Estudo da resposta inflamatória e complicações graves em politraumatizados

1 doutoramento medicina Estudo da resposta inflamatória e complicações graves em politraumatizados antónio manuel dos Santos nogueira de Sousa D 2015 2 3 Dissertação de candidatura ao grau de Doutor apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 4 5 Artigo 48º, Parágrafo 3º “A Faculdade não responde pelas doutrinas expendidas na dissertação.” Regulamento da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Decreto-Lei nº 19337 de 29 de Janeiro de 1931 6 7 Orientação: Prof. Doutor José Artur Paiva Co-Orientação: Prof. Doutor Abel Trigo Cabral 8 9 Presidente Vogais nomeação do júri da prova de doutoramento Reitor da Universidade do Porto Doutor José Manuel Lopes Teixeira Amarante Professor Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Doutor António Fonseca Oliveira Professor Catedrático Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto Doutor Fernando Gilberto de Melo Costa Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Doutor João Tiago de Sousa Pinto Guimarães Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Doutor José Alberto de Castro Guimarães Consciência Professor Associado Convidado da “Nova Medical School” da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa Doutor José Artur Osório de Carvalho Paiva Professor Associado Convidado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e Orientador da Tese Doutor Jorge Manuel Alves Draper Mineiro Professor Auxiliar da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Doutora Ernestina da Piedade Rodrigues Gomes Ribeiro Especialista na área do Hospital Pedro Hispano 16 ... ao Exmº Sr. Dr. Rui Sobral, Exmª Srª Drª Carmen Proença, Pedro Canedo e Luísa Gonçalves colaboradores da Bial SA, sem a mediação dos quais, o patrocínio desta prestigiada empresa portuguesa sediada no Porto, na aquisição dos kits de doseamento dos marcadores inflamatórios, que permitiram o estudo laborarorial, não teria sido possível. ... aos colegas do Serviço de Ortotraumatologia na pessoa do Exmº Sr. Dr. Rui Pinto um mestre, exemplo de dedicação ao trabalho, aos que me apoiaram desde o primeiro dia e aos que nunca acreditaram, o estímulo para a conclusão do trabalho foi também importante. Uma palavra também para os colegas do Serviço de Urgência Permanente na pessoa do Exmº Sr. Dr. João Jaime Sá, pelo apoio e compreensão. ... aos colegas de trabalho mais próximos, por razões óbvias do conhecimento de todos, Exmº Sr. Dr. Moura Gonçalves, Exmº Sr. Dr. Vitorino Veludo, Exmº Sr. Dr. Franscisco Serdoura, Exmº Sr. Dr. Miguel Loureiro, Exmº Sr. Dr. Filipe Duarte e muito particularmente ao Exmº Sr. Dr. Luís Valente e Exmº Sr. Dr. Frederico Raposo, pela constante motivação, pela participação activa no trabalho, mas sobretudo pelo enorme companheirismo e amizade ao longo destes anos. ... à minha família. Aos meus irmãos, cunhados, sobrinhos e “segundos pais”, pela dedicação e amizade. Aos meus queridos pais, Alice e Manuel, pela vida, pela formação académica e social proporcionada, pelos exemplos de humildade, honestidade e de dedicação com amor ao trabalho e à família. ... à minha mulher, Sara, Mãe, enorme companheira de vida e de profissão, com carinho e paciência infindáveis, e aos meus filhos, Maria e António, razão da minha existência, fontes de inspiração e de amor, pela compreensão nos momentos de ausência, pelo apoio constante, mas sobretudo pelo infinito amor que ao longo destes anos sempre me proporcionaram. A todos Muito Obrigado. 17 Trauma Scores na avaliação de Politraumatizados: quais e para quê? António Sousa, José Artur Paiva, Sara Fonseca, Frederico Raposo, Miguel Loureiro, Luís Valente, Moura Gonçalves, Trigo Cabral, Luís de Almeida Acta Med Port 2011; 24: 943-950 Rhabdomyolysis: risk factors and incidence in polytrauma patients in the absence of major disasters A. Sousa , J. A. Paiva, S. Fonseca, F. Raposo, L. Valente, D. Vyas, O. Ribeiro, R. Pinto Eur J Trauma Emerg Surg (2013) 39:131–137 Measurement of cytokines and adhesion molecules in the first 72 hours after severe trauma: association with severity and outcome António Sousa, Frederico Raposo, Sara Fonseca, Luís Valente, Filipe Duarte, Moura Gonçalves, Diana Tuna, José Artur Paiva Disease Markers, Volume 2015, Article ID 747036, 8 pages http://dx.doi.org/10.1155/ 2015/747036 HMGB-1 may be markers of haematological dysfunction after severe trauma António Sousa, José Artur Paiva, Sara Fonseca, Luís Valente, Frederico Raposo, Moura Gonçalves, Luís de Almeida Aprovado para publicação no Emergency Medicine: Open Acess Impact and weight of trauma load and inflammation load variables on the severity and outcome of major trauma patients António Sousa, Sara Fonseca, Frederico Raposo, Luís Valente, Filipe Duarte, Nuno Neves, João Tiago Guimarães, Luís de Almeida, José Artur Paiva Aprovado para publicação no Emergency Medicine: Open Acess lista de publicações 18 19 Introdução O trauma grave constitui a principal causa de morte em adultos jovens nos designados países desenvolvidos, com graves repercussões económicas e sociais. A capacidade de precocemente avaliar gravidade e prognóstico é indicador fundamental de qualidade. O outcome depende da interacção entre a gravidade das lesões iniciais, a dimensão e tipo de resposta inflamatória sistémica e a intervenção terapêutica. A resposta inflamatória sistémica desempenha um papel crucial, dependendo de uma rede complexa de mediadores, que incluem citocinas pró e anti-inflamatórias e moléculas de adesão entre outros. Pela associação com a gravidade e o outcome, alguns destes mediadores têm despertado particular interesse no âmbito do trauma, nomeadamente factor de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10), proteína de alta mobilidade B-1 (HMGB-1) e molécula de adesão intercelular -1 (ICAM-1). Desta forma, foram objectivos centrais deste trabalho estudar a resposta inflamatória num grupo de politraumatizados graves e determinar o papel dos mediadores/marcadores inflamatórios na avaliação da gravidade, previsão de complicações graves e determinação de prognóstico. A determinação e impacto de complicações no trauma grave e o estudo do valor prognóstico dos índices de gravidade clássicos (ISS, RTS, TRISS) foram objectivos secundários. Material e métodos Desenhou-se estudo prospectivo de coorte, com inclusão dos politraumatizados adultos (18-65 anos) admitidos na Sala de Trauma (ST) do Centro Hospitalar de São João. Recolheram-se dados demográficos, clínicos e imagiológicos para caracterização da amostra e para classificação da gravidade das lesões iniciais, assim como para identificação na admissão de diversas variáveis: SIRS, SIRS com hipoperfusão, choque, rabdomiólise, distúrbios da coagulação (trombocitopenia e coagulopatia) e hiperlactacidemia. A gravidade foi determinada pelo ISS (a partir da Abbreviated Injury Scale) e ainda pelo RTS e TRISS (usando as fórmulas do site Trauma.org) Foram doseados, na admissão e às 24, 48 e 72h, os mediadores inflamatórios TNFα, IL-6, IL-10, HMGB-1 e ICAM-1, assim como os resumo 20 marcadores de lesão muscular, creatinina-quinase (CK) e mioglobina (MIO). Registaram-se todos os procedimentos cirúrgicos ocorridos nas primeiras 72 horas. Foram considerados como varáveis alvo e outcomes negativos: internamento em UCI, desenvolvimento de ARDS, de IRA ou de MODS e morte. O estudo estatístico efectuou-se em SPSS® 20.0. Usaram-se metodologias de análise univariada e multivariada. Estudou-se a associação entre a gravidade das lesões iniciais, descrita pelos índices referidos, e a ocorrência dos outcomes numa amostra de 244 doentes. Utilizou-se a consistência dos mesmos nesta associação, para estudar a correlação entre os mediadores inflamatórios e de lesão tecidular com a gravidade das lesões iniciais, num subgrupo de 99 politraumatizados graves (ISS>15) admitidos na ST até 6h após o acidente. Neste grupo estudou-se a cinética dos mediadores inflamatórios nas primeiras 72h, assim como a relação destes e dos ratios TNFα/IL-10 e IL-6/IL-10 (quocientes Th1/Th2) com os outcomes e com a presença de SIRS, SIRS com hipoperfusão e choque na admissão. Estudou-se, ainda, a relação entre os níveis de HMGB-1 e a ocorrência de disfunção hematológica (trombocitopenia e coagulopatia). Neste mesmo grupo de doentes efectuou-se estudo do impacto no resultado de variáveis associadas à gravidade das lesões iniciais (trauma load) e de variáveis associadas associadas à inflamação sistémica após trauma grave (inflammation load). Resultados Durante 6 meses foram recrutados, para um primeiro estudo de carácter epidemiológico, 244 doentes, com idade média de 39,32±19,32 anos, sendo 76% do género masculino. Os índices de gravidade apresentaram os seguintes valores: ISS 13±12,5, RTS-7,3±1,0 e TRISS-92,4±15,8. Quase 2/3 (64%) dos doentes foi internado, 48% destes em Unidade de Cuidados Intensivos ou Intermédios. Existiam critérios de SIRS em 40% dos doentes, ocorreu MODS em 18% e ARDS em 8% e a mortalidade foi de 14%. Todos os índices de gravidade apresentaram correlação com os outcomes, apresentando o TRISS a melhor correlação. A combinação de idade elevada com TRISS baixo apresentou forte correlação com mortalidade. No segundo estudo, procurou-se determinar a incidência, factores de risco e impacto da rabdomiólise em doentes com trauma grave. Num grupo de 57 doentes com uma mediana de ISS de 29 (24-38) e de idade de 29 (21-43) anos, verificou-se aumento de CK em 75%, na admissão, e em 88%, em qualquer momento dos primeiros 3 dias após o trauma. A incidência de IRA foi de 38%, estando fortemente correlacionada com mortalidade. Variáveis como género masculino, ISS elevado, choque hipovolémico, fracturas do aparelho locomotor, tratamento cirúrgico e duração da cirurgia estão relacionadas com os níveis de CK ou de mioglobina. A presença de rabdomiólise mostrou correlacão com admissão em UCI e com mortalidade. Todavia, apenas o valor de mioglobina, e não o de CK, se correlacionou com o desenvolvimento de IRA. 21 No terceiro trabalho, foi estudado um grupo de 99 doentes consecutivos classificados como politraumatizados graves com o objectivo de avaliar a cinética de um grupo de citocinas (TNFα, IL-6, IL-10, HMGB-1) e da ICAM-1 e o seu papel como marcadores de gravidade e de prognóstico. O ISS mediano foi de 29 (17-52) e a idade de 31 (18-60) anos. Os outcomes verificados foram: admissão em UCI em 66%, desenvolvimento de ARDS em 19%, desenvolvimento de MODS em 34% e morte em 28%. Os valores mais elevados de marcadores pró e anti-inflamatórios verificaram-se na admissão, com excepção do ICAM-1. Na admissão, a IL-6 relacionou-se com o ISS, a IL-10 com o SIRS com hipoperfusão e a HMGB-1 com o choque. Diversas citocinas, particularmente a IL-6 e a IL-10 às 72h, assim como um baixo ratio de TNFα/IL-10 e IL-6/IL-10 às 24 e 72h estão correlacionadas com desenvolvimento de MODS e com mortalidade. O quarto trabalho, realizado na mesma população do anterior, estudou a cinética da HMGB-1 e revelou correlação entre a HMGB-1 às 24h e a existência de coagulopatia (p<0,01) e de HMGB-1 às 48h com trombocitopenia (p<0,026), embora os valores desta citocina não apresentassem associação com os outcomes. No quinto estudo, procurou-se determinar o impacto e peso relativo de variáveis relacionadas com a lesão primária traumática (trauma load) e de variáveis relacionadas com a resposta inflamatória sistémica ao trauma (inflammation load) no resultado. No que concerne às variáveis de trauma load, em análise univariada, ISS, RTS e TRISS mostraram correlação com admissão em UCI, dsenvolvimento de ARDS, desenvolvimento de MODS e mortalidade e gravidade de lesão cerebral com mortalidade. Relativamente às variáveis de inflammation load, hipotermia e tríade letal correlacionaram-se com desenvolvimento de MODS e estas e SIRS com hipoperfusão, hiperlactacidemia, coagulopatia e choque com mortalidade. IL-6 e IL-10 estavam também correlacionadas com os outcomes negativos. Em análise multivariada, TRISS, hipotermia e choque nas primeiras seis horas após trauma e IL-6 às 48 e 72 horas apresentavam correlação com desenvolvimento de MODS ou com mortalidade. A correlação mais forte ocorria com hipotermia para o desenvolvimento de MODS e com choque para a mortalidade. Discussão e conclusões O nosso estudo revelou que, apesar da melhoria das estratégias de prevenção de trauma, o politrauma grave tem, ainda, uma incidência significativa em centros de trauma de nível 1 portugueses, levando a significativa utilização de recursos. Na nossa população, 31% dos doentes admitidos directamente para a ST foram internados em unidade de cuidados intermédios ou intensivos, 18% desenvolveu MODS, 8% desenvolveu ARDS e 14% morreu durante internamento. No subgrupo destes doentes com ISS>15, com uma mediana de ISS de 29 (24-38), demonstramos que a rabdomiólise era uma complicação frequente, existindo aumento de 22 CK em 75%, na admissão, e em 88%, em qualquer momento dos primeiros 3 dias após o trauma, tendo correlação com admissão em UCI e com morte. O estudo demonstrou igualmente a importância do doseamento de mioglobina, uma vez que apenas o seu valor, e não o de CK, se correlacionou com o desenvolvimento de IRA, tendo esta incidência significativa (38%) e estando fortemente correlacionada com mortalidade. Variáveis como género masculino, ISS elevado, choque hipovolémico, fracturas do aparelho locomotor, tratamento cirúrgico e duração da cirurgia mostraram correlação com o desenvolvimento de rabdomiólise, sugerindo, portanto, que a prevenção ou rápida reversão do choque e a minimização da duração da cirurgia pode ter impacto positivo no resultado. No grupo de doentes politraumatizados graves (ISS>15), em que 73% apresentava critérios American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (ACCP/SCCM) de SIRS, comprovou-se a existência de produção e libertação precoce e simultânea de mediadores pró e anti-inflamatórios, nomeadamente TNFα, IL-6, IL-10, ICAM-1 e HMGB-1; todos eles, com excepção da ICAM-1 apresentaram os valores mais elevados nas primeiras seis horas após o trauma, aquando da admissão. Relativamente à avaliação do prognóstico, todos os índices de gravidade (ISS, RTS, TRISS) apresentaram correlação com os outcomes, apresentando o TRISS a melhor correlação com o resultado. A combinação de idade elevada e TRISS baixo apresenta valor preditivo de mortalidade. Os mediadores estudados demonstaram interesse na avaliação prognóstica, especialmente a IL-6 e a IL-10 às 72 horas após trauma para previsão de MODS e de morte. Baixo ratio Th1/Th2, nomeadamente TNFα/IL-10 e IL-6/IL-10, entre as 24 e as 72h está, igualmente, associado ao desenvolvimento de MODS e a mortalidade, sugerindo que a predominância de anti-inflamação poderá ser deletéria. Os níveis de HMGB-1 às 24 e às 48 horas está associado a disfunção hematológica, com coagulopatia e trombocitopenia. Comprovamos igualmente que tanto variáveis directamente relacionadas com a lesão traumática (trauma load) como variáveis relacionadas com a inflamação sistémica após trauma (inflammation load) tinham correlação com o resultado. TRISS, hipotermia nas primeiras seis horas e IL-6 às 48 horas apresentavam correlação significativa e independente com desenvolvimento de MODS. TRISS, choque nas primeiras seis horas e IL-6 às 72 horas apresentavam correlação significativa e independente com mortalidade. As correlações mais fortes ocorriam com a hipotermia para o desenvolvimento de MODS e com o choque para a mortalidade. Como tal, a prevenção ou rápida resolução de choque e de hipotermia nas primeiras seis horas após politrauma grave parece ser a medida com maior potencial de impacto positivo no resultado. 23 Introduction Severe trauma is the main cause of death in young adults in developed countries and has huge social and economic consequences. Prompt and early severity and prognostic assessment is fundamental. Outcome is determined by the interaction between severity of initial injuries, the dimension and type of the systemic inflammatory response and therapeutic interventions. Systemic inflammatory response depends on a complex network of mediators that include proand anti-inflammatory cytokines and adhesion molecules and plays a crucial role. Some of these mediators, as TNFα, IL-6, IL-10, HMGB-1 and ICAM-1, have been studied in the trauma model, namely regarding their association to severity and outcome. Main objectives of this work were to study the inflammatory response in a population of severe polytrauma patients and to assess the role of the biomarkers/mediators for severity assessment, prediction of complications and prognostication. The evaluation of the incidence and impact of direct complication of trauma and of the value of the classic trauma scores for prognostic assessment were secondary objectives. Material and methods A prospective cohort study, including adult polytrauma patients (18-65 years old) admitted to the Trauma Room of Centro Hospitalar São João was designed. Demographic, clinical and imagiological data were collected for sample characterization, trauma severity classification and acute complications assessment, as for instance SIRS, SIRS with hypoperfusion, shock, rhabdomyolisis, coagulophaty (thrombocytopenia and clotting study abnormality) and hyperlactacidemia. Trauma severity was assessed using ISS (by Abbreviated Injury Scale), RTS and TRISS (using Trauma.org site). TNFα, I-6, IL-10, HMGB-1 and ICAM-1 at admission, 24, 48 and 72 hours were measured as were markers of muscular tissue injury, namely creatinine kinase (CK) and myoglobin. All surgical procedures in the first 72 hours were collected. ICU admission, development of ARDS, development of MODS and death were the goal variables and negative outcomes considered. SPSS 20.0 was used for the statistical study. abstract 24 The correlation between trauma severity, assessed by the classical scores, and the outcomes was assessed as was its correlation with inflammatory and tissue lesion biomarkers in a subset of severe polytrauma patients (ISS >15) admitted to the Trauma Room until 6 hours after the accident. In this population, the kinetics of the inflammatory mediators in the first 72 hours after trauma was studied and TNFα/IL-10 and IL-6/IL-10 ratios (Th1/Th2 quotients) were calculated. The association between their levels and the presence of SIRS, SIRS with hypoperfusion, shock and the outcomes was assessed. The relation between HMGB-1 levels and the occurrence of hematological dysfunction was also studied. In this same group of patients, a study on the impact on outcome of trauma load and of inflammation load associated variables was also performed. Results During 6 months, 244 patients, with a mean age of 39,32 ± 19,32 (76% male) were enrolled for a first and epidemiological study. Mean trauma severity scores were: ISS 13 ± 12,5, RTS 7,3 ± 1,0 and TRISS 92,4 ± 15,8. Almost 2/3 (64%) of the patients were admitted to hospital, 48% of those in an intermediate or intensive care unit. SIRS existed in 40%, MODS developed in 18%, ARDS in 8% and hospital mortality was 14%. All trauma scores were correlated with all the outcomes considered, and TRISS showed the strongest correlation. Being old and having a low TRISS was strongly correlated with mortality. The second study aimed at assessing the incidence, risk factors and impact of rhabdomyolisis in patients with severe trauma. In a group of 57 patients with a median ISS of 29 (24-38) and median age of 29 (21-43), CK rose in 75% on admission and in 88% in any moment of the first 72 hours. Acute renal failure (ARF) occurred in 38% of the cases and was strongly correlated with mortality. Male gender, high ISS, shock, limb fractures, surgical interventions and duration of surgery were correlated with CK and myoglobin elevation. Rhabdomyolisis was correlated with ICU admission and mortality. Myoglobin, and not CK, were correlated with ARF development. In the third paper, a group of consecutive severe polytrauma 99 patients was studied with the purpose of assessing the kinetics of a group of cytokines (TNF α, IL-6, IL-10, HMGB-1) and ICAM-1 and their value as severity and prognostic assessment. Median ISS was 29 (17-52) and median age 31 (18-60). The outcomes were: ICU admission 66%, ARDS development 19%, MODS development 34% and mortality 28%. The highest values of the biomarkers occurred at admission, except for ICAM-1. At admission, IL-6 correlated with ISS, IL-10 with SIRS with hypoperfusion and HMGB-1 with shock. Several cytokines, particularly IL-6 and IL-10 at 72 hours, and also low TNF α/IL-10 and IL-6/IL-10 ratios, showed correlation with MODS development and death. 