Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional

1 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Tesis doctoral Diego Félix Arroyo Moñino Director: Dr. Alejandro Recio Mayoral Sevilla, 2024 2 3 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Trabajo realizado para alcanzar el grado de Doctor presentado por Diego Félix Arroyo Moñino Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Departamento de Medicina Director: Dr. D. Alejandro Recio Mayoral Tutor: Prof. D. Víctor Sánchez Margalet Sevilla, 2024 4 5 Universidad de Sevilla Facultad de Medicina Departamento de Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Profesor D. Víctor Sánchez Margalet, Catedrático del Departamento de Bioquímica Médica y Biología Molecular e Inmunología de la Universidad de Sevilla y Dr. D. Alejando Recio Mayoral, Doctor con Mención Internacional por la Universidad de Sevilla Certifican: Que la tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla que lleva por título “Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional” ha sido realizada por D. Diego Félix Arroyo Moñino bajo nuestra supervisión, considerando que reúne los requisitos necesarios para su presentación. Y para que conste donde proceda, firmamos el presente certificado en Sevilla en Diciembre de 2024. Fdo: Profesor D. Víctor Sánchez Margalet Dr. D. Alejandro Recio Mayoral 6 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Índice 7 Índice Abreviaturas ............................................................................................................................... 9 Resumen .................................................................................................................................. 13 Introducción ............................................................................................................................. 16 1. Insuficiencia cardíaca. ................................................................................................... 16 1.1. Definición y clasificación. ....................................................................................... 16 1.2. Epidemiología y pronóstico. .................................................................................. 18 1.3. Diagnóstico. ........................................................................................................... 20 1.4. Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. ... 25 1.5. Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. .......................................................................................................................... 29 1.6. Tratamiento de la insuficiencia mediante dispositivos: desfibrilador automático implantable y terapia de resincronización cardíaca. ....................................................... 38 2. Valvulopatía mitral en la insuficiencia cardíaca: insuficiencia mitral funcional o secundaria. ........................................................................................................................... 40 2.1. Definición, clasificación y fisiopatología. ............................................................... 40 2.2. Cuantificación de la severidad de la insuficiencia mitral secundaria mediante ecocardiografía transtorácica. ......................................................................................... 42 2.3. Tratamiento de la insuficiencia mitral funcional. .................................................. 44 3. El papel del remodelado inverso del ventrículo izquierdo en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y el tratamiento de la insuficiencia mitral funcional. .. 49 3.1. Remodelado cardíaco en insuficiencia cardíaca y remodelado inverso. .............. 49 3.2. Evidencias de remodelado inverso inducido por tratamientos de insuficiencia cardíaca. ........................................................................................................................... 51 3.3. El papel del remodelado inverso en el tratamiento de la IM funcional. ............... 55 Hipótesis y objetivos. ............................................................................................................... 57 1. Hipótesis........................................................................................................................ 57 2. Objetivos. ...................................................................................................................... 57 Material y métodos. ................................................................................................................. 59 1. Diseño del estudio. ....................................................................................................... 59 2. Población de estudio. .................................................................................................... 59 3. Tamaño muestral. ......................................................................................................... 60 4. Datos recogidos y sistemática de recogida. .................................................................. 61 4.1. Variables estudiadas. ............................................................................................. 61 4.2. Seguimiento de los pacientes y momento de recogida de datos. ........................ 62 4.3. Protocolo de obtención de las imágenes. ............................................................. 62 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Índice 8 4.4. Fuentes de información. ........................................................................................ 63 5. Enmascaramiento. ........................................................................................................ 63 6. Aspectos éticos. ............................................................................................................ 64 6.1. Hoja de información y formulario de consentimiento. ......................................... 64 6.2. Confidencialidad de los datos. ............................................................................... 65 7. Análisis estadístico. ....................................................................................................... 65 Resultados. ............................................................................................................................... 68 1. Características basales. ................................................................................................. 68 2. Seguimiento clínico y ecocardiográfico. ....................................................................... 72 2.1. Cambios en la severidad de la insuficiencia mitral................................................ 79 3. Análisis de subgrupos. .................................................................................................. 88 3.1. Insuficiencia mitral secundaria puramente funcional. .......................................... 88 3.2. Diferencias en función del sexo. ............................................................................ 91 3.3. Diferencias en función de la etiología de la insuficiencia cardíaca. ...................... 92 3.4. Diferencias en función del tratamiento basal con iSGLT2..................................... 93 Discusión. ................................................................................................................................. 94 1. Remodelado inverso del ventrículo izquierdo. ............................................................. 95 2. El tratamiento percutáneo de la insuficiencia mitral funcional. ................................ 105 3. El papel del remodelado inverso inducido por los tratamientos en la insuficiencia mitral funcional. ........................................................................................................................... 112 4. Aplicabilidad clínica. .................................................................................................... 124 5. Limitaciones. ............................................................................................................... 124 Conclusiones .......................................................................................................................... 126 Bibliografía ............................................................................................................................. 128 Apéndice 1: definición de variables. ...................................................................................... 166 Apéndice 2: aprobación Comité de Ética. .............................................................................. 176 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Abreviaturas 9 Abreviaturas A lo largo del siguiente trabajo se utilizarán una serie de abreviaturas, a saber: AI: Aurícula Izquierda AORE: Área del Orificio Regurgitante ARA-II: Antagonista del Receptor de la Angiotensina II ARM: Antagonista del Receptor Mineralocorticoide BNP: Brain Natriuretic Peptide, péptido natriurético cerebral BRI: Bloqueo de Rama Izquierda CI: Intervalo de Confianza CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration DAI: Desfibrilador Automático Implantable DLP: Dislipemia DM: Diabetes Mellitus DTS: Diámetro Tele-Sistólico ECG: Electrocardiograma EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ERC: Enfermedad Renal Crónica ESC: Sociedad Europea de Cardiología FA: Fibrilación Auricular FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo FGE: Filtrado Glomerular Estimado HTA: Hipertensión Arterial HR: Hazard Ratio IC: Insuficiencia Cardíaca Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 16 Introducción 1. Insuficiencia cardíaca. 1.1. Definición y clasificación. La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome caracterizado por síntomas típicos (disnea de esfuerzos, disnea paroxística nocturna, ortopnea, astenia), que puede acompañarse de otra serie de signos (presión yugular elevada, crepitantes pulmonares, edema periférico) y que es el resultado de una alteración cardíaca a nivel estructural y/o funcional que deriva en la presencia de una elevación de las presiones intracardíacas o un gasto cardíaco inadecuado, ya sea en reposo o con el ejercicio (1), constituyendo, por lo tanto, el punto común en el que desembocan la mayoría de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, esta definición clásica se limita al momento en el que el paciente desarrolla los síntomas, sin tener en cuenta la presencia de alteraciones estructurales o miocardiopatías que cursan de forma asintomática. Para reconocer la importancia de este concepto, las guías de práctica clínica americanas desarrollaron una clasificación en estadios, que incluía a este tipo de pacientes(2), con el objetivo de promover la importancia de un diagnóstico precoz e intentar frenar la progresión de la enfermedad, clasificación que se ha mantenido hasta la actualidad (3). Tabla 1. Clasificación de la IC en estadios, adaptado de las Guías Americanas de IC (3). Estadio de la IC Características A Alto riesgo de desarrollar IC, sin alteración estructural cardíaca o síntomas B Enfermedad estructural cardíaca, elevación de presiones de llenado o elevación de péptidos sin síntomas ni signos de IC C Enfermedad cardíaca con signos y síntomas de IC D IC avanzada con interferencia importante sobre la vida del paciente y presencia de hospitalizaciones recurrentes IC: Insuficiencia cardíaca. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 17 Otra de las clasificaciones más utilizadas es la clasificación funcional propuesta en 1928 por la New York Heart Association (NYHA) , y que se basa en la descripción del grado de severidad de la IC en función de los síntomas y la capacidad funcional de los pacientes (3). Una de las principales limitaciones deriva de que, al tratarse de una escala que valora síntomas, únicamente representa a los pacientes en estadios C y D de clasificación de las guías americanas. Además, es una escala subjetiva, lo que limita su reproducibilidad y validez (4,5). No obstante, ha demostrado ser un predictor independiente de mortalidad en los pacientes con IC y, gracias a su sencillez, es ampliamente utilizada en la práctica clínica diaria (6). Tabla 2. Clasificación funcional de la IC según la NYHA, adaptado de las Guías Americanas de IC (3). Clase funcional Descripción Clase I Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no causa problemas indebidos de disnea, fatiga o palpitaciones. Clase II Leve limitación de la actividad física. Se siente cómodo en reposo, pero una actividad física ordinaria produce disnea, fatiga o palpitaciones. Clase III Marcada limitación de la actividad física. Ausencia de malestar en reposo, pero cualquier actividad física produce disnea, fatiga o palpitaciones. Clase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin malestar. Puede haber síntomas en reposo. Si se lleva a cabo cualquier actividad física, aumenta la sensación de malestar. IC: Insuficiencia cardíaca. NYHA: New York Heart Association. Finalmente, otra clasificación de especial relevancia es aquella que se basa en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), parámetro que influye en el pronóstico de los pacientes y en la respuesta de los mismos a los tratamientos implementados. Esta clasificación es utilizada tanto por las guías europeas como americanas (1,3). Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 18 Tabla 3. Clasificación de la IC según la FEVI, traducido de las Guías Europeas de IC (1). Tipo de IC IC-FEr IC-FElr IC-FEc Criterios 1 Síntomas ± Signos Síntomas ± Signos Síntomas ± Signos 2 FEVI ≤40% FEVI 41 – 49% FEVI ≥50% 3 Evidencia de anomalías cardíacas estructurales o funcionales compatibles con disfunción diastólica o altas presiones de llenado del ventrículo izquierdo, incluidas las concentraciones elevadas de péptidos natriuréticos FEc: Fracción de Eyeccion Conservada. FElr: Fracción de Eyección Ligeramente Reducida. FEr: Fracción de Eyección Reducida. FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo. IC: Insuficiencia Cardíaca. 1.2. Epidemiología y pronóstico. La incidencia de IC a nivel mundial está aumentando, debido fundamentalmente al envejecimiento de la población (7,8). En el ámbito europeo, se estima una incidencia aproximada de 3/1000 personas-año, con una prevalencia aproximada del 1-2%, aunque podría estar infraestimada (9–11). La distribución de esta enfermedad en función de la FEVI varía dependiendo del ámbito, ya que en ámbito hospitalario aproximadamente un 50% de los pacientes presentan insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) y el 50% presentan insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ligeramente reducida (IC-FElr) e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEc), mientras que a nivel ambulatorio, un 60% de los pacientes presentarán IC-FEr, frente a un 24% con IC-FElr y un 16% con IC-FEc (12–14). Las casusas de la IC son diversas, y quedan resumidas en la Tabla 4, siendo las más importantes en los países desarrollados la enfermedad coronaria y la hipertensión arterial (15). Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 19 Tabla 4. Principales causas de insuficiencia cardíaca. Principales causas de insuficiencia cardíaca Enfermedad coronaria Hipertensión Valvulopatías Arritmias Miocardiopatías Cardiopatías congénitas Infecciones Infiltrativa Enfermedades de depósito Inducida por fármacos Enfermedad endomiocárdica Enfermedad pericárdica Alteraciones metabólicas Enfermedad neuromuscular En las últimas décadas, se han producido importantes avances en el manejo y tratamiento de la IC, que han derivado en un aumento en la supervivencia entre los años 1980 y 2000 (16– 18). A pesar de ello, en términos generales, el pronóstico sigue siendo malo, tanto en lo que respecta a la supervivencia como en el impacto que supone en el deterioro de la calidad de vida que experimentan los pacientes. La tasa de mortalidad puede llegar a superar el 20% en el primer año tras el diagnóstico, siendo del 50% e incluso del 60% a los 5 años (19,20). En referencia a las hospitalizaciones, se estima que los pacientes con IC tienen una media de una hospitalización al año (16). Varios registros, tanto a nivel europeo como norteamericano, mostraron que las tasas de hospitalizaciones llegaron a su máximo en la década de los años 90 (21,22), disminuyendo desde entonces. Frente a ello, un reciente registro llevado a cabo en Reino Unido (23) demostró que, entre 1998 y 2017, las tasas de primera hospitalización por IC aumentaron un 28%. Estos hallazgos son superponibles a datos procedentes del registro español RECALCAR (Recursos y Calidad en Cardiología) (24), en el que se observó un aumento en las tasas de hospitalización por IC entre los años 2003 y 2015, con una mortalidad Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 20 intrahospitalaria superior al 10%. Los datos disponibles, unidos al envejecimiento de la población y a la mayor supervivencia de pacientes con IC, hacen suponer que la prevalencia de IC aumentará considerablemente en el futuro, con el consiguiente aumento del número de hospitalizaciones. 