Nutrição e Esquizofrenia

Nutrição e Esquizofrenia Schizophrenia and Nutrition Cristiana Gonçalves Martins Orientada por: Mariana Fernandes Oliveira Unidade Local de Saúde do Alto Minho, EPE Revisão Temática 1º Ciclo em Ciências de Nutrição Faculdade de Ciências de Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto Porto, 2012 Nutrição e Esquizofrenia | i Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 Nutrição e Esquizofrenia | ii Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 Dedicatória "Preciso da minha mãe, não importa a idade que tenho. A minha mãe faz-me sorrir, limpou-me as lágrimas, deu-me beijinhos e carinho, viu-me conseguir, viu-me cair, inspirou-me.” Àquela que sempre me acompanhou e acompanhará. Um exemplo de vida e de mulher! O meu orgulho… À minha Super Mãe! Nutrição e Esquizofrenia | iii Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 Nutrição e Esquizofrenia | iv Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 Lista de Abreviaturas 5-HT : Serotonina AG : Ácidos Gordos AGPI : Ácidos Gordos Polinsaturados Ca : Cálcio CN : Carência Nutricional Cu : Cobre DA : Dopamina DCV : Doenças Cardiovasculares DHA : Ácido Decosanóico EPA : Ácido Eicosapentanóico Fe : Ferro GLT : Glutamato GS : Gordura Saturada GT : Gordura Total HC : Hidratos de Carbono IMC : Índice de Massa Corporal Mn : Manganésio NMDA : N-metil-D-aspartame NR1 : Subunidade 1 do recetor NMDA NT : Neurotransmissor RDA : Recomended Dietary Allowance Se : Selénio SNC : Sistema Nervoso Central Nutrição e Esquizofrenia | v Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 TF : Terapia Farmacológica TN : Terapia Nutricional UI : Unidade Internacional Zn : Zinco Nutrição e Esquizofrenia | vi Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 Nutrição e Esquizofrenia | vii Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 Resumo A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica em que se verifica uma alternância entre períodos sintomáticos com assintomáticos. Esta é uma patologia com uma forte predisposição genética, no entanto, também fazem parte da sua etiologia os fatores ambientais. Várias hipóteses foram elaboradas para explicar a fisiopatologia da esquizofrenia, entre elas constam a desregulação do sistema dopaminérgico, serotonérgico, glutaminérgico e GABAminérgico. O tratamento da esquizofrenia passa pelo controlo dos sintomas através da utilização de antipsicóticos. A nutrição tem vindo a evidenciar-se como uma terapia adjuvante, suportada ou não pela suplementação. No que respeita à Terapia Nutricional (TN), realça-se a nutrição pré-natal, os ácidos gordos polinsaturados (AGPI) da série n-3 e n-6, a vitamina D e alguns aminoácidos e minerais. Defende-se que uma nutrição pré-natal adequada está correlacionada com a diminuição do risco e incidência de esquizofrenia. Durante a infância e adolescência os níveis de vitamina D e de AGPI da série n-3 e n-6 são importantes, uma vez que quando se encontram diminuídos são fatores de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia e agravamento da sintomatologia. Minerais como o manganésio (Mn), ferro (Fe), cobre (Cu), zinco (Zn), selénio (Se) e cálcio (Ca) são responsáveis por manter o equilíbrio bioquímico do organismo e os seus níveis encontram-se alterados em doentes esquizofrénicos e por isso é necessário a sua monitorização. Portanto, a TN é fundamental para melhorar o estado mental dos doentes com esquizofrenia e pode complementar a terapia farmacológica (TF). Palavras-chave: Esquizofrenia, AGPI, Vitamina D, Aminoácidos, Minerais. Nutrição e Esquizofrenia | viii Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 Nutrição e Esquizofrenia | 3 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 seja, foi observada uma diminuição da expressão da subunidade 1 do recetor NMDA (NR1) e