25 The fourth study, in the same population of the third one, studied HMGB-1 kinetics and showed a correlation between its level at 24 hours and at 48 hours with coagulopathy (p<0,01) and thrombocytopenia (p<0,026) , respectively, although there was no association with the outcomes. In the fifth paper, the impact and relative weight of trauma load and inflammation load variables in the outcome were studied. Regarding trauma load variables, in univariate analysis, ISS, RTS and TRISS were correlated with ICU admission, ARDS development, MODS development and mortality and traumatic brain injury severity with mortality. Concerning inflammation load variables, hypothermia and lethal triad were correlated with MODS development and these and also SIRS with hypoperfusion, hyperlactacidemia, coagulopathy and shock with mortality. IL-6 and IL-10 levels were correlated with all negative outcomes. In multivariate analysis, TRISS, hypothermia and shock in the first 6 hours after trauma and IL-6 at 48 and 72 hours showed correlation either with MODS development or mortality or both. The strongest correlation was with hypothermia for MODS development and with shock for mortality. Discussion and conclusions Our study showed that, in spite of the progress of trauma prevention strategies, severe polytrauma still has significant incidence in level 1 trauma centers in Portugal, generating huge resource consumption. In our study population, 31% of the patients admitted directly to the Emergency Trauma Room were subsequently admitted to an intermediate or a intensive care unit, 18% developed MODS, 8% developed ARDS and 14% died in hospital. In the subgroup of patients with ISS > 15, with a median ISS of 29 (24-38), rhabdomyolisis was a frequent complication. CK was elevated in 75% and 88%, respectively on admission and at any point of the first 72 hours and its levels were correlated with ICU admission and mortality. The study demonstrated the importance of myoglobin measurement in the early treatment of severe trauma, as its level, and not that of CK, was correlated with IRA development, which not only occurred often (38%) but also strongly correlated with mortality. Variables such as male gender, high ISS, shock, limb fractures, surgical intervention and surgery duration were correlated with the development of rhabdomyolisis, suggesting that swift shock reversion and surgery duration minimization may significantly improve outcome. In the group of severe polytrauma patients (ISS > 15), in which 73% had American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (ACCP/SCCM) criteria for SIRS, there was an early and simultaneous production and release of pro and anti-inflammatory mediators, namely TNF α, IL-6, IL-10, HMGB-1 and ICAM-1. All of them, except for ICAM-1, had their highest level on admission, in the first six hour after trauma. 32 33 introdução 34 35 Nos países mais desenvolvidos a mortalidade associada ao trauma continua a ser a principal causa de morte em indivíduos com menos de 45 anos, em resultado da elevada sinistralidade rodoviária e laboral [1, 2, 3]. Pelo facto de atingir uma população jovem, tem implicações sociais e económicas importantes [4, 5]. Segundo um relatório da Organização Internacional do Trabalho, a despesa associada aos acidentes de trabalho representa 4% do Produto Interno Bruto (PIB) mundial [6]. O impacto da sinistralidade automóvel na economia é, também, significativo. Em Portugal, estima-se que em 2010 os custos associados aos acidentes rodoviários tenham atingido 1,890 mil milhões de euros, correspondente a 1,17% do PIB [7]. Para além das repercussões na economia, atinge uma população jovem em plena idade activa e apresenta custos sociais importantes, associados ao absentismo e à resultante incapacidade para o trabalho [8, 9, 10]. Por estas razões, esta verdadeira pandemia associada ao trauma, é motivo de estudo e investigação constantes, em alguns dos mais importantes centros mundiais, em busca de normas e algoritmos de actuação e de identificação de factores que influenciam o resultado final [11, 12]. Medidas como a melhoria da rede rodoviária, o aumento da segurança no trabalho, o incremento das acções de fiscalização e punição e as campanhas de prevenção e formação têm um efeito significativo na diminuição da sinistralidade, como foi demonstrado em Portugal nos anos mais recentes (Figuras 1, 2, 3 e 4). Contudo, a reorganização dos sistemas de assistência e a existência de equipas especializadas com formação específica em trauma (habitualmente designados por sistemas de trauma), são também fundamentais para a melhoria dos indicadores de acompanhamento [13, 14, 15], estando a implementação de sistemas de trauma eficazes fortemente associada à diminuição da mortalidade [16, 17, 18, 19]. Estes sistemas, para além de uma série de factores de carácter organizacional e da formação específica dos profissionais, dependem intrinsecamente da qualidade assistencial em duas fases distintas: a pré-hospitalar e a hospitalar (Sala de Emergência/Trauma, Medicina Intensiva e Cirurgia Ortotraumatológica) [20]. relevância e impacto social no trauma grave 36 A rapidez e eficácia das equipas de resgate (do tipo da VMER - Viatura Médica de Emergência e Reanimação) e a organização da rede de referenciação hospitalar e transporte de doentes graves para os centros de trauma de nível I são determinantes na diminuição da mortalidade e de complicações graves [21, 22, 23]. A rapidez e a qualidade da assistência hospitalar ao nível da Sala de Emergência/Trauma (ST) e posteriormente nas Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), desenvolvida por equipas especializadas e multidisciplinares, são também importantes [24, 25, 26]. Da intervenção na fase pré-hospitalar e na ST, com base nos conceitos da Golden Hour desenvolvido por Cowley e nos princípios do Advanced Trauma Life Support (ATLS) [27] depende fortemente o sucesso da actuação em trauma, diminuindo a mortalidade e prevenindo ou minimizando as complicações associadas ao choque hemorrágico, ao síndrome de disfunção multiorgânica (MODS) e a outras perturbações fisiológicas [28]. A capacidade de determinar precocemente a gravidade das lesões iniciais e de prever o prognóstico é fundamental [15, 29], permitindo intervenção terapêutica mais eficaz e eficiente e antecipando processos de actuação clínica [13, 15]. O estabelecimento de programas de auditoria e acompanhamento, com base no registo de dados, que permitam a comparação com o trabalho desenvolvido noutros centros, depende também do rigor e homogeneização dos critérios de avaliação iniciais [13, 30, 31]. 0 50 100 150 200 250 300 350 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Figura 1 Evolução das vitimas mortais por acidentes rodoviários entre 1991 e 2009. Comparação com a União Europeia (Fonte: Associação Nacional de Segurança Rodoviária). Portugal Média Europeia 37 0 200 400 600 800 1.000 1.200 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Figura 2 Evolução das vítimas mortais em acidentes de viação em Portugal entre 2004 e 2013 (Fonte: Associação Nacional de Segurança Rodoviária). Figura 3 Evolução dos acidentes de trabalho em Portugal entre 2000 e 2009 (Fonte: publicação da União Geral do Trabalhadores) 210.000 220.000 230.000 240.000 250.000 260.000 248.097 217.393 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 200 250 300 350 400 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Figura 4 Evolução dos acidentes de trabalho mortais em Portugal entre 2000 e 2009 (Fonte: publicação da União Geral de Trabalhadores). 38 39 O prognóstico no trauma grave está associado à interacção de três factores cruciais (Figura 5): trauma (mecanismo e gravidade das lesões iniciais), síndrome de resposta inflamatória sistémica - SIRS (perturbações hemodinâmica e metabólicas associadas) e tratamento. história natural e complicações no trauma grave ↔ Figura 5 Factores de prognóstico no Trauma Grave. Desta interacção resultam as diversas complicações que afectam o funcionamento de órgãos e sistemas, que acabam por condicionar o outcome. Este está também muito dependente das variáveis alvo frequentemente usadas na literatura como a síndrome de distress respiratório do adulto (ARDS), a insuficiência renal aguda (IRA) e o MODS [32]. Com definições e critérios perfeitamente estabelecidos, estes processos são responsáveis pelo internamento hospitalar mais ou menos prolongado, particularmente nas UCI e pelo outcome mais negativo, a morte, sem dúvida a variável mais utilizada para avaliação da intervenção no trauma [32, 33, 34]. Em 1983, Trunkey propôs uma distribuição trimodal para a morte no trauma grave (Figura 6): a morte imediata, a morte precoce e a morte tardia. A morte imediata ocorre no local do acidente ou na primeira hora e representa cerca de 50% da mortalidade. A morte precoce ocorre nas primeiras 24h, representando cerca de 30% dos casos. Estão habitualmente associadas a traumatismo crâneo-encefálico (TCE) grave, choque hemorrágico e lesão de órgão incompatível com a vida. A morte tardia, que representa cerca de 20% dos casos, resulta de lesões cerebrais secundárias e da falência dos Triad of Death Systemic Inflammatory Response Trauma Treatment Outcome ↔ ↔ ↔ 40 mecanismos de defesa do hospedeiro ligada ao MODS [35]. A este propósito, em 1995, Moore e Moore descreveram um modelo para o desenvolvimento de MODS, caracterizado por uma fase precoce associada à gravidade das lesões, ao choque e a exacerbação do SIRS e uma fase tardia em que o MODS aparece associado a múltiplos eventos tais como procedimentos cirúrgicos e infecções [36]. Mais recentemente, Gunst M et al, com base na evolução verificada nos modernos sistemas de assistência em trauma, questionou o modelo trimodal, propondo uma distribuição bimodal da mortalidade (Figura 7) [37]. ► ▲ 50% 30% 20% Minutos Horas Dias Semanas 40% via aérea 25% hemorragia Figura 6 Distribuição trimodal da mortalidade em trauma (Adaptado de Trunkey DD. Trauma. Sci Am 1983;249(2):20-7). 0 1 2 3 4 0 50 100 150 200 Horas Nº de mortes 12345 Mortes tardias Mortes Imediatas Mortes Precoces Trimodal Histórica Figura 7 Modelo de distribuição bimodal para a morte em trauma (Adaptado de Mark Gunst et al. Changing epidemiology of trauma deaths leads to a bimodal distribution. Proc - Bayl Univ Med Cent. 2010 Oct; 23(4): 349–354.) 41 as lesões iniciais As lesões iniciais directamente resultantes de mecanismos mais ou menos graves, com atingimento de orgãos e sistemas importantes, são a principal causa de morbilidade e mortalidade primária em trauma [38, 39, 40, 41]. O traumatismo crâneo-encefálico é um dos principais factores que influenciam o prognóstico em trauma. Esta influência no prognóstico depende não só do tipo e gravidade das lesões intra-craneanas primárias [42], mas também dos períodos mais ou menos longos de hipoxia cerebral secundária a que estes doentes estão sujeitos [43, 44]. Pela sua importância como factor de prognóstico, as lesões cerebrais exigem uma abordagem rápida e eficaz, respeitando a metodologia do ATLS, mas também uma actuação diagnóstica e terapêutica emergente, com base em protocolos de diagnóstico, transporte e tratamento eficazes que permitam a minimização dos efeitos destas lesões [45, 46, 47]. Para além do TCE, o atingimento lesional de órgãos e sistemas importantes na região torácica e abdomino-pélvica, envolvendo por vezes os grandes vasos (particularmente nos traumatismos penetrantes) é fonte de significativa morbilidade e mortalidade em trauma. O trauma torácico grave é referido na literatura como factor de prognóstico importante [48]. A presença de lesão parenquimatosa pulmonar associada a hemo e/ou pneumotorax mais ou menos grave, associado a falência respiratória (acute lung injury - ALI ou ARDS), é referida na literatura como factor de mau prognóstico, pela diminuição da eficácia das trocas gasosas e consequente hipoxia cerebral e periférica, exigindo frequentemente assistência ventilatória [49, 50]. Para além dos efeitos na mecânica ventilatória, as lesões torácicas graves são também apontadas na literatura com factor de mau prognóstico, pelo condicionamento que induzem no tratamento das lesões musculo-esqueléticas, em particular das fracturas nos ossos longos [51]. O trauma torácico grave surge, por vezes, associado a lesões de grandes vasos e cardíacas, com efeitos circulatórios responsáveis por toracotomias, laparotomias ou embolizações com caracter emergente [52, 53]. O trauma abdominal é outro importante factor que exige por vezes uma actuação terapêutica emergente [54, 55]. Esta importância resulta da forte associação com o choque hemorrágico secundário a lesão visceral grave, com efeitos hemodinâmicos significativos, mas também do efeito compressivo compartimental resultante da hemorragia, condicionando hipoxia e aumento da necrose tecidular [56]. 48 Na fase pró-inflamatória diversos mediadores apresentam participação activa: TNFα, interleucina-1 beta (IL-1β), IL-6, interleucina-8 (IL-8), interleucina-12 (IL-12), interleucina 18 (IL-18), interferão gama (IFNΥ), proteína de alta mobilidade B-1 (HMGB-1), factor de estimulação de colónias de granulócito (G-CSF) e factor de estimulação de colónias de granulócito-macrófago (GM-CSF). São mediadores anti-inflamatórios activos: IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-6, IL-11, interleucina-13 (IL-13), receptor-I solúvel do TNF (sTNF-RI) e receptor-II solúvel do TNF (sTNF-RII). As citocinas pró-inflamatórias mais citadas na literatura, por participarem na resposta inflamatória associada ao trauma são: o TNFα, a IL-1β, a IL-6 e a IL-8 [98, 99, 100, 101]. O TNF é um mediador pró-inflamatório importante no desenvolvimento do SIRS. Existem duas formas distintas, com efeitos muito semelhantes: a alfa (mais envolvida nas reacções inflamatórias) e a beta (sintetizada apenas pelos linfócitos) [102]. O TNFα tem um papel primordial na resposta inflamatória após o trauma, sendo secretado maioritariamente por monocitos e macrófagos. Em múltiplas situações de stress fisiológico, como hemorragia, hipotermia e isquemia/reperfusão, na presença de endotoxinas e após ativação do complemento também é secretado por linfócitos T, células de Kupffer, macrófagos, células endoteliais e células gliais [84, 103]. Apresenta uma semivida entre 15-20 minutos e é eliminado da circulação pela ligação ao factor de necrose tumoral alfa asolúvel (sTNFα) e às proteínas de ligação naturais do TNFα. A sua libertação é estimulada pela interleucina 1 (IL-1), interleucina 2-(IL-2) e IL-12, IFNΥ, factor de agregação das plaquetas (PAF), factor do complemento 5 (C5), endotoxinas e por si mesmo e é frenada por IL-4, IL-10, IL-13, TNFα, cortisol e por agentes que aumentam intracelularmente a adenosina difosfato (ADP) [84, 98]. A sua actuação e os seus efeitos dependem da ligação aos receptores de membrana TNF-RI e TNF-RII. Os TNF-RI estão mais ligados ao ciclo de vida celular (apoptose) e os TNF-RII estão mais associados à activação e proliferação de células imunes como as Natural Killer (NK) e macrófagos/monocitos, embora também contribuam para a actuação ao nível do endotélio [97, 104]. Os principais efeitos da sua libertação são a promoção da síntese de óxido nítrico (NO) e a activação da via do ácido araquidónico, culminando na produção de tromboxano A2 (Tx A2) e prostaglandinas E2 (Pg E2). Também participa activamente na indução de selectina E, PAF e de molécula de adesão intercelular (ICAM), mediando a migração de neutrófilos para os tecidos e o aumento da permeabilidade e procoagulabilidade das células endoteliais [84, 97, 103]. A IL-1β (designada habitualmente por IL-1) faz parte de um grupo de polipeptídeos a que pertencem, igualmente, a interleucina 1 alfa (IL-1α) e o IL-1ra e que são produzidos principalmente pelos macrófagos/monócitos, mas também pelas células endoteliais. A sua 49 acção é induzida por isquemia, hemorragia, sépsis e presença de endotoxinas bacterianas, bem como por macrófagos activados e células endoteliais activadas [105]. Com uma semivida de cerca de 6 minutos, apresenta um processo de secreção ainda não totalmente esclarecido e é produzida como uma pró-hormona, sendo posteriormente convertida pela caspase-1 na forma activa [106]. Os efeitos da IL-1β, da IL-1α e do IL-1ra (actua apenas como antagonista) são mediados através da ligação ao receptor I da interleucina (IL-RI). Estes efeitos produzem uma acção biológica semelhante à do factor de necrose tumoral (TNF), actuando em sinergia com este, e levando ao aparecimento de febre e hipotensão, aumento da hipocoagulabilidade, aumento da permeabilidade vascular, aumento dos níveis de moléculas de adesão no endotélio na fase de quimiotaxia (activação e transmigração) de neutrófilos e macrófagos e participando na indução da libertação de