1.3. Diagnóstico. Para el diagnóstico de IC es preciso la presencia signos y síntomas de la misma, acompañados de la presencia de una afectación cardíaca, siendo insuficiente la presencia de los primeros por sí sola para establecer el diagnóstico (1). Dichos signos y síntomas se exponen en la Tabla 5, y deben ser recogidos en la historia clínica y buscados de forma activa en la exploración. Tabla 5. Signos y síntomas típicos de insuficiencia cardíaca, adaptado de las Guías Europeas de insuficiencia cardíaca del año 2021 (1). Síntomas Signos Típicos Más específicos Disnea Ortopnea Disnea paroxística nocturna Tolerancia disminuida al ejercicio Fatiga, cansancio, más tiempo para recuperarse del ejercicio Inflamación de tobillos Presión venosa yugular elevada Reflujo hepato-yugular Tercer tono cardíaco Impulso apical desplazado lateralmente Menos típicos Menos específicos Tos nocturna Sibilancias Sensación de hinchazón Pérdida de apetito Confusión (más en ancianos) Depresión Palpitaciones Mareo Síncope Bendopnea Aumento de peso (>2 kg/semana) Pérdida de peso Caquexia Soplo cardíaco Edemas periféricos Crepitantes pulmonares Derrame pleural Taquicardia Pulso irregular Taquipnea Respiración de Cheyne-Stokes Hepatomegalia Ascitis Extremidades frías Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 21 Oliguria Presión de pulso estrecha Una vez sospechada la presencia de IC, es necesario llevar a cabo una serie de pruebas complementarias (1,3), entre las que se encuentran el electrocardiograma (ECG), determinaciones analíticas, la radiografía de tórax, la ecocardiografía, la resonancia magnética cardíaca (RMC), la tomografía computerizada, la tomografía por emisión de positrones, la tomografía computerizada por emisión monofotónica, la coronariografía, el cateterismo cardíaco derecho, la prueba de esfuerzo cardiopulmonar y la biopsia endomiocárdica, que confirmarán o descartarán el diagnóstico de la IC, así como aportarán información sobre la posible etiología de la misma. Dentro de las determinaciones analíticas cobran especial interés los péptidos natriuréticos, una familia de moléculas con un importante papel cardio-protector. El péptido natriurético atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP) son secretados en el corazón y tienen efectos antagonistas a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El tercer miembro de la familia es el péptido natriurético C (CNP), expresado fundamentalmente a nivel endotelial, y que tiene un papel fundamentalmente regulador del tono vascular (25). Tanto ANP como BNP se elevan en pacientes con IC, de tal forma que concentraciones plasmáticas de BNP <35 pg/ml, de fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) <125 pg/ml o de la región media del propéptido natriurético auricular <40 pmol/l hacen poco probable el diagnóstico de IC con unos valores predictivos negativos de 0,94-0,98 (26–28). En base a estos hallazgos, se recomienda la determinación de alguno de estos péptidos como prueba inicial con síntomas indicativos de IC, ya que la presencia de concentraciones elevadas de los mismos respalda el diagnóstico de Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 22 IC. Los valores de estos péptidos no solo tienen un papel en el diagnóstico, sino que diversos estudios han mostrado que los valores de BNP y NT-proBNP elevados al alta son predictores de mortalidad o reingresos por insuficiencia cardíaca (29–31), observándose que aquellos pacientes cuyos valores de BNP y NT-proBNP han descendido al alta hospitalaria con respecto a los presentes al ingreso tienen un mejor pronóstico frente a aquellos pacientes en los que esta situación no se ha dado (32,33). La valoración de la función sistólica del ventrículo izquierdo aporta información fundamental para el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la IC. Dentro de las diversas técnicas de estudio de este parámetro, la ecocardiografía transtorácica es la más utilizada dentro de la práctica clínica diaria. Además de ella, en los últimos años, nuevas técnicas ecocardiográficas, como el análisis de la deformación mediante Doppler tisular, la ecocardiografía tridimensional, así como la RMC se han unido a la ecocardiografía bidimensional clásica, con el objetivo de conseguir una valoración más precisa de la función ventricular izquierda. El método más utilizado para la medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y los volúmenes de este ventrículo es el método biplano de los discos (Simpson modificado), que es el actualmente recomendado tanto por la Sociedad Europea de Ecocardiografía como por la Sociedad Americana de Ecocardiografía (34). Este método se basa en el cálculo del volumen del ventrículo izquierdo como el sumatorio de una serie de discos elípticos de igual altura e igualmente espaciados a lo largo del eje largo del ventrículo izquierdo. El cálculo en condiciones ideales se basa en la obtención de los volúmenes tanto en apical de cuatro cámaras como en apical de dos cámaras, permitiendo la obtención de los Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 23 volúmenes tele-diastólico (VTD) y tele-sistólico (VTS) del ventrículo izquierdo (VI), permitiendo el cálculo de la fracción de eyección según la siguiente fórmula: 𝐹𝐸 =𝑉𝑇𝑉 𝐷𝐼 −𝑉𝑇𝑆 𝑉𝐼 𝑉𝑇𝐷 𝑉𝐼 ×100 La fracción de eyección global se obtiene a partir de la media entre la fracción de eyección obtenida en los planos apicales de 4 y 2 cámaras. En caso de no conseguir dos planos perpendiculares adecuados, se utilizará uno de ellos y se asumirá que el área es circular. Las trabeculaciones y los músculos papilares deberían ser incluidos como parte de la cavidad ventricular izquierda y, si la definición de los bordes endocárdicos no es adecuada, se recomienda la administración de contrastes intravenosos para delimitar mejor dichos bordes. La principal limitación de este método es la ausencia de una ventana acústica adecuada que permita la visualización del ápex verdadero y la adquisición de un plano apical de 2 cámaras. El primero da lugar a una medición imprecisa de la FEVI, frecuentemente sobrestimándola, mientras que el segundo suele producir una infraestimación del volumen verdadero del VI. Los volúmenes ventriculares deben estar ajustados por la superficie corporal y, si bien algunos estudios sugieren que la fracción de eyección suele ser más elevada en mujeres sanas que en hombres, se utiliza el mismo punto de corte para la clasificación de la función sistólica del VI en ambos sexos. Varios estudios han evaluado la precisión de la ecocardiografía bidimensional para la medición de la FEVI en comparación con la ventriculografía con contraste o mediante radionúclidos, mostrando que estas tres técnicas presentan una elevada correlación (35). El Doppler tisular analiza la señal Doppler de las paredes del corazón en lugar de la del flujo sanguíneo. Permite estimar el funcionamiento del VI, tanto a nivel regional como a nivel Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 24 global. La medición del Doppler tisular puede verse alterada por el conocido como “artefacto de movimiento traslacional”, por el cual el movimiento de un segmento se ve afectado también por el movimiento de la totalidad del corazón en el espacio. Esta limitación se puede superar mediante el uso del strain, tecnología que se centra en la medición precisa de la deformación. Esta técnica analiza el movimiento miocárdico mediante el seguimiento de unos marcadores acústicos, conocidos como speckles, a través de una imagen ecocardiográfica bidimensional. Estas imágenes se procesan posteriormente, fotograma a fotograma y de forma simultánea en las diferentes regiones del miocardio, permitiendo evaluar la deformación del mismo en las tres direcciones espaciales, obteniendo patrones de strain longitudinal, radial y circunferencial. Entre ellos, destaca el strain global longitudinal (SGL), pues es el más preciso y fácilmente reproducible. Los valores normales del mismo varían entre -18% y -25% en sujetos sanos y sus principales limitaciones son la dependencia de la carga del ventrículo y de la necesidad de una muy buena calidad de imagen para su análisis (34,35). La ecocardiografía tridimensional se caracteriza por ser una técnica con una elevada precisión y reproductibilidad a la hora de la valoración de la función del VI. Esta técnica se sobrepone a la limitación del análisis de las cámaras cardíacas mediante uno o dos planos con la ecocardiografía bidimensional y que tiene el inconveniente de sobreestimar o infraestimar los trastornos de contractilidad regional (34,35). No obstante, el método considerado en la actualidad como el estándar de oro para la medición de los volúmenes y función del VI es el estudio mediante RMC, siendo el estudio mediante ecocardiografía tridimensional el que más se aproxima a éste en cuestiones de precisión y reproducibilidad. En comparación con estas técnicas, los volúmenes ventriculares Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 25 calculados por método de Simpson biplano en la ecocardiografía bidimensional suelen ser menores que aquellos obtenidos con ecocardiografía tridimensional y RMC (34–36). 1.4. Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. En la aparición y desarrollo de la IC con disfunción sistólica se producen una serie de cambios celulares y moleculares, entre los que destacan la activación neuro-hormonal, así como el remodelado ventricular. Desde el punto de vista fisiopatológico, se puede entender la IC como un trastorno que se desarrolla de forma progresiva tras un evento inicial que daña el músculo cardíaco y que derivará en una pérdida de miocardiocitos funcionantes, en una pérdida de la capacidad de dichos miocardiocitos de generar fuerza, o en ambas. Este evento inicial puede tener un inicio súbito, como el caso del infarto de miocardio, o un inicio gradual, como en las situaciones de sobrecarga de presión o volumen. También puede estar presente desde el nacimiento, como ocurre en algunas miocardiopatías hereditarias. Los pacientes pueden presentar síntomas desde el momento inicial, si el deterioro es brusco y con afectación muy importante o, por lo contrario, mantenerse asintomáticos hasta que, tras un periodo de tiempo variable en el que dicha disfunción esté presente, los síntomas aparezcan. Este retraso en la aparición de los síntomas se debe a que, en el momento en el que se produce la lesión miocárdica, se ponen en marcha una serie de mecanismos compensadores que buscan mantener un funcionamiento miocárdico lo más fisiológico posible, de manera que la capacidad funcional del paciente se conserve o se reduzca poco. Sin embargo, el mantenimiento a largo de plazo de estos mecanismos compensadores derivará en una serie de cambios del miocardio, dando lugar al remodelado ventricular. Los Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 32 adversos que espironolactona. (37). Recientemente se ha desarrollado un nuevo fármaco de este grupo, finerenona que, a diferencia de los anteriores, es un inhibidor no esteroideo del receptor mineralocorticoide. Este fármaco ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares en estudios centrados en población con enfermedad renal y diabetes, especialmente a expensas de reducir las hospitalizaciones por IC (65). No obstante, todavía están en desarrollo estudios centrados en población con IC-FEr. Inhibidores de la neprilisina y del receptor de angiotensina (INRA). La neprilisina es una endopeptidasa que degrada péptidos endógenos vasoactivos, entre los que destacan los péptidos natriuréticos. La inhibición de esta endopeptidasa incrementa los niveles de péptidos natriuréticos, contrarrestando la activación neurohormonal deletérea que tiene lugar en la IC-FEr (66–68). La inhibición aislada de la neprilisina mostró, en diversos estudios, una eficacia inferior frente a cuando dicha inhibición se combinaba con la del SRAA a través de fármacos dirigidos a dicho sistema (69,70). Los primeros estudios a destacar se llevaron a cabo utilizando la combinación de omapatrilato como inhibidor de la neprilisina y enalapril como inhibidor del SRAA, mostrando un elevado riesgo de angioedema (71,72). Frente a ello, el fármaco LCZ696, que utilizaba la combinación de sacubitrilo como inhibidor de la neprilisna y valsartán como inhibidor del SRAA, mostró un menor riesgo de angioedema grave (73,74). Los primeros estudios buscaron analizar el efecto neurohormonal y hemodinámico del uso de este fármaco en pacientes con hipertensión o IC-FEc, mostrando resultados favorables (75,76). Tras ello, el objetivo fue de mostrar la utilidad de este fármaco en pacientes con IC-FEr. El estudio Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF) (77) consistió en un ensayo Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 33 clínico aleatorizado, doble ciego, en el que se fueron incluidos 8442 pacientes ambulatorios con IC-FEr (FEVI ≤40%), sintomáticos (clase funcional de la NYHA II-IV), con niveles elevados de péptidos natriuréticos (BNP ≥ 150 pg/ml o NT-proBNP ≥ 600 pg/ml) y que fueron aleatorizados a recibir sacubitrilo/valsartán (S/V) o enalapril, añadidos a la terapia recomendada. El objetivo primario del estudio era un evento compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por IC. Este estudio se detuvo de forma precoz, con una mediana de seguimiento de 27 meses, pues mostró un beneficio de S/V frente a enalapril. En el momento del cierre del estudio, el evento primario había ocurrido en 914 pacientes (21,8%) del grupo S/V y en 1117 pacientes (26,5%) del grupo enalapril (Hazard Ratio (HR) en el grupo S/V de 0,80, con un intervalo de confianza (CI) del 95% de 0,76 a 0,93; p < 0,001). En cuanto a los eventos individualizados, 711 pacientes (17%) del grupo S/V frente a 835 pacientes (19,8%) del grupo enalapril fallecieron por cualquier causa (HR 0,84; CI al 95% 0,76 a 0,93; p < 0,001); 558 (13,3%) del grupo S/V y 693 (16,5%) del grupo enalapril fallecieron por causas cardiovasculares (HR 0.80; CI al 95% 0,71 a 0,89; p < 0,001); finalmente, S/V redujo el riesgo de hospitalizaciones por IC: 537 pacientes (12,8%) en el grupo S/V frente a 658 (15,6%) en el grupo enalapril (HR 0,79; CI al 95% 0,71 a 0,89; p < 0,001). También se observó en el grupo S/V una mejoría de la calidad de vida, valorada según el cuestionario de Kansas City sobre miocardiopatías. En cuanto al perfil de seguridad, en el grupo de S/V se observó una mayor proporción de eventos de hipotensión y angioedema no grave, pero proporciones más bajas de deterioro de la función renal, hiperpotasemia o tos, frente al grupo de enalapril. Se pudo observar una reducción significativa en los niveles de NT-proBNP, y de troponina, lo que refleja una reducción del estrés de la pared cardíaca y de la lesión cardíaca, respectivamente. El descenso de NT-proBNP se correlacionó de forma directa con el beneficio observado y Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 34 representó un subrogado casi perfecto del beneficio en el estudio. Así mismo, el tratamiento con S/V condujo a reducciones significativas de marcadores profibróticos. Tras ello, y dado que este estudio se había realizado en pacientes ambulatorios, se buscó demostrar que la instauración del tratamiento con S/V en pacientes hospitalizados era segura y aportaba beneficios. Para ello se llevó a cabo el estudio Comparison of Sacubitril–Valsartán versus Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode (PIONEER-HF) (78), en pacientes con IC-FEr ingresados por descompensación de IC a los que, tras ser estabilizados hemodinámicamente, se les asignó a recibir S/V o enalapril. El objetivo primario de este estudio era el cambio en la concentración de los valores de NTproBNP entre el inicio y las semanas cuatro y ocho tras el mismo. De los 881 pacientes aleatorizados, 440 recibieron S/V y 441 enalapril. La reducción del NT-proBNP a las semanas 4 y 8 tras el inicio del tratamiento fue significativamente mayor en el grupo tratado con S/V (−46,7%) en comparación con el grupo enalapril (−25,3%), (HR 0,71; CI al 95% 0,63-0,85; p < 0,001), siendo esta reducción evidente desde la primera semana. Además, las incidencias de empeoramiento de la función renal, hiperpotasemia, hipotensión sintomática y angioedema no difirieron significativamente entre los dos grupos. A esta evidencia se sumó el estudio TRANSITION, llevado a cabo por Wachter y col. (79), que buscó valorar el momento óptimo de inicio del tratamiento con S/V en pacientes estabilizados tras un ingreso por IC. Este estudio incluyó pacientes ingresados por IC aguda, estabilizados, con IC-FEr, que fueron aleatorizados a iniciar el tratamiento con S/V antes del alta hospitalaria o tras la misma. El objetivo de este estudio era el haber alcanzado o no la dosis máxima del fármaco (sacubitrilo 97 mg / valsartán 103 mg cada 12 horas) a las 10 semanas de la aleatorización. De los 1002 pacientes incluidos, el objetivo se alcanzó en el Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 35 45,4% de la población en la que el inicio fue previo al alta y en el 50,7% de la población que se inició post-alta (HR 0,90; CI al 95% 0,79 a 1,02), concluyéndose el estudio que el inicio de este fármaco de forma intra-hospitalaria previa al alta en pacientes con IC-FEr ingresados por IC descompensada es factible. Otro dato de interés que aportaron estos estudios fue el efecto de este fármaco en pacientes que no estaban tratados previamente con IECA o ARA-II y en aquellos pacientes con IC de debut. En el PIONEER-HF había un 52% de pacientes sin tratamiento previo con IECA o ARA-II, porcentaje del 33% en TRANSITION, mientras que el porcentaje de pacientes con IC de debut fue el 65% en el primer estudio y del 29% en el segundo, observándose que el beneficio del tratamiento se mantenía en ambos subgrupos. La evidencia científica acumulada ha situado S/V de forma preferencial sobre los IECA en las diferentes guías de práctica clínica, en pacientes con IC-FEr crónica sintomáticos, como sustitutos del IECA, para conseguir una mayor reducción de la morbilidad y mortalidad (1,3). Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Estos fármacos, diseñados inicialmente para el tratamiento de la diabetes, mostraron en diversos estudios que reducían las hospitalizaciones por IC en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o alto riesgo de desarrollar la misma, independientemente de la presencia o ausencia de IC al inicio de los mismos, así como independientemente de su efecto de control glucémico (80–83). A raíz de dichos resultados, se pusieron en marcha estudios para examinar la eficacia de estos fármacos en pacientes diagnosticados de IC, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. Los estudios llevados a cabo con empagliflozina (84) y dapagliflozina (85) demostraron que dichos fármacos, añadidos al Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 36 tratamiento de IC en pacientes con IC-FEr sintomática (clase funcional NYHA II-IV), conseguían una reducción significativa del evento combinado de mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC. Dapagliflozina, así mismo, mostró una reducción significativa de mortalidad total y cardiovascular, hallazgos no observados en el estudio de Empagliflozina. Al trasladarlos a práctica clínica, y aunque en general los iSGLT2 son bien tolerados, debe prestarse atención al riesgo de infecciones genitourinarias, así como ajustar las dosis de diuréticos para prevenir el riesgo de hipovolemia, especialmente en pacientes mayores y frágiles. Otros fármacos. Los pacientes con signos de sobrecarga de volumen deben ser tratados con diuréticos para el alivio de los síntomas (1,3), combinando los mismos con los fármacos que buscan evitar la progresión de la enfermedad. Dentro de este grupo, los fármacos más utilizados son los diuréticos de asa (furosemida, torasemida), que actúan inhibiendo la proteína transmembrana que facilita el cotransporte de sodio, en la porción gruesa ascendente del asa de Henle. Otros diuréticos utilizados son los diuréticos tiazídicos, que pueden ser considerados en pacientes hipertensos con IC-FEr y mínima sobrecarga hídrica o bien añadidos a diuréticos de asa en caso de refractariedad a los mismos. Deben ser prescritos en pacientes con evidencia de congestión con el objetivo de eliminar la retención hídrica, utilizando la mínima dosis eficaz para mantener la euvolemia. También se debe tener en cuenta que tanto los INRA, como los ARM y los iSGLT2 van a ejercer también un efecto diurético, que puede actuar de forma sinérgica con los fármacos con efecto fundamentalmente diurético (86). Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 37 La ivabradina es un fármaco que actúa inhibiendo de forma específica la corriente If del marcapasos cardíaco y que demostró, en el estudio llevado a cabo por Swedberg y col. (87), una reducción del evento combinado de hospitalización por IC y mortalidad cardiovascular en pacientes con IC-FEr sintomática, FEVI ≤35% y hospitalizados por IC en los 12 meses previos, con ritmo sinusal y una frecuencia cardiaca ≥70 lpm en tratamiento con IECA (o ARA-II), un beta-bloqueante y un ARM. La combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida presenta una evidencia limitada, en base a dos estudios, con importantes limitaciones. El primero se llevó a cabo en población de raza negra, y demostró reducción de mortalidad y hospitalizaciones por IC en pacientes con IC-FEr, sintomáticos y con tratamiento previo con IECA, beta-bloqueantes y ARM, siendo estos resultados poco extrapolables a otros grupos raciales (88). El segundo es un estudio llevado a cabo exclusivamente en pacientes varones tratados únicamente con digoxina y diuréticos en la década de 1980, lo cual limita también su aplicabilidad en la práctica clínica actual (89). La digoxina mostró en un estudio en la década de 1990 que reducía las hospitalizaciones de pacientes con IC-FEr y ritmo sinusal (90). Se puede utilizar con el objetivo de reducir estas hospitalizaciones, si bien el efecto adicional del uso de este fármaco añadido al tratamiento con beta-bloqueantes no se ha probado. Posteriores estudios, centrados en pacientes con ICFEr y fibrilación auricular han mostrado que este fármaco puede ser de utilidad cuando la frecuencia ventricular es rápida y no se pueden aplicar otras opciones terapéuticas (91–93). Vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa, que fue evaluado en el estudio Vericiguat in Participants With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (94), que incluyó a pacientes con IC-FEr y una descompensación reciente y que mostró que este fármaco, Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 38 añadido al tratamiento médico óptimo, reducía la incidencia de un combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por IC. Finalmente, omecantiv mecarbil es un activador de la miosina cardíaca, que mostró en el estudio llevado a cabo por Teelink y col. (95) una reducción ligera del evento combinado de muerta cardiovascular o primera descompensación por IC. 1.6. Tratamiento de la insuficiencia mediante dispositivos: desfibrilador automático implantable y terapia de resincronización cardíaca. Parte de las muertes en los pacientes con IC, especialmente en aquellos con síntomas leves, ocurren de manera súbita, asociadas a alteraciones del ritmo cardíaco, tales como arritmias ventriculares, bradicardias y asistolia. Los tratamientos que mejoran o retrasan la progresión de la IC, como S/V, reducen el riesgo de muerte súbita (77,96). Buscando reducir la mortalidad por eventos arrítmicos, se llevaron a cabo estudios con fármacos antiarrítmicos con el objetivo de buscar reducir la mortalidad en pacientes con ICFEr, con resultados negativos: la amiodarona no redujo la mortalidad (97), mientras que dronedarona (98) y los antiarrítmicos del grupo I (99) aumentaron la mortalidad en este perfil de pacientes. Frente a ello, el uso del desfibrilador automático implantable (DAI) mostró una reducción de la mortalidad, tanto en prevención primaria (97,100–102), como en prevención secundaria (103–106). Dada la presencia de fármacos y tratamientos de IC que han mostrado poder inducir remodelado reverso ventricular, con mejoría de la FEVI, el implante de DAI en prevención primaria solo se recomienda si, tras un periodo de tres meses con terapia médica óptima, la FEVI no mejora por encima del 35%, estando el paciente en clase funcional NYHA II-III y con una esperanza de vida con buena clase funcional de al menos un año. Por otra Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 39 parte, en la prevención secundaria, además de que el paciente tenga una esperanza de vida con buena clase funcional de al menos un año, la arritmia debe haberse producido más allá de las primeras 48 horas tras un infarto agudo de miocardio (1,3). La prevalencia de los trastornos de conducción del estímulo eléctrico a nivel cardíaco es frecuente en los pacientes con IC-FEr. Una de las formas de presentación más frecuente de los mismos es la presencia de bloqueos de rama que alteran la secuencia cronológica y el patrón de contracción ventricular, lo que da lugar a un llenado ventricular subóptimo, una reducción de la contractilidad ventricular izquierda, una prolongación de la insuficiencia mitral, en caso de estar presente, y un desplazamiento septal paradójico. Todos estos trastornos quedan, englobados en el concepto de asincronía ventricular. Se considera el punto de corte a partir del cual aparece la misma cuando la duración del complejo QRS en el ECG de superficie es mayor de 120 milisegundos (ms). Para tratar esta condición se propuso el uso de la terapia de resincronización cardíaca (TRC) que consiste en una estimulación cardíaca biventricular (37). Diversos estudios compararon el efecto de la TRC, bien aislada o asociada a DAI, frente al considerado como tratamiento médico óptimo en dicho momento (107–110), así como frente al uso aislado de DAI (109,111–116). Los criterios de inclusión variaron entre ellos, pero la mayoría incluyeron a pacientes con FEVI por debajo del 35-40%, sintomáticos (clase funcional NYHA II-IV) y con QRS por encima de 120 ms o más. La mayoría de estos estudios mostraron una mejoría en la calidad de vida, en la clase funcional, en parámetros ecocardiográficos de función ventricular, y, algunos de ellos (109,110,114–116), una reducción de la mortalidad y las hospitalizaciones por IC. El análisis de subgrupos reveló datos de importancia a la hora de aplicar esta terapia, como el hecho de que, a mayor amplitud del QRS, mayor probabilidad de respuesta (117), que los pacientes con IC-FEr de Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 40 etiología isquémica presentaban una menor mejoría de la función del VI (118), o que la presencia de morfología de bloqueo de rama izquierda aumentaba la probabilidad de responder favorablemente a la TRC (119). Todos estos datos sientan la base de la recomendación de la TRC en pacientes con IC y tratamiento médico óptimo que permanecen sintomáticos, con FEVI ≤35% y con QRS al menos por encima de 130 ms (1,3), con diferentes niveles de evidencia. 2. Valvulopatía mitral en la insuficiencia cardíaca: insuficiencia mitral funcional o secundaria. 2.1. Definición, clasificación y fisiopatología. La insuficiencia mitral (IM) se produce por una alteración anatómica o funcional de uno o más componente del aparato mitral, constituido por el ventrículo izquierdo, los músculos papilares, las cuerdas tendinosas, los velos valvulares y el anillo valvular (120). Esta afectación de la válvula mitral es la segunda causa más frecuente de valvulopatía en Europa (121) y la causa más frecuente de enfermedad valvular moderada o severa en Estados Unidos en adultos mayores de 55 años (122), según los registros actuales. A la hora de abordar su fisiopatología, así como su manejo médico e intervencionista, esta valvulopatía se clasifica en primaria (u orgánica), definida por la presencia de una lesión primaria en uno de los elementos del aparato mitral, y en secundaria (o funcional), definida por la presencia de unos velos valvulares y unas cuerdas tendinosas estructuralmente normales, con una insuficiencia producida por un desequilibro entre las fuerzas de cierre y de anclaje, debido a alteraciones de la geometría del ventrículo izquierdo y/o la aurícula izquierda (123). Es la secundaria en la que se centra este trabajo. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 41 La IM primaria, de acuerdo a su causa, se divide en diferentes etiologías, a saber: congénita, degenerativa, reumática y, finalmente, la asociada a la presencia de endocarditis sobre la válvula mitral. La IM secundaria puede estar asociada o no a la presencia de cardiopatía isquémica. Independientemente de esto, es necesario que se produzca un proceso de remodelado ventricular previo a la aparición de la valvulopatía, ya sea a nivel local o más generalizado. Esta valvulopatía produce una sobrecarga de volumen del ventrículo izquierdo que puede evolucionar de diferentes formas. En pacientes con una IM aguda, se produce un incremento súbito de la precarga y de la presión de la aurícula izquierda, que acaba afectando al lecho vascular pulmonar, y que deriva en la aparición de disnea y signos de IC aguda. La respuesta inmediata de este ventrículo izquierdo a la sobrecarga aguda de volumen es un incremento del VTD del mismo, incrementando la contractilidad ventricular, según la ley de FrankStarling, y manteniendo una fracción de eyección preservada o incluso supra-normal. Sin embargo, si la sobrecarga de volumen es más progresiva, la situación evoluciona a un estado crónico compensado, en el cual, el VI se dilata paulatinamente. Durante esta fase, la función de dicho ventrículo se mantiene preservada. No obstante, si esta situación se mantiene en el tiempo, llega un punto en el que la dilatación ventricular supera la longitud contráctil normal del miocito, incrementando el estrés parietal telediastólico del mismo y derivando en un deterioro progresivo e irreversible de la contractilidad ventricular (124), convirtiéndose entonces en un elemento central para la progresión de la IC. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 48 superior a 30 mm2 y/o un VR superior a 45 ml, acompañada de la presencia de una FEVI mayor o igual al 20%. De forma similar al estudio previo, los pacientes se asignaron a dos grupos, tratamiento médico óptimo acompañado de reparación valvular percutánea frente a tratamiento médico óptimo aislado. En este caso, el objetivo primario de eficacia consistió en la presencia de hospitalizaciones por IC los 2 años de seguimiento. La tasa de hospitalizaciones por IC anuales tras el seguimiento fue del 35,8% por paciente y año en el caso del grupo de terapia percutánea frente al 67,9% en el grupo control (HR 0,53; IC 95% 0,4 a 0,7; p < 0,001). Si bien no era el objetivo primario del estudio, también se estudió la mortalidad por cualquier causa a lo largo de los 2 años, que fue del 29,1% en los pacientes del grupo de tratamiento percutáneo frente al 46,1% en los pacientes del grupo de tratamiento médico aislado (p < 0,001). De esta forma, los autores concluyeron que, en aquellos pacientes con IC-FEr e IM moderada-severa o severa a pesar de tratamiento médico óptimo, el tratamiento con MitraClip® reduce las tasas de hospitalización por IC y la mortalidad por todas las causas al cabo de dos años frente al tratamiento médico aislado. En base a estas recomendaciones, las Guías de Práctica Clínica (123) recomiendan que la reparación percutánea “borde con borde” podría considerarse para pacientes seleccionados que cumplan los criterios de inclusión del estudio COAPT y que reciban tratamiento médico óptimo, sin especificar qué elementos debe componer este tratamiento médico óptimo. Por último, y tras la publicación de estas recomendaciones, en agosto de 2024 se publicó un estudio relacionado con este tema y llevado a cabo por Anker y col. (138). Este estudio incluyó un total de 505 pacientes con diagnóstico IC-FEr (FEVI entre el 15 y el 45%), sintomáticos (NYHA II-IV) y con IM funcional en grados moderado-severo o severo, según la definición de la Sociedad Europea de Ecocardiografía, que fueron aleatorizados a tratamiento percutáneo Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 49 o tratamiento médico. Al cabo de 24 meses, el tratamiento percutáneo mostró una reducción del evento combinado de hospitalización por IC y muerte cardiovascular (HR 0,59; IC 95% 0,42 a 0,72; p 0,002). 