Os mecanismos inflamatórios na rinossinusite crónica

Disse ação Mes ado In eg ado em Medicina OS MECANISMOS INFLAMATÓRIOS NA RINOSSINUSITE CRÓNICA (Re isão Bibliog á ica) Ped o Miguel F ei as Lino de Oli ei a Viei a O ien ado : P o . João Pin o Fe ei a Po o 2014 ii Disse ação Mes ado In eg ado em Medicina OS MECANISMOS INFLAMATÓRIOS NA RINOSSINUSITE CRÓNICA (Re isão Bibliog á ica) Ped o Miguel F ei as Lino de Oli ei a Viei a O ien ado : P o . João Pin o Fe ei a Po o 2014 iii Resumo A Rinossinusi e C ónica é uma sínd ome clínica ca ac e izada po in lamação pe sis en e sin omá ica da mucosa nasal e dos seios pa anasais. Pode se classi icada em Rinossinusi e C ónica com ou sem Pólipos Nasais. A in e ação dis uncional ambien e-hospedei o é a ualmen e conside ada pela comunidade cien í ica como o modelo que melho explica a pa ogénese des a doença. É pois undamen al es uda o modo de a uação dos di e en es igge s in lama ó ios – bac é ias, ungos, í us, ale génios e oxinas ambien ais – e as p incipais ias in lama ó ias nos quais es es a uam e que podem es a al e adas no hospedei o, aumen ando a susce ibilidade des e. Al e ações da espos a imune ina a podem p edispo ao desen ol imen o de Rinossinusi e C ónica, en e elas a diminuição da unção de ba ei a e a diminuição da sec eção an imic obiana. Po ou o lado, a exp essão di e encial de ci oquinas e quimiocinas pelas células esiden es na mucosa pode desencadea espos as imunes adqui idas dis in as, que podem condiciona pe is dis in os de in il ação celula ca a e ís icos dos á ios subg upos de doença. Os mecanismos de emodelling da ma iz ex acelula , do ecido ósseo subjacen e e as al e ações da quan idade e iscosidade do muco podem ambém con ibui de o ma signi ica i a pa a a e iopa ogénese de Rinossinusi e C ónica. Finalmen e, al e ações da ia dos eicosanóides podem se esponsá eis pela c iação de um ambien e p oin lama ó io que po encia o desen ol imen o de Rinossinusi e C ónica. A comp eensão dos p incipais mecanismos subjacen es à Rinossinusi e C ónica em sido obje o de in ensa in es igação nos úl imos anos. Pala as-cha e: Rinossinusi e, pólipos, igge s, epi élio, mucosa, imunidade, ece o es, mediado es, emodelling, eicosanóides. i Ag adecimen os Em p imei o luga , gos a ia de ag adece ao P o esso João Pin o Fe ei a, pela o ien ação ao longo des e p oje o, pelos conhecimen os ansmi idos du an e as aulas de O o inola ingologia que me inspi a am a ealiza es e abalho e pela disponibilidade e apoio concedidos. Finalmen e e não menos impo an e, gos a ia de ag adece aos meus pais, pela paciência, pela insis ência e pelo cuidado que i e am comigo ao longo des es anos. Nunca desis i am e incen i a am-me semp e a con inua . Ab e ia u as ADN Ácido Desoxi ibonucleico AMCase Enzima Ácido Qui inase de Mamí e os ARN Ácido Ribonucleico BAFF Fa o A i ado das Células B CCL Ligando de quimiocina ( amília C-C) CLIs Células Lin óides Ina as em Ci culação COX Cicloxigenase CpG Ci osina-Guanina CTFR Regulado da Condu ância T ansmemb ana da Fib ose Cís ica CYSLTR Rece o de Leuco ienos Cis einílicos DP1 Rece o D-p os anóide DPOC Doença Pulmona Obs u i a C ónica DSG2 Desmogleína-2 EMMPRIN Indu o de Me alop o eínases de Ma iz Ex acelula EP1 Rece o E-p os anóide FC Fib ose Cís ica FCDP Fa o de C escimen o De i ado das Plaque as FCE Fa o de Células Es aminais FCEV Fa o de C escimen o Endo elial Vascula FIH-1α Fa o Indu í el de Hipóxia-1α GM-CSF Fa o Es imulado de Colónias de G anulóci os/Mac ó agos IFN-γ In e e ão gama Ig Imunoglobulina IL In e leucina iNOS Enzima Sin e ase de Óxido Ní ico Indu í el IRF-3 Fa o Regulado de In e e ão-3 KCN Pólipos Ci oquina Cha e Nega i as kDa Quilodal ons LEKTI Inibido Lin oepi elial Kazal- ype elacionado LCTs Lin óci os Ci o óxicos LL-37 Ca elicidina MEC Ma iz Ex acelula i MCP P o eína Quimio áxica de Monóci os MHC Complexo Maio de His ocompa ibilidade MMPs Me alop o einases de Ma iz MUC Mucina NLR Rece o es do ipo Nod NF-kB Fa o Nuclea kappa de cadeias le es A i ado de Células B NK Células Na u al kille PAI-1 Inibido de A i ado de Plasminogénio-1 PAR Rece o es A i ados po P o eases PCE P o eína Ca iónica Eosino ílica PMADs Pad ões Molecula es Associados