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2021 122 Isaac Giménez Sonsona Desarrollo de procedimientos organocatalíticos enantioselectivos para la síntesis de compuestos de interés Director/es Marqués López, Mª Eugenia Pérez Herrera, Raquel © Universidad de Zaragoza Servicio de Publicaciones ISSN 2254-7606 Isaac Giménez Sonsona DESARROLLO DE PROCEDIMIENTOS ORGANOCATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE INTERÉS Director/es Marqués López, Mª Eugenia Pérez Herrera, Raquel Tesis Doctoral Autor 2019 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Escuela de Doctorado Programa de Doctorado en Química Orgánica DESARROLLO DE PROCEDIMIENTOS ORGANOCATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE INTERÉS TESIS DOCTORAL Directoras: Dra. Raquel Pérez Herrera Dra. María Eugenia Marqués López Departamento de Química Orgánica Facultad de Ciencias Universidad de Zaragoza Isaac Giménez Sonsona Lista de abreviaturas ac acuoso AL ácido de Lewis APT attached proton test BINOL 1,1’-bi-(2-naftol) Boc terc-butoxicarbonilo Bz benzoílo Cat catalizador CBZ carboxibencilo CCF cromatografía de capa fina CGC concentración crítica de gelificación COSY correlated spectroscopy DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIBAL hidruro de diisobutil aluminio DMAP 4-(N,N-dimetil)aminopiridina DMSO dimetilsulfóxido DPEN difeniletanodiamina DPPA difenilfosforazida ed exceso diastereomérico ee exceso enantiomérico eq. equivalentes GP grupo protector h horas HOMO orbital ocupado de mayor energía HPLC cromatografía líquida de alta resolución HRMS espectrometría de masas de alta resolución Im imidazol IR infrarrojo KIE efecto isotópico cinético LRMS espectrometría de masas de baja resolución LUMO orbital no ocupado de menor energía MALDI matrix-assisted laser desorption/ionization min minutos NOBIN 2-amino-2’-hidroxi-1,1’-binaftilo P.f. punto de fusión PMP p-metoxifenilo p-Tol p-tolilo rd relación diastereomérica rdto. rendimiento RMN resonancia magnética nuclear SOMO orbital ocupado por un solo electrón t.a. temperatura ambiente TBSCl cloruro de terc-butildimetilsililo Tf trifluorometilsulfonilo TFA ácido trifluoroacético TFAA anhídrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TOF time-of-flight Tos p-toluensulfonilo TPSCl clorotrifenilsilano Capítulo I. Introducción 13 Figura I.3. Enantiómeros del compuesto talidomida (2). Estos compuestos, entre los cuales se incluyen aminoácidos, distintos alcaloides, carbohidratos, terpenos e hidroxiácidos, constituyen un amplio grupo de reactivos de partida denominados chiral pool y han sido ampliamente empleados en la industria farmacéutica para la síntesis de moléculas complejas debido a su bajo coste y a su gran accesibilidad.7a A su vez, sirven de precursores para la síntesis de compuestos enantiopuros empleados en otras metodologías como la resolución de mezclas racémicas, el empleo de auxiliares quirales o la catálisis asimétrica.8a No obstante, dichos reactivos de partida no siempre pueden obtenerse en la cantidad suficiente para satisfacer la demanda y, a menudo, requieren de un elevado número de transformaciones hasta llegar al producto final, lo que encarece el procedimiento y presenta una mayor dificultad operativa. Un ejemplo de preparación de un compuesto farmacológico enantiopuro a partir del chiral pool es la síntesis de safingol (8) a partir de D-manitol (3), llevada a cabo por Chattopadhyay y colaboradores (Esquema I.1). 9 La reacción transcurre en 5 pasos a través de los intermedios 4-7, incluyendo etapas de protección y desprotección, siendo necesario el empleo de una reacción estereoespecífica (Mitsunobu) para la interconversión de un grupo hidroxilo en un grupo amino sin pérdida de la homoquiralidad. Otra metodología empleada exitosamente en la obtención de compuestos farmacológicos enantiopuros es la resolución de mezclas racémicas, normalmente mediante recristalización o técnicas cromatográficas.7, 10 Esquema I.1. Síntesis del antineoplásico safingol (8). 9 Sharma, A.; Gamre, S.; Chattopadhyay, S. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 633-634. 10 a) Secor, R. M. Chem. Rev. 1963, 63, 297-309; b) Lochmüller, C. H.; Souter, R. W. J. Chromatogr. A 1975, 113, 283-302; b) Collet, A.; Brienne, M.-J.; Jacques, J. Chem. Rev. 1980, 80, 215-230. