Investigação Clínica em Pediatria: desafios e oportunidades

2018/2019 opo unidades / Clinical Resea ch in Paedia ics: challenges and oppo uni ies Mes ado In eg ado em Medicina Tipologia: Monog a ia Dou o a Ma ia do Bom Sucesso dos San os Ca doso T abalho o ganizado de aco do com as no mas da e is a: Re is a B asilei a de Medicina - Pedia ia Mode na em Pedia ia: desa ios e opo unidades / Clinical Resea ch in Paedia ics: challenges and oppo uni ies Aos meus pais, pelo apoio incondicional, po e despe ado em mim pela Pedia ia 1 opo unidades Clinical Resea ch in Paedia ics: challenges and oppo uni ies Ma ques, MS-6 Ma ia do Bom Sucesso dos San os Ca doso, MD Cen o 4200 319 Po o, Po ugal 2 Resumo empos. As en idades go e namen ais, ind p io idades na , ocadas essencialmen e nas necessidades dos adul os. Es es e ou os a o es conduzi am a que e . Apesa da e apesa de ce ca de 27% da , con inuamos, ainda hoje, a e i ica que os ensaios A ualmen e, ce ca de nessas idades. Assim, os pedia as s . condiciona a . , que passam po es u u ais e o ganizacionais. Nomeadamen e, pa a as , menos apela i o meno que o do adul o. Ao longo dos anos, o am c iadas opo unidades pa a es es desa ios, incluindo os in e nacionais. Adicionalmen e, nes e abalho, e -se- cuidado de analisa , especi icamen e, Po ugal. Pala as-cha e: , , , ec u amen o, consen imen o. Abs ac Clinical esea ch in Pedia ics has aced se e al challenges o e ime. Go e nmen agencies, indus y, and clinicians ha e been esponsible o esea ch p io i ies, which ha e ocused p ima ily on he needs o adul s. These and o he ac o s led o he e aim o his e iew is o demons a e o he wise, ocusing on he ac ual need o clinical in es iga ion in pedia ic popula ions. Apa om he a en ion b ough o his issue in pas decades, 3 clinical andomized ials in his speci ic popula ion a e s ill a mino i y o all ials conduc ed. Nowadays, abou 60% o all d ugs p esc ibed o child en ha e no been app o ed o pedia ic use, as hey ha e ne e been es ed in clinical ials o his age g oup. The e o e, pedia icians a e o ced o p esc ibe hese d ugs, only depending on e idence p o ided by adul ials o do so. This un o una e conund um leads o pha macological exposu e, wi hou any e idence o sa e y and e iciency in his con ex . Mul iple limi a ions ha e been imposed o clinical ials in child en, om e hical, economical, s uc u al and o ganiza ional ques ions. Speci ically, o he pha maceu ical companies, he pedia ic popula ion is no as inancially appealing has he adul one. Th oughou his o y, oppo uni ies ha e su ged o ba le hese challenges, including s a egies o sui able pedia ic ials, egula ion implemen a ion, and he c ea ion o in e na ional ne wo ks o pedia ic ials. Fo emos , in his e iew, we analyzed his pa icula si ua ion in Po ugal, ocusing on he s a us and e olu ion o Keywo ds: clinical esea ch, paedia ic clinical ials, child en, e hics, ec ui men , consen . Foi ealizada uma pesquisa os aqueles que se e ela am clinical esea ch paedia ic clinical ials , e a pla a o ma Eu opean Union Clinical T ials Regis e (EUCTR) e a base de dados Eu opean Clinical T ials Da abase (Eud aCT). A de di e en es pe spe i as ao longo dos empos, moldando- -se- cei os, abo dados no deco e des e abalho. 