Alergias e intolerâncias alimentares - Novas perspetivas

Artigo de Revisão Bibliográfica Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina ALERGIAS E INTOLERÂNCIAS ALIMENTARES – NOVAS PERSPETIVAS – Helena Maria Carvalho Monte Orientadora: Drª Marta Salgado Rodrigues Porto, Junho de 2015 Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 1! Helena Maria Carvalho Monte ALERGIAS E INTOLERÂNCIAS ALIMENTARES – NOVAS PERSPETIVAS Artigo de Revisão Bibliográfica do Mestrado Integrado em Medicina submetido no Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Ano letivo 2014/2015 Orientadora: Marta Salgado Rodrigues Categoria: Assistente Hospitalar de Gastrenterologia e Assistente da Unidade Curricular de Medicina I no ICBAS/CHP Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto. Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 2! Correspondência: Rua Joaquim Ferreira, nº 132, Riba de Ave 4765-251 Riba de Ave [email protected] Telemóvel: 912196370 Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 3! Índice Resumo............................ ....................................................................................................... .....6 Abstract ........................................................................................................................................ 7 Introdução ..................................................................................................................................... 8 Capítulo I: ALERGIAS ALIMENTARES ........................................................................................ 9 Epidemiologia ........................................................................................................................... 9 Sintomatologia ........................................................................................................................ 10 Diagnóstico ............................................................................................................................. 11 – Testes cutâneos (Skin Prick Test): ............................................................................... 11 – IgE sérico específico: ................................................................................................... 12 – Teste de contacto atópico: ........................................................................................... 13 – Dieta de eliminação: ..................................................................................................... 13 – Testes de Provocação Oral: ......................................................................................... 13 Tratamento ............................................................................................................................. 14 Alergias Não Mediadas por IgE: ............................................................................................. 15 – Enterocolite induzida por proteínas alimentares .......................................................... 15 – Enteropatia induzida por proteínas alimentares ........................................................... 16 Alergias Mistas (IgE e não IgE mediadas): ............................................................................ 16 – Esofagite eosinofílica .................................................................................................... 16 – Gastroenterite eosinofílica ............................................................................................ 19 – Protocolite eosinofílica .................................................................................................. 20 Capítulo II: INTOLERÂNCIAS ALIMENTARES .......................................................................... 23 Epidemiologia ......................................................................................................................... 23 Etiologia .................................................................................................................................. 23 Sintomatologia ........................................................................................................................ 26 Diagnóstico ............................................................................................................................. 27 – Exclusão alimentar, melhoria sintomática e desafios alimentares ............................... 27 – Testes Respiratórios ..................................................................................................... 27 – Endomicroscopia Laser Confocal ................................................................................. 28 – Testes não validados .................................................................................................... 28 Tratamento ............................................................................................................................. 29 Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 4! Capítulo III: PERTURBAÇÕES RELACIONADAS COM O GLÚTEN ........................................ 30 Alergia ao trigo ....................................................................................................................... 30 Doença Celíaca ...................................................................................................................... 31 Intolerância ao glúten não doença celíaca ............................................................................. 32 Conclusão ................................................................................................................................... 34 Referências Bibliográficas: ......................................................................................................... 