Estágio em coordenação de estudos clínicos na CUF Academic Center

ESTÁGIO EM COORDENAÇÃO DE ESTUDOS CLÍNICOS NA CUF ACADEMIC CENTER MIGUEL MARIA ANDRADE MARTINS CORREIA Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa (Faculdade de Ciências Médicas | NOVA Medical School; Instituto Superior de Estatística e Gestão da Informação/NOVA IMS — Information Management School; Escola Nacional de Saúde Pública/NOVA National School of Public Health) Setembro, 2022 ESTÁGIO EM COORDENAÇÃO DE ESTUDOS CLÍNICOS NA CUF ACADEMIC CENTER Miguel Maria Andrade Martins Correia Orientadores: Prof. Doutora Alexandra Nunes, Professora Auxiliar da Universidade de Aveiro Relatório de Estágio obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica Mestrado em colaboração entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa Setembro, 2022 ii Agradecimentos À Professora Doutora Nélia Gouveia e Professora Doutora Maria Teresa Herdeiro pelo desenvolvimento e condução do Mestrado em Gestão da Investigação Clínica. A todos os Professores do Mestrado, pelos ensinamentos e experiências partilhadas. À Professora Doutora Alexandra Nunes, pelo acompanhamento, orientação, e apoio ao longo da escrita deste relatório, pelos conselhos transmitidos, pela total disponibilidade, pelo seu espírito crítico e por todas as palavras de incentivo. Às minhas Coorientadoras e tutoras no local de estágio, Doutora Ana Noronha e Fabiana Costa, começo por agradecer a vossa amizade que lavarei para sempre. Obrigado pelo modo que me receberam, pelo modo que me integraram e por fazerem sentir em casa. Agradeço a partilha de conhecimentos, todas as oportunidades, o vosso empenho, profissionalismo, e todas as aventuras que vivemos juntos. À Francisca Melo, que para além de colega de estágio se tornou uma verdadeira amiga. Um enorme obrigado por todas as conversas, todos os desabafos, todas as gargalhadas e todas as peripécias que passámos. Agradeço também, por toda a paciência, todo o apoio e incentivo durante o estágio e escrita deste relatório. A todas as pessoas das unidades CUF que me acolheram de braços abertos e me acompanharam nesta etapa. À Catarina Leal e à Joana Tiago pela companhia diária e pelo acolhimento no mundo do trabalho. Um enorme obrigado aos meus pais, por me darem todas as condições para poder crescer, que se sintam orgulhosos do caminho que tenho traçado, sem vocês nada disto teria sido possível. Obrigado pela vossa insistência, pelos vossos conselhos e por estarem sempre presentes. Agradeço também ao meu irmão, pela paciência, pelo apoio e pelas experiências vividas. Um obrigado ao meu tio, por todas as sugestões, ensinamentos e por fomentar o meu lado intelectual e criativo. Um agradecimento aos meus amigos pela companhia, pela motivação, pelas longas conversas, por estarem sempre prontos para uma aventura e sempre presentes nos momentos difíceis. Por fim, um especial agradecimento aos meus avós, por serem modelos a seguir, por todo o carinho, todas as mensagens e palavras de ânimo e por me ajudarem a ver o mundo sempre do lado positivo. Um gigantesco obrigado, pela humildade, pelos ensinamentos e por estarem sempre presentes em todas as etapas da minha vida. Obrigado por me fazerem crescer e obrigado por me fazerem sonhar. iii Resumo O presente relatório enquadra-se no âmbito do Mestrado em Gestão da Investigação Clínica e descreve as atividades realizadas no estágio curricular na área da Coordenação de Estudos Clínicos, na Unidade de Estudos Clínicos da CUF Academic Center, no Hospital CUF Descobertas e CUF Tejo. O objetivo principal deste estágio curricular foi consolidar os conhecimentos adquiridos no Mestrado e desenvolver novas competências para o exercício de funções como Coordenador de Estudos Clínicos que permitam, no futuro profissional, trabalhar de forma autónoma e eficiente. Na primeira parte do relatório é feita uma introdução sobre a Investigação Clínica, nesta parte é abordado o tema dos Estudos Clínicos da Iniciativa do Investigador, identificando que desafios são inerentes a este tipo de Estudos e explorando possíveis medidas a aplicar para impulsionar o desenvolvimento dos mesmos. Numa segunda parte, são descritas as atividades realizadas ao longo do estágio curricular, enquanto Coordenador de Estudos, dividindo os diferentes tipos de Estudos Clínicos acompanhados em Estudos da Iniciativa da Indústria e da Iniciativa do Investigador. Esta experiência foi bastante benéfica a nível pessoal e profissional, uma vez permitiu aplicar os conhecimentos teóricos adquiridos e desenvolver novas competências que contribuem para uma melhor preparação para um percurso profissional em contexto da Investigação Clínica. iv Abstract This report falls within the scope of the master’s degree in Clinical Research Management. It describes the activities conducted during the internship in Clinical Studies Coordination, in the Clinical Studies Unit of the CUF Academic Center, in the Hospital CUF Descobertas and Hospital CUF Tejo. The main goal of this curricular internship was to consolidate the knowledge acquired in the master’s program and develop new skills to perform functions as a Study Coordinator that will allow work autonomously and efficiently in the future. In the first part of the report an introduction is made about Clinical Research, in this part, the subject of Investigator-Initiated Clinical Trials is approached, identifying the challenges inherent to this type of Studies, and exploring measures to be applied to boost their development. In the second part, the activities conducted during my internship as a Study Coordinator are described. The activities are divided by the distinct types of Clinical Studies monitored, Industry Initiative and Investigator Initiative Studies. This experience was beneficial on a personal and professional level since it allowed to apply the theoretical knowledge acquired and develop new skills that contribute to better prepare for a professional path in the context of Clinical Research. v Índice Lista de Abreviaturas ................................................................................................... vi Lista de Tabelas ......................................................................................................... viii Lista de Figuras ........................................................................................................... ix 1 Organização do Relatório e Objetivos do Estágio ................................................ 10 2 Introdução ............................................................................................................ 12 2.1 Contextualização teórica: Investigação Clínica ............................................. 12 2.2 Principais intervenientes envolvidos nos Ensaios clínicos ............................ 13 2.3 Classificação dos diferentes tipos de Estudos .............................................. 15 2.4 Estudos da Iniciativa do Investigador ............................................................ 20 2.4.1 Panorama em Portugal e na Europa ...................................................... 20 2.4.2 Desafios e barreiras na condução de ECII ............................................. 21 2.4.3 Estratégias e iniciativas para aumentar a competitividade de ECII ........ 23 3 Estágio MEGIC .................................................................................................... 31 3.1 Descrição da instituição de acolhimento ....................................................... 31 3.2 Descrição do Estágio .................................................................................... 32 3.2.1 Acompanhamento de Estudos da Iniciativa da Indústria Farmacêutica.. 33 - Acordo de Confidencialidade ..................................................................... 36 - Questionário de Exequibilidade ................................................................. 37 - Visita de Qualificação ................................................................................ 38 - Processo de Submissão dos Estudos ........................................................ 39 - Visita de Início ........................................................................................... 47 - Implementação e Condução do Estudo Clínico ......................................... 51 - Visitas de Monitorização ............................................................................ 67 - Visita de Encerramento ............................................................................. 69 3.2.2 Acompanhamento de Estudos da Iniciativa do Investigador .................. 74 4 Discussão ............................................................................................................ 80 5 Conclusão ............................................................................................................ 85 6 Referências ......................................................................................................... 86 7 Anexos ................................................................................................................ 89 7.1 Anexo A – Plano de Atividades de Estágio ................................................... 89 7.2 Anexo B – Declaração de duração e carga horária por parte do serviço competente da Instituição Acolhedora ..................................................................... 91 vi Lista de Abreviaturas AE – Adverse Event (Evento Adverso) AICIB – Agência de Investigação Clínica e Inovação Biomédica APIFARMA – Associação Portuguesa da Indústria Farmacêutica BI – Brochura do Investigador CA – Conselho de Administração CDA – Confidential Disclosure Agreement (Acordo de Confidencialidade) CEC – Comissão de Ética Competente CEIC – Comissão de Ética para a Investigação Clínica CES – Comissão de Ética para a Saúde CNPD – Comissão Nacional de Proteção de Dados CRF – Case Report Form (Caderno de Recolha de Dados) CRO – Contract Research Organization CTU – Clinical Trials Units CV – Curriculum Vitae DAJ – Departamento de Assessoria Jurídica DPO – Data Protection Officer (Departamento de Proteção de Dados) EC – Ensaios Clínicos ECII – Estudos Clínicos da Iniciativa do Investigador ECIIF – Estudos Clínicos da Iniciativa da Indústria EFR – Entidade Financeira Responsável FTD – Ficha de Tratamento de Dados GCP – Good Clinical Practices (Boas Práticas Clínicas) HDSC – Hospital CUF Descobertas vii HTJO – Hospital CUF Tejo I&D – Investigação & Desenvolvimento IC – Investigação Clínica IF – Indústria Farmacêutica INFARMED – Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P. IP – Investigador Principal IVRS – Interactive Voice Response System IWRS – Interactive Web Response System LIC – Lei da Investigação Clínica RE – Regulamento Europeu RGPD – Regulamento Geral de Proteção de Dados SNS – Serviço Nacional de Saúde SOP – Standard Operating Procedure viii Lista de Tabelas Tabela 1: Comparação das características distintivas entre os ECIIF e os ECII ......................................................................................................................... 19 Tabela 2: Tabela resumo das barreiras identificadas e possíveis soluções para ultrapassar os respetivos problemas identificados na realização de ECII ........ 29 Tabela 3: Estudos da Iniciativa da Indústria acompanhados durante o estágio, classificados de acordo com o tipo de Estudo (Ensaio Clínico ou Estudo Observacional) a fase do Estudo e a área terapêutica. .................................... 33 Tabela 4: Identificação das fases acompanhadas em cada um dos Estudos acompanhados ao longo do estágio ................................................................. 71 Tabela 5: Tarefas acompanhadas relativas à fase de Implementação e Condução de um Estudo, no âmbito dos Estudos Clínicos da Iniciativa da Indústria acompanhados .................................................................................. 73 Tabela 6: Estudos Clínicos da Iniciativa do Investigador acompanhados durante o estágio e a sua respetiva área terapêutica ....................................... 77 Tabela 7: Análise SWOT do funcionamento da instituição de acolhimento em que o estágio decorreu. .................................................................................... 82 15 que os registos dos Participantes do Estudo são descritos de forma precisa e adequada nos documentos fonte; cumprir os deveres de identificação, registo e notificação de eventos adversos (AEs); responsabilizar-se pelo acompanhamento clínico dos Participantes durante e após a condução do Estudo Clínico (1,4). Os Participantes do Estudo são pessoas que aceitam voluntariamente, de forma consciente e esclarecida participar num Estudo Clínico. Os Participantes são o interveniente central num Estudo, uma vez que fornecem dos dados que permitem a condução do Estudo e a chegada a novas conclusões (6). 