Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por citomegalovírus com fármacos antivirais

Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais Rita Clarisse Vaz de Jesus Marques Porto, 2014 Universidade do Porto Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina Ano Lectivo 2013/2014 Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais Rita Clarisse Vaz de Jesus Marquesa Orientadora: Dra. Ermelinda Ramalho Santos Silvab a Aluno do 6º ano profissionalizante do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto; número de aluno: 200704772; endereço electrónico: [email protected] b Docente eventual ao abrigo do protocolo institucional entre o Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar e o Centro Hospitalar do Porto; Assistente Hospitalar Graduada de Pediatria Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais I Índice Dedicatória .................................................................................................................................... II Lista de abreviaturas .................................................................................................................... III I. Resumo .................................................................................................................................. 1 Palavraschave: ......................................................................................................................... 1 I. Abstract ................................................................................................................................. 2 Key-words: ................................................................................................................................. 2 II. Introdução ............................................................................................................................. 3 1. Vias de transmissão da infecção ....................................................................................... 3 2. Manifestações clínicas....................................................................................................... 4 3. Rastreio e Diagnóstico ....................................................................................................... 6 4. Seguimento ....................................................................................................................... 8 III. Eficácia e segurança do tratamento com fármacos antivirais ............................................ 11 1. Ganciclovir ....................................................................................................................... 11 2. Valganciclovir .................................................................................................................. 12 3. Terapêutica sequencial: Ganciclovir EV, Valganciclovir oral ........................................... 13 4. Foscarnet ......................................................................................................................... 13 5. Cidofovir e Hexadeciloxipropil-Cidofovir ........................................................................ 14 6. Fomivirsen ....................................................................................................................... 14 7. Aciclovir ........................................................................................................................... 15 8. Valaciclovir ...................................................................................................................... 15 9. Maribavir ......................................................................................................................... 15 10. Ciclopropavir ................................................................................................................... 15 11. Outros fármacos .............................................................................................................. 15 IV. Estratégias preventivas ....................................................................................................... 17 1. Vacina .............................................................................................................................. 17 2. Gamaglobulina imune ..................................................................................................... 17 3. Uso de fármacos antivirais na gravidez ........................................................................... 18 V. Recomendações .................................................................................................................. 19 VI. Conclusão ............................................................................................................................ 21 VII. Bibliografia .......................................................................................................................... 24 VIII. Anexos ................................................................................................................................. 27 1. Resumo dos fármacos antivirais...................................................................................... 