ao Dano PMAPs Pad ões Molecula es Associados ao Pa ogénio NO Óxido Ní ico PG P os aglandina PGI2 P os aciclina PGP N-Ace il-Gly-P o PLUNC P o eína Clonal Epi elial Nasal Pala o Pulmona PRRs Rece o es de Reconhecimen o de Pad ões RA Rini e Alé gica RANTES Regulado na A i ação, Células T No mais Exp essas e Sec e adas RNS Radicais de Ni ogénio ROS Radicais de Oxigénio RSA Rinossinusi e Aguda RSC Rinossinusi e C ónica RSCcPN Rinossinusi e C ónica Com Pólipos Nasais RSCsPN Rinossinusi e C ónica Sem Pólipos Nasais RSFA Rinossinusi e Fúngica Alé gica RRP Rece o de Reconhecimen o de Pad ões RCT Rece o de Células T STAT T adução e T ansc ição de Sinal TC Tomog a ia Compu o izada TGF-β Fa o de C escimen o e T ans o mação Be a Th T helpe TIMPs Inibido es Teciduais de Me alop o einases TLR Rece o es do ipo Toll ii TNF-α Fa o de Nec ose Tumo al Al a TXA2 T omboxano uPA A i ado de Plasminogénio U oquinase VCAM-1 P o eína de Adesão Celula Vascula -1 iii Índice Resumo ......................................................................................................................................... iii Ag adecimen os ............................................................................................................................i Ab e ia u as .................................................................................................................................. In odução ..................................................................................................................................... 1 1. O papel dos igge s in lama ó ios ........................................................................................ 2 1.1. Bac é ias ........................................................................................................................ 2 1.2. Fungos ........................................................................................................................... 3 1.3. Ale génios ...................................................................................................................... 4 1.4. Ví us............................................................................................................................... 5 1.5. Toxinas ambien ais ........................................................................................................ 5 2. As ias in lama ó ias do hospedei o ..................................................................................... 6 2.1. Ba ei a mecânica ......................................................................................................... 6 2.2. As células epi eliais ....................................................................................................... 7 2.2.1. Rece o es ............................................................................................................... 7 2.2.2. Moléculas de de esa das células epi eliais ............................................................ 7 2.2.3. Ci oquinas e quimiocinas ...................................................................................... 8 2.2.4. Moléculas Co-es imula ó ias ................................................................................. 8 2.2.5. Enzimas in lama ó ias, ROS e RNS ........................................................................ 8 2.3. As células dend í icas .................................................................................................... 9 2.4. Mac ó agos .................................................................................................................... 9 2.5. Eosinó ilos ................................................................................................................... 10 2.6. Neu ó ilos ................................................................................................................... 11 2.7. Mas óci os ................................................................................................................... 12 2.8. Lin óci os B, plasmóci os e imunoglobulinas .............................................................. 