2.3 Classificação dos diferentes tipos de Estudos Os Estudos Clínicos podem ser classificados de acordo com a existência ou não de intervenção, em Estudos Experimentais ou de Intervenção ou Estudos Observacionais. Figura 1: Diagrama representativo dos diferentes tipos de Estudos Clínicos (adaptado de (7)) 16 Um Estudo Clínico com Intervenção é qualquer investigação que resulte numa alteração, influência ou programação dos cuidados de saúde, dos comportamentos ou dos conhecimentos dos Participantes, com a finalidade de descobrir ou verificar efeitos na saúde (1). Estes Estudos permitem verificar os efeitos de diversas alterações nas variáveis de interesse, mantendo outras variáveis relevantes sob controlo. Os Estudos com Intervenção envolvem a atribuição aleatória de Participantes em diferentes grupos para determinar o efeito causal de uma determinada condição (variável independente) num determinado resultado (variável dependente). Existe uma intervenção deliberada e planeada pelo Investigador, de forma a provocar um determinado efeito enquanto controla as outras condições, com o objetivo final de determinar o resultado da intervenção (8). Os tipos de Estudos com Intervenção mais frequentes envolvem Estudos com medicamentos experimentais ou dispositivos médicos. Os EC são Estudos conduzidos em humanos, que estudam um medicamento experimental de forma a identificarem os seus efeitos clínicos, farmacocinéticos, farmacodinâmicos e efeitos secundários, com a finalidade de verificarem a sua eficácia e segurança. O medicamento experimental em Estudo pode ser um fármaco inovador sem autorização para comercialização no mercado ou um medicamento já comercializado que está a ser estudado para uma indicação diferente da que tem a autorização de introdução no mercado (9). Estudos Clínicos com Dispositivos Médicos, são Estudos que pretendem verificar o nível de desempenho de um dispositivo médico e determinar eventuais efeitos secundários e possíveis riscos da sua utilização (1) Nos Estudos Observacionais o Investigador não intervém, existe uma observação e avaliação da relação entre uma variável de exposição e o resultado. O Investigador, sem ter qualquer intervenção, observa e regista a doença e as suas características, e a forma como esta se relaciona com a exposição a vários fatores. Nestes Estudos, os Participantes podem ser submetidos a intervenções ou procedimentos como parte de seus cuidados médicos de rotina, mas o Investigador não designa uma intervenção específica para os Participantes (10,11). 17 Se o principal objetivo do Estudo for descrever a distribuição de uma doença sem que exista uma preocupação com a relação causal ou com outras hipóteses, o Estudo designa-se de descritivo. Estes Estudos são benéficos para a descrição de tendências nos indicadores de saúde e acompanhamento dos resultados das políticas em saúde. Em contrapartida, se o objetivo do Estudo é investigar uma possível relação de causa-efeito, estes Estudos designam-se Estudos analíticos. Estes Estudos focam-se na identificação e medição dos fatores de risco ou dos efeitos de exposições ou intervenções específicas (8,10). Os Estudos Clínicos podem ser ainda classificados de acordo com o seu Promotor em Estudos da Iniciativa da Indústria (ECIIF) ou Estudos da Iniciativa do Investigador (ECII). Os ECIIF têm como objetivo conhecer todo o perfil de segurança, eficácia e efetividade de uma molécula em Estudo desenvolvida pelo promotor. Com este conhecimento, a Indústria Farmacêutica (IF) tem como objetivo melhorar e otimizar os tratamentos disponíveis, mas também garantir a obtenção de lucro para a própria Indústria. Devido ao grande investimento em Investigação e Desenvolvimento (I&D) e ao acesso a nova e melhor tecnologia, a IF é a principal promotora de todo o tipo de Estudos Clínicos, principalmente dos EC. Os dados obtidos nestes Estudos revelam-se bastante relevantes, porque permitem a validação da eficácia e segurança de um tratamento numa população alargada, o que resulta numa melhoria dos sistemas de saúde e na qualidade de vida da população. Os EC também têm benefícios económicos para o país, uma vez que são uma fonte de financiamento para os sistemas de saúde, permitindo a redução da despesa pública, contribuindo para a sustentabilidade do Serviço Nacional de Saúde, garantido vários novos recursos, atraindo novo investimento e gerando atividade económica (12). No entanto, um dos focos da IF é a comercialização da molécula em Estudo. A I&D de um novo medicamento é um processo muito dispendioso e, como a IF espera que o desenvolvimento de novos medicamentos gere lucro, esta acaba por direcionar o seu foco para áreas com um valor de mercado superior, deixando de parte situações clínicas que não sejam economicamente tão atrativas, como por exemplo as doenças raras (13). 18 Por outro lado, os ECII são Estudos desenvolvidos por Investigadores independentes ou por instituições académicas, hospitais, unidades de saúde, associações de doentes, entre outros, sem interesses comerciais. Estes Estudos focam-se em gerar conhecimento através de evidência científica, com o intuito de melhorar a prestação de cuidados de saúde (6). Os ECII utilizam uma abordagem orientada para o doente e pretendem responder a questões da prática clínica que, de outra forma, não seriam abordados pela IF e permitem obter evidência para suportar políticas de saúde e decisões clínicas(14). Os ECII incluem Estudos para tratamento de doenças raras; Ensaios pediátricos com medicamentos já autorizados para adultos; Estudos em populações vulneráveis; Ensaios comparativos para a mesma indicação terapêutica; desenvolvimento de terapias cirúrgicas; novas indicações para medicamentos registados e Estudos de custo-efetividade de várias opções terapêuticas (6,14). Os ECII fornecem evidências robustas que auxiliem na tomada de decisões políticas informadas e sustentáveis sobre saúde pública; resultam em comunicações científicas e publicações em revistas científicas com maior fator de impacto; permitem a identificação de soluções para a prática clínica para as quais não existem alternativas (6,14). Normalmente, a realização destes Estudos é possibilitada pelo apoio financeiro proveniente de fundos europeus, nacionais, associações de doentes, organizações não governamentais ou apoios da IF (14). Nos ECIIF, os investigadores executam um protocolo definido pela IF, ficando responsáveis pela condução do Estudo. Os dados que resultam destes Estudos são propriedade da IF. Por outro lado, nos ECII, o Promotor (o investigador ou a instituição) é o responsável por todos os processos do Estudo – pelo desenho, condução, registo e divulgação dos resultados – e titular de todos os dados que forem gerados. A Tabela 1 apresenta uma comparação entre as características distintivas entre os ECIIF e os ECII: 19 Tabela 1: Comparação das características distintivas entre os ECIIF e os ECII Estudos da Iniciativa da Indústria Estudos da Iniciativa do Investigador Objetivos principais • Desenvolver e comercializar novos produtos. • Garantia da integridade dos dados relativos à segurança e eficácia do IMP. • Garantia do cumprimento das responsabilidades regulamentares. • Preservação do investimento efetuado (I&D.) • Produzir conhecimento científico e promover a investigação e educação. • Responder a questões da prática clínica. • Responder a questões de populações vulneráveis. • Comparar a efetividade de terapias já existentes ou de novas indicações. • Desenvolver publicações científicas. Motivações • Evidência de eficácia e segurança clínica do novo IMP. • Contribuição científica para a prática clínica. • Potencial académico. Financiamento • Indústria promotora do Estudo. • Fundos, associações de doentes, organizações não governamentais, apoios da IF. Responsabilidade do Investigador • Condução do Estudo. • Desenho, condução, registo e divulgação dos resultados. 20 2.4 Estudos da Iniciativa do Investigador 2.4.1 Panorama em Portugal e na Europa Em Portugal, a expressão de ECII, em comparação com os ECIIF, é bastante reduzida. Segundo os dados disponibilizados pelo INFARMED, até à data, relativamente ao número de EC submetidos, em Portugal, por tipo de Promotor entre 2011 e 2021 é possível observar essa discrepância (Figura 2) (15): Figura 2: Evolução do número de Ensaios Clínicos submetidos, em Portugal, por tipo de Promotor (dados retirados das estatísticas de avaliação de Ensaios Clínicos pelo INFARMED (15)) Verifica-se que globalmente, nos últimos 10 anos, o número de ECII submetidos assume uma grande minoria face aos ECIIF. Observa-se que a submissão de ECIIF ocorre em muito maior número e conclui-se que estes têm um grande interesse para o país, porque proporcionam vários benefícios para o desenvolvimento social e económico do país. Por outro lado, os ECII são importantes porque capacitam as equipas clínicas, permitem obter mais informações sobre segurança e eficácia do produto, possibilitam responder a perguntas que os investigadores enfrentam num contexto de prática clínica. 82 112 98 115 124 132 132 148 128 167 167 6616 12 13 10 511 14 20 8 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 % de Estudos submetidos Anos Número Estudos da Iniciativa do Investigador submetidos Número de Estudos da Iniciativa da Indústria submetidos 21 A nível europeu a diferença entre a submissão de ECII e de ECIIF também é observada. Em fevereiro de 2022, apenas 21% dos EC registados na base de dados EudraCT eram Ensaios não comerciais (16). Como se pode verificar pela análise da figura 2, em Portugal, no ano de 2020, apenas 10% dos EC registados eram da Iniciativa do Investigador e esse valor baixa para os 5% em 2021. De facto, Portugal encontra-se abaixo da média europeia não só ao nível dos ECII registados, mas também em relação aos ECIIF submetidos. Em outros países europeus, com características semelhantes (ex.: Dinamarca, Bélgica e Suécia), a percentagem de ECII submetidos varia entre 18% e 45% (2), o que indica que, em Portugal, ainda há grande margem de crescimento deste tipo de Estudos. Importante referir que os dados apresentados tanto pelo INFARMED como na base EudraCT dizem apenas respeito a EC, pelo que uma análise global de todos os tipos de Estudos Clínicos (experimentais e observacionais) pode apresentar resultados ligeiramente diferentes. 2.4.2 Desafios e barreiras na condução de ECII De facto, apesar da sua importância, os ECII apresentam números bastante reduzidos face aos restantes Estudos. A causa do número reduzido de ECII prende-se com vários desafios e barreiras. Nos ECII o Investigador é responsável por todos os processos do Estudo, ou seja, pelo desenho, condução, registo e divulgação dos resultados. Adicionalmente, a condução de um ECII tem de cumprir as mesmas regras que um Ensaio Clínico da Iniciativa da Indústria, o que implica processos altamente regulados, custos elevados, muitos recursos, profissionais qualificados e condições que permitam a realização destes Estudos. Estas necessidades dificultam a realização de IC uma vez que, de forma autónoma, se torna difícil, para o Investigador, cumprir com todos os requisitos necessários (6,17). Estas dificuldades são algumas das causas do número de ECII ser tão reduzido, consequentemente a criação e desenvolvimento de um enquadramento legal que regule e promova este tipo de Ensaios não é tida como uma medida prioritária (5). Estes Estudos regem-se pela mesma legislação que os grandes 22 ECIIF. A inexistência de uma legislação específica para os ECII é mais uma barreira para a promoção de IC académica, uma vez que a legislação atual requere que os ECII paguem as mesmas taxas às Autoridades Competentes que os ECIIF e que sejam detentores de um seguro de responsabilidade civil, o que acarreta custos que um Investigador dificilmente consegue suportar sem apoios. É frequente os investigadores identificarem como limitação para a realização de ECII o financiamento do projeto de investigação. Contrariamente os Estudos promovidos pela indústria, recebem fundos e investimentos e os ECII têm grande dificuldade em conseguir apoios financeiros de fundos europeus e/ou nacionais. Desta forma, torna-se difícil para o investigador conseguir, com o orçamento disponível, garantir todos os requisitos e o suporte logístico necessário para a