uma hipofunção GABAminérgica. [7] [5] [11] [29] [30] [32] A TF da esquizofrenia passa pelo controlo dos sintomas com recurso a antipsicóticos clássicos, como a Cloropromazina e Haloperidol, e antipsicóticos atípicos, nomeadamente a Clozapina e Sulpiride. [1] [2] [5] [12] [29] [32] [34] [35] A TN assume um papel importante na saúde mental, uma vez que o cérebro necessita de macro e micronutrientes para o seu desenvolvimento e funcionamento. [36] [37] Assim, alguns estudos demonstram que a TN pode, efetivamente, reduzir os sintomas típicos da esquizofrenia e a sua incidência. [3] [4] [36] [38] [37] As escolhas terapêuticas devem ser feitas tendo em conta cada caso como um caso singular, considerando, não só a sua eficácia, mas também as questões relacionadas com o peso, uma vez que alguns estudos revelam que indivíduos com esquizofrenia apresentam um índice de massa corporal (IMC) superior ao da população em geral e que o sexo feminino é mais vulnerável ao aumento de peso. [23] [24] [25] [27] [38] [39] [40] [41] Este aumento ponderal pode dever-se à TF que, possivelmente, aumenta o apetite e diminui o metabolismo basal ou tem efeitos laterais endócrinos. [23] [27] [38] [39] [40] [41] Enquanto a etiologia do aumento de peso em indivíduos com esquizofrenia permanece incerta, existe um consenso que a sobrecarga ponderal está associada a diversas co-morbilidades, tais como: a Diabetes Mellitus, dislipidemia, apneia do sono, hipóxia crónica, doença articular degenerativa e algumas neoplasias e é, por si só, um fator de risco para DCV. [23] [27] [38] [39] [40] [41] [42] É plausível que um aumento de peso na ordem dos 5% possa resultar em aumento do risco da morbilidade e mortalidade precoce . [40] Assim sendo, torna-se importante considerar métodos que minimizem o impacto do ganho de peso induzido pela TF. [40] Nutrição e Esquizofrenia | 4 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 2. Desenvolvimento 2.1. Padrão Alimentar A prevalência das doenças psiquiátricas tem aumentado nos países desenvolvidos em correlação com a deterioração da dieta ocidental, o que contribui para défices nutricionais em AGPI da série n-3, vitaminas, minerais e aminoácidos, que são as carências nutricionais (CN) mais comuns nestas patologias. [3] O consumo de peixe correlaciona-se positivamente com a baixa incidência de doenças mentais, consequência direta da ingestão de AGPI da série n-3. [3] [38] [42] A Organização Mundial de Saúde relatou que em países que apresentam uma ingestão elevada de gordura total (GT), gordura saturada (GS) e alimentos com elevado índice glicémico apresentam um agravamento da sintomatologia da esquizofrenia. [38] A mais consistente correlação encontrada da esquizofrenia e a alimentação conclui que o aumento do consumo de açúcar refinado, de carne, de ovos, e em menor grau, de lacticínios e álcool resulta num agravamento do estado mental nos esquizofrénicos. [3] [38] [42] Os indivíduos com esquizofrenia como um grupo aparentam ter uma sobrealimentação, mas as percentagens derivadas da GT, proteína e hidratos de carbono (HC) não são diferentes da população em geral. [39] [41] Foi observado que a alimentação dos doentes esquizofrénicos era elevada em GT e baixa em fibras e vitaminas (consomem mais natas e chocolate, bebem mais bebidas gaseificadas e consomem menos óleos vegetais e nozes, que são reconhecidos como boas fontes de antioxidantes bem como de AGPI). [38] [39] No entanto, existem poucos estudos que examinem sistematicamente o padrão alimentar dos indivíduos esquizofrénicos. [39] Nutrição e Esquizofrenia | 5 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 2.2. Nutrição pré-natal Durante a gravidez é necessário aumentar o aporte de nutrientes de forma a satisfazer o crescimento e desenvolvimento normal do feto, pois as CN neste período