35 Índice de Figuras: Figura1: Tipos de reações alimentares adversas........................................................................8 Figura 2: Sinais e sintomas das alergias alimentares... ............................................................ 11 Figura3: Realização de teste cutâneo para diagnóstico de alergia alimentar............................12 Figura 4: Achados típicos de esofagite eosinofílica...................................................................18 Figura 5: Colonoscopia e biópsia de cólon de um paciente com colite eosinofílica .................. 21 Figura 6: Relação entre os FODMAPs e os sintomas gastrointestinais .................................... 25 Figura 7: Classificação das perturbações relacionadas com o glúten.......................................30 Figura 8: Algoritmo para o diagnóstico diferencial das diferentes perturbações relacionadas com o glúten........................................................................................................................33 Índice de Tabelas: Tabela 1: Indicações para a realização dos testes de provocação oral .................................... 14 Tabela 2: Patologias gastrointestinais desencadeadas por alergéneos alimentares ................ 22 Tabela 3: Fontes dietéticas e mecanismos dos químicos alimentares nos sintomas gastrointestinais .................................................................................................................. 23 Tabela 4: Exemplos de fontes dietéticas de FODMAPs ............................................................ 26 Tabela 5: Testes não validados para diagnóstico de intolerâncias alimentares ........................ 28 Tabela 6: Critérios de diagnóstico de doença celíaca ............................................................... 32 Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 5! Lista de Abreviaturas: AA – Alergia Alimentar Anti-AGA – anticorpo anti-gliadina deaminada Anti-EMA – anticorpo anti-endomísio Anti-tTG – anticorpo anti-transglutaminase DC – Doença Celíaca EDA – Endoscopia Digestiva Alta EDB – Endoscopia Digestiva Baixa EEo – Esofagite Eosinofílica FODMAPs - Fermentable Oligo-, Di-, Mono-saccharides And Polyols GEO – Gastroenterite Eosinofílica HLA – Antigénio Leucocitário Humano IA – Intolerância Alimentar IgE – Imunoglobulina E IGNDC – Intolerância ao Glúten não Doença Celíaca IlInterleucina PEo – Protocolite Eosinofílica SII – Síndrome do Intestino Irritável Th – Células T helper TNF – Fator de Necrose Tumoral ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 6! Resumo ! As alergias e intolerâncias alimentares têm ganho importância na comunidade científica médica devido à sua crescente prevalência, ao forte impacto na vida do paciente e às novas formas de tratamento. As reações adversas alimentares resultam da ingestão de um alimento ou constituintes. Podem ter uma causa imunológica e serem desencadeadas por anticorpos imunoglobulina E específicos (alergias imunoglobulina E mediadas) ou podem ser resultado de mecanismos imunológicos desencadeados por células ou outros mediadores do sistema imunológico (alergias não imunoglobulina E mediadas). As reações adversas sem causa imunológica representam o grupo das intolerâncias alimentares. Esta dissertação tem como propósito uma revisão da literatura nacional e internacional acerca das reações alimentares adversas, com especial enfoque sobre as patologias diretamente relacionadas com o trato gastrointestinal e as novas formas de tratamento. Foram analisados artigos selecionados com recurso a diversas plataformas de pesquisa, desde Pubmed, ScienceDirect, Ebsco, Medscape, focados nas diversas patologias relacionadas com as alergias e intolerâncias alimentares. Foram abordadas as manifestações, diagnóstico e tratamento das alergias mediadas por imunoglobulina E, por células e mistas, como a esofagite, gastroenterite e protocolite eosinofílica. Também foram desenvolvidos os mecanismos das intolerâncias alimentares e as dietas de exclusão, nomeadamente sem Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides And Polyols. Por fim, destacam-se as perturbações relacionadas com o glúten. Palavras-Chave: Alergias Alimentares, Intolerâncias Alimentares, Glúten, FODMAPs, Intolerância ao Glúten Não Doença Celíaca, Dieta de eliminação! ! ! ! ! ! ! Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 7! Abstract The field of food allergies and intolerances has recently gained importance in the scientific and medical communities not only due to its rising prevalence and the heavy toll such diseases have on the lives of patients but also due to the new forms of treatment that have recently been developed. Adverse food reactions are caused by ingestion of a particular food or its constituents. Its cause may be either immunological, in which case the reaction is triggered by specific immunoglobulin E antibodies (immunoglobulin E mediated allergies), or they might be a result of immunological mechanisms triggered by cells or other imune system mediators (non-immunoglobulin E mediated allergies). Adverse food reactions with no immunological source are commonly described as food intolerances. In this dissertation, an overview of portuguese and international literature regarding adverse food reaction is presented. Special attention is given to the thematic of the pathologies directly related to the gastrointestinal tract and the novel treatments that have arisen. The collection of scientific papers analysed in this study was selected through the use of search platforms such as Pubmed, Science Direct, Ebsco and Medscape and focusing on the diverse pathologies related to food allergies and intolerances. In this document, the manifestations, diagnosis and treatment of immunoglobulin E mediated allergies, both by cells and of mixed cause, such as esophagitis, gastroenteritis and eosinophilic proctocolitis are approached. The mechanisms of food intolerances and exclusion diets are also exposed, namely the diets without Fermentable Oligo-, Di-, Mono-saccharides and Polyols. The gluten related perturbations are also summarized in this study. Keywords: Food Allergy, Food Intolerance, Gluten, FODMAPs, Non-coeliac Gluten Sensitivity, Food Exclusion Diet ! ! ! ! ! ! ! ! ! Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 8! Introdução ! As alergias e intolerâncias alimentares (IA) são uma problemática crescente nos dias que correm e têm um impacto negativo na economia familiar, interações sociais, absentismo laboral e escolar, bem como na qualidade de vida dos indivíduos [1, 3]. As alergias alimentares (AA) são patologias muito heterogéneas, quer em termos da patofisiologia quer em termos de manifestações clínicas [4]. Apesar da terminologia para esta temática ser bastante divergente em diferentes partes do globo, o termo AA refere-se a uma resposta imune diretamente relacionada com os alimentos. Em 2010, a Unites States National Intitutes of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) definiu AA como uma reação adversa decorrente de uma resposta imune específica que ocorre de forma reprodutível após a exposição a um dado alimento [5]. Esta definição engloba as respostas imunes mediadas por Imunoglobulina E (IgE), não mediadas por IgE ou a combinação das duas [4, 6]. As IA distinguem-se das alergias por não estarem relacionadas com uma resposta imune. As intolerâncias são reações adversas que se desenvolvem após a ingestão de determinado alimento. Esta patologia pode ser mediada por mecanismos metabólicos, tóxicos, farmacológicos ou idiopáticos [6-9]. Apresenta-se, de seguida, um esquema que mostra as reações alimentares adversas e a sua divisão por categorias (Figura 1). Este documento pretende apresentar uma revisão das reações adversas alimentares. No capítulo I serão descritas as alergias alimentares, no capítulo II as intolerâncias alimentares e no capítulo III as perturbações relacionadas com o glúten. Reações alimentares Mediadas imunologicamente IgE mediadas Não IgE mediadas Mistas (IgE e não IgE) Não mediadas imunologicamente Metabólicas Farmacológicas Tóxicas Idiopáticas/ Indefinicas Figura'1'Tipos'de'reações'alimentares'adversas'(Adaptado'de'[1]) Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 15! os sintomas não melhorarem dentro de 5-10 minutos poderá ser necessário a administração de uma segunda dose de adrenalina [2, 14, 18]. A imunoterapia tem sido estudada como forma de tratamento das AA. São administradas doses crescentes de um alergéneo alimentar durante alguns meses de modo ao organismo desenvolver tolerância [19]. O objetivo da imunoterapia é a ausência de respota ao alergéneo e uma tolerância permanente. Existem várias formas de administração, sendo a oral a preferida, mas também pode ser por via sublingual e subcutânea [20]. Os estudos ainda não são consistentes para esta terapêutica ser disponibilizada [19, 21]. Alergias Não Mediadas por IgE: Um grupo restrito de AA não se deve a uma resposta imunológica IgE mediada, mas sim a mecanismos imunológicos mediados por células. Nestes casos os testes que detectam anticorpos anti-IgE não são úteis. Este grupo de AA pode ser devido a um processamento anormal de antigéneos e/ou mecanismos mediados por células. – Enterocolite induzida por proteínas alimentares Esta síndrome é diagnosticada mais frequentemente em lactentes com cerca de uma semana a 3 meses de idade. Os sintomas mais comuns são vómitos e diarreia que podem originar desidratação [22]. Em um terço dos lactentes pode também surgir acidose. Atraso no crescimento e distensão abdominal podem também estar presentes [23]. Os alimentos mais implicados nesta síndrome são o leite de vaca e as proteínas do leite de soja, mas outros alergéneos como o trigo, arroz, amendoim, frango, perú, nozes e peixe podem estar associados no caso de diagnóstico em indivíduos adultos [24]. As fezes podem conter sangue oculto, neutrófilos e eosinófilos. Biópsias do jejuno mostram vilosidades achatadas, edema, aumento do número de linfócitos, eosinófilos e mastócitos [25, 26]. O mecanismo imunológico ainda não é totalmente conhecido, mas alguns estudos sugerem que os antigéneos alimentares induzem a secreção de TNF-α pelas células mononucleares locais. Outros estudos sugerem, no entanto, que a enterocolite se deve a uma baixa expressão de receptores do TGF-β tipo 1 [22, 26]. O diagnóstico pode ser estabelecido quando há uma resolução dos sintomas dentro de 72 horas após suspensão do(s) alimento(s) e se verifica que os testes de provocação oral provocam os sintomas. Nestes testes adiministra-se 0,3-0,6 g/Kg do alergéneo suspeito e monitoriza-se as contagens de leucócitos no sangue periférico. Os vómitos surgem dentro de 1-4 horas, enquanto que a diarreia surge após 4-8 horas. Os neutrófilos no sangue periférico Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 16! aumentam pelo menos 3500 células/mm3 em cerca de 4-6 horas após o desenvolvimento dos sintomas [6, 25, 27]. O tratamento desta patologia consiste na eliminação do alergéneo implicado. É importante o seguimento por profissionais especializados de modo a manter uma alimentação adequada e sem restrições alimentares desnecessárias [27]. – Enteropatia induzida por proteínas alimentares As enteropatias apresentam-se habitualmente nos primeiros meses de vida com diarreia e insuficiente aumento de peso. Em cerca de 80% há esteatorreia ligeira a