TNFα, IL-6, IL-8, PAF, eicosanoides, ciclo-oxigenase e síntese de NO [84, 98, 107]. A IL-6 é o mediador inflamatório mais utilizado na literatura como marcador de gravidade da resposta inflamatória, sendo induzida pela presença de lipopolissacaridase (LPS), IL-1 e TNFα [84, 98]. No trauma, tem importante relação com a gravidade inicial, assim como com a gravidade do SIRS e com o desenvolvimento de ARDS e MODS [108, 109, 110]. É produzida por diferentes tipos de células - monócitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliais, células T, células B e células musculares lisas - e surge precocemente em circulação (1-4 horas), mantendo-se durante semanas [84, 111]. Após libertação liga-se ao seu receptor (IL-6 R), que directamente não tem efeito na transdução da cadeia citoplasmática, mas o complexo IL-6-receptor, após recrutamento de duas moléculas de glicoproteína 130, induz a activação da via Janus Kinase – Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT) ou da cascata Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK), de forma a promover a expressão posterior dos genes alvo [112]. Depois de libertada exerce múltiplas acções fundamentais na resposta inflamatória: contribui de forma importante na mediação da fase aguda da resposta hepática, pela estimulação da produção de proteína C reactiva, pro-calcitonina, fibrinogénio, α1-antitripsina e factores do complemento, regula o crescimento e diferenciação dos linfócitos, activa as NK e neutrófilos, inibindo também a sua apoptose e tem um papel regulador importante na resposta pró-inflamatória ao induzir a libertação de sTNFR e IL-1ra e ao regular a resposta anti-inflamatória [113, 114]. A IL-8 é uma citocina pró-inflamatória, que pertence à família das quimiocinas designadas por Chemokine C-X-C motif Ligand 8 (CXCL8) e constitui o mais potente quimiotáctico endógeno. As CXCL8 são os controladores de tráfico das células imunes, as principais efectoras do sistema imune [115]. A secreção de IL-8 é induzida por IL-1, TNFα, factor do complemento 5a (C5a), produtos microbianos, hipoxia, hiperóxia e reperfusão e é 50 atenuada pelos interferões. Aparece em circulação de forma precoce após trauma e pode permanecer por semanas [116]. Pertence ao grupo das quimiocinas indutíveis, actuando como um potente factor angiogénico e quimiotáctico para neutrófilos, linfócitos, monócitos, células endoteliais e fibroblastos [117]. Em associação com a IL-6 e o TNFα é responsável pela regulação das moléculas de adesão, ao nível das células endoteliais [118]. O TNF-α, a IL-1, a IL-6, a IL-8 e, também, a IL-12 e o IFNϒ, são provavelmente as citocinas pró-inflamatórias mais estudadas no trauma [84]. Como já referido, a IL-6 apresenta uma dualidade de actuação na resposta inflamatória, ao participar decisivamente na fase pró-inflamatória, mas também na anti-inflamatória. A citocina anti-inflamatória mais estudada em trauma é a IL-10, parecendo associar-se a gravidade e resultado [109, 119]. Desempenha um papel importante na fase anti-inflamatória, sendo reconhecida como mediador associado a CARS. Trata-se de uma proteína principalmente sintetizada pelos linfócitos T, mas também pelos linfócitos B, monócitos e macrófagos. A sua libertação é induzida pelo TNFα. Tem uma potente acção antiinflamatória que está ligada à inibição da libertação de TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF e IFNϒ. É responsável pela inibição dos radicais livres e de NO, da expressão da classe II de human leukocyte antigens (HLA) pelos monócitos e da proliferação de células T helper cell 1 (Th1) que sintetizam IL-2, IL-3, interferon delta (IFNδ) e factor de necrose tumoral beta (TNFβ) [103, 120]. As Moléculas de Adesão Neste complexo processo de regulação da resposta inflamatória associada ao trauma, a participação das moléculas de adesão não é de menosprezar pela importância que têm no processo de adesão dos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) ao endotélio. Este passo é decisivo para a migração e participação destes no processo de necrose celular, que conduz à lesão parenquimatosa e disfunção orgânica progressivas, base da teoria do micro-ambiente ou da lesão mediada pelos neutrófilos [95, 121]. Este grupo molecular é formado pelas moléculas de adesão dos leucócitos (L-selectina, molécula de adesão leucocitária-1LAM-1), pelas moléculas de adesão endotelial (E-selectinas, molécula de adesão endotélio-leucócito-1 (ELAM-1) e P-selectina), pelas moléculas de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e molécula de adesão intercelular 1 solúvel (sICAM-1), e pelas moléculas de adesão vascular (molécula de adesão da célula vascular-1 - VCAM-1e molécula de adesão da célula vascular-1 solúvelsVCAM-1). A interacção leucócito-endotélio, é dependente de três importantes processos, mediados por grupos de moléculas de adesão. A fase transitória de rolamento 51 caracteriza-se por diminuição do fluxo de PMN e aumento das forças de cisalhamento, sendo regulada pelas selectinas do neutrófilo (P-selectina e E-selectina) e, após activação destes, pela s-L-selectina [122, 123]. Na fase de adesão, os PMN são anexados ao endotélio através de um forte e estável complexo célula-célula, mediado pelas integrinas cluster differentiation 18 (CD18)/cluster differentiation 11 a (CD11a) (molécula associada à função leucocitária-1 - LFA-1), CD18/ cluster differentiation 11 b (CD11b) (antigénio macrofágico - 1 - MAC-1) e CD18/ cluster differentiation 11 c (CD11c). Na última fase (diapedese), os PMN migram para o local de lesão, onde vão exercer a sua acção, integrada na resposta inflamatória de defesa, mediada pelas imunoglobulinas, particularmente o ICAM-1. Este atinge uma activação máxima cerca de 8h após a resposta e a sua produção está dependente de TNFα, IL-1β e endotoxinas [124, 125]. outros processos fisiopatológicos A resposta de defesa à agressão que o trauma determina, envolve outros mecanismos fisiopatológicos, intimamente ligados às respostas inflamatórias locais e sistémica [126, 127], como as alterações neuro-endócrinas e metabólicas e a resposta ao stress do eixo hipotálamo-hipófise-adrenocortical (HHA). A intensidade e duração da resposta ao stress do eixo HHA, descrita na literatura há vários anos, dependem da gravidade do trauma [128]. A activação do eixo HHA, a nível central e periférico, está associada a múltiplos factores encontrados no trauma grave: dor, medo, mediadores pró-inflamatórios intracraneanos (por produção local ou por passagem através barreira hemato-encefálica no TCE grave) e hipovolémia grave [127, 129, 130]. A resposta neuroendócrina ao stress, tem como principal objectivo criar condições para a protecção da perfusão dos órgãos vitais, através da produção de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), endorfinas e hormona antidiurética (ADH) pela hipófise, corticosteróides e epinefrina pelas supra-renais, renina (angiotensina I e II) pelo rim e catecolaminas pelo sistema nervoso simpático [79]. A produção destas hormonas será também responsável pelo aumento das frequências cardíaca e pulmonar, pela febre e pela leucocitose encontradas no SIRS, e ainda por efeitos metabólicos importantes que se reflectem no metabolismo da glicose, resultando em hiperglicemia (e aumento intracelular de glicose). A oxidação da glicose (e sua transformação em ácido láctico) contribui para a elevação dos lactatos e no processo inflamatório contribui para a limitação das células mononucleares com supressão da formação de anti-corpos [79, 127]. O conjunto de reacções da cascata do complemento participa muito precocemente na resposta ao trauma [131, 132]. Sendo activado por três vias - clássica, alternativa e lectinas - 52 [133, 134], o complemento desempenha um papel crucial na resposta de defesa inata. Os factores do complemento C3b (C3b) e C4b são opsoninas envolvidas na fagocitose de detritos celulares e bactérias. Os factores do complemento C3a (C3a), C4a e C5a são anafilotoxinas com efeito quimiotáctico para os leucócitos (PMN, monócitos e macrófagos) que participam na desgranulação dos mastócitos e basófilos, com libertação de mediadores vasoactivos. Actuam também ao nível da célula muscular lisa, contribuindo para o aumento da permeabilidade vascular e como mediadores da resposta hepática da fase aguda. O factor do complemento C5b9 (C5b9 ou Membrane Attack Complex - MAC) participa na apoptose e lise celular de células parenquimatosas e bactérias [134]. Estudos clínicos e experimentais demonstraram que a activação do complemento ocorre de forma local e sistémica após trauma e que a resposta inflamatória daí resultante leva à produção de radicais livres de oxigénio, metabolitos do ácido araquidónico e citocinas [135, 136]. Os padrões moleculares associados a patogéneos (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs) são um grupo de moléculas inflamatórias de origem microbiana, com características de padrão molecular reconhecidas pelo sistema imune inato como estranhas [137]. As alarminas são o equivalente às PAMPs e correspondem a todos os sinais endógenos de perigo não associados a patogéneos, produzidos e associados à lesão tecidular por morte celular não programada (como na destruição celular associada ao trauma grave) ou então produzidos e libertados por células do sistema imunitário: HSP, anexinas, defensinas e marcadores de lesão tecidular como a proteína s100 e a HMGB-1 [138, 139]. Este conjunto de moléculas foi recentemente designado por padrões moleculares associados a lesão (damage-associated molecular patterns - DAMPs), representando uma superfamília de sinais de alarme associados ao trauma em função da lesão (alarminas) ou como PAMPs nas situações infecciosas [139]. PAMPs, LPS, ácido ribonucleico (RNA) viral e peptideoglicanos bacterianos, alarminas (HMGB-1), HSP, radicais livres de oxigénio, citocinas e quimiocinas são activadores endógenos das designadas células apresentadoras de antigénios (APCs). As APCs são fundamentais para a activação da resposta inflamatória com participação intrínseca do complemento, células T (Cluster Differentiation 4+ - CD4 + - e Cluster Differentiation 8+ - CD8 +), neutrófilos, monócitos, macrófagos, NK e células dendríticas [139]. Na fase inicial do trauma grave, estas alarminas resultam da destruição e necrose celular que conduzem à libertação de factores importantes como a HMGB-1 e antigénios sequestrados. Numa fase mais tardia, podem resultar da exposição a moléculas de origem microbiana [138, 140]. A detecção das alarminas por parte dos receptores das células do sistema imune, vai desencadear todo o processo de resposta inflamatória, quimiotaxia, activação da defesa antimicrobiana e resposta imunitária adaptativa [141]. 53 As células imunitárias - leucócitos, células dendriticas e NK - desempenham um papel primordial na resposta celular imune após o trauma [142]. Os PMN que representam 50-60% dos leucócitos circulantes, desempenham o papel principal na resposta inflamatória precoce ao trauma [123, 143]. Os neutrófilos são recrutados da circulação para o local da lesão muito precocemente (primeiros 10 minutos), por acção de moléculas quimiotácticas designadas por quimiocinas, particularmente pela IL-8 (o quimiotáctico endógeno mais potente, regulador da circulação dos principais efectores do sistema imune - as células imunitárias) e pelas anafilotoxinas do complemento [144, 145, 146]. Para além do importante efeito na resposta de defesa de desbridamento dos tecidos necrosados no local da lesão, os PMN contribuem a para a activação de moléculas como TNFα, IL-8, PAF, anafilotoxina C5a, e GM-CSF [143]. A activação e aumento destes mediadores contribuem para a exacerbação do processo inflamatório, mas também para o decisivo processo de priming (preparação e activação dos PMN circulantes), fundamental na fisiopatologia do SIRS-MODS [123]. Após este processo de preparação, os PMN mediados e regulados pelas moléculas de adesão dos leucócitos (L-selectina, LAM-1), pelas moléculas de adesão endotelial (E-selectinas, ELAM-1 e P-selectina), pelas moléculas de adesão intercelular (ICAM-1 e sICAM-1) e pelas moléculas de adesão vascular (VACM-1 e sVCAM-1), aderem ao endotélio, migram para os tecidos (diapedese) e desgranulam. Aqui, participam no processo oxidativo, que conduz à libertação de espécies reactivas de oxigénio (ROS), radicais livres de oxigénio, mieloperoxidase, proteases neutras, NO, leucotrineos e PAF, e ainda de TNFα e IL-8 [79, 86, 123, 147]. Estas acções, ao nível do local de lesão, mas também a nível sistémico, conduzem a uma exagerada resposta inflamatória, atribuindo aos PMN um papel decisivo na lesão parenquimatosa e no aparecimento de complicações graves após trauma, nomeadamente ARDS e MODS [86, 148]. As lesões de isquemia-reperfusão estão associadas a diversas situações clínicas, incluindo o trauma [79]. Após trauma grave, algumas dessas lesões ocorrem concomitantemente com choque hemorrágico, paragem cardíaca, lesões vasculares, síndromes de compartimento, contusões e lacerações tecidulares. Estes processos contribuem fortemente para os efeitos negativos associados à isquemia-reperfusão [97, 149], semelhantes aos do SIRS, podendo culminar em lesão e morte celular [150]. Na verdade, este processo sequencial de hipoxemia celular, com incremento da via anaeróbica, aumento do consumo e degradação do trifosfato de adenosina (ATP), interferência na permeabilidade da membrana celular e posterior ruptura por edema, associado ao aumento de sódio e à activação de fosfolipase e protease por alterações do cálcio citosólico, pode ser também um dos causadores de importante lesão celular [79, 151]. A fase de reperfusão é ainda mais deletéria para a função orgânica [152]. Nesta fase, o excesso de oxigénio induz uma série de reacções que culminam na produção de ROS, responsáveis pela peroxidação das membranas e consequente necrose celular 54 (com libertação sérica de creatine kinase - CK e mioglobina - MIO) e também por um efeito inflamatório importante que contribui para a lesão celular e tecidular, pela indução de citocinas, quimiocinas, HSP, moléculas de adesão (P-selectina, ICAM-1) e HMGB-1 [150, 151, 153]. A activação e acumulação de neutrófilos no local da lesão, mas também em órgãos distantes como o rim, pulmão e fígado, e a activação das três vias do complemento, contribuem para lesão tecidular e disfunção orgânica [152, 154]. Recentemente a imunidade adaptativa foi envolvida no processo de resposta ao trauma, pela acção das células T e de um “anticorpo natural”, uma imunoglobulina que aparece em circulação independentemente da exposição a antigénios externos [87, 155]. A produção deste anticorpo depende essencialmente de uma subpopulação de cluster differentiation 5+ (CD5+) (células B) [156], estando a sua activação dependente do complemento [157]. As células T activadas e os anticorpos naturais contribuem para a hiperinflamação, seguida de imunossupressão. Esta é caracterizada por diminuição da imunidade mediada pelas células T, atenuação da expressão do antigénio leucocitário humano-DR (Human Leukocyte Antigen-DRHLA-DR) nos monócitos e supressão das NK, com aumento da susceptibilidade para processos infecciosos e disfunção orgânica [87]. O aumento da segurança rodoviária e o incremento da eficácia do sistema de emergência/ urgência contribuíram para o aumento do número de sobreviventes entre as vítimas de trauma grave (first hit). Estes doentes apresentam lesões tecidulares significativas e perturbações hemodinâmicas, ambos promotores da resposta inflamatória sistémica que, se exagerada e descontrolada, pode precipitar a disfunção orgânica e o MODS (one hit model) [158]. Para além disso, uma parte significativa destes doentes apresenta lesões de órgãos e musculoesqueléticas, que beneficiam de tratamento cirúrgico emergente ou urgente (primeiras 24 horas) [159]. Nos doentes estáveis, o tratamento cirúrgico definitivo não agrava o outcome. Nas situações life-saving, como no TCE grave e nas lesões de grandes vasos, a cirurgia emergente é inevitável. Contudo, nos últimos 20 anos, diversos trabalhos publicados salientam que, num outro grupo de doentes instáveis que beneficia de tratamento cirúrgico não emergente nas primeiras 24 horas, os procedimentos cirúrgicos agressivos poderão funcionar como um second hit, com influência no resultado final [160, 161, 162]. Nestes estudos, diversos mediadores foram utilizados como marcadores da resposta inflamatória sistémica e como factores de prognóstico, com particular relevância para a IL-6 e a IL-10 [83, 84, 86, 98, 99, 163]. Na verdade, os procedimentos cirúrgicos complexos e prolongados (early total care - ETC) vão actuar como segunda agressão numa fase precoce, podendo condicionar o prognóstico, ao promover hipotermia, hipotensão, hipoxia tecidular, hemorragia e libertação de DAMPs, responsáveis pela reactivação e exacerbação do SIRS, potenciando as complicações pulmonares e o MODS [139]. Com base neste pressuposto, diversos centros 55 de trauma adoptaram estratégias cirúrgicas de controlo de dano (damage control surgery - DCS) no grande trauma abdominal e torácico, no tratamento de feridas, no TCE, nas lesões máxilo-faciais e particularmente nas fracturas [161, 162, 164, 165, 166]. Estas estratégias, com recurso a técnicas menos agressivas como por exemplo o package abdominal após laparotomia ou a osteotaxia das fracturas dos ossos longos, poderão ser utilizadas em primeiro tempo, reservando-se o tratamento definitivo para segundo tempo, após a estabilização do doente. Contudo, apesar da generalização do conceito de damage control orthopedics (DCO), recentemente alguns trabalhos questionam a sua validade. Riexen D et al. referem dificuldades na interpretação e comparação de resultados nos trabalhos que defendem o DCO face ao ETC. Discutem o timing ideal para a osteossintese definitiva após osteotaxia, a má qualidade metodológica dos mesmos e a ausência de normalização de critérios de inclusão, salientando a necessidade de estudos aleatorizados multicêntricos [167]. Easton R. et al. reportam a necessidade de clarificar a influência do aumento dos marcadores séricos inflamatórios após cirurgia no mecanismo fisiopatológico do SIRSMODS e no resultado após o tratamento de fracturas no trauma grave [99, 168]. A selecção de doentes que podem beneficiar desta estratégia cirúrgica de tratamento é difícil, pela variabilidade de parâmetros anatómicos, fisiológicos, bioquímicos e metabólicos descritos na literatura. A definição de doente borderline por Pape HC foi uma contribuição importante, mas sem a obtenção do consenso necessário, pelo que é necessária investigação adicional nesta matéria. [168, 169, 170]. Mais recentemente e, porque a maioria dos doentes candidatos a DCS apresenta quadros clínicos graves de acidose, hipotermia, coagulopatia (tríade letal) e choque hemorrágico, promotores de resposta inflamatória sistémica, alguns autores sugeriram na fase de ressuscitação, a adopção de estratégias de Damage Control Resuscitation - DCR [171, 172]. Segundo estes, a fase de ressuscitação deverá ter como principal objectivo o controlo da tríade letal (Figura 10). Lesão ▼ Hemorragia ▼ ▲ Coagulopatia HipotermiaAcidose Exposição ▼ ▼ ▼ Hipoperfusão ▼ Figura 10 A Tríade Letal. 