Relatório de Estágio em Monitorização de Estudos Clínicos

Rela ó io de Es ágio em Moni o ização de Es udos Clínicos Rela ó io de Es ágio pa a ob enção do g au de Mes e em Ges ão da In es igação Clínica Mes ado em associação en e a Uni e sidade de A ei o e a Uni e sidade NOVA de Lisboa (Faculdade de Ciências Médicas | NOVA Medical School; Ins i u o Supe io de Es a ís ica e Ges ão da In o mação/NOVA IMS — In o ma ion Managemen School; Escola Nacional de Saúde Pública/NOVA Na ional School o Public Heal h) Ana F ancisca Ca nei o B agança Janei o de 2021 Rela ó io de Es ágio em Moni o ização de Es udos Clínicos Rela ó io de Es ágio pa a ob enção do g au de Mes e em Ges ão da In es igação Clínica Mes ado em associação en e a Uni e sidade de A ei o e a Uni e sidade NOVA de Lisboa (Faculdade de Ciências Médicas | NOVA Medical School; Ins i u o Supe io de Es a ís ica e Ges ão da In o mação/NOVA IMS — In o ma ion Managemen School; Escola Nacional de Saúde Pública/NOVA Na ional School o Public Heal h) Ana F ancisca Ca nei o B agança Janei o de 2021 Rela ó io ealizado sob e a o ien ação da P o esso a Dou o a Te esa He dei o, P o esso a Auxilia da Uni e sidade de A ei o, e P o esso a Dou o a Ana Moi a de Macedo, P o esso a Auxilia Con idada da Uni e sidade do Alga e e CEO da Keypoin – Consul o ia Cien í ica 3 Resumo A moni o ização de es udos clínicos em como p opósi o assegu a a p o eção dos di ei os e do bem-es a dos se es humanos e ga an i a qualidade e in eg idade dos dados ecolhidos no âmbi o dos es udos clínicos. Nos úl imos anos, hou e uma al e ação do pa adigma ela i amen e à a i idade de moni o ização, endo es a deixado de se uma a i idade ealizada apenas p esencialmen e pa a passa a con a ambém com a i idades de moni o ização cen al e moni o ização emo a. Realizou-se um es ágio na á ea da moni o ização de es udos clínicos na emp esa Keypoin – Consul o ia Cien í ica onde se desempenha am di e sas a i idades no âmbi o de es udos obse acionais e ensaios clínicos, elacionadas com assun os egulamen a es, moni o ização e de ges ão de es udos clínicos. Es a expe iência possibili ou a aplicação e consolidação dos con eúdos adqui idos du an e a o mação académica e o desen ol imen o de di e sas compe ências a ní el pessoal e p o issional. 4 Abs ac The moni o ing o clinical s udies aims o ensu e he p o ec ion o he igh s and well-being o human subjec s and o gua an ee he quali y and in eg i y o he da a collec ed in he con ex o clinical s udies. In he pas yea s, he e has been a change in he pa adigm in ela ion o he moni o ing ac i i y, which has ceased o be an ac i i y ca ied ou only on-si e and s a ed o include cen al moni o ing and emo e moni o ing ac i i ies. An in e nship was ca ied ou in he a ea o moni o ing clinical s udies a he company Keypoin - Consul o ia Cien í ica whe e se e al ac i i ies we e ca ied ou in he scope o obse a ional s udies and clinical ials, ela ed o egula o y a ai s, moni o ing, and managemen o clinical s udies. This expe ience enabled he applica ion and consolida ion o he con en acqui ed a he academic le el and he de elopmen o se e al skills a a pe sonal and p o essional le el. 5 Ag adecimen os Aos meus pais, po odo o es o ço, dedicação e po semp e ac edi a em em mim e me incen i a em a se melho . Ao João, po se o melho i mão que eu pode ia e . À Ca a ina po oda a amizade e apoio. À Keypoin e a odos os seus colabo ado es que de alguma o ma con ibuí am pa a o meu c escimen o pessoal e p o issional. 6 Índice Resumo .............................................................................................................. 3 Abs ac .............................................................................................................. 4 Ag adecimen os ................................................................................................. 5 Lis a de Ab e ia u as .......................................................................................... 8 Lis a de Tabelas e Figu as ............................................................................... 10 1. In odução .................................................................................................. 11 2. A In es igação clínica ................................................................................ 11 3. É ica na In es igação Clínica ..................................................................... 12 4. Regulamen ação In e nacional e Nacional ................................................ 14 5. Moni o ização de Es udos Clínicos ............................................................ 15 5.1. O Moni o ............................................................................................. 16 5.2. Mudança de Pa adigma na Moni o ização de Es udos Clínicos.......... 17 5.3. Moni o ização Baseada no Risco ........................................................ 18 5.3.1. A aliação do Risco ....................................................................... 20 5.3.2. Plano de Moni o ização ................................................................ 21 5.4. Tipos de Moni o ização ....................................................................... 23 5.4.1. T ial O e sigh Commi es ............................................................ 23 5.4.2. Moni o ização Cen al ................................................................... 24 5.4.2.1. Moni o ização Cen al Es a ís ica ........................................... 25 5.4.3. Moni o ização Remo a .................................................................. 26 5.4.4. Moni o ização P esencial .............................................................. 27 5.4.4.1. Visi a de Seleção ................................................................... 27 5.4.4.2. Visi a de Início ........................................................................ 28 5.4.4.3. Visi as de Moni o ização ........................................................ 28 5.4.4.4. Visi a de Ence amen o .......................................................... 29 6. Es ágio Cu icula numa Con ac Resea ch O ganiza ion ........................ 30 7 6.1. Keypoin – Consul o ia Cien í ica, Lda. ............................................... 30 7. Obje i os do Es ágio Cu icula ................................................................. 32 8. A i idades ealizadas du an e o es ágio .................................................... 33 8.1. Assun os Regulamen a es .................................................................. 35 8.1.1. Submissões às au o idades nacionais, INFARMED e CEIC......... 35 8.1.2. Submissão de Es udos Obse acionais ....................................... 38 8.1.3. Con a os Financei os ................................................................... 41 8.2. Dossiês do es udo: T ial Mas e File e In es iga o Si e File ............... 