4 -se ao (3). undamen al e, (3). Impo a indi idual, in o mada e escla ecida, num impo an e obje i o social e humanis a que pode (4). A quais se des acam os es udos obse acionais e os es udos expe imen ais. Os obse acionais ca ac e izam-se po um papel passi o do sujei o de es udo, sendo que es e (3). Nes es es udos, pode se u ilizada uma abo dagem p ospe i a ou e ospe i a (3). O (3). Nes e abalho, u iliza -se- sendo que es e ep ) (5). (3). O desen ol imen o de no os medicamen os uma Fase P - , que pode demo a 3 a 6 anos, e co esponde sua ap o la En idade Compe en e e (6). A o al, sendo di idida em 4 ases. A Fase I co esponde ao es e inicial do medicamen o es ado em (6). A Fase II e descob i maio es (en e 100 a 600) (6). A Fase III o no o u ilizado, en ol endo 1000 a 5000 doen es (6). Nes a 11 (23). Passou-se, assim, (22). A ualmen e, u iliza- que co e (22). (22). Con udo, a Ame ican Associa ion o Pedia ics conside ou que a capacidade de consen imen o in o mado depende exclusi amen e da esponsabilidade dos pais (22). capacid (22). En e es es, des aca- (22). (5). De ac o, a ealizado em meno es quando, cumula i amen e: a) Fo ob ido o consen imen o in o mado do meno com idade igual ou supe io a 16 anos e do seu ep esen an e legal consen imen o se e ogado a meno que seja capaz (5) possa se ealizado em meno es e compo (5). A Lei po uguesa diz ainda que (5). (22). Caso haja sob epo -se ao consen imen o in o mado pa en al (22) 12 (22). , es u u ais e o ganizacionais de ensaios (24). Es a - pe - (25). Alguns dos desa ios p (9). A de sangue mui o pequenos (9). A (9). -se com ou as di iculdades elacionadas com o sis ema in es igacional, como po exemplo, ba ei as na (2), a al a (26) e, ainda, o po encial isco (26). Um en a e especialmen e de e minan e dos . ncia, assim nicos na Um p o issionais e al a de es u u as o ganizacionais e ope acionais de apoio. 13 ensino e (27). Um exemplo des e in es imen o nsaios s s ou ensaios de inicia i a do in es igado (IDCT, in es iga o d i en clinical ial), que consis em em ensaios, no malmen e, desenhados po s, sem in e esses come ciais (28). A base des e ipo iden i ica na e na sua (28). de G upos Coope a i os In e nacionais, se indo de e acesso a edes colabo a i as in e nacionais de conhecimen o, possibili a am nos a amen os e nas . egis o dos doen es nos P o ocolos de G upos Coope a i os In e nacionais . Es es , pode (28). Em dezemb o de 2012, -comme cial" (29). e eque em um eno me des es pa a anga ia em inanciamen o (28). Um acili ado os essencial (28). e a despe a, cons (28). Desa ios no ec u amen o sendo que, em 2002, es a oi de 42% (7). ec u a pa icipan es su icien es (7). bas an e desa ian e, sendo que, segundo um es udo ame icano, a maio ia dos pedia as 14 di iculdades no ec u amen o (26). de a (26). P so am dessa d (2). Ou o pa icipan e, ob e - (2). sub (26). O en ol imen o (26). e os iscos minimizados (30) con a o com o in es igado pa a ob e em mais de alhes (30). Um es udo, Pe cei ed ba ie s o pedia ician and amily p ac i ione pa icipa ion in pedia ic clinical ials: Findings om he Clinical T ials T ans o ma ion Ini ia i e (26) ncia em os seus (26). encia o inham ei o (26). Dos 62% que nunca inham