13 2.9. Lin óides T e pad ões de ci oquinas ............................................................................ 14 2.9.1. Células Lin óides Ina as de Ci culação ................................................................ 15 2.9.2. Lin óci os T ci o óxicos ........................................................................................ 16 2.9.3. As células NKT ..................................................................................................... 16 2.9.4. Lin óci os T de memó ia ...................................................................................... 16 3. Remodelling ......................................................................................................................... 17 4. A ia dos Eicosanoides e do Ácido A aquidónico ................................................................ 20 Conclusão .................................................................................................................................... 22 Bibliog a ia .................................................................................................................................. 24 1 In odução A RSC é uma sínd ome clínica ca ac e izada po in lamação pe sis en e sin omá ica da mucosa nasal e dos seios pe inasais. Como es a in lamação oco e na in e ace com o ambien e ex e no, oi le an ada a hipó ese ainda não comp o ada de que esul a de uma espos a imune inadequada ou excessi a a agen es es anhos p o enien es das ias espi a ó ias ou naso a inge com in lamação pe sis en e da mucosa nasosinusal (Ke n e al, 2008). Po ém, numa pequena pe cen agem de casos de sinusi e odon ogénica ou ia ogénica, são p ocessos dos seios pe inasais que o iginam secunda iamen e a in lamação nasal. Ra amen e, pode desen ol e -se secunda iamen e a p ocessos in lama ó ios in ínsecos da mucosa (g anuloma ose de Wegene , sa coidose). Finalmen e, pode es a associada a a o es gené icos do hospedei o (FC, po exemplo) ou imunode iciência sis émica. Na esmagado a maio ia dos casos, a e iologia e pa ogénese pe manece obscu a – RSC Idiopá ica. A RSC Idiopá ica em sido di idida em RSC com ou sem pólipos nasais. A RSCsPN es á mais associada à obs ução mecânica do complexo os eomea al, enquan o a RSCcPN é ge almen e a ibuída a uma espos a mais di usa da mucosa (Leung e al, 2011). A in es igação a ual suge e p ocessos in lama ó ios sepa ados, mas p o a elmen e mecanismos sob epos os. Conside a-se que a in lamação c ónica da RSC esul a p incipalmen e de uma in e ação ambien e-hospedei o dis uncional. A iden i icação dos agen es que acionam os mecanismos in lama ó ios secundá ios em sido um impo an e oco de pesquisa desde há mui os anos. 8 Fal am e idências pa a pe cebe se es a diminuição da espos a imune ina a é cons i u i a ou induzida pela in lamação Th2. A ci oquina IL-22, que se liga a IL-22R, a i ando o a o de ansc ição STAT3, egula a p odução de moléculas de de esa pelas células epi eliais das ias aé eas, incluindo a amília S100. Foi ela ada diminuição de IL-22R em RSCcPN (Ramana han e al, 2007), com possí el comp omisso local da ia STAT3 (Pe e s e al, 2010). 2.2.3. Ci oquinas e quimiocinas As células epi eliais das ias espi a ó ias p oduzem, ipicamen e em espos a à es imulação dos ece o es RRP e PAR, uma a iedade de ci oquinas e quimiocinas (V oling e al, 2008) que p omo em a in lamação, o ec u amen o celula e a pola ização de células dend í icas, moldando a na u eza da espos a das células T aos an igénios (Hammad e al, 2008). Es udos demons am que os co icos e oides a uam azendo up egula ion da sec eção de agen es an imic obianos e down egula ion da sec eção de ci oquinas pelas células epi eliais. Es e e ei o bimodal pode se esponsá el pela sua e icácia clínica na RSC (Wa anabe e al, 2004). 