44 8.3. Moni o ização ...................................................................................... 46 8.3.1. Visi as de início ............................................................................. 46 8.3.2. Visi as de Moni o ização ............................................................... 48 8.3.2.1. Condução da Visi a de Moni o ização ao Se iço .................. 49 8.3.2.2. Condução da Visi a de Moni o ização à Fa mácia ................. 50 8.3.3. A i idades de Moni o ização Remo a ........................................... 53 8.4. A i idades de Fa maco igilância ......................................................... 55 8.5. Ges ão de P oje o ............................................................................... 56 9. Elemen os alo a i os do es ágio .............................................................. 58 10. Des ios ao plano de a i idades .............................................................. 59 11. Discussão ............................................................................................... 59 12. Conclusões ............................................................................................. 61 13. Bibliog a ia .............................................................................................. 62 14. Anexos ................................................................................................... 66 8 Lis a de Ab e ia u as AE – E en o Ad e so AIM – Au o ização de In odução no Me cado CA – Conselho de Adminis ação CEC – Comissão de É ica Compe en e CEIC – Comissão de É ica pa a a In es igação Clínica CES – Comissão de É ica pa a a Saúde CRF – Case Repo Fo m CRO – Clinical Resea ch O ganiza ion CV – Cu iculum Vi ae DCF – Da a Cla i ica ion Fo m DMC - Da a Moni o ing Commi ee DSMB - Da a Sa e ing Moni o ing Boa d DSUR – Rela ó io Anual de Segu ança eCRF – Elec onic Case Repo Fo m EMA – Eu opean Medica ion Agency EU – União Eu opeia FDA – Food and D ugs Adminis a ion GCP – Good Clinical P ac ice ICF- Fo mulá io de Consen imen o In o mado ICH - In e na ional Council o Ha monisa ion INFARMED - Au o idade Nacional do Medicamen o e P odu os de Saúde, I.P IP – In es igado P incipal ISF – In es iga o Si e File ME – Medicamen o Expe imen al RAM - Reações Ad e sas Medicamen osas 9 RBM – Risk Based Moni o ing RNEC – Regis o Nacional de Ensaios Clínicos SDV – emo e Sou ce Da a Ve ica ion SAE – Se ious Ad e se E en SDR - Sou ce Da a Re iew SDV - Sou ce Da a Ve i ica ion SIV – Visi a de Início SOP – S anda d Ope a ion P ocedu es SUSAR - Suspei a de Reação Ad e sa G a e e Inespe ada TMC – T ial Managemen Commi ee TMF – T ial Mas e File TSC - T ial S ee ing Commi ee UE – União Eu opeia 16 egulamen a es aplicá eis e que os dados ecolhidos são de ele ada qualidade e i ão p opo ciona esul ados c edí eis.(12,17) Desen ol e e implemen a um ensaio clínico aca e a á ias esponsabilidades desempenhadas po di e sos in e enien es, nomeadamen e, o P omo o , os In es igado es e es an e equipa de es udo, a Con ac Resea ch O ganiza ion (CRO), as au o idades egulamen a es (comissão de é ica e au o idade do medicamen o) e, po úl imo, os pa icipan es. O P omo o é esponsá el pela conceção, ealização, ges ão e inanciamen o de um ensaio clínico. O P omo o pode delega a ealização de alguns dos seus de e es num ensaio clínico a uma CRO, mas a esponsabilidade inal pela qualidade e in eg idade dos dados do es udo é semp e do P omo o . Assim sendo, a moni o ização adequada do ensaio clínico e a seleção do Moni o de es udo é esponsabilidade do P omo o , podendo es e op a po delega a a e a a uma CRO.(12,17) 5.1. O Moni o O Moni o , segundo a Lei da In es igação Clínica po uguesa, é “o p o issional, do ado da necessá ia compe ência cien í ica ou clínica, designado pelo P omo o pa a acompanha o es udo clínico e pa a o man e pe manen emen e in o mado, ela ando a sua e olução e e i icando as in o mações e dados coligidos.”(1) As esponsabilidades do Moni o podem es a elacionadas com ges ão de p oje o, moni o ização e con olo de qualidade. A guideline ICH GCP E6 (R2) lis a á ias esponsabilidades do Moni o , que isam ga an i a segu ança e bem- es a do doen e, a in eg idade e alidade dos dados e o cump imen o de oda as condições de inidas no p o ocolo, GCP, SOP e equisi os egulamen a es. Pa a 17 al, o Moni o de e e i ica a ob enção do consen imen o in o mado esc i o e a p ecisão e in eg idade dos dados ecolhidos no âmbi o do es udo endo em con a a documen ação on e. De e ga an i que o cen o em acesso a odos os documen os e ma e iais necessá ios pa a a ealização do es udo, incluindo o medicamen o expe imen al, e que es ão eunidas odas as condições pa a o a mazenamen o e dispensa do mesmo. Pa a além disso, de e assegu a que a equipa de es udo é quali icada, se encon a einada e es á a cump i odas as unções de aco do com os p ocedimen os de e minados no p o ocolo. O Moni o é ambém a p incipal pon e de con ac o en e o P omo o e o In es igado .(12,19) 5.2. Mudança de Pa adigma na Moni o ização de Es udos Clínicos Du an e bas an e empo, as a i idades ealizadas pa a ga an i a qualidade do ensaio, a moni o ização e as audi o ias, e am ea i as, pois, oca am-se em esol e p oblemas de e ados du an e a e isão e na ausência de e o, ao in és de se oca em na in eg idade dos dados ou na segu ança do doen e.(20) A moni o ização e a uma a i idade apenas ealizada p esencialmen e, jun o dos cen os e das equipas de in es igação.(21) O mé odo de moni o ização adicional e u ilizado du an e es as isi as de moni o ização p esenciais e a o 100% Sou ce Da a Ve i ica ion (SDV). SDV é o p ocesso pelo qual o Moni o c uza a in o mação egis ada nos documen os on e com a in o mação in oduzida no Cade no de Recolha de Dados ambém conhecido po Case Repo Fo m (CRF), pela equipa de in es igação.(17,22) É impo an e e e i que são conside ados documen os on e os documen os o iginais do doen e ( egis o clínico, ela ó ios de exames, esul ados labo a o iais, egis os de dispensa de medicação da a mácia, e c.).(12) 18 Semp e que o Moni o encon a uma disc epância, es a de e se ap esen ada e discu ida com a equipa, que de e ealiza a co eção do CRF. O SDV p e ende assim assegu a a p ecisão dos dados ecolhidos e ga an i a in eg idade dos dados e dos esul ados do ensaio.(17) A aplicação des e mé odo é bas an e mo osa e dispendiosa, consumindo g ande pa e do o çamen o que os P omo o es êm disponí el pa a o es udo.(23) Pa a além disso, o aumen o do amanho e da complexidade dos ensaios, o aumen o dos equisi os egulamen a es e a dispe são geog á ica dos cen os do es udo, ie am ambém con ibui pa a cus os o ais dos ensaios di íceis de supo a o que ameaça a ge ação de e idência.