e e enciado doen es, quase nenhum , pa a onde pudesse e e encia (92%) (26). Dos pedia as inqui idos, quase odos conside a am que os a o es mais de e minan es pa a e e (88%) e os po enciais iscos (92%) (26) 15 es igado ; o po encial cus o do ensaio pa a o pacien e; e o empo (26). conduzi em (26). Assim, a pe c (26). Adicionalmen e, ou as di iculdades conside adas limi a i as o am: ob e inanciamen o (26). Com o obje i o de ca i a p o issionais Clinical T ials T ans o ma ion Ini ia i e -p i ada co undada pela Duke Uni e si y e pela U.S. Food and D ug Adminis a ion (FDA) (31), (32). En e es as, des aca-se o nece apoio aos p o issionais de pacien es seus a es es ensaios (32). De ac o, a dos mesmos (26). es da CCTI incluem os pedia as assegu ando- pa a os pedia as que desejam o na -se in es igado es (32). (2). (2). Es a esponsabilidade em sido con iada aos ep esen an es legais da con o me o melho in e esse dos seus ilhos (2). A (31) (8). 16 cl nico (2). U (2). De ac o, os i (8). (31). (31). (8) placebo, assus a mui o os pais (2). p io idade (8). (26), o que acon ece em mui os casos. Ou os aspe os que o con ac o inicial (31). (2). Is o az com que os pais con iem p ocu a (2). dis o, a (2). Um es udo ealizado pela Clinical T ials T ans o ma ion Ini ia i e, em 2017 nos Pa en s' pe cei ed obs acles o pedia ic clinical ial pa icipa ion: Findings om he clinical ials ans o ma ion ini ia i e (31), com o (31). Os pais inqui idos no es udo e e ido (31) inicial po pa e da equipa do (31). opo unidade e empa ia (31). 17 que (32). Um ou o es udo, ealizado em neona ologia, sob e (8). E 50% dizem que (8). impo an e que quem abo da inicialmen e os pais enha um conhecimen o p o undo sob e (32). O sen ido de opo unidade na abo dagem aos pais (32). Po - imedia amen e s se em in o mados (31). Is o (32). Ou o empa ia da equipa do com espei o pela sua indi idualidade (31). A sob e os b (31). As pa es mais ele an es da , e que de em se ansmi idas cla amen e pela - quem conduz o es udo e como o seu ilho ai bene icia di e amen e do es udo (31). Os (31). e p e endem sabe exa amen e quais os e ei os ad e sos que podem su gi e sabe como de em agi , nesse caso (31) a da equipa do es udo (31). pais, os in es igado es de em e especial cuidado com a escolha das pala as, u iliza (31). (2). 18 (31). Segundo ele assus ado es e dolo osos como , ecolhas de sangue e R s s (31). N ou as a i idades deles, (31). Assim, os pais suge em que, (31). s; adolescen es (31). in es igado es pa a acili a a pe mi (8); a e os pais (8) p ocesso (32); luindo (31); a isi a de uma en e mei a do e (31); e o (31). salien ados pel En e es es, des aca- pa a o seu ilho doen e (8). Segundo a , de 2014, A igo 19 (5). De ac o, ensaios de neona ologia e canc o in an il ap esen am axas de (8). Nou a pe spe i a, alguns pais (8). pode ia passa po p o e mui o (33). (2), (8). A ualmen e, o eembolso (8). Pode se um (2), eais (8). es udo es a comple o (2), pa a ag adece o en ol imen o do pa icipan e (8). Es as (2). (2). De ac o, o pagamen o pode a ai e dis o ce o julgamen o dos pais sob e os iscos do ensaio cl nico (8). Po ou o lado, o (8). Exis e, assim, a neces de eembolso pelos gas os despendidos (8). 