submissão e condução de um ECII. Adicionalmente, para se extraírem resultados de um ECII, é necessário ter uma amostra grande e representativa da população, o que, na maioria dos casos, só é possível obter em Ensaios promovidos pela indústria. Deste modo, a dificuldade na recolha das amostras representa um desafio adicional para os ECII (2,13,14). Outras dificuldades prendem-se com a pouca relevância estratégica da IC. Como apresentado no último relatório da Associação Portuguesa da Indústria Farmacêutica (APIFARMA), apesar de terem sido dados passos importantes na promoção da IC em Portugal, quando se compara Portugal com outros países com características semelhantes, como a população e dimensão do país, verifica-se que Portugal ainda tem potencial de crescimento. Em Portugal, o número de EC submetidos por milhão de habitantes, é bastante inferior em comparação com outros países, (2). Geralmente, os países que reconhecem a importância estratégica dos EC, são os também os países que apresentam números mais elevados de ECII (14). Esta postura estratégica reflete-se, no número total de EC, e também nas medidas adotadas por cada um dos países. Por exemplo a Espanha criou uma Rede de IC Espanhola (SCReN), como parte do plano estratégico da Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários de 2013-2016, cujo principal objetivo é financiar uma rede estável e colaborativa para a promoção dos EC. A Bélgica criou um cluster, ao nível dos cuidados de saúde, para promover a colaboração entre os vários intervenientes 23 do sector da saúde, criando um ambiente favorável à atividade de IC, através da transferência de conhecimento entre a comunidade médica e académica (2). No entanto, em Portugal a IC não é reconhecida como uma estratégia para a melhoria dos cuidados de saúde ou como prioridade para o Serviço Nacional de Saúde. Consequentemente tem-se observado uma perda de competitividade de Portugal na atração de investimento nesta área, as empresas multinacionais optam por países mais competitivos, e na condução de ECII, uma vez que não existe financiamento para suportar estes Estudos (2,5). Outras barreiras no desenvolvimento e implementação de ECII prendem-se com a pouca formação académica e avançada em IC, o que resulta: numa escassez de conhecimentos face aos requisitos regulamentares e éticos necessários para a realização de ECII; insuficiente formação em áreas como a bioestatística e gestão de dados; escasso conhecimento na preparação da documentação necessária a ser submetida (5,18). Outras dificuldades estão associadas à ausência de condições que promovam e incentivam a realização de ECII: condições do ponto de vista regulamentar; falta de estruturas de suporte qualificadas que auxiliem os investigadores; falta de valorização e reconhecimento deste tipo de Ensaios. Geralmente as unidades de saúde estão orientadas para um modelo exclusivamente assistencial pelo que os investigadores não dispõem de tempo e recursos para se dedicarem à IC, dificultando assim a preparação e implementação de ECII (5,14,19). 2.4.3 Estratégias e iniciativas para aumentar a competitividade de ECII Na secção anterior foram identificadas vários desafios e dificuldades ao desenvolvimento dos ECII, com principal foco em Portugal. Nesta secção, pretende-se explorar algumas propostas e iniciativas que possam contribuir para ultrapassar as barreiras identificadas. No sentido em que a sua implementação permita melhorar as condições e impulsionar a realização de ECII. Como identificado anteriormente, uma das maiores dificuldades dos ECII prende-se com o financiamento do Estudo. Nesse sentido, será benéfico que 24 se criem condições que permitam atrair investimento para estes Ensaios, através de fundos internacionais ou nacionais, instituições académicas, organizações não-governamentais ou mesmo apoios da IF. Este financiamento permitiria garantir os recursos necessários para a realização destes Estudos, mas também o cumprimento dos riscos legais e éticos necessários para a implementação dos mesmos(14). Uma iniciativa a ter em consideração seria a criação de programas específicos que permitam a mobilização de fundos para o apoio à IC Académica. Isto iria incentivar o desenvolvimento de ECII e, em simultâneo, permitiria organizar formações e programas para o desenvolvimento de competências de IC. Adicionalmente, estes fundos também poderiam ser utilizados para o apoio e desenvolvimento de estruturas de suporte à IC Académica, como CRO e Clinical Trial Units (CTU) académicas ou organizações europeias e nacionais como a ECRIN e PtCRIN. Estas estruturas, têm como objetivo a promoção da inovação, competitividade e qualidade dos ECII, permitindo apoiar, de uma forma eficiente, as equipas de investigação ao longo de todos os procedimentos e fases de um projeto de IC da Iniciativa do Investigador. Estas estruturas, auxiliam o investigador no cumprimento das condições regulamentares, no planeamento do processo de submissão, nas aplicações a financiamento do Estudo, no estabelecimento de um sistema de gestão de qualidade e oferecem apoio logístico e operacional para as questões associadas ao desenvolvimento e implementação de um ECII (20,21). Desta forma, estar-se-iam a aumentar e a melhorar as condições para a condução de ECII, através da capacitação dos Centros e dos profissionais de saúde. Algumas das barreiras identificadas que dificultam a condução de ECII poderiam ser reduzidas através da simplificação, centralização e harmonização de uma legislação própria para este tipo de Ensaios. A criação de uma legislação para os ECII permitiria impulsionar e orientar os Estudos Clínicos académicos, aumentando a visibilidade, a qualidade e a sustentabilidade da IC realizada (5,22). Seria benéfico que as exigências e os requisitos processuais e regulamentares necessários para a realização de ECII fossem adequados consoante a natureza destes, como por exemplo a disponibilização, sem custos 31 3 Estágio MEGIC 3.1 Descrição da instituição de acolhimento A CUF é uma empresa portuguesa de referência na prestação de cuidados de saúde diferenciadores e de qualidade. A sua atividade é desenvolvida através de uma rede de 9 hospitais, 9 clínicas e 1 instituto, divididos por três Clusters Geográficos (Descobertas, Tejo e Porto), entre os quais o Hospital CUF Descobertas (HDSC) e o Hospital CUF Tejo (HTJO), as unidades CUF onde este estágio ocorreu (26). Com uma aposta ativa na inovação, e para dar resposta às diferentes necessidades surgiu, em 2014, a CUF Academic Center, a empresa responsável pela formação, ensino e investigação de todas as unidades do grupo CUF e pela investigação desenvolvida nos seus hospitais, quer sejam EC ou projetos de investigação independentes. A CUF Academic Center tem como objetivos desenvolver, atualizar e aperfeiçoar as competências dos profissionais de saúde, reforçar as relações com parceiros de referência e estimular e dinamizar a prática da investigação nas unidades CUF (27). A CUF opera em colaboração com instituições nacionais e internacionais, nomeadamente instituições universitárias e Centros de investigação. O desenvolvimento de atividades diferenciadas nas áreas de formação, ensino e investigação permite um aumento da eficiência das unidades CUF e um desenvolvimento sustentado das competências dos seus profissionais. Com vista à melhoria contínua na prestação de cuidados de saúde, a CUF tem apostado na promoção da IC. As atividades desenvolvidas centram-se na captação e condução de EC e no incentivo ao desenvolvimento de projetos de Investigação da iniciativa do investigador, aspetos fundamentais para o desenvolvimento de melhores práticas de prevenção, de diagnóstico e de tratamento. O contacto próximo e permanente com a inovação e investigação científica garante práticas de saúde melhores e mais inovadoras, oferecendo à população terapias altamente diferenciadoras (27,28) 32 3.2 Descrição do Estágio O Estágio Curricular foi realizado na CUF Academic Center, na unidade de Coordenação de Estudos Clínicos. Este decorreu entre 20 de setembro de 2021 e 18 de março de 2022, sob orientação da Dr.ª. Ana Noronha e da Dr.ª. Fabiana Costa (Coordenadoras de Estudos Clínicos da CUF Academic Center) e da Professora Doutora Alexandra Nunes (Professora na Universidade de Aveiro). As atividades realizadas centraram-se nos Hospitais CUF Descobertas e CUF Tejo, com predominância do HDSC. Durante o período de estágio, foram desempenhadas várias atividades de Coordenação de Estudos, como as enumeradas no Anexo A. Nas duas unidades do Grupo CUF onde o estágio ocorreu, a estrutura de Coordenação encontra-se bastante bem definida, organizada e está dividida entre Estudos Oncológicos e Estudos Não-Oncológicos. Uma Coordenadora está alocada aos Estudos Oncológicos e outra aos Não-Oncológicos, todavia servem de backup à colega em caso de necessidade. Desta forma foi possível acompanhar a realidade de Estudos com características e populações tão diferenciadas, permitindo compreender a intervenção de cada um dos seus intervenientes. Nas duas unidades onde o estágio decorreu, os ECIIF, principalmente os EC, são os Estudos com maior preponderância nas atividades da Equipa de Coordenação, comparativamente com os ECII, que ocorrem em menor número. Esta discrepância vai ao encontro da realidade de Portugal, como se observa nos dados retirados do INFARMED e descritos anteriormente. Consoante a tipologia de Estudo a ser acompanhado é possível definir um conjunto de atividades realizadas pelos Coordenadores de Estudos desde a submissão do Estudo até ao seu encerramento. De forma a melhor descrever qual a forma de atuação de um Coordenador nas Unidades Hospitalares do Grupo CUF onde o estágio decorreu, a descrição das atividades realizadas será dividida consoante Estudos de Iniciativa da Indústria Farmacêutica e ECII. 33 3.2.1 Acompanhamento de Estudos da Iniciativa da Indústria Farmacêutica A Tabela 3 apresenta a caracterização dos ECIIF acompanhados durante o estágio curricular, consoante o tipo de Estudo (Ensaio Clínico ou Estudo Observacional) a fase do Estudo e a área terapêutica. Tabela 3: Estudos da Iniciativa da Indústria acompanhados durante o estágio, classificados de acordo com o tipo de Estudo (Ensaio Clínico ou Estudo Observacional) a fase do Estudo e a área terapêutica. Unidades CUF Estudos Tipo de Estudo Fase do Estudo Área Terapêutica HDSC 1 AMG 757 Ensaio Clínico II Oncologia 2 APOLO Observacional N/A Dermatologia 3 Breast Cancer Lighthouse Observacional N/A Oncologia 4 CARMEN-LC03 Ensaio Clínico III Oncologia 5 CERES Observacional N/A Dermatologia 6 DESTINY-Breast Ensaio Clínico III Oncologia 7 EL1SSAR Ensaio Clínico III Oncologia 8 FUSE Observacional N/A Urologia 9 INFRONT-3 - ALECTOR Ensaio Clínico III Neurologia 10 LOGOS Ensaio Clínico III Imunoalergologia 11 M15-572 Ensaio Clínico III Reumatologia 12 M18-891 Ensaio Clínico III Dermatologia 13 MK3475-689 Ensaio Clínico III Oncologia 14 MRXC301 Ensaio Clínico III Cirurgia - Feridas 15 MRXC302 Ensaio Clínico III Cirurgia - Feridas 16 NANORAY-312 Ensaio Clínico III Oncologia 17 OPTIMUM-LT Ensaio Clínico III Neurologia 18 PAIS Observacional N/A Oncologia 19 PAPILLON Ensaio Clínico III Oncologia 20 PRIME2 Ensaio Clínico III Dermatologia 21 PROOF-301 Ensaio Clínico III Oncologia 22 PUMA-NER-6203 Ensaio Clínico II Oncologia 23 REMIX-1 Ensaio Clínico III Dermatologia 24 SERENA-2 Ensaio Clínico II Oncologia 34 Unidades CUF Estudos Tipo de Estudo Fase do Estudo Área Terapêutica 25 SERENA-4 Ensaio Clínico III Oncologia 26 SOLACE Ensaio Clínico III Gastroenterologia 27 SOLTIVE Observacional N/A Urologia 28 SPD503-401 Ensaio Clínico IV Pediatria 29 SUNNY Ensaio Clínico III Dermatologia 30 SUNSHINE Ensaio Clínico III Dermatologia 31 TED14856 PARTE D Ensaio Clínico I/II Oncologia HTJO 32 ASTEFANIA Ensaio Clínico III Oncologia 33 BrainMets Observacional N/A Oncologia 34 ESCAPE-TRD Ensaio Clínico III Psiquiatria 35 MK3475-630 Ensaio Clínico III Oncologia 36 PIVOT-12 Ensaio Clínico III Oncologia 37 PRIMORDIUM Ensaio Clínico III Oncologia 38 STAR Ensaio Clínico IV Reumatologia 39 VOLGA Ensaio Clínico III Oncologia HDSC e HTJO 40 ESSENCE Observacional N/A Clínica Geral 41 KRYSTAL-7 Ensaio Clínico II Oncologia 42 KRYSTAL-12 Ensaio Clínico III Oncologia 43 SPECTA Observacional N/A Oncologia Legenda: N/A – Não aplicável Como se pode verificar por observação da Tabela 2, nas duas unidades CUF, dos 43 ECIIF, os EC são o tipo de Estudo mais predominante, representando 79% dos Estudos. Apenas 9 são Estudos Observacionais, sendo os restantes 34 EC. Os EC são os Estudos que alocam mais recursos e tempo por parte da equipa de Coordenação, mas também os mais vantajosos a nível financeiro para o Centro de ensaio. Nas unidades onde o estágio ocorreu, os EC de Fase III representam a maioria dos Estudos a decorrer nos Centros, representando 63% dos Estudos. Este predomínio dos Ensaios de Fase III está de acordo com a realidade do país, onde 57% do Estudos submetidos no ano 2021, eram Ensaios de Fase III (15). 