(20,23) Pa a além de consumi mui os ecu sos, em indo a comp o a -se que o SDV é uma écnica de con olo de qualidade limi ada e cujo impac o na qualidade dos dados é baixo. G ande pa e dos e os iden i icados a a és de SDV são alea ó ios e podem se de e ados u ilizando ou as mé odos de moni o ização.(22,24) 5.3. Moni o ização Baseada no Risco A mudança de pa adigma oco eu apenas quando a Eu opean Medica ion Agency (EMA) e a Food and D ugs Adminis a ion (FDA) econhece am o p oblema e a necessidade de al e a a manei a como a qualidade dos ensaios clínicos e a pe cecionada pelos P omo o es. E a assim necessá io alo iza a p oa i idade e a colabo ação, bem como conside a a qualidade como pa e in eg an e de odo o ensaio e não como uma unção à pa e.(20,25,26) Em 2013, a EMA e a FDA publica am os documen os “Re lec ion pape on isk based quali y managemen in clinical ials”(27) e “O e sigh o Clinical In es iga ions — 19 A Risk-Based App oach o Moni o ing”(28), espe i amen e. Nes es documen os, os o ganismos eu opeu e ame icano ap esen a am o concei o de moni o ização baseada no isco, ambém conhecida como Risk Based Moni o ing (RBM), e de e mina am a alo ização da qualidade e a p o eção dos doen es en ol idos nos ensaios clínicos.(23,29) Es as guidelines de am mais libe dade aos P omo o es pa a de ini em o plano de moni o ização baseado no desenho e especi icidades do ensaio e na análise do isco, di ando a u ilização de no as abo dagens pa a a moni o ização dos seus es udos clínicos.(23,25,29) Em 2016, o ICH publicou a adenda à guideline ICH GCP, onde ambém apela ao desen ol imen o po pa e dos P omo o es de uma abo dagem de moni o ização dos ensaios clínicos baseada no isco. Es e o ganismo decla a ambém que a lexibilidade o necida, que em elação à ex ensão como à na u eza da moni o ização, em como obje i o pe mi i a adoção de abo dagens que melho em a e icácia e a e iciência da moni o ização.(12,25) A FDA, no seu documen o sob e o RBM, de ende que a moni o ização baseada no isco passa po um plano com uma mis u a de écnicas de moni o ização cen alizada e moni o ização p esencial com o obje i o de p o ege os pa icipan es do ensaio e ga an i a in eg idade dos dados esul an es do ensaio.(28,29) Já a EMA, no seu a igo de e lexão, ap esen a o concei o de ges ão de qualidade baseada no isco, com a aplicação não só à ase de moni o ização, mas a odas as ases do ensaio, desde o desenho a é à a aliação do mesmo.(27,29) 20 RBM é assim uma abo dagem que p e ê a ealização de moni o ização baseada no ní el de isco, a de inição de p io idades endo em con a esse isco e a iden i icação de medidas de mi igação de isco.(17,24,30) Nes a abo dagem, a moni o ização ealizada baseia-se em moni o ização emo a e cen al de pa âme os c í icos do es udo e isi as de moni o ização p esenciais mais ocadas em a i idades de mi igação de isco, como a e i icação do cump imen o das GCP e eino da equipa.(24,30) Di eciona o oco da moni o ização pa a as á eas de maio necessidade e que êm maio impac o na segu ança dos doen es e na in eg idade dos dados, acabando po eduzi os cus os e o empo ele ados associados à moni o ização adicional.(17,24,26) 5.3.1. A aliação do Risco A a aliação de isco de um es udo de e se e e uada numa ase inicial e de o ma con ínua ao longo do mesmo.(30) Segundo a ICH-GCP, os p ocessos e os dados c í icos de em se iden i icados du an e o desen ol imen o do p o ocolo. De seguida, os iscos elacionados com esses p ocessos e dados c í icos de em se iden i icados e a aliados endo em con a a p obabilidade da oco ência de e o, a ex ensão em que ais e os se iam de e á eis e o impac o que esses e os pode iam e na p o eção do sujei o humano e in eg idade do ensaio.(12,25,28) O P omo o de e u iliza o esul ado da análise de isco e e uada pa a ealiza um plano de moni o ização, de inindo uma abo dagem que pe mi a a edução dos iscos.(25,28) Exis em á ias á eas do ensaio a conside a du an e a a aliação de isco, como po exemplo, a ase do ensaio, a complexidade do mesmo, a segu ança, a população em es udo, o o ma o de ecolha dos dados, os endpoin s, a á ea da 21 doença em es udo, o medicamen o expe imen al, o núme o, a localização, a expe iência e os ecu sos dos cen os.(28) Ao longo do empo o am c iadas di e sas e amen as que no âmbi o come cial como não come cial, com o obje i o de auxilia a a aliação de isco e consequen e c iação de um plano de mi igação dos mesmos.(24,31) No en an o, Fneish e al. aplica am á ias e amen as de a aliação de isco não come ciais a di e en es p o ocolos de ensaios e os esul ados mos a am que a a aliação global de isco de cada p o ocolo di e ia consoan e a e amen a aplicada. Tal esul a ia num plano de mi igação de iscos di e en e consoan e a e amen a u ilizada, e elando assim uma necessidade de ape eiçoamen o des as e amen as.(31) A al a de e idência ela i amen e à u ilização do RBM e da supe io idade do mesmo ela i amen e à moni o ização adicional, bem como alguma ince eza ela i amen e à melho o ma de o aplica , az com que es e ainda seja al o de alguma esis ência po pa e dos P omo o es e dos moni o es.(24,25,31) No en an o, á ios es udos ecen es concluí am que a u ilização de RBM não é in e io ao mé odo de moni o ização adicional, que o RBM con ibui pa a a ob enção de esul ados de con iança e que p omo e uma moni o ização mais e icien e e com menos cus os associados.(21,24,32) 5.3.2. Plano de Moni o ização Pa a cada ensaio clínico, a moni o ização de e se planeada à p io i e de o ma a cump i o seu p incipal obje i o, nomeadamen e p o ege os pa icipan es e ga an i a in eg idade dos dados.(12,18) 22 O P omo o é esponsá el po ga an i que o seu ensaio possui um plano de moni o ização c iado de aco do com as suas ca ac e ís icas e com base na análise de isco do ensaio.(18,25,32) O obje i o des e documen o passa po desc e e os possí eis p oblemas que pode ão pô em causa a segu ança e os di ei os do pa icipan e e/ou a in eg idade dos esul ados do es udo e ap esen a uma es a égia pa a a moni o ização, ges ão e mi igação dos mesmos.(18,26) O plano de moni o ização de e inclui uma b e e desc ição do es udo, dos seus obje i os, dados c í icos e ainda dos p ocedimen os do es udo, em pa icula se algum deles o di e en e daquilo que é a p á ica clínica e pa a o qual se á necessá io eina a equipa de es udo. Pa a além disso, nes e documen o de em es a desc i os os seguin es pon os: a es a égia de moni o ização, os mé odos de moni o ização a aplica e o acional pa a a sua u ilização, a de inição das esponsabilidades das pa es en ol idas, a moni o ização dos dados e p ocessos c í icos do ensaio, eino nos p ocedimen os do es udo e e e ência às polí icas e p ocedimen os aplicá eis.(12,28) Pa a além disso, podem encon a -se desc i as no plano de moni o ização in o mações ela i as à pe iodicidade e ex ensão das a i idades de moni o ização, e amen as e o mulá ios a u iliza du an e o ensaio, no mas pa a o epo e das a i idades de moni o ização, ges ão de e en os ad e sos (AE) e des ios ao p o ocolo.