3. El papel del remodelado inverso del ventrículo izquierdo en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y el tratamiento de la insuficiencia mitral funcional. 3.1. Remodelado cardíaco en insuficiencia cardíaca y remodelado inverso. El concepto de remodelado cardíaco hace referencia al cambio mantenido en la geometría y función cardíaca en respuesta a un estímulo fisiopatológico. Este proceso tiene un papel central en la IC, ya que es el punto sobre el que pivotan las posibilidades de que se produzca tanto una progresión como una regresión de la enfermedad. La progresión natural de la IC-FEr da lugar a uno un remodelado adverso, que no es otro sino la expresión final de alteraciones en la biología de las células cardíacas (miocitos, miofibroblastos y fibroblastos), la pérdida celular y los cambios que se producen en la matriz extracelular. Diferentes estímulos conducen a diferentes patrones de remodelado ventricular adverso, de tal forma que el mismo puede ser excéntrico o concéntrico. El primero se caracteriza porque el resultado final del mismo es la aparición de una elongación de los miocitos y una lesión fibrótica, mientras que el segundo se caracterizar por la hipertrofia y proliferación de los miocitos. Independientemente del tipo de remodelado, el resultado es la alteración de la estructura miocárdica y la reducción de la función cardíaca, afectando no solo al VI, sino repercutiendo sobre el resto de cámaras cardíacas. En nuestro caso, es de especial interés el remodelado excéntrico, en el que la dilatación progresiva del VI producirá una separación de Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 50 los músculos papilares, que derivará en una incompetencia de la válvula mitral y el desarrollo de la IM funcional. Así mismo, estos elementos generan un círculo vicioso, esquematizado en la Figura 3, en el que la mayor dilatación ventricular, la reducción del gasto cardíaco anterógrado, con la correspondiente sobrecarga hemodinámica que favorecerá un mayor deterioro de la función ventricular izquierda y del cuadro de IC (37). Figura 3. Correlación entre el remodelado adverso del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional. Este remodelado adverso se relaciona, desde el punto de vista clínico, con la progresión de los síntomas de IC y se puede monitorizar mediante biomarcadores circulantes y estudios de imagen cardíaca. La sobrecarga y el estrés parietal generados en el proceso de remodelado inducen la síntesis de BNP, de tal forma que la presencia de mayores concentraciones circulantes de BNP y NT-proBNP se correlacionan con un mayor grado de remodelado adverso. Así mismo, desde el punto de vista de los estudios de imagen, un mayor remodelado Diltación y disfunción ventricular izquierda Alteración de la geometría del ventrículo izquierdo Falta de coaptación de los velos valvulares mitrales Insuficiencia mitral funcional Disminución del gasto cardíaco anterógrado Sobrecarga de volumen del VI Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 51 se correlaciona con una mayor caída de la FEVI, así como un aumento de los volúmenes ventriculares y auriculares. Estos cambios tienen un claro impacto pronóstico, habiéndose objetivado que, a medida que aumentan los volúmenes ventriculares y disminuye la función ventricular, aumentan los eventos cardiovasculares (139,140). Frente a ello, el remodelado cardíaco inverso hace referencia a la recuperación de la función ventricular y la reducción de los volúmenes ventriculares en los pacientes con IC-FEr (141), consiguiendo romper el círculo antes comentado. Dada la mejoría pronóstica que supone el conseguir un remodelado inverso, este elemento debe ser uno de los objetivos centrales en el tratamiento de la IC-FEr. 3.2. Evidencias de remodelado inverso inducido por tratamientos de insuficiencia cardíaca. Los primeros estudios acerca del remodelado cardíaco se llevaron a cabo en la década de 1980, en modelos animales de ratas con infarto de miocardio, en las cuales se estableció una clara relación entre la mortalidad y el grado de remodelado adverso. En estos casos, se observó que el tratamiento con un IECA, captopril, reducía la dilatación de las cámaras cardíacas y mejoraba la supervivencia (142). Estos primeros datos, de carácter traslacional, se verían respaldados posteriormente por los resultados observados en pacientes incluidos en ensayos clínicos de distintos fármacos de IC-FEr. El efecto de los IECA fue evaluado en un conjunto de estudios pertenecientes a la cohorte de los Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) (143–145), en los que se observó que enalapril, en pacientes con IC, inducía una reducción de los volúmenes ventriculares, una mejoría de la FEVI y una reducción de la masa ventricular izquierda. Por otra parte, el efecto Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 52 de los ARA-II fue estudiado fundamentalmente con valsartán, en el Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) (146,147), que mostró una reducción de los diámetros ventriculares y una mejoría de la FEVI en los pacientes que recibían este tratamiento, especialmente aquellos que partían de haber presentado un remodelado adverso más grave. Dentro de los beta-bloqueantes, bisoprolol (148), metoprolol (149) y carvedilol (150,151) han demostrado también de forma sistemática la inducción de remodelado inverso del ventrículo izquierdo en diferentes estudios, acompañada de una reducción de la mortalidad. Además de ello, carvedilol demostró que el grado de remodelado era dependiente de la dosis, en el estudio de Bristow y col. (152), en el que la dosis mínima de carvedilol (6,25 mg 2 veces al día) producía una mejoría de la FEVI del 5%, siendo este aumento del 6% con la dosis media (12,5 mg 2 veces al día) y del 8% con la dosis máxima (25 mg 2 veces al día). Dentro de los ARM, también se disponen de estudios, como el llevado a cabo por Udelson y col. (153), en el que eplerenona inducía un remodelado inverso del ventrículo izquierdo, siendo éste menos llamativo que el observado con IECA, ARA-II o beta-bloqueantes. En referencia a los iSGLT2, los datos de los que se dispone a día de hoy provienen de estudios de pequeño tamaño muestral y con resultados inconsistentes. El estudio llevado a cabo por Santos-Gallego y col. (154) incluyó 84 pacientes y mostró que empagliflozina, frente a placebo, conseguía una reducción de los volúmenes ventriculares y una mejoría de la FEVI, objetivado mediante resonancia magnética cardíaca. Sin embargo, otro estudio, llevado a cabo por Lee y col. (155) y que incluyó a 105 pacientes, mostró mejoría de los volúmenes ventriculares, sin mejoría de la FEVI. Finalmente, estos y otros estudios fueron incluidos en un metaanálisis (156) que contó con un total de 408 pacientes, no todos con IC-FEr, y que mostró una reducción significativa de la masa ventricular izquierda con iSGLT2, sin mejoría Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 53 significativa en cuanto a volúmenes ventriculares o FEVI, ni siquiera en el grupo de pacientes con IC-FEr. La TRC tiene la capacidad de inducir un importante remodelado inverso en aquellos pacientes que son respondedores al tratamiento. Un subanálisis del estudio Multicenter Insync implantable cardioversion defibrillation RAndomized Clinical Evaluation (MIRACLE) (157) se centró en analizar el cambio en los parámetros ecocardiográficos subyacente a la mejoría clínica observada en el análisis principal, mostrando una reducción significativa de los volúmenes ventriculares, de la masa ventricular izquierda y un aumento de la FEVI. Estos datos se observaron también en el Multicenter Automatic Defibrillator ImplanTation with Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT) (110), siendo incluso más interesantes los datos observados en un subanálisis del mismo (158). En esta publicación se muestra que aquellos pacientes que presentaban un mayor grado de remodelado inverso, implicando de forma similar al ventrículo izquierdo y a la aurícula izquierda, tenían una mayor supervivencia que aquellos con remodelado parcial de las dos cámaras, y que estos últimos también tenían una mayor supervivencia que aquellos pacientes que no tenían remodelado, o que dicho remodelado era mínimo. Esto no fue sino otra demostración de que, a mayor grado de remodelado, mayor supervivencia de los pacientes. En cuanto a nuestro objeto de estudio, S/V también tiene la capacidad de inducir también remodelado inverso del VI. Los primeros estudios publicados en relación a este tema fueron estudios de cohortes y observacionales, de pequeño tamaño muestral, y que comparaban el efecto de este fármaco con respecto a IECA o ARA-II, observándose, en pacientes hipertensos, una reducción de la masa ventricular tras un año de tratamiento con S/V frente a olmesartan (159). Además, en pacientes con IC-FEr se observó una mejoría significativa de la FEVI, Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 54 reducción de los volúmenes ventriculares y de la masa ventricular izquierda (160). Posteriores estudios observacionales, pero de mayor tamaño muestral, demostraron que, en pacientes con IC-FEr en tratamiento previo con IECA o ARA-II, que fue sustituido por S/V, al cabo de unos meses de seguimiento, presentaron una mejoría significativa de la FEVI, acompañada de reducción significativa de los volúmenes ventriculares y de una mejoría de la función diastólica (161,162). Cabe destacar el hecho de que el segundo de los estudios citados, llevado a cabo por Martens y col. (162), presentó una interesante forma de valoración de los parámetros ecocardiográficos, siendo la misma llevada a cabo por dos investigadores ciegos tanto para los datos clínicos como para el momento de realización de las ecocardiografías. Finalmente, un meta-análisis (163) agrupó los datos de múltiples estudios publicados con S/V en los que se disponía de datos de remodelado cardíaco. Este estudio incluyó a más de 10 000 pacientes y mostró que el tratamiento con S/V, frente al tratamiento con IECA o ARA-II, conseguía una mejoría significativa de la función ventricular y reducción de los volúmenes ventriculares. No obstante, este meta-análisis presentaba múltiples limitaciones, lo que hacía necesaria la realización de ensayos adecuadamente diseñados. Para abordar esta cuestión, se desarrollaron dos estudios: el Study of Effects of Sacubitril/Valsartán vs. Enalapril on Aortic Stiffness in Patients With Mild to Moderate HF With Reduced Ejection Fraction (EVALUATE-HF) (164) y el PROspective study of biomarkers, symptom improvement and VEntricular remodelling during sacubitril/valsartán therapy for Heart Failure (PROVE-HF) (165). El primero de ellos, si bien no mostró una mejoría significativa de la FEVI frente a enalapril, sí que mostró diferencias significativas a favor de S/V en otros parámetros, como en reducción de los volúmenes ventriculares, el volumen de la aurícula izquierda, y una mayor reducción del NT-proBNP. Frente a ello, el estudio PROVE-HF Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 55 demostró una reducción significativa de los niveles de NT-proBNP y una mejoría significativa de la FEVI, así como una reducción de los volúmenes ventriculares y auricular izquierdo. Este estudio demostró la capacidad de S/V de inducir remodelado inverso del ventrículo izquierdo. 3.3. El papel del remodelado inverso en el tratamiento de la IM funcional. Si bien IECA, ARA-II y beta-bloqueantes han demostrado inducir remodelado ventricular izquierdo, con mejoría de la FEVI y los volúmenes ventriculares, estos efectos observados han sido insuficientes como para mostrar una reducción de la severidad de la IM funcional, con las consiguientes implicaciones sobre morbilidad y mortalidad que tiene la presencia de una IM con datos de severidad. Previo al uso de la de S/V, únicamente la TRC había mostrado reducción del grado de severidad de la IM en el estudio de St. John Sutton y col.(157), en el que se observó un cambio en el área del chorro de IM de -2,5 cm2 vs -0,5 cm2 en pacientes tratados con TRC frente a placebo al cabo de 6 meses. Los primeros datos del posible beneficio del tratamiento con S/V en la IM funcional vienen del trabajo de Martens y col. (162) que, en el seguimiento ecocardiográfico, incluyó una valoración de la IM. Similares hallazgos se observaron en un subgrupo del estudio PROVE-HF (166). Finalmente, el estudio que aportó la confirmación del beneficio del tratamiento con S/V en la IM funcional, frente a otros inhibidores del SRAA fue el estudio Pharmacological Reduction of functional, Ischemic Mitral rEgurgitantion (PRIME)(167), en el que se observó una reducción estadísticamente significativa del AORE en el grupo de tratamiento con S/V frente al grupo de tratamiento con valsartán. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Introducción 56 Partiendo de esta evidencia, surge nuestro estudio, centrado en el papel de S/V sobre el remodelado inverso del VI y el potencial efecto beneficioso del mismo sobre la IM funcional con datos de severidad (grados 3 y 4). Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Hipótesis y objetivos 57 Hipótesis y objetivos. 1. Hipótesis. En pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida derivados para intervencionismo percutáneo de insuficiencia mitral funcional con datos de severidad, una estrategia centrada en la optimización previa del tratamiento farmacológico según guías de práctica clínica que incluya el inicio de sacubitrilo/valsartan como parte de la misma induce un fenómeno de remodelado inverso cardíaco izquierdo global, que se acompañará de una reducción significativa en la severidad de la insuficiencia mitral, de suficiente cuantía para impactar en los resultados de salud del paciente. 2. Objetivos. Objetivo primario: Evaluar la necesidad de tratamiento intervencionista de insuficiencia mitral funcional tras un periodo de 12 meses de optimización del tratamiento farmacológico según guías de práctica clínica que incluya sacubitrilo-valsartan. Objetivos secundarios: Determinar el efecto de esta estrategia de optimización del tratamiento farmacológico en el remodelado cardiaco inverso a 12 meses de su instauración, evaluando las variaciones respecto de las basales en las mediciones estructurales cardiacas mediante ecocardiografía transtorácica: • Cambio de la FEVI. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Material y métodos 64 El objetivo con ello fue reducir los sesgos en la medida de lo posible. Por una parte, el análisis de las variables de mayor interés para este estudio, que son las ecocardiográficas, son realizadas por personal ajeno a dicho estudio. Por otra parte, al estar los estudios ecocardiográficos codificados, el personal que realizó dicho análisis desconocía en qué momento del seguimiento se encuentran los pacientes cuyos estudios estaban interpretando. 6. Aspectos éticos. El proyecto de investigación en el que se enmarca este trabajo fue avalado por el Comité Coordinador de Ética en la Investigación Biomédica de Andalucía de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena - Virgen del Rocío – Virgen de Valme, siendo aceptado como favorable en el Acta 12/2022 con fecha del 30 de Junio de 2022 (Apéndice 2). 6.1. Hoja de información y formulario de consentimiento. El estudio se lleva a cabo de acuerdo a las recomendaciones para estudios de investigación hecha en seres humanos y siguiendo las Normas de Buena Práctica Clínica y la Declaración de Helsinki, última revisión del año 2013 y en la actual Legislación Española en materia de proyectos de investigación (ley 14/2007 que regula la investigación biomédica). Todos los participantes antes de iniciar el estudio serán informados y darán su consentimiento por escrito para la recogida de sus datos. Al participante se le entregará una copia de esta hoja de información para que la llevase consigo. El consentimiento informado solicitado tendrá validez solo para el presente estudio. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Material y métodos 65 6.2. Confidencialidad de los datos. La información difundida y obtenida por la puesta en marcha del presente estudio será considerada confidencial y deberá ser tratada en todo momento como tal. Los sujetos del estudio se identificarán con un código numérico. Sólo aquellos datos de la historia clínica que estuvieran relacionados con el estudio serán objeto de comprobación. Esta comprobación se hará en la medida de lo posible en presencia del Investigador Principal/Investigadores Colaboradores, responsables de garantizar la confidencialidad de todos los datos de las historias clínicas pertenecientes a los sujetos participantes en el estudio. Los datos recogidos para el estudio serán identificados mediante un código y solo el investigador principal/colaboradores podrán relacionar dichos datos con la historia clínica. El tratamiento de los datos se hará con las medidas de seguridad establecidas en cumplimiento de la Ley Orgánica 3/2018 de Protección de Datos de carácter personal y si además se transmiten datos a terceros se hará según lo establecido en la mencionada Normativa. 7. Análisis estadístico. Realizamos un análisis por intención de tratar. Análisis exploratorio. En primer lugar, se realizó una exploración de los datos, con estadísticos de resumen y representaciones gráficas para todos los casos y de forma separada, para grupos de casos. En este proceso se identificaron valores atípicos o extremos en las observaciones. Así mismo, ayudó a determinar la idoneidad de las técnicas estadísticas consideradas e indicar la necesidad de transformar los datos o utilizar pruebas no paramétricas. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Material y métodos 66 Análisis descriptivo. Las variables no numéricas se expresaron con tablas de frecuencias y porcentajes mientras que las numéricas se resumieron con medias y desviaciones típicas o, en caso de distribuciones asimétricas, mediante medianas y rango intercuartílico (RIC). Esta descripción se realizó de forma global y para grupos de casos, completándose con distintas representaciones gráficas según el tipo de información (no numérica/numérica). Así mismo, se obtuvieron estimadores puntuales e intervalos de confianza al 95% para promedios y porcentajes. Comparación de medias. Las variables numéricas se compararon mediante el test de comparación de la medias tStudent, fundamentalmente el test de comparación de medias t-Student para datos relacionados, de cara a establecer comparaciones dentro de los mismos individuos. En el caso de detectarse diferencias significativas, se determinaron intervalos de confianza para diferencias de medias al 95% que cuantifiquen dichas diferencias. Posteriormente, para analizar las diferencias entre subgrupos, se llevó a cabo el test de comparación de las medias t-Student para muestras independientes, una vez validados los requisitos de aleatoriedad, independencia, normalidad (test de Shapiro-Wilk o Kolmogorov-Smirnov en función de los tamaños muestrales) e igualdad de varianzas (test de Levene). En caso de no cumplirse este último se realizó la prueba de t-Student con corrección de Welch. Las variables que no cumplieron criterios de normalidad se compararon con la prueba no paramétrica U de MannWhitney. En todas las pruebas se considerará un nivel de significación de 0,05. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Material y métodos 67 Comparación de proporciones. Para estudiar la relación entre variables cualitativas, se aplicó el test de la Chi-cuadrado, Chi-cuadrado con corrección de continuidad o test exacto de Fisher (tablas 2x2 poco pobladas) según criterios de aplicación. Los resultados significativos de estas pruebas de hipótesis se complementarán con intervalos de confianza al 95% para diferencias de proporciones. En todas las pruebas se considerará un nivel de significación de 0,05. Análisis de regresión logística. El modelo de regresión logística se aplicó para relacionar la variable “cambio de severidad de la IM” con un conjunto de variables independientes (factores predictivos). El método selecciona el mejor conjunto de variables predictoras del evento de entre aquellas variables que en el análisis univariante resultaron significativamente relacionadas con la variable dependiente a un nivel de significación inferior a 0,10. Las variables incluidas en el modelo permiten establecer la probabilidad de ocurrencia de la variable dependiente dadas las características de las hipótesis variables predictivas. Para las variables incluidas en el modelo se calculan la razón de ventajas (Odds Ratio) y sus respectivos intervalos de confianza al 95%. Análisis de correlación. Se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson para estimar la covariación entre dos variables cuantitativas relacionadas linealmente. Se consideró significativa la correlación cuando se objetivó un valor de significación de 0,05 o menos. Se aportó el valor de dicho coeficiente entre -1 y +1 de cara a cuantificar la magnitud de dicha asociación, así como una representación gráfica de la misma. Para el análisis estadístico se utilizó el software SPSS-IBM SPSS Statistics versión 25.0 para Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Efecto de Sacubitril/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 68 Resultados. 1. Características basales. Se incluyeron un total de 39 pacientes, de los cuales 27 (69,2%) eran varones y 12 (30,8%) eran mujeres. La edad media de los pacientes fue de 63 años, con una desviación estándar de 9,91. La edad mínima fue de 41 años y la máxima de 79 años. En la Tabla 9 quedan resumidas las características basales de la población de estudio, mientras que en la Tabla 10 se refleja el tratamiento médico y la Tabla 11 refleja las características ecocardiográficas. Tabla 9. Características basales de la población de estudio. 39 pacientes % / Media ± DE/ mediana (RIC) Sexo, varón 69,2% Edad (años) 63,11 ± 9,91 Antecedentes personales Etiología IC • Isquémica • No isquémica • 35,9% • 64,1% Hipertensión arterial 64,1% Diabetes mellitus 41,0% Dislipemia 53,8% Consumo de tabaco 56,4% Cardiopatía isquémica previa 38,5% Fibrilación auricular 33,3% Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20,5% Enfermedad renal crónica • Grado 3 • Grado 4 • Grado 5 35,9% • 85,8% • 7,1% • 7,1% Enfermedad cerebro-vascular 2,6% Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 69 Arteriopatía periférica 10,3% Constantes vitales y situación clínica Ritmo en ECG • Sinusal • Fibrilación auricular • Ritmo estimulado • Flutter auricular • 69,2% 15,4% • 10,3% • 2,6% Bloqueo de rama izquierda 33,3% Tensión arterial sistólica (mm Hg) 114 (105,50 – 125,00) Tensión arterial diastólica (mm Hg) 70 (60,00 – 75,50) Frecuencia cardíaca (lpm) 71,72 ± 12,53 Peso (kg) 76 (70,50 – 84,50) Talla (cm) 167,5 ± 8,9 Índice de masa corporal (kg/m2) 28,11 ± 4,12 Clase funcional de NYHA • NYHA I • NYHA II • NYHA III • NYHA IV • 0% • 46,2% • 51,3% • 2,6% Valores analíticos Creatinina (mg/dl) 1,24 ± 1,02 Urea (mg/dl) 58,63 ± 26,41 FGE mediante CKD-EPI (ml/min/m2) 70,12 ± 24,63 NT-proBNP (pg/ml) 1726 (1021,75 – 3126,75) Potasio (mEq/l) 4,40 ± 0,50 Sodio (mEq/l) 139,81 ± 3,43 CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. DE: Desviación Estándar. ECG: electrocardiograma. FGE: Filtrado Glomerular Estimado. NT-proBNP: Fracción Aminoterminal del Propéptido Natriurético Cerebral. NYHA: New York Heart Association. RIC: Rango Inter-Cuartílico. Tabla 10. Tratamiento médico basal de la población de estudio. 39 pacientes % IECA • Dosis bajas • Dosis medias • Dosis altas 53,8% • 4,8% • 52,4% • 42,9% ARA-II • Dosis bajas • Dosis medias • Dosis altas 28,2% • 27,3% • 27,3% • 45,5% Tratamiento previo con IECA/ARA-II • Presente • 82,1% Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 70 • Ausente • 17,9% Beta-bloqueantes • Dosis bajas • Dosis medias • Dosis altas 82,1% • 25,0% • 53,1% • 21,9% ARM • Espironolactona • Eplerenona 76,9% • 56,7% • 43,3% iSGLT2 • Empagliflozina • Dapagliflozina 51,3% • 60% • 40% Diuréticos de asa • Furosemida • Torasemida 71,8% • 64,1% • 7,7% Diuréticos tiazídicos 5,1% Presencia de dispositivos • DAI-TRC • DAI 28,2% • 18,2% • 81,2% ARA-II: Antagonista del Receptor de la Angiotensina II. ARM: Antagonista del Receptor de Mineralocorticoides. DAI: Desfibrilador Automático Implantable. IECA: Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina. iSGLT2: Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa Tipo 2. TRC: Terapia de Resincronización Cardíaca. Tabla 11. Características ecocardiográficas basales de la población de estudio. 39 pacientes % / Media ± DE / mediana (RIC) VTD VI (ml) 226,51 ± 69,21 VTD VI indexado (ml/m2) 123,27 ± 35,35 VTS VI (ml) 161,15 ± 58,23 VTS VI indexado (ml/m2) 87,86 ± 30,07 Volumen AI (ml) 88,00 (77,00 – 112,00) Volumen AI indexado (ml/m2) 55,11 ±14,91 FEVI (%) 29,51 ± 6,82 SGL VI -9,94 ± 3,02 E mitral (cm/s) 92,43 ± 26,7 E’ septal (cm/s) 5,37 ± 1,33 E’ lateral (cm/s) 7,26 ± 1,88 Relación E/E’ promedio 8,64 ± 4,84 Diámetro tracto de entrada de VD (mm) 41,06 ± 7,52 Diámetro longitudinal de VD (mm) 75,94 ± 15,13 Diámetro medio de VD (mm) 31,00 (27,00 – 37,00) TAPSE de VD (mm) 17,71 ± 3,36 S’ VD (cm/s) 8,85 ± 2,04 Severidad de IM Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 71 • Grado 3 • Grado 4 • 61,5% • 35,9% Etiología de IM • Funcional pura • Funcional con componente isquémico • Funcional con componente degenerativo/orgánico • 53,8% • 30,8% • 15,4% VC (mm) 6,00 (5,00 – 7,00) AORE (cm2) 0,36 ± 0,12 VR (ml) 59,01 ± 19,34 Presencia y severidad de insuficiencia tricúspide • Grado 1 • Grado 2 • Grado 3 • Grado 4 84,6% • 42,4% • 42,4% • 12,1% • 3,1% Gradiente VD-AD (mm Hg) 36,02 ± 12,65 PAPS (mm Hg) 46,04 ± 15,26 AI: Aurícula Izquierda. AORE: Área del Orificio Regurgitante Efectivo. DE: Desviación Estándar. FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo. IM: Insuficiencia Mitral. PAPS: Presión Arterial Pulmonar Sistólica. RIC: Rango Inter-Cuartílico. SGL VI: Strain Global Longitudinal de Ventrículo Izquierdo. TAPSE: Excursión Sistólica del Anillo Tricuspídeo. VC: Vena Contracta. VD: Ventrículo Derecho. VD-AD: Ventrículo Derecho - Aurícula Derecha. VR: volumen regurgitante. VTD VI: Volumen Telediastólico de Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico de Ventrículo Izquierdo. Se adjuntan otras gráficas de interés, en referencia a la distribución de diferentes parámetros, como la relación peso-talla, la dosis de furosemida, la severidad de la IT y la etiología de la IM. Gráfica 1. Dosis diaria de furosemida al inicio del estudio. 0 2 4 6 8 10 12 14 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 120 mg 160 mg 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 120 mg 160 mg Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 72 Gráfica 2. Severidad de la insuficiencia tricuspíde al inicio del estudio. Gráfica 3. Etiología de la insuficiencia mitral. 2. Seguimiento clínico y ecocardiográfico. Durante el periodo de un año de seguimiento se registraron un total de 5 descompensaciones por IC en 4 pacientes, todas requiriendo de ingreso hospitalario, falleciendo uno de ellos durante el mismo. Estas descompensaciones se produjeron en 15% 36% 36% 10% 3% Ausente Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 54% 31% 15% Funcional pura Funcional con componente orgánico/degenerativo Funcional con componente isquémico Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 73 pacientes con ingreso previo por IC que fueron derivados al alta para valoración de tratamiento endovascular de su IM, teniendo lugar en el primer mes de la inclusión en el estudio. De esta forma, 35 pacientes (89,7%) no tuvieron eventos durante el seguimiento. Al cabo de un año de seguimiento, se observó una mejoría de la clase funcional de los pacientes, de tal forma que 27 (69,2%) se encontraban en clase funcional I, 9 (23,1%) se encontraban en clase funcional II y 2 (5,1%) se encontraban en clase funcional III, tal y como se observa en la Gráfica 4. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, observándose una reducción media de la NYHA de 1,21 (CI 95% 0,96 a 1,47, p < 0,001). Gráfica 4. Cambio en la clase funcional medida con la escala NYHA a lo largo del año de seguimiento. NYHA: New York Heart Association. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Inicial 1 año Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 80 media significativa del grado asignado de severidad de la IM de 1,2 puntos (CI al 95% de 0,82 a 1,50, p < 0,001). Estas reducciones en la severidad de la IM se asociaron igualmente con cambios significativos en la clase funcional de los pacientes respecto a su basal, de tal forma que un 92,3% se encontraban en clases funcionales I/II y ninguno en clase funcional IV. Gráfica 7. Comparativa de la severidad del grado de insuficiencia mitral entre el inicio y el final del estudio. Se hizo también una subdivisión de las valvulopatías según la mejoría del grado de IM en al menos 1 punto, la ausencia de mejoría de dicho grado o el deterioro del grado de severidad de la misma; según esta clasificación 29 de las IM (74,4%) mejoraron, 6 (15,4%) quedaron estables en cuanto a su severidad y 3 (7,7%) empeoraron su severidad. No obstante, de esas 0 5 10 15 20 25 30 Grado I Grado II Grado III Grado IV Inicio Final Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 81 29 IM que mejoraron su severidad, 4 (10,3%) no mejoraron lo suficiente como para salir del grado de severidad (grado 3), pasando únicamente de grado 4 a 3. El flujo de pacientes entre los diferentes grados de severidad de la valvulopatía mitral queda ilustrado en el diagrama de Sankey de la Figura 6. Figura 6. Diagrama de Sankey referente al cambio de la severidad de la insuficiencia mitral. IM: Insuficiencia Mitral. En cuanto a los parámetros de valoración cuantitativa de la severidad de la insuficiencia mitral, el hecho de perder la severidad dificulta o incluso imposibilita la medición de los mismos, de tal forma que, de cara a este análisis no se dispone de un número suficiente de Grado IM inicial Grado IM final Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 82 datos de estos parámetros. Además, esos datos se limitan fundamentalmente a los pacientes en los cuales las IM siguen presentando datos de severidad. Por ello, se excluye el uso de los mismos de las comparativas. Se compararon las características basales de aquellos pacientes que habían perdido la severidad de la IM frente a aquellos pacientes en los que este hecho no se había producido, con el objetivo de valorar aquellos parámetros que podrían asociarse a una mayor probabilidad de mejoría de la IM, quedando los resultados expuestos en la Tabla 17. Tabla 17. Diferencias en función de la pérdida o no de severidad. Factor IM no severa IM con datos de severidad p Edad (años) 61,02 66,15 0,129 Sexo (varón) 15 (60%) 11 (84,6%) 0,121 Antecedentes personales Etiología IC no isquémica 19 (76,0%) 6 (46,2%) 0,066 Hipertensión arterial 16 (64,0%) 8 (61,5%) 0,881 Diabetes mellitus 11 (44,0%) 5 (38,5%) 0,743 Dislipemia 15 (60,0%) 5 (38,5%) 0,207 Tabaquismo 14 (56,0%) 7 (53,8%) 0,899 Cardiopatía isquémica 7 (28,0%) 7 (53,8%) 0,139 Fibrilación auricular 6 (24,0%) 6 (46,2%) 0,163 EPOC 5 (20,0%) 2 (15,4%) 0,728 BRI en ECG basal 6 (24,0%) 7 (53,8%) 0,066 Constantes vitales y situación clínica inicial Clase funcional 2,62 2,46 0,473 TAS (mm Hg) 110,00 114,5 0,168 TAD (mm Hg) 68,5 75,5 0,154 Frecuencia cardíaca (lpm) 70,44 76,15 0,160 Peso (kg) 73,75 81,00 0,252 IMC (kg/m2) 27,75 28,01 0,864 Valores analíticos iniciales FGE por CKD-EPI (ml/min/m2) 73,46 66,44 0,402 Creatinina (mg/dl) 1,24 1,15 0,785 NT-proBNP (pg/ml) 1726,00 1379,00 0,487 Datos de tratamiento inicial Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 83 IECA 10 (40,0%) 11 (84,6%) 0,009 ARA-II 8 (32,0%) 2 (15,4%) 0,270 Sin tratamiento previo con IECA/ARA-II 7 (28,0%) 0 (0,0%) 0,035 ARM 22 (88,0%) 12 (92,3%) 0,624 Βeta-bloqueantes 20 (80,0%) 11 (84,6%) 0,728 iSGLT2 23 (92,0%) 12 (92,3%) 0,836 Diuréticos de asa 15 (60,0%) 12 (92,3%) 0,037 Características ecocardiográficas iniciales VTD (ml) 212,08 253,00 0,088 VTD indexado (ml/m2) 116,59 136,06 0,115 VTS (ml) 148,40 183,38 0,082 VTS indexado (ml/m2) 81,98 98,34 0,120 FEVI (%) 30,48 28,15 0,317 SGL -10,31 -9,46 0,423 Volumen AI (ml) 80,50 105,00 0,019 Volumen AI indexado (ml/m2) 52,20 60,86 0,094 E mitral (cm/s) 88,56 98,10 0,381 E’ septal (cm/s) 5,10 6,05 0,428 E’ lateral (cm/s) 6,07 8,54 0,016 TAPSE (mm) 18,16 16,77 0,223 VR (ml) 51,71 84,50 0,021 VC (mm) 6,00 7,00 0,317 AORE (cm2) 0,32 0,58 0,002 Severidad de IT 1,41 1,62 0,527 Gradiente VD-AD (mm Hg) 33,50 39,70 0,182 PAPS (mm Hg) 42,30 51,30 0,109 