35 Como também é possível verificar, existe uma maior prevalência de Estudos de Oncologia (56%) face às restantes áreas terapêuticas (Figura 3). Não obstante, apesar de um maior número de Estudos Oncológicos, os Estudos Não-oncológicos, principalmente Dermatologia, apresentam um maior número de doentes incluídos por (nº de doentes recrutados em Estudos Oncológicos: 34; nº de doentes recrutados em Estudos de Dermatologia: 52). Esta variação no número de doentes é o reflexo dos critérios de inclusão e exclusão de cada Estudo, bem como da população alvo para os mesmos. A Figura 4 apresenta uma comparação entre o número de Estudos Clínicos em recrutamento nas unidades onde o estágio ocorreu, nas áreas de Dermatologia e Oncologia e o respetivo número de Participantes recrutados nesses Estudos. Figura 3: Percentagem das Áreas Terapêuticas associadas aos Estudos Clínicos da Iniciativa da Indústria nas unidades CUF onde o estágio ocorreu 56% 16% 5% 3% 5% 5% 2% 2% 2% 2% 2% Oncologia Dermatologia Neurologia Imunoalergologia Reumatologia Cirurgia Gastroentrologia Urologia Pediatria Psiquiatria Clínica Geral 36 Nas unidades CUF onde o estágio ocorreu, os Coordenadores intervêm em todas as fases do Ensaio Clínico, desde o contacto inicial, a submissão do Estudo, o acompanhamento dos doentes e o encerramento do ensaio. A presença constante do Coordenador em todos estes momentos, confere maior segurança tanto aos Investigadores do Centro como à restante equipa. Em seguida, serão descritas todas as atividades e funções realizadas no acompanhamento de ECIIF enquanto Coordenador de Estudos Clínicos nas unidades CUF. Acordo de Confidencialidade O processo para iniciar um ECIIF começa com um primeiro contacto do Promotor do Estudo ou seus representantes, os monitores. Estes entram em contacto diretamente com o IP ou com os Coordenadores do Estudo de forma a identificarem um potencial IP junto da direção clínica de um serviço ou diretamente com investigadores reconhecidos na área do Estudo. Este 5 37 15 52 010 20 30 40 50 60 Estudos Clínicos em recrutamento Nº partcipantes recrutados em Estudos Clínicos Oncologia Dermatologia Figura 4: Comparação entre o número de Estudos Clínicos em recrutamento nas áreas de Dermatologia e Oncologia e o respetivo número de participantes recrutados nesses Estudos 37 contacto inicial tem como objetivo averiguar o interesse do potencial IP na participação no Estudo proposto. Caso se identifique o interesse, o Promotor é informado, diretamente pelo IP ou pelos Coordenadores, e envia-lhes um Acordo de Confidencialidade (Confidential Disclosure Agreement - CDA). Este documento será assinado tanto pelo Centro, na pessoa do IP ou pelos Administradores do Hospital, intitulado CDA institucional, e pelo Promotor ou seu representante. A assinatura deste documento comprova que ambas as partes concordam na não divulgação de qualquer informação que esteja indicada no acordo face ao Estudo a ser apresentado. A equipa de Coordenação auxilia neste processo, tanto na identificação de um IP com interesse em participar no Estudo bem como na recolha das assinaturas necessárias e envio para o Promotor. Durante o período de estágio, foi possível auxiliar no processo de recolha das assinaturas do CDA de potenciais Estudos. Esta atividade foi realizada em 5 dos Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 4. Questionário de Exequibilidade Após a receção do CDA, o Promotor ou o seu representante, envia o Questionário de Exequibilidade para o IP. Juntamente com o questionário, também é enviado o protocolo ou a sinopse do Estudo, o que permite ao IP conhecer as principais características do Estudo, como por exemplo o desenho e critérios de elegibilidade. O principal objetivo deste questionário é averiguar as condições do Centro e a viabilidade do mesmo para a condução do Estudo, através da identificação dos seguintes aspetos: • O interesse do IP e a sua disponibilidade para conduzir o Estudo no Centro; • A experiência prévia do IP na condução de Estudos Clínicos na área de interesse ou mesmo em outras; • As condições físicas, materiais, infraestruturas e recursos do Centro necessários para a condução do Estudo; 38 • Número de Participantes que poderão ser recrutados face aos critérios do Estudo e de que modo é que os mesmos poderão ser referenciados; • Possíveis constrangimentos para os Investigadores que possam limitar o recrutamento e a condução do Estudo; • Conflito de interesses com outros Estudos que existem no Centro. A resposta a este questionário é articulada entre os Coordenadores e o IP que, muitas vezes em conjunto, respondem ao questionário. Aspetos mais clínicos serão respondidos pelo IP e na resposta a questões não clínicas o IP será auxiliado pelo Coordenador. Para responder à totalidade destes questionários, e para auxiliar na resposta a pontos mais específicos, em alguns casos, existe a necessidade de contactar outros intervenientes como os Serviços Farmacêuticos, os Enfermeiros ou o Serviço de Imagiologia. Após a resposta à totalidade do questionário, o mesmo é enviado para o Promotor. Também existe a possibilidade de o questionário ser respondido diretamente num link, enviado pelo Promotor, que disponibiliza automaticamente as questões para o mesmo. É importante que as respostas ao questionário sejam dadas de forma ponderada e sincera, para que as mesmas sejam avaliadas de forma correta. O tempo de resposta ao questionário deve ir de acordo ao definido pelo promotor, pelo que o Coordenador deve garantir com o IP o cumprimento do mesmo. Com base nas respostas dadas, o Promotor decide se o Estudo poderá ser ou não realizado nos Centros identificados. No decorrer do estágio, foi possível auxiliar no preenchimento de vários questionários de exequibilidade. Esta tarefa foi realizada nos Estudos 1, 14 e 15, como identificado na Tabela 4. Visita de Qualificação Se, após a análise do questionário de exequibilidade, existir uma decisão favorável, ocorre o agendamento da Visita de Qualificação. Esta visita é agendada pelo Coordenador em articulação com os restantes membros da Equipa de Investigação. O objetivo desta visita é avaliar as condições do 39 Centro de ensaio que irá receber o Estudo, a nível de infraestruturas, recursos humanos, equipamentos, circuitos internos, e confirmar as respostas dadas no questionário de exequibilidade. A visita é conduzida por um Monitor em representação do Promotor, que se reúne com o IP e apresenta o protocolo do Estudo bem como as principais características do mesmo. Adicionalmente, o Monitor também se reúne com outros serviços, como por exemplo os Serviços Farmacêuticos para discutir os requisitos específicos do Estudo em questão. A equipa de Coordenação tem um papel importante neste processo, porque é o responsável por supervisionar e articular com todos os membros da equipa, qual a melhor data e horário para a realização da visita. O Monitor também se reúne com os Coordenadores para esclarecer outras questões que possam advir do decorrer da visita e para o acompanhar numa pequena visita aos diversos serviços que poderão ser envolvidos. Após a visita, o Promotor avalia a viabilidade da realização do Estudo no Centro, decidindo a sua seleção. Seja em caso de uma decisão favorável ou desfavorável, é da responsabilidade do Promotor, notificar o Centro sobre a sua decisão final. No decorrer do estágio, foi possível acompanhar as visitas de qualificação de 5 Estudos, como indicado na Tabela 4. Processo de Submissão dos Estudos Se o Centro for selecionado, segue-se para o processo de submissão do Estudo às autoridades éticas e regulamentares. No caso de um Ensaio Clínico ou de um Estudo de Intervenção com Dispositivos Médicos, o Estudo será submetido à CEIC, ao INFARMED e Conselho de Administração Hospitalar (CA). Para que um Estudo Clínico de Intervenção se inicie, é necessário que este obtenha um parecer favorável de todas as entidades responsáveis pela sua avaliação, a CEIC, o INFARMED e o CA. No caso específico das Unidades CUF, existe uma peculiaridade porque, durante o processo de submissão, para além da submissão à CEIC, INFARMED e CA os Estudos também têm de ser submetidos à CES local e ao 40 Departamento de Proteção de Dados (DPO). Estas entidades são responsáveis por verificar se o Estudo está em conformidade com os valores da CUF e se cumpre os requisitos éticos e de proteção de dados. Para o Estudo ser iniciado, é necessário a aprovação destas duas unidades, mesmo com um parecer favorável da CEIC e do INFARMED, o que não se verifica na maioria dos restantes Centros. O novo Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD) retirou a obrigatoriedade legal de intervenção da Comissão Nacional de Proteção de Dados (CNPD) na aprovação dos Estudos Clínicos. Desta forma, ficou definida a necessidade de cada instituição determinar um departamento responsável para garantir e monitorizar o cumprimento das obrigações legais indicadas no RGPD (29). No caso das Unidades CUF, o DPO ficou responsável por estas tarefas. É da responsabilidade do Promotor a submissão às Autoridades Competentes de toda a documentação referente a ECIIF. A recolha da documentação necessária é coordenada com a equipa de Coordenação de cada Centro, para permitir a celeridade do processo e a correta recolha dos documentos obrigatórios a submeter. Em paralelo à submissão da documentação inicia-se a redação e discussão o Contrato Financeiro, celebrado entre o Promotor do Estudo, o Centro de Ensaio e o IP. Documentos do Estudo submetidos às Autoridades Competentes: • Declaração das Condições do Centro / Declaração do Diretor de Serviço. Neste documento, o Diretor do Serviço em que Estudo vai decorrer, refere que o Serviço em questão, dispõe das condições logísticas, organizacionais, equipamentos e recursos necessários para a correta condução do Estudo, em conformidades com as Boas Práticas Clínicas. Neste documento, também fica detalhado a constituição da possível Equipa de Investigação, podendo ou não indicar o nome dos intervenientes. Nos Hospitais CUF foi desenvolvida uma minuta própria que é enviada para o Promotor, por correio eletrónico, após assinatura 47 É Importante referir que o apoio dos Coordenadores no processo de submissão varia consoante o tipo de Estudo. Num Estudo Clínico da Iniciativa da Indústria, a Equipa de Coordenação auxilia todo o processo, através da recolha e envio da documentação necessária e da recolha de assinaturas, sendo que a responsabilidade da submissão do Estudo às Autoridades Competentes Nacionais é do Promotor. No entanto, nas unidades CUF onde o estágio ocorreu, é da responsabilidade do Coordenador fazer a submissão do Estudo às Autoridades Internas, através da submissão dos documentos solicitados no ClipOne. Na situação da submissão de ECII, os Coordenadores apoiam todo o processo, desde o auxílio aos investigadores no desenvolvimento do Estudo, assim como na identificação dos documentos necessários a submeter, na recolha da documentação e na submissão do Estudo às autoridades competentes. Durante o período de estágio, foi possível auxiliar no processo de submissão de 10 Estudos, como indicado na Tabela 4. Visita de Início Se o Estudo for aprovado pelas Autoridades Competentes Nacionais, e nas unidades CUF, também pelas autoridades internas, é realizada a Visita de Início cujo objetivo é preparar o Centro do Estudo para que este reúna todas as condições para poder dar início ao Estudo. Esta visita é realizada por um Monitor em representação do Promotor ou de uma CRO. Antes da visita ocorrer, é da responsabilidade do Promotor certificar-se que toda a informação solicitada ao Centro foi enviada, que os dossiês do Estudo, kits para a recolha de amostras biológicas e manuais de laboratório, tablets para os questionários, entre outro material necessário, já se encontram no Centro. O envio da documentação solicitada e a confirmação da receção do material é da responsabilidade do Coordenador e deve ficar arquivado no dossiê do Estudo. Para além disto, é da responsabilidade da equipa de Coordenação definir junto do Promotor e da restante Equipa de Investigação uma data adequada para o agendamento da