(28) O plano de moni o ização se á o documen o de abalho do moni o . Uma ez que es e documen o em po base a análise de isco do ensaio e que es a é ei a con inuamen e ao longo do mesmo, o plano de moni o ização pode so e al e ações du an e o cu so do ensaio clínico.(17,26,28) 23 5.4. Tipos de Moni o ização Tal como mencionado an e io men e, o P omo o de e de ini os moldes da moni o ização a ealiza em de e minado ensaio clínico endo em con a as ca ac e ís icas do mesmo e a análise de isco e e uada. 5.4.1. T ial O e sigh Commi es O P omo o do es udo pode nomea á ios comi és especí icos pa a supe isiona o seu ensaio clínico de o ma a diminui os iscos associadas à condução do mesmo. A a ibuição des es comi és de supe isão depende do amanho, da complexidade e dos iscos do ensaio.(18) O T ial Managemen Commi ee (TMC) é um ó gão compos o po memb os ope acionais como in es igado coo denado , es a ís ico, coo denado do ensaio, ges o de dados, e c., e é esponsá el po ga an i que es ão implemen ados sis emas que pe mi em iden i ica odo o ipo de e os e que a es a égia de moni o ização do ensaio se encon a es abelecida an es do início do mesmo.(18,33) O abalho des e comi é é ele an e an es do início do es udo.(33) O T ial S ee ing Commi ee (TSC), é uma comissão que supe isiona, dá aconselhamen o es a égico no deco e do ensaio clínico e em o pode de de e mina a descon inuação do ensaio.(17) Es e comi é é compos o po alguns memb os do TMC e ou os memb os independen es e é esponsá el po assegu a que o desenho do es udo é ap op iado, iden i ica de medidas que melho em a qualidade dos dados ecolhidos e ga an i uma análise de dados ap op iada an es de qualque publicação.(18,33) 24 O Da a Moni o ing Commi ee ou Da a Sa e ing Moni o ing Boa d (DCM/DSMB) é compos o po um g upo de especialis as cujo p opósi o é assegu a a segu ança dos pa icipan es do ensaio, em pa icula no que em que e com eações ad e sas g a es, suspei a de eações ad e sas g a es inespe adas (SUSAR) e mo alidade do ensaio.(17) Pa a além da análise dos dados ealizada po es e comi é ao longo de oda a ase de ge ação de dados do ensaio, o DMC ambém pode con ibui an es do início do es udo, a a és da análise do p o ocolo do ensaio po o ma a e i a que e os no desenho do ensaio sejam de e ados em ases a dias.(18,33) Podem aze ecomendações ao TSC e ao P omo o ela i amen e à descon inuação p ecoce do es udo endo em con a ques ões de segu ança e/ou é icas.(17,18) 5.4.2. Moni o ização Cen al P ocesso pelo qual di e sos dados de um ensaio clínico são e is os cen almen e de o ma emo a e pe iódica, po pessoas de idamen e quali icadas.(12,17,24) Den o da moni o ização cen al, exis em di e sas abo dagens que podem se ado adas, como a moni o ização cen al es a ís ica, compa ação da pe o mance de di e sos cen os pa icipan es no ensaio clínico, c iação de alidações au omá icas nas pla a o mas de ecolha de dados, e isão cen al de documen os ou o mulá ios subme idos pelo cen o em pla a o mas especí icas, en e ou as.(17,18,26) A o ma como es a de e se aplicada em cada es udo de e es a de inida no plano de moni o ização do mesmo, endo em con a a análise de isco e e uada. 25 Po no ma, a moni o ização cen al oca-se na e isão da in o mação c í ica do ensaio al como os c i é ios de elegibilidade, os AE, os Fo mulá ios de Consen imen o In o mado (ICF), in o mação elacionada com o enpoin p imá io do es udo, o mulá ios de con abilização de medicação, in o mação elacionada com o ec u amen o, en e ou as.(17,26) Es a e isão pe mi e a iden i icação de dados em al a ou inconsis en es, de des ios ao p o ocolo, de e os signi ica i os e a a aliação das endências a ní el do cen o e a compa ação en e os á ios cen os pa icipan es.(12,18) É uma e amen a ú il pa a a moni o ização, na medida em que ac escen a capacidades que podem complemen a as isi as p esenciais ao cen o, eduzindo a sua du ação e equência. Es e mé odo auxilia na a aliação da iabilidade e in eg idade dos dados ecolhidos no âmbi o do ensaio.(12,26) 5.4.2.1. Moni o ização Cen al Es a ís ica Pa a a e isão da in o mação c í ica, são u ilizados po ezes mé odos e algo i mos es a ís icos.(12,17) Nos ensaios mul icên icos, é u ilizado o mesmo p o ocolo nos di e en es cen os e os mesmos CRF pa a odos os doen es incluídos, sendo assim possí el analisa e compa a os dados dos á ios cen os pa icipan es.(34) Es a análise pode pe mi i a iden i icação de pad ões es anhos, e os sis emá icos, dados inco e os e a é má condu a po pa e dos cen os de ensaio.(17,18,26) A moni o ização cen al es a ís ica é ú il a iden i ica p oblemas que, a a és dos mé odos adicionais de moni o ização, di icilmen e se iam iden i icados. O econhecimen o de pad ões ano mais, podem de e mina a adoção de medidas 32 Figu a 1- Es u u a O ganizacional Keypoin 7. Obje i os do Es ágio Cu icula O obje i o ge al do es ágio cu icula é pe mi i desen ol e di e sas compe ências em ambien e eal de abalho na á ea da in es igação clínica. Pa a o pe íodo de es ágio na Keypoin – Consul o ia Cien í ica, o am p opos os os seguin es obje i os: • Adqui i conhecimen os sob e a emp esa e os seus p ocedimen os; Adminis ação/ Ges ão Di eção Cien i ica Coo denação Unidade Es udos Clínicos Ges ão de P oje os Moni o es Coo denação Unidade Comunicação Técnicos Co denação Unidades de Supo e Medical W i ing Ges ão de Dados Es a ís ica Consul o Médico Depa amen o de ges ão de Qualidde Adminis a i os 33 • Domina os concei os da legislação aplicá el à á ea da In es igação Clínica; • Iden i ica e aplica os equisi os dos di e en es ipos de submissões às au o idades nacionais e conhece o uncionamen o da pla a o ma Regis o Nacional de Ensaios Clíncos (RNEC); • Comp eende a o ganização e o uncionamen o das Comissões de É ica pa a a Saúde; • Conhece os p ocessos de a maco igilância exigidos no âmbi o dos es udos clínicos; • Realiza a i idades elacionadas com a p epa ação, condução e ollow up dos di e en es ipos de isi as de moni o ização, an o pa a es udos obse acionais como pa a ensaios clínicos; • Comp eende os equisi os inancei os in eg an es do es udo clínico; • Desen ol e espí i o c í ico pa a a análise de po enciais di iculdades à implemen ação e/ou cump imen o dos p ocedimen os do es udo; • Elabo a documen os elacionados com a ges ão e implemen ação dos ensaios clínicos. 8. A i idades ealizadas du an e o es ágio Du an e es e es ágio, es i e en ol ida em a i idades ealizadas no âmbi o á ios es udos obse acionais e ensaios clínicos. Nes es p oje os, o am desen ol idas a i idades elacionadas com assun os egulamen a es, moni o ização, a maco igilância e ges ão de p oje o. A abela 1 ca ac e iza de o ma sumá ia os es udos clínicos em que es i e en ol ida e a abela 2 esume as a i idades ealizadas em cada um deles. 