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 14 Un procedimiento habitual consiste en hacer reaccionar el producto, en forma de racemato, con un agente homoquiral, obteniéndose así una mezcla de diastereoisómeros que presentan distintas propiedades fisicoquímicas entre sí (incluyendo solubilidad, punto de fusión o ebullición, coeficiente de reparto en mezclas bifásicas, adsorción, etc.), los cuales pueden separarse atendiendo a dichas diferencias. 11 Posteriormente, el producto puede recuperarse enantiopuro a partir del diastereoisómero correspondiente. Dicho proceso se lleva a cabo generalmente en disolución, precipitando uno de los diastereoisómeros puro tras recristalización (Esquema I.2). Esquema I.2. Resolución de la mezcla racémica de benzodioxano quiral 9 mediante el empleo de las aminas 10a-b, desarrollada por Bolchi y colaboradores. 12 Ambos diastereoisómeros presentan distinta solubilidad, precipitando enantiopuro el (S,S)-11. Posteriormente, el desarrollo de la llamada Síntesis Asimétrica ha supuesto una auténtica revolución en la obtención de compuestos enantiopuros, captando la atención de la industria farmaceútica.7b, 13 Dicha metodología permite la construcción de centros estereogénicos homoquirales partiendo de centros aquirales. Esto permite ampliar la oferta de reactivos de partida enantiopuros obtenidos a través del chiral pool y, a diferencia de la resolución de racematos por recristalización, permite la obtención del enantiómero deseado con rendimientos mayores del 50%. En estos procedimientos, el control de la estereoselectividad puede provenir del propio substrato a través de estereocentros homoquirales ya preexistentes (síntesis diastereoselectiva), o controlarse mediante el empleo de agentes externos quirales, incluyendo reactivos, auxiliares, promotores y catalizadores. 14 Un ejemplo de síntesis diastereoselectiva sería la alquilación de D-manitol (3) en el Esquema I.1.9 Por otro lado, el isolaurepan (14) puede obtenerse ópticamente puro mediante la hidrogenación enantioselectiva del compuesto 12, para la cual se emplea un auxiliar sulfóxido quiral que se elimina posteriormente (Esquema I.3). 15 11 a) Fogassy, E.; Nógradi, M.; Kozma, D.; Egri, G.; Pálovics, E.; Kiss, V. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 30113030; b) Vries, T.; Wynberg, H.; Echten, E.; Kock, J.; Hoeve W.; Kellogg, R. M.; Broxterman, Q. B.; Minnaard, A.; Kaptein, B.; Sluis, S.; Hulshof, L.; Kooistra, J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2349-2354. 12 Bolchi, C.; Pallavicini, M.; Fumagali, L.; Marchini, N.; Moroni, B.; Rusconi, C.; Valoti, E. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 1639-1643. 13 a) Aitken, R. A.; Kilényi, S. N. (Eds.) Asymmetric Synthesis. Chapman & Hall, Cambridge, 1992; b) Nógrádi, M. (Ed.) Stereoselective Synthesis: A Practical Approach. Wiley-VCH, Weinheim, 1995; c) Enders, D.; Jaeger, K.-E. (Eds.) Asymmetric Synthesis with Chemical and Biological Methods. Wiley-VCH, Weinheim, 2007; d) Christmann, M.; Bräse, S. (Eds.) Asymmetric Synthesis II: More Methods and Applications. Wiley-VCH, Weinheim, 2012. 14 a) Taylor, M. S.; Jacobsen, E. N. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004, 101, 5368-5373; b) Gnas, Y.; Glorius, F. Synthesis 2006, 1899-1933; c) Ruano, J. L. G.; Topp, M.; López-Cantarero, J.; Alemán, J.; Remuiñán, M. J.; Cid, M. B. Org. Lett. 2005, 7, 4407-4410. 15 Carreño, M. C.; Mazery, R. D.; Urbano, A.; Colobert, F.; Solladié, G. Org. Lett. 2004, 6, 296-299. Capítulo I. Introducción 15 Esquema I.3. Síntesis asimétrica de isolaurepan (14) mediante el empleo de un auxiliar quiral. La Síntesis Asimétrica ha dado lugar, en las últimas décadas, a la llamada Catálisis Asimétrica, la cual constituye una metodología versátil y eficiente para la síntesis de productos naturales, compuestos farmacológicos, estructuras catalíticas y precursores sintéticos enantiopuros.14a, 16 Dichos procedimientos emplean cantidades subestequiométricas de un compuesto ópticamente puro para inducir quiralidad en reacciones con reactivos de partida aquirales, obteniéndose los correspondientes productos enantioméricamente enriquecidos. El proceso transcurre, por tanto, a través de un ciclo catalítico, recuperándose el catalizador al final de dicho ciclo. Durante el estado de transición de la reacción, el catalizador interacciona con uno o ambos substratos, generando un entorno asimétrico que permite el control de la enantioselectividad. Algunos ejemplos del poder sintético que exhibe dicha estrategia catalítica son la construcción estereoselectiva de moléculas complejas con varios centros asimétricos y la síntesis asimétrica multicomponente de compuestos quirales. 