visita. Se possível, é sempre benéfico que a reunião inclua o 48 maior número de intervenientes, para que estes possam receber os treinos e formação necessária para estarem aptos para participarem no Estudo. Os assuntos discutidos nesta visita poderão variar de acordo com as responsabilidades de cada interveniente, assim a formação dada à equipa é adaptada às suas necessidades. Antes da visita, o Monitor envia para o IP e para a equipa de Coordenação um plano de atividades com a agenda da visita. Normalmente, na visita de início são abordados os seguintes pontos: • Apresentação do EC, do protocolo e outros documentos do Estudo; • Apresentação os dossiês de investigação e do Participante; descrição das características e preparação do Medicamento Experimental, do Dispositivo Médico ou outro; • Apresentação dos critérios de inclusão / exclusão dos Participantes, • Explicação do correto preenchimento do CRF; • Explicação do modo de utilização dos sistemas de aleatorização – Sistemas de Resposta Interativa por Voz (IVRS) e o Sistemas de Resposta Interativa por web (IWRS); • Verificação se os intervenientes já têm os acessos às plataformas que serão utilizadas no Estudo (ex.: acesso ao CRF, acesso à plataforma para acesso aos relatórios do laboratório central, entre outros); • Indicação do plano de monitorização do Promotor; • Recolha de documentação e de assinaturas que possam estar pendentes. Durante o decorrer da visita, todos os intervenientes presentes devem assinar o Registo de Treino (Training Log) e o Formulário de Delegação de Responsabilidades (Delegation Log). O Training Log é um documento de registo de todos os membros da Equipa de Investigação presentes na visita a fim de confirmar que tiveram treino no Estudo e nos seus procedimentos. No Delegation Log estão identificados todos os intervenientes, definidos pelo IP, que constituem a Equipa de Investigação e as suas respetivas funções e responsabilidades. Na situação de alguns elementos não estarem presentes, é necessário que a equipa de Coordenação remarque o treino destes elementos 49 com o Monitor ou com algum membro delegado para o efeito, deixando o registo no Training Log. Também é necessário identificar os membros que não estiveram presentes e, antes de poderem realizar algum procedimento no âmbito do Estudo, é necessário registá-los no Delegation Log. Como a recolha de documentação e assinaturas pode ocorrer após a visita de início, é crucial que os Coordenadores auxiliem estes processos e garantam o envio e arquivo da documentação. No decorrer deste estágio, foi possível acompanhar várias Visitas de Início. Esta atividade foi realizada em 6 dos Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 4. Alguns Promotores requerem que sejam assinados outros documentos, antes do início do Estudo, como a Declaração de Conflito de Interesses e o Formulário de Tratamento de Dados Pessoais. Esta documentação pode variar entre Promotores, mas tem como objetivo verificar se os investigadores do Estudo poderão ter conflito de interesses com o Promotor e validar que os elementos da Equipa de Investigação permitem o uso e partilha dos seus dados pessoais. Após a visita de início e da verificação da resolução de todos os pendentes, o Promotor informa o Centro que o recrutamento pode iniciar. A Figura 5, representa o processo de submissão dos ECIIF nas unidades CUF. 50 Figura 5: Fluxograma do processo de submissão de Estudos Clínicos da Iniciativa da Indústria unidades CUF (adaptado de um SOP interno do Grupo CUF). Legenda: CRO – Contract Research Organization; SC – Study Coordinator (Coordenador de Estudos); CDA – Confidential Disclosure Agreement; PI – Investigador Principal; DAJ – Departamento de Assessoria Jurídica 51 Durante o período de estágio nas unidades CUF, foram também desempenhadas várias atividades relacionadas com as diferentes fases de condução dos Estudos no Centro, que serão exploradas em seguida. Nas Tabelas 4 e 5 é possível identificar as várias tarefas acompanhadas relativas à implementação e condução de um Estudo, e os respetivos Estudos em que essas tarefas foram acompanhadas. Implementação e Condução do Estudo Clínico Acompanhamento do recrutamento de Participantes Depois da ativação do Centro, os investigadores podem dar início ao recrutamento de Participantes. O recrutamento inicia-se com a identificação de potenciais Participantes, de acordo com os critérios de elegibilidade presentes no protocolo do Estudo. Em alguns Estudos, esta primeira identificação pode ser registada num formulário de pré-screening, fornecido pelo Promotor, onde são identificados os Participantes que reúnem características que permitem o seu recrutamento. O Coordenador de Estudos acompanha o IP e os investigadores neste processo, ajudando na pré-identificação dos doentes e na verificação da sua elegibilidade. O recrutamento de um Participante pode ocorrer de diversas formas, através de consultas de rotina no Centro do Estudo, acompanhamento do Participante pelo investigador do Estudo noutra instituição ou referenciação entre médicos de diferentes ou da mesma especialidade. No caso das unidades CUF, os diversos hospitais do Grupo CUF funcionam como Centros de referenciação interna. Através da realização de reuniões multidisciplinares de especialidades, é possível partilhar casos clínicos e discutir opções terapêuticas para os doentes, benéfico para o reconhecimento de potenciais Participantes. Nestas reuniões multidisciplinares das unidades CUF, quando existe um novo Estudo Clínico, o mesmo é discutido entre os colegas da especialidade o que permite uma referenciação de possíveis doentes por parte de médicos que tenham doentes que se enquadrem no Estudo. No decorrer do estágio, a Equipa de Coordenação desenvolveu um documento que continha todos os Estudos a 52 decorrer na área de Oncologia, com os seus critérios de inclusão e exclusão e as principais características do Estudo, e partilhou-o com os médicos da especialidade para auxiliar no processo de discussão nas reuniões multidisciplinares. Se os investigadores verificarem que os Participantes cumprem com todos os critérios de elegibilidade, discutem com o doente a possibilidade da sua participação no Estudo e apresentam o CI ao doente e, se aplicável, ao seu representante legal. É da responsabilidade do investigador explicar detalhadamente o Estudo ao potencial Participante, permitir que este leia o CI com calma de modo que possa tomar uma decisão ponderada. O doente pode levar o CI para casa para pensar e discutir com os familiares. O investigador deve esclarecer todas as dúvidas que possam surgir bem como explicar os direitos ao doente. Se o doente decidir participar, procede-se à assinatura de duas cópias originais do documento pelo investigador e o Participante ou o seu representante legal. Uma das cópias do CI fica armazenada no dossiê do doente, no Centro de Estudo, e o outro fica na posse do Participante. Após a assinatura do CI, inicia-se a fase de Screening. Nesta fase, são realizados os procedimentos definidos no protocolo para verificar a elegibilidade do Participante (ex.: exames e análises). Esta fase pode ter diferentes durações consoante o protocolo do Estudo, sendo 28 dias o tempo mais comum. É obrigatório que se faça o registo dos Participantes recrutados num Screening Log para que se possam fazer uma identificação da taxa de recrutamento do Centro, este documento também pode ser um requisito obrigatório do Promotor. No caso de se realizarem muitos procedimentos de Screening, mas, a taxa de recrutamento é baixa, pode-se discutir com o Promotor as possíveis razões desta situação. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar o processo de recrutamento de vários Participantes em vários Estudos, realizou-se esta atividade em 12 dos Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 5. 53 Alocação do Participante num braço do Estudo Se após o Screening se confirmar a elegibilidade do Participante, este pode iniciar a fase de tratamento. No caso de Estudos Clínicos com Intervenção, quando existe mais do que um braço de tratamento, o Participante é alocado de forma aleatória ou não, num braço específico. Se a alocação for aleatória, utiliza-se habitualmente um sistema de IVRS ou IWRS para a alocação do doente. O Estudo pode ser: • Open label: Estudos em que tanto os Participantes como os investigadores sabem qual o tratamento que o doente está a receber (31). • Single blind: os Participantes não sabem em que grupo de Estudo se encontram (ex.: se estão a tomar o medicamento experimental ou um placebo) (32). • Double blind: nem os doentes nem os investigadores sabem em que braço do Estudo se encontram os Participantes (32). • Triple blind: os doentes, a Equipa de Investigação e quem realiza a análise estatística não sabem em que tratamento os Participantes estavam alocados (32). Uma situação frequente em EC Oncológicos é a ocultação do braço do tratamento para o Participante e para a Equipa de Investigação, à exceção de alguns membros da farmácia. Nos casos em que é necessário preparar o medicamento experimental para a sua utilização no Estudo, uma vez que a preparação pode variar entre substâncias ativas, o(s) membro(s) da farmácia delegado(s) para essa função terão de saber qual o tratamento em questão. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar o processo de alocação do Participante num braço do Estudo, nos Estudos 6, 25 e 36, como indicado na Tabela 5. 54 Marcação e Agendamento de visitas Em conformidade com o definido no protocolo é necessário agendar as visitas dos vários Participantes no Estudo. Devido à existência de vários Estudos no mesmo Centro, a equipa de Coordenação tem um papel crucial na organização e planeamento das várias visitas. O Coordenador deve consultar o Investigador para proceder à marcação da data da próxima visita do doente ao Centro e de outros procedimentos que sejam necessários. Nas unidades CUF, a equipa de Coordenação dirige-se ao Back-office do serviço onde o Estudo está a decorrer ou envia um email a solicitar a marcação de uma consulta, exames, entre outros. Posteriormente o Participante é notificado por email e por mensagem da marcação da visita. É essencial ter em conta que os procedimentos só podem ser marcados para os membros da Equipa de Investigação que estão delegados no Estudo. Em situações em que seja necessário que o Participante cumpra certos requisitos (ex.: estar em jejum para a realização de análises), é dever do Coordenador informar o Participante, alguns dias antes, para o relembrar do dia da visita, bem como dos cuidados a ter. Se aplicável, o Coordenador também relembra o Participante para que traga os frascos com a medicação do Estudo (numa situação em que o Participante leve a medicação para toma em casa, é necessário que as embalagens da medicação sejam devolvidas ao Centro, mesmo que estejam vazias), o diário clínico em papel e os tablets do Estudo. Internamente, a equipa de Coordenação mantém um documento com a calendarização das visitas marcadas e dos intervalos permitidos para a marcação da próxima visita. Estes registos são personalizados para cada Estudo com o objetivo de otimizar os procedimentos. De facto, de acordo com o protocolo do Estudo, cada visita tem características próprias com a necessidade de realização de análises, exames, avaliações, entre outros. É da responsabilidade do Coordenador garantir que, aquando da deslocação do Participante ao Centro, todos os procedimentos estão devidamente agendados, em conformidade com a janela prevista no protocolo, e preferencialmente no mesmo dia. A equipa de Coordenação também comunica com a restante Equipa de Investigação para informar da marcação da visita. 55 Nas unidades CUF é necessário que cada Participante de um Estudo esteja associado a uma Entidade Financeira Responsável (EFR). A EFR é criada com auxílio do Departamento Financeiro de Estudos Clínicos e é específica por Promotor. Ao se marcar uma visita do doente ou qualquer ato no âmbito de um EC, essa marcação é associada à EFR do Promotor do Estudo. Isto permite que o ato realizado seja faturado ao Promotor e não ao doente, evitando despesas para este. O Coordenador tem de ter especial atenção a este pormenor quando faz a marcação de uma consulta. O responsável do Departamento Financeiro de Estudos Clínicos auxilia nesta verificação e tem a possibilidade de corrigir situações erradas. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar o processo de marcação e agendamento de visitas dos Participantes ao Centro. Esta atividade foi realizada em 15 dos Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 5. Preparação de Visitas dos Participantes Os procedimentos a serem realizados variam de Estudo para Estudo e de visita para visita. Nesse sentido, é necessário que a Equipa de Coordenação prepare cuidadosamente cada visita. Normalmente, a preparação de uma visita é realizada dois dias antes da mesma. A preparação requer a confirmação dos procedimentos a serem realizados segundo o protocolo e a notificação do investigador e da restante equipa do Estudo da ocorrência da visita. Nesse sentido a preparação engloba: • Preparar o dossiê do Participante, completando as folhas de registo e o cabeçalho de documentos a serem utilizados durante a visita, impressão de análises e exames que já possam ter ocorrido e que ainda não foram arquivados; • Garantir que o investigador prescreve os exames e análises necessários para a próxima visita porque, sem isto, não é possível marcar os procedimentos; • Informar / relembrar o investigador sobre os procedimentos a serem realizados na visita e sobre o que é necessário registar; 56 • Informar o investigador da contabilização de eventos adversos e da medicação concomitante de cada Participante; • Informar a Equipa de Investigação da data da visita. O Coordenador deve informar os membros que terão intervenção na visita dos procedimentos necessários a realizar para que estes estejam informados (ex.: Serviço de Imagiologia, Medicina Nuclear, Serviços Farmacêuticos). No decorrer do estágio esta notificação ocorria via correio eletrónico ou através de agendamento no calendário de trabalho de cada membro envolvido. • Marcar táxi para o Participante. De modo a cobrir os custos de deslocação do Participante, alguns Estudos fornecem um serviço de táxi que garante o transporte do Participante do seu local de residência até ao Centro de Estudo, e depois o seu regresso. Cabe ao Coordenador agendar com a operadora de táxis e com o Participante, a melhor hora para a marcação do táxi. Nesse sentido, aquando da marcação, deve-se fornecer à operadora de táxi o nome e código do Estudo associado, o número do Participante e o seu contacto, morada de origem e de destino. • Preparar os equipamentos a serem utilizados nas visitas. Alguns Estudos podem necessitar da utilização de equipamentos específicos, fornecidos pelo Promotor (ex.: tablets, medidor de sinais vitais) que serão utilizados no dia da visita. Neste sentido, o Coordenador deve verificar que todos os equipamentos estão a funcionar corretamente, procedendo à sua ativação prévia se necessário. • Preparar registos de enfermagem. Normalmente, para a realização de procedimentos do Estudo, é necessário a intervenção da Equipa de Enfermagem. Deste modo, para auxiliar os Enfermeiros no registo dos dados recolhidos, a Equipa de Coordenação desenvolve uma folha de registos que engloba os dados a recolher conforme o requerido no protocolo (ex.: sinais vitais, hora de toma da medicação, hora das análises, indicação se o Participante estava ou não em jejum). Estes documentos para além de permitirem registar os dados, também servem 63 Serviços Farmacêuticos. Numa situação em que os Participantes levam a medicação para casa, na próxima visita ao Centro, as embalagens da medicação são devolvidas ao Coordenador que as transporta para os Serviços Farmacêuticos. Na farmácia é realizada a contabilização da medicação experimental devolvida e a verificação da conformidade entre a medicação devolvida e a administrada. Em situações em que o Participante não tome a medicação de acordo com o definido no protocolo do Estudo, este pode ser descontinuado do Estudo. Se a conformidade não for verificada, o Coordenador e o IP são informados para, junto do Participante, tentarem compreender a razão do desvio e aplicarem sugestões corretivas. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar o processo de dispensa e contabilização do medicamento experimental do Estudo. Esta atividade foi realizada na maioria dos Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 5. Introdução de dados no CRF e resolução de queries Todos os dados registados e recolhidos ao longo da participação dos Participantes no Estudo são introduzidos no CRF. Isto permite que o Promotor acompanhe a informação que resulta do Estudo e que valide se a mesma está a ser recolhida em conformidade com o pretendido. A introdução dos dados do Estudo deve ser feita da forma mais completa possível para evitar questões relacionadas com falta de informação. Os dados introduzidos são provenientes dos documentos fonte do Estudo, como o processo clínico do doente, registos de enfermagem, análises de laboratório, resultados dos exames, entre outros. O tempo para a introdução dos dados no CRF varia consoante o Promotor, mas normalmente consiste num prazo de 5 dias úteis. O tempo de introdução dos dados no CRF pode funcionar como um medidor do desempenho do Centro. Nas unidades CUF existe o compromisso de se tentar inserir os dados no CRF no dia da consulta ou no dia seguinte. No entanto, em Estudos mais complexos a introdução de dados pode demorar um pouco mais. 64 Durante a introdução dos dados no CRF por vezes podem faltar informações que não foram registadas no processo clínico do doente pelo Investigador. Nestes casos o Coordenador avisa o Investigador da situação e procede-se à adição da informação em falta através de uma adenda ao processo. Nestas e outras situações, após a revisão do CRF pelo Promotor e pelo Data Manager, podem ser levantadas algumas questões – queries. As queries surgem quando é identificada alguma discrepância nos dados inseridos, quando se verifica a falta de informação ou quando a informação introduzida não está correta. As queries podem ser despoletadas automaticamente pelo sistema do CRF quando o mesmo verifica discrepâncias ou dados por preencher ou podem ser colocadas pelo Promotor, Monitor ou serviços de gestão de dados. A resposta às queries deve ocorrer na maior brevidade possível (medidor de desempenho do Centro). Neste sentido é crucial que a Equipa de Coordenação aceda regularmente ao CRF para verificar se novas queries foram levantadas e proceder à sua resolução. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar o processo de introdução de dados no CRF e de resposta a queries. Esta atividade foi realizada na maioria dos Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 5, uma vez que se trata de uma atividade central das tarefas de um Coordenador de Estudos. Organização dos dossiês do Estudo e do Participante Cada Estudo Clínico tem vários dossiês associados (Trial Master File), os dossiês com os documentos do estudo e os dossiês com os registos dos Participantes (dossiês do Estudo e dossiês do Participante). Os dossiês do Estudo vêm previamente organizados pelo Promotor. O Coordenador tem a responsabilidade de os manter atualizados e ir arquivando toda a documentação do Estudo. Cada Participante de um Estudo, tem um dossiê próprio associado. Neste dossiê é arquivada toda a documentação relacionada com o Participante e os documentos fonte obtidos: o CI, os processos clínicos com o registo de cada visita, os resultados do laboratório local e central, os relatórios dos exames de 65 diagnóstico feitos, os relatórios de anatomia patológica, os registos de enfermagem, os questionários em papel respondidos, a requisição da medicação, entre outros. Nas unidades CUF, os Monitores não podem ter acesso aos processos clínicos eletrónicos dos doentes, nesse sentido o Coordenador imprime os processos clínicos e pede ao Investigador para assinar e datar, certificando o documento. A Equipa de Coordenação é também responsável pela organização e manutenção dos dossiês dos Participantes, garantido que estão arquivados todos os documentos recolhidos. Atualização da base de dados interna das unidades CUF Nas unidades CUF existe um documento partilhado pelos membros da Equipa de Coordenação que engloba a informação sobre os vários Estudos a decorrer na CUF. Nesse documento está presente a seguinte informação: • Nome do Estudo • Código do Estudo • Tipo de Estudo (Ensaio Clínico, Observacional, com Dispositivo Médico) e fase do Estudo, se aplicável • Área terapêutica do Estudo • IP e Sub-Investigadores • Tipo de Promotor (Iniciativa da Indústria ou do Investigador) • Unidade CUF onde o Estudo decorre • Coordenadores responsáveis • Estado do Estudo (Em feasibility, submissão, Centro ativo, Centro encerrado) • Data da resposta ao questionário de feasibility • Número de doentes ativos • Data de abertura e fecho do Estudo no Centro No mesmo documento, existe um separador que faz identificação de todos os Participantes recrutados em todos os Estudos das unidades CUF, nesse sentido regista-se: • Nome do Estudo 66 • Área terapêutica do Estudo • Patologia específica do Estudo • Tipo de Estudo • Unidade CUF • Número do Doente no Estudo • Data de assinatura CI • Data de saída do doente do Estudo (Término do tratamento/Progressão de doença/Morte) • Status do Estudo A existência destas bases de dados permite organizar a informação de todos os Estudo e todos os Participantes. Este documento deve ser atualizado sempre que se recebe uma nova proposta de Estudo e o questionário de exequibilidade é respondido, sendo que a restante informação deverá ser atualizada à medida que o processo de submissão do Estudo avança. A base de dados dos doentes, tem de ser atualizada, idealmente, sempre que um novo doente é recrutado para um Estudo. É da responsabilidade da Equipa de Coordenação manter as bases de dados interna atualizadas. Durante o período de estágio, foi necessário atualizar periodicamente a base de dados que engloba a informação sobre os vários Estudos a decorrer na CUF. Esta atividade foi transversal a todos os Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 5. Reembolso das despesas aos Participantes Durante os EC os custos e despesas de um Participante relacionados com a sua participação num Estudo, deverão ser compensadas (1). Estes custos podem ser o resultado das despesas: transporte para o Centro, alimentação, entre outros. Durante a assinatura do CI, são definidos que custos serão reembolsados ao Participante pelo Promotor. devido à participação no Estudo (33). Para que seja possível garantir o reembolso ao Participante, este deve entregar, ao Coordenador, as faturas associadas às despesas. De modo a 67 garantir a privacidade do Participante, o Coordenador, quando necessário, anonimiza as faturas antes de as enviar para o Promotor do Estudo, que irá validar as despesas enviadas. Este envio pode ser feito através do Monitor ou de uma plataforma digital própria para o efeito. Se as faturas forem validadas pelo Promotor, este enviará um documento com o valor a pagar ao Centro, uma vez que o pagamento não pode ser feito diretamente pelo Promotor ao Participante (33). O Departamento Financeiro dos Estudos Clínicos das unidades CUF emite uma fatura ao Promotor com a quantia definida para que o Promotor possa realizar a transação do montante indicado. Esta fatura emitida pelo Departamento Financeiro, é enviada para o Coordenador que, juntamente com a informação bancária do Participante, envia a informação para o Departamento de Tesouraria do Centro. Após o Promotor efetuar o pagamento ao Centro, o Departamento de Tesouraria procede ao reembolso das despesas ao Participante. A Equipa de Coordenação tem um papel importante neste procedimento porque um atraso considerável no reembolso dos Participantes pode resultar na desistência da sua participação no Estudo. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar o processo de reembolso das despesas aos Participantes. Esta atividade foi realizada apenas no Estudo 13, como indicado na Tabela 5. Visitas de Monitorização Para além das visitas dos Participantes, os Monitores, em representação do Promotor, também se deslocam ao Centro para monitorizar a atividade do Centro relacionada com um Estudo. O Coordenador acompanha o Monitor durante esta visita, sendo responsável pelo agendamento da mesma e pelo fornecimento da documentação necessária. Através das Visitas de Monitorização, o Promotor pretende avaliar se o Estudo está a ser conduzido de acordo com o protocolo, se os requisitos regulamentares e legais estão a ser cumpridos e o cumprimento das Boas Práticas Clínicas. 