Relatório de estágio em coordenação de ensaios clínicos de oncologia

RELATÓRIO DE ESTÁGIO EM COORDENAÇÃO DE ENSAIOS CLÍNICOS DE ONCOLOGIA CAROLINA GOMES DA SILVA COELHO Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa (Faculdade de Ciências Médicas | NOVA Medical School; Instituto Superior de Estatística e Gestão da Informação/NOVA IMS — Information Management School; Escola Nacional de Saúde Pública/NOVA National School of Public Health) setembro, 2022 RELATÓRIO DE ESTÁGIO EM COORDENAÇÃO DE ENSAIOS CLÍNICOS DE ONCOLOGIA Carolina Gomes da Silva Coelho Orientadora: Prof.ª Doutora Maria Teresa Herdeiro, Professora Auxiliar do Departamento de Ciências Médicas da Universidade de Aveiro Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa setembro, 2022 Agradecimentos Começo por destacar a dedicação e empenho da Prof.ª Doutora Nélia Gouveia e Prof.ª Doutora Maria Teresa Herdeiro na realização do Mestrado em Gestão da Investigação Clínica, formando com qualidade recursos humanos para desempenharem funções em Investigação Clínica. À orientadora do meu estágio curricular, Prof.ª Doutora Maria Teresa Herdeiro, por toda a disponibilidade, dedicação e pela orientação e revisão científica deste relatório. Ao Dr. José Dinis, à Dra. Inês Carvalho e a toda a equipa da UIC do IPOPorto, pelo excelente acolhimento e ambiente, por todo o apoio e disponibilidade prestados neste período e pelos ensinamentos e experiências partilhadas. À Dra. Ana Finisterra, tutora do estágio, pela amabilidade, receção, acompanhamento, por toda a paciência e disponibilidade para ensinar e esclarecer qualquer questão. Acima de tudo, por todo o apoio durante e após o fim do estágio. À minha família pelo apoio incondicional, por acreditarem nas minhas capacidades e por quererem o melhor para mim. Ao Paulo por todo o apoio e carinho prestado, por acreditar no meu valor e incentivar-me a fazer melhor. Aos meus amigos, que foram e são uma peça fundamental no meu percurso académico, por todo o apoio, incentivo e carinho demonstrado ao longo destes anos. Resumo Este relatório foi elaborado no âmbito do estágio curricular em Coordenação de Ensaios Clínicos na Unidade de Investigação Clínica do Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E. P.E, (IPO-Porto) inserido no Mestrado de Gestão da Investigação Clínica, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa em parceria com a Universidade de Aveiro. O estágio decorreu entre setembro de 2021 e fevereiro de 2022. Os principais objetivos do mesmo foram: a aplicação e o aprofundamento dos conhecimentos obtidos durante a formação académica, assim como adquirir novas experiências e aprendizagens na prática de investigação clínica, nomeadamente, em coordenação de ensaios clínicos. Este documento contempla uma primeira parte de apresentação da instituição de acolhimento e uma revisão bibliográfica do estado da arte da investigação clínica, com destaque da atualidade em Portugal, bem como na área da oncologia, em particular em cancro da mama. Seguidamente, descreve as atividades realizadas em coordenação de ensaios clínicos na Clínica da Mama do IPO-Porto. Estas diversas atividades executadas abrangem: inclusão e randomização de participantes, preparação e condução de visitas do estudo, registo e notificação de dados em sistemas eletrónicos, acompanhamento das visitas de monitorização, participação em visitas de início e de encerramento de ensaios, arquivo de documentos, entre outras. Por fim, termina com uma reflexão crítica sobre o trabalho desenvolvido e com as conclusões do estágio. Durante este período enriquecedor, foi possível assimilar novas experiências e fundamentos, através do acompanhamento de 25 estudos, tanto observacionais como ensaios clínicos, que permitiram desenvolver capacidades fundamentais para um profissional desta área. Assim como, possibilitou a consolidação e aplicação dos conteúdos lecionados na formação académica. Em suma, o balanço do estágio foi positivo, adquirindo novas experiências, conhecimentos e competências essenciais para uma futura carreira em investigação clínica, nomeadamente em coordenação de ensaios clínicos. Palavras-chave: Coordenação de Ensaios Clínicos, Investigação Clínica, Oncologia, Cancro da Mama, IPO-Porto. Abstract This report was elaborated in the scope of the curricular internship in Clinical Trial Coordination at the Investigation Unit of the Francisco Gentil Oncology Portuguese Institute (IPO-Porto), as part of the Master of Clinical Investigation Coordination from Lisbon Nova Medical School in partnership with University of Aveiro. The internship took place between September 2021 and February 2022. Its main objectives were the application and deeper understanding of the knowledge acquired during the previously referred Master’s degree, as well as experiencing a real-life context of application of said knowledge in the practical aspects of clinical investigation and, more specific, the coordination of clinical trials. The first part of this document presents the institution in which the internship took place. It also contemplates a revision of the clinical investigation state of the art with particular relevance to the current situation and practises in Portugal. This revision also focuses the oncology area, in particular breast cancer. After that, in the document are described the activities performed in the context of clinical trial coordination in “Clínica da Mama” (“Breast Clinic”) in IPOPorto. Among these activities were the inclusion and randomization of participants, preparation and execute study visits, data entry and notifying in electronic systems, accompaniment in monitoring visits, participation in Site Initiation Visit and Close-out Visit, document filing, among others. Finally, it concludes with a critical reflexion of the work done and the conclusions obtained from this internship. During this period, it was possible to acquire new experiences, knowledge and essential skills for a future career in clinical investigation, focused on clinical trial coordination. Keywords: Clinical trials Coordination, Clinical Research, Oncology, Breast Cancer, IPO-Porto Índice Lista de Figuras ................................................................................................... i Lista de Tabelas .................................................................................................. ii Lista de Abreviaturas .......................................................................................... iii 1. Introdução ...................................................................................................... 1 1.1. Instituição de Acolhimento - Instituto Português de Oncologia do Porto ..... 2 1.2. Unidade de Investigação Clínica do Instituto Português de Oncologia do Porto ................................................................................................................... 5 1.2.1. História ............................................................................................... 5 1.2.2. Estrutura e Organização .................................................................... 6 1.3. Clínica da Mama ......................................................................................... 9 1.3.1. Sobre e História ............................................................................... 10 1.3.2. Estrutura e organização ................................................................... 11 2. Estado da Arte .............................................................................................. 13 2.1. Investigação Clínica .................................................................................. 13 2.2. Processo de Investigação e Desenvolvimento farmacêutico ..................... 16 2.3. Investigação Clínica em Portugal .............................................................. 21 2.4. Investigação Clínica em Oncologia ........................................................... 24 2.4.1. Caraterísticas da Investigação Clínica em Oncologia ...................... 26 2.5. Investigação Clínica em Cancro da Mama ................................................ 34 2.5.1. Cancro da Mama em homens .......................................................... 38 3. Objetivos do Estágio .................................................................................... 45 3.1. Objetivos gerais ......................................................................................... 45 3.2. Objetivos específicos ................................................................................ 46 4. Atividades Realizadas .................................................................................. 47 4.1. Formação e Treino em atividades genéricas ............................................. 47 4.1.1. Assuntos Regulamentares ............................................................... 47 4.1.2. Sistemas de Classificação ............................................................... 51 4.1.3. Electronic Case Report Forms ......................................................... 55 4.2. Formação e Treino em atividades específicas .......................................... 56 4.2.1. Coordenação de Ensaios Clínicos ................................................... 56 4.2.2. Atividades de Início de um Ensaio Clínico ....................................... 60 4.2.3. Condução de um Ensaio Clínico no papel de um Coordenador de Estudos ...................................................................................................... 64 4.2.4. Atividades de Encerramento de um Ensaio Clínico ......................... 78 5. Discussão ..................................................................................................... 80 5.1. Análise SWOT ........................................................................................... 86 6. Conclusão .................................................................................................... 87 7. Referências .................................................................................................. 89 8. Anexos ......................................................................................................... 99 Anexo A – Certificado de Boas Práticas Clínicas ............................................. 99 2 1.1. Instituição de Acolhimento - Instituto Português de Oncologia do Porto O Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E. P.E (IPOPorto) é uma Entidade Pública Empresarial, focada nas doenças oncológicas. Esta instituição hospitalar portuguesa foi fundada em 1974 pelo Professor Francisco Gentil, especialista de renome em oncologia, que impulsionou Portugal a organizar-se na luta contra o cancro (1). O IPO-Porto tem como missão a prestação de cuidados de saúde focados no doente, assim como investir na prevenção, investigação, formação e ensino na área da oncologia, de forma a garantir elevados níveis de qualidade, humanismo e eficiência. Além disso, ambiciona minimizar os tempos de tratamento, maximizar as taxas de cura e fazer com que a sociedade encare um doente oncológico como um doente crónico, com qualidade de vida e sem estigmas (2). Como já foi referido, a investigação tem um carater de extrema importância para o IPO-Porto, tendo sido inaugurado em 2003 o Centro de Investigação do IPO-Porto (CI-IPOP). Este foi reconhecido pela Fundação para a Ciência e Tecnologia e acreditado pela Health Quality Service, em 2004, como uma unidade de investigação e desenvolvimento. Encontra-se organizado em 5 equipas de investigação translacional (grupo de física médica, radiobiologia e proteção radiológica; grupo de patologia e terapêutica experimental; grupo de oncologia molecular e patologia viral; grupo de epigenética e biologia do cancro; grupo de oncogenética), acrescenta-se o grupo de epidemiologia do cancro, o grupo de investigação em gestão, resultados e economia em cuidados de saúde e a Unidade de Investigação Clínica, onde foi inserido o estágio (1) (3). A figura 1 (adaptada de (4)) ilustra a organização do CI-IPOP e, em maior detalhe, a da UIC. Neste Instituto encontram-se 11 clínicas de patologia, que são estruturas de atendimento ao doente no ambulatório, constituídas por equipas 3 multidisciplinares envolvidas no tratamento de uma área de patologia, num espaço próprio. São exemplos disto: Clínica de Mama, Clínica de OncoHematologia, Clínica de Pediatria, Clínica de Pulmão, Clínica de Cabeça e Pescoço (5) (6). 