Constantes vitales y situación clínica al año Clase funcional 1,28 1,46 0,369 TAS (mm Hg) 110,00 112,5 0,988 TAD (mm Hg) 69,00 70,00 0,257 Frecuencia cardíaca (lpm) 67,32 69,62 0,534 Peso (kg) 75,00 73,00 0,882 IMC (kg/m2) 28,28 27,34 0,521 Valores analíticos al año FGE por CKD-EPI (ml/min/m2) 71,00 63,11 0,309 Creatinina (mg/dl) 1,42 1,22 0,747 NT-proBNP (pg/ml) 583,00 2800,00 0,008 Datos de tratamiento al año ARM 22 (88,0%) 13 (100,0%) 0,193 Βeta-bloqueantes 22 (88,0%) 12 (92,3%) 0,681 Diuréticos de asa 9 (36,0%) 7 (53,8%) 0,290 iSGLT2 14 (56,0%) 10 (76,9%) 0,205 Características ecocardiográficas al año VTD (ml) 150,36 240,69 < 0,001 VTD indexado (ml/m2) 81,11 130,27 < 0,001 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 84 VTS (ml) 86,64 165,69 < 0,001 VTS indexado (ml/m2) 46,94 89,40 < 0,001 FEVI (%) 46,00 32,15 0,001 SGL -14,92 -10,63 0,009 Volumen AI (ml) 53,00 93,00 < 0,001 Volumen AI indexado (ml/m2) 34,34 53,29 0,002 E mitral (cm/s) 64,94 91,00 0,009 E’ septal (cm/s) 5,48 10,55 0,011 E’ lateral (cm/s) 7,49 10,62 0,051 TAPSE (mm) 22,23 18,23 0,012 Severidad de IT 0,76 1,31 0,035 Gradiente VD-AD (mm Hg) 23,64 28,33 0,185 PAPS (mm Hg) 30,21 35,22 0,231 AI: Aurícula Izquierda. AORE: Área del Orificio Regurgitante Efectivo. ARA-II: Antagonista del Receptor de la Angiotensina II. ARM: Antagonista del Receptor de Mineralocorticoides. BRI: Bloqueo de Rama Izquierda. CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. ECG: Electrocardiograma. EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva crónica. FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo. FGE: Filtrado Glomerular Estimado. IC: Insuficiencia Cardíaca. IECA: Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina. IM Insuficiencia Mitral. IMC: Índice de Masa Corporal. iSGLT2: Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa Tipo 2. NT-proBNP: Fracción Aminoterminal del Propéptido Natriurético Cerebral. PAPS: Presión Arterial Pulmonar Sistólica. SGL VI: Strain Global Longitudinal de Ventrículo Izquierdo. TAD: Tensión Arterial Diastólica. TAS: Tensión Arterial Sistólica. TAPSE: Excursión Sistólica del Anillo Tricuspídeo. VC: Vena Contracta. VD: Ventrículo Derecho. VD-AD: Ventrículo Derecho - Aurícula Derecha. VR: volumen regurgitante. VTD VI: Volumen Telediastólico de Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico de Ventrículo Izquierdo. El tamaño muestral pequeño no permite encontrar múltiples diferencias estadísticamente significativas. Cabe destacar que el grupo que presentó pérdida de severidad de la IM presentaba un ORE y un VR más pequeño. Así mismo, aunque los resultados no eran estadísticamente significativos, el grupo con IM no severas tras el seguimiento tenía un mayor porcentaje de mujeres, unos volúmenes de cámaras cardíacas menores, así como unos valores de NT-proBNP más elevados antes del inicio del tratamiento. En cuanto al tratamiento previo, es destacable que los 7 pacientes que no habían tomado previamente IECA o ARA-II perdieron la severidad de la IM. En cuanto a la situación tras haber completado el seguimiento, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mayoría de los parámetros clínicos y analíticos, salvo el NT-proBNP, que fue significativamente menor en el grupo de pacientes Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 85 que habían perdido la severidad de la IM. Cabe destacar que no hubo diferencias significativas en cuanto a la clase funcional, lo que podría implicar que la mejoría de la clase funcional es independiente del grado de mejoría de la severidad de la IM. En cuanto los parámetros ecocardiográficos, se observa que en el grupo en el que mejora la IM hay un claro remodelado ventricular inverso con respecto al grupo en el que no mejora la misma, con reducciones significativas de los volúmenes ventriculares y auricular, así como mejorías significativas en casi la totalidad de parámetros de función sistólica. También se observó que el grupo en el que la IM perdía la severidad, tanto la función del ventrículo derecho como la severidad de la IT eran mejores con respecto al grupo que no perdían la severidad. Se llevó a cabo también un análisis de correlación entre el NT-proBNP y varios parámetros indicativos de remodelado ventricular izquierdo. En él se observó una correlación entre los valores del NT-proBNP al año y los volúmenes ventriculares izquierdos, el volumen de aurícula izquierda y la FEVI, de forma que a menores valores de NT-proBNP al año, los volúmenes eran menores y la FEVI era mayor, tal y como se puede observar en la Tabla 18 y la Gráfica 8. Tabla 18. Correlación entre el valor del NT-proBNP al año y diferentes parámetros. Niveles de NT-proBNP al año Correlación de Pearson P VTD VI indexado al año 0,581 0,001 VTS VI indexado al año 0,622 < 0,001 Volumen AI indexado al año 0,557 0,001 FEVI al año - 0,562 0,001 AI: Aurícula Izquierda. FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo. NT-proBNP: Fracción Aminoterminal del Propéptido Natriurético Cerebral. VTD VI: Volumen Telediastólico de Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico de Ventrículo Izquierdo. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 86 Gráfica 8. Representación de las correlaciones entre el valor del NT-proBNP al año y diferentes parámetros. A: VTD VI indexado año; B: VTS VI indexado al año; C: Volumen AI indexado al año; D: FEVI al año. AI: Aurícula Izquierda. FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo. NT-proBNP: Fracción Aminoterminal del Propéptido Natriurético Cerebral. VTD VI: Volumen Telediastólico de Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico de Ventrículo Izquierdo. Así mismo, se creó una variable denominada “mejoría del NT-proBNP”, consistente en la diferencia entre el NT-proBNP inicial y el final. También se creó otra nueva variable, denominada “mejoría de la FEVI”, consistente en la diferencia entre los valores inicial y final de dicho parámetro. Ambas mostraron una correlación significativa, de tal forma que a mayor mejoría del NT-proBNP, mayor mejoría de la FEVI, como se puede observar en la Tabla 19 y la Gráfica 9. A B C D ¡ R2 = 0,337 R2 = 0,367 R2 = 0,310 R2 = 0,315 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 87 Tabla 19. Correlación entre la mejoría del NT-proBNP en el seguimiento y la mejoría de la FEVI en el seguimiento. Mejoría del NT-proBNP en el seguimiento Correlación de Pearson P Mejoría de la FEVI en el seguimiento 0,590 0,002 FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo. NT-proBNP: Fracción Aminoterminal del Propéptido Natriurético Cerebral. Gráfica 9. Representación de la correlación existente entre el cambio del NT-proBNP en el seguimiento y la mejoría de la FEVI en el seguimiento. FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo. NT-proBNP: Fracción Aminoterminal del Propéptido Natriurético Cerebral. Finalmente, se llevó a cabo un análisis multivariante para analizar posibles variables que se asociaran de forma independiente a la pérdida o no de severidad de la IM. En este mismo se incluyeron las siguientes variables: etiología de IC, presencia de IECA al inicio de tratamiento, ausencia de tratamiento previo con IECA o ARA-II, presencia de ARM al inicio del tratamiento, presencia de diuréticos de asa al inicio del tratamiento, presencia de BRI en el ECG basal, VTD VI en ecocardiografía inicial, VT SVI en ecocardiografía inicial, volumen de AI en ecocardiografía inicial, AORE y VR. Entre todas ellas, únicamente se incluyó finalmente en R2 = 0,348 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 88 el modelo la presencia de IECA al inicio del tratamiento (p 0,15; OR 0,121; CI 95% 0,022 – 0,667), comportándose la toma previa de IECA como un factor independiente de no presentar pérdida de severidad de la IM. 3. Análisis de subgrupos. 3.1. Insuficiencia mitral secundaria puramente funcional. Del total de 39 pacientes, 21 (53,8%) presentaban una IM funcional pura, sin componente degenerativo, orgánico o isquémico añadido. En la Tabla 20 se resumen las principales características de este subgrupo, mientras que en la Tabla 21 se resumen los cambios que experimentaron a lo largo del seguimiento. Tabla 20. Principales características de la población de pacientes con insuficiencia mitral funcional pura. 21 pacientes % / Media ± DE/ mediana (RIC) Sexo, varón 16 (76,2%) Edad (años) 61,05 ± 9,65 Constantes vitales y situación clínica Clase funcional de NYHA • NYHA II • NYHA III • NYHA IV • 47,6% • 52,4% • 0% Valores analíticos NT-proBNP (pg/ml) 2280,00 (1064,00 – 5391,00) Características ecocardiográficas VTD VI (ml) 244,28 ± 79,62 VTD VI indexado (ml/m2) 131,93 ± 41,62 VTS VI (ml) 172,48 ± 66,44 VTS VI indexado (ml/m2) 93,41 ± 34,34 Volumen AI (ml) 83,00 (74,00 – 108,50) Volumen AI indexado (ml/m2) 55,41 ± 16,42 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Resultados 89 FEVI (%) 30,15 ± 6,65 SGL VI -10,58 ± 3,56 E mitral (cm/s) 86,79 ± 25,28 Diámetro del tracto de entrada de VD (mm) 40,29 ± 6,77 Diámetro longitudinal de VD (mm) 78,85 ± 9,77 Diámetro medio de VD (mm) 31,00 (25,50 – 36,50) TAPSE VD (mm) 17,48 ± 3,22 S’ VD (cm/s) 10,12 ± 1,78 Severidad de IM • Grado 3 • Grado 4 • 66,7% • 33,3% VC (mm) 6,00 (5,00 – 6,80) AORE (cm2) 0,32 ± 0,10 VR (ml) 45,00 ± 15,01 Presencia y severidad de IT • Grado 1 • Grado 2 • Grado 3 • Grado 4 85,7% • 55,6% • 27,8% • 16,6% • 0% AI: Aurícula Izquierda. AORE: Área del Orificio Regurgitante Efectivo. FEVI: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo. IM: Insuficiencia Mitral. IT: Insuficiencia Tricúspide. NT-proBNP: Fracción Aminoterminal del Propéptido Natriurético Cerebral. NYHA: New York Heart Association. PAPS: Presión Arterial Pulmonar Sistólica. SGL VI: Strain Global Longitudinal de Ventrículo Izquierdo. TAPSE: Excursión Sistólica del Anillo Tricuspídeo. VC: Vena Contracta. VD: Ventrículo Derecho. VD-AD: Ventrículo Derecho - Aurícula Derecha. VR: volumen regurgitante. VTD VI: Volumen Telediastólico de Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico de Ventrículo Izquierdo. Tabla 21. Principales cambios entre la situación inicial y el final del seguimiento en los pacientes con insuficiencia mitral funcional pura. Parámetro Inicial 1 año p Constantes vitales y situación clínica Clase funcional NYHA media 2,52 1,14 < 0,001 Valores analíticos NT-proBNP (pg/ml) 2280,00 565,00 0,009 Características ecocardiográficas VTD VI (ml) 244,28 187,7 < 0,001 VTD VI indexado (ml/m2) 131,93 100,71 < 0,001 VTS VI (ml) 172,48 114,63 < 0,001 VTS VI indexado (ml/m2) 93,41 62,02 < 0,001 Volumen AI (ml) 83,00 65,00 < 0,001 Volumen AI indexado (ml/m2) 55,41 39,03 < 0,001 FEVI (%) 30,15 43,58 < 0,001 SGL VI -10,58 -14,64 < 0,001 E mitral (cm/s) 86,79 66,39 0,02 Diámetro del tracto de entrada de VD (mm) 40,29 38,24 0,204 Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 96 TRC 29,3±3 41±6 12; +41,4% MADIT-CRT (110) S/V 28,2±3,7 37,8±5,5 9,4; +33,3% PROVE-HF (165) VTD VI indexado (ml/m2) Enalapril 140±44 127±37 13; -9,3% SOLVD (143–145) Carvedilol 100,2±4,6 95,6±4,9 4,6; - 4,6% ANZ (150,151) Eplerenona * 167,0±4,4 163,3±1,8 3,7; -2,2% REMODEL (153) TRC 124,7±25,9 98,5±24,3 26,2; -21% MADIT-CRT (110) S/V 86,9±10,7 74,2±10,7 12,3; -14,2% PROVE-HF (165) VTS VI indexado (ml/m2) Enalapril 106±42 93±37 13; -12,3% SOLVD (143–145) Carvedilol 72,9±4,1 65±4,5 7,9; -10,8% ANZ (150,151) Eplerenona * 124,3±3,9 119,2±1,5 5,1; -4,1% REMODEL (153) TRC 88,3±21,1 59,6±19,5 27,8; -32,5% MADIT-CRT (110) S/V 61,7±9,7 45,5±10,7 15,3; -24,8% PROVE-HF (165) *Los datos de eplerenona son referentes a las 36 semanas de tratamiento. FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo. S/V: Sacubitrilo/Valsartán. TRC: Terapia de Resincronización Cardíaca. VTD VI: Volumen Telediastólico del Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico del Ventrículo Izquierdo. Si además comparamos estos datos con los observados en el presente estudio, podemos observar que la magnitud del remodelado objetivada por nuestra parte es mayor a la mostrada por el resto de tratamientos farmacológicos, incluidos los estudios centrados en S/V, y estando al nivel del remodelado inducido por la TRC. Hay que tener en cuenta, además, que un alto porcentaje de la población estaban ya en tratamiento de base con fármacos bloqueadores del SRAA (82,1%), beta-bloqueantes (82,1%) y ARM (76,9%), de tal forma que el remodelado observado en nuestro estudio es sumatorio al que ya podrían haber inducido estos grupos farmacológicos. También es de interés la comparación del remodelado inverso inducido por S/V en nuestro estudio en comparación con otros estudios publicados centrados en el papel del S/V sobre dicho tema. El EVALUATE-HF (164) fue un estudio de corta duración, con tan solo 12 semanas de seguimiento, y que, aunque tenía como objetivo principal estudiar el efecto del tratamiento de S/V frente a enalapril sobre parámetros de rigidez aórtica, incluyó entre sus Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 97 objetivos secundarios la valoración del remodelado ventricular. En este estudio participaron un total de 464 pacientes con IC-FEr, que fueron aleatorizados a recibir S/V o enalapril. El objetivo primario, que fue la valoración de la rigidez aórtica, no mostró diferencias significativas en el grupo S/V frente al grupo enalapril. En cuanto a los objetivos secundarios de valoración, S/V tampoco mostró una mejoría significativa de la FEVI frente a enalapril. Sin embargo, sí que mostró diferencias significativas a favor de S/V en otros elementos, como en reducción de los volúmenes ventriculares, el volumen de la aurícula izquierda, y una mayor reducción del NT-proBNP. Debido el corto periodo de seguimiento de los pacientes, este estudio no es apropiado para la comparación directa con respecto al nuestro, a diferencia de lo que ocurre con el PROVE-HF (165). Éste fue estudio prospectivo, con una única cohorte de pacientes que fueron tratados con S/V. Se incluyeron 794 pacientes con IC-FEr en los que se llevó a cabo una evaluación ecocardiográfica inicial tras la cual se inició tratamiento con S/V, que fue titulado hasta la dosis máxima en el 67% de los participantes. Se llevaron a cabo controles ecocardiográficos a los 6 y 12 meses, evaluados por personal que era ciego desde el punto de vista temporal y clínico para los mismos. Los pacientes presentaron una reducción significativa de los niveles de NT-proBNP y una mejoría significativa de la FEVI, ya observable a los 6 meses, y mucho más marcada a los 12 meses. También se observó una reducción de los volúmenes ventriculares y auricular izquierdo, tal y como se muestra en la Gráfica 10. Es por ello que, dado el mayor grado de similitud en el diseño del estudio PROVE-HF con nuestro trabajo, decidimos comparar los resultados de ambos, tal y como se muestra en la Tabla 25. Así mismo, se incluye en dicha tabla los datos de remodelado observados en el estudio PRIME (167), estudio también con S/V, pero centrado en el cambio en la severidad de Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 98 la IM funcional y que se comentará en profundidad a posteriori, pero cuyos datos de remodelado son de interés en esta comparativa. Gráfica 10. Cambios de parámetros de remodelado observados en el estudio PROVE-HF (165). Gráfica creada utilizando los datos extraídos del estudio PROVE-HF, en la que se muestra la reducción de los volúmenes ventriculares y auricular izquierdo, progresiva, entre el inicio del seguimiento, los 6 y 12 meses de seguimiento. AI: Aurícula izquierda. VTD VI: Volumen Telediastólico del Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico del Ventrículo Izquierdo. Tabla 25. Resumen de los efectos sobre el remodelado inducido por sacubitrilo/valsartán en los pacientes del estudio PROVE-HF y PRIME frente a los pacientes de nuestro estudio. Situación inicial 12 meses Cambio relativo (n; %) FEVI (%) PROVE-HF(165) 28,2±3,7 37,8±5,5 9,4; +33,3% PRIME (167) 34,9±7,1 37,7±8,1 2.8; +8% Trabajo actual 29,5±6,8 41,3±13,2 11,8; +40% VTD VI indexado (ml/m2) PROVE-HF(165) 86,9±10,7 74,2±10,7 12,3; -14,2% PRIME (167) 108,3±29,3 95,0±28,4 13,3; -10,8% Trabajo actual 123,2±35,3 98,4±39,7 24,8; -20,1% VTS VI indexado (ml/m2) PROVE-HF(165) 61,7±9,7 45,5±10,7 15,3; -24,8% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Basal 6 meses 12 meses VTDVI (ml/m2) VTSVI /ml/m2) Volumen AI (ml/m2) Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 99 PRIME (167) 71,5±23,9 60,7±24,5 10,8; -15,1% Trabajo actual 87,8±30 61,9±35,3 25,9; -29,5% FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo VTD VI: Volumen Telediastólico del Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico del Ventrículo Izquierdo. En esta tabla podemos observar que el remodelado inverso inducido por S/V es similar en nuestro estudio frente al estudio PROVE-HF, siendo, si cabe, y como ya se comentó previamente, más relevante en nuestro caso. Se podría destacar además que, si bien la FEVI es similar en ambos estudios, los pacientes de nuestro trabajo presentaban ventrículos más dilatados, lo que podría indicar un mayor grado de remodelado adverso y una mayor progresión de la IC, frente a los pacientes incluidos en el PROVE-HF. Finalmente, a la hora de comparar estos datos con los objetivados en el estudio PRIME, el grado de remodelado inverso observado en el mismo es claramente menor al observado tanto en PROVE-HF como en nuestro trabajo. Estos pacientes se caracterizaron además por presentar un grado de dilatación ventricular intermedio a lo visto en PROVE-HF y en nuestro estudio. Debemos entender que el efecto sobre el remodelado ventricular es lento y progresivo. No obstante, a corto plazo, se producen cambios significativos que indican la puesta en marcha de este proceso. Tal y como se comentó previamente, en el estudio EVALUATE-HF (164), el seguimiento y la valoración de los cambios de parámetros indicativos de remodelado se realizó tras 3 meses desde el inicio de tratamiento. A pesar de ello, en este tiempo ya se pudieron observar cambios significativos en algunos casos. Estos hallazgos serían congruentes con los observados a más largo plazo (6 y 12 meses) en el estudio PROVE-HF y en nuestro trabajo, tal y como se observa en la Tabla 26, mostrando que el remodelado es un proceso gradual que, si bien muestra una expresión máxima a los 12 meses, comienza desde el primer momento en el que se introduce el tratamiento con S/V. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 100 Tabla 26. Secuencia temporal de los cambios en remodelado observados en EVALUATE-HF (164), PROVE-HF (165) y el trabajo actual. Basal 3 meses 6 meses 12 meses FEVI (%) EVALUATE-HF 34 36 PROVE-HF 28,2 34,1 37,8 Trabajo actual 29,5 41,3 VTD VI indexado (ml/m2) EVALUATE-HF 75,1 70,3 PROVE-HF 86,93 79,50 74,15 Trabajo actual 123,2 98,4 VTS VI indexado (ml/m2) EVALUATE-HF 50,8 46,3 PROVE-HF 61,68 52,25 45,46 Trabajo actual 87,8 61,9 Volumen AI indexado (ml/m2) EVALUATE-HF 30,4 28,2 PROVE-HF 37,76 32,8 29,31 Trabajo actual 55,3 41,1 FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo VTD VI: Volumen Telediastólico del Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico del Ventrículo Izquierdo. Es por ello que, una vez que se inician los tratamientos farmacológicos de IC-FEr y, especialmente, S/V, es necesario un periodo ventana que permita a estos fármacos llevar a cabo su acción sobre el remodelado. Esto tiene especial relevancia a la hora de decidir acerca de la necesidad del implante o no de un dispositivo, como puede ser en el caso de los DAI. Un sub-estudio (168) del PROVE-HF se centró en analizar a aquellos pacientes que presentaban una FEVI ≤35% al inicio del mismo y que, por lo tanto, cumplían criterios para llevar a cabo el implante de DAI en prevención primaria. Al cabo de 6 meses un 32% habían presentado una mejoría de la FEVI por encima del 35%, porcentaje que aumentaba hasta el 62% a los 12 meses. Estos hallazgos implican que en un porcentaje elevado de enfermos que tendrían riesgo de muerte súbita al inicio del estudio, al cabo de unos meses y gracias a la recuperación de la FEVI, habrían perdido dicho riesgo. En nuestro estudio, un 84,6% (33) de los pacientes Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 101 presentaban una FEVI ≤35% al inicio, de los cuales un 51,5% (17) presentaron una mejoría de la FEVI por encima del 35% al final del seguimiento, porcentaje algo inferior al del estudio PROVE-HF. No obstante, de esos 13 pacientes que seguían presentando una FEVI por debajo del 35%, 10 de ellos se encontraban en clase funcional I, quedando solo 3 pacientes con indicación de implante de DAI en prevención primaria en esta población, un 8% de los pacientes que completaron el seguimiento de un año y 1 de cada 11 pacientes que lo precisaban al inicio del estudio. Algunos de estos pacientes ya se habían implantado un DAI antes de la inclusión en el estudio por lo que, cabría plantear que si se hubiera utilizado el tratamiento con S/V antes, se podría haber evitado el implante de estos dispositivos. Actualmente, de acuerdo a las recomendaciones que seguimos en nuestro medio (1) en referencia al implante del DAI en prevención primaria, este dispositivo está indicado en pacientes con IC sintomática (clase funcional NYHA II-III) y con FEVI ≤35% pese al uso de tratamiento médico óptimo durante al menos 3 meses. Cabría plantear la posibilidad de que, en base a los resultados observados en el estudio PROVE-HF y otros trabajos, como el nuestro, el margen de tiempo se debería ampliar, siempre que haya implicado en el tratamiento médico instaurado un fármaco como S/V, con una gran capacidad de inducir remodelado inverso del VI. Debemos tener en cuenta que el implante de un DAI no es inocuo, y su uso se correlaciona también con la presencia de complicaciones a medio y largo plazo, especialmente en forma de descargas inapropiadas o infecciones relacionadas con el dispositivo (169–171), por lo que si existe la posibilidad de evitar estas complicaciones, sin un incremento significativo del riesgo de muerte súbita, cabría la pena plantearlo. No obstante, harían falta grandes estudios poblacionales que respalden estos planteamientos. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 102 El estudio PROVE-HF también aportó información interesante sobre subgrupos de pacientes que no habían estado representados en el estudio PARADIGM-HF, como los pacientes que no habían recibido tratamiento previo para bloquear el SRAA y los pacientes con insuficiencia cardíaca de debut. En estos pacientes se objetivó un beneficio incluso superior en cuanto a parámetros de remodelado mediante el tratamiento con S/V, con una mejoría media de la FEVI del 12,4% (IC 95% 11,05 a 14,5). En nuestro estudio, 7 pacientes (17,9%) no habían recibido tratamiento previo para el bloqueo del SRAA, observándose en ellos también una mejoría importante de los volúmenes ventriculares (23% en el VTD VI, 42% en el VTS VI), así como de la FEVI (66%), siendo esta última significativa, a pesar del pequeño tamaño muestral. Los hallazgos de nuestro trabajo, unidos a los observados en el estudio PROVE-HF, apoyarían el hecho de que los pacientes sin tratamiento previo con bloqueadores del SRAA se benefician más del tratamiento con S/V, por lo que se plantemos que este fármaco debería ser el primero de este grupo utilizado en los pacientes. Además de este análisis de subgrupos del PROVE-HF, se llevaron a cabo otros tantos sobre dicha cohorte y que permitieron ampliar el conocimiento acerca del remodelado en diferentes perfiles de pacientes, algunos de los cuales se realizaron también en nuestro estudio. En uno de estos subanálisis se observó que el grado de remodelado fue similar en hombres y en mujeres (172), aunque los cambios indicativos de remodelado ocurrieron antes en el sexo femenino. Éstas tenían además unos valores de NT-proBNP más bajos al inicio del estudio, que también se redujeron de una forma más rápida que en el caso de los varones. Además, aunque tenían peor calidad de vida, según el cuestionario de Kansas City, presentaron una mayor mejoría de la calidad de vida que los varones. Estos hallazgos contrastan con los hallados en nuestro estudio en el que no había diferencias en cuanto a la Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 103 clase funcional observada entre hombres y mujeres, tanto al inicio como al final del seguimiento. Tampoco se objetivaron inicialmente diferencias significativas en los volúmenes ventriculares indexados. Sin embargo, tras el seguimiento, las mujeres presentaron unos volúmenes ventriculares indexados significativamente menores, así como una FEVI significativamente mayor, hallazgos indicativos de un mayor grado de remodelado inverso en el sexo femenino. Otro subanálisis del estudio PROVE-HF, llevado a cabo por Murphy y col. (173), se centró en estudiar si había diferencias en cuanto a la mejoría de los parámetros de remodelado en función de la edad. En él, se dividió a la población en tres subgrupos (<65 años, 65-74 años y ≥75 años). No objetivó diferencias significativas en cuando al cambio en la FEVI, el VTDVI, el VTSVI o volumen de la aurícula izquierda. Sin embargo, la reducción observada de NT-proBNP fue significativamente menor a medida que avanzaba la edad (-45.6% vs -40.2% vs -30.5%, respectivamente), así como también fue significativamente menor la mejoría de la clase funcional. Dado el bajo número de pacientes de nuestro estudio, no pudimos llevar a cabo un análisis que aportara datos de interés en relación a estos subgrupos de edad. Otro aspecto importante a la hora del remodelado inverso del ventrículo izquierdo en el que se centraron diferentes publicaciones ha sido la enfermedad de base que induce la ICFEr. Algunos estudios y artículos en relación a la TRC (174) destacan que la presencia de una cardiopatía isquémica de base como causa de la miocardiopatía se correlaciona con un menor grado de remodelado inverso inducido por la TRC, probablemente en relación con el tamaño de la escara inducida por la cardiopatía isquémica. Si bien la presencia de escara no es exclusiva de la IC-FEr de etiología isquémica, es más frecuente en esta población. Un trabajo llevado a cabo por Birnie y col. (175) se centró en la valoración de esta hipótesis concreta, Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 104 para lo cual se diseñó un estudio en el que se determinó el tamaño de la escara utilizando la tomografía por emisión de positrones previamente al implante de la TRC. Tras el implante, los pacientes se clasificaron en respondedores y no respondedores, en función si conseguían una mejoría de al menos el 10% del VTS VI o del 5% de la FEVI. Los resultados mostraron que los pacientes respondedores presentaban un menor tamaño de escara a nivel del VI. Estos hallazgos también son extrapolables a nuestro estudio, en el que objetivamos que aquellos pacientes que presentaban una IC de etiología isquémica y que, por lo tanto, tenían una mayor probabilidad de presentar una amplia escara ventricular, presentaban un menor grado de remodelado inverso, con mayores volúmenes ventriculares y auricular y menor FEVI al final del seguimiento, no objetivándose diferencias significativas al inicio del mismo. No obstante, esto no deja de ser una hipótesis sobre estos hallazgos, pues en nuestro estudio no se llevó a cabo una determinación sistemática de la presencia de escara ventricular y su tamaño. Finalmente, un parámetro relevante a la hora de inducir remodelado inverso del ventrículo izquierdo es la dosis del tratamiento pues, tal y como se comentó previamente, en el trabajo llevado a cabo por Bristow y col. (152), se observó que este efecto es dosis dependiente. En este contexto, otro subanálisis del PROVE-HF (176) se centró en estudiar si la dosis alcanzada de S/V influía en la reducción de los biomarcadores, así como en la mejoría de los parámetros de remodelado. Este análisis concluyó que, independientemente de la dosis alcanzada (dosis baja, dosis media o dosis alta), la reducción de los niveles de NT-proBNP era similar (-40%, -39%, -42%, para cada subgrupo), así como la mejoría de la FEVI (+9,3%, + 8,7%, + 10,2%, para cada subgrupo) y de los volúmenes auriculares y ventriculares. Estos resultados contrastan con los observados en el estudio de Martens y col. (162), que mostró que dosis mayores de tratamiento con S/V se asociaban a mayores grados de remodelado Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 105 inverso. En nuestro estudio, el 61,5% de los pacientes pudieron alcanzar las dosis máximas de tratamiento con S/V. No obstante, dado el pequeño número de pacientes que fueron incluidos en nuestro estudio, no pudimos observar la existencia de diferencias significativas entre los diferentes subgrupos de pacientes en función de la dosis de tratamiento instaurado. 2. El tratamiento percutáneo de la insuficiencia mitral funcional. La evidencia sobre la que asienta la indicación de llevar a cabo un tratamiento percutáneo de la IM asienta fundamentalmente en dos grades estudios, MITRA-FR (136) y COAPT (137), ambos publicados en el año 2018 y cuyos resultados fueron opuestos. Supuestamente, ambos partían de una población similar, pacientes con IM con datos de severidad y disfunción ventricular. El primero no demostró una reducción del evento combinado de muerte y hospitalización por IC al cabo de 12 meses en el grupo de MitraClip® frente a placebo, mientras que el segundo mostró, al cabo de un seguimiento de 2 años, una reducción del evento primario, consistente en reducción de las hospitalizaciones por IC, así como una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa en el grupo de MitraClip® frente a placebo. Estos resultados pueden ser difíciles de entender si partimos de la base de que se está utilizando una misma terapia para abordar una misma enfermedad en un mismo perfil de paciente. No obstante, puede que esta premisa sea errónea, ya que no se esté tratando un mismo perfil de paciente. En la Tabla 27 se resumen una serie de comparaciones entre ambos estudios, que muestran que estas poblaciones no eran exactamente iguales. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 112 3. El papel del remodelado inverso inducido por los tratamientos en la insuficiencia mitral funcional. Dentro de las condiciones comentadas previamente para la indicación de tratamiento percutáneo de la insuficiencia mitral funcional, se hace referencia a que el paciente debe encontrarse con un tratamiento médico óptimo. Sin embargo, no se especifica claramente cuál debería ser ese tratamiento. De acuerdo a las principales guías de práctica clínica (1,3,187), el tratamiento óptimo de IC-FEr está compuesto por un fármaco inhibidor del SRAA, un beta-bloqueante, un ARM y un iSGLT2, en lo comúnmente conocido como “cuádruple terapia”. No obstante, a día de hoy se podrían plantear una serie de conflictos en relación a qué fármaco usar como inhibidor del SRAA. Por una parte, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología del año 2021 (1) recomiendan el uso de S/V como sustituto de los IECA para reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte, con una recomendación clase I, nivel de evidencia B, mientras que la recomendación del uso de IECA es clase I, nivel de evidencia A. Frente a ello, las guías de la Sociedad Americana del año 2022 (3) son menos conservadoras, recomendando el uso de S/V como primera opción para reducir morbilidad y mortalidad (clase I, nivel de evidencia A), quedando relegado el uso de IECA a aquellas situaciones en las que el uso de INRA no es factible (clase I, nivel de evidencia A). De forma similar, la actualización del año 2021 de las guías de práctica clínica de la Sociedad Canadiense de Cardiología (187) recomienda el inicio de tratamiento de IC con S/V y, en caso de comenzar el tratamiento con un IECA/ARA-II, sustituirlo por S/V cuando sea posible. El papel del uso de un tratamiento u otro puede tener repercusiones sobre el remodelado cardíaco y, en consecuencia, sobre la IM funcional, tal y como demuestra nuestro estudio. En Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 113 este contexto cabría plantear la duda acerca de cuál fue el tratamiento médico óptimo utilizado en los estudios MITRA-FR y COAPT, de cara a saber si dicho tratamiento se podría haber optimizado más antes de incluir a los pacientes en los mismos. Los datos presentados por Tomii y col. (188) muestran una infrautilización del tratamiento con INRA en los estudios COAPT y MITRA-FR, con solo un 3,6% de los pacientes del estudio COAPT recibiendo INRA y un 11,1% en el estudio MITRA-FR. Se podría plantear que estos hallazgos pueden deberse a que, en el momento en el que se desarrollaron los estudios, S/V todavía no había sido comercializado. No obstante, el estudio PARADIGM-HF, que sentó las bases para la utilización de este fármaco, fue publicado en septiembre de 2014. Frente a ello, el estudio COAPT abarcó desde diciembre de 2012 hasta junio de 2017, mientras