo as a ina, son capaces de inhibi la oxidación
de LDL en monoci os, con ibuyendo es e e ec o
an ioxidan e a la disminución de la o mación de
células espumosas (A i am e al. 1992; Gi oux
e al. 1993; Chen e al. 1997). Es a acción de las
es a inas, al igual que o as an e io men e des-
c i as es e e ida po una adición suplemen a ia
de me alona o. El mecanismo po el cual se
consigue la inhibición de la oxidación de LDL
in i o, no pa ece, sin emba go, se indepen-
dien e de la capacidad hipolipemian e de las
es a inas, ya que al inc emen a es os á macos
la sín esis de ecep o es de LDL, a o ece la
e i ada de es as lipop o eínas del medio y así
disminuye su oxidación (Ho man e al. 1992).
Pe o es e enómeno ambién ocu e ex i o; pa a
explica lo, se ha lanzado la eo ía de que las
es a inas se uni ían a la acción os olipídica de
las LDL, p o egiendo al co e de la lipop o eína
de la acción oxidan e de adicales lib es (A i-
am e al. 1998).
Po o o lado, los inhibido es de la HMG-
CoA, son capaces de inhibi la mig ación an-
sendo elial de neu ó ilos, así como de al e a la
capacidad quimio ác ica de los monoci os (Du-
zendo e e al. 1997). Es e ipo de espues a
inmunológica se ha is o implicada en pa olo-
gías isquémicas, como la angina de pecho (Me-
h a e al. 1989), que son una de las consecuen-
cias de la a e oscle osis. Es a inhibición en la
espues a inmuni a ia, puede con ibui a la dis-
minución de la mo alidad y mo bilidad po cau-
sa ca dio ascula obse ada en pacien es a a-
dos con sim as a ina.
Así mismo, el a amien o con a o as a ina,
puede educi la espues a in lama o ia asocia-
da a la lesión a e oscle ó ica al disminui an o
la ac i ación del NF-(B, como la exp esión de
la p o eína quimio ác ica de monoci os (MCP-
1) en células muscula es lisas en cul i o, pu-
diendo con ibui es os e ec os a la es abiliza-
ción de la placa de a e oma y po an o a la
disminución de mani es aciones isquémicas
(Bus os e al. 1998).
O o de los e ec os obse ados as un a a-
mien o con es a inas, conc e amen e sim as a i-
na y a o as a ina, ue una egulación a e óg ada
o «down egula ion» de la NO sin asa inducible
(Al ón e al. 1999). La exp esión de es a enzima
inducible ha sido asociada al desa ollo de p o-
cesos a e oscle ó icos, p obablemen e p o ocan-
do un aumen o de es és oxida i o (Böge e al.
1996).