4 Figura 1 - Organograma do Centro de Investigação do Instituto Português de Oncologia do Porto 5 1.2. Unidade de Investigação Clínica do Instituto Português de Oncologia do Porto A UIC do IPO-Porto foi o local de estágio e será apresentada a sua história, estrutura e organização. 1.2.1. História A Unidade de Investigação Clínica foi inaugurada em 2006 e é, atualmente, coordenada pelo Dr. José Dinis. Tem como principais objetivos: captar os melhores ensaios clínicos (EC) internacionais para o instituto; apoiar a condução dos mesmos; assegurar o cumprimento dos respetivos protocolos e procedimentos, fomentando o envolvimento do maior número possível de profissionais do IPO-Porto e testar novos métodos e medicamentos anticancerígenos (7). Ao longo do tempo, a UIC evoluiu ao nível das instalações, recursos humanos, número de ensaios clínicos e doentes recrutados, devido ao enorme empenho e esforço diário de uma equipa altamente qualificada e motivada. Por estas razões, o IPO-Porto é um centro de referência para os EC, em Portugal, nas diversas patologias oncológicas e espera-se um crescimento contínuo no futuro (7). A UIC é parte integrante do CI-IPOP e apresenta uma organização bem desenvolvida, por outras palavras, existe uma hierarquia bem estruturada e cada elemento desta unidade tem as suas responsabilidades e funções bem definidas. No início, esta era constituída por apenas 2 coordenadoras, contudo, houve um aumento do número de EC e, consequentemente, a necessidade de contratar mais recursos humanos. Em 2013, criou-se o cargo de Assistente de Ensaios Clínicos (Clinical Trial Assistant – CTA), proporcionando uma melhor distribuição das tarefas, conduzindo a processos mais eficientes. Mais recentemente, em 2019, foi criada a Unidade de Ensaios de Fase Precoce. Deste modo o IPOPorto já está capacitado para receber ensaios desde a fase I até à fase III, tornando um centro bastante competitivo a nível internacional. 6 1.2.2. Estrutura e Organização Como ilustrado em supra, na Figura 1, a UIC é composta por diferentes elementos com funções diversificadas. Porém, para a realização de um EC é necessário a participação de uma equipa de investigação mais completa e especializada a diferentes níveis. Seguidamente, vão ser enumerados os vários intervenientes na condução de um EC no IPO-Porto. Serão ainda detalhadas as respetivas funções de cada interveniente, de acordo com o Regulamento Interno da Unidade de Investigação Clínica.(4) Equipa de Investigação: ▪ Investigador Principal (Principal Investigator - PI) – emite um parecer sobre o ensaio clínico proposto; define a equipa do estudo e delega as funções de cada um dos membros da equipa; auxilia no processo de avaliação e revisão do Protocolo Financeiro do ensaio, assim como no processo de submissão e aprovação do EC; conduz o estudo segundo os requisitos protocolares e regulamentares; efetua o processo de obtenção do consentimento informado dos participantes; regista e notifica Eventos Adversos (Adverse Events – AEs) e Eventos Adversos Graves (Serious Adverse Events – SAEs) ao promotor; atualiza os processos clínicos dos participantes; garante a confidencialidade e a assistência médica dos participantes durante e após a conclusão do EC. Em última análise, é o responsável por tudo o que acontece no estudo. ▪ Co-Investigador – desempenha as mesmas funções que o PI relativamente à condução de ensaios clínicos; informa o PI e/ou coordenador do estudo, caso exista algum incumprimento do protocolo. ▪ Enfermeiro do Estudo – executa todos os procedimentos de enfermagem requeridos no protocolo do estudo; prepara e administra a medicação do estudo; informa o PI ou o coordenador de situações de não conformidade; 7 recolhe, processa e envia amostras biológicas segundo o protocolo; verifica se os questionários estão completos. ▪ Farmacêutico – efetua todos os procedimentos farmacêuticos pertencentes ao protocolo do estudo; prepara a medicação do estudo; instrui o participante sobre a medicação; gere a receção, contabilização e a devolução da medicação do estudo. Unidade de Investigação Clínica: ▪ Responsável da UIC – representa externamente o IPO-Porto perante promotores e outras entidades; coordena a UIC e expõe o Plano de Atividades da unidade e respetivo relatório ao Conselho de Administração; garante uma boa sinergia da unidade com os restantes serviços e departamentos do IPO-Porto envolvidos nos estudos; aprova as propostas financeira e avalia as necessidades pedagógicas dos membros da UIC. ▪ Gestor de Boas Práticas Clínicas e da Qualidade – propõe, desenvolve e mantem o Sistema de Boas Práticas Clínicas; recebe e remete os questionários de exequibilidade do centro; sugere o Plano de Atividades anual ao Conselho de Administração; realiza auditorias internas aos EC; assiste as inspeções e auditorias externas executadas; preserva os registos de qualidade necessários à concretização dos EC, articulando com os diversos departamentos e serviços do IPO-Porto envolvidos nos ensaios; revê os procedimentos dos ensaios e comunica com o Assessor Financeiro, possibilitando a faturação dos mesmos ao promotor. ▪ Gestor Operacional da UIC – responsável pela gestão das atividades diárias da UIC e coordena as atividades de cada elemento da mesma; participa na avaliação de desempenho dos membros da unidade. ▪ Assistente Operacional – efetua o transporte e distribuição dos processos clínicos dos participantes da UIC para os outros serviços do IPO-Porto e vice-versa; localiza estes processos; garante a existência do material necessário ao funcionamento da UIC; prepara as salas de monitorização para cada visita com o respetivo material. 8 ▪ Coordenador de Ensaio Clínico – coordena os EC, apoiando a equipa de investigação em todas as atividades relacionadas com a preparação e organização dos procedimentos e documentos; prepara as visitas dos participantes; participa nas reuniões de investigadores, assim como nas Visitas de Início e Encerramento; agenda, prepara e acompanha as visitas de monitorização; garante que a equipa do estudo atua em conformidade com as Boas Práticas Clínicas e o protocolo do estudo; prepara e auxilia a equipa na execução de auditorias internas, externas e inspeções; comunica desvios ao protocolo ao Gestor Operacional; regista as informações dos participantes nas respetivas plataformas eletrónicas; apoia os investigadores na notificação de eventos adversos graves ao promotor; notifica o estado do estudo ao promotor e internamente. ▪ Assistente de Ensaios Clínicos (Clinical Trials Assistant – CTA) – dá assistência ao coordenador do estudo nas suas atividades, principalmente no agendamento de transporte, visitas e exames dos participantes; no arquivo e atualização de documentos; organiza as despesas dos participantes e prepara o seu reembolso; acompanha as Visitas de Início e auxilia no preenchimento dos questionários por parte do participante. ▪ Gestor Financeiro – este cargo é integrante de todo o centro de investigação e não exclusivamente da UIC. Tem como responsabilidades: avaliar, rever e emitir um parecer financeiro relativos aos Protocolos Financeiros dos EC; preparar a proposta de distribuição das compensações financeiras; efetua as compensações das despesas dos participantes, de acordo com o Protocolo Financeiro. A UIC do IPO-Porto é composta por seis coordenadores de estudos, quatro CTAs, dois assistentes operacionais, um gestor de boas práticas clínicas e da qualidade, um gestor financeiro, um gestor operacional e um responsável da UIC. Cada coordenador é responsável por determinadas clínicas de patologia, isto quer dizer, que cada coordenador conduz os ensaios com indicação para a 9 patologia da sua clínica. Atualmente, as clínicas encontram-se distribuídas da seguinte forma: ▪ Clínica da Mama: dois coordenadores e um CTA; ▪ Clínica da Onco-Hematologia, Pediatria e Transplantes: um coordenador e um CTA; ▪ Clínicas dos Digestivos, Cabeça e Pescoço e Pele: um coordenador e um CTA; ▪ Clínicas do Pulmão, Urologia, Gastroenterologia e Ginecologia: um coordenador e um CTA. A UIC é constituída por dez gabinetes, seis salas de monitorização e uma sala de reuniões. Por razões de segurança, o acesso à UIC é controlado através de um sistema de acesso por cartão. De forma a assegurar a proteção e confidencialidade dos dados inerentes aos EC, apenas os elementos pertencentes a esta unidade têm completo acesso. Enquanto, os restantes constituintes das equipas de investigação e intervenientes externos ao centro, como monitores de ensaio, têm apenas acesso temporário a esta unidade. As salas de monitorização encontram-se à parte da UIC e são utilizadas pelos monitores, durante as visitas de monitorização. Além disso, estes possuem os seus próprios acessos aos processos clínicos eletrónicos dos doentes, que são individuais e intransmissíveis. Desta forma, é possível tornar esta etapa da monitorização mais eficiente, mais sustentável, existindo uma elevada poupança de recursos. 1.3. Clínica da Mama Nesta secção será exposta informação sobre a Clínica da Mama como a sua história, missão, estrutura e organização, visto que as atividades de coordenação realizadas foram no âmbito de estudos pertencentes a esta clínica. 10 1.3.1. Sobre e História A Clínica de Mama é uma unidade multidisciplinar, que presta cuidados de saúde especializados e de elevada qualidade. Possui os devidos recursos técnicos e humanos para uma abordagem integral de doentes com cancro da mama, desde o diagnóstico precoce até ao tratamento da doença avançada, com a máxima eficiência e equidade (8). A Clínica de Mama do IPO-Porto foi inaugurada a 23 de outubro de 2007. Isto foi fortemente motivado pela maior procura de cuidados de saúde, pela adaptação aos avanços no conhecimento e incorporação de novas tecnologias, pela necessidade de otimizar a circulação e fluxo de doentes, assim como a disponibilidade de recursos técnicos e humanos (8). Esta clínica tem como objetivo a prestação de um serviço de elevada qualidade, definindo padrões de qualidade no diagnóstico e tratamento e, por último, uma estrutura de registo e auditoria, de forma a permitir o seu reconhecimento e acreditação externa (8). A sua missão passa por proporcionar o tratamento clínico mais adequado a cada doente, maximizando a sua sobrevivência e qualidade de vida, visando sempre as suas necessidades e o respeito pela sua dignidade (8). Por ano, o IPO-Porto trata cerca de dez mil doentes oncológicos. Destes, cerca de 1000 (10%) correspondem a doentes com cancro da mama. Deste modo, esta é a unidade que trata o maior número de doentes com esta patologia em Portugal e uma das maiores da Europa (8). Desde 2017, que esta unidade faz parte da Breast Centres Network, a primeira rede internacional de centros clínicos, exclusivamente, dedicados ao diagnóstico e tratamento de cancro da mama. Esta rede visa promover e melhorar os cuidados em cancro da mama, na Europa e no mundo (9). 11 1.3.2. Estrutura e organização Como o cancro é uma patologia complexa é fundamental existir uma abordagem multidisciplinar integrada, proporcionando cuidados mais eficazes e melhores taxas de sobrevivência. A equipa nuclear, da clínica da mama do IPO-Porto, é constituída pelas especialidades de Oncologia Cirúrgica, Oncologia Médica, Radioterapia, Imagiologia, Anatomia Patológica e Enfermagem. As especialidades não nucleares incluem a Cirurgia Plástica, a Psico-oncologia, a Medicina Física e Reabilitação, a Genética, a Neurocirurgia, a Ortopedia e os Cuidados Paliativos. A equipa de suporte é constituída pela Assistente Social, o Voluntariado, o Secretariado e o Pessoal Auxiliar (8). Esta unidade é composta por 13 gabinetes médicos; 2 salas de enfermagem; uma sala de ecografia, que possibilita a execução de biópsias guiadas por imagem; um espaço específico para a Anatomia Patológica, com laboratório para diagnóstico citológico; e uma sala de reuniões, onde se realiza as consultas de grupo, que consiste na discussão de casos clínicos de interesse, com o objetivo de discutir qual a melhor abordagem clínica, para aquele doente, sendo muitas vezes nestas consultas, que se encontram potenciais participantes para os EC a decorrer, caso seja a melhor opção para o doente. Salienta-se, que esta sala de reuniões contém equipamento de videoconferência, o que permite consultas de grupo com outras unidades hospitalares (8). De forma a resumir as datas mais relevantes elaborou-se a figura 2 (adaptada de (1)). 