56 Esta estratégia compreende a hipotensão permissiva, em que a administração de fluídos é restringida ou deferida até controlo da hemorragia, aceitando um período limitado de perfusão sub-óptima dos órgãos vitais. Engloba também a ressuscitação hemostática, que pressupõe o tratamento pró-activo e rápido da coagulopatia associada ao trauma, com a administração de plasma fresco congelado, plaquetas, concentrado de eritrócitos, factor VIIa recombinante, crioprecipitado, ácido tranexámico e cálcio [173, 174, 175]. Neste novo conceito, a estratégia cirúrgica deve ter como objectivo restaurar a fisiologia e não a integridade anatómica, pelo que o DCS não deve ser equacionado e implentado de forma isolada, mas deverá ser parte integrante do conceito DCR (Figura 11) [172, 176, 177]. Damage Control Resuscitation Ressuscitação Hemostática Damage Control Surgery Hipotensão permissiva Figura 11 Damage Control Resuscitation. 57 O interesse dos scores clássicos de avaliação da gravidade das lesões com esta finalidade é reconhecido na literatura. Os scores devem possuir sensibilidade e especificidade para a previsão do resultado (particularmente a morte) e também ser úteis para a comparação de métodos terapêuticos, para a triagem pré e inter-hospitalar e como ferramenta para o aumento da qualidade clínica [178, 179]. Em 2003, Jorge Mineiro apresentou uma exaustiva recolha de dados, com base na avaliação da gravidade de doentes vítimas de trauma, referenciados para um centro de trauma de nível 1, em Lisboa. Este trabalho permitiu a estratificação da gravidade dos doentes utilizando o Injury Severity Score (ISS) e uma melhor compreensão dos factores que podem contribuir para a diminuição das mortes evitáveis por trauma [180]. O ISS tem como base de cálculo as tabelas do Abbreviated Injury Scale (AIS). Agrupa as lesões em 6 regiões anatómicas (cabeça, face, tórax, abdómen, membros e meio externo). Varia entre 1 e 75, calculando-se pela soma dos quadrados do AIS mais elevado das 3 regiões mais atingidas [181, 182]. As tabelas do AIS são registos pormenorizados das mais diversas lesões anatómicas, categorizadas por gravidade e agrupadas por região (cabeça, face, pescoço, tórax, abdómen e região pélvica, coluna vertebral, membros superiores, membros inferiores e meio externo), podendo ser considerados os dados obtidos após autópsia. Com enorme valor em termos estatísticos e epidemiológicos, o ISS é o score mais utilizado tanto para a avaliação da gravidade inicial nos estudos em trauma, como para a comparação de desempenho entre instituições. Porém apresenta importantes limitações na avaliação do prognóstico, particularmente na presença de TCE e de várias lesões significativas dentro da mesma região anatómica (o efeito cumulativo não é considerado), como por exemplo nas fracturas bilaterais graves da diáfise do fémur [183]. Com o intuito de evitar a dificuldade criada pela não consideração de uma segunda lesão (ainda que mais grave) na mesma região anatómica, Osler em 1997 propôs uma modificação avaliação de gravidade e prognóstico em trauma 64 65 publicações 66 67 Trauma scores na avaliação de politraumatizados: quais e para quê? António Nogueira Sousa, José Artur Paiva, Sara A. Fonseca, Frederico J. Raposo, Álvaro M. Loureiro, Luís F. Valente, António Moura Gonçalves, Abel Trigo Cabral, Luís de Almeida Acta Med Port 2011;24: 943-950 68 69 943 www.actamedicaportuguesa.com ARTIGO ORIGINAL Acta Med Port 2011; 24: 943-950 TRAUMA SCORES NA AVALIAÇÃO DE POLITRAUMATIZADOS Quais e Para Quê? Recebido em: 29 de Abril de 2010 Aceite em: 26 de Janeiro de 2011 Introdução: A melhoria de resgate e transporte de doentes politraumatizados (PTZ) aumenta o número de admissões nas Salas de Trauma (ST) em condições muito severas. A previsão precoce das complicações tardias e dos maus resultados é primordial para uma boa estratégia. O objectivo deste estudo foi avaliar a gravidade dos PTZ na ST de um hospital de nível 1, com os scores,66576H75,66HGH¿QLUYDULiYHLVDVVRFLDGDVDPDXSURJQyVWLFRRXVHMD admissão em Unidade de Cuidados Intensivos (UCI), ARDS, MODS e Morte. 0DWHULDOH0pWRGRV(VWXGRSURVSHFWLYRFRPUHFROKDGHGDGRVGHPRJUi¿FRVFOtQLFRVODERratoriais e de imagem de todos os PTZ admitidos na ST. O ISS foi calculado pela Abbreviated Injury Scale576H75,66SRUIyUPXODVGRsite Trauma.org$QiOLVHHVWDWtVWLFDHP6366 5HVXOWDGRVGRHQWHVIRUDPDGPLWLGRVQDHP67DSyVDWULDJHPGH0DQFKHVWHUGXUDQWH seis meses: 244 (185 homens, 59 mulheres) foram estudados, com idade média de 39,32±19,32 anos. Foram internados 157 doentes (UCI-46, Unidade Cuidados Intermédios-29, Serviços de Cirurgia-82) e 85 tiveram alta. Submetidos a Cirurgia-75. Scores: ISS-13,58±19,32; RTS7,30±1,01; TRISS-92,42±15,85; Glasgow Coma Score (ECGw) -13,00±3,61. Complicações graves: ARDS-8%; SIRS-40%; MODS-18%; Morte-14%. Discussão: Existe correlação estatística entre Tipo de Cirurgia: UCI e MODS; entre os valores GH(&*Z,6657675,668&,$5'602'6H0RUWH$DQiOLVHPXOWLYDULDGDGHPRQVWURX que a associação entre o Tipo de Cirurgia, ECGw e TRISS têm valor predictivo para admissão em UCI (ROC-0,884); o TRISS tem valor predictivo para ARDS (ROC-0,844), para MODS (ROC-0,876); o TRISS associado a Idade tem valor predictivo para Morte (ROC-0,887). &RQFOXV}HV(VWHHVWXGRFRQ¿UPDDYDOLGDGHGRVscores da avaliação dos PTZ, assim como a sua capacidade predictiva de complicações graves. O TRISS parece ser o melhor score para determinação de outcomes negativos. R E S U M O A.N.S.,J.A.P., S.A.F., F.J.R., Á.M.L., L.F.V., A.M.G., A.T.C., L.A.: Serviço de Urgência. Hospital São João. Porto. Portugal. © 2011 CELOM $QWyQLR1RJXHLUDSOUSA, José A. PAIVA, Sara A. FONSECA, Frederico J. RAPOSO, ÈOYDUR0/285(,52/XtV)9$/(17($QWyQLR0*21d$/9(6$EHO7&$%5$/ Luís de ALMEIDA TRAUMA SCORES IN THE MANAGEMENT OF POLITRAUMA PATIENTS which one and for wath? %DFNJURXQG7KHLPSURYHPHQWUHVFXHDQGWUDQVSRUWRISROLWUDXPDSDWLHQWV373LQFUHDVHVWKH number of patients admitted to the Emergency departments in very severe conditions. The early prediction of later complications and bad outcomes is paramount for a good strategy. The aim of this study was to evaluate the severity of PTP in the Trauma Room (TR) of a Level1 Hospital, XVLQJWKH,6657675,66VFRUHVDQGGH¿QHYDULDEOHVDVVRFLDWHGZLWKEDGRXWFRPHVQDPHO\ ICUadmission (ICU), ARDS, MODS and Death. Material/Methods: Prospective study with data collection of demographic, clinical, laboratory and imaging parameters of all PTP admitted to the TR. The ISS was calculated by the Abbreviated Injury Scale, RTS and TRISS by Trauma.org site formulas. Statistical analysis was performed in SPSS. Results: 278 patients were admitted in TR after Manchester screening during 6 months: 244 (185 men, 59 women) were studied, average age 39,32±19.32 years. Hospital admission157 patients (ICU-46, Intermediate Care Unit-29, Surgery Services-82) and 85 discharged. Submitted to Surgery-75. Scores: ISS-13,58±19,32, RTS-7,30±1,01; TRISS-92,42±15,85; Glasgow Coma Score S U M M A R Y 70 944 www.actamedicaportuguesa.com $QWyQLR1RJXHLUD6286$HWDO7UDXPDVFRUHVQDDYDOLDomRGHSROLWUDXPDWL]DGRV$FWD0HG3RUW INTRODUÇÃO Portugal é um dos países Europeus com piores taxas de morbilidade e mortalidade relacionadas com acidentes de viação e de trabalho. As repercussões na HFRQRPLDSHORVFXVWRVQRGLDJQyVWLFRHWUDWDPHQWRPDV também pelo absentismo laboral e pela incapacidade UHVXOWDQWHQRVVREUHYLYHQWHVVmRPXLWRVLJQL¿FDWLYDV Este facto levou a uma grande mudança no processo de atendimento desses doentes, desde a assistência no local do acidente até ao processo reabilitação, incluindo a organização dos serviços de urgência 1 . O Hospital de S. João no Porto é um grande hospital GH1tYHOHXQLYHUVLWiULRFRPXPGHSDUWDPHQWRGH urgência com elevada afluência, que recentemente sofreu uma enorme mudança de estrutura e processos. Um processo multidisciplinar, com pessoal bem treinado e organizado no atendimento pré-hospitalar e hospitalar, foi implementado e mantido, seguindo os modelos descritos na literatura 2,3 . A Orto-Traumatologia fez parte deste processo e evolução. Nos velhos tempos, as fracturas em Politraumatizados (PTZ) eram tratadas conservadoramente com gesso e tracções; surgiu depois uma época em que as abordagens cirúrgicas mais agressivas se tornaram uma rotina 4 , o tratamento cirúrgico era realizado de imediato, particularmente dos ossos longos, contribuindo para DGLPLQXLomRGDVFRPSOLFDo}HVWURPERHPEyOLFDV 5 . Contudo, recentemente, alguns autores verificaram que algumas vítimas de trauma (¿UVWKLW) com lesões severas e instabilidade hemodinâmica, submetidas DSURFHGLPHQWRVFLU~UJLFRVRUWRWUDXPDWROyJLFRV complexos (VHFRQGKLW) desenvolviam complicações graves, tais como Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) e morte. Para evitar estas complicações,, o conceito de Damage Control Surgery (DCS) foi LPSRUWDGRSDUDDFLUXUJLDRUWRWUDXPDWROyJLFD2VVHXV GHIHQVRUHVVXJHUHPTXHHPGRHQWHVPXLWRLQVWiYHLVp preferível estabilizar temporariamente as fracturas com UHFXUVRD¿[DGRUHVH[WHUQRVGHIHULQGRDHVWDELOL]DomR GH¿QLWLYDSDUDVHJXQGRWHPSR 4-8 . A grande questão é VDEHUTXDLVRVGRHQWHVTXHEHQH¿FLDPGHVWDDERUGDJHP Mesmo com a melhoria dos sistemas de urgência e emergência no tratamento de PTZ, o desenvolvimento de complicações, tais como 6\VWHPLF,QÀDPPDWRU\ Response Syndrome (SIRS), Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) e MODS é frequente 9 . A capacidade de prevenir complicações depende do desenvolvimento GHPHLRVTXHLGHQWL¿TXHPRVGRHQWHVGHULVFR9iULRV VLVWHPDVGHFODVVL¿FDomRHGHWHUPLQDomRGHIDFWRUHVGH risco têm sido descritos e estudados 10-12 . 6LVWHPDVDQDWyPLFRVWDLVFRPRRAbbreviated Injury Scale (AIS) e o Injury Severity Score (ISS), são meras descrições das lesões que permitem avaliar a gravidade dos PTZ 13 2VVLVWHPDV¿VLROyJLFRVFRPRRRevised Trauma Score576SHUPLWHPREWHUXPFiOFXORGD probabilidade de sobrevivência 14 . Sistemas mistos como o Trauma Injury Severity Score (TRISS) tem a vantagem adicional de avaliar gravidade e estabelecer SURJQyVWLFRV 15 . Apesar dos trabalhos que relacionam PDUFDGRUHVGHUHVSRVWDLQÀDPDWyULDFRPDDYDOLDomR SURJQyVWLFRGRV37=VLVWHPDVFRPRR$,6,66576 TRISS, Escala de Coma de Glasgow (ECGw), são ainda amplamente utilizados na maioria dos centros de trauma 16 . Os objectivos do nosso estudo foram determinar a incidência de complicações como ARDS, MODS e Morte em PTZ admitidos na Sala de Trauma (ST) de um hospital de Nível 1 (Hospital de S. João no Porto) e LGHQWL¿FDURVIDFWRUHVGHULVFRSDUDoutcomes negativos, nomeadamente: Internamento em UCI, ARDS, MODS e Morte. METODOLOGIA Elaborou-se um estudo prospectivo durante seis meses com inclusão dos doentes admitidos FRQVHFXWLYDPHQWHQD67GR+RVSLWDOGH6-RmRDSyV triagem de Manchester. Implementou-se protocolo SDUDDYDOLDomRHUHFROKDGHSDUkPHWURVGHPRJUi¿FRV FOtQLFRVLPDJLROyJLFRVHODERUDWRULDLV Os critérios de inclusão foram: idade entre 18-65 anos, PTZ com admissão na ST e depois internamento neste hospital, cumprimento do protocolo préestabelecido, com disponibilização de todos os meios de GLDJQyVWLFRSDUDLGHQWL¿FDomRHFODVVL¿FDomRGDVOHV}HV Os critérios de exclusão foram: não cumprimento do protocolo e transferência para outro centro hospitalar. (GCS)-13,00±3,61.Severe complications: ARDS-8%; SIRS-40%; MODS-18%; Death-14%. Discussion: There is statistical correlation between Surgery Type: ICU and MODS; GCS, ISS, RTS, TRISS: ICU, ARDS, MODS and Death. Multivariate analysis shows that Surgery Type, GCS and TRISS predict ICUadmission (ROC-0,884); TRISS predicts ARDS (ROC0,844); TRISS predicts MODS (ROC-0,876); TRISS and age predicts Death (ROC-0,887). &RQFOXVLRQV7KLVVWXG\FRQ¿UPVVFRUHVYDOLGLW\LQ373DVVHVVPHQWDVWKH\DUHDEOHWRSUHdict severe complications. TRISS seems to be the best score for prediction of bad outcomes. 71 945 www.actamedicaportuguesa.com $QWyQLR1RJXHLUD6286$HWDO7UDXPDVFRUHVQDDYDOLDomRGHSROLWUDXPDWL]DGRV$FWD0HG3RUW Utilizou-se a Abbreviated Injury Scale para FiOFXORGR,66HDVIyUPXODVGRsite Trauma. orgSDUDFiOFXORGR576H75,66 )RUDPDYDOLDGDVGLYHUVDVYDULiYHLV,GDGH Tipo de Cirurgia, presença de SIRS, ECGw, ISS, RTS e TRISS. Os critérios de SIRS, ARDS e MODS, são os propostos pela conferência de consenso entre o $PHULFDQ&ROOHJHRI&KHVW3K\VLFLDQV e a Society of Critical Care Medicine em 199217. $DQiOLVHHVWDWtVWLFDIH]VHHP6366 $VYDULiYHLVFDWHJyULFDVIRUDPGHVFULWDV através de frequências absolutas e relativas (%) e as contínuas foram descritas utilizando média e desvio-padrão. Para estudar a LPSRUWkQFLDLQGLYLGXDOGDFDGDYDULiYHO DQiOLVHXQLYDULDGDUHFRUUHXVHDRWHVWHGH &KL6TXDUH ( p < 0,05 ). Para avaliar o peso da DVVRFLDomRGDVGLYHUVDVYDULiYHLVHIHFWXRXVH DQiOLVHPXOWLYDULDGDFRPUHJUHVVmRORJtVWLFD e elaboração da curva ROC, de forma avaliar a sensibilidade. RESULTADOS No período referido entraram na ST 278 doentes, 34 foram transferidos para outros hospitais, tendo sido estudados 244. Destes, dois faleceram na ST, 85 tiveram alta hospitalar e 157 foram hospitalizados. Amostra constituida por 185 homens e 59 mulheres, com idade média de 39,32±19,32 anos. A principal causa de trauma foi acidente URGRYLiULRFRPFDVRVWUDEDOKRSHVVRDO 8, desportivo 2 e agressão 11. A ECGw média foi de 13±3,6, ISS médio de 13±12,5, RTS médio de 7,3±1,0, TRISS médio de 92,4±15,8. Os 157 internamentos ocorreram em: UCI 46 (29%), em Unidade de Cuidados Intermédios (UCIm) 29 (19%) e em Serviços de Cirurgia (SC) 82 (52%). Foram submetidos a procedimentos cirúrgicos 75 doentes (48%), num total de 95 cirurgias, sendo: Ortopédicas LVRODGDVYiULDVHVSHFLDOLGDGHV &LUXUJLD*HUDO&LUXUJLD3OiVWLFD Neurocirurgia 9, Cirurgia vascular 4, Cirurgia WRUiFLFD8URORJLDH2IWDOPRORJLD'RV doentes internados, 40 (25%) apresentavam critérios de SIRS na admissão. Quanto aos outcomesQHJDWLYRVYHUL¿FRXVHRVHJXLQWH Internamento em UCI46 (29%); ARDS – 12 (8%); MODS – 28 (18%); Falecidos – 22 (14%). Quadro 10pGLDH'3GHVYLRSDGUmRGRVSDUkPHWURVGRVLQGLYtGXRVFRP outcomes negativos UCI (46) ARDS (12) MODS (28) MORTE(22) Idade 41+/-19 43+/-17 48+/-22 54+/-23 Operados 25 7 12 9 SIRS 8 3 3 2 ECGw 9+/-4 10+/-5 9+/-4 8+/-4 ISS 29+/-13 28+/-11 31+/-13 31+/-10 RTS 6,1+/-1,3 6,02+/-1,55 6,15+/-1,31 64,6+/-26,4 TRISS 74,2+/-26 73,4+/-27,8 69,4+/-28,4 54+/-23 Quadro 2Análise bivariada do Tipo de cirurgia relativamente aos outcomes. Valores apreseQWDGRVFRPRIUHTXrQFLDVUHODWLYDV % UCI ARDS MODS MORTE Não Sim Não Sim Não Sim Não Sim Não operados (169) 86,4 13,6 96,4 3,6 91,1 8,9 92,3 7,7 Ortopedia (29) 82,8 17,2 89,7 10,3 93,1 7,1 96,6 3,4 Outras (46) 60,9 39,1 93,5 6,5 76,1 23,9 82,6 17,4 P0,001 n s 0,013 n s Pearson Chi-Square Quadro 3Análise bivariada da ECGw relativamente aos outcomes. Valores DSUHVHQWDGRVFRPRIUHTXrQFLDVUHODWLYDV % UCI ARDS MODS MORTE Não Sim Não Sim Não Sim Não Sim 15 (164) 93,3 6,7 97,6 2,4 98,2 1,8 96,9 3,1 8-14(49) 69,4 30,6 89,8 10,2 83,7 16,3 75,5 24,5 3-7(31)) 35,5 64,5 90,3 9,7 64,5 35,5 64,5 35,5 p0,001 0,037 0,001 0,001 Tipo cirurgia vs outcome UCI ARDS MORTE MODS 0% 50% 100% não sim não sim não sim não sim Não Operados ( 169 ) Cir. Ortop. ( 29 ) Cir. Outras ( 46 ) ECGw vs outcome MORTE MODS ARDS UCI 0% 20% 40% 60% 80% 100% não sim não sim não sim não sim 15 ( 154 ) 8-14 ( 49 ) 3-7 ( 31 ) 72 946 www.actamedicaportuguesa.com Quadro 4 - Análise bivariada do ISS relativamente aos outcomes. Valores DSUHVHQWDGRVFRPRIUHTXrQFLDVUHODWLYDV % UCI ARDS MODS MORTE Não Sim N ã o S i m Não S im Não Sim < 9 (103) 9 8 , 1 1,9 100 0,0 9 9 , 0 1,0 100 0,0 9 – 15 (48) 9 3 , 8 6,3 9 7 , 9 2,1 100 0,0 100 0,0 > 15 (93) 5 5 , 9 44,1 8 8 , 2 11,8 7 1 , 0 29,0 7 6 , 3 23,7 30,001 0,001 0,001 0,001 ISS vs outcome UCI ARDS MODS MORTE 0% 20% 40% 60% 80% 100% não sim não sim não sim não sim <9 (103) 9-15 (48) >15 (93) Quadro 5 - Análise bivariada do RTS relativamente aos outcomes. 9DORUHVDSUHVHQWDGRVFRPRIUHTXrQFLDVUHODWLYDV % UCI ARDS MODS MORTE Não Sim Não Sim Não Sim Não Sim 7,84 (162) 9 5 , 1 4,9 9 8 , 8 1,2 9 7 , 5 2,5 9 8 , 1 1,9 5,5 – 7,83 (60) 6 3 , 3 36,7 8 8 , 3 11,7 7 5 , 0 25,0 8 3 , 3 16,7 < 5,5 (22) 2 7 , 3 72,7 8 6 , 4 13,6 5 9 , 1 40,9 5 9 , 1 40,9 p0,001 0,001 0,001 0,001 3HDUVRQ&KL6TXDUH RTS vs outcome 0% 20% 40% 60% 80% 100% não sim não sim não sim não sim 7,84 (162) 5,5-7,83 (60) < 5,5 (22) UCI A RDS MODS MORTE No Quadro 1 apresentam-se os valores de média e desvio padrão dos parâmetros estudados nos indivíduos que desenvolveram complicações graves. 1DDQiOLVHELYDULDGDYHUL¿FRXVHTXHD,GDGH e a presença de critérios de SIRS não se revelaram factores determinantes para qualquer dos outcomes estudados. Quanto ao Tipo de Cirurgia, estudaram-se três grupos: 1) não operados; 2) cirurgia exclusivamente ortopédica; 3) outras (cirurgia ortopédica associada a outra especialidade ou então cirurgia não ortopédica major) (Quadro 3). 1DDYDOLDomRGD(&*ZYHUL¿FRXVHDH[LVWrQFLD de 3 grupos: com ECGw de 15 - sem TCE, os que apresentavam valores entre 8-14 - TCE gravemoderado e os que apresentavam ECGw entre 3-7, - TCE muito grave (Quadro 3). Quanto ao ISS estudaram-se três grupos: com ISS <9 (PTZ ligeiro), ISS entre 9-15 (PTZ moderado) e com ISS >15 (PTZ grave) (Quadro 4). 1RHVWXGRGRVYDORUHVGH576DDQiOLVH estatística encontrou três grupos homogéneos de doentes: com RTS de 7,84, RTS de 5,5-7,83 e com RTS <5,5 (Quadro 5). 1DDQiOLVHGDGLVWULEXLomRGRVYDORUHVGH75,66 encontramos quatro grupos homogéneos: TRISS entre 99-100; TRISS de 94,1-98; TRISS de 80-94; e TRISS <80 (Quadro 6). $DQiOLVHPXOWLYDULDGDHQFRQWURXFRUUHODo}HV VLJQLILFDWLYDVHQWUHDVYDULiYHLVHVWXGDGDVHRV outcomes negativos. De facto, a admissão em UCI HVWiUHODFLRQDGDFRPRJUXSRGH7LSRGH&LUXUJLD (maior complexidade), ECGw e TRISS mais baixos; o ARDS correlaciona-se com valores baixos de TRISS; o MODS com valores baixos de TRISS; a Morte com Idade mais avançada e valores de TRISS baixos. 2VTXDGURVDSUHVHQWDPRVJUi¿FRVGHFXUYD 52&HYDORUHVGHiUHDVREDPHVPDSDUDRV outcomes negativos: Internamento em UCI, ARDS, Morte e MODS. DISCUSSÃO A avaliação da gravidade dos PTZ de forma a GH¿QLUHVWUDWpJLDVGHWUDWDPHQWRWRPDUGHFLV}HVHP relação ao nível de cuidados exigido para melhorar RSURJQyVWLFRDVVLPFRPRRSWLPL]DUPHLRVp fundamental 1,10 . Os trabalhos com interleucinas, moléculas de adesão e outros marcadores de lesão WHFLGXODUHUHVSRVWDLQÀDPDWyULD6,56DRWUDXPD têm trazido importantes contribuições neste campo. &RQWXGRDVXDDSOLFDomRSUiWLFDSHORVFXVWRVTXH Quadro 6 - Análise bivariada do RTS relativamente aos outcomes. 