Por Vezes o Carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo

Mestrado Integrado em Medicina Artigo tipo “Case Report” Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes Orientador: Dr. Vítor Manuel Correia Valente Porto, 2012/2013 Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 2 Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Autor(a): Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira, n.º 228, 4050-313 Porto Telefone: +351 220 428 000 Orientador: Vítor Manuel Correia Valente Médico de Cirurgia Geral Serviço de Cirurgia, Unidade 2, Centro Hospitalar do Porto – Hospital de Santo António Largo Prof. Abel Salazar 4099-001 Porto Telefone: +351 222 077 500 Dissertação realizada no âmbito da disciplina Dissertação / Projecto / Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Medicina. Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 3 ÍNDICE Glossário de abreviaturas ..................................................................................................4 Resumo .............................................................................................................................5 Abstract .............................................................................................................................6 Introdução ..........................................................................................................................7 Caso clínico .......................................................................................................................9 Discussão ........................................................................................................................12 Conclusão ........................................................................................................................20 Referências Bibliográficas................................................................................................21 Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 4 GLOSSÁRIO DE ABREVIATURAS BAF biópsia aspirativa por agulha fina CDT carcinoma diferenciado da tiróide CFT carcinoma folicular da tiróide CPT carcinoma papilar da tiróide EGF factor de crescimento epidérmico FDA Food and Drug Administration FDG fluorodesoxiglucose HDAC histona deacetilase 131I iodo 131 ITK inibidores da tirosina quinase MAPK proteína quinase activada por mitogénio OMS organização mundial de saúde PET tomografia por emissão de positrões PI3K quinase fosfatidilinositol 3 QT quimioterapia citotóxica RC resposta completa rhTSH hormona tireoestimulante recombinante RP respostas parciais RT radioterapia SSP sobrevida sem progressão TC tomografia computorizada TGB tireoglobulina TSH hormona tireoestimulante VEGF factor de crescimento do endotélio vascular Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 5 RESUMO Introdução: Embora seja a neoplasia maligna endócrina mais frequente, o carcinoma da tiróide é raro, constituindo cerca de 1% de todos os tumores malignos. Os carcinomas da tiróide dividem-se em bem diferenciados, mal diferenciados, anaplásicos e medulares. Os bem diferenciados são de longe os mais frequentes e fazem parte destes o carcinoma papilar, folicular e o carcinoma das células de Hurthle. Apresentam um excelente prognóstico, vindo a taxa de mortalidade a diminuir ao longo dos anos. O carcinoma diferenciado da tiróide apresenta-se sob a forma de um nódulo tiroideu e só em 4% dos casos a forma de apresentação são metástases à distância. Os principais locais de metastização são o pulmão e o osso. Caso clínico: A propósito da metastização à distância, apresenta-se um caso clínico de uma doente, cuja manifestação primária de um carcinoma folicular foi a metastização óssea. Na discussão serão abordados os factores de prognóstico, com especial ênfase no tratamento do carcinoma diferenciado da tiróide metastizado, inclusive uma revisão das novas terapêuticas sistémicas em investigação até ao momento. Conclusão: Apesar do carcinoma