2.2.4. Moléculas Co-es imula ó ias A exp essão de homólogos da amília de moléculas co-es imula ó ias B7, que azem down egula ion das células T, es á aumen ada em doen es com RSC (Kim e al, 2005) e é induzida po TNF-α, IFN-γ e in eção i al (Heinecke e al, 2008), po ém a sua ele ância pa a as exace bações i ais de RSC não é cla a. 2.2.5. Enzimas in lama ó ias, ROS e RNS As enzimas en ol idas na p odução de ROS são impo an es na p odução de mucina, epa ação epi elial, imunidade ina a e espos a a oxinas ambien ais. P oduzem ambém uma molécula an imic obiana sele i a – hipo iaciani o – cuja ia es á de ei uosa na FC (A ila e al, 2005). As ROS são neu alizadas po enzimas sca enge e an ioxidan es das células epi eliais. Se es es mecanismos es ão sob eca egados, oco e sín ese de ci oquinas p oin lama ó ias; s ess oxida i o adicional pode le a à mo e celula (Seshad i e al, 2009). As RNS podem in e agi com ROS pa a causa dano ecidual. O NO induzido, p oduzido pelas sin e ases iNOS p esen es em células epi eliais e mac ó agos em espos a a es ímulos endógenos e exógenos, em e ei os p oin lama ó ios e an imic obianos, podendo egula a apop ose e a equência de ba imen o cilia (Lindbe g e al, 1997 Se ). 9 Os seios pe inasais p oduzem quan idades mui o ele adas de NO que podem limi a a colonização bac e iana (Lundbe g e al, 1995), inibindo o c escimen o de bio ilmes de S aphyloccus au eus (Ja deleza e al, 2011); po ém, es es ní eis podem p omo e o c escimen o de ou as bac é ias. Es udos indicam baixos ní eis de NO nasal na RSCsPN (Lindbe g e al, 1997 Jan) e ní eis mui o baixos na RSCcPN (Colan onio e al, 2002), suge indo nes a úl ima um possí el de ei o das ias me abólicas de p odução de NO (Cannady e al, 2007) Po ém, a ci u gia endoscópica sinusal eduz a concen ação de NO nos seios ope ados (Ki ihene e al, 2002). Além disso, uma c í ica undamen al sob e es es es udos incide sob e a medição oco e no lúmen e não na supe ície da mucosa ou no muco onde as de esas ina as a uam (Phillips e al, 2011). 2.3. As células dend í icas As células dend í icas a i am a imunidade ina a e adqui ida, cap u ando e ap esen ando an igénios e sec e ando mediado es in lama ó ios solú eis (Hammad e al, 2011). As células dend í icas mieloides podem es a diminuídas na RSCcPN e isso explica ia o en iesamen o Th2 obse ado (Ki sche e al, 2010). Ou os es udos demons a am aumen o de células dend í icas e de CCL2 e CCL20 – quimiocinas que a uam sob e células dend í icas ima u as – na RSCcPN, compa a i amen e com RSCsPN e con olos (Aye s e al, 2011). Baixos ní eis de i amina D3, molécula com e ei os imuno egulado es sob e as células dend í icas, o am encon ados na RSCcPN, suge indo um papel po encial como e apia de eposição (Mulligan e al, 2011). 2.4. Mac ó agos Mac ó agos, p esumi elmen e M1, es ão aumen ados em doen es com FC em compa ação com con olos e RSC. (Sobol e al, 2002). Já os mac ó agos M2, que exp essam ní eis ele ados de ece o de manose de mac ó agos, es ão p esen es em g ande núme o na RSCcPN em compa ação com RSCsPN, FC ou con olos (Ma inez e al, 2008). Na RSCcPN, o ec u amen o de mac ó agos pode oco e po ação dos eosinó ilos, que sec e am CCL23 (Poposki e al, 2011). Seguidamen e, são a i ados pela ia al e na i a no meio de ci oquinas Th2, con e endo-se pa a o ipo M2 (Ma inez e al, 2008). Es es mac ó agos M2 pa ecem e uma capacidade diminuída de agoci a S aphylococcus au eus (K ysko e al, 2011), e sec e am ele ados ní eis de CCL18, uma quimiocina pa a células dend í icas, células T naï e e odas as células Th2 (Pe e son e al, 2011). 10 2.5. Eosinó ilos A eosino ilia ecidual é mui o maio na RSCcPN, independen emen e da a opia (Van Zele e al, 2006), suge indo que os eosinó ilos podem se c í icos pa a a o mação de pólipos. Po ém, es a elação não é man ida em pólipos asiá icos, com menos de 50% com eosino ilia acima dos con olos (Zhang e al, 2006), e em 20% dos pólipos caucasianos (Payne e al, 2011). A RSCsPN pa ece se globalmen e não-eosino ílica, pelo menos em compa ação com pólipos caucasianos (Cao e al, 2009). Os eosinó ilos não são po an o absolu amen e necessá ios pa a os pólipos nasais es a em p esen es. Embo a is o possa pa ece diminui a sua impo ância, um es udo longi udinal ecen e demons ou que a eosino ilia ecidual es á di e amen e co elacionada com a necessidade de ci u gia de e isão (Ma suwaki e al, 2008). Os eosinó ilos podem se bioma cado es pa a doença se e a e ecalci an e pelo menos em caucasianos, e podem se a célula que de e mina pio p ognós ico (Schleime e al, 2012). O ec u amen o dos eosinó ilos é mediado po quimiocinas sec e adas pelas células epi eliais, nomeadamen