9DORUHVDSUHVHQWDGRVFRPRIUHTXrQFLDVUHODWLYDV % UCI ARDS MODS MORTE Não Sim Não Sim Não Sim Não Sim > 99 (125) 96,8 3,2 100 0,0 99,2 0,8 100 0,0 94,1 – 98(61) 85,2 14,8 91,8 8,2 91,7 8,3 95 , 1 4,9 80-94 (32) 56,3 43,8 93,8 6,3 75,0 25,0 81,3 18,8 < 80 (26) 26,9 73,1 80,8 19,2 46,2 53,8 50,0 50,0 p0,001 0,001 0,001 0,001 3HDUVRQ&KL6TXDUH $QWyQLR1RJXHLUD6286$HWDO7UDXPDVFRUHVQDDYDOLDomRGHSROLWUDXPDWL]DGRV$FWD0HG3RUW 73 947 www.actamedicaportuguesa.com HQYROYHDLQGDHVWiORQJHGDURWLQDGLiULDGD maioria das ST 12,18,19 . Apesar de algumas limitações da utilização do ISS, RTS e TRISS na avaliação dos doentes no local e individualmente, estes scores continuam a ser utilizados na maioria dos centros de trauma 20 . A validação como indicadores de gravidade e meio de determinação de complicações severas, SDUWLFXODUPHQWHDPRUWHHVWiHIHFWXDGD e é reconhecida 13,21-23 . O ISS resulta do agrupamento em seis regiões (cabeça, face, WyUD[DEGyPHQPHPEURVHPHLRH[WHUQR GDVGHVFULo}HVDQDWyPLFDVFRQWLGDVQDV tabelas do AIS. Estas tabelas são descrições pormenorizadas das diversas lesões que podem VHUHQFRQWUDGDVQDVYiULDVUHJL}HVDQDWyPLFDV FODVVL¿FDGDVGHSRUJUDYLGDGHPtQRU e 6-fatal). O ISS varia entre 1-75 e calculase pela soma dos quadrados do AIS mais elevado das três regiões mais atingidas, sendo por isso um bom indicador de gravidade 13 , apesar de algumas fragilidades encontradas na literatura, particularmente quando existem lesões múltiplas graves na mesma região, TCE e fracturas múltiplas dos membros inferiores 24 . 2576pXPtQGLFH¿VLROyJLFRREWLGRDSDUWLU GHXPDIyUPXODTXHFRQVLGHUDRYDORUGD (&*ZDSUHVVmRVLVWyOLFDHDIUHTXrQFLD UHVSLUDWyULD7HPFDSDFLGDGHGHSUHGL]HUD morte, varia entre 0-7,8408, sendo que valores LQIHULRUHVDTXDWURLGHQWL¿FDPRVGRHQWHVTXH devem ser transferidos para centros de trauma. 275,66pXPPRGHORUHVXOWDQWHGHDQiOLVH de regressões múltiplas do MTOS (Multiple Trauma Outcome Study) database, que utiliza XPDIyUPXODFRPRVYDORUHVGH,66H576 FRPFRH¿FLHQWHVGHDGDSWDomRjLGDGHHDRWLSR de traumatismo (penetrante e não penetrante). 'iQRVDSUREDELOLGDGHGHVREUHYLYrQFLDH varia entre 0-100% 15 . Este estudo, inclui um elevado número de PTZ admitidos no nosso hospital, com ISS PpGLRGHFRPSDUiYHOFRPYDORUHV encontrados noutros centros mundiais 3,16 . O número de doentes que requer hospitalização é elevado (64%), com uma percentagem importante nos doentes que necessitam de UCI (29%). Dos hospitalizados, 38% eram PTZ graves com ISS>15. Destes, cerca de 48% foi submetido a pelo menos uma intervenção cirúrgica. A taxa de complicações é relativamente alta, mas semelhante aos valores encontrados noutros estudos em grandes centros Quadro 7.1-8&,9DULiYHLVHPHTXDomR %S.E. Wald Df Sig ([S% Step1(a) TRISS -0,53 ,020 7,324 1 0,007 ,948 TIPCIR 1,390 ,475 8,563 1 0,003 4,016 ECGw -,185 ,070 6,996 1 0,008 ,832 Constant 5,813 1,407 17,064 1 0,000 334,536 Area ,884 Quadro 7.2- $5'69DULiYHLVHPHTXDomR %S.E. Wald Df Sig ([S% Step1(a) TRISS -0,38 ,011 12,285 1 0,000 ,962 Constant ,347 ,917 ,143 1 ,705 1,415 a-Variable(s)entered on step 1: TRISS Area ,844 Quadro 7.30RUWH9DULiYHLVHPHTXDomR %S.E. Wald Df Sig ([S% Step1(a) TRISS -,066 ,012 29,169 1 0,000 ,936 IDADE ,033 ,013 6,518 1 0,011 1,033 Constant 1,777 1,205 2,175 1 0,140 5,914 a-Variable(s)entered on step 1: TRISS TRISS vs outcome MORTE MODS ARDS UCI 0% 20% 40% 60% 80% 100% não sim não sim não sim não sim > 99 ( 125 ) 94,1-98 ( 61 ) 80-94 ( 32 ) < 80 ( 26 ) 1 - Specificity 1,00,80,60,40,20,0 Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ROC Curve Diagonal segments are produced by ties. 1 - Specificity 1,00,80,60,40,20,0 Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ROC Curve Diagonal segments are produced by ties. $QWyQLR1RJXHLUD6286$HWDO7UDXPDVFRUHVQDDYDOLDomRGHSROLWUDXPDWL]DGRV$FWD0HG3RUW 80 Keywords Polytrauma Emergency surgery Soft tissue injuries Surgical critical care Trauma systems Introduction While the description of rhabdomyolysis in the medical literature dates back several centuries, its significance in human pathophysiology has only recently been recognized clinically. Advances in the diagnosis and treatment of rhabdomyolysis as well as its main consequence, acute renal failure (ARF), have arisen mainly from the treatment of trauma victims during natural human disasters and war. During the Second World War, Bywaters and coworkers described ‘‘muscle injury crush’’ pathophysiology and acute renal failure pathogenesis associated with myoglobinuria [1]. Recently, nontraumatic causes have been described, including metabolic diseases [2], drugs [3,4], surgical procedures [5,6], infections [7], and physical exercise [8]. Clinical signs and symptoms of rhabdomyolysis include myalgia, asthenia, fever, swelling, muscle tension, and myoglobinuria. Adjunct laboratory testing focuses on creatine kinase (CK) and myoglobin (Mb) serum markers of muscle necrosis [9,10]. There is no consensus over the CK cut-off value that defines rhabdomyolysis [11,12]. Histologically, there is cellular swelling caused by alteration of the osmotic gradients and cell membrane rupture with leakage of nuclear and cytoplasm contents. The major complications of rhabdomyolysis are electrolyte disorders, metabolic acidosis, compartment syndrome, disseminated intravascular coagulation, and ARF. Renal failure is caused by renal vasoconstriction and ischemia, myoglobin cast formation, the direct cytotoxic effect of myoglobin, and hyperuricemia [13]. Although rhabdomyolysis in acute trauma patients is often attributed to crush injuries, its etiology is frequently multifactorial [14,15]. Examples include direct muscle damage in the presence of massive soft tissue and skeletal injury [16], muscle hypoxia due to crush syndrome, a systemic complication such as SIRS or hypovolemic shock [13], compartment syndrome associated with prolonged surgical positioning [5,6], aggressive and prolonged softtissue retraction during procedures, multiple and complex surgical approaches, and extended tourniquet use [19]. These complex soft-tissue and bone injuries cause an acute rise in CK serum levels, followed by the aforementioned clinical syndromes. With early diagnosis and prompt treatment, the complications of rhabdomyolysis are preventable, and the syndrome has good prognosis, with low morbidity and mortality. This is particularly relevant in polytrauma patients, where other factors, such as hypovolemic shock, play an important additive role in the pathogenesis of ARF [13,20]. The objectives of this study were to analyze severely polytraumatized patients in an effort to: (1) identify preadmission, post-admission, and iatrogenic risk factors for rhabdomyolysis; (2) determine the incidence of rhabdomyolysis in this patient population; (3) evaluate the value of myoglobin in the diagnosis and monitoring of rhabdomyolysis; and (4) evaluate the etiology and surgical treatment of rhabdomyolysis-induced ARF. Materials and methods The study was a prospective cohort analysis of polytrauma patients admitted to a level 1 trauma hospital during a three-month study period in 2010. Inclusion criteria were: ISS [15, age between 18 and 65 years old. Patients who died in the TR were excluded from the study. CK and myoglobin values were measured at admission (CK-0, Mb-0) and after 24, 48, and 72 h. Additionally, we recorded the maximum levels of these proteins in the first 72 h (CK-max, Mb-max), the variation between admission and maximum (D-CK, D-Mb), the variation between admission and day 3 (D0-3-CK, D03-Mb), risk factors on admission (pre-admission condition) and surgical/iatrogenic factors (post-admission variables). Pre-admission variables studied were: age, trauma involving prolonged entrapment, ISS, hypovolemic shock (HS), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), massive soft-tissue injury (MSTI), skeletal fracture (SF), limb fractures with an abbreviated injury score (AIS) [3 (LF AIS [3), open limb fracture (OLF), and bilateral limb fracture (BLF). Post-admission variables studied were: surgery (SURG), type of surgery (orthopedic—exclusively or associated with other non-orthopedic surgeries), damage control surgery (DCS) approach, surgery duration (SD), anesthesia duration (AD), and tourniquet use. Outcomes considered were: intensive care unit admission (ICU), ARF, multiple organ dysfunction syndrome (MODS), and death. Rhabdomyolysis was defined as increased CK (normal range 10–172 U/L) and ARF according to the Acute Kidney Injury Network (AKIN) criteria [21]. Normal ranges for Mb in our laboratory are 16.3–96.5 ng/mL. The authors adopted the definitions of SIRS and MODS from the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference in 1991. Categorical variables were described in terms of absolute and relative frequencies. Continuous variables were described in terms of medians and percentiles [25 (P25) and 75 (P75)]. Pre-admission variables were compared with CK and myoglobin values. Post-admission variables 132 A. Sousa et al. 123 Author's personal copy 81 were compared with their peak values and with the variations in their values within the first three days using the Mann–Whitney test or Kruskal–Wallis test. In order to study the association between continuous variables, Spearman correlation coefficients were calculated. To evaluate the impact of surgery on CK and Mb values, multivariate models using generalized estimating equations (GEEs) with an identity link function were applied. Linear progression over time was assumed for these two values. GEEs enable repetitive longitudinal analysis that takes into account the correlation established for the same individual over time. This approach creates consistent estimates for the parameters associated with the covariables of the model, even if the assumed correlation is wrong. Following the recommendations of Pepe and Anderson, a matrix of independent correlation was assumed in order to estimate the parameters in the models. Logistic regression was used to assess CK-0, Mb-0, CKmax, Mb-max, D0-3-CK, and D0-3-Mb as risk factors for the outcomes considered. Odds ratios (OR) and their confidence intervals at 95 % were determined. We used the chi-squared test of independence to examine the association between ARF and the outcomes ICU, MODS, death (Fisher’s test was used when the expected frequency of a contingency table cell in the analysis of the association of two categories was \5). Statistical significance was assumed for p\0.05. Ethical approval for this work was obtained from the local authority. Results During the study period, 57 consecutive patients who met the inclusion criteria were admitted to the TR. Their median age was 29 years (21–43); 48 (84 %) were males and 9 (16 %) were females. Causes of injury were: 47 (82 %) traffic accidents, 6 (11 %) work accidents, and 4 (7 %) occupational accidents. Five died in TR/ST and were therefore withdrawn from the study (n=52). Median time of hospitalization was 19 (10–34) days. Median ISS was 29 (24–38). Table 1presents the data for pre-admission and post-admission variables. Values of CK and Mb at admission and their peak values in the first three days are presented in (Table 2), and D0-3 parameter box plots are shown in Figs. 1and 2. The time courses of CK and Mb values are presented in Fig. 3. At admission, 43 patients showed increased CK (75 %), and 46 showed increased CK (88 %) during the three days of the study. Among the nine patients without elevated CK on admission, four were submitted to surgical procedures, and three of those four (75 %) developed rhabdomyolysis. Normal ranges for CK and Mb in our laboratory are 10–172 U/L and \146.9 ng/mL, respectively. Associations between CK-0, Mb-0, and pre-admission variables were assessed (Table 3). Median entrapment time was 60 min (49–75 min). Globally, male gender and ISS were correlated with CK-0; hypovolemic shock and skeletal fracture were correlated with Mb-0. No other variables (SIRS, MSTI, BLF, entrapment) were statistically significantly correlated with CK-0 or Mb-0. Assessment of post-admission variables revealed statistically significant correlations between: CK-max with surgical duration; Mb-max with both surgery and anesthesia duration; D-CK and D0-3-CK with surgery; and D-CK with surgery duration (Table 4). Type of surgery (including DCS) and tourniquet use did not influence CK and Mb. Our analysis also showed correlations between tourniquet duration (median 140 min, mean 74–200 min) and both CK-max (p\0.011) and Mb-max (p\0.045). The GEE model highlighted that the CK values of patients not submitted to surgical treatment and patients before surgery were significantly different to the CK values of patients after surgical treatment. These differences were not found for Mb values. Table 1 Data for pre-admission and post-admission variables in the patients studied (n=52) Pre-admission (n=52) n(%) Post-admission (n=30) n(%) Entrapment 16 (31) Surgical treatment (ST) 30 (58) Hypovolemic shock (HS) 27 (52) Orthopedic surgery 16 (53) SIRS 22 (42) Other surgeries (non-orthopedic) 14 (47) MSTI 13 (25) Tourniquet use 7 (23) Skeletal fracture (SF) 33 (63) Damage control surgery 5 (17) Limb fracture (LF) 15 (29) Median P25–P75 Open limb fracture (OLF) 9 (17) Anesthesia duration 165 0 (120–255 0 ) Bilateral limb fracture (BLF) 4 (8) Surgery duration 122 0 (80–200 0 ) Limb fracture AIS [3 (LF AIS [3) 14 (27) Values are presented as absolute (n) and relative (%) frequencies Rhabdomyolysis: risk factors and incidence in polytrauma patients 133 123 Author's personal copy 82 The relationships of CK-0, Mb-0, CK-max, Mb-max, D0-3-CK, and D0-3-Mb to adverse outcome occurrence (Table 5) were studied by logistic regression. Statistically significant relationships were found between D0-3-CK values, ICU admission, and the development of MODS. Similarly, we observed a correlation between Mb-max and the development of ARF (p\0.034). Negative outcome results included ICU admission (60 %; mean 12 days; range 7–30 days), ARF (38 %; ∆0-3-CK x10 3 40,00 30,00 20,00 10,00 -10,00 ,00 Fig. 1 Box plot of D0-3-CK values ∆0-3-Mb x10 3 5,00 -5,00 -10,00 -15,00 ,00 Fig. 2 Box plot of D0-3-Mb values Table 2 Values of CK and Mb at admission (0), their peak values (3), and variations in the values of CK and Mb between admission and day 3 (D0-3) Serum markers med (P25–P75) Admission (0) Peak (3) CK (U/L) 657 (412–1,422) 1,991 (1,162–5,515) Mb (U/L) 1,452 (541–2,779) 804 (339–1,749) D0-3-CK D0-3-Mb 345 (89–1,420) -588 (-2,081 to -276) Values are presented as median (med), 25th percentile (P25), and 75th percentile (P75) Table 3 Correlations between CK-0, Mb-0, and pre-admission variables CK-0 med (P25–P75) Mb-0 med (P25–P75) Hypovolemic Yes 682 (450–1,431) 2,356 (450–1,431) No 600 (400–991) 687 (398–991) pns § 0.003 § Skeletal fracture Yes 705 (450–1431) 1,974 (804–2,838) No 565 (398–991) 591 (352–1,862) pns § 0.043 § Limb fracture Yes 661 (460–1,412) 2200 (804–2,779) No 653 (400–1,431) 1,033 (378–2,941) pns § ns § Limb fracture ais [3 Yes 666 (474–1412) 2,251 (1,027–2,779) No 640 (400–1,431) 974 (378–2941) pns § ns § Open limb fracture Yes 670 (639–780) 2,301 (1,730–2,665) No 653 (400–1,431) 1,033 (396–2,890) pns § ns £ $480 (169–626) 804 (403–1,496) #705 (450–1,431) 1,862 (541–2,941 p 0.027 § ns § ISS 0.339 (-1BRB1) 0.423 (-1BRB1) p0.014  ns  Values are presented as the median (med) and 25th percentile (P25) and 75th percentile (P75) § Mann–Whitney test £ Kruskal–Wallis test  Spearman coefficients 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 0 12 3 med CK(U/L)) med Mb(ng/mL) Fig. 3 Time-dependent courses of the median CK and Mb values 134 A. Sousa et al. 123 Author's personal copy 83 AKIN criteria, stage 1: 85 %, stage 2: 10 %, stage 3: 5 %, 1 patient required dialysis), MODS (21 %), and death (19 %). Table 6shows that ARF occurrence was related to all negative outcomes. Discussion Despite the recognition of rhabdomyolysis as a complication of major trauma, the incidence and identification of specific risk factors in polytrauma patients have not been studied [22–26]. Although an excellent review of trauma and surgical patients was published in 1998 by Slater and coworkers [27], the identification of risk factors in victims of serious traffic and work accidents (who enter the trauma rooms of central hospitals daily) and the approaches of trauma surgeons to this pathology—a potential complication that exacerbates negative outcomes—have been ignored. Smith and coworkers underlined the importance of this topic in a retrospective study where the influence of crush injuries was related to the development of ARF in polytrauma patients [28]. The lack of consensus around the definition of rhabdomyolysis in relation to CK level elevation (some authors consider fivefold elevations to be the maximum value) [29] and its importance in ARF development may have contributed to the scarcity of reports on Table 4 Correlations of surgery and surgery duration with CK-max, Mb-max, CK-D,DMb, D0-3-CK, and D0-3-Mb Surgery p Yes No CK-max med (P25–P75) 2836 (1576–6689) 1494 (828–2572) 0.038 § Mb-max med (P25–P75) 963 (471–2175) 532 (330–1024) ns DCK med (P25–P75) 1605 (926–4924) 388 (67–1213) 0.01 § DMb med (P25–P75) 239 (5–1446) 300 (143–1464) ns § D0-3-CK med (P25–P75) 652 (50–2042) -31 (-219,631) 0.042 § D0-3-Mb med (P25–P75) -1223 (-413; 3000) -935 (-238;2236) ns § Duration Anesthesia duration pSurgery p CK-max med (P25–P75) 0.344 (-1BRB1) ns  0.436 (-1BRB1) 0.014  Mb-max med (P25–P75) 0.502 (-1BRB1) 0.005  0.540 (-1BRB1) 0.002  DCK med (P25–P75) 0.264 (-1BRB1) ns 0.427 (-1BRB1) 0.017  DMb med (P25–P75) 0.131 (-1BRB1) ns 0.138 (-1BRB1) ns Values are presented as the median (med) and 25th percentile (P25) and 75th percentile (P75) § Mann–Whitney test  Spearman coefficients Table 5 Relationships among CK, Mb, and negative outcomes (logistic regression) pOR IC 95 % MODS (no) MODS (yes) D0-3-CK 910 3 med (P25–P75) 0.553 (-0.038; 1.992) -0.114 (-1.1633; 0.379) 0.012 § 0.540 (0.286–1.022) ICU (no) ICU (yes) D0-3-CK 910 3 med (P25–P75) 1.087 (0.106; 2.847) -0.031 (-0.441; 0.636) 0.003 § 0.976 (0.897–1.083) ARF (no) ARF (yes) Mb max 910 3 med (P25–P75) 0.529 (0.267; 1.231) 1.099 (0.627; 2.178) 0.034 § 1.456 (0.926;2.290) The table shows the statistically significant relationships of CK-0, CK-max, D0-3-CK, Mb-0, Mb-max, and D0-3-Mb to adverse outcome occurrence. None of the other correlations were statistically significant P25 25th percentile, P75 75th percentile, OR odds ratio, IC 95 % 95 % confidence interval § Mann–Whitney test Table 6 Correlations between ARF occurrence and negative outcomes ICU MODS Death ARF 0.006 X0.001 f0.001 f Xchi-squared test, fFisher’s test Rhabdomyolysis: risk factors and incidence in polytrauma patients 135 123 Author's personal copy 84 this subject. However, there is no doubt that in these patients, ARF may be multifactorial, and it is a factor