20 (34). Em Po ugal, segundo a , de 2014, no A igo - o em concedidos quaisque incen i os ou (5). qu (2) inde ida (2). , de 2014, no in es igado , do in es igado p incipal e dos memb os da sua equipa, nos e mos do (5). P -nascidos. (2). -nascidos (35) os -nascidos podem (2). Po es es mo i os, mesmo os esul ados de ensaios -nascidos (2). (2). A ansiedade pa en al 27 (5). Ou o assun o mui o egis o dos e en os ad e sos, que de e se (32). Em Po ugal, a Po uguesa, de 2014, sob e (5) os dados impo an e Es ados memb (5) (5) ad e sas g a es ou acon ecimen os ad e sos g a es oco idos du an e (5). emplo, em 2014, o U.S. NIH (U.S. (41). No en an o, apesa de in es imen os como es e e em ica global, es es p og amas pe manecem (41). s in aes u u as e ecu sos possam se expo ados ans e salmen e ao espec o de in (41). Con inua a se (38). Is o implica uma (38). O di e o do , D Woodcock, e icaz se ia um 28 (38) abo dagem agmen ada e insula (38) (7). (41). in e ope abilidade (38) -ins i ucionais (37) (41). Adicionalmen e, es as edes pe mi em o es en (38). V Pedia ic T ial Ne wo k (PTN), que oi es abelecida pelo US Na ional Ins i u e o Child Heal h and Human De elopmen (NICHD) (45). Es a ede da BPCA (8). (41). O NICHD, que em ido um papel de acili ado de no as ideias e pa ce ias, En e p ise Vocabula y Se ices o he Na ional Cance Ins i u e -es u u a de e minologia a (41). De ac o, basea a ede em s anda ds comuns, eduz on es ex e nas de a iabil (38). A S anda ds o Resea ch in (S aR) Child Heal h in es igacionais in e nacionalmen e desen ol idos (46). Impo a, ainda, des aca a inicia i a da Wo ld Heal h O ganiza ion (WHO) de Paedia ic medicin que en ol e a Na ional Medicines Regula o y Au ho i ies (NMRAs), e isa ha moniza a (47). Clinical Da a In e change S anda ds Conso ium a desen ol e s anda ds (38). 2011, a Eu opean Medicines Agency (EMA) c iou a Eu opean Ne wo k o Paedia ic Resea ch a he Eu opean Medicines Agency (Enp -EMA), uma inicia i a go e namen al (48). A Enp -EMA (41). 29 (8), p omo e (41) (8). Na ional Ins i u e o Heal h Resea ch (NIHR) Medicines o Child en Resea ch Ne wo k (MCRN), (49). O Pedia ic De ice Conso ium (PDC), - de (41) pla (41). adicionais (8). Pa a abo da es as di iculdades (8) e pa ce ias (41). Alguns exemplos incluem: , Sociedade In e nacional de Oncologia , Paedia ic Rheuma ology In e na ional T ials O ganiza ion (PRINTO), Paedia ic Eu opean Ne wo k o he T ea men o AIDS (PENTA) (8). Das enunciadas, des acam-se a PENTA e a COG (41). -se o In e na ional Ra e Diseases Resea ch Conso ium (IRDiRC), uma inicia i a colabo a i a en e a Eu opean Commission e o U.S. Na ional Ins i u es o Heal h (NIH) (41). Na ional Pedia ic Resea ch Ne wo k, c iada pela FDA em 2013 (37), Pedia ic Eme gency Ca e Applied Resea ch Ne wo k (50), a Pedia ic Resea ch in Inpa ien Se ings (51) e a Aus alian Paedia ic Resea ch Ne wo k (52). Uma das in aes u u as in e nacionais mais ecen emen e c iadas, pa iu da inicia i a da Ame ican Academy o Pedia ics (AAP), em No emb o de 2014, de con oca o Pedia ic Clinical T ials S akeholde Fo um (38). Pedia ic Clinical T ials Ne wo k (PCTN), uma ede independen e e global, que acili a o (38). Es a ede a ua ope acionais (38). Adicionalmen e, es a (38). 