18 estudo. Os investigadores analisam a posologia ideal do fármaco, os efeitos adversos de curto-prazo e os riscos associados ao medicamento. Nesta etapa são caraterísticos os estudos de terapêutica exploratória. Muitos destes estudos tem grupos de participantes (braços) que tomam substâncias diferentes por forma a comparar para determinar a eficácia. Por exemplo, um grupo toma o medicamento em estudo e outro grupo pode tomar uma substância inerte (placebo) ou pode tomar o medicamento já aprovado e comercializado para a doença ou condição em estudo (standard of care). Os estudos de fase II podem ser divididos em fase IIa e fase IIb. Os estudos de fase IIa, também denominados estudo-piloto, são conduzidos normalmente para demonstrar eficácia clínica num pequeno número de doentes. Caso se verifique que é eficaz, avança-se para estudos de fase IIb nos quais se pretende averiguar a melhor dose a ser utilizada na fase III, a segurança e eficácia num maior número de doentes, quando comparado com a fase IIa (22). o Fase III – o novo medicamento é estudado em grupos grandes de pessoas (1000 – 5000) para confirmar a eficácia, monitorizar efeitos adversos, comparar o medicamento com o standard of care ou tratamentos semelhantes, e obter informações que permitirão o uso seguro do novo medicamento - estudos de terapêutica confirmatória – o mais predominante desta etapa. Os ensaios fase III costumam ser os mais caros e os mais longos, geralmente abrangem centenas de locais de estudo em hospitais e centros por todo o mundo. Por último, esta fase gera informação robusta sobre a segurança, eficácia e a relação riscobenefício do medicamento em estudo. o Fase IV – após a aprovação do medicamento em estudo pela autoridade regulamentar, este será comercializado e estará disponível para o público. A partir deste momento, todos os estudos realizados correspondem a esta fase, a maioria são de uso terapêutico. É 19 importante estes estudos serem realizados na população em geral, em um ambiente não controlado, de modo a monitorizar a segurança, assim como a eficácia do fármaco de um modo mais real (podem surgir eventos adversos não esperados e interações medicamentosas) e recolher mais informações sobre o medicamento e as condições ideias do seu uso (por exemplo, utilização para outras indicações terapêuticas e em conjunto com outros medicamentos). 20 Figura 4 adaptada de (15) (23) Figura 4 - Fases do processo de Investigação e Desenvolvimento Farmacêutico 21 2.3. Investigação Clínica em Portugal A investigação clínica é um setor que tem vindo a crescer muito em Portugal. Neste país, os principais parceiros (stakeholders) envolvidos nos EC são os doentes, os promotores, as entidades reguladoras (Comissão de Ética para a Investigação Clínica (CEIC); comissões de ética para a saúde, nas instituições; o governo, através da política para o setor e quadro regulamentar; e, a Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. – INFARMED), as administrações hospitalares, os centros de ensaio, as equipas de investigação e Organizações de Serviços Contratados (Contract Research Organizations - CROs) (24). Uma das fundamentais áreas estratégicas de desenvolvimento da saúde, em Portugal, são os estudos clínicos. O Governo português visiona colocar Portugal entre os países mais atrativos da União Europeia, para a realização de estudos clínicos. De forma a aumentar o valor criado para os doentes, para o sistema de saúde, para a academia e para a sociedade (25) (26). Em 2020, Portugal investiu cerca de 1,6% do Produto Interno Bruto (PIB) em investigação e desenvolvimento e ambiciona, em 2030, atingir os 3% do PIB (27) (28). Os EC oferecem vários benefícios, diretos e indiretos, para o progresso social e económico do país. Seguidamente, será apresentado o contributo destes ensaios em três áreas: doentes, economia e comunidade científica (24). Para os doentes: ▪ Os EC possibilitam, aos seus participantes, o acesso precoce e gratuito a novos medicamentos promissores que, de outra forma, não teriam acesso. ▪ Permitem o avanço do conhecimento levando ao desenvolvimento de novos tratamentos que poderão beneficiar futuros doentes. ▪ Os EC estão sujeitos a elevados padrões de rigor e qualidade, pelo que existe uma melhoria nos cuidados assistenciais, prestados nas unidades de saúde. 22 ▪ Potencial para aumentar qualidade e/ou tempo de vida do doente. Para a economia: ▪ Diminuição da despesa pública e contribuição para a sustentabilidade do Serviço Nacional de Saúde (SNS). As despesas dos doentes são suportadas pelo SNS, porém quando os doentes participam em EC os encargos são financiados pelo promotor. ▪ Fomentam a criação de valor para outras indústrias, através da obtenção de bens e serviços (ex: construção e manutenção de infraestruturas, aquisição de equipamento, consumíveis e serviços externos). ▪ Criação de emprego qualificado para as atividades de investigação e de outros postos indiretos. ▪ Atração de investimento. Para a comunidade científica: ▪ Criação e inovação do conhecimento científico do país. ▪ Formação de redes de investigação, nacionais e internacionais. ▪ Desenvolvimento científico dos profissionais de saúde e criação de centros de excelência. ▪ Retenção de talento. Nos últimos anos, houve um crescimento considerável em número e dimensão de ensaios clínicos em Portugal, em diferentes áreas terapêuticas e Centros de Investigação Clínica (26). Segundo as estatísticas do INFARMED (29), em 2021 foram submetidos 175 pedidos de aprovação de ensaios clínicos, dos quais 144 foram autorizados pelas entidades reguladoras, como demonstrado na figura 5 (adaptada de (29)). O número de ensaios clínicos autorizados em Portugal registou uma ligeira descida de 7% comparativamente a 2020. Ao longo dos anos, a fase III dos EC é a fase com maior expressão em Portugal, representando 57% do número total de EC submetidos em 2021 (fig. 6). Em comparação com dados de 2010, existiu 23 um crescimento significativo do número de EC da fase I, que cresceram de 2% em 2010 para 22% em 2021 (29) (30). (fig. 6 adaptada de (29)). Relativamente à autoria dos ensaios propostos e autorizados, a indústria farmacêutica mantém-se como o grande promotor da realização de investigação clínica em Portugal. Em 2021, 95% dos ensaios submetidos foram por iniciativa da indústria (29) (30). No que diz respeito às áreas terapêuticas, não se constata alterações significativas entre 2010 e 2021, predominando os EC com antineoplásicos, imunomoduladores, gastrointestinais, metabólicos, assim como medicamentos destinados ao sistema nervoso central e ao sistema cardiovascular (29) (30). Figura 5 - Evolução do número de pedidos de autorização de ensaios clínicos em Portugal entre os anos 2006 e 2021 Figura 6 - Percentagem e número de pedidos de autorização de ensaios clínicos submetidos por fases de desenvolvimento clínico entre os anos 2006 e 2021 24 2.4. Investigação Clínica em Oncologia Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cancro é um vasto grupo de doenças que pode começar, praticamente, em qualquer órgão ou tecido do corpo. Quando células anormais se multiplicam descontroladamente, ultrapassam os seus limites normais, de forma a invadir partes do corpo adjacentes e/ou espalharem-se para outros órgãos. Este último processo é denominado de metastização e é uma das principais causas de morte por cancro. Neoplasia e tumor maligno são outras designações comuns para cancro (31). A segunda causa de morte do mundo é o cancro, estima-se 10,08 milhões de mortes, em 2019 (32). Os tumores malignos mais frequentes em homens são: pulmão, próstata, colorretal, estômago e fígado; e os mais frequentes em mulheres são: mama, colorretal, pulmão, tiroide e colo do útero (31). Os encargos com as neoplasias continuam a aumentar globalmente, exercendo uma enorme pressão física, emocional e financeira nos indivíduos, famílias, comunidades e sistemas de saúde. Em países com baixo ou médio rendimento, os seus sistemas de saúde têm menor capacidade de gerir estes encargos, e, globalmente, muitos doentes não têm acesso a diagnóstico e tratamentos em tempo útil. Nos países onde os sistemas de saúde são robustos, as taxas de sobrevivência de muitos tipos de cancro estão a melhorar, devido a uma deteção precoce, tratamento de qualidade e cuidados de sobrevivência (31). O cancro é uma das áreas da saúde humana na qual mais se faz investigação básica e clínica. Milhares de hospitais e centros de investigação, por todo o mundo, dedicam-se ao estudo em torno desta patologia com o objetivo de melhorar os resultados dos tratamentos e como atuar na prevenção desta doença (33). Em 2020, Portugal registou cerca de 28 mil óbitos devido a tumores malignos (34). O investimento em investigação oncológica tem vindo a aumentar, 25 sendo o número de pedidos de autorização de EC oncológicos cada vez maior, ao longo dos anos. Como já foi referido, em 2021 foram submetidos para aprovação 175 ensaios em Portugal, dos quais 73 eram referentes a medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores (42%), esta categoria de fármacos têm sido a prevalente ao longo dos anos (29) (fig.7). No sistema de classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), as substâncias ativas são divididas em grupos consoante o órgão ou sistema em que atuam e conforme as propriedades terapêuticas, farmacológicas e químicas (35). A figura 7 (adaptada de (29)) ilustra os EC submetidos em Portugal, em 2021, divididos por medicamentos experimentais de acordo com a classificação ATC. Figura 7 - Percentagem de ensaios clínicos submetidos em Portugal em 2021 por classificação Anatomical Therapeutic Chemical dos medicamentos experimentais 26 Em Portugal, a Lei nº 53/2017 (36) cria e regula o Registo Oncológico Nacional (RON), publicada no Diário da República em julho de 2017 e entrou em vigor a 1 de janeiro de 2018. Segundo a Assembleia da República, o RON “é um registo centralizado assente numa plataforma única eletrónica, que tem por finalidade a recolha e a análise de dados de todos os doentes oncológicos diagnosticados e ou tratados em Portugal Continental e nas regiões autónomas, permitindo a monitorização da atividade realizada pelas instituições, da efetividade dos rastreios organizados e da efetividade terapêutica, a vigilância epidemiológica, a investigação e, em articulação com o INFARMED, a monitorização da efetividade de medicamentos e dispositivos médicos”. Acrescenta-se que é obrigatório o registo e atualização de todos os novos casos de diagnóstico de cancro, na plataforma eletrónica do RON (36). A entidade responsável pela gestão do RON é o conselho de direção do Grupo Hospitalar Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil (36). 