17 Así, siguiendo esta última metodología, List desarrolló la primera reacción de Mannich asimétrica multicomponente a partir de cetonas 15, p-anisidina (16), y aldehídos 17, empleando prolina (19) como catalizador (Esquema I.4). 18 Esquema I.4. Ejemplo de catálisis asimétrica (organocatálisis). Reacción de Mannich asimétrica multicomponente. 16 a) Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. (Eds.) Comprehensive Asymmetric Catalysis, 2a ed. SpringerVerlag, Berlín-Heidelberg, 2004; b) Mikami, K. ; Lautens, M. (Eds.) Asymmetric Catalysis. Wiley, HobokenNew Jersey, 2007; c) Caprio, V.; Williams, J. (Eds.) Catalysis in Asymmetric Synthesis, 2a ed. WileyBlackwell, Oxford, 2009; d) Ojima, I. (Ed.) Catalytic Asymmetric Synthesis, 3a ed. Wiley, New Jersey, 2010. 17 a) Zhu, J.; Bienaymé, H. (Eds.) Multicomponent Reactions. Wiley-VCH, Weinheim, 2005; b) Enders, D.; Grondal, C.; Hüttl, M. R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570-1581; c) Volla, C. M. R.; Atodiresei, I.; Rueping, M. Chem. Rev. 2014, 114, 2390-2431; d) Herrera, R. P.; Marqués-López, E. (Eds.) Multicomponent Reactions: Concepts and Applications for Design and Synthesis. Wiley, Hoboken, New Jersey, 2015. 18 List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336-9337. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 16 Puesto que la catálisis enantioselectiva emula la síntesis de compuestos homoquirales llevada a cabo en los organismos vivos, no es de extrañar que, entre las diversas alternativas, se encuentre la Biocatálisis, la cual se basa en el empleo de enzimas para llevar a cabo trasformaciones enantioselectivas. 19 Dichas proteínas poseen centros catalíticos asimétricos en su estructura, los cuales pueden incluir metales y restos orgánicos que interaccionan mediante enlaces covalentes y no covalentes con los substratos. Inspiradas en la catálisis enzimática y, con el objetivo de reducir el centro catalítico de la enzima a estructuras moleculares más sencillas que permitan la activación de una mayor variedad de substratos, se han desarrollado estrategias como la Catálisis Organometálica Asimétrica16a, 20 y, más recientemente, la Organocatálisis Asimétrica, 21 las cuales emplean complejos organometálicos y compuestos orgánicos enantiopuros respectivamente para el desarrollo de procesos catalíticos estereoselectivos. En general, estas tres alternativas permiten la síntesis de compuestos quirales con elevados rendimientos y excesos enantioméricos, presentando cada una de ellas distintas limitaciones que dependen del sistema concreto de estudio. Así, aunque las enzimas presentan, en general, una gran especificidad, dicha limitación se ve parcialmente resuelta en las promiscuous enzymes. 22 Si bien es cierto que la organocatálisis proporciona, en general, menores reactividades que la catálisis metálica (lo que implica mayores tiempos de reacción y el empleo de mayores cargas catalíticas), esta limitación se está viendo parcialmente superada en los últimos años por la incorporación de múltiples grupos auxiliares en la estructura del organocatalizador, los cuales contribuyen a una mayor activación de los substratos, y el desarrollo de nuevas estructuras catalíticas más eficientes (Esquema I.5). 23 Del mismo modo, no todos los complejos metálicos presentan una elevada toxicidad y, algunos de ellos, pueden emplearse en la síntesis asimétrica de compuestos farmacológicos.7b Esquema I.5. Reacción de Henry asimétrica catalizada por un 0.25% de escuaramida trifuncional 23.23c 19 a) Ran, N.; Zhao, L.; Chen, Z.; Tao, J. Green Chem. 2008, 10, 361-372; b) Matsuda, T.; Yamanaka, R.; Nakamura, K. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 513-557; c) Drauz, K.; Gröger, H.; May, O. (Eds.) Enzyme Catalysis in Organic Synthesis. Wiley-VCH, Weinheim, 2012; d) Clouthierz, C. M.; Pelletier, J. N. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 1585-1605. 20 Ma, J. A.; Cahard, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4566-4583. 