30 l nes as in aes u u as (41). (38). Elec onic Heal h Reco ds, e aco dos de pa ilha Elec onic Da a Cap u e (38). Rela i amen e ao inanciamen o da in aes u u a, es (38). Em Po ugal, segundo a , de 2014, A igo (5). nacional (5). De ac o, epo a os esul a (32). (8). Em Po ugal, segundo o A igo (5). -se u a EMA eu opeia (32). icas e de pa ilha de (38). 31 -se a pla a o ma Eu opean Union Clinical T ials Regis e (EUCTR) (53). Es a pla a o ma, c iada em Maio de 2004, (53). A Eu opean Clinical T ials Da abase (Eud aCT), compe en es dos Es ados Memb os (53). Os dados u ilizados nes e abalho, na sua maio ia, o am ecolhidos no dia 10 de EUCTR com menos de 18 anos de idade (53). Maio Tabela 1 e (53). Daqui, dep eende- -se uma di e e ealizados em Po ugal e os 14,2% eu opeus. Tabela 1 Po ugal Idades ensaios Pe cen agem ensaios Pe cen agem Adul os 1 061 93,8% 17 666 90,4% Meno es de 18 anos 147 13,0% 2 778 14,2% -nascidos 23 2,0% 337 1,7% - - e mo 14 1,2% 198 1,0% 2 meses 4 anos 44 3,8% 906 4,6% 4 12 anos 73 6,4% 1 706 8,7% 12 18 anos 123 10,9% 2 106 10,8% To al 1 131 100% 19 538 100% 32 Na Tabela 2 (53). 076 na UE) (53). - se o g Figu a 1 Tabela 3 (53). Po ugal Idades ensaios Pe cen agem ensaios Pe cen agem Adul os 131 87,3% 1 868 90,0% Meno es de 18 anos 44 29,3% 392 18,9% -nascidos 4 2,6% 44 2,1% - - e mo 3 2,0% 24 1,2% 2 meses 4 anos 11 7,3% 128 6,2% 4 12 anos 20 13,3% 235 11,3% 12 18 anos 39 26,0% 322 15,5% To al 150 100% 2 076 100% Tabela 2 Po ugal Anos To al To al 2006 16 168 9,5% 222 1 799 12,3% 2008 29 189 15,3% 265 2 018 13,1% 2010 13 183 7,1% 262 1 854 14,1% 2012 27 143 18,9% 342 1 768 19,3% 2014 24 164 14,6% 290 1 606 18,1% 2016 25 181 13,8% 364 1 906 19,1% 2018 44 150 29,3% 392 2 076 18,9% Tabela 3 2018 33 Figu a 1 PFigu a 1, conclui- Des acam- (7,1% e 14,1%, espe i amen e), o que pode e ido o igem na c ise inancei a de ealizados em 2018 em Po ugal e sido in e io ao de 2016 e 2014 (150 pa a 181 e 164, 2018 e sido, ealmen e, maio que em 2016 e 2014 (44 pa a 25 e 24, espe i amen e). ano de 2018. 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 Ensaios Clínicos Pediá icos (%) Anos Po ugal 34 o -label, nos dias de hoje, oi das - sociedade. Apesa do p og esso e sido len o, empenho de edes de (8). e a sob e os p ocessos a uais de ica no ge al, de educa em e - encia em os seus pacien es. Assim, des aca- au o idades egulamen a es, g upos da Sociedade Ci il, C media (2). (8). Assim, o in es imen o em melho es a amen os baseados 35 pa a odos (8). R 1. The Wo ld Bank. Popula ion ages 0 14 (% o o al). The Uni ed Na ions popula ion indica o /SP.POP.0014.TO.ZS/coun ies/1W?display=de aul (las accessed 30 May 2013). 2. Ba deka SB. Pedia ic Clinical T ials. Medknow Publ. :1 15. 3. 16. 4. Pessini L, Ba chi on aine CP. Pesquisa com Se es Humanos in P oblemas Ac uais de -30. 5. Lei no 1a - No 75. 2014;2450 65. 6. D ug Disco e y and De elopmen , inno a ion.o g. 7. Susan McCune M. FDA Awa ds Funding o Suppo Pedia ic Clinical T ials Resea ch. FDA Voice. 8. Joseph PD, C aig JC, Caldwell PHY. Clinical ials in child en. B J Clin Pha macol. 2015;79(3):357 69. 9. Shannon C. Hal isn hole. PRA. 10. Fleischman AR, Collogan LK. 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