34 Tabela 1 Es udos clínicos a ibuídos du an e o es ágio Es udo Tipo de es udo P omo o Á ea e apêu ica Cen os Calenda ização 2019/2020 1 Ensaio Clínico Académico Oncologia 1 Ou ub o 2019 2 Ensaio Clínico Indús ia Oncologia 7 Ou ub o 2019 a ma ço 2020 3 Obse acional Indús ia Oncologia 9 Ou ub o 2019 a ma ço 2020 4 Obse acional Indús ia De ma ologia 9 Ou ub o 2019 a ma ço 2020 5 Obse acional Indús ia In eciologia 15 Dezemb o 2019 a ma ço 2020 6 Obse acional Académico Oncologia 13 Dezemb o 2019 a ma ço 2020 7 Obse acional Indús ia Ca diologia 16 Janei o a ma ço 2020 Tabela 2 A i idades ealizadas nos es udos clínicos du an e o es ágio Es udos A i idades ealizadas 1 2 3 4 5 6 7 Submissão CEIC e INFARMED X X Submissão aos Cen os X X X X Con a os Financei os X X X X P epa ação/A ualização ISF e TMF X X X X X Visi a de Início X X X Visi a de Moni o ização X Acompanhamen o X X X X X Moni o ização Remo a X X X A i idades de a maco igilância X X Ges ão de P oje o X X X X 35 De seguida, con ex ualizam-se e desc e em-se as a i idades ealizadas, bem como as alências adqui idas na execução das mesmas. 8.1. Assun os Regulamen a es A Keypoin é esponsá el pela ges ão dos assun os egulamen a es de á ios ensaios clínicos e es udos obse acionais. Den o dos assun os egulamen a es oi possí el colabo a em algumas a i idades elacionadas com: • Submissão às au o idades nacionais, INFARMED e CEIC; • Submissão aos cen os de es udo, nomeadamen e Comissões de É ica pa a a Saúde locais e Conselhos de Adminis ação; 8.1.1. Submissões às au o idades nacionais, INFARMED e CEIC Pa a a ealização de qualque ensaio clínico num cen o, es e em de se a aliado e au o izado pelas au o idades compe en es, nomeadamen e a Au o idade Nacional do Medicamen o e P odu os de Saúde, I.P. (INFARMED) e a Comissão de É ica pa a a In es igação Clínica (CEIC). Cabe ambém a es as au o idades supe isiona a ealização do ensaio clínico e a manu enção das condições a aliadas. (1) Na a aliação de um ensaio clínico, an o o INFARMED como a CEIC ão oca - se na a aliação da pe inência cien í ica, do pe il bene ício isco e a segu ança do ensaio clínico. Pa a além dessa a aliação, cada uma das au o idades ai analisa di e en es á eas do ensaio clínico. O INFARMED i á a alia odas as ques ões elacionadas com os dados do medicamen o expe imen al, como a qualidade a macêu ica, os es es p é-clínicos e oxicológicos e dados de exposição clínica. A CEIC i á oca -se nas condições dos cen os pa a a 36 ealização do ensaio e com as ques ões elacionadas com os pa icipan es do es udo: consen imen o in o mado, ec u amen o, indeminizações, compensações, segu o, en e ou as.(43) São á ios os ipos de submissões que podem se subme idas à CEIC e ao INFARMED, nomeadamen e (43): • Au o ização de Ensaio Clínico de medicamen os pa a uso humano; • Au o ização de Es udos Clínicos com in e enção de disposi i os médicos; • Al e ações Subs anciais ao Ensaio Clínico; • No i icação de Conclusão do Ensaio Clínico; • Rela ó io Anual de Segu ança (DSUR); • No i icação de SUSAR; • Ou as No i icações. Pa a a submissão inicial de um es udo, a CEIC e o INFARMED disponibilizam cada um uma lis a de documen os que de em cons a no dossiê de submissão e o esquema de o ganização des e dossiê.(44,45) An es da en ada em igo da Lei da In es igação Clínica, o p ocesso de submissão consis ia na submissão independen e a cada uma das au o idades de um dossiê ísico com um eque imen o do pedido de pa ece , o comp o a i o de pagamen o da axa aplicá el e o o mulá io de pedido de ensaio clínico assinado jun amen e com um CD-ROM com oda a documen ação necessá io à submissão em e são ele ónica, e en ega na mo ada da CEIC e/ou INFARMED em ho á io de expedien e. Es e p ocesso aplica a-se ambém em casos de 37 submissão de No i icação de Al e ação Subs ancial, Rela ó io Final de Ensaio Clínico e Rela ó io Anual de Segu ança.(45,46) A Lei da In es igação Clínica p e ia a c iação de um Regis o Nacional de Ensaios Clínicos, o RNEC, pa a egis o, di ulgação e submissão de pedidos de âmbi o egulamen a de odos os es udos clínicos en ol endo se es humanos a deco e em Po ugal.(1) Es a pla a o ma ele ónica em como p incipal obje i o se um eposi ó io de in o mação dos es udos clínicos e acili a os p ocessos de au o ização, no i icação, pedido de pa ece , acompanhamen o, e conclusão dos es udos clínicos. Pa a além disso, o RNEC p e ende con ibui pa a o aumen o do acesso a in o mação ele an e e pa a a di ulgação da in es igação clínica nacional à sociedade, aos p o issionais de saúde e aos in es igado es.(47) O RNEC eio ambém o na possí el a submissão simul ânea ao INFARMED e à CEIC de pedidos e no i icações ela i as a ensaios clínicos com medicamen os de uso humano e es udos clínicos com in e enção de disposi i os médicos, a desma e ialização das submissões, e o acesso e acompanhamen o do es ado do p ocesso online a a és de uma pla a o ma única, pelas pa es en ol idas no p ocesso.(48,49) Du an e o es ágio na Keypoin , p ocedeu-se a á ias submissões de al e ações subs anciais às au o idades compe en es. Conside a-se uma al e ação subs ancial a al e ação ao ensaio clínico que em impac o na segu ança e in eg idade ísica ou men al dos pa icipan es e/ou no alo cien í ico do ensaio. São de no i icação ob iga ó ia às au o idades, consoan e a á ea de compe ência, is o é, qualque al e ação elacionada com cen os e com pa icipan es de e se 38 no i icada à CEIC, al e ações elacionadas com o medicamen o expe imen al de em se comunicadas ao INFARMED e po im, al e ações que enham impac o na segu ança, no pe il bene ício isco ou na pe inência do ensaio de em se comunidades a ambas as au o idades.(43) Fo am ealizadas submissões de al e ações subs anciais a a és da pla a o ma RNEC no âmbi o de um ensaio clínico em oncologia, cuja submissão inicial já oi ealizada a a és dessa mesma pla a o ma, mas ambém a a és de papel e CD Room, no âmbi o de um ensaio clínico cuja submissão e au o ização oco eu an es da en ada em igo da Lei da In es igação Clínica e da exis ência a da pla a o ma RNEC. 8.1.2. Submissão de Es udos Obse acionais Qualque es udo clínico só pode se ealizado após a ob enção de pa ece a o á el de uma Comissão de É ica Compe en e (CEC). Como mencionado an e io men e, os ensaios clínicos e os es udos de in e enção com disposi i os médicos, são subme idos à CEIC, pois es a é a CEC esponsá el pela sua a aliação. Nos es udos clínicos sem in e enção ou es udos obse acionais, como ambém são conhecidos, a CEC esponsá el pela sua a aliação é a Comissão de É ica pa a a Saúde (CES) de cada cen o onde se p e ende conduzi o es udo.(1) A submissão de ensaios clínicos à CEIC é ei a segundo os equisi os e indicações es abelecidas pela mesma pelo que segue, pa a odos os ensaios clínicos subme idos, a mesma o ganização.