27 Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais II Dedicatória Agradeço à Dra Ermelinda Silva, por ter aceitado ser minha orientadora e pela sua disponibilidade e paciência infinitas. Aos meus pais e avós, pelo apoio incondicional ao longo destes 6 anos. Ao André, pela compreensão, paciência e fins-de-semana sem apanhar a luz do sol. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais III Lista de abreviaturas CMV – Citomegalovírus ADN - ácido desoxirribonucleico EV - Endovenoso Ig – Imunoglobulina IG-CMV - gamaglobulina hiperimune anti-CMV PCR - Polymerase Chain Reaction RMN – Ressonância magnética SNC – Sistema nervoso central Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 1 I. Resumo A infecção por Citomegalovirus é a infecção congénita mais frequente nos países desenvolvidos, com uma prevalência entre 0,3 e 2,4% dos recém-nascidos, e uma das causas mais frequentes de atraso psicomotor e surdez neurossensorial. As infecções congénitas podem ocorrer por via transplacentar, como resultado da primoinfecção, da reactivação ou reinfecção das grávidas. A sua expressão clínica no recém-nascido pode variar desde assintomática (em 90% dos casos), a uma síndrome mononucleósica ou de infecção disseminada. Mesmo entre os recém-nascidos assintomáticos 10-15% desenvolverão sequelas a longo prazo, como a surdez neurossensorial, atraso mental e alterações da acuidade visual. O rastreio serológico às grávidas não é recomendado porque não é custo-efectivo, a infecção tem uma elevada prevalência, não há vacina eficaz, e é impossível determinar um prognóstico correcto e individualizado para cada mãe/feto. Os fármacos disponíveis para o tratamento são o ganciclovir, e o seu prófármaco, o valganciclovir. Sobre estes sabe-se apenas que o tratamento com ganciclovir intravenoso durante 6 semanas pode prevenir o desenvolvimento de hipoacusia progressiva e o atingimento do sistema nervoso central nos recém-nascidos sintomáticos, e que o valganciclovir oral pode ser uma excelente alternativa dada a sua biodisponibilidade e níveis plasmáticos sobreponíveis ao ganciclovir intravenoso. Existe alguma evidência sobre a possibilidade de prevenção da infecção sintomática do recém-nascido através da administração de gamaglobulina hiperimune específica para Citomegalovirus durante a gravidez. Apesar da significativa prevalência epidemiológica e possíveis graves sequelas para os infectados, não existem ainda esquemas terapêuticas validados. As guidelines das Sociedades Científicas e das Autoridades de Saúde são escassas. Esta dissertação consiste numa revisão bibliográfica e análise crítica das opções de tratamento da infecção congénita a Citomegalovírus com fármacos antivirais, focando os aspectos da sua eficácia e segurança. Palavraschave: Citomegalovírus, infecção congénita, ganciclovir, valganciclovir, fármacos antivirais, eficácia e segurança Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 2 I. Abstract Congenital Cytomegalovirus infection is the most common congenital infection in developed countries, with a prevalence between 0,3 and 2,4% of the neonates, and one of the most frequent causes of neurodevelopmental retardation and sensorineural hearing loss. The congenital infection can occur transplacentally as a result of primoinfection, reactivation or reinfection of the pregnant woman. Its clinical manifestations on the newborn can vary from asymptomatic (in 90% of the cases), to a mononucleosis syndrome or a disseminated infection. Even amongst the asymptomatic neonates 1015% will develop long term sequelae, such as sensorineural hearing loss, mental retardation and visual impairment. Serologic screening of pregnant women is not recommended because it isn’t cost-effective, the infection has high prevalence, there isn’t an effective vaccine, and it’s impossible to determine a correct and individualized prognosis for each mother/fetus. The drugs available for treatment are ganciclovir, and it’s pro-drug, valganciclovir. About these it’s only known that the treatment with ganciclovir intravenous for 6 weeks can prevent development of progressive hipoacusia and central nervous system abnormalities on symptomatic newborns, and that oral valganciclovir can be an excellent alternative due to its comparable bioavailability and plasmatic levels to intravenous ganciclovir. There is some evidence of the possibility of prevention of symptomatic infection of the neonate through administration of hyperimune gamaglobulin specific to Cytomegalovirus during pregnancy. Besides its significant epidemiologic prevalence and the possibility of serious sequelae to the infected, there aren´t validated therapeutic schemes yet. The guidelines from Scientific Societies and Health Authorities are scarce. This thesis consists on a bibliographic review and critical analysis of the treatment options of cytomegalovirus congenital infection with antiviral drugs, focusing its efficacy and safety. Key-words: Cytomegalovirus, congenital infection, ganciclovir, valganciclovir, antiviral drugs, efficacy and safety. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 3 II. Introdução O Citomegalovírus (CMV) é um vírus ubíquo de ácido desoxirribonucleico (DNA) da família herpesvirus cuja transmissão requer exposição prolongada ou repetida a fluidos como a saliva, sangue, secreções genitais, urina ou leite materno de indivíduos infectados. O seu nome vem da característica das células infectadas estarem 4 a 8 vezes aumentadas em tamanho – células em olho de coruja1-32. A infecção pelo vírus é vitalícia, geralmente mantendo-se latente nos monócitos e granulócitos e sem replicação viral detectável. As síndromes de reactivação aparecem quando há infecção por uma nova estirpe do vírus, a imunidade por células T está diminuída (por exemplo após transplantes), em neoplasias linfoides, ou em imunodeficiências adquiridas (como a infecção a HIV) 1,3,7-9,15,18,20-24,27-29,32-36. É a infecção congénita mais frequente nos países desenvolvidos, com uma prevalência entre 0,3 e 2,4% dos recém-nascidos, e é uma das causas mais frequentes de atraso psicomotor e surdez neurossensorial de origem infecciosa2-6,8,9,11-20,23-27,30,32-34,3669. O CMV tem uma distribuição mundial, com prevalência aumentada nos países menos desenvolvidos, grupos socioeconómicos mais baixos, e aumenta com a idade e a paridade. A sua transmissão está facilitada em locais de alta densidade populacional, baixa higiene pessoal, e nos contactos sexuais1,2,4-10,13,15,17,19,20,23,24,26,29,31,34,48,70. Há uma falta de atenção global para este problema, reforçada pela pouca consciencialização dos profissionais de saúde e do público em geral. Para tal contribuem as infecções serem assintomáticas e, assim, não reconhecidas á nascença, as sequelas serem frequentemente tardias no seu início (tornando o diagnóstico retrospectivo um desafio), e a falta de atenção provocada pelo dogma de que os filhos de mães com anticorpos prévios quando infectados são saudáveis. A infecção deve ser prevenida através de educação e alteração de hábitos2,4,15,18,26,27,31,33,34,40,70,71. 1. Vias de transmissão da infecção A infecção por CMV no recém-nascido pode ser adquirida por via congénita (intra-uterina), perinatal ou pós-natal2,5,8,15,17,19,21,31,33,42,44,55,71,72. As infecções congénitas ocorrem por via transplancentar de uma de duas formas: primoinfecção materna durante a gestação ou reactivação ou reinfecção de grávida imune. O trimestre de exposição, o estado serológico materno, e a carga viral influenciam a taxa de transmissão materno-fetal2,13,14,19,20,32,33,71,73. A grande maioria das infecções congénitas ocorre devido a primoinfecção materna durante a gravidez, o que acontece em 1 e 4% das grávidas seronegativas. Neste caso, cerca de 40% dos fetos ficam infectados e, destes, 10% têm sintomas ao Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 4 nascimento, 4% falece e cerca de 50% têm sequelas permanentes2,5,11,14,15,18,20,23,2527,29,32,32,34,37-39,45,52,60,70,71. A primoinfecção materna é normalmente assintomática mas, em até 30% dos casos, pode aparecer uma febre prolongada (2-6 semanas) acompanhada por um quadro pseudogripal (mal-estar geral, astenia, mialgias, cefaleias) ou tipo mononucleose (esplenomegalia, alteração das provas de função hepática, linfocitose com > 10% de linfócitos atípicos, trombocitopenia, e anticorpos heterófilos positivos). Embora possa acontecer durante toda a gestação, a gravidade é maior no 1º e 2º trimestre, especialmente entre a 12ª e a 24ª semana, altura em que o CMV tem um maior efeito teratogénico, pela perturbação da migração cerebral com risco aumentado de complicações graves. Porém, a probabilidade de transmissão viral é maior no 3º trimestre1,3,4,8,11,15,16,18,26,27,32-35,37,38,42,51,70,71. Cerca de 60 a 80% das mulheres entre os 20 e os 40 anos são imunes para o CMV. Estima-se que em 10-30% das mulheres imunes existe reactivação ou reinfecção e que, nesta situação, só 1-2% dos fetos se infecta e as sequelas são menos severas. Assim, a imunidade pré-existente é apenas parcialmente protectora contra a infecção, com um risco de transmissão fetal 69% inferior, e titulações mais altas de anticorpos têm menor risco de transmissão para o feto5,11,14-16,18,21,25,27,29-33,35,37-39,46,60,62,70-72,74,75. A infecção congénita não é contra-indicação para a amamentação. A probabilidade de reinfecção é muito baixa e a transferência de anticorpos no leite materno pode ajudar o recém-nascido a combater a infecção37,72. A infecção denominase perinatal quando o CMV é adquirido durante o parto, na passagem pelo canal infectado ou no contacto pós-natal com leite materno infectado ou outras secreções maternas. Cerca de 90% das mulheres CMV seropositivas têm leite com Polymerase Chain Reaction (PCR) positivo e, dos lactentes alimentados com leite materno durante mais de um mês, 40 a 60% tornam-se infectados. A grande maioria mantém-se assintomática porque o leite materno fornece anticorpos contra o CMV, mas uma síndrome tipo sépsis com pneumonite intersticial pode ser a forma de apresentação, principalmente em prematuros (< 30 semanas ou < 1000g). Normalmente não está associada a sequelas no longo prazo1,4-6,15,20,23,26,33,37,38,42,44,45,48,50,72. 