representam uma das causas mais comuns de doença e incapacidade à nascença. [43] [44] [45] Existe um crescente de evidências epidemiológicas que correlacionam as CN e o aumento do risco de esquizofrenia, uma vez que, uma nutrição pré-natal adequada é essencial para o desenvolvimento do cérebro e para o bem-estar na idade adulta. [16] [19] [43] [44] [45] [46] [47] Existem alguns candidatos com plausibilidade biológica com um papel na esquizofrenia, nomeadamente a vitamina D, ácido fólico, Fe, Zn e Cu. [9] [15] [16] [20] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] Tem-se colocado em hipótese que a deficiência pré-natal de vitamina D é um fator de risco para a esquizofrenia, suportado pelo papel desta vitamina no crescimento e diferenciação celular, pelo nascimento de indivíduos com esquizofrenia no inverno e pelo aumento de nascimentos de indivíduos com esquizofrenia em meios urbanos. [9] [47] [48] Segundo Thorne-Lymon et al durante a gravidez a suplementação em vitamina D deverá ser de 4000 UI por dia, por outro lado, Wagner et al defende que a suplementação deveria ser entre 2000 a 4000 UI por dia. [50] [51] No que respeita à suplementação pré-natal em ácido fólico, sabe-se que diminui a probabilidade de desenvolver alterações neurológicas e supõe-se que diminui a incidência de esquizofrenia. [43] [47] Diversos estudos referem que a suplementação em ácido fólico deverá de ser de 0,4 mg por dia, enquanto o estudo de Richard-Tremblay et al refere que deveria ser entre 0,4 e 1mg por dia. [52] [53] [54] [55] O Fe e o Cu são essenciais no metabolismo para que haja um ótimo desenvolvimento do cérebro, portanto a suplementação nestes minerais em 30 a 60mg por dia e 1mg por dia, respetivamente, beneficia o prognóstico pós-natal. [15] Nutrição e Esquizofrenia | 6 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 [43] [44] [45] [46] [47] [54] [56] [57] [58] A deficiência em Zn origina anomalias neurológicas com alterações quer na estrutura quer na função do cérebro, por isso é necessário manter as concentrações plasmáticas adequadas ao ótimo desenvolvimento do feto. [20] A Recomended Dietary Allowance (RDA) de Zn é de 15mg por dia e no que respeita à suplementação durante a gravidez, Chaffee et al defende que deverá ser de 50mg por dia, Mahomed et al de 15 a 44mg por dia e Piechal et al de 100 a 120mg por dia. [59] [60] [61] A deficiência pré-natal em AGPI da série n-3 está associada a uma redução do volume do cérebro, do perímetro cefálico, do aumento dos défices cognitivos e intimamente relacionado com o desenvolvimento da esquizofrenia. [19] [47] [48] Portanto, pode relacionar-se o baixo consumo de pescado durante a gravidez com o aumento do risco para um sub-ótimo desenvolvimento neural na infância, dado que estes alimentos ricos em AGPI da série n-3 são essenciais para o desenvolvimento cerebral e comportamental. [9] [19] [47] [48] As CN podem ser associadas ao aumento do risco de desenvolver esquizofrenia, especialmente a desnutrição proteico-energética. [16] [43] [47] [49] No entanto, mais estudos são necessários para explorar a associação entre a CN e o risco de desenvolver esquizofrenia. [43] 2.3. O papel dos Ácidos Gordos Poliinsaturados da série n-3 e série n-6 O sistema nervoso central (SNC) é um dos sistemas do organismo com maior conteúdo de lípidos, e 35% dos lípidos do cérebro de um indivíduo são AGPI. [2] As membranas dos neurónios são largamente formadas por fosfolípidos que, por sua vez, são ricos em AGPI, principalmente os AGPI da série n-3 e n-6, que necessitam de ser obtidos através da alimentação. [9] Os AGPI atuam na Nutrição e Esquizofrenia | 7 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 sinalização celular, na regulação enzimática, na síntese de eicosanoides, na regulação da migração neural, na determinação da