(44) Os es udos obse acionais são a aliados pelas CES dos di e en es cen os, endo cada uma delas es abelecido 39 os seus p óp ios equisi os e indicações pa a a submissão e a aliação de um es udo clínico. Du an e o pe íodo de es ágio, o am ealizadas submissões iniciais à CES e ao Conselho de Adminis ação (CA) de di e sos cen os no âmbi o de di e en es es udos obse acionais nas á eas da oncologia, de ma ologia, in eciologia. Em odos eles, a seleção dos cen os e dos In es igado es P incipais oi ei a p e iamen e pelo P omo o , pelo que não es i e en ol ida no p ocesso de a aliação e seleção de cen os e in es igado es. Encon ando-se já os cen os pa icipan es e os espe i os in es igado es p incipais selecionados, dá-se início ao p ocesso de submissão do es udo obse acional aos cen os, seguindo os passos que se encon am esquema izadas na igu a 2 e desc i os de o ma mais po meno izada em seguida: Figu a 2 P ocesso de submissão de es udo obse acional ao cen o 1. con ac a o cen o pa a con i ma os p ocedimen os de submissão, nomeadamen e, os documen os a subme e e o o ma o da submissão (em papel, ele ónica ou a a és de pla a o ma especí ica do cen o); 2. du an e es e con ac o, se possí el, con i ma a pe iodicidade e a da a das euniões da CES; Con ac o com cen os e ecolha de documen os P epa ação do dossiê de submissão Adapa ação do con a o inacei o Submissão à CES e ao CA do cen o A aliação do es udo pelo cen o 40 3. adap a os documen os e o mulá ios de submissão. Alguns cen os possuem o mulá ios p óp ios pa a a submissão dos es udos que são de p eenchimen o ob iga ó io; 4. ob enção das assina u as necessá ias po pa e do In es igado P incipal (IP) e do Di e o de Se iço; 5. segue-se a compilação de odos os documen os num dossiê de submissão. Como já mencionado, a documen ação eque ida pode a ia de cen o pa a cen o. Na Figu a 3 encon am-se, de uma o ma ge al, lis ados os documen os necessá ios à submissão do es udo; 6. en io do dossiê de submissão no o ma o indicado pelo cen o. 1. Lis a de con ac os - P omo o , In es igado Coo denado (se aplicá el), IP e CRO; 2. Reque imen o di igido à CES, ao CA e às Unidades de In es igação Clínica do Cen o (se aplicá el); 3. Au o ização do Di e o de Se iço; 4. P o ocolo, Sinopse e Página de Assina u as do P o ocolo; 5. Cu iculum Vi ae (CV) do IP; 6. Folha de In o mação ao Doen e e Fo mulá io de Consen imen o In o mado; 7. Lis a de a iá eis a ecolhe e/ou Cade no de Recolha de Dados; 8. Con a o Financei o ou Decla ação a jus i ica que o documen o se encon a em discussão/ e isão pelas pa es; Figu a 3 Índice ge al do dossiê de submissão de um es udo obse acional 41 Es e p ocesso oi ealizado pa a cada um dos cen os pa icipan es no es udo. Depois disso e an es de se pode da início a um es udo obse acional, es e de e á e um pa ece posi i o da CES e a ap o ação do CA. Os es udos são a aliados nas euniões da CES de cada cen o que, po no ma, oco em com uma pe iodicidade mensal, e na qual se emi e um pa ece em elação ao es udo. Só após a ob enção do pa ece posi i o da CES é que o p ocesso é encaminhado in e namen e pa a o CA, que o a alia numa das euniões semanais. Caso es eja de aco do com a implemen ação do es udo no seu cen o, o CA emi e uma ca a de ap o ação e assina o Con a o Financei o. Em alguns casos, o CA não emi e a ca a de ap o ação, mas o seu a al pa a a implemen ação do es udo é comp o ado pela assina u a do con a o inancei o. Há semelhança do que acon ece nos ensaios clínicos, al e ações subs anciais ao es udo clínico, no i icações de inal de ec u amen o e de conclusão de es udo ambém de em se subme idas às CES locais. Du an e o es ágio o am subme idas uma al e ação subs ancial e uma no i icação de inal de ec u amen o às CES dos á ios cen os en ol idos no es udo em ques ão. 8.1.3. Con a os Financei os No deco e das submissões de es udos obse acionais e e uadas ao longo do es ágio, oi possí el colabo a no p ocesso de adap ação e discussão dos con a os inancei os celeb ados en e os P omo o es dos es udos obse acionais e os cen os pa icipan es. Pa a a ealização de um es udo clínico, é necessá io a celeb ação de um con a o inancei o en e o P omo o , o Cen o onde o es udo i á se ealizado e o In es igado P incipal. O con a o inancei o de ine e mos da ealização do 48 de Delegação de Responsabilidades, o Fo mulá io de Regis o de T eino en e ou os o mulá ios que possam se exigidos pelo P omo o . No inal da isi a, o Moni o de e solici a o en io das c edenciais de acesso ao CRF ele ónico pa a oda a equipa p esen e na SIV, a qui a a documen ação ecolhida no TMF, elabo a o ela ó io da isi a e en ia a ca a de ollow-up ao cen o com a desc ição das a i idades ealizadas e os assun os penden es. Po opção do P omo o ou po ou o azão impedi i a de deslocação ao cen o, es as isi as podem se ealizadas emo amen e, a a és de pla a o mas de ideocon e ência. A p epa ação, condução e seguimen o da isi a segue os mesmos p essupos os das isi as p esenciais, sendo que a p incipal di e ença es á no en io an ecipado dos dossiês do es udo pa a o cen o e na ecolha das assina u as nos o mulá ios do es udo. Aquando da ealização da SIV emo a, os documen os do es udo já se de em encon a no cen o pa a pe mi i que a equipa os explo e du an e a explicação da o ganização dos mesmos. No dossiê de em cons a ambém os documen os que a equipa de e á assina , p ocesso que é explicado e acompanhado pelo Moni o du an e a ideochamada. Depois o cen o ica enca egue de en ia uma digi alização de odos os documen os solici ados e assinados e en ia po co eio os documen os o iginais. 8.3.2. Visi as de Moni o ização Du an e o es ágio, o am ealizadas isi as de moni o ização no âmbi o de um ensaio clínico de ase II na á ea de oncologia, alea o izado, sem ocul ação e mul icên ico, cujo plano de moni o ização de ine que a moni o ização consis i á numa mis u a de a i idades de moni o ização cen al, isi as de moni o ização emo as e moni o ização p esencial. 49 A ealização de uma isi a de moni o ização pode di idi -se em 3 pa es: a p epa ação da isi a, a condução da isi a e o seguimen o da isi a. O p imei o passo é o agendamen o da isi a, onde se de e ga an i que os memb os da equipa, nomeadamen e o IP, o coo denado de es udos e o a macêu ico, no caso de isi a à a mácia, es ão disponí eis pa a ecebe o moni o . Na p epa ação da isi a, de e elabo a -se um plano ealis a sob e as a i idades que se p e ende ealiza du an e a mesma. Pa a es e plano, o Moni o de e e em con a o plano de moni o ização, o ela ó io da isi a passada e a abela de assun os penden es do cen o. Ou as ques ões a e em con a du an e o planeamen o da isi a são o es ado de p eenchimen o do CRF, os dossiês do es udo, a oco ência de e en os ad e sos, en e ou os. Após a p epa ação da isi a, de e en ia -se à equipa do es udo uma ca a de con i mação da isi a de moni o ização onde, pa a além da con i mação da da a e da ho a de chegada do Moni o ao cen o, se de em encon a desc i os os obje i os da isi a e os assun os cuja esolução ainda se encon a penden e. 8.3.2.1. Condução da Visi a de Moni o ização ao Se iço Du an e a isi a, de e-se solici a os dossiês do es udo ao coo denado de es udo e segui o plano da isi a de inido an e io men e. Es e, po no ma, inicia- se com a e isão de consen imen os in o mados e dos c i é ios de inclusão e exclusão de cada doen e. É mui o impo an e e i ica a oco ência de SAE e a no i icação dos mesmos ao P omo o nos moldes e p azos co e os. De e p ocede -se à e isão das que ies abe as e p ocede à e isão do CRF endo em con a o plano de inido. 