2. Manifestações clínicas O CMV pode induzir defeitos congénitos de gravidade variável e causar um amplo espectro de doenças. Os factores determinantes da gravidade da infecção congénita são desconhecidos1,9,11-14,16,17,19-21,23-27,29,30,32,36,50-52,56,57,61,62,65,67,70,71,74,75. Nos recém-nascidos assintomáticos não existem factores conhecidos preditores de mau prognóstico, sabendo-se apenas que cargas virais baixas (<10^3 cópias/10^5 polimorfonucleados) estão associadas a elevada probabilidade de um desenvolvimento normal (>95%). Porém, 10-15% virão a desenvolver sequelas a longo prazo, como Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 11 III. Eficácia e segurança do tratamento com fármacos antivirais O objectivo do tratamento é a sobrevida, sem sequelas, dos doentes afectados. A supressão da carga viral plasmática e a negativização do CMV na urina são bons indicadores de resolução da infecção. Os antivirais inibem a replicação do CMV mas não o eliminam, pelo que a excreção urinária reaparece após o término da terapêutica e pode continuar até aos 4 a 6 anos de vida2,27,37,51,61,74,75. O uso de antivirais é limitado pela sua toxicidade e resistência viral, embora ainda não tenham sido descritas nos recém-nascidos35,37,79. As publicações sublinham a necessidade de investigar a eficácia das intervenções pré e perinatais e os seus efeitos secundários34. Os antivirais aprovados para o tratamento do CMV são ganciclovir, cidofovir e foscarnet. O aciclovir está aprovado para profilaxia em transplantados. O fomivirsen pode ser usado no tratamento local da retinite por CMV29,32. 1. Ganciclovir O ganciclovir é um nucleosídeo acíclico sintético análogo da guanina que bloqueia a síntese do ADN viral, através da inibição da ADN-polimerase do CMV e da competição com a guanina endógena, incorporando-se no próprio ADN viral causando terminação da cadeia5-7,9,14,20,21,23,24,27,29,31,33,38,49-51,65. A sua eficácia na infecção congénita a CMV ainda não foi completamente estabelecida mas está provado que reduz os níveis plasmáticos e urinários do vírus. Parece haver evidência que preserva ou melhora a acuidade auditiva, induz uma resolução mais rápida da hepatoesplenomegalia e a normalização das transaminases, bem como melhora a corioretinite, a anemia, a trombocitopenia, a evolução ponderal, o perímetro cefálico, e o neurodesenvolvimento5,12,15,19,21,22,26,27,30,31,33,34,36,37,49,51-56,60,6365,70,72,75,81. Num pequeno estudo retrospectivo com ganciclovir nenhum dos pacientes desenvolveu hipoacusia no período de seguimento (entre 4 e 11 anos). Crianças hospitalizadas por infecção a CMV, com sintomas neurológicos ou doença de órgão severa, diagnosticadas nos primeiros 4 meses de vida, e tratadas com ganciclovir, EV, tiveram um prognóstico relativamente favorável73. Na retinite, um estudo mostra eficácia de um esquema terapêutico de ganciclovir intravítreo com melhoria rápida e dramática aos 3 dias. O esquema durou um total de 5 semanas e não houve efeitos secundários locais ou sistémicos. Ao dia 95 de vida não havia sinal de doença activa em qualquer olho8,43. A dose recomendada é 6 mg/kg de 12/12 horas EV durante 6 semanas. A eliminação do ganciclovir é renal, necessitando de ajuste de dose em doentes com Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 12 insuficiência renal5,6,27,33,38,51. A formulação oral tem muito baixa biodisponibilidade pelo que já não é comercializada. Existe no mercado uma forma de implante ocular de libertação lenta24,27,29,67,76. O seguimento dos doentes demonstrou que a administração de ganciclovir previne a deterioração auditiva aos 6 meses mas pode haver deterioração em cerca de 20% dos doentes aos 12 meses. Isto sugere que 6 semanas de tratamento podem não ser suficientes53,54,72. Os principais inconvenientes do ganciclovir são a necessidade de via endovenosa e de hospitalização, com risco de infecções nosocomiais. O efeito adverso mais comum é a neutropenia (40%), que pode regredir com a administração de factor estimulante de colónias de granulócitos e com suspensão temporal do tratamento, recomendada quando os neutrófilos são inferiores a 500/mm^3. Outros efeitos secundários menos frequentes são trombocitopenia (20%), anemia (2%), nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, flebites, erupções cutâneas e diarreia. Se o valor das plaquetas for inferior a 25000/µl o tratamento também deve ser suspenso. O tratamento com ganciclovir implica a monitorização semanal do hemograma. Cerca de 2 a 5% dos doentes experimentam cefaleias, confusão, alteração do estado mental, alucinações, pesadelos, ansiedade, ataxia, tremores, convulsões, febre6,9. O ganciclovir deve ser usado com precaução em pacientes a receber fármacos citotóxicos, como anfotericina, dapsone, doxorubicina, flucitocina, pentamidina, trimetropim/sulfametoxazole, vinblastina e vincristina. A associação com imipenemcilastatina também deve ser evitada. Fármacos nefrotóxicos, como a ciclosporina, anfotericina e probenecide, devem ser usados com cuidado porque o aumento da concentração de ganciclovir pode levar a efeitos tóxicos. A co-administração de fármacos mielossupressores aumenta o risco e a severidade da toxicidade hematológica39. Em animais foram observadas infertilidade, inibição da espermatogénese, mutagenicidade e teratogenicidade, pelo que não se pode descartar o aparecimento de efeitos teratogénicos ou alterações do aparelho reprodutor a longo prazo, embora não haja casos relatados até ao momento5-9,14-17.19-21,24-27,29,33,34,36-39,41,45,47,49-51,56,57,60,61,6365,67,70,72,75,76,80,81. 