that is potentially responsible for severe complications. In polytrauma patients, rhabdomyolysis occurs due to hypoxia-induced cellular injury and increased membrane permeability. Factors that contribute to the condition include reactive hyperemia (a phenomenon that occurs secondary to slight ischemia for a short period of time), prolonged ischemia, ischemia–reperfusion injury (which may lead to or aggravate hypovolemic shock, which is common in muscle-crush syndromes) [14,17,18], increased capillary permeability (causing major swelling) [30], free-radical release [31,32], lipid peroxidation [33], increased intracellular calcium (the main mediator of cell damage) [34], and leukocyte adherence with injury, as mediated by polymorphonuclear neutrophils [35]. In this model, several factors contribute to rhabdomyolysis-related ARF: (1) hypovolemia with hypoperfusion and renal vasoconstriction, which decrease glomerular filtration pressure and increase tubular water reabsorption; (2) tubular damage due to ischemia resulting from free-radical production associated with the release of Fe 2? ion from myoglobin; (3) hyperuricemia; and (4) hyperaciduria [13, 20]. The results of this study underscore the importance of early recognition and monitoring of rhabdomyolysis and its associated complications in polytrauma patients. While other studies have shown a strong correlation between rhabdomyolysis and crush-injury victims, this study illustrates the existence of this condition even in high-energy trauma victims. Despite the fact that the majority of these patients presented with elevated CK levels upon admission (n=43), this study demonstrates the importance of closely monitoring all polytrauma patients, as a number of them developed elevated levels during their hospital stay (n=3). Pre-admission risk factors for rhabdomyolysis identified in this study include crush injury and prolonged entrapment (1/3 of the cohort), limb fractures (1/4 of the cohort), massive soft-tissue injury (1/4 of the cohort), and hypovolemic shock (increasing the likelihood of muscle necrosis; almost 1/2 of the cohort). These patients are sometimes subjected to lengthy and complex surgical procedures (58 % of cases), with a median duration of 122 min. Despite the risk, we did not find clinical evidence for or a surgical procedure related to compartment syndrome in our group of patients. We did not find any statistically significant correlation between levels of tissue injury markers and age, entrapment injury, or development of SIRS. Furthermore, in contrast to the findings reported by Smith and coworkers, we did not observe correlations of CK and Mb levels with severe/penetrating limb lesions (MSTI, LF AIS [3, OLF, and BLF) [28]. One explanation for this finding could be the less stringent inclusion criteria in our study. However, as seen in other studies, male subjects (bigger muscle mass) [36] and those with severe lesions (high ISS) had higher values of CK on admission. Hypovolemic shock and the presence of fracture are responsible for higher Mb-0 values. These data confirm the results already published in other works, and prove the utility of CK [17,28]asa marker of muscle damage, but they also emphasize the importance of determining Mb when assessing this syndrome [37]. During the three-day study period, D0-3-CK showed a positive variation and D0-3-Mb a negative one. After admission, factors such tourniquet use, surgery type, and DCS did not affect the values of CK-max and Mb-max, but surgery, type of surgery, anesthesia, and tourniquet time (correlated with prolonged immobilisation) did increase these parameters (the highest Mb peaks were noted in anesthesia duration and surgery). Another important aspect is the correlation of DCK with surgery and its duration, as found in the literature [38]. These post-admission/iatrogenic factors were related to the variation between CK at admission and the maximum CK value. D0-3-CK was also more pronounced in subjects who underwent surgical procedures, and higher levels of CK were observed after surgery. Severe complications were common: ICU admission 62 %, MODS 21 %, death 19 %, and ARF 38 %. Logistic regression did not show any correlation between CK and ARF (only between D0-3-CK and both ICU admission and MODS). However, Mb-max was correlated with ARF. This could be due to a lack of stratification of CK levels in our study. Chi-squared and Fisher’s tests identified statistical relationships between patients who developed the most frequent rhabdomyolysis complication—ARF—and negative outcomes (ICU admission, MODS, and death). Conclusion This study identified various factors responsible for the onset and progression of rhabdomyolysis in polytrauma patients. The key findings are: – Rhabdomyolysis occurs frequently in trauma victims, and has a higher incidence in males and those with a higher ISS – Incidence increases with surgery and the duration of that surgery – The presence of orthopedic injury leads to a significant increase in Mb – The incidence of ARF is 38 %, it has a multifactorial etiology, is more common in patients with higher CK 136 A. Sousa et al. 123 Author's personal copy 85 and Mb levels, and is related to the development of severe complications – The CK level increases with surgery and has a negative impact on outcomes such as ICU admission and MODS. Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest. References 1. Bywaters EGL, Beal D. Crush injuries with impairment of renal function. Br Med J. 1941;I:427–32. 2. Allison RC, Bedsole HL. The other medical causes of rhabdomyolysis. Am J Med Sci. 2003;326:79–88. 3. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. 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Rhabdomyolysis: risk factors and incidence in polytrauma patients 137 123 Author's personal copy 86 87 Measurement of cytokines and adhesion molecules in the first 72 hours after severe trauma: association with severity and outcome António Sousa, Frederico Raposo, Sara Fonseca, Luís Valente, Filipe Duarte, Moura Gonçalves, Diana Tuna, José Artur Paiva Disease Markers, Volume 2015, Article ID 747036, 8 pages 88 89 Research Article Measurement of Cytokines and Adhesion Molecules in the First 72 Hours after Severe Trauma: Association with Severity and Outcome António Sousa,1,2 Frederico Raposo,3Sara Fonseca,4Luís Valente,5Filipe Duarte,5 Moura Gonçalves,6Diana Tuna,7and José-Artur Paiva8,9 1Centro Hospitalar de S˜ ao Jo˜ ao (CHSJ), Porto, Portugal 2Orthopaedic Department and Emergency and Intensive Care Department, Alameda Professor Hernani Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 3CHSJ, Orthopaedic Department and Emergency and Intensive Care Department, Alameda Professor Hernani Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 4CHSJ, Anesthesiology Department, Alameda Professor Hernani Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 5CHSJ, Orthopaedic Department, Alameda Professor Hernani Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 6Centro Hospitalar S˜ ao Jo˜ ao, Orthopaedic Department, Alameda Professor Hernani Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 7Centro Hospitalar de S˜ ao Jo˜ ao, Clinical Pathology Department, Alameda Professor Hernani Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 8Emergency and Intensive Care Department, Centro Hospitalar Sao Joao, Alameda Professor Hernani Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 9Faculty of Medicine, University of Porto, Portugal Correspondence should be addressed to Ant´ onio Sousa; anto[email protected] Received 5January 2015; Revised 24 February 2015; Accepted 24 February 2015 Academic Editor: Natacha Turck Copyright © 2015 Ant´ onio Sousa et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Introduction. Severity and outcome assessments are crucial in trauma. Our aim was to describe the role of a group of cytokines (TNF𝛼, IL-6, IL-10, and HMGB-1) and ICAM-1as severity and outcome assessment tools and their kinetics in the first 72 hafter severe trauma. Materials and Methods. Authors designed a prospective cohort study of severe polytrauma patients (ISS >15)ina level 1Trauma Centre. Cytokines and ICAM-1levels and Th1/Th2 ratios were assessed at admission, 24,48, and 72 h. SIRS, SIRS with hypoperfusion, and shock were identified. Outcomes considered were ICU admission, ARDS, MODS, and death. Results. Ninetynine patients were enrolled (median ISS: 29 and age 31). There was an early release of proand anti-inflammatory mediators with higher values at admission (except for ICAM-1). On admission, IL-6was associated with ISS, IL-10 with SIRS with hypoperfusion, and HMGB-1with shock. Several cytokines were associated with outcomes, especially IL-6and IL-10 at 72 h with MODS and death. Low TNF𝛼/IL-10 and IL-6/IL-10 ratios at 24 and 72 h were associated with MODS and death. Conclusions. Proand antiinflammatory responses occur simultaneously and earlier after injury. Cytokines may be useful for outcome assessment, especially IL-6and IL-10. Low Th1/Th2 ratio at 24 to 72 h is associated with MODS and death. 1. Introduction Mortality and disability associated with severe trauma are still a significant socioeconomic problem in developed countries [1]. Whilst primary mortality is linked to the initial injuries, particularly with severe trauma brain injury (TBI), haemorrhagic shock, and early complications such as hypothermia, acidosis, and coagulopathy (the triad of death) [2], secondary mortality is strongly related to the development of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and eventually multiple organ dysfunction syndrome (MODS) [3]. Severe trauma induces several neuroendocrine, metabolic, and immunologic changes. The understanding of this changes and its influence on SIRS pathophysiology, including the compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS), as physiological responses to different types of Hindawi Publishing Corporation Disease Markers Volume 2015, Article ID 747036, 8 pages http://dx.doi.org/10.1155/2015/747036 96 8Disease Markers in humans: role of injury severity and tissue hypoperfusion,” Critical Care, vol. 13, no. 6, article R174,2009. [8] H. Iwasaka and T. 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Porto, PORTUGAL Corresponding Author Secondary Information: Corresponding Author's Institution: Corresponding Author's Secondary Institution: First Author: António Sousa, MD. First Author Secondary Information: Order of Authors: António Sousa, MD. José Artur Paiva, MD PhD Sara Fonseca, MD. Luís Valente, MD. Frederico Raposo, MD. António Moura Gonçalves, MD. Luís De Almeida, MD PhD Order of Authors Secondary Information: Manuscript Region of Origin: PORTUGAL Abstract: Introduction: HMGB-1 is a nuclear protein that acts as an alarmin to tissue repair in sepsis and is one of multiple mediators in the systemic inflammatory response (SIRS). Its role in clinical models of severe trauma is less well studied. Objectives: The aim of this study was to study the release pattern of HMGB-1 in the first 72 hours after severe trauma and the association of HMGB-1 levels with tissue damage, shock, coagulation disorders and thrombocytopenia. Materials and Methods: A prospective cohort study enrolling all adult trauma patients with injury severity score (ISS)>15 admitted to a Trauma Room. Analytical variables assessed were: creatine kinase (CK), myoglobin (MIO) lactate, coagulation times and platelets at admission; HMGB-1 levels were measured at admission, 24, 48 and 72h. Results: Ninety-nine patients were enrolled with median ISS of 29, age 31(18-60) years and 83% were male. Shock was found in 17%, hyperlactacidemia in 46%, coagulopathy in 26%, and thrombocytopenia in 19%. Outcomes were ICU admission66%, MODS-34%, and Death-28%. The HMGB-1 highest level was found at admission. The study showed correlations between HMGB-1 and shock at admission (p<0,047), coagulopathy at 24h (p<0,01), and thrombocytopenia at 48h (p<0,026). Coagulopathy was associated with death and thrombocytopenia with ICU admission and death. HMGB-1 did not show correlation with ISS, CK or MIO or with any of the outcomes. Conclusions: In this group of patients HMGB-1 levels at admission, at 24 h and at 48h Powered by Editorial Manager® and ProduXion Manager® from Aries Systems Corporation 100 after severe trauma were respectively associated with the existence of shock, coagulopathy and thrombocytopenia. Suggested Reviewers: Opposed Reviewers: Response to Reviewers: Thank you for your comments. I have made all reviewers suggestions. Powered by Editorial Manager® and ProduXion Manager® from Aries Systems Corporation 101 TITLE: HMGB-1 levels may be markers of haematological dysfunction after severe trauma AUTHORS: António Sousa, MD. (corresponding author) Email: [email protected] Affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto. Orthopaedic Department. Emergency and Intensive Care Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto. Mailing address: Rua Marta Mesquita da Câmara, nº 110 A4 2º Drt, 4150-485 Porto Tel.: +351912225969 / Fax: +351226174699 José Artur Paiva, MD PhD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João – Emergency and Intensive Care Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto. Sara Fonseca, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João – Anesthesiology Department – Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto. Luís Valente, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto Frederico Raposo, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João – Orthopaedic Department. Emergency and Intensive Care Department – Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto Moura Gonçalves, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto Luís de Almeida, MD PhD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto Manuscript Click here to download Manuscript Manuscript HMGB.docx 102 ABSTRACT Introduction: HMGB-1 is a nuclear protein that acts as an alarmin to tissue repair in sepsis and is one of multiple mediators in the systemic inflammatory response (SIRS). Its role in clinical models of severe trauma is less well studied. Objectives: The aim of this study was to study the release pattern of HMGB-1 in the first 72 hours after severe trauma and the association of HMGB-1 levels with tissue damage, shock, coagulation disorders and thrombocytopenia. Materials and Methods: A prospective cohort study enrolling all adult trauma patients with injury severity score (ISS)>15 admitted to a Trauma Room. Analytical variables assessed were: creatine kinase (CK), myoglobin (MIO) lactate, coagulation times and platelets at admission; HMGB-1 levels were measured at admission, 24, 48 and 72h. Results: Ninety-nine patients were enrolled with median ISS of 29, age 31(18-60) years and 83% were male. Shock was found in 17%, hyperlactacidemia in 46%, coagulopathy in 26%, and thrombocytopenia in 19%. Outcomes were ICU admission-66%, MODS34%, and Death-28%. The HMGB-1 highest level was found at admission. The study showed correlations between HMGB-1 and shock at admission (p<0,047), coagulopathy at 24h (p<0,01), and thrombocytopenia at 48h (p<0,026). Coagulopathy was associated with death and thrombocytopenia with ICU admission and death. HMGB-1 did not show correlation with ISS, CK or MIO or with any of the outcomes. Conclusions: In this group of patients HMGB-1 levels at admission, at 24 h and at 48h after severe trauma were respectively associated with the existence of shock, coagulopathy and thrombocytopenia. Keywords: HMGB-1, polytrauma, shock, coagulopathy, thrombocytopenia, haematological dysfunction Conflicts of interest: None declared No support for the work in the form of grants, equipment, drugs, or any combination of these. 103 Introduction HMGB-1 is a structural protein bound to nuclear DNA, participating in the transcription process and stabilizing nucleosomes. Its release into the circulation occurs passively from necrotic cells and actively from mononuclear cells [1]. Published studies suggest that HMGB-1 acts as an alarmin in the stimulation and modulation of several mediators of systemic inflammatory response syndrome (SIRS), following microbial sepsis in human [2] and in experimental models [3]. In aseptic SIRS models, such as severe trauma, HMGB-1 acts in the extracellular milieu signaling important cell necrosis through the TLR4 and RAGE receptors [4]. Through this function, it promotes the recruitment of mononuclear cells (allowing the removal of necrotic cells) and initiates the process of cell repair, having a chemotactic effect on smooth muscle cells, vascular stem cells and endothelial cell precursors [5] and inducing repair of skeletal muscle cells [6]. Besides acting on tissue repair processes, it also acts as a pro-inflammatory cytokine in pathological processes such as ischemia, burns, sepsis, inflammatory diseases, malignancies and trauma [4]. Its pro-inflammatory action leads to stimulation of cytokine production (IL-6, IL-12, TNF, IL-1 alpha and IL-8) from monocytes, neutrophils, dendritic cells, T cells and endothelial cells [7] and to increased expression of ICAM-1 and VCAM-1 on the surface of endothelial cells, enhancing adhesion of inflammatory cells [8]. HMGB-1 has been associated with development of coagulopathy and tissue hypoperfusion and with worst outcome in experimental models of trauma-related SIRS and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) [9, 10, 11, 12, 13]. The aim of this study was to study the release pattern of HMGB-1 in the first 72 hours after severe trauma and the association of HMGB-1 levels with tissue damage, shock, coagulation disorders and thrombocytopenia. 