50 De e ese a -se um momen o da isi a pa a ala com o In es igado P incipal e equipa de es udo pa a discu i dú idas, pedi in o mações adicionais, discu i des ios ao p o ocolo, ecolhe assina u as, e c. A discussão dos des ios ao p o ocolo é mui o impo an e e o Moni o de e a alia a necessidade de eina no amen e a equipa em de e minado p ocedimen o do p o ocolo, eino esse que, se possí el, pode á se ei o du an e a p óp ia isi a. Du an e a isi a, de e ambém p ocede -se à e isão do ISF po o ma a ga an i que odos os documen os essenciais se encon am a qui ados e e i ica se os o mulá ios do es udo se encon am comple os e a ualizados. 8.3.2.2. Condução da Visi a de Moni o ização à Fa mácia Em elação às isi as de moni o ização à a mácia, de o ma ge al de e e i ica - se a co e a eceção, dispensa, des uição, de olução, s ock de medicação, condições a mazenamen o e odos os o mulá ios de egis o de odas es as a i idades elacionadas com a ME do es udo, bem como o a qui o de oda a documen ação do es udo no Dossiê da Fa mácia. A o ganização dos o mulá ios de egis o da ME pode a ia de es udo pa a es udo, consoan e o P omo o e as ca ac e ís icas do ensaio. Exis em ambém cen os que desen ol e am os seus p óp ios o mulá ios, que podem se u ilizados se o P omo o assim o au o iza . No caso do ensaio clínico mencionado an e io men e, os o mulá ios o necidos pelo P omo o são os seguin es: • Fo mulá io de Dispensa (Dispensing Log), que de e se p eenchido po ME e po doen e, com in o mação ela i a à dispensa e a de olução de 51 medicação u lizada po pa e dos doen es, es a úl ima só aplicá el no caso de comp imidos; • Fo mulá io de Con abilização (D ug Accoun abili y Log), que de e se p eenchido pa a cada um dos ME, com in o mação ela i a a cada eceção, dispensa e des uição de medicação. Es e o mulá io pe mi e aze um c uzamen o en e a medicação dispensada e o s ock de medicação disponí el no cen o; • Fo mulá io de In en á io (D ug In en o y Fo m), que de e se p eenchido pa a cada um dos ME, com a in o mação ela i a à eceção e des uição de ME, de modo a pe mi i ealiza a econciliação da medicação no inal do es udo. O Moni o de e e i ica o p eenchimen o des es o mulá ios e e i ica se es ão coe en es en e eles e ambém se a in o mação es á conco dan e com o que se encon a desc i o no o mulá io de p esc ição de cada doen e e no CRF. De o ma a con i ma a compliance dos doen es com o a amen o do ensaio, a a mácia é ins uída a man e as caixas de medicação u ilizadas (no caso de ascos de inje á eis) e os doen es são ins uídos a de ol e as caixas de comp imidos u ilizadas à a mácia, pa a depois se em con abilizadas pelo moni o , que c uza essa in o mação com os o mulá ios da a mácia. O Moni o de e á ambém e i ica o s ock de medicação disponí el, o lo e da mesma e a da a de alidade. Pa a além disso, a a mácia de e á disponibiliza o egis o de empe a u a do igo i ico e/ou da sala onde se encon am a mazenados o ME do es udo pa a e isão e con i mação da exis ência de algum des io de empe a u a. Se o Moni o encon a algum des io, de e á solici a à 52 equipa da a mácia pa a coloca a medicação em qua en ena, epo a o des io imedia amen e ao P omo o e espe a que es e a alie se medicação se encon a em condições pa a se u ilizada. Po im, o Moni o de e e e o dossiê da a mácia e ga an i que odos os documen os do es udo se encon am a qui ados no mesmo. Em odas as isi as de moni o ização, o Moni o e um ep esen an e do cen o de em assina o Regis o de Visi as do es udo. Se du an e a isi a o Moni o encon a algum des io signi ican e na condução do es udo, como po exemplo, um SAE não epo ado, sujei os incluídos que não cump em os c i é ios de inclusão e exclusão, ou qualque ou a oco ência que o Moni o ac edi e que pode á comp ome e a condução do es udo, a segu ança dos pa icipan es ou a e acidade dos dados ecolhidos, de e á de imedia o en a em con ac o com o P omo o e epo a a si uação. Após a isi a de moni o ização, o Moni o de e echa os assun os penden es esol idos du an e a isi a, a qui a a documen ação ecolhida du an e a isi a no TMF, elabo a o ela ó io da isi a e en ia ao P omo o , p epa a e en ia uma ca a de seguimen o pa a o In es igado P incipal e pa a a a mácia, onde i ão desc i as as a i idades ealizadas du an e a isi a, os des ios ao p o ocolo de e ados (se aplicá el) e os assun os penden es iden i icados. O ela ó io da isi a de e se e is o e assinado pelo Moni o e pelo P omo o e depois a qui ado no TMF. 53 8.3.3. A i idades de Moni o ização Remo a Fo am ealizadas á ias a i idades de moni o ização emo a, incluindo isi as de moni o ização emo as, con ac os de moni o ização e e isão do CRF. As e isões do CRF êm como obje i o con i ma o p eenchimen o dos dados po pa e do cen o, bem como a coe ência dos dados p eenchidos e a exis ência de des ios ao p o ocolo. Es e p ocesso de e isão do CRF es á no malmen e desc i o no plano de moni o ização, jun amen e com a de inição dos dados c í icos a e e . Du an e a e isão do CRF, semp e que o Moni o de e a alguma incong uência ou necessi a de uma cla i icação po pa e do cen o, de e c ia uma que y. Os CRF ele ónicos (eCRF) êm incluída a uncionalidade de c iação de que ies, no en an o, exis em eCRF que ainda não êm essa uncionalidade in eg ada. Nesses casos, de e p ocede -se ao p eenchimen o de um Fo mulá io de Cla i icação de Dados ou Da a Cla i ica ion Fo m (DCF), onde se desc e e o p oblema encon ado, sendo depois en iado pa a o cen o, que de e esponde ao mesmo, cla i icando o p oblema ou co igindo os dados do CRF. Es a e isão no malmen e an ecede con ac os de moni o ização ou uma isi a de moni o ização emo a. As isi as de moni o ização emo a de em se agendadas com o cen o (in es igado , coo denado de es udos ou a macêu ico do es udo) consoan e a pe iodicidade de inida no plano de moni o ização. An es da chamada com o cen o o Moni o e ê o CRF e os assun os penden es. É solici ado ao cen o que du an e a chamada enha os documen os on e do es udo disponí eis. Du an e a chamada, são discu idas as inconsis ências, os 54 des ios ao p o ocolo, ou as ques ões esul an es da e isão do CRF, assun os penden es, en e ou os. Pode ambém solici a -se os o mulá ios da a mácia pa a e isão e discussão de possí eis inconsis ências, con i mação do s ock de medicação no cen o, e