e RANTES, eo axinas 1-3 e MCP 1-4 (Beck e al, 1994). A exp essão des as quimiocinas é egulada po IL-4 e IL-13 a a és das ias STAT6 e NF- κB (Ma suku a e al, 1999). Es e p ocesso é ampliado pela ação dos p óp ios eosinó ilos que ambém sec e am eo axina 1-3 e RANTES (Yao e al, 2009). Ní eis aumen ados de GM-CSF (Hamilos e al, 1998), IL-5 (Bache e al, 1997) e VCAM- 1 (Beck e al, 1996) o am de e ados em RSCcPN compa a i amen e com RSCsPN e con olos. Os ní eis de IL-5 são independen es do es ado a ópico e os de VCAM-1 co elacionam-se com o isco de eco ência pós-ci ú gico (Eweiss e al, 2009). Figu a 1 - Rec u amen o de Eosinó ilos na RSCcPN (adap ado de Vale a e al, 2012). - 11 Adicionalmen e, a molécula de adesão P-selec ina pode egula a eosino ilia ecidual na RSCcPN (Symon e al, 1994), enquan o a L-selec ina pa ece egula a eosino ilia na RSCsPN (Toppila-Salmi e al, 2005). Uma ez p esen es e a i ados, os eosinó ilos desg anulam e libe am mediado es óxicos que dani icam a mucosa epi elial, com descamação e edema ecidual. Adicionalmen e, os eosinó ilos de pólipos nasais exp essam CCL23 (Poposki e al, 2011), quimiocina que ec u a mac ó agos e monóci os, cujos p odu os con ibuem pa a a in lamação c ónica. O mecanismo de desg anulação dos eosinó ilos em RSC não é cla o, mas dados de ou os ecidos suge em que a ligação c uzada dos ece o es de IgA é um igge impo an e (Abu- Ghazaleh e al, 1989). Po ém, os e ei os nos eosinó ilos po IgA podem oco e mesmo na ausência de ligação de an igénio (Ba emes e al, 2005). Finalmen e, oi p opos o que a ba ei a epi elial em RSC es á p e iamen e en aquecida (Ke n e al, 1998), pelo que a desg anulação dos eosinó ilos só acen ua o p ocesso. Os eosinó ilos podem con ibui pa a o emodelling de RSC, sec e ando FCDP (Ohno e al, 1995) bem como TGFα e β-1 (Elo ic e al, 1994). Es udos ul aes u u ais de pólipos nasais a ados com an i-IL-5 se ão necessá ios pa a pe cebe de ini i amen e o seu papel nes e p ocesso. A associação de eosino ilia com doença e a á ia o na-a num al o e apêu ico impo an e. Os glicoco icóides inibem o ec u amen o, sob e i ência e a i ação de eosinó ilos em RSC, eduzindo os ní eis de IL-5 e PCE em sec eções nasais (Van Zele e al, 2010). As e apias-al o com an i-IL-5 em RSCcPN são p ome edo as. Os ensaios clínicos já ealizados demons a am edução da eosino ilia, bem como e icácia clínica (Ge ae e al, 2011). 2.6. Neu ó ilos Os neu ó ilos e am adicionalmen e conside ados células de espos a aguda, com semi ida ela i amen e cu a; po conseguin e, as azões pa a a sua acumulação não são o almen e cla as. Es udos ecen es expandi am o papel dos neu ó ilos com base no epo ó io di e si icado de moléculas e e o as que podem exp essa com es imulação adequada (Man o ani e al, 2011). Os pólipos mais neu o ílicos são os de FC (Sobol e al, 2002). Pa a as ou as o mas de RSC, as di e enças a iam po e nia, p esença ou ausência de pólipos nasais. Os neu ó ilos não subs i uem os eosinó ilos, mas sob epõem-se ao p ocesso. Em caucasianos, a in il ação de neu ó ilos é ligei amen e meno na RSCsPN compa a i amen e à RSCcPN. Po ém, como a in il ação de eosinó ilos na RSCsPN é subs ancialmen e in e io , exis e 12 uma neu o ilia ela i a (Polzehl e al, 2006). Foi, po an o, suge ido como co olá io que RSCsPN e a neu o ílica e RSCcPN mais eosino ílica. Na RSCcPN asiá ica, as in il ações eosino ílica e neu o ílica são signi ica i amen e in e io es à RSCcPN caucasiana, mas como a in ili ação eosino ílica é subs ancialmen e meno , oco e neu o ilia ela i a. A RSCsPN asiá ica é mui o mais neu o ílica do que a RSCcPN asiá ica (Zhang e al, 2008). Os neu ó ilos podem desempenha um papel impo an e na esolução da in lamação, bem como no es ado in lama ó io c ónico. A in lamação c ónica neu o ílica é obse ada na DPOC e na FC, mediando dano ecidual ex enso e dis unção o gânica (Man o ani e al, 2011). O ec u amen o dos neu ó ilos oco e po ação de IL-8, ci oquina que es á aumen ada na RSCcPN e RSCsPN (Van Zele e al, 2006) e é libe ada em pa e pelas células epi eliais nasais em espos a a PAR-2 (Rudack e al, 2007). Os neu ó ilos sec e am enzimas p o eolí icas que podem al e a o equilíb io p o ease- an ip o ease p o