2. Valganciclovir O valganciclovir é um éster de valina e pró-fármaco oral que é metabolizado em ganciclovir no lúmen intestinal e no fígado, e tem uma biodisponibilidade aproximadamente de 54-60%1,6,14,20,24,27,29,31,50,51,57,63-65,70,74. Num caso de infecção congénita a CMV tratado com valganciclovir de 12/12 horas durante 13 semanas houve negativização da carga viral mas a hipoacusia reapareceu após o fim da terapêutica55. No entanto, este fármaco confere a possibilidade Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 13 de tratamentos mais longo (até 6 meses). Estudos em recém-nascidos sintomáticos mostram que uma terapêutica antiviral mais longa parece ter melhor prognóstico, porém ainda não existem evidências suficientes para recomendar tratamentos a longo prazo (seis ou mais meses). A sua eficácia a longo prazo ainda não foi testada5-9,14,15,17,1921,23,27,29,31,33,37,38,41,44,45,47,50,51,60,61,63,64,67,70,74,76,80,81. O valganciclovir oral é o tratamento de primeira linha nos casos de doença não severa8. A dose recomendada é de 16mg/kg de 12/12 horas, por via oral, o equivalente a 12 mg/kg/dia de ganciclovir. A administração via oral é bem tolerada pelo recémnascido. Recomendam-se as tomas com a alimentação para aumentar a absorção. A formulação oral evita complicações inerentes ao cateter endovenoso e ao internamento, necessários no tratamento com ganciclovir. A duração mínima recomendada do tratamento é de 6 semanas, mas esta duração pode ser insuficiente para a prevenção da surdez progressiva2,5-9,14,15,17,19-21,23,27,29,32,37,38,41,44,45,47,50,51,53,60,61,63,64,67,70,74,76,81. O principal inconveniente deste fármaco é não estar ainda aprovado para uso pediátrico devido à falta de experiência na sua utilização. A toxicidade e os efeitos secundários são os mesmos do ganciclovir, mas os mais comuns são diarreia, náuseas, neutropenia e anemia. Recomenda-se acompanhamento com hemograma semanal no primeiro mês e quinzenal até ao final do tratamento, e determinação dos níveis do fármaco (níveis recomendados: 1ug/ml) se a virémia ou virúria se mantiver após 3 a 4 semanas de tratamento, devido á grande variabilidade da biodisponibilidade em alguns indivíduos. 3. Terapêutica sequencial: Ganciclovir EV, Valganciclovir oral A terapêutica sequencial com ganciclovir EV seguida de valganciclovir via oral tem-se revelado promissora. Nos casos com atingimento do SNC o tratamento inicial com ganciclovir EV durante 6 semanas seguido de valganciclovir oral até aos 12 meses de idade demonstrou diminuição na lesão auditiva, resposta viral sustentada e melhor desenvolvimento cognitivo, em comparação com apenas ganciclovir EV durante 6 semanas5,33,51,54. Um caso de um doente assintomático com diminuição da acuidade auditiva, bilateralmente, tratado com um ciclo mais curto (1 semana ganciclovir EV + 5 semanas valganciclovir via oral) mostrou melhoria progressiva sem efeitos secundários52. 4. Foscarnet O foscarnet é um análogo do pirofosfato inorgânico que inibe directamente a ADN-polimerase do CMV. É usado como terapêutica de segunda linha em casos de resistência ou de neutropenia/leucopenia induzidas pelo ganciclovir. A dose recomendada para indução é de 180mg/kg/dia, EV, tid, durante 2 a 3 semanas, e para manutenção de 90-120 mg/kg/dia, EV, qd6-9,14,24,27,29,37,60. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 14 É menos tolerado que o ganciclovir devido aos seus efeitos secundários e considerável toxicidade, que inclui nefrotoxicidade, desiquilíbrios metabólicos (hipomagnesemia, hipocalémia, hipo e hipercalcémia, hipo e hiperfosfatémia), cefaleias, tremores, irritabilidade, convulsões e alucinações, febre, úlceras genitais, disúria, náuseas, vómitos, anemia, aumento das enzimas hepáticas e parestesias. A insuficiência renal aparece normalmente entre os 6 a 15 dias e desaparece 2 a 4 semanas após descontinuação do fármaco. Assim, deve evitar-se a co-administração de outros fármacos nefrotóxicos. A sua toxicidade pode ser reduzida através de hidratação agressiva e ajustes de dose para a disfunção renal. A administração em veia periférica requer diluição, ritmo de infusão lento (1mg/kg/min) com bomba, e monitorização clínica 1,6-9,14,16,23,24,27,29,31,60,70. Alguns estudos demonstram que este fármaco se acumula nos ossos e cartilagens, com potencial para toxicidade dentária e óssea a curto e longo prazo14. 