diferenciado da tiróide ter uma baixa taxa de mortalidade e um excelente prognóstico, a presença de metástases à distância no diagnóstico inicial, diminui a sobrevida destes doentes. Nestes casos, é necessário um tratamento mais agressivo, com recurso a tiroidectomia total, terapêutica com iodo 131 e terapêutica supressiva da hormona tireoestimulante. Apesar da actuação agressiva, continuam a existir doentes que não respondem à terapêutica com iodo ou que se tornam resistentes, e nestes, as opções terapêuticas passam pela radioterapia ou pelo tratamento sistémico. O tratamento sistémico deve ser inicialmente abordado no contexto dos novos ensaios clínicos e na impossibilidade de o doente entrar num ensaio recomenda-se o uso de inibidores da tirosina quinase. Palavras-chave: carcinoma diferenciado da tiróide, metastização, tiroidectomia, terapêutica com iodo 131, terapia sistémica, inibidores da tirosina quinase. Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 6 ABSTRACT Introduction: Although it is the most common endocrine malignancy, thyroid carcinoma is rare, constituting approximately 1% of all malignant tumors. The thyroid carcinomas are divided into well-differentiated, poorly differentiated, anaplastic and medullary. The well differentiated are by far the most common and are part of these papillary carcinoma, follicular and Hurthle cell carcinoma. Presenting an excellent prognosis, the mortality rate has been declining over the years. The differentiated thyroid cancer presents itself in the form of a thyroid nodule and only in 4% of cases the presentation are distant metastases. The main places of metastasis are the lung and bone. Case report: Regarding to the distant metastization it is presented a clinical case of a patient whose primary manifestation of a follicular carcinoma was bone metastasis. In the presentation it will be approached the prognostic factors with special emphasis on the treatment of metastatic differentiated thyroid carcinoma, including a review of new systemic therapies in research to date. Conclusion: Although the differentiated thyroid carcinoma has a low mortality rate and an excellent prognosis, the presence of distant metastases at initial diagnosis, decreases the survival of these patients. In these cases, it’s needed a more aggressive treatment, using a total thyroidectomy, treatment with iodine 131 and thyroid-stimulating hormone suppressive therapy. Despite aggressive action, there are still patients who do not respond to treatment with iodine or that become resistant and in these, the therapeutic options passes through radiotherapy or by systemic treatment. Systemic treatment should initially be addressed in the context of new clinical trials and the failure of the patient entering a trial is recommended the use of tyrosine kinase inhibitors. Keywords: differentiated thyroid carcinoma, metastization, thyroidectomy, iodine 131 therapy, systemic therapy, tyrosine kinase inhibitors. Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 7 INTRODUÇÃO O cancro da tiróide é o tumor maligno mais comum do sistema endócrino (1). Apesar de a sua incidência estar a aumentar, é ainda uma neoplasia rara (1), representando cerca de 1% de todas as neoplasias (2, 3). A incidência global de todos os tipos de cancro da tiróide nos Estados Unidos é de 7,7 em 100.000 pessoas por ano, sendo a incidência maior nas mulheres comparativamente aos homens (11,3 mulheres versus 4,1 homens em 100.000 pessoas) (1). Apesar da incidência crescente, a taxa de mortalidade tem vindo a diminuir ao longo das últimas três décadas, apresentando uma taxa de mortalidade ajustada à idade de 0,5 por 100.000 pessoas por ano (1). O excelente prognóstico desta neoplasia deve-se não só ao seu comportamento biológico, geralmente pouco agressivo, mas também à eficácia terapêutica. O carcinoma diferenciado da tiróide (CDT) tem origem nas células foliculares da tiróide e representa 90% de todas as neoplasias desta