que en el caso del estudio MITRA-FR, este periodo fue desde diciembre de 2013 hasta marzo de 2017, dando lugar a un periodo de tiempo en el que se pudo utilizar S/V en los pacientes de estos estudios. Además, estos hallazgos no solo están presentes en los ensayos clínicos, sino que se pueden observar también en grandes registros poblacionales. El trabajo presentado por Varshney y col. (189), acerca de la reparación valvular mitral percutánea en IC con FEVI <50% en Estados Unidos incluyó un total de 4.199 pacientes, entre julio del año 2019 y marzo del año 2022. Del total de los pacientes, solo un 19,9% recibían INRA antes de la reparación valvular mitral percutánea. Estos hallazgos son todavía más llamativos en un registro europeo, presentado por Higuchi y col. (190), que incluyó un total de 1.344 pacientes con IC con FEVI <50% en los que se llevó a cabo una reparación mitral percutánea entre los años 2008 y 2020, y en el que en ningún momento se aportaron datos acerca de si los pacientes estaban recibiendo tratamiento médico previo con INRA. Finalmente, el estudio de Anker y col. (186), Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 114 el más reciente en referencia a este tema en el momento actual, cuyo periodo de reclutamiento fue desde marzo de 2015 hasta finales de 2022, mostró que solo un 13,7% de los pacientes al inicio del estudio estaban en tratamiento con INRA. Otro aspecto a tener en cuenta también es el grado de implementación de la “cuádruple terapia de IC-FEr” en dichos estudios. En nuestro estudio, antes de la implementación del tratamiento con INRA, un 82,1% de los pacientes estaban en tratamiento previo con IECA o ARA-II, un 82,1% en tratamiento con beta-bloqueantes y un 76,9% en tratamiento previo con ARM. Estas tasas de utilización son superiores al uso de IECA/ARA-II y ARM observadas en la mayoría de estudios y registros comentados, mientras que son algo inferiores en el caso de los beta-bloqueantes, tal y como podemos observar en la Gráfica 10. En nuestro caso, frente al resto de estudios que se presentan, en lugar de optar por el tratamiento percutáneo directamente de la valvulopatía mitral en este perfil de pacientes, se llevó a cabo una introducción y titulación progresiva del tratamiento con S/V, hasta las dosis máximas toleradas. A consecuencia de esta titulación, un 64,1% de los pacientes, en un margen de un año, pasaron a presentar una insuficiencia mitral sin datos de severidad, con una mejoría de la función ventricular y de la clase funcional, no siendo necesario, en estos pacientes, la realización del procedimiento de reparación percutánea de la valvulopatía mitral, con las implicaciones que conlleva todo tipo de intervenciones, tanto económicas como de posibles complicaciones. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 115 Gráfica 11. Porcentaje de pacientes en tratamiento médico con IECA/ARA-II, betabloqueantes, ARM e INRA en los principales estudios y registros referentes a reparación valvular mitral percutánea frente a nuestro estudio. *Euro-SMR: European Registry of Transcatheter Repair for Secondary Mitral Regurgitation(190). ** STS/ACC TVT: Society for Thoracic Surgeons/American College of Cardiology Transcatheter Valve Therapy Registry(189). ARA-II: Antagonista del Receptor de la Angiotensina II. ARM: Antagonista del Receptor de Mineralocorticoides. IECA: Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina. INRA: Inhibidor de la Neprilisina y del Receptor de Angiotensina. Hemos comentado previamente, además, que el grado de remodelado inverso inducido por S/V es superior al que pueden generar la mayoría de tratamientos de IC-FEr salvo, quizás, la TRC, tal y como se ha comentado previamente. Estos hallazgos son todavía de mayor relevancia si valoramos el remodelado inverso inducido por parte del MitraClip®. Sobre este tema hay pocos datos, y sus resultados son diversos. Por una parte, un subestudio del estudio COAPT (191) se centró en valorar los cambios ecocardiográficos que se producían en los pacientes incluidos. En ellos se observó que, al cabo de 12 meses, tanto en el grupo control como en el grupo de intervención, se producía un incremento de los volúmenes ventriculares y una caída de la función ventricular, siendo algo menor en el grupo en el que se llevaba a cabo el implante del dispositivo MitraClip®. Otro trabajo, llevado a cabo por Papadopoulos y 0 20 40 60 80 100 120 COAPT MITRA-FR Euro-SMR* STS/ACC TVT** RESHAPE-HF2 Trabajo actual IECA/ARA-II Beta-bloqueantes ARM INRA Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 116 col. (192), valoró a un total de 86 pacientes, de los cuales 58 recibieron tratamiento percutáneo con MitraClip®, mientras que los otros 28 actuaron como controles, con tratamiento médico óptimo. La población del estudio se caracterizaba por presentar miocardiopatía dilatada (VTD VI 226±78 ml) con disfunción ventricular izquierda severa (FEVI 30,9±8,1%) sintomática (clase funcional NYHA 3,1±0,6) e IM moderada-severa o severa. El porcentaje de utilización de fármacos al inicio del estudio era de un 89,2% de IECA, un 96,4% de beta-bloqueantes y un 100% de ARM. Al cabo de un año, el grupo de pacientes tratados con MitraClip® presentó una reducción significativa del grado de IM, con una reducción ligera pero significativa de los volúmenes ventriculares y un aumento no significativo de la FEVI. En la Tabla 28 se comparan estos cambios frente a los observados en nuestro estudio. Tabla 28. Comparación de resultados del estudio sobre remodelado inducido por MitraClip® llevado a cabo por Papadopoulos y col.(192) frente al observado en nuestro trabajo. Situación inicial 12 meses Cambio relativo (n; %) FEVI (%) Papadopoulos y col. 31,9±8,4 33,2±9,8 1,3; +4% Trabajo actual 29,5±6,8 41,3±13,2 11,8; +40% VTD VI (ml) Papadopoulos y col. 219,0±74,0 193,0±66,0 26,0; -11,9% Trabajo actual 226,5±69,2 181,3±77,2 45,5; -20,0% VTS VI (ml) Papadopoulos y col. 152,0±68,0 136,0±43,0 16,0; -10,5% Trabajo actual 161,1±58,2 113,7±67,6 47,4; -29,4% FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo VTD VI: Volumen Telediastólico del Ventrículo Izquierdo. VTS VI: Volumen Telesistólico del Ventrículo Izquierdo. Estos resultados muestran también que, en una población de características similares a la de nuestro estudio, el grado de remodelado inverso inducido por el tratamiento percutáneo mediante MitraClip® es inferior al inducido por S/V, siendo especialmente Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 117 llamativos los hallazgos en cuanto al cambió de la FEVI, parámetro central que se asocia al pronóstico de los pacientes con IC-FEr. Otro trabajo, llevado a cabo por Spieker y col. (193) incluyó un total de 29 pacientes, a los que se les realizó resonancia magnética cardíaca previa al implante de MitraClip® y a los 6 meses tras el mismo. Se definió la presencia de remodelado inverso del ventrículo izquierdo como una reducción superior al 15% del VTD VI determinado mediante resonancia. Estos pacientes presentaban un VTD VI de 103±33 ml, un VTS VI de 60±31 ml, una FEVI de 44±13% y un VR de la IM de 28±17 ml. Solo 10 pacientes (34%) presentaron un remodelado inverso significativo del VI, según la definición de este estudio, con una reducción significativa de los volúmenes ventriculares, pero sin mejoría significativa de la FEVI. Cabe destacar que la FEVI basal resultó ser significativamente mayor en el grupo de pacientes que remodelaron frente a aquellos que no presentaron remodelado (52±12% frente a 39±12%). Este dato ahondaría más en el concepto antes presentado, y es que aquellos pacientes que presentan IM desproporcionada para el grado de disfunción ventricular son los que más se beneficiarían del implante de MitraClip®. En resumen, la conclusión que se extrae de los datos disponibles es que hay una clara infrautilización del tratamiento con S/V en pacientes con IC-FEr e IM funcional que van a ser sometidos a una reparación valvular mitral percutánea en los grandes estudios y registros. Estos datos se unen al hecho de que el efecto de remodelado inverso inducido por el tratamiento endovascular mediante el dispositivo Mitraclip® es menor que el inducido por la terapia farmacológica con S/V en pacientes con IM funcional con datos de severidad e IC-FEr, con las implicaciones pronósticas que ello conlleva. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 118 Frente a los datos presentados respecto a la reparación endovascular de la IM, la evidencia del efecto positivo de S/V en la inducción de mejoría sobre el remodelado ventricular izquierdo y la consiguiente mejoría de la severidad de la IM ha sido descrita en la literatura en algunas publicaciones. El estudio de Martens y col. (162), tal y como fue comentado previamente, mostró una reducción de la severidad de la IM al cabo de 6 meses. Este estudio se centró en el remodelado inverso inducido por S/V e incluyendo pacientes con IC-FEr, FEVI por debajo del 35% y sintomáticos (clase funcional NYHA II-IV), en el que la valoración de la IM fue un dato adicional. Al no ser la presencia de IM con datos de severidad un criterio para la inclusión en el estudio, los pacientes presentaban un nivel de severidad de la misma variable, siendo el grado promedio no indicativo de severidad al inicio del estudio (1,59 ± 1,0), estando, de hecho, próximo a grados ligeros. Así mismo, en dicho trabajo no se dispone de un desglose en cuanto a los porcentajes de cada uno de los diferentes grados de severidad de la valvulopatía mitral observada, solo el valor del grado promedio de severidad, lo cual dificulta un análisis en mayor profundidad de estos datos. En el estudio PROVE-HF (166) se observó que había un 5,8% de pacientes con IM grado 3 y un 9,1% de pacientes con IM grado 4, para un total del 14,9% de la muestra. Tras 6 meses de seguimiento, se observó una reducción relativa del 45% del número de pacientes con IM grado 3 o 4 (8,2% del total de pacientes), hallazgos que al cabo de 12 meses fueron similares (reducción relativa del 44,7% para un 8,4% del total de pacientes de la muestra con IM grado 3 o 4). A la hora de comparar a los pacientes que presentaron una pérdida de severidad de la IM frente a los que no, no se observaron diferencias significativas en cuanto a las características basales entre ambos grupos, así como tampoco hubo diferencias en cuanto a Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 119 la FEVI basal, los volúmenes ventriculares basales o la dosis de S/V alcanzada, estando presente únicamente diferencias en cuanto a volumen indexado de AI y la masa indexada de VI, siendo ambos significativamente menores en el grupo de pacientes respondedores. Además, la mejoría de la FEVI al cabo de 12 meses fue mayor en los pacientes respondedores (+11% frente a +7,6%, p = 0,05), hallándose también menores volúmenes ventriculares, menor volumen auricular, menor masa del ventrículo izquierdo y unos menores niveles de NT-proBNP (912 frente a 1.512 pg/ml, p = 0,01), frente a los no respondedores. Si comparamos estos hallazgos con los observados en el presente estudio, se observó que aquellos pacientes que perdían severidad de la IM presentaban una tendencia no significativa a tener unos volúmenes ventriculares y auriculares izquierdos menores al inicio. Tras un año de seguimiento, el grupo de pacientes que habían perdido la severidad de la valvulopatía mitral presentaban unos volúmenes ventriculares y auricular izquierdo significativamente menores, una FEVI significativamente más elevada y valores de NT-proBNP significativamente más bajos que aquellos que no perdían severidad de la IM. Estos datos serían indicativos de que, a mayor grado de remodelado inverso, mayor grado de reducción de la severidad de la IM funcional. Frente a estos subanálisis de estudios centrados en el remodelado ventricular, el estudio PRIME (165) fue el primer ensayo aleatorizado que se centró en la mejoría de la IM funcional con S/V. Se diseñó como un estudio doble ciego en el que se aleatorizaron a 118 pacientes con IM funcional crónica debida a disfunción ventricular izquierda a recibir tratamiento con S/V o valsartán, añadido al resto de tratamiento médico de IC, siendo el objetivo principal de este estudio el cambio en el AORE y entre la situación basal y los 12 meses de seguimiento. Los pacientes incluidos presentaban una IC con FEVI entre el 25% y el 50%, una clase funcional Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 120 II o III de la NYHA y, finalmente, una insuficiencia mitral funcional caracterizada por la presencia de un AORE > 0,1 cm2, incluyéndose, por lo tanto, IM funcionales moderadas o severas. La etiología de la insuficiencia mitral fue no isquémica fundamentalmente (64%) y presentaron, al inicio un AORE de 0,20 ± 0,10 cm2, una FEVI de 34 ± 7% y un VR de 35 ± 16 ml. Tras 12 meses de seguimiento, se objetivó una reducción estadísticamente significativa del AORE en el grupo de tratamiento con S/V frente al grupo de tratamiento con valsartán: cambio de 0,195 ± 0,094 a 0,137 ± 0,089 cm2 en el grupo S/V, con reducción de del 30%, – 0,058 ± 0,095 cm2, frente a un cambio de 0,210 ± 0,107 a 0,192 ± 0,161 cm2 en el grupo valsartán, con reducción del 9%, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p = 0,032). De los 104 pacientes que completaron el estudio, 64 pacientes (62%) no presentaron cambios significativos en la severidad de la IM, observándose una reducción significativa de la severidad de la IM en 21 pacientes del grupo de tratamiento con S/V y 14 del grupo de tratamiento con valsartán, en el que también se encontró un empeoramiento significativo en 5 pacientes, situación que no se dio en el grupo de tratamiento con S/V, tal y como refleja la Gráfica 12. Se observó también una reducción mayor del VR en el grupo de tratamiento con S/V frente al grupo de tratamiento con valsartán, estadísticamente significativa. En cuanto a otros parámetros de remodelado, entre los que no se incluyó la FEVI, se halló una reducción mayor de los volúmenes ventriculares en el grupo de tratamiento con S/V, pero que solo fue estadísticamente significativa en el caso del volumen telediastólico. Efecto de Sacubitrilo/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Discusión 121 Gráfica 12. Porcentaje de cambio de la severidad de la insuficiencia mitral a los 12 meses en el estudio PRIME. Gráfico adaptado de (167), en el que se puede observar cómo en el grupo de tratamiento con sacubitrilo/valsartán hubo un mayor grado de mejoría de la severidad de la insuficiencia mitral, frente al grupo de tratamiento con valsartán, en el hubo también deterioro de la severidad de la valvulopatía mitral. A la hora de comparar los resultados de nuestro análisis con respecto al estudio PRIME (167), debemos tener en cuenta una serie de consideraciones. Por una parte, este ensayo incluye pacientes con un AORE superior a 0,1 cm2, punto de corte a partir del cual se consideraría que la IM funcional es moderada, no presentando datos de severidad todavía. Por otro lado, se centra únicamente en parámetros numéricos de medición de AORE y VR, sin llevar a cabo una subdivisión global de la severidad de la IM en función grados, tal y como sí realizaban los trabajos previamente comentados. Frente a los subanálisis del estudio PROVEHF y del estudio de Martens y col. (162), nuestro estudio utiliza no solo la clasificación en grados, sino también parámetros numéricos, como el AORE y el VR. Sin embargo, estos elementos muchas veces no son calculables en la práctica diaria, especialmente cuando el grado de la insuficiencia mitral es ligero o ligero-moderado, lo que limita la comparativa que 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Valsartán Sacubitrilo/Valsartán Sin cambio Deterioro Mejoría Efecto de Sacubitril/Valsartán sobre el remodelado inverso global del ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral funcional Bibliografía 128 Bibliografía 1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Baumbach A, Böhm M, Burri H, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J [Internet]. 2021 Sep 21 [cited 2023 Jun 13];42(36):3599–726. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34447992/ 2. Stone GW, Abraham WT, Lindenfeld J, Kar S, Grayburn PA, Lim DS, et al. Five-Year Follow-up after Transcatheter Repair of Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med [Internet]. 2023 Jun 1 [cited 2024 Jan 19];388(22):2037–48. 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