5. Cidofovir e Hexadeciloxipropil-Cidofovir O cidofovir é um nucleosídeo acíclico fosfonado que é incorporado no ADN do CMV causando terminação prematura da cadeia de síntese de ADN inibindo essa síntese. Este fármaco não atravessa a barreira hemato-encefálica, estando reduzida a sua eficácia aquando do atingimento do SNC pelo vírus. A dose utilizada é de 5mg/kg, EV, uma vez por semana, durante duas semanas, seguida de 5mg/kg, EV, em semanas alternadas. Os seus efeitos secundários são nefrotoxicidade (50%), neutropenia (20%), acidose metabólica e hipotonia ocular. A administração deve ser acompanhada de pré e pós-hidratação salina e de probenecide oral para reduzir a possibilidade de nefrotoxicidade, e deve ser realizado um ajuste de dose em casos de insuficiência renal. Foi reportado como carcinogénico e teratogénico em animais5-9,14,17,20,23,24,27,29,31,60. O hexadeciloxipropil-cidofovir é um alcoxialquil éster análogo do cidofovir com biodisponibilidade de 93% numa formulação oral. Tem uma potente acção antiviral contra o CMV in vitro. Um estudo experimental em modelo animal (porcos da Índia) mostrou uma redução significativa da viremia na gravidez e aumentou a sobrevivência das crias. Tem actividade viral aumentada quando comparado com o cidofovir. Não tem nefrotoxicidade12,23,24,29,31,66. 6. Fomivirsen O fomivirsen é um oligonucleotídeo com complementaridade para o ARN viral, inibindo a sua expressão. É usado como segunda linha no tratamento da retinite por CMV nos doentes HIV positivos. O esquema terapêutico recomendado consiste em 4 semanas de indução com uma injecção intravítrea quinzenal, seguida de uma injecção a cada 4 semanas. É muito eficaz, mas tem efeitos secundários sendo o mais comum a uveíte.7,8,16,19,20,23,24,29. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 15 7. Aciclovir O aciclovir é um pró-fármaco análogo da 2-deoxiguanosina que promove a terminação de cadeia no ADN viral em crescimento. É menos eficaz que o ganciclovir e tem menor tempo de semi-vida que o ganciclovir, resultando em níveis intracelulares inferiores9,24,29. 8. Valaciclovir O Valaciclovir é um éster do aciclovir com maior biodisponibilidade (55% comparado com 5-10% do aciclovir oral). O fármaco tem boa transferência placentária com concentração terapêutica comprovada no líquido amniótico e sem acumulação sistémica. A diminuição da carga viral no sangue fetal está relacionada com um bom prognóstico24,29. Num estudo com valaciclovir durante 6 semanas nem todos negativaram a carga viral no plasma e urina. Porém, houve estabilização da corioretinite durante 6 meses e estabilização ou melhoria nos casos de surdez neurossensorial. A contagem de plaquetas normalizou nos casos de patologia hepática. A sua indicação no presente é apenas para doentes transplantados24,29,57. 9. Maribavir O maribavir é um inibidor da cinase UL97. O seu mecanismo não é totalmente compreendido e existem estirpes resistentes em laboratório. Foi um fármaco muito promissor porque as primeiras fases de experimentação demonstraram uma potente actividade anti-citomegalovírica, incluindo efeito sobre estirpes resistentes ao ganciclovir, cidofovir e foscarnet, bons perfis farmacocinéticos e poucos efeitos secundários graves. A sua actividade antiviral antagoniza a do ganciclovir. No entanto, os maus resultados nos ensaios clínicos de fase III levaram ao abandono do fármaco7,8,16,17,19,20,23,24,29. 10. Ciclopropavir O ciclopropavir é um nucleosídeo de metilenociclopropano testado recentemente e que é 5-10 vezes mais potente que o ganciclovir. A sua forma de pró-fármaco, o valciclopropavir, tem excelente biodisponibilidade. Sem toxicidades reportadas7,20,24. 11. Outros fármacos Embora alguns fármacos tenham mostrado eficácia contra o vírus, muitos estudos terão de ser realizados relativamente à sua eficácia e segurança antes de poderem ser produzidas recomendações. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 16 A leflunomida é um inibidor da síntese de pirimidina usado na artrite reumatóide que interfere com a montagem da cápsula viral. A sua biodisponibilidade é de 80% e a sua semivida de duas semanas. O seu maior efeito secundário é a toxicidade hepática7,31. O artesunato é um fármaco anti-malárico que demonstrou efeitos num receptor de transplante de medula7,16. O sirolimus demonstrou diminuir a incidência de infecção por CMV em transplantados, bem como reduzir a carga viral no sangue periférico em doentes infectados resistentes ao ganciclovir7. O gefitinib é um inibidor da cinase EGFR que demonstrou a redução da carga viral de CMV no sangue e pulmão. Em modelos animais reduziu a taxa de mortalidade nos infectados. A sua eficácia in vivo foi limitada16. A roscovitina é um análogo de purina que inibe preferencialmente os Cdk 1, 2 , 5, 7 e 9, que demonstrou reduzir a síntese de ADN viral e a produção de proteínas víricas. Tem grande actividade anti-viral contra herpesvírus, papilomavírus, poliomavírus e HIV tipo 116. O flovopiridol inibe os Cdk 1, 2, 4 e 9. Tem grande actividade anti-viral contra herpesvírus, papilomavírus, poliomavírus e HIV tipo 116. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 17 IV. Estratégias preventivas Actualmente não existem medidas de imunização eficazes contra o CMV, pelo que a prevenção da infecção das grávidas depende predominantemente de hábitos comportamentais, tais como como evitar contacto íntimo com crianças pequenas, e lavagem frequente das mãos após exposição a estas. Mulheres seronegativas que trabalham em creches ou têm crianças em casa têm maior risco de seroconversão. O vírus é inactivado pelo sabão e pelas soluções alcoólicas, pelo que a higiene das mãos é uma medida eficaz para evitar a transmissão4,5,15,18,26,27,31,34,38,70. A transmissão nosocomial do vírus é pouco frequente, sendo necessárias apenas as medidas standard de isolamento. A transmissão é possível através das mãos dos familiares. Após a alta, os doentes podem levar uma vida normal sem necessidade de isolamento. Apenas as grávidas ou mulheres que desejem engravidar devem manter medidas de higiene quando em contacto com as crianças doentes 4,26,27,37,70,72. 1. Vacina A vacinação é a estratégia preventiva mais prometedora. O desenvolvimento de uma vacina tem sido considerado prioritário, existindo vários ensaios clínicos a decorrer. A existência de vários genótipos do vírus, cujo significado biológico e clínico é desconhecido, bem como o facto de o vírus ter evidenciado capacidades para “evitar” o sistema imunitário, dificulta a criação de uma vacina eficaz4,5,26-28,30,33-35,70-72. As duas estruturas com maior interesse para a construção da vacina são o envelope e o tegumento. O envelope contém glicoproteínas (gM/gN, gB) que aliciam anticorpos neutralizantes, e o tegumento contém a proteína fosforilada pp65 que estimula uma forte imunidade celular. O tegumento esvazia o seu conteúdo para o citoplasma da célula alvo5,11,31,35,38. A vacina baseada na glicoproteína do envelope gB do CMV MF-59 mostrou uma eficácia de 50% de redução da infecção primária, com uma protecção com duração entre 1 e 3 anos2,4,33,34,71. A partir dos ensaios clínicos das vacinas recombinantes em curso podemos concluir que a sua criação é alcançável. Um estudo mostrou indução de resposta imune humoral e celular, bem como eficácia no tratamento da doença por CMV, mas não mostrou redução na taxa de infecção. A vacina VRP-based alcançou imunidade celular e humoral e concluiu que os anticorpos para gH contribuem mais para a imunidade35.Porém, nenhum modelo está pronto para a utilização no ser humano. 2. Gamaglobulina imune A imunização passiva de grávidas seronegativas justifica-se pelo conhecido menor risco de infecção fetal em filhos de mães com anticorpos preexistentes. Pensa-se Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 18 que altos títulos de anticorpos protegem contra a transmissão vertical ao bloquearem a transcitose do CMV e reduzirem a replicação viral34. A gamaglobulina imune para CMV (IG-CMV) é um concentrado que actua através da interacção com as glicoproteínas do envelope levando à neutralização da infectividade viral. Um estudo recente27 em que se administrou IG-CMV, 100U/kg/mês, a grávidas com primoinfecção mostrou 16% de casos de infecção congénita do feto versus 56% de casos de infecção no grupo placebo. Noutro estudo15 houve uma transmissão vertical de 14% nas grávidas tratadas versus 40% nas não tratadas15,27,31,34,37,60,62. Num estudo prospectivo, multicêntrico15, 18, 27,33, foi administrada entre 1 a 3 infusões de IG-CMV na dose de 200U/kg, e apenas 1 em 17 recém-nascidos teve infecção sintomática versus 7 em 14 recém-nascidos do grupo controlo. O tratamento conseguiu reverter alterações ecográficas fetais e não causou efeitos adversos significativos. Foi postulado que a IG-CMV seria imunomoduladora, reduziria a carga viral materna, diminuiria a inflamação placentária e melhoraria a nutrição e oxigenação fetais4,15,18,27,32-34,37,70. Outro estudo provou que a infusão de imunoglobulinas diminui a taxa de défice auditivo40. Em mulheres com alto risco de infecção neonatal sintomática (carga viral no líquido amniótico superior a 10^5 cópias/ml) deve considerar-se o tratamento com IG-CMV (200U/kg/ mês) para melhorar o prognóstico da infecção do recém-nascido34, 37. 3. Uso de fármacos antivirais na gravidez Estudos com ganciclovir em grávidas (maioritariamente HIV positivas) levaram a concentrações adequadas do fármaco no líquido amniótico e sangue fetal, sem efeitos teratogénicos observados no feto. Estudos com valganciclovir oral mostraram uma diminuição da carga viral fetal, mas não preveniram o aparecimento de doença4,11,15,16,27,30,32,34,37,70. Um estudo recente avaliou o tratamento com valaciclovir 8g/dia em 20 grávidas com PCR positiva para CMV no líquido amniótico. Provou o atingimento de concentrações terapêuticas no sangue materno e fetal, conseguiu diminuir a carga viral fetal, e 10 dos 13 recém-nascidos não apresentaram sequelas da infecção após 5 anos de desenvolvimento. Os resultados são pouco significativos porque 7 grávidas optaram por terminar a gravidez por progressão das alterações ecográficas fetais25,32,37,60. São necessários mais estudos para determinar os candidatos que beneficiariam de tratamento pré-natal62. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 19 V. Recomendações  Nos recém-nascidos com infecção congénita e atingimento do SNC, e naqueles sem atingimento do SNC mas com patologia órgão-específica em que existe deterioração multissitémica ou risco de vida está recomendado o tratamento com ganciclovir, EV, durante 6 semanas, com o objectivo de conseguir a sobrevida sem sequelas, nomeadamente prevenir o desenvolvimento de hipoacusia, alterações da visão, da linguagem e da aprendizagem9,12,14-17,19-21,24-27,29-31,33,34,36-39,41,44,45,47,4951,54-57,60,61,63-65,67,70,72,75,76,80,81.  