104 Materials and methods A prospective cohort study was carried out during 12 months at a Level 1 Trauma Centre, in the North of Portugal. All consecutive adults admitted to the Trauma Room with severe polytrauma satisfying inclusion criteria were enrolled. Inclusion criteria were polytrauma, injury severity score (ISS) >15, and age > 18 and <65 years. Exclusion criteria were death in the Trauma Room, accident-admission period longer than 360 minutes, noncompliance with the emergency department protocol for severe trauma patients, and transference to a level 2 trauma centre. Ethical approval for this work was obtained through local authority. This was a substudy of a larger study recently published (Disease Markers, February 2015, Hindawi Publishing Corporation) [14]. All patients were assessed and treated according to a specific emergency department protocol for severe trauma patients, based in international recommendations. Demographic, clinical and injury mechanism, severity scores and analytical parameters were obtained at admission and HMGB-1 was measured at admission and at 24, 48 and 72 hours, by the same researcher, using the Elisa method, following technical recommendations of SHINO-TEST CORPORATION®. SIRS and MODS criteria used were those proposed by the American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine 1992 Consensus Conference [15]. Shock (SIRS associated with hypotension refractory to fluids and requiring vasopressor support), hyperlactacidemia (serum lactate> 4 mmol/L), coagulopathy (increase by 1.5 of either activated partial thromboplastin time (APTT) or prothrombin time (PT)), thrombocytopenia (platelets <150,000) at admission, were recorded. Outcomes considered were ICU admission, MODS and death. Statistical analysis was carried out in SPSS v.20.0. Categorical variables were described as absolute and relative frequencies and continued variables by the median and as percentiles, minimums and maximums. To test the hypotheses about categorical variables independence, Chi-square test or Fisher’s exact test was applied. To test 105 continuous variables with no normal distribution, Mann-Whitney test was used. Relationships between variables were assessed with Spearman’s correlation coefficient. Logistic regression was used to study the relationship between HMGB-1 and outcomes. The level of significance was 𝑃𝑃 < 0.05. Results The 99 patients meeting the inclusion criteria had a median age of 31(18-60) years, median ISS of 29 (17-52) and 83% were male. Injury mechanisms were: traffic accident-81%, work accident-6% and other-13%. Shock, hyperlactacidemia, coagulopathy and thrombocytopenia occurred in 17, 46, 26 and 19%, respectively. Sixty-six percent of the patients were admitted to the ICU, 34% developed MODS and 28% died. The highest levels of HMGB-1 occurred at admission (median level 10,3ng/mL), decreasing to about one third at 24h and maintaining stable levels from 48 to 72h (table 1). No correlation was found between HMGB-1 levels and ISS score, CK, MIO or lactate at admission (Mann-Whitney test). HMGB-1 levels were associated with shock at admission (table 2). HMGB-1 levels at 24 hours were associated with coagulopathy and at 48 hours with thrombocytopenia (table 2). Coagulopathy was associated with death and thrombocytopenia with ICU admission and death (table 3). No association was found between HMGB-1 levels and the outcomes considered. 112 Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx Table 2 – Association between HMGB-1 (ng/mL) and shock, thrombocytopenia and coagulopathy (Mann-Whitney test) Coagulopathy yes no HMGB-1 (24h) med 1,73 4,40 P05-P95 0,17-14,5 0,33-21,8 p 0,01 Thrombocytopenia HMGB-1 (48h) med 1,55 4,8 P05-P95 0,3-15 0,5-22 p 0,026 Shock HMGB-1 (admission) med 15,9 8,40 P05-P95 1,12-77,9 0,52-44,4 p 0,047 Table 2 Click here to download Table Table 2.docx 113 Table 3 – Association between coagulopathy and thrombocytopenia and outcomes (Chisquare test - Pearson) ICU admission MODS Death no yes no yes no yes Coagulopathy n (%) no 24 (36) 42 (64) 44 (67) 22 (33) 53 (80) 14 (54) yes 6 (23) 20 (77) 15 (58) 11 (42) 13 (20) 12 (46) p ns ns 0,010 Thrombocytopenia n (%) no 31 (39) 2 (11) 56 (70) 9 (47) 63 (79) 8 (42) yes 49 (61) 17 (89) 24 (30) 10 (53) 17 (21) 11 (58) p 0,019 ns <0,001 Table 3 Click here to download Table Table 3.docx 114 115 Impact and weight of trauma load and inflammation load variables on the severity and outcome of major trauma patients António Sousa, Sara Fonseca, Frederico Raposo, Luís Valente, Filipe Duarte, Nuno Neves, João Tiago Guimarães, Luís de Almeida, José Artur Paiva Aprovado para publicação (Emergency Medicine: Open Acess) 116 117 Biomedical Journals Impact and weight of trauma load and inflammation load variables on the severity and outcome of major trauma patients --Manuscript Draft-- Manuscript Number: Biomedical Journals-15-1978R1 Full Title: Impact and weight of trauma load and inflammation load variables on the severity and outcome of major trauma patients Short Title: Article Type: Research Article Section/Category: Emergency Medicine: Open Access Keywords: Major trauma, Severity, Outcome Corresponding Author: António Sousa, MD. Porto, PORTUGAL Corresponding Author Secondary Information: Corresponding Author's Institution: Corresponding Author's Secondary Institution: First Author: António Nogueira Sousa, MD First Author Secondary Information: Order of Authors: António Nogueira Sousa, MD Order of Authors Secondary Information: Manuscript Region of Origin: PORTUGAL Abstract: Background: Several conditions related to injury severity (trauma load) and systemic inflammatory response (SIRS) after major trauma could affect the outcome. The aim of this study was to assess the influence in the outcome of variables related to trauma and to systemic inflammation after major trauma. Materials and Methods: Prospective cohort study involving patients admitted to the trauma room of a level 1 trauma center. Variables related to the trauma load and to the inflammation load were collected in the first six hours after trauma. IL-6 was measured on admission and at 24, 48 and 72 hours. All variables were correlated with negative outcomes, namely ICU admission, ARDS development, MODS development and death. Univariate and multivariate analysis were performed. Results: Ninety nine patients (aged 31 years;, ISS-29) were enrolled. Regarding trauma load variables, in univariate analysis, severity scores were correlated with all the negative outcome variables, TBI severity with ICU admission and death and CT severity with development of ARDS. Regarding inflammation variables, hypothermia and lethal triad were correlated with MODS; SIRS with hypoperfusion, shock, hypothermia, hyperlactacidemia, coagulopathy and lethal triad with death. IL-6 and IL10 also correlated with negative outcomes. In multivariate analysis, TRISS, hypothermia and shock in the first six hours and IL-6 at 48 and 72 hours correlated either with MODS development or death. Conclusions: TRISS, shock and hypothermia in the first six hours and IL-6 level at 48 and 72 hours were independently and significantly associated with MODS development or with death. Avoidance or swift resolution of shock and hypothermia may well be the most important goal in the first six hours after major trauma. Suggested Reviewers: Opposed Reviewers: Response to Reviewers: Thank you for the comments. Powered by Editorial Manager® and ProduXion Manager® from Aries Systems Corporation 118 The ethical approval certification number of the current study is 3/CA/05. Powered by Editorial Manager® and ProduXion Manager® from Aries Systems Corporation 119 TITLE: Impact and weight of trauma load and inflammation load variables on the severity and outcome of major trauma patients AUTHORS: António Sousa, MD. Email: [email protected] Affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Orthopaedic Department. Emergency and Intensive Care Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto. José Artur Paiva, MD PhD. (corresponding author) Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Emergency and Intensive Care Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto. Sara Fonseca, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Anesthesiology Department – Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto. Manuscript Click here to download Manuscript Manuscript.def.docx 120 Luís Valente, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto Frederico Raposo, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Orthopaedic Department. Emergency and Intensive Care Department – Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto Nuno Neves, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto Filipe Duarte, MD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto João Tiago Guimarães, MD PhD. 121 Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto. Luís de Almeida, MD PhD. Email: [email protected] Mailing address / affiliation: Centro Hospitalar de São João, Porto / Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Orthopaedic Department - Alameda Prof.Hernani Monteiro, 4200-319 Porto 128 outcome variables. Severity scores were correlated with all the negative outcome variables; TBI severity with ICU admission and death and CT severity with development of ARDS (Table 3). Table 3. Relationship between age and trauma load studied variables according to outcomes ICU admission (n=66) ARDS (n=19) MODS (n=34) Death (n=28) no yes no yes no yes no yes Age med 22 34 29 39 30 32 31 27 P05-P95 18-54 18-62 18-60 24-65 18-58 18-62 18-62 18-65 p 0,019* 0,008* 0,149* 0,750* ISS med 22 30 29 35 26 30 28 34 P05-P95 15-38 19-54 17-48 17-66 17-45 21-59 17-45 25-54 p 0,001* 0,012* 0,006* 0,002* RTS med 5,96 2,62 6,90 5,88 6,90 5,92 7,10 5,03 P05-P95 5,96-7,84 1,89-5,96 3,56-7,84 2,62-7,84 2,09-7,84 2,62-7,84 4,29-7,84 2,62-7,55 p 0,001* 0,009* 0,001* 0,001* TRISS med 97 81,2 93,3 64,7 95,1 77,8 95,1 52,6 P05-P95 87,6-99,1 7,5-98,9 7,6-98,9 5,2-98,6 7,7-98,9 7,6-97,3 36,2-98,9 3,2-90,8 p 0,001* 0,003* 0,001* 0,001* TBI ais>2 n 15 51 5 14 7 27 3 25 % 23 77 26 74 21 79 11 89 p 0,042** 0,728*** 0,169** 0,011** CT ais>2 n 40 26 7 19 17 17 17 11 % 60 40 27 73 50 50 61 39 p 0,557** 0,011*** 0,060** 0,805** *Mann-Whitney test, **Chi-square test (Pearson), ***Exact Fisher test Several inflammation load variables were correlated with the outcomes: SIRS with hypoperfusion, shock, hypothermia and hyperlactacidemia were associated with ICU admission. Hypothermia and lethal triad were correlated with MODS. Severe SIRS, shock, hypothermia, hyperlactacidemia, coagulopathy and lethal triad were correlated with death (Table 4). IL-6 at 24, 48 and 72 hours was correlated with UCI admission, IL-6 at 72 hours with ARDS development, IL6 at 48 and 72 hours with MODS development and IL-6 at 72 hours with death; IL-10 at 72 hours was correlated with UCI admission, IL-10 at admission, 24, 48 and 72 hours with all the outcomes, IL-10 at 24 and 72 hours with MODS development and IL-10 at 48 and 72 hours with death (Table 4). 129 Table 4Correlation between inflammation load variables and the outcomes ICU admission (n=66) ARDS (n=19) MODS (n=34) Death (n=28) no (%) yes (%) no (%) yes (%) no (%) yes (%) no (%) yes (%) SIRS with hypoperfusion no 27 (45) 6 (15) 52 (87) 27 (71) 42 (70) 23 (59) 49 (82) 22 (56) yes 33 (55) 33 (85) 8 (13) 11 (29) 18 (30) 16 (41) 11 (18) 17 (44) p 0,002* 0,057* 0,259* 0,006* Shock no 33 (40) 0 (0) 69 (84) 10 (63) 57 (70) 8 (47) 68 (83) 3 (18) yes 49 (60) 17 (100) 13 (16) 6 (38) 25 (30) 9 (53) 14 (17) 14 (82) p 0,001* 0,077** 0,076* 0,001* Hyperlactacidemia no 27 (51) 6 (13) 46 (87) 33 (73) 38 (72) 27 (59) 45 (85) 26 (57) yes 26 (49) 40 (87) 7 (13) 12 (27) 15 (28) 19 (41) 8 (15) 20 (43) p 0,001* 0,093* 0,174* 0,002* Coagulopathy no 24 (36) 6 (23) 52 (79) 20 (80) 44 (67) 15 (58) 53 (80) 14 (54) yes 42 (64) 20 (77) 14 (21) 5 (20) 22 (33) 11 (42) 13 (20) 12 (46) p 0,221* 0,899* 0,419* 0,010* Hypothermia no 33 (38) 0 (0) 72 (84) 7 (58) 62 (72) 3 (23) 66 (77) 5 (38) yes 53(62) 13 (100) 14 (16) 5 (42) 24 (28) 10 (77) 20 (23) 8 (62) p 0,004** 0,052** 0,001** 0,008** Lethal Triad no 33 (36) 0 (0) 75 (82) 4 (67) 63 (68) 2 (29) 71 (77) 0 (0) yes 59 (64) 7 (100) 17 (18) 2 (33) 29 (32) 5 (71) 21 (23) 7 (100) p 0,092** 0,329** 0,045** 0,001** Ad 24h 48h 72h Ad 24h 48h 72h Ad 24h 48h 72h Ad 24h 48h 72h IL-6 yes pg/mL 436,5 569 315 294,5 450 522 326 419 403 474 319 405 388 523 335 441 P05 P95 45,4 1527 72,3 1590 30,3 1520 0,1 1490 61 1520 33,7 1502 30,3 1510 0,1 1490 61 1523 33,7 1500 16,8 1470 0,1 1068 41,2 1523 109 1510 28,9 1490 0,1 1499 no pg/mL 525,5 190 117 53,7 449 316 179 145 499 271 169 112 470 316 194 144 P05 P95 17 1527 0,1 1127 0,1 1165 0,1 624 41,2 1520 60,8 1502 0,1 1510 0,1 1490 19 1523 60,8 1500 28,9 1165 0,1 1068 61 1523 54,3 1510 16,8 1490 0,1 1499 p*** 0,779 0,006 0,001 0,001 0,580 0,309 0,057 0,036 0,604 0,173 0,034 0,002 0,745 0,258 0,180 0,024 IL-10 yes pg/mL 85,55 8,38 0,31 3,35 128 13,05 6,67 10,8 65,8 10,2 0,8 10,8 102 12,4 10,9 19,1 P05 P95 0,1 618 0,1 87,4 0,1 23,9 0,1 40,6 13,2 349 0,1 405 0,1 269 0,1 40,6 8,13 349 0,1 291 0,1 135 0,1 67,9 0,1 683 0,1 291 0,1 135 0,1 79,9 no pg/mL 72,55 2,45 0,1 0,1 51,05 3,59 0,1 0,1 74,5 1,2 0,1 0,1 72,3 4,3 0,1 0,1 P05 P95 0,1 527 0,1 84,2 0,1 31,6 0,1 62,2 0,1 618 0,1 37,6 0,1 14,8 0,1 67,90 0,1 618 0,1 69,4 0,1 23,9 0,1 33 5,9 349 0,1 84,2 0,1 23,9 0,1 18,4 p*** 0,481 0,194 0,594 0,019 0,007 0,003 0,035 0,015 0,751 0,008 0,189 0,001 0,476 0,079 0,025 0,001 *Chi-square test (Pearson), **Exact Fisher test, *** Mann-Whitney test. Ad-admission Multivariate regression analysis to assess the variables role in the outcome A multivariate regression analysis was performed to assess the role of the several variables (related with trauma and inflammation load) as outcome predictors. According to the multivariate analysis, high age, low TRISS, hyperlactacidemia on admission and high IL-6 at 24 hours were independent predictors of ICU admission. High age and low TRISS were predictors of ARDS development. Low TRISS, hypothermia on admission and high IL-6 at 48 hours 130 were predictors of MODS development. Low TRISS, shock on admission and high IL-6 at 72 hours were predictors of death (Table 5). Table 5. Multivariable analysis of the correlation between trauma and inflammation load variables and outcome measures RISK FACTORS FOR ICU ADMISSION OR 95%CI p Age 1.086 1.019–1.157 <0.011 TRISS 0.165 0.066–0.414 <0.001 Hyperlactacidemia 4.207 0.962–16.682 <0.008 IL-6 (24 h) 1.002 1.001–1.004 <0.008 AUC using these four variables = 0.928 [0.872–0.984] RISK FACTORS FOR ARDS DEVELOPMENT OR 95%CI p Age 0.835 O.751–0.928 <0.001 TRISS 0.977 0.962–0.993 <0.006 AUC using these four variables = 0.764 [0.652–0.877] RISK FACTORS FOR MODS DEVELOPMENT OR 95%CI p TRISS 0.983 0.967–1.000 <0.049 Hypothermia 4.740 1.063–21.133 <0.041 IL-6 (48 h) 1.002 1.000–1.003 <0.023 AUC using these four variables =0.842; [0.735–0.950] RISK FACTORS FOR MORTALITY OR 95%CI p TRISS 0.975 0.953–0.997 <0.025 Shock 6.161 1.212–31.325 <0.028 IL-6 (72 h) 1.001 1.000–1.003 <0.013 AUC using these four variables = 0.868; [0.782–0.953] 131 Discussion The ability to assess severity and predict outcome is decisive for strategy and therapy improvement in severe trauma. We were able to show that both trauma load and inflammation load variables correlate with the outcome and that, among the several variables studied, low TRISS, hypothermia and shock on admission and high IL-6 at 48 or 72 hours were independently associated either with MODS development or death. Therefore, anatomic and physiological variables directly related trauma and to physiological variables associated with trauma inflammation, together with a biomarker are independently correlated with the outcome. Regarding variables directly related to the primary lesion itself, all severity scores were correlated with all negative outcomes and severe TBI was associated with ICU admission and death, as described in the literature [12], but TRISS, an anatomic and physiological systemic score, is the only variable that shows independent significance for the prediction of all negative outcomes considered. In addition to initial injuries, the outcomes depend on early immunoinflammatory response and its clinical consequences [13,14]. In univariate analysis, hypothermia and lethal triad were correlated with MODS development and these and also SIRS with hypoperfusion, shock, hyperlactacidemia and coagulopathy, were correlated with death. Coagulopathy in trauma may result from hypovolemic shock by activation of the C protein cascade and hemodilution. Coagulopathy has been associated with poor outcomes, including MODS [15]. Rotondo et al. formulated the lethal triad concept, as the combination of coagulopathy, acidosis and hypothermia. The early presence of 132 the lethal triad has been proven to have a strong correlation with mortality in major trauma [5]. In our study, in multivariate analysis, only hypothermia and shock have shown independent significance for prediction of MODS development and death, respectively. In fact, hypothermia, which was present in 13% of the patients, is usually associated with massive fluid replacement for the treatment of shock. Immunological response induced by trauma is an outcome determinant. The physiological activation of the immune system (SIRS) creates a series of processes that may evolve in the following 2 ways: (1) resolution and maintenance of homeostasis of organs and systems or (2) disruption of homeostasis evolving towards MODS and death. Systemic endothelial inflammation leading to organ failure may depend on a complex cytokine system of stimulation/restraint and adhesion of leukocytes to the endothelium, which is dependent on adhesion molecules. This facilitates transudation and edema, disturbs oxygenation, and increases cellular death and parenchymal injury with a progressive decrease in organ function, which may culminate in death [16]. We were able to confirm SIRS as a frequent event in major trauma patients, occurring in 73% of our patients in the first 6 hours, but without correlation with the outcome. This adds to the increasing amount of literature that denies a role for SIRS in severity stratification of severe acute injuries, both conceptually [17] and epidemiologically [18]. However, in our study, IL-6, a marker of endothelial inflammation [19,20], when measured at 48 and 72 hours, was significantly and independently correlated with MODS development and with mortality, respectively. IL-6 emerges at an early stage in trauma (1–4 hours) and persists in the circulation for days [8]; increased IL-6 levels have been correlated with 133 injury severity and negative outcomes [21,22, 23]. A serum level >500 pg/mL has been correlated with MODS and death [24]. In this study, we found significant specificity and sensitivity with IL-6 levels >250 pg/mL at 48 hours for ICU admission and >294 pg/mL and >276 pg/mL at 72 hours for MODS and death, respectively. The combination of low TRISS, hypothermia and high IL-6 level at 48 hours showed an AUC of 0.842 (range: 0.652–0.877) for the prediction of MODS development and low TRISS, shock and high IL-6 level at 72 hours an AUC of 0.868 (range: 0.782–0.953) for the prediction of death. The highest odds ratio is clearly that of hypothermia and of shock, respectively for MODS and death. The small sample size and the observational nature were recognized limitations of this study. Conclusions In our study, both direct trauma load associated variables and inflammation load associated variables are correlated with negative outcomes. TRISS, shock and hypothermia in the first six hours and IL-6 level at 48 and 72 hours were independently and significantly associated with MODS development or with death. Avoidance or swift resolution of shock and hypothermia may well be the most important goal in the first six hours after major trauma, as these two variables showed the strongest correlation with MODS development and death. Competing interests The authors declare that they have no competing interests. 