plasticidade sináptica e modulação de citocinas. [2] Paralelamente, encontram-se, em vários estudos baixos níveis de AGPI da série n-3 e n-6 no conteúdo cerebral em doentes com esquizofrenia quando comparados com a população saudável. [2] [9] [62] Apesar da etiologia incerta da esquizofrenia, existem evidências que apontam para um metabolismo anormal dos fosfolípidos, particularmente na composição dos ácidos gordos (AG) das membranas celulares. [2] [9] [36] [38] [62] [63] Diversos estudos encontraram uma correlação positiva entre a melhoria do prognóstico de esquizofrenia e o baixo consumo de GT e de GS. [2] [38] [42] [48] Pelo contrário, associou-se a sintomas mais severos a baixa ingestão de hortícolas e pescado ricos em AGPI da série n-3, que é suportado por melhores prognósticos do desenvolvimento da patologia em países onde existe maior consumo destes AG, especialmente o ácido eicosapentanóico (EPA). [2] [3] [9] [42] [62] [63] [64] Contudo, uma excessiva ingestão de peixes gordos, associa-se a um aumento do risco de sintomas psicóticos. [9] Este facto pode dever-se a constituintes tóxicos que se acumulam nos peixes gordos, como por exemplo, poluentes ambientais como bifenilos policlorados e dioxinas. [9] Zendegs et al realizaram um estudo clínico em que os doentes com esquizofrenia receberam diariamente óleo rico em EPA (2g/dia), óleo rico em ácido decosanóico (DHA) (2g/dia) ou placebo, por 3 meses. [2] Relatou-se melhoria nos sintomas positivos no grupo EPA e que alguns indivíduos não necessitaram de TF, enquanto a resposta terapêutica no grupo tratado com DHA não diferiu do placebo. [2] Outros estudos, testaram a eficácia da suplementação com etil-EPA (2g/dia), durante algumas semanas. [63] [65] Observaram-se melhorias dos sintomas típicos da patologia. [63] [65] Estes mesmos Nutrição e Esquizofrenia | 8 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 estudos referem que a dose adequada seria no máximo de 3g por dia de etil-EPA. [63] [65] Em doentes esquizofrénicos, a suplementação com DHA inibe o efeito do EPA por isso recomenda-se apenas EPA, uma vez que o organismo sintetiza no DHA que necessita. [3] O efeito dos AGPI da série n-3 é superior ao efeito do etil-EPA, dado que, este é obtido através da hidrolisação dos fosfolípidos e triacilgliceróis, deixando, por isso, de ser um produto natural e ficando a sua biodisponibilidade diminuída. [2] [64] Os efeitos biológicos dos AGPI da série n-3 e n-6 na etiologia dos sintomas psiquiátricos podem ser muito diferentes e o equilíbrio entre a ingestão entre estes AG pode ser importante e um forte preditor do desenvolvimento de esquizofrenia. [9] Um elevado ratio de ingestão AGPI da série n-3: AGPI da série n-6 favorece o metabolismo dos AGPI da série n-3, deste modo, foi proposto que o ratio n-3:n-6 possa ser mais importante, uma vez que, a ingestão de AGPI da série n-6 está significativamente associada a uma diminuição relativa do risco dos sintomas psicóticos. [9] Por conseguinte, sugere-se que os indivíduos com esquizofrenia sejam encorajados a praticarem uma alimentação saudável, rica em EPA e, caso a quantidade ideal não seja atingida através da alimentação, é possível que a suplementação de AGPI da série n-3 seja benéfica, pois apresenta também um efeito protetor do sistema circulatório e das DCV. [2] [63] [64] Ainda que a maioria dos estudos avaliados não tenham relatado efeitos adversos associados à suplementação de AGPI da série n-3, os profissionais da área de saúde devem estar cientes de uma possível diminuição do tempo de coagulação e dos níveis de colesterol total e HDL. [2] [63] Nutrição e Esquizofrenia | 9 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 2.4. O papel da Vitamina D Para além do seu efeito a nível da homeostasia do Ca e tecido ósseo, a vitamina D, é indutora de