ocando dano e emodelling. A acumulação excessi a de neu ó ilos pode de e -se ao me abolismo inadequado de PGP, que esul a da queb a da MEC (Wea hing on e al, 2006). O umo do abaco pode in e e i com o me abolismo de PGP, o iginando a in il ação neu o ílica da DPOC. Na FC oi p opos o que baixos ní eis de clo e o ex acelula diminuem a queb a isiológica de PGP nas ias aé eas in e io es (Snelg o e e al, 2010). Po ém, desconhece-se se es e p ocesso oco e em pólipos de FC ou de RSC em ge al. 2.7. Mas óci os Os mas óci os são células esiden es que a uam na imunidade ina a e cica ização da mucosa. Após a i ação pa cialmen e a a és de RRP, libe am g ânulos p é- o mados con endo his amina, se o onina, p o eoglicanos e se ina-p o eases e sec e am de no o eicosanoides, quimiocinas e ci oquinas (S one e al, 2010). Es es mediado es p omo em o edema ecidual, enquan o as se ina-p o eases a uam nos ece o es PAR, deg adam a MEC e diminuem a in eg idade da ba ei a (Pawanka e al, 2007). P os aglandinas de i adas de mas óci os podem ec u a e a i a di e amen e os lin óci os Th2 em pólipos nasais, independen emen e da a i ação de RCTs (Xue e al, 2005). A desg anulação de mas óci os em sido mais equen emen e implicada na RA, sendo impulsionada pela ligação c uzada de IgE a an igénios. A desg anulação de mas óci os pode se desencadeada di e amen e pela p o eína es a ilocócica A (Pa ou e al, 2008). 13 O FCE pode se impo an e no ec u amen o de mas óci os em RSCcPN (Kowalski e al, 2005). Es udos uncionais suge em que os mas óci os na RSCcPN são mais a i os e podem se mais sensí eis a es ímulos ex e nos in i o (Pa ou e al, 2009). Po ém, a impo ância ela i a dos mas óci os na RSCcPN pe manece obscu a. Medicamen os especí icos des inados a inibi a a i idade de mas óci os a mon an e são uma á ea de pesquisa a i a que pode ajuda a elucida a sua impo ância. 2.8. Lin óci os B, plasmóci os e imunoglobulinas Aumen o dos ní eis de células B e plasmóci os (Polzehl e al, 2006), bem como cen os ge mina i os semelhan es a olículos (Ge ae e al, 2005) o am de e ados em RSCcPN, suge indo uma des egulação da imunidade humo al. Ní eis aumen ados de IgA, IgE e IgG es ão ambém p esen es em homogeneizados de pólipos sem co elação com ní eis plasmá icos, suge indo que a sín ese signi ica i a oco e localmen e (Van Zele e al, 2006). A sec eção ónica de sIgA po plasmóci os e células olicula es a ua conjun amen e com ou os a o es de p o eção ina a e o luxo mucocilia , limi ando a colonização da mucosa sem in lamação e dano ecidual (Ce u i e al, 2011). Ge almen e são de a inidade ela i amen e baixa e T-dependen es. A ci oquina BAFF, que a o ece a p oli e ação des as células e a mudança de classe das imunoglobulinas, es á p esen e em maio quan idade na RSCcPN e os seus ní eis co elacionam- se com o núme o de células B (Ka o e al, 2009). Camundongos ansgénicos pa a o gene BAFF desen ol e am doenças au oimunes (Mackay e al, 1999); es udos em pólipos homogeneizados demons am aumen o da p odução de an ico pos an inuclea es IgA e IgG na ausência de au o-imunidade sis émica (Tan e al, 2011). Es es au oan ico pos o am de e ados mais no subconjun o de doen es com doença e a á ia, subme idos a múl iplas ci u gias de e isão. A IgD es á p esen e em quan idades signi ica i as na mucosa (Chen e al, 2010). Pensa-se que exe ce e ei os p o e o es ligando-se aos an igénios e do ando os basó ilos com imunoglobulinas al amen e ea i as con a bac é ias espi a ó ias (Chen e al, 2009). Os basó ilos podem a ua como células ap esen ado as de an igénios, mig ando pa a os lin onodos pa a inicia espos as B e Th2 (Ka asuyama e al, 2009). Ní eis ele ados de IgE es ão p esen es na RSCcPN, independen es da a opia sis émica e co elacionam-se com a p esença de IgE a supe an igénios S aphilococcus (Bache e al, 2001), ele ados ní eis de PCE e asma comó bida (Bache e al, 2010). O meio de ci oquinas Th2, além de e ei os p ó-eosino ílicos, pode a o ece indi e amen e a p odução de IgE desencadeando a oca de classe de células B. Além disso, a p o eína SpA 14 p omo e di e amen e a p oli e ação de células B in i o, conduzindo possi elmen e o p ocesso de IgE nos pólipos nasais (Bache e al, 2008). 