moderada. Podem surgir também vómitos, atraso do crescimento e malabsorção. O leite de vaca é o alergéneo mais comum, embora a soja, os ovos, o trigo, o arroz, o frango e o peixe também possam estar implicados na patologia [28-30]. O diagnóstico é estabelecido quando se identifica o alergéneo e ao eliminá-lo da dieta, há resolução completa dos sintomas em dias a semanas. Na endoscopia é possível visualizar uma atrofia irregular das vilosidades e nas biopsias há um predomínio de células mononucleares e pequeno número de eosinófilos. Pode surgir anemia em 40% dos doentes e uma percentagem maior de crianças apresenta perda proteica. A resolução das lesões intestinais pode demorar 6 a 18 meses após eliminação do alergéneo [6, 30]. A Doença Celíaca (DC), apesar de ser parte integrante deste grupo de patologias, não será aqui abordada mas sim no Capítulo III – Perturbações Relacionadas com o Glúten. Alergias Mistas (IgE e não IgE mediadas): Este grupo de patologias pode ser causado por uma resposta mediada por IgE e/ou não mediada por IgE. A esofagite, gastroenterite e protocolite eosinofílicas apresentam caracteristicamente uma infiltração por eosinófilos nos respetivos órgãos e também eosinofilia periférica em mais de 50% dos indivíduos. Nos pacientes em que ocorre uma resposta imune mediada por IgE desencadeada pelos alimentos há, geralmente, uma associação com outras doenças atópicas, concentrações séricas elevadas de IgE, teste cutâneos positivos a vários alimentos, eosinofilia periférica, anemia por défice de ferro e hipoalbuminemia [6]. – Esofagite eosinofílica (EEo) Esta patologia é mais comum em crianças, especialmente do sexo masculino. Encontra-se muitas vezes associada a outras doenças atópicas, tais como a dermatite atópica, rinite/ sinusite, asma e AA. Nas crianças há atopia em cerca de 50-80%. Já nos adultos as taxas são mais baixas [31]. Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 17! A patofisiologia da EEo ainda não está totalmente esclarecida. As evidências sugerem que a doença está associada a uma resposta celular mediada por células Th2. Nestes pacientes foram encontrados níveis elevados destas células, bem como de interleucina (IL) 4, 5 e 13 e mastócitos. As interleucinas são essenciais na ativação e recrutamento de eosinófilos para o local. Algumas evidências sugerem também uma predisposição genética associada ao gene da eotaxina 3, uma quimiocina envolvida na acumulação e adesão de eosinófilos, que se encontra hiperexpressa nos pacientes com EEo [32]. Nas crianças, pode apresentar-se com sintomas de regurgitação, vómitos, irritabilidade, recusa alimentar, saciedade precoce e atraso no crescimento. Já nos adultos a sintomatologia pode ser ligeiramente diferente, apresentando-se com disfagia e impactação, dor torácica e epigastralgias [6]. Segundo as indicações publicadas em 2011, a EEo é definida como uma “doença imune crónica mediada por antigéneos, caracterizada por sintomas de disfunção esofágica e inflamação eosinofílica predominante”. Para o seu diagnóstico são necessários 3 critérios: sintomas de disfunção esofágica, mais de 15 eosinófilos por campo de maior ampliação e eosinofilia limitada ao esófago, tendo sido já excluídas outras causas de eosinofilia esofágica [32-34]. É importante considerar a EEo na avaliação da deglutição e sintomas do trato gastrointestinal superior anormais. Estudos ao longo dos últimos anos têm demonstrado que EEo é agora uma das principais causas de disfagia esofágica entre pacientes adultos, perdendo apenas para a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) [35]. Na endoscopia digestiva alta (EDA) podemos ver diversas alterações, desde mucosa em anel, ulcerações, pápulas esbranquiçadas ou estenoses, mas estas alterações podem não estar presentes em cerca de um terço dos pacientes com EEo [6, 32]. Na figura 4 são demonstradas algumas dessas alterações observadas na endoscopia [36]. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 18! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! O tratamento desta entidade tem como objetivo a melhoria clínica e histológica, bem como a correção e prevenção de complicações [31]. Os corticóides tópicos são os fármacos de primeira linha. A fluticasona e o budenoside melhoram os sintomas, diminuem a eosinofilia e são bem tolerados [37, 38]. Após a descontinuação destes fármacos é habitual haver recorrência sintomática na maioria dos doentes. Os corticóides sistémicos não devem ser a primeira escolha, devido aos seus efeitos colaterais [32]. Por isso, os corticóides sistémicos são reservados para terapia de segunda linha, quando os corticóides tópicos não são efetivos, ou como primeira linha em crianças com sintomas severos, malnutrição, intolerância alimentar, e desta forma, é necessário uma resposta rápida para melhoria sintomática [31]. Pelos mecanismos imunes destacados acima, supõem-se que os antagonistas dos leucotrienos possam ser uma opção no tratamento desta patologia. O Montelukast ainda não é utilizado habitualmente, encontra-se ainda reservado para terapias de segunda linha [31, 39]. O Anti-IL-5 (mepolizumab), por interferir na patogénese da EEo, tem demonstrado melhoria dos sintomas e redução dos níveis de eosinófilos no esófago. Também o anticorpo anti-IgE (omalizumab) tem-se mostrado eficaz noutras condições atópicas, mas ainda não está recomendado para o tratamento desta patologia [31, 40]. Pelo facto de os alergéneos alimentares contribuírem para a patogénese da EEo em muitos pacientes, a identificação e eliminação dos ditos alergéneos é eficaz na resolução do quadro clínico [31]. Uma fórmula elementar, composta por aminoácidos, hidratos de carbono e triglicerídeos Figura 4 Achados endoscópicos típicos