2.4.1. Caraterísticas da Investigação Clínica em Oncologia O cancro é uma doença multifatorial (37) e bastante complicada, assim como os ensaios clínicos na área da oncologia são caraterizados pela sua elevada complexidade e particularidades, quando comparados com as restantes áreas terapêuticas. Estes ensaios têm como objetivos desenvolver novas formas de tratamento, diagnóstico, prevenção e controlo de sintomas do cancro, assim como avaliar os eventos adversos provenientes dos tratamentos administrados (38). De modo a facilitar o diagnóstico das neoplasias e a uniformizar o registo das mesmas, criou-se uma classificação para tumores malignos. Ao classificar o estadio do cancro depreende-se qual a extensão e tamanho do tumor, o médico oncologista poderá perceber a gravidade do tumor, a probabilidade de sobrevivência e, se necessário, ajustar o tratamento. Este sistema internacional de classificação, conhecido como TNM – em que T se refere ao tamanho do 27 tumor primário, N relativo ao envolvimento dos gânglios linfáticos próximos do local originário do tumor, M presença ou não de metástases em locais distantes do primário – é utilizado para tumores sólidos (39). No caso dos linfomas Hodgkin e não-Hodgkin é utilizado o estadiamento Ann Arbor. O sistema divide-se em quatro estadios, de I a IV, e a classificação depende da localização do linfoma, da quantidade de grupos de gânglios linfáticos afetados e da sua extensão para outras zonas do organismo (40) (41). Atualmente, as classes farmacológicas mais utilizadas de medicamentos anticancerígenos são os citotóxicos (induzem lesões letais irreversíveis ao interferirem com a replicação do ADN), as terapias dirigidas e os imunomodeladores (42) (43). Os ensaios oncológicos que experienciam fármacos com algum dos seguintes mecanismos de ação: citotóxicos, elevado poder de imunossupressão ou imunogénico, frequentemente são incluídos doentes com cancros avançados, irresecáveis, sem terapêutica com intenção curativa e depois dos tratamentos padrão (standard-of-care) a doença progrediu (44). Nos EC, nomeadamente nos da área do cancro, é fundamental estabelecer um perfil de segurança correto e apropriado, dado que existe um determinado nível de toxicidade aceitável devido ao uso de medicamentos destas classes farmacológicas (43). Os perfis de segurança dos medicamentos em estudo podem ser de difícil interpretação, pois, muitas vezes, os sintomas da doença oncológica são confundíveis com os eventos adversos relacionados com o fármaco experimental, e vice-versa. Assim, há uma incerteza em relação à causalidade entre o AE e o medicamento. Contudo, é fundamental compreender esta toxicidade e avaliá-la recorrendo aos Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE). O CTCAE é uma ferramenta que descreve as terminologias unificadas para reportar um evento adverso, fornecendo uma escala de classificação da severidade para cada um, facilitando a tomada de decisão clínica (45). 34 2.5. Investigação Clínica em Cancro da Mama O cancro de mama (CM) é uma doença na qual as células da mama crescem descontroladamente. Existem diferentes tipos de CM, dependendo de quais as células da mama se tornam cancerígenas. A mama é uma glândula sudorípara modificada, composta por três partes principais: lóbulos (glândulas produtoras de leite), ductos (pequenos tubos que transportam o leite dos lóbulos ao mamilo) e estroma (tecido adiposo e tecido conjuntivo que envolve os ductos e lóbulos, além de vasos sanguíneos e vasos linfáticos). A maioria dos CM têm origem nos ductos ou lóbulos, as células tumorais podem disseminar para outros órgãos, através dos vasos sanguíneos e linfáticos – metástases (55) (56). Os tipos de CM mais comuns são (55) (56): ▪ Carcinoma ductal invasivo – as células neoplásicas têm origem nos ductos, crescem invadindo outras partes da mama, podendo ocorrer metastização para outros órgãos. ▪ Carcinoma lobular invasivo – as células tumorais têm origem nos lóbulos, posteriormente espalham-se para as regiões adjacentes do tecido mamário, podendo, por fim, metastizar. O carcinoma ductal in situ é um grupo heterogéneo de lesões, que têm em comum a proliferação de células neoplásicas confinadas ao sistema ductolobular, sem invasão da membrana basal e do estroma. Esta patologia pode evoluir para um carcinoma invasor da mama (55) (56). Existem outros tipos de CM mais raros como é o caso de doença de Paget, cancro de mama inflamatório, carcinoma mucinoso e carcinoma medular (55) (56). De acordo com o Observatório Global de Cancro da OMS (57), em 2020, o cancro da mama é a doença oncológica mais incidente, com uma taxa mundial de 47.8 por cada 100000 cidadãos de todas as idades e de ambos os sexos (figura 9 adaptada de (57)). É também uma doença mais incidente no sexo 35 feminino do que no masculino (58). Em 2020, houve mais 2.26 milhões de novos casos de CM diagnosticados e cerca de 685000 doentes com CM faleceram, em todo o mundo (57). Posto isto, estima-se que estes números venham a aumentar a cada ano, devido ao envelhecimento da população, e ao aumento do uso de testes de rastreio (58). Na figura 9 (adaptada de (57)) estão representadas as taxas de incidência e mortalidade dos vários tipos de cancro padronizadas por idade estimada, dados mundiais relativos a 2020, em ambos os sexos e em todas as idades. ASRtaxa padronizada por idade (age-standardised rate). Figura 9 - Taxas de incidência e mortalidade dos vários tipos de cancro padronizadas por idade estimada, em 2020, mundialmente, ambos os sexos, todas as idades Figura 1 - Taxas de incidência e mortalidade dos vários tipos de cancro padronizadas por idade estimada, em 2020, mundialmente, ambos os sexos, todas as idades 36 Em Portugal, com uma população feminina de 5 milhões, em 2020, foram diagnosticados cerca de 7.000 novos casos de CM e 1.808 pessoas morreram com esta doença, dos quais 23 eram homens (34) (59). Alguns fatores de risco que aumentam a probabilidade de ter CM são: envelhecimento, raça, menarca precoce (<12 anos), menopausa tardia (>55 anos), primeiro parto após os 30 anos, caraterísticas da mama (maior densidade), utilização de hormonas (por exemplo a terapêutica de reposição hormonal), consumo de álcool e/ou tabaco, hábitos alimentares e sedentarismo. Salienta-se que mutações nos genes supressores de tumores BRCA1 e BRCA2 estão significativamente associadas com o desenvolvimento de cancro de mama e de ovário (56) (60). Existe um mito que os EC são só para doentes terminais, com cancros avançados e que não estão a responder ao tratamento. Porém isto não é verdade, existem ensaios clínicos para todos os estadios de cancro, tanto em fases iniciais como avançadas com metástases (38). Os EC de CM incluem desde estudos para prevenir a doença a estudos para tratá-la. Os tipos de estudo são (61): ▪ Ensaios clínicos de Tratamento – testa novos fármacos ou novas combinações de tratamentos. Estes estudos podem investigar métodos para: melhorar a eficácia de medicamentos aprovados; gestão de sintomas do tratamento, eventos adversos e dose efetiva; ou aumentar a eficácia da radioterapia ou cirurgia. ▪ Ensaios clínicos de prevenção – testar intervenções comportamentais (por exemplo, hábitos alimentares ou exercício físico), ferramentas de avaliação de risco, ou medicamentos para avaliar se diminuem o risco de CM. ▪ Ensaios Clínicos de Rastreio – investigar novas técnicas de imagem ou métodos para melhorar a interpretação de técnicas já existentes. Além 37 disso, podem perceber qual a melhor altura para realizar um rastreio genético e analisar métodos de avaliação de risco de CM. ▪ Ensaios Clínicos de sobrevivência – analisar métodos para melhorar a qualidade de vida, tanto durante o tratamento como depois do mesmo, pela diminuição do risco de eventos adversos para o doente ou melhorar a gestão de eventos adversos após o tratamento. ▪ Ensaios clínicos epidemiológicos – estudam tendências no risco de CM através do recrutamento e do seguimento de um grande número de participantes, ao longo de muitos anos. Estes estudos examinam que genes ou fatores ambientais são fatores de risco. Muitos EC exploram os tratamentos para o CM, os tratamentos mais comuns são cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapêutica hormonal e terapêuticas dirigidas (exemplo, anticorpo monoclonal específico que se liga as células cancerígenas com sobreexpressão do recetor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano – HER2 Human Epidermal growth factor Receptor Type 2) (62). Além disto, podemos classificas os tratamentos como adjuvantes ou neoadjuvantes. Os tratamentos neoadjuvantes são realizados antes da cirurgia, com o intuito de reduzir o tamanho do tumor ou para eliminar células neoplásicas que se disseminaram. Os tratamentos adjuvantes são efetuados após a cirurgia para destruir células tumorais remanescentes (63). Os EC são muito dispendiosos para quem financia, contudo houve um EC em cancro de mama que poupou ao sistema nacional de Saúde cerca de 333 mil euros. Este estudou envolveu 11 doentes em Portugal e 10 doentes eram seguidos no IPO-Porto, foram randomizados entre novembro de 2009 e agosto de 2011. O ensaio em causa assumiu os custos incorridos relativos não só a medicação administrada, como também a realização de 17 consultas por doente no período do estudo e a realização de tomografias axiais computorizadas (TAC) a cada 6 semanas (64). 38 2.5.1. Cancro da Mama em homens Ao contrário do que se constatou nas mulheres, cancro de mama no homem é uma condição rara. Representa, aproximadamente, 1% dos cancros que afetam os homens e cerca de 1% de todos os cancros de mama, tanto mundialmente como em Portugal, ocorrem em homens (65) (66). Apesar da incidência de cancro de mama no homem ter vindo a aumentar cerca de 26%, durante os últimos 25 anos, a investigação e o conhecimento sobre o assunto são limitados (67). As recomendações de tratamentos são, normalmente, extrapoladas dos dados existentes de ensaios clínicos realizados em mulheres com cancro de mama (65). Os principais fatores de risco de cancro de mama no homem são (67) (68): ▪ História familiar de cancro de mama e ovários, reportado em 15%-20% dos homens com CM (risco relativo 2.5); ▪ Mutações genéticas – a mais comum, afetando 10% dos homens, no gene BRCA2; outros genes que podem estar mutados são BRCA1, PTEN, p53 e CHEK2; ▪ Disfunções genéticas – como é o caso da síndrome de Kleinefelter, pode aumentar o risco até 50 vezes; ▪ Exposição à radiação; ▪ Desequilíbrios hormonais: o Anormalidades testiculares; o Adenomas hipofisários; o Estrogénios exógenos – utilizados no tratamento de cancro prostático ou tomados por transexuais; Nota: Os desequilíbrios hormonais podem contribuir para o surgimento de Ginecomastia – hipertrofia do tecido glandular mamário em homens (69) – porém, por si só não é um fator de risco; 39 ▪ Raça e Etnia – a incidência nos homens de raça negra e/ou etnia africana é maior. O maior número de casos em África julga-se que se deve às doenças infeciosas endémicas; por exemplo: a hepatite B ou C causa lesões crónicas no fígado, provocando o aumento dos níveis de estrogénio e, consequentemente, o aumento do risco de CM no homem. ▪ Outros: obesidade, cirrose, idade avançada 2.5.2.1. Comparação entre o cancro de mama no homem e na mulher Existem diferenças biológicas importantes entre o cancro de mama na mulher e no homem. O CM no homem é maioritariamente positivo para recetores hormonais, incluindo o recetor de androgénio, e está associado a um aumento da prevalência de mutações germinativas BRCA2, nomeadamente, em homens com propensão de desenvolver CM de alto risco (65). À semelhança do CM na mulher, a incidência aumenta com a idade, no entanto na população masculina tende a surgir 5-10 anos mais tarde. Relativamente aos subtipos histológicos de cancro de mama, a maioria manifesta-se em ambas as populações, porém os carcinomas lobulares são raramente diagnosticados no sexo masculino. Salienta-se que 90% dos carcinomas da mama no homem são ductais invasores e a maioria expressa recetores de estrogénio (90%) (56). O diagnóstico desta patologia, no sexo masculino, é geralmente em estádios mais avançados. Alguns motivos que justifiquem este facto são a falta de consciência/conhecimento desta patologia, ausência de rastreio na população masculina, vergonha por ser considerado “uma doença feminina”. Consequentemente, os homens afetados por este tipo de cancro demoram mais tempo a procurar ajuda (56). 40 O prognóstico destes doentes era considerado historicamente pior quando comparado com as mulheres. Atualmente, têm-se realizado estudos para compreender melhor os fatores por detrás deste fenómeno. A maioria dos estudos encontrados demonstram que a OS é pior nos homens do que nas mulheres (70) (71) (72). No artigo (70), conclui-se que a OS foi consideravelmente diferente entre os sexos, sendo ainda assim significativamente dependente do estádio e do subtipo do carcinoma. Deste modo, os homens têm uma menor OS em estádios precoces e semelhante OS em estádios III e IV, quando comparados com as mulheres. Em relação ao subtipo de tumor, quando comparado com as mulheres, os homens com tumores com recetores hormonais positivos (HR+) e com sobre expressão de recetores do fator de crescimento epidérmico (HER2+), tem o dobro do risco de morte. Os investigadores do “Programa Internacional em Cancro de Mama no homem”, que será explicitado mais à frente, identificaram 5 subtipos intrínsecos ao CM em homem com vários perfis de expressão genética. Esta descoberta vem corroborar que CM na mulher e no homem é diferente em termos de histologia e classificação, sendo necessário mais informação específica sobre esta patologia (73) (74). 