fatores neurotróficos e reguladora de NT . [9] [37] [66] [67] Como os seus recetores se localizam no SNC em desenvolvimento, esta vitamina desempenha um papel na maturação do cérebro humano. [9] [37] [66] [67] O seu défice é considerado um fator de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia. [9] [66] [67] [68] Alguns estudos demonstram diversas funções e consequências da diminuição da vitamina D por todo o cérebro, merecendo a classificação de neuroesteróide, uma vez que para a síntese de certas enzimas é necessário a existência do recetor da vitamina D. [67] Existem, ainda, evidencias que a deficiência em vitamina D pode alterar o sistema dopaminérgico e/ ou glutaminérgico. [66] Como mencionado anteriormente, diversos estudos epidemiológicos mostram que existe um aumento do risco de desenvolver esquizofrenia entre aqueles que nascem no inverno e na primavera, os que vivem em zonas de maior latitude, nas pessoas que nascem em meios urbanos, na segunda geração de imigrantes de raça negra, naqueles em que o défice de vitamina D está presente no periodo prénatal, principalmente em mães de raça negra e nos indivíduos que migraram de países frios. [9] [16] [18] [47] [48] [66] [67] [69] A suplementação em vitamina D pode ser uma intervenção capaz de melhorar os sintomas da esquizofrenia e diminuir o recurso a outros tratamentos. [68] Sabese que nesta patologia está associada ao aumento do stresse oxidativo, no entanto a dosagem de suplementação em vitamina D indicada para indivíduos esquizofrénicos permanece por aferir. [68] A RDA de vitamina D para as crianças é de 600 UI por dia e a American Academy of Pediatrics recomenda a suplementação em 400 UI por dia. [68] No entanto, apenas se verifica eficiente em Nutrição e Esquizofrenia | 10 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 indivíduos com deficiência nesta vitamina, devendo-se primeiro recorrer à TN com fontes alimentares ricas na mesma. [68] 2.5. O papel dos Aminoácidos A fisiopatologia da esquizofrenia associa-se a distúrbios no metabolismo dos aminoácidos, que pode ser posto em causa pela ingestão de HC e proteína, uma vez que têm influência na biodisponibilidade de triptofano e tirosina para a síntese de 5-HT e DA, respetivamente. [3] [70] [71] Mais importante que a concentração plasmática de triptofano é o ratio entre o triptofano e outros aminoácidos, como a vanila, leucina, tirosina e fenilalanina e este ratio encontra-se diminuído nos indivíduos com esquizofrenia. [70] [72] Esta diminuição não é causada pela deficiência de triptofano mas pelo aumento da concentração dos aminoácidos referidos anteriormente. [70] A depleção de triptofano é uma ferramenta importante para avaliar a função da 5-HT, uma vez que, uma diminuição dos níveis plasmáticos de triptofano, menor será a quantidade que ultrapassa a barreira hemato-encefálica e, por isso, menor a produção deste NT. [72] Uma metanálise de Bell et al refere que a depleção de triptofano exacerba os sintomas depressivos e que não existem efeitos quer nos sintomas negativos como nos positivos, enquanto noutro estudo os sintomas negativos agravam. [72] Contrariamente, estudos recentes revelam que a depleção de triptofano em doentes esquizofrénicos em TF acarretou melhorias na função cognitiva. [70] [72] Desta forma, uma alimentação com restrição neste aminoácido (160mg/dia) é preditora de um bom prognóstico na esquizofrenia, uma vez que se verifica uma diminuição da libertação de 5-HT no córtex. [71] [72] Nutrição e Esquizofrenia | 11 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 A glicina é um aminoácido que funciona como NT inibitório no SNC. [73] No entanto, este aminoácido, tal como a serina, atua como co-agonista do recetor NMDA, tendo função excitatória, melhorando os sintomas da esquizofrenia quando se recorre à