2.9. Lin óides T e pad ões de ci oquinas Rela i amen e poucos es udos examina am o papel das células T na mucosa nasal, endo a maio ia sido ealizada in i o, e os a o es in i o que medeiam as espos as de células T con inuam ainda po de e mina . No que diz espei o a RSC, a ausência de um modelo animal amplamen e acei e ag a a o p oblema, po an o, mui a da comp eensão da a i idade das células T na mucosa nasal é baseada na ex apolação (Fokkens e al, 2012). Depois de se em ap esen ados aos an igénios po células dend í icas e/ou basó ilos, os lin óci os T CD4+ naï e di e enciam-se numa de á ias linhagens de células T, de e minando a na u eza da espos a imune adap a i a. Foi p opos o que as á ias linhagens de células T e e o as o iginam enó ipos dis in os de RSC (Zhu e al. 2010). Es abelece o pad ão e e o T p edominan e pode, po an o, ajuda a de e mina isiopa ologia, o ien a o a amen o ou a é mesmo p e e o p ognós ico. Em caucasianos, os es udos indicam que a RSCsPN é um dis ú bio Th1, com ní eis ela i amen e mais ele ados de IFN-γ e um in il ado celula ico em mac ó agos, enquan o a RSCcPN é um dis ú bio Th2, com ní eis ela i amen e ele ados de IL-4, IL-5 e IL-13 e um in il ado celula p edominan emen e eosino ílico (Sobol e al, 2002). T-be RORc GATA-3 FOXP3 Figu a 2 - Linhagens de células T, a o es de ansc ição e pad ões de ci oquinas p esen es em RSC (adap ado de Pe e son, 2012) 15 Os pólipos nasais de doen es com FC são p o a elmen e um dis ú bio Th17, embo a isso não enha sido di e amen e a aliado (Dubin e al, 2011). Há e idências pa a um de ici ela i o de unção T egulado a baseado na diminuição da exp essão de FOXP3 e de TGF-β (Van B uaene e al, 2008). Es a diminuição pa ece se consis en e an o em pólipos asiá icos e caucasianos apesa de di e enças cla as na in lamação, suge indo um papel undamen al pa a TGF-β na o mação de pólipos (Zhang e al, 2008). A RSCsPN asiá ica é um dis ú bio ela i amen e Th1, semelhan e aos caucasianos, já a RSCcPN asiá ica demons ou um en iesamen o no sen ido Th1/Th17, com menos IL-5 do que a RSCcPN caucasiana, o que es á de aco do com um meno in il ado eosino ílico e um maio in il ado neu o ílico (Cao e al, 2009). Ou os in es igado es, po ém, não encon a am di e enças en e pólipos asiá icos e caucasianos no que diz espei o à IL-5 ou à eosino ilia, p o a elmen e e le indo amplas a iações de a o es ambien ais e/ou gené icos no con inen e asiá ico (Li e al, 2011; Fan e al, 2011). Uma p opo ção subs ancial de pólipos chineses é nega i a pa a as ci oquinas-cha e IFN-γ, IL-5 e IL-17, sendo denominados pólipos KCN (Bache e al, 2010 Maio). Um es udo de ollow- up associou os pólipos KCN a colonização bac e iana g am-nega i a, e o subconjun o de pólipos chineses Th2 a bac é ias g am-posi i as (Ba e al, 2011). Con udo, não ica cla o se os pad ões de ci oquinas podem p e e enó ipo clínico ou espos a a e apêu ica. Embo a es es es udos ep esen em ag upamen os de dados, alo es a ípicos de pacien es indi iduais es ão p esen es em cada g upo e con inua po se demons ado se esses alo es disc epan es são dis in os em e mos de e iologia e compo amen o clínico (Fokkens e al, 2012). 2.9.1. Células Lin óides Ina as de Ci culação As CLIs mig am pa a o local de es imulação, libe ando ci oquinas que in luenciam a pola ização das células dend í icas e a o mação e di e enciação de células T (Spi s e al, 2011). Figu a 3 - Respos as das CLIs na RSCcPN (adap ado de Ba low e al, 2012). As CLIs espondem a quimiocinas p o enien es de células esiden es, incluindo células endo eliais, e são células ina as, econhecendo p e e encialmen e pad ões molecula es de 16 células s essadas/in e adas ia RRPs e p o ocando a lise celula . Es as células uncionam como células e e o as de ansição, unindo imunidade ina a e adap a i a (Fokkens e al, 2012). Na RSCcPN, as CLIs a é ago a iden i icadas são Th2, espondendo a ci oquinas como IL-25, IL-33 e TSLP e p oduzindo IL-4, IL-5 e IL-13 (Allakh e di e al, 2009; Hammad e al, 2011). Desconhece-se se desempenham algum papel na homeos asia, na RSCcPN asiá ica, em pólipos de FC ou na RSCsPN (Fokkens e al, 2012). 