2.5.2.2. Impacto psicossocial do cancro de mama no homem Partindo agora para uma abordagem psicossocial, o cancro de mama é visto como uma doença feminina e muitas pessoas não têm consciência que também pode afetar homens. Os autores do artigo (75), concluíram que alguns homens sofrem de estigmatização devido à patologia. A estigmatização varia consoante o contexto e os doentes. A maioria são uma estigmatização sexual e ignorância sobre cancro de mama em homem. Ocorre principalmente em instituições de cuidados 41 oncológicos, nomeadamente na reabilitação, e em contexto laboral, sentindo-se excluídos. Por exemplo, mulheres com CM ou funcionários, ao verem um homem na sala de espera do hospital, se não estiverem alertas de que é uma patologia que também afeta homens, podem ter comportamentos indelicados, deixando os doentes homens desconfortáveis e a sentirem-se marginalizados. No que diz respeito ao meio social do doente, quanto mais próxima for a relação menor é a estigmatização. Assim, existe significativamente menos estigmatização com a família e amigos próximos do que em ambientes sociais mais afastados, por exemplo, com colegas(75). De modo a reduzir a estigmatização no futuro, é importante implementar campanhas e políticas de consciencialização que o CM também afeta homens, que cheguem ao público em geral e, também, sejam reforçadas nas instituições de cuidados oncológicos. Outro aspeto a melhorar é a igualdade nos cuidados oncológicos, os centros devem ter em conta as necessidades dos homens com CM. Por exemplo, ter formulários e material informativo que seja neutro em relação ao género, ou secções específicas com informação para os homens (75) (76). Em suma, é fundamental compreender como os homens se sentem ao ter esta patologia e que medidas se podem implementar para combater o estigma. De forma que o CM não seja visto como uma patologia que só afeta mulheres, e promover o bem-estar psicossocial destes doentes muitas vezes negligenciados. Inclusive, aumentar a consciencialização desta patologia pode permitir, no futuro, diagnosticar mais cedo alguns casos de CM no homem, permitindo um melhor prognóstico. 2.5.2.3. Investigação Clínica em Cancro de Mama no homem Como já foi mencionado anteriormente, o cancro de mama no homem é uma condição rara. Consequentemente, não existem muitos estudos clínicos 42 neste âmbito e a maioria dos dados que existem são de estudos observacionais retrospetivos (67). Acrescenta-se, que as recomendações de tratamento para estes doentes são extrapoladas a partir de dados de ensaios clínicos conduzidos em mulheres. O que provoca a falta de conhecimento sobre os mecanismos biológicos subjacentes à patologia, é necessário esclarecer potenciais diferenças do CM na mulher e otimizar a gestão clínica, nomeadamente, a eficácia das terapias utilizadas e o desenvolvimento de terapias alvo/direcionada para esta população (67). Os autores do artigo (65), pesquisaram na plataforma ClinicalTrials.gov e obtiveram um total de mais de 600 estudos clínicos (intervencionais e não intervencionais) em cancro de mama. Aproximadamente, um terço destes não excluíram a participação masculina e apenas 2% (N=12) dos estudos referem a participação de homens. Destes 12 estudos, 3 são ensaios clínicos. Vários estudos demonstram que a população masculina está subrepresentada nos ensaios clínicos de CM (65) (77). Os RCT em que existe uma maior expressão desta população são em ensaios de cancro de mama metastático e terapêutica-alvo. Por outro lado, existem fatores associados à exclusão desta população nos RCT, tais como: ensaios em que há a randomização ou a obrigatoriedade de terapia hormonal, nos critérios de elegibilidade (77). 92% dos casos de CM em homens são positivos para recetores de estrogénio. Os doentes com recetores hormonais positivos que recebem terapia hormonal adjuvante possuem a maior taxa de sobrevivência. Contudo, apenas 77% dos homens com CM recebem terapia endócrina. Isto deve-se a várias razões, como por exemplo, guidelines insuficientes e efeitos adversos desagradáveis, como diminuição da líbido, afrontamentos e ganho de peso, comprometendo a adesão à terapia (77). De modo a incentivar os doentes a aderirem à terapia endócrina, determinar o plano de tratamento da terapia hormonal ideal e fornecer linhas 43 orientadoras aos profissionais de saúde, ensaios clínicos de terapia endócrina apropriados devem alargar os seus critérios de elegibilidade, por forma a dar oportunidade aos homens de participarem (77). Além disto, muitos estudos não dão uma justificação para a exclusão dos homens dos ensaios. O que é preocupante uma vez que a incidência de cancro de mama em homens está a aumentar (77). A corroborar a importância do referido em supra, a Food and Drug Administration (FDA) criou, em agosto de 2020, um documento com orientações, para a Indústria farmacêutica, com o título “Cancro de mama em homens: Desenvolvendo medicamentos para o tratamento”. Este apela à inclusão dos homens nos ensaios clínicos de CM, sugerindo que nos critérios de inclusão permitam ambos os sexos e, quando não for possível incluir os homens, que escrevam um racional no protocolo do estudo. Outra medida indica que quando os homens são incluídos, o promotor deve conduzir estudos toxicológicos gerais não clínicos, em animais de ambos os sexos (78). Ao fim de várias tentativas de realizar ensaios clínicos em CM em homens, alguns foram encerrados por falta de recrutamento, percebeu-se que a investigação terá mais probabilidade de ser bem-sucedida se for conduzida por uma rede colaborativa mundial. Assim, com este propósito a Organização Europeia para a Investigação e Tratamento de Cancro (EORTC), em colaboração com: o Consórcio de Investigação em Cancro de Mama Translacional, o Grupo Cancro de Mama Norte Americano e o Grupo Internacional da Mama, desenvolveram, em 2006, o “Programa Internacional em Cancro de Mama no homem”, com o objetivo de caraterizar a biologia subjacente ao cancro de mama no homem e desenvolver ensaios clínicos. É financiado pela Fundação para a Investigação em Cancro de Mama (65) (67). Este programa consiste em 3 partes (65)(67)(74): ▪ Parte I – Recolha retrospetiva de informação clínica e amostras tumorais de homens com CM, tratados nos centros participantes, ao longo de 20 50 Em 1964, a Associação Médica Mundial criou a Declaração de Helsínquia (91) que consiste num enunciado de princípios éticos para a investigação clínica envolvendo pessoas, incluindo investigação sobre dados e material humano identificáveis. A última revisão foi realizada em 2013 e atualmente a IC continua a reger-se por estes princípios, nomeadamente: ▪ A segurança e o bem-estar do participante devem prevalecer sobre qualquer interesse científico ou da sociedade; ▪ Os participantes devem ser capazes de dar o consentimento informado voluntariamente, por vezes pode ser necessário recorrer à família. ▪ Os participantes devem sempre receber a melhor intervenção terapêutica disponível, quando não alocados ao braço experimental; ▪ Deve-se sempre avaliar a relação risco-benefício para determinado indivíduo ou grupo antes de serem incluídos em IC; ▪ A IC só pode ser conduzida por indivíduos treinados e qualificados. Durante a realização deste estágio tive a oportunidade de rever e aplicar os princípios e especificações enunciadas nestas guidelines. 4.1.1.3. Boas Práticas Clínicas Segundo a Lei da Investigação Clínica, as Boas Práticas Clínicas (BPC) são “os preceitos internacionalmente reconhecidos de qualidade ética e científica que devem ser respeitados na conceção, na realização, no registo, na notificação, na publicação e na revisão dos estudos clínicos que envolvam a participação de seres humanos” (11). Todos os profissionais envolvidos na condução de EC têm de possuir treino em BPC. Desta forma é garantido que os dados e resultados obtidos são válidos e robustos, assim como os direitos, integridade e confidencialidade dos participantes são respeitados e protegidos (92). 51 No início do estágio foi realizado um treino online de BPC com certificação pela The Global Health Network (Anexo A), onde relembrei os conteúdos já adquiridos na formação académica. 4.1.2. Sistemas de Classificação Durante o estágio em coordenação de EC em oncologia deparei-me com vários sistemas de classificação que tive de aprender para desempenhar as atividades propostas. Alguns exemplos são escalas de estadiamento de cancro, escalas de performance, CTCAE e Critérios de Avaliação de Resposta Tumoral. Embora estes sistemas de classificação sejam utilizados mais diretamente pelo investigador, a sua compreensão foi fundamental para o registo e integração de informação dos participantes. 4.1.2.1. Sistemas de Estadiamento do Cancro Existem diferentes sistemas de estadiamento, porém o mais comum e o que vai ser abordado nesta secção é o sistema TNM. Como já foi referido anteriormente, a TNM é um sistema internacional de classificação de tumores malignos sólidos criado pela União para Controlo Internacional de Cancro. Esta classificação, ilustrada na Tabela 2 (adaptada de (39)), é considerada uma referência a nível global para o estadiamento do cancro, possibilitando compreender a extensão anatómica da patologia e decidir o tratamento mais adequado. Deve-se realizar o estadiamento da neoplasia, recorrendo a esta classificação, antes de ser iniciada qualquer terapêutica. O T refere-se ao tamanho do tumor primário, o N é relativo ao envolvimento dos gânglios linfáticos próximos do local originário do tumor e o M representa a presença ou não de metástases em locais distantes do primário (39). 52 Tabela 2 - Classificação TNM Classificação Descrição TX Não é possível fazer uma avaliação T0 Não há evidência de tumor Tis Tumor localizado T1, T2, T3, T4 Escala do tamanho do tumor (quanto maior o número, maior o tamanho) NX Não é possível fazer uma avaliação dos gânglios linfáticos N0 Ausência de metástases nos gânglios linfáticos N1, N2, N3, N4 Escala de comprometimento dos gânglios linfáticos (quanto maior o número, maior o comprometimento) MX Não é possível fazer uma avaliação da presença de metástases M0 Ausência de metástases M1 Presença de metástases 53 4.1.2.2. Escala de Performance – Eastern Cooperative Oncology Group Performance A escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status é a medida de avaliação mais usada pelos investigadores na medição do impacto que a doença tem nas atividades do quotidiano dos doentes oncológicos. Esta escala descreve o nível de funcionamento de um doente, no que diz respeito à sua capacidade de cuidar de si mesmo, atividade diária e capacidade física. Isto é avaliado entre 0 e 5, sendo que quanto mais próximo de zero maior a capacidade do indivíduo para realizar as suas atividades diárias. Nos EC oncológicos é importante avaliar esta componente para ter uma perceção do estado geral do doente. Dos EC em que estive envolvida, durante o estágio, muitas vezes é exigido como critério de inclusão que os participantes tenham determinado valor de ECOG (93) (Tabela 3 adaptada de (93) ). Tabela 3 – Escala Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Valor Estado do Desempenho ECOG 0 Totalmente ativo, capaz de realizar sem restrição todas as atividades como previamente ao surgimento da doença. 1 Restrição à atividade física extenuante, mas capaz de realizar trabalho de natureza leve ou sedentário, por exemplo, trabalho doméstico ligeiro ou trabalho de escritório. 2 Capacidade para realizar as suas atividades de vida diária, mas sem capacidade de realizar atividades relacionadas com o trabalho; levantando mais de 50% das horas de vigília. 3 Capacidade limitada para realizar as suas atividades diárias; confinado à cama ou cadeira mais de 50% das horas de vigília. 4 Completamente incapaz; incapacidade de realizar qualquer atividade de vida diária; totalmente confinado à cama ou cadeira. 5 Morte. 54 4.1.2.3. Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos Com o objetivo de uniformizar a notificação de eventos adversos, o Instituto Nacional do Cancro divulgou critérios para a classificação padronizada de AEs associados a tratamentos ou procedimentos médicos, que podem ou não ter correlação – Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE). Os AEs encontram-se agrupados e listados por classes de sistema de órgãos e para cada um deles é dado uma definição e uma escala de gravidade com os respetivos critérios (45). De um modo geral, a descrição de cada grau de gravidade dos AEs apresentam-se na Tabela 4 (adaptada de (39) ). Atualmente, a versão em vigor é a 5.0, mas em breve será substituída pela 6.0. Contudo deve-se consultar qual a versão descrita no protocolo de cada estudo, visto que existem ensaios que ainda utilizam versões anteriores (94). Tabela 4 - Descrição dos graus dos Eventos Adversos Durante o quotidiano do estágio consultou-se o CTCAE para reportar os AEs ao promotor, através das respetivas plataformas eletrónicas, pelo que a compreensão destes critérios é fundamental. Grau Severidade 1 Leve; assintomático ou com sintomas ligeiros; apenas observações clínicas ou de diagnóstico; intervenção não indicada. 2 Moderado; indicação de intervenção mínima, local ou não invasiva; limitação das atividades instrumentais diárias adequadas à idade. 3 Grave ou clinicamente significativo, mas sem risco de vida imediato; indicação de hospitalização ou prolongamento de hospitalização; incapacidade; limitação das atividades diárias de cuidado pessoal. 4 Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada. 5 Morte relacionada com o AE. 55 4.1.2.4. Critérios de Avaliação Tumoral Os Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST), versão 1.1, consistem numa guideline com uma metodologia pragmática e simples para avaliar a atividade e eficácia de novas terapêuticas oncológicas, em tumores sólidos, através de critérios validados e consistentes que definem a resposta dos doentes aos tratamentos, recorrendo a avaliações imagiológicas. Deste modo, pode-se inferir quando um doente melhora, estabiliza ou piora. Estes critérios resultaram de um esforço conjunto de várias organizações internacionais da área (95). Com o estágio contatou-se que a maioria dos EC com medicamentos utilizam esta ferramenta como avaliação da eficácia dos mesmos. Uma vez que no estágio só tive contacto contato com tumores sólidos (cancro de mama), não abordarei em detalhe os sistemas de classificação de neoplasias hematopoiéticas. 4.1.3. Electronic Case Report Forms Uma das atividades diárias dum coordenador de estudos é registar todos os dados exigidos por protocolo, de cada participante do ensaio, em plataformas eletrónicas para acesso do promotor. Estas plataformas designam-se por Cadernos Eletrónicos de Recolha de Dados (Electronic Case Report Forms – eCRF) e é imprescindível adquiri treino nestes sistemas informáticos, que podem variar de estudo para estudo, uma vez que é desenvolvido pelo promotor do estudo com base no protocolo do mesmo (96). No IPO-Porto, efetuei treinos em sistemas como: Medidata Rave®, Oracle®, InformTM, XClinical, ClinTrack EDC e EORTC Vista RDC 5.0.0. Isto realizou-se através de formações online disponibilizadas pelas próprias plataformas ou oralmente pela minha tutora. 56 Antigamente, os CRFs eram formulários em papel dados pelo promotor. Com o desenvolvimento da tecnologia e com o aumento de dados foi necessário otimizar este processo, de forma que não fosse tão moroso, resultando assim nos CRFs eletrónicos. Estes sistemas garantem a credibilidade, qualidade, robustez e rastreabilidade dos dados inseridos (96). 4.2. Formação e Treino em atividades específicas Ao longo desta secção são descritas as atividades específicas que tive oportunidade de realizar como estagiária de coordenação de estudos, no IPOPorto. Incluindo todos os EC em que estive envolvida, as tarefas que desempenhei em cada um deles e a experiência que adquiri nas diferentes fases dum EC. A exposição das atividades realizadas seguirá a ordem natural dum EC, desde a sua iniciação até ao seu encerramento. 4.2.1. Coordenação de Ensaios Clínicos O coordenador de estudos realiza atividades muito diversificadas e de muita responsabilidade. Este apoia, facilita e coordena as atividades diárias do ensaio, além disso trabalha em conjunto com o Investigador Principal, com o centro do estudo, com o promotor e por vezes com algumas entidades externas, assegurando que todas as tarefas executadas estão em conformidade com o protocolo do estudo (97). Na primeira semana do estágio as atividades acompanhadas faziam parte dos estudos da Clínica da Onco-Hematologia, e no restante intervalo de tempo, até ao fim do estágio, as tarefas foram realizadas no âmbito dos estudos da Clínica da Mama, sendo estas as que serão apresentadas com maior relevo. Dessa primeira semana houve três atividades de maior destaque. A primeira consistiu no reporte de um evento adverso grave; a segunda atividade foi uma breve reunião do monitor com a coordenadora e as enfermeiras pediátricas, em 57 que treinou as enfermeiras para utilização de uns kits do estudo pediátrico em causa; por último, houve o acompanhamento e preparação de uma visita de encerramento (Close-Out Visit – COV). A maioria das atividades foram desenvolvidas em estudos de cancro da mama, clínica pela qual a tutora que acompanhei está responsável. Uma particularidade deste estágio é que se focou apenas numa clínica e não em várias. Tive a oportunidade de ter contacto com três estudos observacionais e 22 ensaios clínicos, todos de cancro da mama. Dos EC acompanhei 7 estudos de fase II e 15 ensaios de fase III. Neste momento, dos EC acompanhados 11 deles encontram-se em recrutamento. As atividades realizadas em cada um dos EC mencionados serão sumarizadas (Tabela 5) e posteriormente descritas com maior detalhe. 58 Tabela 5a - Atividades de Coordenação de estudos realizadas nos diferentes ensaios clínicos Atividades EC SIV Screening Randomização Agendamento e preparação de visitas Arquivo de documentos e-CRF Notificação de AEs Preparação e envio de amostras biológicas Visitas de monitorização 2019-002488-91 X X X X X X X X 2018-004234-15 X X X 2018-004648-44 X X X X X X 2021-000129-28 X X 2018-002553-30 X X X X X 2014-002048-42 X X 2019-002455-42 X X X X X X X X 2016-004740-11 X X X X 2017-004869-27 X X X X 2014-001931-36 X X X 2017-000419-17 X X X X X 2020-002818-41 X X 2020-000119-66 X X X X 59 Tabela 5b - Continuação das Atividades de Coordenação de estudos realizadas nos diferentes ensaios clínicos Atividades EC SIV Screening Randomização Agendamento e preparação de visitas Arquivo de documentos e-CRF Notificação de AEs Preparação e envio de amostras biológicas Visitas de monitorização 2010-021067-32 X X X 2020-002276-12 X X 2018-002153-30 X X 2017-002821-39 X X X 2020-003681-40 X X X X 2019-001164-30 X X 2015-000617-43 X 2021-001966-39 X 2019-002469-37 X Estudos observacionais NCT02913456 X X X X X NCT01101425 X X Estudo 3 * X X * - Estudo sem identificador público. * - Estudo sem identificador público. 66 Além disto, é importante que o médico registe no processo clínico do doente todos os dados relevantes, tais como história clínica e diagnóstico, dados demográficos, entre outros que o protocolo possa pedir. Quando todos os exames e informações estiverem reunidas, o investigador avalia e verifica se são cumpridos todos os critérios de elegibilidade. No caso do participante não cumprir com algum critério de inclusão que não seja exequível estar cumprido até à data da randomização e/ou se estiver incluído em pelo menos um critério de exclusão, o participante é considerado um Screening Failure e é excluído do estudo. Por outro lado, se cumprir todos os critérios de elegibilidade, o doente pode ser randomizado e dar início ao estudo. Nas duas situações o investigador deve registar o sucedido no processo clínico e no caso em que prossegue no estudo, deverá colocar no processo clínico o código de “Doente em Ensaio Clínico”, assim em caso de hospitalização no IPO, a UIC é notificada e terá de reportar um SAE. A UIC tem registado todos os participantes que assinam ICF e está disponível a todos os elementos da unidade. Estes registos contêm algumas informações como o ensaio clínico a que pertencem, a clínica de patologia do ensaio, o número de screening/número do doente em estudo, o número interno (do IPO) do doente, o estado em que o doente se encontra (screening failure, no estudo, descontinuação do tratamento, retirada do ICF, morte), entre outras. Os ensaios pertencentes à clínica da mama, para além de serem muitos incluem muitos doentes, pelo que as tabelas de registo são exclusivas para ensaios e doentes de cancro da mama. Foi constatado que alguns estudos têm determinadas particularidades como por exemplo: ▪ Há ensaios que possuem um período de prescreening, anterior ao screening, que tem como objetivo avaliar critérios de elegibilidade específicos do ensaio, como obter a confirmação por laboratório central de uma determinada mutação, que por vezes pode ser rara. Esta é uma 67 estratégia que rentabiliza o tempo tanto para o doente como para a equipa do ensaio, é de realçar que o participante continua a ter de assinar um ICF. ▪ Os promotores podem exigir a confirmação central de alguns ou todos os critérios de inclusão/exclusão, o que leva a uma diferente organização, visto que o investigador tem de confirmar todos os critérios e o coordenador enviar à equipa central todos os dados e exames requisitados para atestarem, todos estes passos dentro dos prazos estipulados. Ao longo do estágio, foram realizados os procedimentos de prescreening e screening descritos, observando algumas diferenças entre os vários ensaios, incluindo os diferentes prazos a cumprir, pelo que é fundamental a consulta do protocolo sempre que necessário. Além disto, 11 estudos encontravam-se com o recrutamento aberto, pelo que quase todas as semanas havia um potencial participante, tornando o trabalho do coordenador muito dinâmico. 4.2.3.3. Envio de amostras biológicas Na UIC do IPO-Porto, o coordenador não necessita de preparar amostras biológicas das colheitas das visitas do participante, dado que existe uma enfermeira responsável para tal. Contudo, faz parte da responsabilidade do coordenador realizar o envio de blocos tumorais para o laboratório central. Em primeiro lugar, o coordenador envia por correio interno uma requisição do bloco à anatomia patológica. Este serviço prepara e envia a amostra tumoral para a unidade. De seguida, o coordenador utiliza um Kit para embalar a amostra, de acordo com as instruções do promotor, preenche os formulários necessários e anonimiza os dados do doente da análise da biópsia para enviar para o promotor. Por último, contata a transportadora que faz a entrega da amostra biológica ao laboratório central e deve-se registar o número de referência da mesma. Surgiu a oportunidade de auxiliar e observar a dinâmica deste procedimento, uma vez que é frequente a sua realização na fase de prescreening/screening de alguns ensaios acompanhados. 68 4.2.3.4. Randomização dos Participantes A partir do momento que o investigador confirma e regista que o participante cumpre todos os critérios de elegibilidade, o coordenador randomiza o doente nas plataformas IVRS/IWRS. A randomização de um participante é definida como o processo de alocação do mesmo, ao acaso, a um braço de tratamento do estudo (101). Este método auxilia a prevenir o enviesamento, adicionalmente pode-se realizar ocultação, em que o doente não sabe em que grupo do estudo se encontra, ou dupla-ocultação, na qual nem o investigador nem o participante sabem o braço do estudo atribuído, para diminuir o viés (102). Ambos os processos são importantes para avaliar e comparar com maior exatidão, qual o tratamento mais eficaz e com menos riscos associados (101) (102). O protocolo explicita se a randomização é ou não estratificada. Caso seja, normalmente, esta é baseada nas caraterísticas do participante e no seu historial médico para realizar a atribuição do braço de tratamento. Nesta situação, as plataformas onde se efetua a randomização fazem algumas questões, de modo a alocar o participante ao braço correto, assegurando uma correta estratificação. Após a conclusão da tarefa, os sistemas enviam automaticamente um comprovativo, por email ou fax, e, por vezes, é atribuído um número de randomização ao doente, diferente do número de screening, nestes casos o participante passa a ser identificado com o número de randomização. Durante o estágio foi possível assistir e ajudar em várias randomizações. Além disso, foi observado que alguns promotores solicitam uma visita de verificação de critérios (pode ser realizada digitalmente), antes da randomização do participante. Salienta-se que nem todos os ensaios possuem aleatorização, como é o caso dos ensaios que apenas têm um braço de tratamento (single arm). Nestes ensaios, o investigador atesta os critérios de elegibilidade e o participante inicia logo tratamento no único braço existente, foi possível contactar com este desenho de estudo. 