de esofagite eosinofílica. A – Anéis esofágicos e estreitamento do calibre do esófago. B – Anéis discretos. C – Anéis e sulcos lineares, palidez da mucosa e diminuição da vasculatura. D – Sulcos lineares, diminuição da vasculatura e palidez. E – Sulcos lineares e exsudados, palidez da mucosa e diminuição da vasculatura. (Retirado de[24]) Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 19! de cadeia média, é livre de alergéneos e mostrou uma eficácia muito elevada no tratamento de crianças com EEo. Os sintomas e a eosinofilia melhoraram em 2-6 semanas de dieta e em alguns relatos há melhoria em apenas 9 dias. As desvantagens deste tipo de dieta são os preços elevados, a falta de sabor, ser extremamente restritiva e ter efeitos adversos na qualidade de vida [31, 41] . Uma outra abordagem possível é a eliminação dos 6 alergéneos alimentares mais comuns: leite, ovos, trigo, soja, marisco e nozes. Estudos demonstram que 74% dos indivíduos têm uma diminuição para menos de 10 eosinófilos por campo de maior ampliação e 95% apresentam uma melhoria sintomática [31, 42]. Uma última abordagem possível é a eliminação dos alergéneos identificados nos testes realizados. Após eliminação do alergéneo há uma melhoria clínica e histológica [31]. A dilatação endoscópica está reservada para aqueles pacientes com EEo e estenoses associadas ou diminuição do calibre esofágico e disfagia sintomática. Esta técnica permite apenas uma melhoria sintomática, sem alteração da inflamação eosinofílica [31, 32, 43]. – Gastroenterite eosinofílica (GEo) Esta patologia pode afetar pessoas em qualquer faixa etária, mas há uma predominância clara do sexo masculino e entre terceira a quinta década de vida. Estima-se que possa acometer 22-28 em cada 100000 pessoas [44, 45]. A GEo pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal desde o esófago ao recto, mas as áreas mais afectadas são o estômago e o duodeno. Ainda não é clara a sua patogénese, mas suspeita-se que reações de hipersensibilidade possam estar envolvidas, isto porque cerca de 50% das pessoas acometidas têm história de asma, rinite, eczema e alergia a fármacos. É comum haver eosinofilia periférica e níveis elevados de IgE sérico, mas estes parâmetros não são universais [46]. O mecanismo GEo ainda não é conhecido. Um grupo de doentes refere exacerbações dos sintomas após a ingestão de determinados alimentos e têm anticorpos anti-IgE específicos, mas a maioria não desenvolve os sintomas por esse mecanismo e pensa-se que se possa tratar de um mecanismo mediado por células[6]. Tal como visto para a EEo, as IL-3 e IL-5, fator de crescimento de colónias de macrófagos e a eotaxina recrutam e ativam os eosinófilos, desencadeando o quadro clínico [47, 48]. Podemos dividir esta patologia em 3 tipos, de acordo com a camada predominantemente envolvida: mucosa, muscular e subserosa. Os sintomas variam de acordo com o envolvimento dos diferentes órgaos e as diferentes camadas [44, 49]. As principais manifestações da GEo são a dor abdominal, náuseas, vómitos, diarreia, Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 20! perda de peso, ascite, malabsorção e enteropatia perdedora de proteínas. Em algumas crianças pode ocorrer um edema generalizado secundário à hipoalbuminemia [6, 44]. O diagnóstico é proposto quando há sintomatologia gastrointestinal (na maioria das vezes é dor abdominal), infiltrados eosinofílicos numa ou mais áreas do trato gastrointestinal (>50 eosinófilos por campo de maior ampliação), na ausência de outras causas de eosinofilia e exclusão de envolvimento de outros orgãos extra-intestinais [46, 47]. Apesar de não haverem alterações patognomónicas na EDA é comum encontrar áreas eritematosas, friáveis, nodulares e ulcerativas. Uma inflamação difusa pode resultar na perda das vilosidades, envolvimento de múltiplas camadas, edema submucoso e fibrose [47]. Nas biopsias gastrointestinais há uma infiltração excessiva de eosinófilos, associada a eosinofilia periférica em 50% dos doentes [50]. Os corticóides são a terapia de primeira linha para a melhoria sintomática e histológica, tendo sido observadas taxas de resposta de 90%. A duração do tratamento não está bem determinada, e muitas vezes a sua descontinuação leva a recidivas [47, 51]. Os antagonistas dos receptores dos leucotrienos também são utilizados como terapia de segunda linha em alguns casos [47]. Por vezes é necessário recorrer a tratamento cirúrgico para a resolução de quadros obstrutivos[47]. Por a GEo estar associada, por vezes, a quadros de AA, também se pode optar pelas diversas restrições dietéticas descritas para a EEo. – Protocolite eosinofílica (PEo) Esta patologia apresenta-se, habitualmente, em idade muito precoce. É comum em crianças com poucos meses de vida e secundariamente a proteínas do leite de vaca ou soja. Metade dos casos acontecem em crianças que estão a ser amamentadas, devido aos antigéneos alimentares que passam pelo leite materno [6, 52] . Estas crianças tendem a parecer saudáveis, mas detecta-se sangue, macroscopicaou microscopicamente nas fezes.!O mecanismo patogénico ainda não está bem esclarecido, alguns estudos suportam o papel das IgE demonstrando a acumulação de mastócitos e desgranulação no tecido do cólon. Outros sugerem que os linfócitos circulantes, sensíveis aos antígenos alimentares, produzem os sintomas clínicos nestas crianças [6, 52, 53]. Nos adultos o mecanismo mais provável é mediado por células Th2, sendo os quadros de apresentação mais subagudos e crónicos [52]. Dependendo das camadas intestinais envolvidas e da extensão da doença os sintomas vão ser diferentes. Os mais comuns são a dor abdominal, perda de peso, malabsorção, diarreia e enteropatia perdedora de proteínas [52]. Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 21! O diagnóstico é confirmado quando há resolução do quadro após eliminação dos possíveis alergéneos. Alguns estudos demonstram resoluções do quadro em 72 horas, e cerca de 1 mês para resolução histológica nos quadros de PEo da infância. Na endoscopia digestiva baixa (EDB) é possível visualizar uma mucosa heterogénea, edemaciada e friável com áreas hemorrágicas e pequenas úlceras. É mais comum o envolvimento distal do intestino. Nas biopsias confirma-se um extenso infiltrado eosinofílico das criptas e lâmina própria [6]. Não há consenso quanto ao número de eosinófilos necessários para firmar o diagnóstico, mas alguns autores propõem >25-30 eosinófilos por campo de maior ampliação [54]. Na figura 5 são apresentadas algumas das alterações possíveis de observar na colonoscopia e na imagem microscópica das biopsias realizadas. A protocolite que ocorre durante a infância tem um bom prognóstico, com resolução espontânea do quadro em poucos dias. Poucos anos após o surgimento do quadro clínico muitas crianças conseguem tolerar novamente os alergéneos alimentares [54]. Já nos adultos o quadro tende a ter períodos de maior atividade intercalados com períodos de remissão aparente [52]. Por fim, a tabela 2 mostra as diversas reações alimentares do foro gastrointestinal, os seus mecanismos, sintomas e meios para chegar ao diagnóstico. ! Figura 5 Endoscopia digestiva baixa e biópsia de cólon de um paciente com colite eosinofílica. A - Colonoscopia com alterações da mucosa do cólon transverso, perda da vasculatura, eritema e ulceração aftosa. B - Biópsia do cólon com infiltrado eosinofílico na lâmina própria, extendendo-se até à muscular da mucosa (H&E x200) (Retirado de [52]) ! ! ! ! ! Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 22! Tabela 2 Síntese das várias patologias gastrointestinais desencadeadas por alergéneos alimentares (Adaptado de [55]) Patologia Mecanismo Sintomas Diagnóstico Alergia alimentar e anafilaxia IgE mediado Prurido; edema dos lábios, palato e orofaringe; aperto torácico; Início rápido de náuseas, dor abdominal, vómitos e/ou diarreia; envolvimento de outros sistemas (pele, trato respistório) História clínica, testes cutâneos positivos, provocação oral positiva, elevação dos IgE séricos específicos Enteropatia induzida por proteínas Mediado por células Diarreia ou esteatorreia; distensão abdominal; flatulência; perda de peso; crescimento insuficiente; náuseas; vómitos Endoscopia e biópsia; Dietas de eliminação Enterocolite induzida por proteínas Mediado por células Vómitos (1-3h após ingestão do alergéneo) e diarreia; desidratação; distensão abdominal; crescimento insuficiente Testes cutâneos negativos; Dietas de eliminação levam a resolução dos sintomas; desafios alimentares desencadeiam o quadro Esofagite eosinofílica Misto Disfagia; impactação; dor abdominal; refluxo refratário ao tratamento História clínica, testes cutâneos, endoscopia e biópsia, dieta de eliminação e desafios alimentares Gastroenterite eosinofílica Misto Dor abdominal; irritabilidade; saciedade precoce; vómitos; atraso de crescimento; perda de peso História clínica, testes cutâneos, endoscopia, biópsia, dieta de eliminação e desafios alimentares Protocolite eosinofílica Misto Fezes com sangue; sangue oculto nas fezes; primeiros meses de vida habitualmente Colonoscopia e biópsia; Dietas de eliminação levam a cessação dos sintomas em 72h; desafios alimentares produzem sintomas em 72h; ! ! ! ! ! ! ! Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 23! Capítulo II: INTOLERÂNCIAS ALIMENTARES Neste capítulo serão abordadas as intolerâncias alimentares. Serão versadas a epidemiologia, etiologia, diagnóstico e tratamento. Epidemiologia As IA são uma patologia muito frequente a nível mundial. Os dados estatísticos não são muito precisos, e variam de acordo com as definições e métodos utilizados. Estima-se que cerca de 15-20% da população mundial seja afetada por alguma IA [8, 56]. Etiologia Vários mecanismos estão descritos acerca do surgimento das IA. Esta patologia pode dever-se a diversas substâncias químicas presentes nos alimentos, como os salicilatos, aminas vasoativas (histamina), glutamatos (glutamato de sódio) e cafeína. Os mecanismos ainda não estão bem estabelecidos, mas pensa-se que as reações químicas que ocorrem no organismo após ingestão destes alimentos possam desencadear os sintomas nos indivíduos susceptíveis. São inúmeros os alimentos que contém estas substâncias, e por isso, a eliminação dos mesmos da dieta é muito difícil e restritiva [57, 58]. Na tabela 3 são demonstrados os compostos que podem levar a IA e os vários alimentos onde podem ser encontrados. Tabela 3 Fontes dietéticas dos diversos químicos alimentares e o seu possível mecanismo que desencadeiam sintomas gastrointestinais (Adaptado de [56]) Químico Fonte dietética Mecanismo Salicilatos Café, chá, maçãs verdes, bananas, limão, nectarinas, uvas, tomates, cenouras, pepinos, ervilhas Estimulam os mastócitos a produzir metabolitos dos leucotrienos, que levam a uma reação proinflamatória e contração do músculo liso Aminas Cerveja, vinho, queijo, carnes curadas, conservas de peixe Níveis baixos de amina oxidase limitam a eliminação de histamina dietética, e o seu excesso leva a contração muscular exagerada Glutamatos Tomate, queijo, extrato de levedura, caldos em cubos Mecanismos ainda incerto Cafeína Café, chá, chocolate, certas bebidas Estimula o SNC e aumenta a secreção de ácido gástrico e atividade motora do cólon As IA também se podem dever a defeitos enzimáticos. O exemplo mais comum deste mecanismo é a intolerância à lactose mas a frutose, os frutanos, galactanos e polióis podem também ser responsáveis por IA. Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 24! A lactase é uma enzima essencial para hidrolisar a lactose em dois monossacarídeos (glucose e galactose) que depois são mais facilmente absorvidos no intestino. Na deficiência desta enzima a lactose não é completamente hidrolisada e as bactérias no cólon degradam-na em água, dióxido de carbono e hidrogénio. Esta fermentação que ocorre no cólon leva ao aparecimento de sintomas como dor abdominal, flatulência e diarreia [58-60]. A tolerância à lactose depende de diversos fatores relacionados com a quantidade ingerida, duração do trânsito intestinal, presença de outros componentes na dieta, consistência, temperatura e flora intestinal. Os sintomas surgem apenas quando há défice de >50% de lactase [61]. Sendo assim, algumas pessoas podem tolerar pequenas quantidades de lactose na dieta, caso ela seja ingerida ao longo do dia e num total de 12-15g/dia [62]. A frutose é um monossacarídeo presente na fruta e no mel, e tem sido amplamente utilizado na indústria alimentar. A capacidade de absorção da frutose no intestino é, no entanto, limitada. A frutose e glucose são co-transportadas (1:1) pelo GLUT-2 presente na superfície apical da mucosa intestinal. O transportador GLUT-5 permite a difusão facilitada da frutose isoladamente. Existem outros transportadores de frutose no intestino mas ainda não se sabe a sua importância na absorção da mesma. Por isso, alimentos com excesso de frutose em relação à glucose podem conduzir à malabsorção da primeira [58, 60]. Os frutanos são hidratos de carbono de cadeia curta formados por polímeros de frutose. A sua absorção é inferior a 5% devido à ausência de enzimas que quebrem as ligações glicosídicas entre as cadeias. Isto leva a que os frutanos sejam acumulados no intestino e os microrganismos presentes fermentem estes compostos. Os frutanos podem estar presentes numa variedade de cereais, vegetais e adicionados a alguns alimentos pelas propriedades prébióticas [60]. Os galactanos são hidratos de carbono de cadeia curta formados por polímeros de galactose com um terminal de glucose. Estes alimentos não são hidrolisados no trato digestivo humano devido à ausência de α-galactosidade, tornando-os disponíveis para a fermentação pelos microrganismos presentes no cólon. Estão presentes no leite, legumes, leguminosas, grãos e frutos secos [60]. Os polióis são álcoois com um terminal de açúcar (sorbitol, manitol, xilitol). Eles são absorvidos de forma passiva pelo intestino delgado, mas a sua absorção depende do tamanho da molécula, do poro intestinal, do tempo de trânsito no intestino delgado e de patologia gastrointestinal que afecte a absorção. Os polióis estão naturalmente presentes na fruta (pêssegos, damascos, cerejas, maçãs, pêras) e vegetais (cogumelos, couve-flor). Estes alimentos estão associados a um efeito laxante [60]. Os grupo de hidratos de carbono descritos acima são designados por FODMAPs Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 31! Doença Celíaca A DC é mais prevalente nos indivíduos de origem europeia, afetando cerca de 1% da população [86]. Estima-se que nos países ocidentais afecte cerca de 1/150 [84, 90, 91]. A predisposição genética desempenha um papel crucial no desenvolvimento de DC. Esta patologia está associada aos genes HLA-DQ2 e HLA-DQ-8 localizados no cromossoma 6p21. Aproximadamente 95% dos afetados expressam os genes que codificam o complexo major de histocompatibilidade classe II proteína HLA-DQ2, os restantes 5% apresentam habitualmente HLA-DQ8. A presença desde genes não é, no entanto, suficiente para o desenvolvimento de DC, uma vez que 30% da população caucasiana é portadora deste gene, sem apresentar a doença [86, 87]. As proteínas HLA-DQ2 e HLA-DQ8 funcionam como células apresentadoras de antigénios, que apresentam a gliadina aos receptores das células T presentes na superfície dos linfócitos CD4+ numa forma não modificada e frequentemente na forma deaminada. A gliadina atravessa a parede intestinal por via transcelular ou paracelular e ativa as células T, o que leva à produção de citocinas Th1 proinflamatórias, tais como o interferon-γ [92, 93]. Juntamente com a atividade citotóxica dos linfócitos CD8+ intraepiteliais e a ativação das metaloproteases, esta produção induz uma aceleração da apoptose dos enterócitos. Todo este processo conduz a uma atrofia das vilosidade e hiperproliferação celular com as criptas hiperplásicas e hipertróficas [84, 94-96]. Os sintomas da DC são muito variáveis de indivíduo para indivíduo. Podem ser apenas sintomas gastrointestinais, tais como diarreia, flatulência, vómitos, obstipação, ou alternância na consistência das fezes, náuseas e mal-absorção, mas também podem haver sintomas extra-intestinais como perda de peso, anemia, fadiga, cãibras, enxaquecas, convulsões, problemas de concentração e alterações cutâneas [87, 97]. Os anticorpos específicos para a DC são os anticorpos anti-gliadina deaminada (antiAGA), anticorpos anti-endomísio (anti-EMA) e os anticorpos anti-transglutaminase (anti-tTG)[86]. As IgG e IgA AGA são atualmente considerados obsoletos, devido à sua baixa sensibilidade e especificidade. São apenas utilizados nos primeiros 2 anos de vida, já que os outros anticorpos neste período têm também uma baixa sensibilidade e especificidade [84]. Os anticorpos antiEMA e anti-tTG têm sensibilidade de 95% e 98%, respetivamente. Os anticorpos são de classe IgA e nos pacientes com défice de IgA devem ser pesquisados os anticorpos da classe IgG [84, 98, 99]. Na tabela 6 são descritos os critérios de diagnóstico de DC. As biopsias duodenais devem ser realizadas para confirmação de serologias positivas para DC. Habitualmente há uma atrofia das vilosidades intestinais, hipertrofia das criptas e infiltrado inflamatório ao nível da lâmina própria e intraepitelial [84, 97]. Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 32! O tratamento padrão para a DC é uma dieta isenta de glúten. Esta deve ser rigorosamente seguida durante toda a vida do paciente, exigindo eliminação de alimentos que contenham trigo, cevada e o centeio [84, 87, 100]. Tabela 6 Critérios de diagnóstico de doença celíaca (Adaptado de [86]) Doença Celíaca (pelo menos 4 dos seguintes critérios): Sintomas típicos de doença celíaca Auto-anticorpos IgA anti-EMA e/ou anti-tTG em nível elevado Genótipo HLADQ2 e/ou HLADQ-8 Características de enteropatia celíaca na biopsia duodenal Resposta a dieta isenta de glúten Intolerância ao glúten não doença celíaca (IGNDC) Para além da DC e da alergia ao trigo, há casos de reações alimentares ao glúten que não encaixam no quadro de autoimunidade nem alérgico, sendo então agrupadas num grupo de patologias à parte das descritas anteriormente. Os pacientes com esta patologia são incapazes de tolerar o glúten na sua alimentação e desenvolvem reações adversas quando o fazem, mas ao contrário do que ocorre na DC, neste caso não há dano do intestino delgado [85, 86, 101]. É bastante difícil estimar a prevalência da IGNDC, uma vez que não existem critérios diagnósticos definitivos para esta patologia. Várias estimativas têm sido feitas por alguns estudos apontando para uma prevalência de 0,6%-6%, segundo um inquérito nacional do Reino Unido. Outros têm apontado uns discrepantes 50% para a generalidade da população [85, 87]. IGNDC é mais prevalente nos adultos do que nas crianças, com uma idade de diagnóstico média de 40 anos. Esta patologia é mais frequente nas mulheres, com um rácio de 1 homem para cada 2,5 mulheres [85]. Os casos de IGNDC têm os testes imunoalérgicos para o trigo negativos, bem como serologias para DC negativas (anti-EMA e/ ou anti-tTG) e biópsias duodenais com características normais. Estes pacientes apresentam sintomatologia que pode soprepôr-se a DC ou alergia ao trigo. Após a introdução de uma dieta isenta de glúten estes pacientes apresentam uma melhoria clínica com resolução do quadro [86, 101]. Os pacientes com IGNDC podem apresentar sintomas gastrointestinais como dor/desconforto abdominal, diarreia, obstipação, naúseas, enfartamento, e também sintomas extra-intestinais como fadiga, cefaleias, enxaquecas, défice de atenção, hiperatividade, dores articulares, letargia, alterações musculares, entre outros [85, 87]. Um estudo realizado numa Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 33! população italiana refere que 95% dos pacientes apresentam sintomas sempre, ou quase sempre, que ingerem alimentos contendo glúten. Nesse mesmo estudo mais de 50% tem sintomas 6 horas após a ingestão do alergéneo, 40% entre as 6-24 horas e menos de 10% só apresentam sintomas após 24h de ingestão do glúten [102]. O diagnóstico da IGNDC é feito por exclusão e a dieta com eliminação do glúten e posteriores desafios alimentares são usados para avaliar a melhoria clínica. Contudo, estes testes carecem de especificidade e estão sujeitos ao efeito placebo da dieta isenta de glúten na melhoria dos sintomas [86]. Ainda não se sabe muito acerca da história natural desta patologia e espera-se que no futuro mais estudos se dediquem ao seguimento e avaliação destes doentes[87]. Na figura 8 está representado um possível algoritmo para realização do diagnóstico diferencial das diferentes perturbações relacionadas com o glúten. ' ' Figura'8'Algoritmo' para' o' diagnóstico' diferencial' das' diferentes' perturbações' relacionadas' com' o' glúten.' (Adaptado'de'[86]')' ' ' Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 34! Conclusão ! As AA continuam a ser uma preocupação crescente, devido à sua crescente prevalência a nível mundial, ao seu potencial de reações fatais e à ausência de tratamentos curativos. O diagnóstico deve ser baseado na história clínica, testes cutâneos e concentração de IgE sérico específico. Por vezes, pode ser difícil chegar a um diagnóstico dada a limitação dos testes diagnósticos atualmente disponíveis. O tratamento mais eficaz é a eliminação do alergéneo da dieta. Vários estudos têm sido realizados para investigação das possíveis formas de prevenção das AA e potenciais abordagens curativas, tais como a imunoterapia, mas ainda sem estudos consistentes e de grande escala que comprovem o seu benefício. As intolerâncias alimentares estão associadas a sintomas gastrointestinais, mas apenas recentemente se percebeu o mecanismo que desencadeia esses sintomas. A eliminação de um dado alimento e sua posterior reintrodução na dieta continua a ser o melhor método de diagnóstico de intolerância alimentar. Existem outros testes diagnósticos possíveis, mas muito deles ainda não se encontram validados. A dieta com baixa quantidade de FODMAPs tem mostrado eficácia na melhoria sintomática destes pacientes, desta forma os clínicos têm de dar mais valor às alterações dietéticas no tratamento dos sintomas funcionais gastrointestinais. Um fenómeno interessante nesta área, e que tem gerado alguma discussão entre os profissionais de saúde, são as perturbações relacionadas com o glúten. Para além da DC, outras condições derivadas da ingestão do glúten, tal como a IGNDC, têm preocupado os clínicos. ! ! ! ! ! Alergias e Intolerâncias Alimentares – Novas Perspetivas ! !!!!!! ! ! ! ! ! 35! Referências Bibliográficas: 1. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 126(6): p. S1-S58. 2. Zolkipli, Q., L. Michaelis, and G. Roberts, Diagnosis and management of food allergy. Paediatrics and Child Health, 2012. 22(7): p. 272-280. 3. 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