TF, nomeadamente a Clozapina. [31] [73] [74] [75] Para além disto, sugere-se que o recetor da glicina GlyT1 medeia a libertação de DA no córtex préfrontal, o que pode ser significante na regulação do sistema dopaminérgico. [11] Os níveis plasmáticos de glicina estão diminuídos em doentes esquizofrénicos e encontram-se negativamente correlacionados com os sintomas negativos. [31] [75] A administração oral de glicina aumenta os níveis plasmáticos deste aminoácido e sugere-se que a suplementação pode atuar nos recetores NMDA e não nos recetores da glicina, aumentando os níveis de 5-HT, que se traduz numa diminuição dos sintomas negativos. [3] [31] [73] [75] Um estudo revelou que a suplementação de glicina de 1 a 2g por kg de peso por dia pode ser administrada sem produzir efeitos adversos e que esta dose conduziu a um aumento do nível de glicina no fluido cerebral, que por sua vez vai atuar como co-agonista do recetor NMDA, melhorando os sintomas. [3] [73] [74] O ratio plasmático de glicina:serina encontra-se diminuído em indivíduos esquizofrénicos, mas isto não se verifica no fluido cerebral. [31] Em doentes esquizofrénicos, foram observados níveis plasmáticos elevados de serina total e L-serina e níveis plasmáticos baixos de D-serina e que a concentração de serina total diminui com a TF. [31] [70] A suplementação com 2g por kg de peso de D-serina provoca um aumento da libertação de 5-HT e DA e o seu efeito é mais duradouro que o da suplementação com glicina, o que não se verifica com a suplementação de L-serina. [73] Nutrição e Esquizofrenia | 12 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 A TF, nomeadamente com Clozapina, aumenta os níveis plasmáticos de GLT e aspartato. [31] [70] Adicionalmente, os níveis de GLT, correlacionam-se inversamente com os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. [70] Contudo, alterações nos níveis plasmáticos dos aminoácidos nem sempre são associadas a melhorias da sintomatologia em doentes esquizofrénicos em TF, pois, é possível que os níveis plasmáticos variem de acordo com o antispicótico administrado. [31] O efeito dos antipsicóticos no metabolismo destes aminoácidos e nas disfunções cerebrais necessitam ainda de ser sujeitos a mais estudos. [31] 2.6. O papel dos Minerais Alguns oligoelementos são vitais para o metabolismo e mecanismos fisiológicos no organismo, portanto, desequilíbrios nos seus níveis plasmáticos podem associar-se a diversas patologias. [6] [10] Os oligoelementos como o Mn, Fe, Cu, Zn, Se e o Ca têm um importante papel nas vias metabólicas e encontram-se em concentrações alteradas no plasma dos esquizofrénicos. [4] [10] [76] [77] [78] Presume-se, então, que um excesso ou deficiência em algum destes elementos pode estar relacionado com a fisiopatologia da esquizofrenia. [4] [10] Em doentes esquizofrénicos, observaram-se baixos níveis plasmáticos de Mn o que origina um aumento da atividade da sintetase do óxido nítrico e, consequentemente, do óxido nítrico que atua no córtex destes indivíduos, que influenciam a libertação pré-sináptica do GLT. [4] [78] O Fe é um elemento essencial para manter o normal funcionamento do SNC e os seus níveis plasmáticos encontram-se diminuídos em indivíduos com esquizofrenia. [4] [6] [37] [78] A diminuição da biodisponibilidade de Fe no cérebro Nutrição e Esquizofrenia | 19 Martins, C FCNAUP – Porto, 2012 28. Laursen, T.M., T. Munk-Olsen, and C. Gasse, Chronic Somatic Comorbidity and Excess Mortality Due to Natural Causes in Person with Schizophrenia or Bipolar Affective Disorder. Plos One, 2011. 6(9): p. 1 - 7. 29. Bencherif, M., et al., Alpha7 nicotinic cholinergic neurimodulation may reconcile multiple neurotransmitter hypotheses of schizophrenia. Elsevier Science B.V., 2012. 78: p. 594-600. 30. 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