69 4.2.3.5. Atribuição de Medicação Quando a randomização está concluída e já se sabe o braço do tratamento concedido ao doente, o coordenador faz a atribuição da medicação, geralmente no sistema IVRS/IWRS, para o participante iniciar o tratamento. Assim sendo o coordenador prepara e envia por fax uma carta para os serviços farmacêuticos do IPO com os seguintes dados: identificação do ensaio, do doente, o número do participante no ensaio e a visita do estudo correspondentes. Acrescenta-se que é anexado a prescrição do investigador e o comprovativo da dispensa executada no IVRS/IWRS, transmitindo que o participante pode iniciar o tratamento. Em todas as visitas que seja necessário atribuir medicação, este procedimento é realizado. Sempre que possível e na maioria dos ensaios, a dispensa da medicação é realizada em cada visita do doente, de modo a evitar erros na toma da medicação e um maior controlo da compliance do participante. No entanto, dependendo do desenho do estudo, no caso de toma de medicação oral, o promotor pode decidir que há dispensa de medicação para várias tomas. Neste caso, normalmente adota-se outras estratégias para atestar a compliance do doente, como a contagem dos blisters vazios da medicação que o doente traz consigo e/ou o registo da toma da medicação em diários. No IPO-Porto, quem é responsável por verificar a compliance da medicação oral são os serviços farmacêuticos. No estágio foi dada a oportunidade de observar e ajudar neste processo de atribuição de medicação, sendo esta uma tarefa quase diária no IPO-Porto. 70 4.2.3.6. Visitas de Estudo No protocolo do estudo encontram-se todas as visitas que o participante do ensaio poderá ter de fazer. Cada visita tem um período definido para ser executada e apresentam uma janela de tempo, de modo a permitir alguma flexibilidade ao centro e ao doente. Algumas das atividades realizadas pelo coordenador no decorrer desta fase são: agendamento, preparação e condução da visita, registo dos dados no e-CRF e o envio de amostras biológicas. Agendamento das visitas: o protocolo do estudo costuma ter um esquema com as atividades e os respetivos prazos - flowchart, dividido por visitas (screening, os vários ciclos de tratamento, fim de tratamento, follow up, entre outras), sumarizando o que é necessário para cada uma delas. O coordenador recorrendo ao protocolo, organiza as marcações de modo a cumprirem os prazos estabelecidos, para minimizar esquecimentos. Em seguida, o CTA efetua as marcações e coloca no calendário mensal da UIC. No caso dos ensaios da clínica da mama, devido à abundância de participantes, existe um calendário só para esta clínica. Estes calendários possibilitam uma visão geral das visitas planeadas para as próximas semanas, facilitando a organização das atividades a preparar. Posteriormente, este é enviado para alguns membros da equipa de investigação, como a enfermeira responsável pela recolha de amostras biológicas a participantes, assim todos os intervenientes estão ocorrentes das visitas e conseguem organizar-se da melhor forma possível. Por último, o CTA contata o doente para o informar sobre a visita, se deve vir em jejum, a data e a hora que deve estar presente no IPO, os procedimentos a realizar, entre outras informações importantes. Foi possível observar toda esta dinâmica de organização e ajudar na confirmação do agendamento de consultas. É importante marcar todos os exames e consultas com a maior brevidade possível, pois, em alguns casos, o tempo de espera pode ser maior. Apesar de se ter este cuidado, às vezes é complicado conciliar todas as marcações e toda a equipa. Todavia, o IPO por ter 71 uma cultura de investigação clínica apresenta uma estrutura bem desenvolvida que facilita os processos. Preparação da visita – na UIC é prática comum o coordenador preparar um guião de visita para cada visita de cada participante. Neste guião encontramse todas as informações e avaliações que são necessárias registar no processo clínico eletrónico do participante, por parte do investigador e das enfermeiras, e as marcações dos futuros agendamentos, de modo a assegurar a correta condução da visita. Este documento deve ser realizado com base no protocolo, o coordenador deve consultá-lo para garantir que não falta nada, além disso deve confirmar os agendamentos e o respetivo horário no sistema informático de gestão de doentes do IPO-Porto. Por vezes, pode ser necessário o investigador escrever alguma informação que está omissa no processo eletrónico do doente, quando assim é o coordenador sugere neste guião uma adenda com a informação precisa para esse registo. O guião deve ser realizado com antecedência, visto que no dia prévio à consulta é anexado ao processo físico do doente juntamente com análises, exames, folhas de registo de enfermagem, entre outros documentos relevantes. Por fim é enviado através das assistentes operacionais da unidade para a respetiva clínica de patologia da visita. O processo é deixado ao cuidado das enfermeiras do estudo, pois estas são o primeiro contacto com o doente no dia da visita. No decorrer do estágio foi dada a oportunidade de preparar guiões de visitas, concretizando as várias etapas do processo, possibilitando a compreensão de vários protocolos de estudo e o funcionamento do IPO-Porto. Além disso, foi possível perceber as diferenças do que é exigido nas diferentes visitas de estudo. Condução de Visitas: o doente, no dia da visita, segue um circuito prédefinido para participantes de EC. Quando o doente chega ao IPO dirige-se à respetiva clínica de patologia, onde terá as suas consultas. Em primeiro lugar, 72 tem a consulta de enfermagem, onde é realizado os questionários de qualidade de vida (QoL) relativos a essa visita e, posteriormente, são medidos os sinais vitais, quando aplicável. Em seguida, o participante é remetido para a central de colheitas, onde se colhe todas as amostras biológicas precisas, seja para análise local ou para análise e envio central, dependendo do protocolo as amostras têm de ser colhidas em determinados momentos (antes, durante ou após a administração do tratamento). Caso seja aplicável, o doente prossegue para o serviço onde o exame é realizado, como por exemplo o serviço de cardiologia. Posteriormente é encaminhado para a consulta com o investigador, este executa os procedimentos exigidos por protocolo e descritos no guião enviado pela UIC, tais como exame físico, sinais e sintomas, ECOG, eventos adversos, medicação concomitante e avalia os parâmetros das análises realizadas previamente. Caso os parâmetros laboratoriais estejam significativamente alterados, o investigador pode optar por fazer uma redução de dose, se permitido por protocolo, ou adiar o tratamento. Se todos os parâmetros forem compatíveis com a execução do tratamento, o investigador prescreve-o e contata o coordenador para este dispensar a medicação do estudo. No caso de a medicação ser: ▪ Oral – o participante dirige-se à farmácia de ambulatório para receber a sua medicação, que levará consigo, e será instruído como tomá-la corretamente. ▪ Intravenosa – o doente desloca-se ao Hospital de Dia para lhe ser administrado a medicação pela enfermeira do estudo. Esta é responsável por registar os dados requisitados por protocolo, em folhas específicas do doente, como por exemplo: data e hora da administração da medicação, registo de sinais vitais, durante e pós tratamento, dose, se a infusão foi concluída com sucesso, entre outros. Após concluído este processo, se não houve contratempos e se o doente não tiver colheitas pós-dose, a sua visita está finalizada e pode ir-se embora. Caso o protocolo exija colheitas pós-dose, o participante tem de regressar à 73 central de colheitas. Na figura 10 encontra-se esquematizado o circuito de um participante de um EC no IPO-Porto. Ao longo do estágio surgiu a oportunidade de acompanhar a realização de questionários de qualidade de vida, tanto por via telefónica como presencialmente. Preenchimento de e-CRFs, Notificação de AEs/SAEs: após a conclusão da visita do participante é da responsabilidade do coordenador registar todos os dados recolhidos pela equipa de investigação, durante essa visita, no e-CRF. É fundamental verificar se todas as informações descritas no guião da visita foram recolhidas e corretamente registadas, tanto no processo clínico eletrónico registado pelo investigador e pela enfermeira, assim como nas folhas de registos do hospital de dia. No caso de faltar algum dado é necessário pedir adenda a solicitá-lo. Os dados devem ser introduzidos no e-CRF no prazo máximo de 5 dias após a data da visita. No estágio foi dada a oportunidade de preencher diversificados e-CRF, de vários estudos, pelo que foi possível introduzir muitos dados em plataformas com diferentes funcionamentos, sobre a supervisão da tutora. Durante este processo Figura 10 - Circuito dos participantes em ensaios clínicos no Instituto Português de Oncologia do Porto 74 quando era necessário acrescentar ou esclarecer alguma informação era realizado um pedido de adenda no guião da próxima consulta, do respetivo doente. Esta estratégia de adendas nos guiões tem se revelado bastante eficaz, o que facilita o registo de dados no e-CRF, uma vez que os investigadores são bastantes colaborativos. Nos EC é frequente existirem análises interinas e fechos da base de dados, o coordenador tem de inserir todos os dados e responder a queries pendentes de todos os participantes desse estudo antes da análise. As queries são questões levantadas a uma determinada informação, que podem ser geradas automaticamente e/ou pelo monitor do estudo, gestor de dados ou monitor médico. Foi possível auxiliar neste processo e assistir à organização necessária, de modo que o coordenador dê resposta a tudo. A notificação de AEs é mais comum e é um procedimento mais simples, no qual só se insere a informação base, enquanto a notificação de SAEs é mais complexa e tem que se reportar, ao promotor, em 24 horas após o conhecimento do investigador. Atualmente, o reporte de SAEs é maioritariamente realizado através do e-CRF. O coordenador auxilia o investigador a executar uma notificação inicial, em que este último tem de responder a uma série de questões nos formulários designados para esse efeito, expondo a situação à equipa central. Após as 24 horas são colocadas questões pelo promotor e à medida que a equipa de investigação do centro vai tendo novas informações, transmite-as ao promotor para estes elaborarem o relatório de segurança. Além disto, o PI tem de validar e assinar, eletronicamente no caso de ser no e-CRF, o reporte do SAE no máximo de 5 dias úteis após a notificação. Como referido anteriormente, na primeira semana do estágio, foi possível acompanhar o reporte de um SAE. Outras atividades realizadas após as visitas: No fim das visitas dos participantes é fundamental arquivar todos os documentos provenientes dessa visita (exames, requisições, questionários, cópia da prescrição e da carta para a farmácia, entre outros), esta tarefa foi desempenhada várias vezes, sendo importante para uma boa organização e ter conhecimento de onde ir buscar a informação sempre que for solicitada. 