68 O agendamento destas visitas, com o Monitor, é feito consoante a disponibilidade do IP e dos elementos da Equipa de Investigação com quem o Monitor precisa de se reunir. O Coordenador serve como uma ponte de contacto entre os diferentes membros, de forma a articular a melhor data disponível para todos. A realização das Visitas de Monitorização ocorre de acordo com a periodicidade definida pelo Promotor e indicada no Plano de Monitorização. Durante a Visita de Monitorização o Coordenador reúne todos os documentos solicitados pelo Monitor para que os mesmos sejam avaliados e revistos, colabora com o Monitor na resposta às queries pendentes e, se aplicável, discute as dificuldades experienciadas na condução do Estudo entre outros assuntos. Nesta visita, o Monitor procede à verificação de toda a documentação arquivada nos dossiês do Estudo e nos dossiês dos Participantes, para verificar se o que está arquivado corresponde ao que foi inserido no CRF do Estudo. Antes de cada Visita de Monitorização, o Coordenador deve assegurar que o CRF do Estudo está completo, que as queries estão respondidas e que toda a documentação do Estudo está atualizada e arquivada nos dossiês. Geralmente, nos EC, no decorrer da Visita de Monitorização é necessário o Monitor reunir-se com os Serviços Farmacêuticos do Centro. Nesta reunião, todos os documentos relacionados com a medicação do Estudo serão verificados. Na Visita de Monitorização à Farmácia, é feita a contabilização de todo o Medicamento Experimental do Centro, verificação dos registos de temperatura dos locais de armazenamento da Medicação Experimental e, se aplicável, das condições de transporte do medicamento e verificação dos sistemas de prescrição da medicação internos ou dos comprovativos do sistema IVRS e IWRS. A documentação verificada pelo Monitor está armazenada no dossiê da Farmácia. As Visitas de Monitorização podem ser presenciais, o Monitor desloca-se ao Centro, ou remotas, quando a visita ocorre por chamada telefónica ou por videochamada. 69 Após a realização da visita, o Monitor envia para a Equipa de Investigação um relatório / carta de seguimento com a descrição das atividades realizadas durante a visita, com os assuntos que ficaram resolvidos, com as inconformidades identificadas e tarefas pendentes. É da responsabilidade do Coordenador resolver os assuntos e tarefas pendentes até à próxima Visita de Monitorização. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar várias Visitas de Monitorização. Esta atividade foi realizada em 16 dos Estudos acompanhados, como indicado na Tabela 4. Visita de Encerramento A Visita de Encerramento resulta no fim dos procedimentos do Estudo no Centro. Estas visitas podem ocorrer por diferentes razões: • término do Estudo de acordo com o indicado no protocolo, após a condução com sucesso de todos os procedimentos do Estudo; • término do Estudo por decisão do Promotor, esta decisão pode ocorrer após uma análise interina que demonstra falta de eficácia ou segurança do Medicamento Experimental • término do Estudo por decisão do Promotor, se o Centro não conseguir recrutar doentes; • término do Estudo por decisão das Autoridades Competentes. Estas visitas são agendadas entre o Monitor e a Equipa de Investigação após notificação do Promotor ou dos seus representantes. No decorrer da Visita de Encerramento, procede-se à revisão de toda a documentação do Estudo arquivada nos dossiês do Estudo, dos Participantes e da Farmácia. Nesta visita também são resolvidos todos os assuntos pendentes. O Coordenador deve garantir que, até ao dia da visita, todos os dados estão inseridos no CRF e noutras bases de dados do Estudo, todas as queries e outras tarefas pendentes estão resolvidas e que a informação arquivada nos dossiês está atualizada. Durante a visita os seguintes procedimentos são realizados: • Revisão, pelo Monitor, de toda a documentação do Estudo; 70 • Preparação da documentação necessária para posterior recolha de assinaturas do IP; • Revisão do CRF e das restantes bases de dados do Estudo; • Recolha de assinaturas da Equipa de Investigação que estejam pendentes; • Arquivo de toda a documentação; • Destruição da Medicação Experimental em stock na farmácia ou envio para o Promotor para posterior destruição. Após a realização de todos os procedimentos da visita, os dossiês do Estudo estão em condições de serem arquivados durante pelo menos 25 anos, consoante o tipo do Estudo (25 anos para Ensaio Clínico e 5 anos para Estudo Observacional). O Monitor / Promotor deve ser informado sobre o local de arquivo dos documentos e em caso de alteração do local, o Promotor terá de ser notificado. As duas unidades onde o estágio ocorreu possuem um espaço de arquivo inativo onde a documentação dos Estudos Clínico fica armazenada após o término do Estudo. Após o encerramento do Estudo é enviado para a Equipa de Investigação o relatório da última visita e um CD com os dados retirados do CRF relativos ao Centro do Estudo. O relatório e o CD deverão ser arquivados no dossiê do Estudo antes do armazenamento final de toda a documentação no arquivo do Centro. Por fim, o Promotor notifica o IP sobre o fecho do Centro através do envio de um documento que é assinado pelo IP para formalizar o encerramento do Estudo no Centro. Durante o período de estágio, foi possível acompanhar duas Visitas de Encerramento de um Estudo. Esta atividade foi realizada nos Estudos 20 e 34, como indicado na Tabela 4. 71 De uma forma resumida a Figura 6 representa o circuito dos ECIIF nas unidades CUF. Na sequência da descrição das fases acompanhadas durante o estágio, referentes a ECIIF, a Tabela 4, sistematiza que fases e tarefas foram realizadas em cada Estudo. Tabela 4: Identificação das fases acompanhadas em cada um dos Estudos acompanhados ao longo do estágio Estudos Fases do Estudo Acompanhadas A B C D E F G H 1 AMG 757 X X X X X 2 APOLO X 3 Breast Cancer Lighthouse X 4 CARMEN-LC03 X X 5 CERES X 6 DESTINY-Breast X X 7 EL1SSAR X X 8 FUSE X X 9 INFRONT-3 - ALECTOR X 10 LOGOS X 11 M15-572 X X 12 M18-891 X X 13 MK3475-689 X X Figura 6: Circuito dos Estudos Clínicos da Iniciativa da Indústria nas unidades CUF 72 Estudos Fases do Estudo Acompanhadas A B C D E F G H 14 MRXC301 X X X 15 MRXC302 X X X 16 NANORAY-312 X 17 OPTIMUM-LT X X 18 PAIS X 19 PAPILLON X 20 PRIME2 X 21 PROOF-301 X 22 PUMA-NER-6203 X X 23 REMIX-1 X 24 SERENA-2 X X 25 SERENA-4 X X 26 SOLACE X 27 SOLTIVE X 28 SPD503-401 X 29 SUNNY X X 30 SUNSHINE X X 31 TED14856PARTE D X X 32 ASTEFANIA X 33 BrainMets X 34 ESCAPE-TRD X X 35 MK3475-630 X X 36 PIVOT-12 X X 37 PRIMORDIUM X 38 STAR X 39 VOLGA X 40 ESSENCE X 41 KRYSTAL-7 X X 42 KRYSTAL-12 X X 43 SPECTA X Legenda: As fases do Estudo acompanhadas referem-se às atividades descritas ao longo da secção anterior. A – Recolha do CDA; B – Questionário de Exequibilidade; C – Visita de Qualificação; D – Submissão do Estudo; E – Visita de Início; F – Implementação e Condução do Estudo; G – Visita de Monitorização; HVisita de Encerramento 79 Figura 7: Fluxograma do processo de submissão de Estudos Clínicos de Iniciativa do Investigador nas unidades CUF (adaptado de um SOP interno do Grupo CUF). Legenda: SC – Study Coordinator (Coordenador de Estudos); DAJ – Departamento de Assessoria Jurídica; DPO – Departamento de Proteção de Dados; FTD – Ficha de Tratamento de Dados; CES – Comissão de Ética Local 80 4 Discussão O crescimento da IC tem um impacto relevante na melhoria dos cuidados de saúde por permitir o desenvolvimento de terapias inovadores e o acesso precoce às mesmas. Adicionalmente, gera benefícios a nível social e económico no país onde os Estudos de IC são realizados. O Grupo CUF e a CUF Academic Center têm investido numa cultura direcionada para a IC, criando as condições necessárias para impulsionar a realização de Estudos Clínicos nas diversas unidades do Grupo CUF. Os hospitais onde o estágio decorreu, dispõem de uma Equipa de Coordenação competente, dedicada e proativa, responsável por auxiliar em todas as fases na condução dos Estudos Clínicos. Esta equipa é uma peça-chave e um grande contributo para o sucesso das atividades realizadas. Relativamente à Equipa de Coordenação, é importante destacar que os Coordenadores desempenham um papel relevante na atividade dos Centros de IC. Os elementos da Equipa de Coordenação, juntamente com o IP, são os responsáveis por garantir que os detalhes do protocolo são seguidos, asseguram a introdução de dados nas plataformas do Estudo, auxiliam os vários intervenientes da Equipa de Investigação, e acima de tudo, são um ponto de contacto importante com o Participante, assegurando a sua segurança e o bem-estar durante a sua participação num Estudo Clínico. Grande parte das atividades inerentes à condução de um Estudo Clínico acaba por estar centrada na equipa de Coordenação, por ser o ponto de contacto de todas as partes envolvidas. Para além de todas as competências técnicas e práticas adquiridas durante a realização do estágio, o tópico abordado na introdução deste relatório permitiu aprofundar o conhecimento sobre ECII, identificar os principais obstáculos ao seu desenvolvimento e explorar estratégias para impulsionar a realização deste tipo de Estudos. No decorrer do estágio, durante o acompanhamento dos ECII foi possível verificar, na prática, as dificuldades sentidas neste tipo de Estudos e discutir com os Investigadores possíveis soluções para mitigar estas dificuldades de forma a conduzir os Estudos com sucesso. Uma das soluções discutidas prende-se com a identificação de um responsável, dentro da equipa 81 da CUF Academic Center, exclusivo para o acompanhamento destes Estudos. O objetivo seria auxiliar em todo o processo: apoio na redação do Protocolo e nos documentos obrigatórios para submissão, apoio no processo de submissão do Estudo às autoridades internas, apoio no registo dos dados do Estudo. Esta pessoa também poderia ajudar na articulação com outros departamentos dentro do Grupo CUF, como o Departamento de Estatística, para, se necessário, requisitar o auxílio deste na análise dos dados. O plano de atividades definido no início do estágio curricular (Anexo A), incide maioritariamente em tarefas de Coordenação de Estudos Clínicos, no entanto, incluiu a possibilidade de realizar atividades dedicadas à elaboração de documentos e atividades de submissão de Estudos. Em relação às atividades de Coordenação de Estudos, apenas uma não foi realizada a identificação de potenciais Participantes para os Estudos Clínicos que estão a decorrer no Centro de ensaio. Isto porque, nas unidades CUF onde o estágio decorreu, é da responsabilidade dos Investigadores do Estudo a identificação de potenciais Participantes, ou através da análise da base de dados interna da CUF ou através de referenciação interna ou externa. No entanto, apesar da atividade indicada não ter sido realizada, foi possível, no decorrer do estágio, de juntamente com os Investigadores, acompanhar a verificação dos critérios de inclusão e exclusão do Estudo dos potenciais Participantes identificados. Durante o estágio, na sequência do plano de atividades traçado, foi possível trabalhar diariamente com vários intervenientes da Equipa de Investigação de Estudos Clínicos, o que permitiu adquirir conhecimentos diversificados e contactar vários métodos de trabalho e organização. Foi ainda a possível de acompanhar diversos serviços que conduzem Estudos Clínicos, o que permitiu verificar as diferenças de condução de um Estudo consoante a sua especialidade e especificidade. Esta constante interação com diferentes áreas potenciou o desenvolvimento de uma visão mais alargada sobre todos os processos relacionados com a IC. Realçar ainda o papel de um estágio curricular no desenvolvimento de competências pessoais. Este estágio permitiu melhorar as capacidades de organização, de comunicação, de adaptação, de atenção ao detalhe, de espírito crítico e de autonomia. 