glândula (4). Os restantes 10% englobam o carcinoma pouco diferenciado, o carcinoma anaplásico e o carcinoma medular da tiróide. Comparativamente ao carcinoma bem diferenciado, estas neoplasias apresentam pior prognóstico (4, 5). O carcinoma diferenciado divide-se em carcinoma papilar da tiróide (CPT) e carcinoma folicular da tiróide (CFT) (2, 4-6). O CPT é o subtipo mais comum, representando cerca de 80% de todas as neoplasias da tiróide (7). A relação mulher: homem é de cerca de 2,5: 1 e apresenta uma maior incidência durante a quarta e a quinta década de vida (8). A frequência do CPT tem aumentado, essencialmente à custa do maior número de lesões de pequenas dimensões. Os CPT têm crescimento lento e estão muitas vezes associados a metastização nos gânglios cervicais (20-50% dos casos) (9), sendo rara a metastização à distância (2-10% dos casos) (8). Em cerca de 5-35% dos casos está também associado a invasão dos tecidos adjacentes, nomeadamente dos músculos pré-tiroideus, do esófago ou da traqueia (8). A taxa relativa de sobrevida aos dez anos é de cerca de 93% (10). O CFT é a segunda neoplasia mais comum, representando cerca de 10% de todos os cancros da tiróide (7, 11). É mais frequente nas mulheres (três vezes mais) e tende a aparecer em idades mais avançadas do que o CPT, sendo o pico da incidência entre os 40 e os 60 anos (11). No CFT a metastização por via hematogénica é a mais frequente, ocorrendo em 10-15% dos casos (11). O envolvimento linfático não é tão comum, ocorrendo em 8-13% dos casos (11). O CFT com invasão capsular mínima tem excelente prognóstico, o mesmo não se pode dizer relativamente à invasão vascular ou invasão capsular maciça (11). De qualquer forma os doentes com CFT têm taxas de Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 8 sobrevida média aos 10 anos de 83% (10). O carcinoma das células de Hurthle, também chamado de carcinoma de células oncocíticas, é considerado uma variante do CFT, segundo a organização mundial de saúde (OMS), e representa 3-10% dos CDT (11). Esta variante apresenta pior prognóstico do que o CFT clássico, devido à baixa afinidade das suas células para o iodo 131 (131I) e á maior taxa de metastização ganglionar (11). O facto de haver um interesse crescente na patologia tiroideia, associado a um fácil acesso da ecografia cervical, acabou por criar, de certa forma, um problema: a “praga” dos nódulos tiroideus. Contudo apenas os nódulos volumosos, hiperfuncionantes e malignos (5% dos nódulos) necessitam de tratamento (1). O diagnóstico de malignidade é feito na maior parte dos casos através da biópsia aspirativa por agulha fina (BAF), idealmente guiada por ecografia, ou, quando há dúvidas, procedendo a lobectomia da tiróide (9). O CDT apresenta-se geralmente como um nódulo tiroideu, isolado ou no seio de um bócio multinodular (11, 12). Mais raramente o diagnóstico surge na sequência do estudo de adenopatias cervicais ou de metástases em outros locais (12). A metastização à distância é a forma de apresentação em 4% dos doentes (12). Os principais locais de metastização são os pulmões, seguido das metástases ósseas (lesões líticas), que ocorrem mais frequentemente no esqueleto axial (atingindo as costelas, vértebras e pélvis) (11). As metástases ósseas são mais sintomáticas do que as pulmonares, podendo causar dor intensa, fracturas patológicas ou sintomas neurológicos por compressão medular ou nervosa (13). A metastização cerebral, hepática, renal, vesical, cutânea e para a glândula supra-renal são formas muito raras de apresentação (11). Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 9 CASO CLÍNICO Mulher com 56 anos, obesa, referenciada à consulta de cirurgia em Março de 2010, vinda da consulta de dor crónica, onde era seguida por dor lombar com irradiação para o membro inferior esquerdo. Na altura da consulta a doente apresentava um quadro doloroso violento, dificuldade em deambular e ao exame objectivo detectou-se uma área endurecida na região nadegueira esquerda, muito dolorosa ao toque. Realizou uma tomografia computorizada (TC) pélvica que demonstrou uma volumosa massa tumoral osteolítica (96mm por 60mm) que envolvia a asa do ilíaco, a articulação sacroilíaca e o músculo glúteo médio, à esquerda (figura 1). A biópsia revelou a presença exclusiva de tecido tireoideu de padrão médio e microfolicular. O exame objectivo cervical era praticamente normal, no entanto, uma ecografia complementada com TC cervical e torácica evidenciaram uma massa tiroideia e a presença de múltiplas formações nodulares, sólidas e milimétricas, dispersas nos campos pulmonares, muito suspeitas de lesões secundárias. A massa tiroideia localizava-se no polo inferior do lobo direito, mergulhante para o mediastino superior (figura 2), apresentava 80mm de diâmetro crâneo-caudal e era difusamente heterogénea com áreas hipodensas e hipocaptantes. Figura 1: TC pélvica mostrando uma massa na região sacroilíaca esquerda (seta dupla ponta delimitando o maior diâmetro da lesão). Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 16 tumoral (4). No desenvolvimento do CPT as principais alterações moleculares são o rearranjo RET/PTC (5-40% dos casos) e mutações no gene BRAF (29-83% dos casos) (2, 4, 13, 16, 28, 29). Já no caso do CFT, as principais alterações no seu desenvolvimento são as mutações no gene RAS (10-49% dos casos) e também a translocação PAX8-PPAR (3035% dos casos) (16, 29). Após a iniciação da carcinogénese ocorrem factores que vão promover a progressão tumoral. Um destes factores é a sobrexpressão dos receptores da tirosina quinase, nomeadamente os receptores para o factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o factor de crescimento epidérmico (EGF), entre outros (2, 4). A activação destes receptores estimula a proliferação tumoral, a angiogénese, a invasão e a metastização (27). Quando activados, os receptores da tirosina quinase podem levar à transdução de sinal através de duas vias: a via da MAPK e a via da quinase fosfatidilinositol 3 (PI3K) (figura 3) (2, 4). Desta forma, a base para a terapia molecular do CDT é a inibição da via MAPK e PI3K, bem como a inibição da angiogénese, essencialmente através dos inibidores da tirosina quinase (ITK) (2). Figura 3: Adaptação da via de sinalização no CDT com os potenciais locais de acção das novas terapias (4). Os ITK, apesar de já se usarem na prática clinica, ainda estão em investigação para o tratamento do CDT metastizado (27). Estudos preliminares com estes fármacos foram associados a respostas parciais (RP) da lesão em 15-30% dos doentes, não se Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 17 tendo observado qualquer resposta completa (RC) (27). Apesar de existirem muitos estudos com os ITK, nenhum conseguiu mostrar melhoria na sobrevida global (28). Os mais usados são o sorafenib e o sunitinib. O sorafenib actua inibindo os receptores RET/PTC e VEGF 2 e 3, bem como a molécula BRAF (2, 4, 13, 27, 28). Segundo um ensaio clínico de fase II com 52 doentes com CDT, realizado no National Cancer Institute, obteve-se uma RP em 13% e 54% dos doentes estabilizaram a sua doença (13). O tratamento com sorafenib está também associado a uma sobrevida sem progressão (SSP) da doença de aproximadamente 1519 meses (16, 28). Um estudo de fase III com 380 doentes encontra-se em fase de conclusão (16, 20). O sunitinib é uma outra molécula inibidora dos três receptores VEGF, do BRAF e do subtipo 1 e 3 do receptor RET/PTC (4, 13, 27). Um estudo em fase II com este fármaco mostrou uma RP em 13% dos doentes com CDT e uma estabilização da doença em 68% (13, 20, 27-29), sendo estas respostas mantidas por mais de 12 semanas em 17% dos doentes (27). Um outro estudo com 29 doentes com carcinoma tiroideu metastizado, ávido para o FDG na tomografia por emissão de positrões (PET), observou uma RC em 7% dos doentes (duração mínima de 9 meses), uma RP em 25% e uma estabilização em 48% dos doentes (27). Tanto o sorafenib, como o sunitinib, não