os egis os de empe a u a pa a e i icação das condições de a mazenamen o do ME. Finalmen e, es as isi as ambém podem se u ilizadas pa a o mação da equipa de es udo em algum p ocedimen o no qual o moni o , a a és da e isão do CRF, iden i icou a necessidade de eino da equipa. No inal des as isi as, p ocede-se à elabo ação de um ela ó io de isi a de moni o ização, que de e á se en iado pa a e isão do P omo o e quando inalizado, de e se da ado e assinado po ambos, Moni o e P omo o , e en iado pa a o TMF. Pa a além das isi as de moni o ização emo as, ambém podem se ealizados con ac os de moni o ização pa a ob e um s a us do cen o e aze seguimen o de assun os penden es iden i icados nas isi as de moni o ização. No âmbi o de es udos obse acionais, ealiza am-se di e sos con ac os de moni o ização com os cen os, onde se abo da am di e en es ópicos, consoan e a ase onde o es udo se encon a e os assun os penden es do cen o. Alguns deles encon am-se abaixo lis ados: • Seguimen o do ec u amen o do cen o; • Re isão do p ocedimen o de ob enção do Consen imen o In o mado; • Re isão de CRF e discussão de que ies abe as; • No i icação de AE; • Re isão do ISF e ecolha de documen os em al a; 55 • Escla ecimen o de ques ões ela i as aos p ocedimen os dos es udos; • Con i mação do agendamen o da p óxima isi a do doen e ao cen o; • Ou os ópicos de inidos no plano de moni o ização. Após os con ac os de moni o ização, é necessá io egis a quem oi o memb o da equipa con ac ado e os ópicos discu idos du an e o con ac o num o mulá io Regis o de Con ac o, que de e depois se da ado e assinado pelo Moni o e a qui ado no TMF. 8.4. A i idades de Fa maco igilância A a maco igilância em um papel mui o impo an e na á ea dos ensaios clínicos pois possibili a a de e minação do pe il de segu ança de um á maco. Du an e odo o ensaio, o in es igado de e no i ica acon ecimen os ad e sos g a es ao P omo o , bem como no i ica ce os acon ecimen os ad e sos não g a es e/ou esul ados labo a o iais ano mais de aco do com o de inido no p o ocolo, e p o idencia in o mação de seguimen o.(1) O P omo o de e ga an i o egis o dos acon ecimen os ad e sos oco idos ao longo do ensaio e, em caso de oco ência de um SUSAR, o P omo o de e á no i icá-lo ao INFARMED e à CEIC. É ambém esponsabilidade do P omo o no i ica anualmen e in o mação segu ança ao INFARMED e à CEIC, man e os in es igado es in o mados e a alia con inuamen e a elação bene ício isco do ensaio clínico e a segu ança do ME.(1,52) Des a o ma, no âmbi o de um ensaio clínico, oi p o idenciado supo e às equipas de es udo do ensaio clínico na no i icação de AE ao P omo o . 56 Após a Au o ização de In odução no Me cado (AIM), o medicamen o passa a se u ilizado na população ge al onde, ao con á io do que acon ece nos ensaios clínicos, a população é mui o he e ogénea, pe mi indo a de eção de um maio núme o de Reações Ad e sas Medicamen osas (RAM) e consequen emen e o ap imo amen o do pe il de segu ança dos á macos. Po essa azão, as a i idades de a maco igilância e, em pa icula , a no i icação espon ânea de RAM, são ão impo an es.(53) Os es udos obse acionais con ibuem ambém pa a a a ualização do pe il de segu ança de um á maco pois, uma ez que não exis e qualque ipo de in e enção e que as condições não são con oladas, a in o mação de segu ança ecolhida esul a da exposição do doen e às condições de p á ica clínica habi ual, não sendo in luenciada pelo desenho e pelas condições do es udo.(54) O p o ocolo de á ios es udos onde oi possí el colabo a , de e mina a a no i icação de AE ao P omo o e egis o dos mesmos no CRF. Assim, p ocedeu- se ao eino das equipas de es udo nos p ocessos de a maco igilância e no p eenchimen o do o mulá io de no i icação de AE de e minado po cada P omo o e p ocedeu-se ambém à moni o ização de o mulá ios de SAE p eenchidos pelos cen os no âmbi o dos es udos. 8.5. Ges ão de P oje o De manei a ge al, um p oje o é compos o po di e sas ases, ais como início, planeamen o, implemen ação, moni o ização e con olo, análise e ela ó io. Tal ambém se aplica ao ciclo de ida dos p oje os de in es igação clínica.(55) A CRO pode desempenha á ias unções du an e odo o ciclo de ida do es udo clínico, e du an e odas elas de e ga an i uma boa ges ão do p oje o de o ma 57 a ga an i o sucesso do mesmo. O ges o do es udo clínico é esponsá el pelo acompanhamen o do p oje o, ga an indo que odas as a i idades planeadas acon ecem den o dos empos p e is os, que os obje i os p opos os são cump idos, que os p oblemas são iden i icados, ge idos e esol idos da melho o ma e o mais apidamen e possí el. Du an e o pe íodo de es ágio, es i e en ol ida em á ias a i idades elacionadas com a ges ão de p oje o de alguns es udos obse acionais, ais como: • Ges ão de imelines dos p oje os: du an e o planeamen o do es udo são de inidos di e sos obje i os, a i idades e p azos. Pa a ga an i o sucesso do p oje o é necessá io assegu a que odas as a i idades p e is as no âmbi o de um de e minado es udo são ealizadas e que os obje i os são cump idos den o dos p azos es abelecidos pa a o es udo. • Ges ão do ec u amen o: o ec u amen o é pa e essencial de um es udo e é mui o impo an e ga an i que es e oco e sob e os p essupos os de e minados no p o ocolo e a um i mo que pe mi a a ingi o núme o expec á el de doen es den o do pe íodo de e minado. Quando al não acon ece, é necessá io aze um le an amen o ace ca das po enciais azões pa a o ec u amen o não es a a co esponde às expec a i as. Alguns desses mo i os podem es a elacionados com o desenho do es udo, com c i é ios de elegibilidade que não se enquad am na p á ica clínica dos cen os, com a mo i ação e a ca ga de abalho da equipa de es udo, en e ou as azões. Após es e diagnós ico es a concluído, é necessá io de ini e aplica medidas jun o dos cen os que isem melho a os núme os do ec u amen o. Du an e o pe íodo de es ágio, no âmbi o de um es udo obse acional, oi possí el pa icipa no p ocesso de a aliação 64 [In e ne ]. 2014 [ci ed 2020 Dec 6]. A ailable om: h ps://cyn eg i y.com/duali y- isk- based-moni o ing-de ini ion-ema- s- da/ 30. T ansCele a e. RISK-BASED MONITORING METHODOLOGY Risk Based Moni o ing Ini ia i e. 31. Fneish F. Compa ison o Non-Comme cial Risk Based Moni o ing Tools by Thei Applica ion on Clinical T ial P o ocols. Am J Biomed Sci Res [In e ne ]. 2020 [ci ed 2020 Dec 7];8(3):216–20. A ailable om: www.biomedg id.com 32. Higa A, Yagi M, Hayashi K, Kosako M, Akiho H. Risk-Based Moni o ing App oach o Ensu e he Quali y o Clinical S udy Da a and Enable E ec i e Moni o ing. The Inno Regul Sci [In e ne ]. 2020;54(1):139–43. A ailable om: h ps://doi.o g/10.1007/s43441-019-00037-x 33. De S. Hyb id app oaches o clinical ial moni o ing: P ac ical al e na i es o 100% sou ce da a e i ica ion. Pe spec Clin Res. 2011;2(3):100. 34. Oba K. 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