134 References 1) Trunkey DD. Trauma. Sci Am. 1983;249:28–35. 2) M.N. Chawdaa,1, F. Hildebrandb, H.C. Papeb, P.V. Giannoudis. Predicting outcome after multiple trauma: which scoring system? Injury 2004 Apr;35(4):347-58. 3) Tasker A, Hughes A, Kelly M. Managing polytrauma: picking a way through the inflammatory cascade. J Orthop Trauma Volume 28, Issue 3, Pages 127–136, June 2014. 4) Rotondo MF, Zonies DH. The damage control sequence and underlying logic. Surg Clin North Am 1997 Aug;77(4):761-77. 5) Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). 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A incidência de aumento precoce de CK neste grupo de politraumatizados foi de 75% na admissão e 88% até às 72 horas e para a MIO de 96% na admissão e 100% até às 72 horas. Na população por nós estudada eram prevalentes os factores de risco clássicos de rabdomiólise, com destaque para as fracturas em 63%, o choque hipovolémico em 52%, a presença de SIRS em 42%, o encarceramento em 31%, as lesões por esmagamento em 25%, o tratamento cirúrgico em 58% (com uma duração considerável do período de anestesia: mediana de 165 minutos; e de cirurgia: mediana de 122 minutos) e a utilização de garrote em 23% dos doentes. O nosso estudo confirmou correlações já descritas na literatura, nomeadamente CK e MIO com ISS mais elevado e com género masculino (maior massa muscular), CK com choque hipovolémico e MIO com presença de fracturas esqueléticas [241]. Não foram encontradas relações entre estes marcadores na admissão e idade, desenvolvimento de SIRS e período de encarceramento (relativamente curto no nosso estudo) ao contrário do verificado noutros trabalhos, particularmente nas grandes catástrofes, em que as dificuldades no resgate das vítimas prolongam consideravelmente estes períodos [242]. Em oposição aos resultados publicados por Smith et al, também não se verificou relação entre os níveis de CK e MIO na admissão e a presença de fracturas expostas graves, provavelmente porque os critérios de inclusão no nosso estudo determinaram uma população com menor gravidade média [235]. Contudo a presença de lesões ortopédicas contribuiu para níveis mais elevados de MIO. O estudo da relação entre os marcadores e a existência de cirurgia, a sua duração, assim como do período de anestesia, encontrou correlação com os valores máximos e variações de CK e MIO. O período de utilização de garrote (mediana de 140 minutos) também se revelou decisivo para os valores máximos de CK e MIO. Estes factos corroboram dados já publicados [238, 239, 243, 244, 245]. A regressão logística realizada encontrou correlações entre a variação de CK com o internamento em UCI e com desenvolvimento de MODS, mas não com o desenvolvimento de IRA. No entanto, o valor máximo de MIO correlacionou-se com a ocorrência de IRA, sendo que o desenvolvimento de IRA se relaciona com o 145 desenvolvimento de MODS e com a mortalidade. Os resultados deste estudo confirmam a importância desta síndrome no trauma e a utilidade da CK como marcador de necrose muscular [63, 235], mas sobretudo relevam a importância da monitorização da MIO para o diagnóstico e tratamento da rabdomiólise em trauma e para a prevenção da IRA [246]. O trauma grave induz uma resposta do hospedeiro que envolve alterações neuroendócrinas, metabólicas e imunológicas, já descritas. Esta resposta imunológica (SIRS) é determinante para o prognóstico, uma vez que a sua intensidade e a da consequente resposta compensatória (CARS) determinam o reestabelecimento do equilíbrio ou a descompensação e evolução para a falência orgânica múltipla. Como já demonstrado, a ocorrência de complicações e o prognóstico no trauma grave dependem de uma multiplicidade de factores associados ao “first hit”, relacionado com a gravidade das lesões iniciais, da intensidade da resposta inflamatória sistémica e das alterações hemodinâmicas e metabólicas e, também, associados ao “second hit”, nomeadamente por exacerbação do SIRS causada por acontecimentos secundários, como cirurgias ou infecção [161]. De facto o modelo de SIRS constituído pelo trauma grave apresenta algumas particularidades que podem influenciar fortemente o prognóstico: a multiplicidade de eventos já referida, a existência de TCE [100] e de lesões músculo-esqueléticas e de outros sistemas [57], os tratamentos médicos e cirúrgicos agressivos nas primeiras 24-48 horas [247] e o elevado nível de exposição a complicações infecciosas (por aumento da permeabilidade intestinal, feridas perfurantes, complicações de feridas e infeção associada a cuidados de saúde) [248]. Para além destes, a resposta imunológica ao trauma depende ainda de elementos como a idade, o estado nutricional, as comorbilidades e de factores genéticos [249]. O mecanismo fisiopatológico SIRS-CARS-MODS depende de uma complexa rede de elementos celulares e mediadores, que incluem citocinas pro-inflamatórias (Th1), citocinas anti-inflamatórias (Th2) e moléculas de adesão, entre outras [250]. Na literatura, apesar de alguns resultados contraditórios, existe algum consenso de que o processo fisiopatológico de lesão endotelial que conduz à falência orgânica progressiva, está fortemente relacionado com as lesões iniciais, mas também com a libertação destes mediadores de resposta inflamatória sistémica [79,97,131,249]. Desta forma, estes mediadores têm sido investigados na avaliação de gravidade e na sua relação com a ocorrência de complicações, atribuindo-lhe alguns autores, um valor significativo na avaliação do prognóstico [87, 98, 163, 251, 252, 253, 254 ]. Na terceiro estudo, procuramos determinar a cinética de um grupo de citocinas e de uma molécula de adesão (TNFα, IL-6, IL-10, HMGB-1 e ICAM-1) nas primeiras 72 horas após 146 trauma grave (ISS>15). Seleccionamos as citocinas de forma a poder caracterizar as respostas pró e anti-inflamatória. Determinou-se, igualmente, como objectivos o estudo da relação da sua cinética com o SIRS, da sua utilidade na avaliação de gravidade e de prognóstico e ainda da relação do balanço Th1/Th2 com os outcomes. Neste estudo, a IL-6 foi o único mediador cujo valor na admissão se correlacionou com o ISS, confirmando a ligação com a lesão tecidular descrita na literatura, potencial causadora de incremento da resposta inflamatória sistémica e de endotelite [252,254]. A esmagadora maioria dos doentes (73%) apresentava critérios de SIRS na admissão (primeiras 6 horas após trauma), momento em que apenas a ICAM-1 apresentava correlação com a sua existência. Não havia, no entanto, correlação entre a existência de SIRS e os outcomes estudados, em oposição ao sugerido noutros estudos [255, 256, 257]. Este achado corrobora a recente contestação da utilidade da SIRS enquanto marcador de gravidade e de prognóstico na infecção e no trauma e, como tal, a sua inutilidade como elemento de triagem em cenário de urgência/emergência [258, 259]. Pelo contrário, a presença de SIRS com hipoperfusão (39% dos doentes), definida pela presença de hiperlactacidemia, e o choque (17% dos doentes) apresentavam correlação com outcomes importantes como internamento em UCI e morte, como em outros estudos [253]. Níveis mais elevados de IL-10 e de HMGB-1 na admissão estavam relacionados, respectivamente, com hipoperfusão e com choque. Esta correlação da HMGB-1 com choque tinha já sido descrita previamente [257]. Globalmente, podemos dizer que diferentes mediadores apresentam correlação com diferentes estádios da resposta inflamatória em trauma, nas primeiras seis horas da sua ocorrência. O nosso estudo corrobora o conceito de libertação simultânea e precoce de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias e até de moléculas de adesão. De facto, os níveis mais elevados das quatro citocinas avaliadas - TNFα, IL-6, IL-10 e HMGB-1 - foram encontrados na admissão (primeiras 6 horas após trauma grave) e a ICAM-1 tinha já expressão significativa nesse momento. Assim, o paradigma proposto por Xiao W et al em 2011 [96], segundo existia um aumento da expressão de genes leucocitários nas primeiras 12 horas após a lesão que se mantinha por dias ou semanas, envolvendo simultaneamente a resposta imune inata (Th1) e a resposta imune adaptativa (Th2) encontra suporte nos nossos resultados, em detrimento da teoria de libertação sequencial de mediadores, primeiro Th1 e depois Th2, anteriormente proposta por Bone RC [88]. Faltava provar se a evolução para complicações graves e outcomes negativos dependia ou, pelo menos, se relacionava, com a intensidade, magnitude e desregulação destas respostas, conforme proposto por Xiao W et al na explanação da sua conceptualização [96]. Isso 147 mesmo foi, igualmente, estudado na nossa terceira publicação. Nesse estudo, os níveis de IL-6, ICAM-1 e IL-10 estavam associados, em pelo menos um momento das primeiras 72 horas, aos outcomes negativos estudados, nomeadamente admissão em UCI, desenvolvimento de ARDS, desenvolvimento de MODS e mortalidade. As correlações mais fortes verificaram-se entre a IL-6 e a IL-10 às 48 e às 72 horas com desenvolvimento de ARDS, de MODS e com mortalidade, sendo particularmente relevante a correlação dos valores de ambas as citocinas às 72 horas com mortalidade. IL-6 às 72 horas apresentava correlação com os quatro outcomes negativos estudados. Os níveis de ICAM-1 às 24, 48 e 72 horas estavam associados ao desenvolvimento de MODS mas não a mortalidade e a associação era muito mais fraca do que a existente com a IL-6 e a IL-10. O nosso estudo confirma, assim, outros trabalhos que determinaram papel prognóstico para a IL-6 [163], a IL-10 [260, 261] e a ICAM-1 [252, 262] na fase precoce após trauma grave. O facto de as correlações mais fortes ocorrerem às 72 horas parece ser um marcador da importância do tratamento nos três primeiros dias após traumatismo grave, sugerindo que a manutenção de níveis elevados de citocinas marcadoras de pró-inflamação, de anti-inflamação e de endotelite pode ser um motor, ou pelo menos um marcador, de disfunção orgânica progressiva e potencialmente irreversível. As citocinas produzidas durante a fase de resposta inflamatória sistémica podem afectar a predominância do subconjunto Th e consequentemente a resposta imunológica. O predomínio do padrão Th1 (pró-inflamatório) conduz ao choque distributivo precoce, enquanto o predomínio Th2 (anti-inflamatório) leva à imunoparalisia prolongada, potenciando a susceptibilidade à infecção nosocomial [263]. Foi nosso propósito estudar o balanço de resposta Th1 e Th2, através dos ratios TNFα/IL-10 e IL-6/IL-10, considerando que IL-6 e TNF são citocinas predominantemente pró-inflamatórias e IL-10 é caracteristicamente anti-inflamatória. De facto, na população por nós estudada no terceiro estudo, valores mais baixos de TNFα/IL-10 e IL-6/IL-10 às 24 e 72 horas estavam associados ao desenvolvimento de MODS e a mortalidade, sugerindo que, o predomínio da resposta Th2 sobre a Th1, está associada a pior resultado e risco mais elevado de morte. A associação de valores elevados de IL-10 e de forte e sustentada resposta Th2 com um estado de anergia após lesão crítica, com baixos valores de HLA-DR monocitário, habitualmente designado de “imunoparalisia”, conducente a aumento de susceptibilidade e de diminuição de resistência à infecção associada a cuidados de saúde pode ser a razão subjacente à correlação encontrada no nosso estudo. No quarto estudo procuramos determinar o significado da HMGB-1 na resposta inflamatória após traumatismo grave. Tinha sido descrita como uma citocina pró-inflamatória [264, 265], relacionada com o outcome em modelos assépticos de SIRS, como o trauma grave 148 [266, 267]. Alguns autores, como Cohen et al descrevem correlação entre o aumento precoce de HMGB-1 e parâmetros de hipoperfusão, como o choque e o défice de bases, no trauma [257]. Em oposição, Peltz et al negam qualquer relação entre estas variáveis [268]. Outros estudos descrevem relação entre os níveis de HMGB-1 e a ocorrência de perturbações da coagulação, com repercussão no prognóstico [269, 270]. No nosso estudo, houve correlação entre os níveis de HMGB-1 na admissão e a ocorrência de choque, mas não com a elevação do lactato sérico, um importante marcador de hipoperfusão. Na nossa população, encontrou-se correlação da HMGB-1, às 24 horas, com a ocorrência de coagulopatia e, às 48 horas, com a ocorrência de trombocitopenia, confirmando os resultados de Cohen et al [257]. Verificou-se, como expectável [271], que a disfunção hematológica estava claramente correlacionada com outcomes negativos, nomeadamente a coagulopatia com mortalidade e a trombocitopenia com admissão em UCI, desenvolvimento de MODS e mortalidade. A complexidade da resposta ao trauma, particularmente dos processos imunológicos envolvidos, está patente ao longo deste trabalho. A importância das lesões iniciais e da resposta inflamatória para o desenvolvimento de complicações está também estabelecida. O desenvolvimento de perturbações hemodinâmicas e metabólicas precoces, assim como a necessidade de tratamentos cirúrgicos complexos e prolongados, numa fase precoce (primeiras 24 horas) após o trauma grave, desempenham um papel relevante. Estabelece-se, assim, um tripé determinante do prognóstico e do resultado: as lesões iniciais (trauma load), a resposta inflamatória sistémica (inflammation load) e as intervenções terapêuticas, nomeadamente as cirúrgicas (intervention load). No quinto estudo, os autores analisaram o peso do trauma load e do inflammation load no resultado. Consideraram-se como relacionadas com o trauma load, as variáveis ISS, RTS, TRISS, TCE grave e traumatismo torácico grave e como relacionadas com o inflammation load, hipotermia, acidose, coagulopatia, tríade mortal, SIRS, SIRS com hipoperfusão, choque, nas primeiras seis horas após o trauma, e ainda IL-6 e IL-10, enquanto biomarcadores da resposta Th1 e Th2, na admissão e às 24, 48 e 72 horas. Embora, neste como noutros estudos [251], todos os índices de gravidade mostrassem correlação com desenvolvimento de ARDS e de MODS e com mortalidade, apenas o TRISS, um índice sistémico anatómico e fisiológico, revelou ser uma variável associada de forma independente com esses outcomes negativos. No que concerne às variáveis de inflammation load, em análise univariada, hipotermia e tríade letal estavam correlacionadas com desenvolvimento de MODS; estas e também SIRS com hipoperfusão, choque, coagulopatia e hperlactacidemia tinham correlação com mortalidade. Em termos de biomarcadores, IL-6 às 48 e 72 horas e IL-10 às 24 e 72 horas apresentavam correlação com desenvolvimento de MODS e IL-6 às 72 horas e IL-10 às 48 149 e 72 horas com mortalidade. Em análise multivariada, apenas TRISS, hipotermia, choque e IL-6 às 48 ou 72 horas estam correlacionadas de forma independente com desenvolvimento de MODS ou com mortalidade. A combinação de TRISS baixo, hipotermia nas primeiras seis horas e níveis elevados de IL-6 às 48 horas, são determinantes para o desenvolvimento de MODS com um AUC de 0,842 (0,652-0,877). A presença de TRISS baixo, choque nas primeiras seis horas e níveis elevados de IL-6 às 72 horas está correlacionada com morte, com AUC de 0,868 (0,782-0,953). Estas associações e suas correlações com os outcomes suportam os trabalhos de José Artur Paiva, que em 2005, postula que a incorporação dos níveis de marcadores inflamatórios poderá aperfeiçoar os scores utilizados actualmente, tornando-os eficazes na decisão diagnóstica e terapêutica [196]. Assim, a análise multivariada permitiu mostrar que trauma load e inflammation load apresentavam correlação com o resultado, mas hipotermia e choque apresentavam as correlações mais fortes com desenvolvimento de MODS e mortalidade, respectivamente. Hipotermia, que existia em 13% dos doentes deste estudo, está geralmente associada a ressuscitação volémica para tratamento de choque e, com base nos nossos dados, é legítima a conclusão de que a prevenção ou a rápida correcção do choque e da hipotermia, nas primeiras seis horas após trauma grave, é um dos mais importantes objectivos dos sistemas e equipas de emergência, com significativo impacto potencial na melhoria de resultados. 150 151 conclusões 152 153 O nosso estudo revelou que, apesar da melhoria das estratégias de prevenção de trauma, o politrauma grave tem, ainda, uma incidência significativa em centros de trauma de nível 1, levando a significativa utilização de recursos. Na nossa população, 31% dos doentes admitidos com critérios de trauma grave, foram internados em unidade de cuidados intermédios ou intensivos, 18% desenvolveu MODS, 8% desenvolveu ARDS e 14% morreu durante internamento. No subgrupo destes doentes com ISS >15, com uma mediana de ISS de 29 (24-38), demonstramos que a rabdomiólise era uma complicação frequente, existindo aumento de CK em 75%, na admissão, e em 88%, em qualquer momento dos primeiros 3 dias após o trauma, tendo correlação com admissão em UCI e com morte. O estudo demonstrou igualmente a importância do doseamento de mioglobina, uma vez que apenas o seu valor, e não o de CK, se correlacionou com o desenvolvimento de IRA, tendo esta incidência significativa (38%) e estando fortemente correlacionada com mortalidade. Variáveis como género masculino, ISS elevado, choque hipovolémico, fracturas do aparelho locomotor, tratamento cirúrgico e duração da cirurgia mostraram correlação com o desenvolvimento de rabdomiólise, sugerindo, portanto, que a prevenção ou rápida reversão do choque e a minimização da duração da cirurgia pode ter impacto positivo no resultado. Estes dados relevam a importância de manter elevada suspeita de desenvolvimento de rabdomiólise em doentes com factores de risco, nomeadamente através da monitorização da mioglobina, de forma a poder precocemente iniciar medidas de prevenção de desenvolvimento de IRA. No grupo de doentes politraumatizados graves (ISS>15), em que 73% apresentava critérios ACCP/SCCM de SIRS, comprovou-se a existência de produção e libertação precoce e simultânea de mediadores pró e anti-inflamatórios, nomeadamente TNFα, IL-6, IL-10, ICAM-1 e HMGB-1; todos eles, com excepção da ICAM-1 apresentaram os valores mais elevados nas primeiras seis horas após o trauma, aquando da admissão. Este achado contraria o modelo clássico de libertação sequencial de mediadores pró-inflamatórios (Th1), inicialmente, e de citocinas anti-inflamatórias (Th2), mais tardiamente, reforçando literatura mais recente na área da sépsis [258].