75 No final das visitas é preciso tratar das despesas do doente. Na UIC, esta atividade é da responsabilidade do CTA, contudo foi possível observar e compreender como é realizado este processo. Fim de tratamento/Descontinuação do participante: o participante pode finalizar o tratamento por protocolo ou por conter algum critério para descontinuar. Qualquer seja o caso é agendada uma visita de fim de tratamento, na qual o investigador regista a informação solicitada pelo protocolo, avalia a condição do doente e as potenciais opções de tratamento. Um participante pode terminar o tratamento do ensaio por diversas razões: ▪ Conclusão do tratamento, como descrito no protocolo; ▪ Toxicidade inaceitável ao medicamento(s) ou procedimento(s) do estudo; ▪ Retirou o consentimento e pretende sair do estudo; ▪ Incumprimento do protocolo; ▪ Perda de contacto com o participante; ▪ Gravidez; ▪ Progressão de doença; ▪ Decisão médica por questões de segurança ou falta de eficácia. Dos estudos que foram acompanhados, os dois últimos pontos mencionados foram as razões mais frequentes de descontinuação de doentes. Ao longo do estudo é necessário realizar exames imagiológicos para avaliação do estado de doença, muitas vezes são nestes exames que é descoberta progressão de doença. Seguidamente à confirmação da mesma, o participante realiza a consulta de fim de tratamento, onde o investigador regista no processo clínico do mesmo a declaração de progressão e de término do tratamento. Posteriormente, o coordenador do estudo regista no sistema IWRS/IVRS o fim de tratamento desse doente, o comprovativo emitido é arquivado no dossier do participante. Por fim, o coordenador preenche essa visita no e-CRF, de modo que o promotor fique a par do sucedido, e contata o monitor do estudo. 82 clínica da mama, não havia grandes alterações na equipa de investigação nem na forma de trabalho, o que facilita e harmoniza a dinâmica de trabalho. Uma vez que as tarefas se encontram interligadas, interdependentes e, muitas vezes, são realizadas por distintos elementos, é um desafio constante estabelecer uma comunicação eficaz em toda a equipa envolvida no estudo, de forma a minimizar desvios ao protocolo. Os dados devem ser atualizados e registados o mais próximo possível das respetivas visitas, havendo uma maior organização, simplificação da tarefa, acompanhamento do estado do participante e se for necessário corrigir ou completar alguma informação, há uma maior probabilidade de ser bem-sucedido. Além disso, ter esta tarefa atualizada facilita a preparação das visitas de monitorização. Durante as visitas de monitorização tive contato com os monitores, considero que esta experiência foi uma mais-valia, pois pude conhecer a realidade e perspetiva do lado do monitor e promotor (da indústria farmacêutica), assim como as suas responsabilidades e funções. Para uma maior eficiência de trabalho é fundamental existir uma boa sinergia entre o monitor e o centro de estudo. Estas experiências habilitaram-me na preparação destas visitas e a estabelecer uma comunicação eficaz com os vários elementos, internos e externos à equipa, com os quais o coordenador trabalha diariamente. Dos estudos acompanhados a maioria dos tratamentos eram realizados por via oral (medicação oral) ou por via intravenosa (medicação intravenosa), e, em alguns casos, ambos. Com a experiência pude depreender que estudos com medicação oral são menos complexos, requerem menos dados para serem registados no e-CRF e, normalmente, são mais confortáveis para o participante. Contudo, podem surgir algumas discrepâncias e inconvenientes, visto que o participante faz a toma em casa, este pode tomar a medicação de forma incorreta ou não registar todas as informações necessárias da forma mais acertada. Os ensaios com administração de medicação intravenosa são mais complexos, sendo necessário outra logística, geram um maior desconforto no participante e requere o registo de mais dados. 83 Das atividades de encerramento acompanhadas percebi o quão importante é ter uma boa organização de arquivo dos documentos e foi algo que pude desenvolver ao longo do estágio, assim como a importância de não deixar acumular tarefas, sendo fundamental ter competências na área de gestão de tempo. Tendo em conta as atividades que tive oportunidade de realizar no âmbito dos ensaios clínicos, considero que a escolha do centro IPO-Porto para a realização deste estágio foi a mais adequada, dado que obti e integrei todos os conhecimentos da melhor forma. Ao longo desta experiência, realizei atividades de diferentes protocolos, desenhos de estudo e procedimentos. Como produto do trabalho executado adquiri conhecimentos sobre doença oncológica, nomeadamente cancro da mama, assim como formas de diagnóstico, métodos de avaliação e tratamentos. Visto que a maior parte das atividades realizadas foi na fase de condução de EC, considero que foi nesta fase que pude contribuir mais com o meu trabalho. Este estágio teve a particularidade que todas as tarefas desenvolvidas, à exceção da primeira semana, foram em ensaios pertencentes à Clínica da Mama. Como vantagens foi possível especializar-me em estudos de cancro da mama, pelo que após o estudo da patologia, dos métodos de diagnóstico e avaliação da doença, dos tratamentos mais comuns, entre outros, e depois de ter contato com alguns ensaios diferentes, quando era apresentado um estudo novo, conseguia mais eficientemente compreender e integrar a informação do estudo. Além disso, apesar dos estudos serem todos de cancro de mama, participei em estudos direcionados para diferentes tipos de cancro da mama desde carcinoma da mama precoce até carcinoma da mama metastático ou avançado, e estudos com diferentes abordagens terapêuticas tais como: quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia e terapia dirigida. Posto isto, percebi quais as diferenças entre os vários protocolos e as particularidades de cada um deles, consoante os promotores. Acrescenta-se que desenvolvi tarefas tanto em estudos observacionais e ensaios clínicos, pelo que considero que embora tenha 84 sido somente numa clínica de patologia foi muito completo e enriquecedor. Algumas desvantagens que posso apontar foi o facto de não ter tido contato com estudos de outras Clínicas de patologia, o que tornaria a minha experiência mais abrangente e diversificada, conhecendo outros desenhos de estudo e as suas caraterísticas consoante a patologia em causa, assim como outras equipas de investigação e os seus respetivos métodos de trabalho. Como já mencionado anteriormente, o IPO-Porto apresenta uma estrutura bem definida, de modo a facilitar o trabalho dos coordenadores e a aumentar a eficiência do centro foram introduzidos os CTAs, que desempenham algumas funções de coordenação. Noutros centros como não têm os CTAs são os coordenadores desses centros que executam as funções dos CTAs da UIC. Deste modo, determinadas tarefas como: realização de questionários, tratamento de documentação, reembolso de despesas aos participantes, marcação de exames e consultas e um maior contato com o participante, ficaram mais limitadas. Além disto, devido à pandemia COVID-19, o contato com os doentes e o acompanhamento destes a algumas consultas, nomeadamente à de screening, tornou-se mais reduzido e limitado. Salienta-se que muitos dos investigadores já são experientes em IC e, por isso, desempenhavam as suas funções sem necessitarem da presença do coordenador, a comunicação por telefone é suficiente. Contudo, foi possível ter contato com três doentes, em que um deles foi acompanhar a obtenção do ICF e os outros dois correspondiam a visitas de screening, nas quais o investigador e o coordenador conversaram com o participante sobre o ensaio. No que diz respeito aos objetivos do estágio formulados na secção 3, pode-se afirmar que cumpri todos os objetivos gerais e quase todos os objetivos específicos. Sinto que ficou a faltar mais contato com os participantes para considerar este objetivo cumprido; assim como para algumas atividades não foi possível ter autonomia total, por serem tarefas de muita responsabilidade, mas pude observá-las e compreendê-las; e, por último, não participei em nenhuma auditoria, uma vez que não existiu nenhuma aos estudos que acompanhei. 85 Gostaria de ter ganho mais experiência no processo de feasibility do centro, porém não faz parte das funções do coordenador da UIC, e os ensaios precoces de fase I despertaram-me interesse, por terem uma dinâmica diferente. Refletindo agora sobre o apresentado no estado da arte e o que foi constatado no local de estágio. Primeiramente, as estatísticas mostram que a fase III dos EC é a fase com maior expressão em Portugal (29) (30), a prática corroborou isto, visto que a maioria dos ensaios que acompanhei eram de fase III. Seguidamente, Portugal considera os estudos clínicos como uma das áreas estratégicas de desenvolvimento da saúde (25) (26). Além disso, investiu em 2020 cerca de 1,6% do PIB em investigação e desenvolvimento (27) (28), porém do que foi observado na prática o investimento que se têm realizado não é suficiente, sendo necessário um aumento na contratação de recursos humanos, visto que há um aumento do número de ensaios oncológicos, sendo o número de pedidos de autorização de EC oncológicos cada vez maior, ao longo dos anos. Como já foi referido, em 2021 foram submetidos para aprovação 175 ensaios em Portugal, dos quais 73 eram referentes a medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores (29). Resumidamente, os conhecimentos que obtive durante o meu percurso académico foram aprofundados e aplicados na prática da investigação clínica, permitindo um melhor entendimento e realização das atividades de coordenação de ensaios clínicos. 86 5.1. Análise SWOT De forma a resumir e analisar o ambiente interno e externo do estágio foi realizada uma análise SWOT, procurando identificar quais as forças, fraquezas, oportunidades e ameaças relativas ao estágio, ilustradas na figura 11. Figura 11 - Análise SWOT do estágio no Instituto Português de Oncologia do Porto 87 6. Conclusão Este estágio proporcionou o aprofundamento dos conhecimentos teóricos que adquiri ao longo do percurso académico, pude aplicá-los e enriquecê-los com a experiência que obtive da prática, assim como esta capacitou-me com aptidões fundamentais para um excelente desempenho das atividades de coordenação de ensaios clínicos. No decorrer do estágio conheci e integrei o dia-a-dia de um coordenador de estudos, o que permitiu-me compreender o papel ativo que este desempenha e da sua importância no estudo, ao nível da organização e gestão de todos os processos, bem como sendo o ponto de contato entre os vários elementos da equipa do estudo. Além disto, faz parte da responsabilidade do coordenador assegurar o cumprimento do protocolo e das BPC, resolver eventuais problemas e não conformidades que possam surgir, registar e notificar os dados dos participantes, arquivar e manter a documentação atualizada. Consequentemente, pode-se afirmar que o desempenho do coordenador é essencial para o sucesso dos ensaios clínicos. O quotidiano do coordenador nunca é rotineiro, apesar de este planear a sua semana de trabalho, aparecem frequentemente situações inesperadas e só é possível dar-lhes resposta com boas capacidades de gestão de tempo, organização, comunicação eficaz e priorização de tarefas. Neste período de formação pude observar, auxiliar e realizar atividades inerentes à coordenação, assim experienciei algumas dificuldades, desafios e aprendi como ultrapassá-los. Isto deveu-se à excelente equipa em que estive inserida, prontificando-se sempre a ajudar, a integrar-me na equipa e nas tarefas, a ensinar e a esclarecer qualquer dúvida. Concluindo, considero que o balanço do estágio foi positivo, adquiri competências imprescindíveis para desempenhar eficazmente o papel de coordenador de estudos, tais como: organização, gestão de tempo e processos; o que permitiu-me crescer a nível profissional e pessoal. Com esta experiência sinto-me capacitada e mais confiante para entrar no meio profissional em 88 investigação clínica, assim como continuar a aprender, a ter novas experiências e contribuir para a evolução da área. 89 7. Referências 1. IPO-PORTO [Internet]. História - IPO-PORTO; [citado 12 abr 2022]. Disponível em: https://ipoporto.pt/nos-ipo/institucional/historia/. 2. IPO-PORTO [Internet]. Valores e Missão - IPO-PORTO; [citado 12 abr 2022]. Disponível em: https://ipoporto.pt/nos-ipo/institucional/missao-valores-e-objetivos/. 3. 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