O tratamento das crianças com infecção congénita sem atingimento do SNC, monosintomáticas ou com sintomatologia leve é mais controverso e não pode ser recomendado por falta de ensaios clínicos controlados. Contudo, pensa-se que os pacientes também possam beneficiar de um tratamento antiviral uma vez que o risco de hipoacusia é semelhante ao dos indivíduos com atingimento do SNC. Além disso, o tratamento melhora rapidamente a trombocitopenia e pode ser eficaz na hepatite colestática e na coriorretinite.  Os lactentes entre 6-12 meses de idade, sintomáticos, com hipoacusia progressiva, e diagnóstico retrospectivo, bem como os lactentes com menos de 12 meses de idade, assintomáticos, em que se detecte hipoacusia podem ser tratados com valganciclovir, via oral. Em todos os casos de doença ligeira o valganciclovir oral é o tratamento de primeira linha8.  A terapêutica sequencial, com ganciclovir EV inicialmente e em seguida valganciclovir via oral, pode ser considerada nos casos de doença grave, com ou sem atingimento do SNC, permitindo prolongar o tratamento em regime ambulatório por períodos mais longos 5,33,51,52,54.  O foscarnet deve ser considerado em doentes sintomáticos com atingimento do SNC, principalmente se apresentarem coriorretinite activa, se os antivirais anteriores (ganciclovir e valganciclovir) não puderem ser usados por neutropenia ou leucopenia limitante de dose ou se houver resistência do vírus. A falta de experiência faz com que seja um anti-viral de segunda linha cuja utilização necessita sempre de consentimento informado5-9,14,24,27,29,37,60.  A doença oftalmológica activa é rara e o tratamento sistémico é controverso. A 1ª opção de tratamento é o ganciclovir, aplicação intravítrea. A 2ª opção é o fomiversen, também aplicação intravítrea. Deve ser considerado tratamento preventivo para o olho contralateral8,43.  De momento, o cidofovir e o fomivirsen têm apenas indicação como fármacos de segunda linha em casos de doentes com VIH e retinite associada a co-infecção por CMV5-9,14,16,17,19,20,23,24,27,29,31,60. Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 20  O valaciclovir actualmente está indicado apenas para doentes transplantados24,29,57.  Fora do período neonatal, o tratamento deve ser individualizado já que não existem ensaios sobre isso. Os benefícios podem ser maiores para os lactentes menores de 6 meses sem hipoacusia ou com formas leves a moderadas para tentar preservar a sua audição. Se se optar pelo tratamento, deve ser obtido consentimento informado. A duração também não está definida, sendo recomendado um mínimo de 6 semanas e um máximo de 6 meses37.  Actualmente não está recomendado o uso de antivirais durante a gravidez para prevenir a infecção fetal, devido aos efeitos teratogénicos observados em modelos animais. No entanto, alguns estudos efectuados em humanos mostraram eficácia e não confirmaram, até ao momento, a teratogenicidade dos fármacos utilizados, nomeadamente o ganciclovir e o valganciclovir.4, 11, 15, 16, 27, 30, 32, 34, 37, 70 Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 27 VIII. Anexos 1. Resumo dos fármacos antivirais Fármaco Dose Via de administração Indicações Efeitos secundários Seguimento Comentários Ganciclovir 6mg/kg 12/12h durante 6 semanas Endovenoso Infecção congénita e atingimento do SNC ou com patologia órgão-específica com deterioração multissitémica ou risco de vida Neutropenia (40%), trombocitopenia (20%), anemia (2%), nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, flebites, erupções cutâneas e diarreia Hemograma semanal Se neutrófilos < 500/mm^3 ou plaquetas < 25000/µl o tratamento deve ser suspenso (*) Valganciclovir 16mg/kg de 12/12 horas no mínimo 6 semanas Oral Lactentes 6-12 meses, sintomáticos, com hipoacusia progressiva e diagnóstico retrospectivo, ou lactentes com menos de 12 meses de idade, assintomáticos, em que se detecte hipoacusia Igual ao ganciclovir mas mais comum diarreia, náuseas, neutropenia e anemia Hemograma semanal no 1º mês e quinzenal depois Ingerir com as refeições Foscarnet Indução: 180mg/kg/dia tid, durante 2 a 3 semanas, e manutenção: 90120 mg/kg/dia Endovenoso Sintomáticos com atingimento do SNC (principalmente se coriorretinite activa) se os antivirais anteriores não puderem ser usados Toxicidade (nefrotoxicidade, desiquilíbrios metabólicos), cefaleias, tremores, irritabilidade, convulsões e alucinações, febre, úlceras genitais, disúria, náuseas, vómitos, anemia, aumento das enzimas hepáticas e parestesias Necessita de hidratação agressiva Eficácia e segurança do tratamento da infecção congénita por Citomegalovírus com fármacos antivirais 28 Cidofovir 5mg/kg 1 vez por semana, durante 2 semanas, seguida de 5mg/kg em semanas alternadas. Endovenoso Nefrotoxicidade (50%), neutropenia (20%), acidose metabólica e hipotonia ocular Necessita de pré e pós-hidratação salina e de probenecide oral. Não chega ao SNC (*) efectuar tratamento com factor estimulador do crescimento dos neutrófilos