2.9.2. Lin óci os T ci o óxicos As células T CD8+ di e enciam-se e p oli e am após exposição ao an igénio ap esen ado pelas células dend í icas. Es e p ocesso é ampliado po ação de células T CD4+, le ando à o mação de LCTs. Os LCTs econhecem an igénios mic obianos na supe ície de células in e adas jun amen e com moléculas MHC classe I, a a és de RCTs, libe ando g ânulos óxicos que p omo em a apop ose, eliminando pa ogénios in acelula es. Têm um epo ó io de espos a es i o, ocado comummen e em an ígenios luminais (Fokkens e al, 2014). Exis e um subg upo de doen es de RSC com baixos ní eis de T CD8+, no en an o, êm um pe il de doença no a elmen e simila à RSC con encional, o que suge e que es a imunode iciência, sis émica ou localmen e mediada, é bem ole ada e pode es a p esen e nou as o mas de RSC. Es e subg upo pode eque e possi elmen e e apias an ibac e ianas como pa e do a amen o (Gab a e al, 2014). 2.9.3. As células NKT As células NKT são uma população de lin óci os nume icamen e pequena que êm ca a e ís icas das células NK e das células T. Têm RCTs de a iabilidade limi ada, no malmen e con a an ígenios lipídicos. São ambém on e de IFN-γ, ci oquina que a i a mac ó agos e p omo e a di e enciação Th1 (Fokkens e al, 2012). 2.9.4. Lin óci os T de memó ia Lin óci os T de memó ia são na ealidade o subconjun o de lin óci os T mais p edominan e em RSCcPN (Sanchez-Segu a e al, 1998). Es as células de memó ia espondem a uma exposição subsequen e ao an igénio. 17 3. Remodelling O p ocesso de emodelling ecidual es á elacionado com a al e ação da composição e o ganização es u u al dos ecidos ela i amen e ao no mal, ge almen e em espos a ao s ess. Á eas de hipe plasia e descamação são apa en es no epi élio de RSCcPN (Sai oh e al, 1999). A diminuição da cica ização epi elial, da unção de ba ei a e da sec eção an imic obiana ina a o nam o epi élio mais pe missi o e ulne á el em RSCcPN, esul ando em al e ações secundá ias na mucosa subjacen e (Ke n e al, 1998). Pad ões de emodelling pouco dis in os da MEC da lâmina p óp ia êm sido associados com subconjun os de doença. Na RSCcPN, a MEC é g ossei amen e ca ac e izada po á eas de edema, enquan o a RSCsPN é ca ac e izada po á eas de ib ose (Be ge e al, 1998). Os pólipos caucasianos e asiá icos exibem pad ões de emodelling, edema e edução da deposição ecidual de colagénio semelhan es (Fokkens e al, 2012). A TGF-β, p esen e em baixos ní eis na RSCcPN e em al os ní eis na RSCsPN (Van B uaene e al, 2008), pode modula a deposição de MEC (Halwani e al, 1998). Ní eis baixos podem diminui a epa ação de ecidos e a o mação de colagénio com deposição secundá ia de albumina e edema, enquan o ní eis ele ados p o ocam espessamen o da memb ana basal, deposição excessi a de colágenio e ib ose (Van B uaene e al, 2009). Um es udo mui o ecen e ocado na RSCsPN em es ádio inicial suge iu que o aumen o de TGF-β es á p esen e an es do início da espos a in lama ó ia (Van B uaene e al, 2011), endo sido suge ida a hipó ese de RSC se p incipalmen e uma doença de emodelling em ez de um dis ú bio in lama ó io c ónico. O FCDP, implicado no emodelling da MEC das ias aé eas in e io es, pode desempenha um papel no das ias aé eas supe io es de RSC e Asma (Kouzaki e al, 2009). A MEC é dinâmica, e le indo o esul ado global de sín ese e deg adação, sendo egulada pa cialmen e pelas ações das MMPs e TIMPs (A aujo e al, 2008). 24 Bibliog a ia Abu-Ghazaleh, R. I., Fujisawa, T., Mes ecky, J., Kyle, R. A., & Gleich, G. J. (1989). IgA-induced eosinophil deg anula ion. J Immunol, 142(7), 2393-2400. Ahmed, S. K., Williams, J. L., D ake-Lee, A., & Eggin on, S. (2008). No signi ican ole o angiogenesis in nasal polyposis. Am J Rhinol, 22(1), 24-28. doi: 10.2500/aj .2008.22.3124 Allakh e di, Z., Comeau, M. R., Smi h, D. E., Toy, D., Endam, L. M., Des osie s, M., . . . Delespesse, G. (2009). CD34+ hemopoie ic p ogeni o cells a e po en e ec o s o alle gic in lamma ion. J Alle gy Clin Immunol, 123(2), 472-478. doi: 10.1016/j.jaci.2008.10.022 An unes, M. B., Gudis, D. A., & Cohen, N. A. (2009). Epi helium, cilia, and mucus: hei impo ance in ch onic hinosinusi is. Immunol Alle gy Clin No h Am, 29(4), 631-643. doi: 10.1016/j.iac.2009.07.004 A aujo, B. 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