são inócuos, sendo os efeitos laterais mais frequentes a hipertensão, a diarreia e a astenia (4, 20, 27, 28). Têm também toxidade renal, hepática, cardíaca e cutânea (síndrome mão-pé e rash) (13, 27). De todos os doentes a quem foi administrado o sorafenib, 5-11% apresentaram também outras alterações cutâneas, como o carcinoma espinocelular e os queratoacantomas (13, 27). O lenvatinib, o vandetanib e o pazopanib são outros ITK também em investigação e já com alguns resultados favoráveis para o CDT refractário, mas que necessitam de mais estudos para serem recomendados. O motesanib e o axitinib são inibidores da quinase antiangiogénicos ainda em verificação (13, 27, 28). Um estudo de fase II com o motesanib mostrou uma SSP da doença média de 40 semanas nos doentes com CDT rapidamente progressivo (13, 27-29), com uma RP em 14% e estabilização da doença em 35% dos doentes, por um período de 24 semanas (16, 20, 29). Outras terapêuticas em estudo são os derivados retinóicos, a rosiglitazona e os inibidores da histona deacetilase (HDAC) que promovem a rediferenciação celular, restaurando a captação de 131I pelas células do carcinoma tiroideu desdiferenciado (4, 13). A maior parte dos estudos realizados até ao momento têm mostrado pouco sucesso na rediferenciação celular (2, 4, 13, 27). Um agonista do receptor X do retinóide, o bexaroteno, foi testado num estudo de fase II, onde se observou que após 6 semanas de Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 18 tratamento, 8 dos 11 doentes recuperaram parcialmente a avidez para o 131I, não havendo, no entanto, muita redução do tamanho tumoral (13, 29). Assim, o estudo concluiu que havia uma falha na restauração da suscetibilidade ao 131I com o bexaroteno (29). Um outro estudo de fase II com o romidepsin (inibidor HDAC), que também não foi bem-sucedido, evidenciou que apenas 2 dos 20 doentes com CDT metastizado e refractário ao 131I recuperaram a sua captação, à custa de uma marcada toxidade cardíaca (27). A talidomida e a lenalidomida são outros agentes que inibem a angiogénese, além dos ITK, sendo o seu mecanismo de acção ainda desconhecido (27). Um estudo em fase II com a lenalidomida, que substituiu a talidomida devido à sua alta taxa de efeitos laterais, revelou uma RP em 39% dos doentes e uma estabilização da doença em 50% dos doentes com CDT em progressão, com uma sobrevida média inferior a 11 meses (13, 27). A descoberta de receptores da somatostatina em metástases do CDT (essencialmente o carcinoma das células de Hurthle) levou a estudos com o análogo da somatostatina, o octreótido (2, 27). Apesar da maior parte dos estudos não demonstrarem beneficio, um estudo em fase II usando o octreótido radiomarcado revelou uma significativa diminuição dos níveis de TGB em 7 dos 24 doentes com receptores positivos para a somatostatina (27). A sobrevida média dos doentes que responderam foi de 42 meses, comparativamente à sobrevida de 14 meses nos que não responderam (2, 27). Outros fármacos em desenvolvimento são os inibidores MEK, como o selumetinib (13, 16, 27), que inibem a via de sinalização MAPK. Num estudo de 20 doentes com CPT refractário ao 131I observou-se que 60% aumentaram a captação de 131I, sendo que 40% das lesões captaram doses terapêuticas de iodo (16, 27, 29). A eficácia deste fármaco é maior no carcinoma tiroideu com a mutação NRAS (16, 27). Uma outra via a actuar é a via de sinalização do PI3K. Alguns estudos em fase II, ainda em progressão, avaliam a eficácia do everolimus, um inibidor mTOR que interfere na via de sinalização PI3K, para o cancro tiroideu avançado (16, 20). Uma aposta actual é a combinação dos novos fármacos, já que o tratamento em monoterapia não tem mostrado RC e há evidência do desenvolvimento de resistências (16). Um estudo em fase II com 37 doentes juntou o temsirolimus com o sorafenib, tendo obtido uma RP em 22% e estabilização da doença em 57% dos doentes (16). A RP aumentou para 38% nos doentes que nunca tinham sido