82 Tabela 7: Análise SWOT do funcionamento da instituição de acolhimento em que o estágio decorreu. Pontos Fortes Fraquezas • Equipa de Coordenação de Estudos altamente especializada e com experiência na área; • Condução de Estudos Clínicos de acordo com a legislação aplicável e com as Boas Práticas Clínicas; • Celeridade na análise, negociação e assinatura de contratos financeiros; • Partilha de dados e medidas para controlo de qualidade entre todos os Centros de Investigação do Grupo CUF; • Processo de submissão interno e eletrónico à Comissão de Ética e Departamento de Proteção de dados (ClipOne); • Referenciação interna de potenciais Participantes entre os Centros de Investigação do Grupo CUF; • Valorização, pelo Grupo CUF e pelos Investigadores, do valor da IC para a instituição e para o país. • Escassez de espaços físicos para o arquivo do material destinado aos Estudos Clínicos; • Necessidade de aprovação do Estudo pelas autoridades internas mesmo que a CEIC e o INFARMED já tenham emitido um parecer favorável para a realização do Estudo; • Falta de horário dedicado à IC como parte integrante da atividade do Investigador; • Demora na aprovação dos ECII pelo Departamento de Proteção de Dados; • Discrepância na quantidade de Estudos realizados na CUF Descobertas e CUF Tejo; Oportunidades Ameaças • Desenvolvimento de uma estrutura adicional de apoio para aspetos administrativos e de análise estatística a nível dos Estudos Clínicos nas unidades CUF; • Divulgação da atividade de IC no site do Grupo CUF, da CUF Academic Center e no PortugalClinicalTrials; • Colaboração com outras unidades Hospitalares para a promoção de projetos de investigação; • Colaboração com universidades para a promoção de formação em IC; • Promoção de parcerias com a IF para aumentar o apoio financeiro e organizacional; • Articulação com a AICIB para o desenvolvimento e implementação de iniciativas para impulsionar a IC em Portugal; • Diferença de potenciais Participantes entre Centros de Investigação Privados, como as unidades CUF, e Centros Públicos; • Retenção de Coordenadores de Estudos nos Centros; • Demora nas aprovações das Autoridades Competentes Nacionais; • Processos administrativos muito burocratizados em comparação com os restantes países europeus; • Portugal como um país pouco atrativo no contexto da IC; • Pouco investimento para atividades de IC; 83 O facto de o estágio ter sido realizado em duas unidades, HDSC e CUF Tejo, permitiu lidar com duas realidades diferentes, por um lado um Centro com bastante atividade e com equipas bem definidas e com experiência em IC e por outro um Centro em processo de crescimento com a necessidade de impulsionar os Estudos Clínicos e de dar formação aos profissionais de saúde em relação à IC. O contacto com duas realidades distintas foi uma mais-valia porque permitiu desenvolver a capacidade de adaptação a realidades diferentes. Por fim, após uma análise das competências desenvolvidas ao longo do estágio curricular propôs-se realizar uma análise crítica sobre a instituição de acolhimento, sob o formato de uma Análise SWOT que permitiu refletir sobre o funcionamento da instituição de acolhimento. Nesta análise identificaram-se os pontos fortes, as fraquezas, as oportunidades e as ameaças relativas às unidades CUF onde decorreu o este estágio curricular. Face às fraquezas identificadas na Análise SWOT, foi possível enumerar algumas sugestões de melhorias para a mitigação das mesmas, como explorado em seguida: • Escassez de espaços físicos para o arquivo do material destinado aos Estudos Clínicos; Sugestão de melhoria: Articular com os diferentes serviços onde os Estudos ocorrem espaços destinados para o arquivo do material dos Estudos dessa área terapêutica. • Necessidade de aprovação do Estudo pelas autoridades internas mesmo que a CEIC e o INFARMED já tenham emitido um parecer favorável para a realização do Estudo; Sugestão de melhoria: Discutir com a administração do Grupo CUF a supressão deste processo de submissão interno. 84 • Falta de horário dedicado à IC como parte integrante da atividade do Investigador; Sugestão de melhoria: Aquando da contratação de médicos para as unidades do Grupo CUF, para aqueles que tenham interesse na área da IC, dever-se-á alocar um horário destinado para trabalho não assistencial. Esta medida já é feita atualmente, mas apenas para um número reduzido de médicos, no entanto, seria benéfico alargar esta possibilidade para todos. • Demora na aprovação dos ECII pelo Departamento de Proteção de Dados; Sugestão de melhoria: Estabelecer prazos para a resposta das partes envolvidas; melhorar a interação existente através da plataforma ClipOne, criando vias de comunicação mais direta e claras; fornecer aos Investigadores documentos base com instruções de preenchimento para otimizar o processo de submissão. • Discrepância na quantidade de Estudos realizados na CUF Descobertas e CUF Tejo; Melhoria implementada: Após o término do estágio foram contratados dois Coordenadores de Estudos para o HTJO, algo que não existia durante o estágio. Durante o estágio a Equipa de Coordenação alocada ao HDSC era a mesma para os dois hospitais. A existência de novos Coordenadores no HTJO irá impulsionar a captação e realização de Ensaios neste hospital. 85 5 Conclusão A realização de um estágio curricular no âmbito do Mestrado em Gestão de IC foi bastante benéfico na consolidação e desenvolvimento dos conhecimentos teóricos adquiridos no decorrer do mestrado e restante percurso académico. Através da realização das atividades descritas no plano de atividades definido no início do estágio curricular foi possível acompanhar diferentes fases e tipos de Estudos Clínicos, experienciando o dia-a-dia de um Coordenador de Estudos Clínicos em contexto real de trabalho. Os objetivos estabelecidos no início deste estágio foram atingidos com sucesso. Numa primeira parte, foi possível contextualizar o panorama dos ECII, identificar os desafios e barreiras à sua condução. Foi ainda possível contextualizar a relevância deste tipo de Estudos na IC, sendo por isso necessário a adoção de medidas que estimulem o seu desenvolvimento. Numa segunda parte, foi possível desenvolver as qualidades e competências necessárias para um adequado e autónomo desempenho das funções de Coordenador de Estudos. Com este estágio foi ainda possível apreender o papel central da Equipa de Coordenação na condução de Estudos Clínicos ao longo das suas fases de desenvolvimento. Ao finalizar este estágio, conclui-se que toda esta experiência prática foi bastante positiva porque permitiu adquirir e desenvolver competências técnicas e soft skills a nível pessoal e profissional. Considera-se que, este estágio curricular, fornece as ferramentas essenciais para enfrentar as necessidades de um ambiente tão dinâmico e exigente como a IC, sabendo que este será sempre um percurso contínuo de crescimento e aprendizagem. 86 6 Referências 1. Assembleia da República. Lei n.o 21/2014, de 16 de abril que aprova a lei da investigação clínica [Internet]. Lisboa (Portugal): Diário da República no. 75/2014, Série I. 2014 [cited 2022 Feb 13]. Available from: https://www.infarmed.pt/documents/15786/1068535/036-B1_Lei_21_2014_1alt.pdf 2. PricewaterhouseCoopers. Ensaios clínicos em Portugal. Apifarma [Internet]. 2019 [cited 2022 Feb 13]; Available from: https://www.apifarma.pt/wpcontent/uploads/2019/02/PwC_APIFARMA_Relatorio_Ensaios_Clinicos_Fev2019.pdf 3. Ensaios clínicos - INFARMED, I.P. [Internet]. [cited 2022 Feb 13]. Available from: https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/ensaiosclinicos 4. EMA/CHMP/ICH/135/1995. Guideline for good clinical practice E6(R2) [Internet]. 2016 Dec [cited 2022 Feb 15]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-6-r2-guideline-goodclinical-practice-step-5_en.pdf 5. PricewaterhouseCoopers. Ensaios clínicos em Portugal. Apifarma [Internet]. 2013 [cited 2022 Feb 13]; Available from: https://www.aibili.pt/ficheiros/EstudoInvestigClinica_em_Portugal_jun2013vf.pdf 6. Monteiro ME. Ensaios Clínicos Académicos. Revista Portuguesa de Cirurgia [Internet]. 2013 Mar 18 [cited 2022 Mar 8];0(24):69–74. Available from: https://revista.spcir.com/index.php/spcir/article/view/16 7. Grimes DA, Schulz KF. An overview of clinical research: the lay of the land. Lancet [Internet]. 2002 Jan 5 [cited 2022 Sep 21];359(9300):57–61. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11809203/ 8. Fronteira I. Estudos Observacionais na Era da Medicina Baseada na Evidência: Breve Revisão Sobre a Sua Relevância, Taxonomia e Desenhos Observational Studies in the Era of Evidence Based Medicine: Short Review on their Relevance, Taxonomy and Designs. 2013 [cited 2022 Feb 18]; Available from: www.actamedicaportuguesa.com 9. Maria Vale. ESTUDOS OBSERVACIONAIS. CEIC [Internet]. [cited 2022 Feb 18]; Available from: https://www.ceic.pt/documents/20727/57508/Estudos+Observacionais/fa30f2e7-36864588-aeb783423a908d53?fbclid=IwAR1jtKgt7UWSosaNf4Tq8m0DQE575H5cConA6M9_F8YxDhjr SCD4LwFIgUg 10. Porta M. A Dictionary of Epidemiology. Oxford University Press. 2008. 11. Song JW, Chung KC. Observational Studies: Cohort and Case-Control Studies. Plast Reconstr Surg. 2010;126(6):2234–42. 12. Walter E, Eichhober G, Voit M, Baumgartner C, Celedin A, Holzhauser C, et al. Economic impact of industry-sponsored clinical trials of pharmaceutical products in Austria. J Med Econ [Internet]. 2020 Jun 2 [cited 2022 Mar 7];23(6):566–74. Available from: https://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=ijme20 13. Laterre PF, François B. Strengths and limitations of industry vs. academic randomized controlled trials. Clinical Microbiology and Infection. 2015 Oct 1;21(10):906–9. 14. Madeira C, Pais A, Kubiak C, Demotes J, Monteiro EC. Investigator-initiated clinical trials conducted by the Portuguese Clinical Research Infrastructure Network (PtCRIN). 2016 [cited 2022 Mar 8]; Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.conctc.2016.08.002 87 15. Estatísticas de avaliação de ensaios clínicos pelo Infarmed - INFARMED, I.P. [Internet]. [cited 2022 May 10]. Available from: https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/ensaiosclinicos/estatisticas 16. EudraCT Public Web Report for February 2022. 17. Herfarth HH, Jackson S, Schliebe BG, Martin C, Ivanova A, Anton K, et al. InvestigatorInitiated IBD Trials in the United States: Facts, Obstacles, and Answers. Inflamm Bowel Dis [Internet]. 2016 [cited 2022 Jul 22];14–22. Available from: www.ibdjournal.org 18. Konwar M, Bose D, Gogtay NJ, Thatte UM. Investigator-initiated studies: Challenges and solutions. Perspect Clin Res [Internet]. 2018 Oct 1 [cited 2022 Aug 14];9(4):179. Available from: /pmc/articles/PMC6176691/ 19. Institute of Medicine (US) Forum on Drug Discovery DW (DC). Challenges in Clinical Research - Transforming Clinical Research in the United States - NCBI Bookshelf [Internet]. National Academies Press (US). 2010 [cited 2022 Aug 14]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK50888/ 20. Croghan IT, Viker SD, Limper AH, Evans TK, Cornell AR, Ebbert JO, et al. Developing a clinical trial unit to advance research in an academic institution. Contemp Clin Trials. 2015 Nov 1;45:270–6. 21. Who We Are | ECRIN [Internet]. [cited 2022 Aug 21]. Available from: https://ecrin.org/who-we-are 22. Berge E, Ford GA, Bath PMW, Stapf C, van der Worp HB, Demotes J, et al. Regulation and governance of multinational drug trials in stroke: Barriers and possibilities. International Journal of Stroke [Internet]. 2015 Apr 1 [cited 2022 Aug 21];10(3):425–8. Available from: https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1111/ijs.12427 23. AICIB | Agência de Investigação Clínica e Inovação Biomédica [Internet]. [cited 2022 Aug 21]. Available from: https://aicib.pt/aicib/ 24. Decreto-Lei n.o 208/2015, de 24 de setembro| DRE [Internet]. Diário da República n.o 187/2015, Série I. 2015 [cited 2022 Aug 24]. p. 8450–1. Available from: https://dre.pt/dre/detalhe/decreto-lei/208-2015-70373438?_ts=1654646400034 25. Carvalho M, Cunha De Eça R, Gomes I, Gonçalves M, Lopes A, Lopes D, et al. Clinical Trials in Portugal: How Can we improve? Acta Med Port [Internet]. 2021 Feb 1 [cited 2022 Aug 22];34(2):80–3. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33641700/ 26. CUF - Site da José de Mello, SGPS, SA [Internet]. [cited 2022 Feb 13]. Available from: https://www.josedemello.pt/cuf-2/ 27. Quem Somos | CUF [Internet]. [cited 2022 Feb 13]. Available from: https://www.cuf.pt/cuf-academic-center/quem-somos 28. Quem somos | CUF [Internet]. [cited 2022 Feb 13]. Available from: https://www.cuf.pt/sobre-nos/quem-somos 29. REGULAMENTO (UE) 2016/ 679 DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO - de 27 de abril de 2016 - relativo à proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados e que revoga a Diretiva 95/ 46/ CE (Regulamento Geral sobre a Proteção de Dados). 30. Bellary S, Krishnankutty B, Latha MS. Basics of case report form designing in clinical research. Perspect Clin Res [Internet]. 2014 [cited 2022 Sep 4];5(4):159. Available from: /pmc/articles/PMC4170533/ 88 31. Understanding Clinical Trial Terminology: What is an Open Label Clinical Trial? - Concert Pharmaceuticals [Internet]. [cited 2022 Aug 30]. Available from: https://www.concertpharma.com/understanding-clinical-trial-terminology-what-is-anopen-label-clinical-trial/ 32. Glossary | NICE [Internet]. [cited 2022 Aug 30]. Available from: https://www.nice.org.uk/glossary?letter=b 33. CEIC. SOBRE O PAGAMENTO A PARTICIPANTES EM ENSAIOS CLÍNICOS. 2011 Jul 1;