submetidos a terapia sistémica (16). De forma geral, as recomendações actuais para os doentes com doença Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 19 metastática progressiva ou sintomática, que não respondem à terapêutica padrão são o tratamento com terapia sistémica no contexto dos novos ensaios clínicos (2, 4, 13, 16, 20, 27). Se não for possível a participação do doente num ensaio clínico sugere-se inicialmente o uso de um ITK, o sorafenib ou sunitinib, e nos casos de intolerância usar quimioterapia citotóxica (QT) (27). O recurso à QT só deve ser feito em último lugar, quando nenhum dos outros tratamentos é adequado ou dá resposta, pois é um tratamento com uma taxa de resposta limitada e com uma toxidade significativa (2, 3, 13). O agente mais usado é a doxorrubicina em monoterapia, pois a combinação com outros agentes citotóxicos ainda não mostrou benefício clínico (2, 16, 20, 27). Apesar de alguns doentes responderem de forma duradoura com a doxorrubicina, não se observou qualquer benefício na sobrevivência (20). A doxorrubicina é o único agente citotóxico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do cancro da tiróide metastizado (19, 27). Após 6 meses de tratamento do CDT progressivo com doxorrubicina, observou-se uma RP em 5% e uma estabilização da doença entre 1– 22 meses em 42% dos doentes (16, 27). Tanto a doxorrubicina, como os ITK, actuam melhor nas metástases pulmonares do que nas metástases ósseas (16, 20, 27). O seguimento dos doentes com CDT baseia-se no exame físico cervical, no doseamento da TGB e na ecografia cervical (1). O doseamento da TGB é o marcador mais sensível e especifico de neoplasia da tiróide após a cirurgia (3, 30), isto na ausência de anticorpos anti-TGB (9). Níveis elevados de TGB estão associados a persistência ou recidiva da doença. Apesar da maior parte das recorrências locais ocorrer nos primeiros 5 anos, existem casos de recorrência local ou à distância até 20 anos após o diagnóstico (1). Justifica-se assim o seguimento destes doentes para toda a vida. Por vezes o carcinoma diferenciado da tiróide é agressivo Vânia Isabel Gomes Alves Fernandes 20 CONCLUSÃO Apesar do CDT ter, de forma geral, uma baixa taxa de mortalidade e um excelente prognóstico, a presença de metástases à distância no diagnóstico inicial, acaba por diminuir a taxa de sobrevivência aos 10 anos em 52%. Esta acentuada redução na sobrevida mostra a agressividade desta neoplasia quando existem metástases. Além da existência de metástases à distância, que por si só já é um sinal de mau prognóstico, no CDT metastizado a idade superior a 45 anos, a localização anatómica e o número de metástases, o subtipo histológico e a captação de 131I pela metástase são outros factores que influenciam a sobrevida destes doentes. Desta forma, o tratamento do CDT em estado avançado preconiza-se mais agressivo, com recurso a tiroidectomia total em todos os casos, de forma a aumentar a eficácia da terapêutica com 131I, juntamente com a terapêutica supressiva da TSH. No entanto, para os doentes que não respondem à terapêutica com 131I ou se tornam resistentes, as opções terapêuticas passam pela RT ou pelo tratamento sistémico. O tratamento sistémico deve ser inicialmente abordado no contexto dos novos ensaios clínicos, e só na sua impossibilidade se recomenda o uso de ITK (sorafenib ou sunitinib). A QT é usada como último recurso no CDT devido à sua taxa de resposta limitada e toxidade significativa. Com os novos conhecimentos sobre a base molecular do cancro da tiróide foi possível o desenvolvimento de novos fármacos para a terapêutica sistémica. Os resultados já disponíveis têm sido promissores, no entanto, são necessários novos projectos e investigações, não só para a melhor compreensão da fisiopatologia desta neoplasia, mas também para a geração de novas opções terapêuticas, eficazes e com menos efeitos laterais, para o tratamento da doença em progressão. 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