21 a) Berkessel, A.; Gröger, H. (Eds.) Asymmetric Organocatalysis. Wiley-VCH, Weinheim, 2005; b) Dalko, P. I. (Ed.) Enantioselective Organocatalysis, Wiley-VCH, New York, 2007; c) Dalko, P. I. (Ed.) Comprehensive Enantioselective Organocatalysis. Wiley-VCH, Weinheim, 2013. 22 Bornscheuer, U. T.; Kazlauskas, R. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6032-6040; b) Busto, E.; GotorFernández, V.; Gotor, V. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 4504-4523. 23 a) Giacalone, F.; Gruttadauria, M.; Agrigento, P.; Noto, R. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2406-2447; b) Auvil, T. J.; Schafer, A.; Mattson, A. E. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2633-2646; c) Alegre-Requena, J.; MarquésLópez, E.; Herrera, R. P. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 1801-1809. Capítulo I. Introducción 17 A su vez, los catalizadores anteriores pueden emplearse en la resolución cinética de mezclas racémicas. 24 En este tipo de procedimientos, se parte de un mezcla racémica de precursor sintético, y se emplea un compuesto quiral que cataliza la transformación de uno de los enantiómeros más rápido que la transformación del otro enantiómero, obteniéndose el correspondiente producto enantioméricamente enriquecido atendiendo a la diferencia de velocidad entre ambas reacciones. Aunque dicho procedimiento permitiría obtener el producto enantiopuro deseado con un rendimiento máximo del 50%, a menudo el proceso incluye una especie que cataliza la racemización del reactivo de partida (resolución cinética dinámica). Así, conforme reacciona uno de los enantiómeros, éste se genera nuevamente en el medio de reacción a partir del otro enantiómero. Dicha estrategia permite acceder a compuestos enantioméricamente enriquecidos con buenos rendimientos (Esquema I.6). Esquema I.6. Resolución cinética dinámica en la apertura de azalactonas 24 catalizada por la urea 26 y la tiourea 27. 25 A partir de la lactona racémica 24 se obtiene el producto (S)-25 con buena selectividad. 24 a) Turner, N. J. Curr. Opin. Chem. Biol. 2004, 8, 114-119; b) Verho, O.; Bäckwall, J. E. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3996-4009; c) Li, P.; Hu, X.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Molecules 2016, 21, 1327; d) Femmer, C.; Bechtold, M.; Roberts, T. M.; Panke, S. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2016, 100, 7423-7436; e) Chen, S.; Shi, Y.-S.; Wang, M. Chem. Asian J. 2018, 13, 2184-2194. 25 a) Berkessel, A.; Cleeman, F.; Mukherjee, S.; Müller, T. N.; Lex, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 807811; b) Berkessel, A.; Mukherjee, S.; Cleeman, F.; Muller, T. N.; Lex, J. Chem. Commun. 2005, 1898-1900. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 18 I.2. Organocatálisis Asimétrica: tipos de catalizadores y modos de activación En las últimas décadas, la Organocatálisis Asimétrica ha emergido como una poderosa herramienta para la obtención eficiente de compuestos enantioméricamente enriquecidos, constituyendo actualmente uno de los pilares de la Catálisis Asimétrica. 26 Dicha estrategia catalítica ha atraído enormemente la atención de la química sintética y la química médica, mostrando un espectacular desarrollo en los últimos años (Figura I.4). 27 Entre sus principales aplicaciones, se encuentra la síntesis estereoselectiva de productos naturales y farmacológicos, la obtención de precursores para la preparación de auxiliares, ligandos y catalizadores quirales, o la creación de librerías moleculares de compuestos enantiopuros.21,27, 28 Además de las ventajas típicas de la Catálisis Asimétrica frente al empleo de auxiliares o promotores quirales, las cuales incluyen el ahorro de reactivos, tiempo, energía o la eliminación de residuos, dicha alternativa catalítica presenta otras, como son el elevado número de compuestos orgánicos homoquirales accesibles a través del chiral pool que pueden desempeñar actividad catalítica; su simplicidad operacional, como consecuencia de la relativa estabilidad de los compuestos orgánicos frente al oxígeno y humedad ambientales; o su facilidad para ser soportados en distintos materiales mediante la formación de enlaces covalentes. Figura I.4. Publicaciones por año en el campo de la Organocatálisis Asimétrica. Datos correspondientes a la búsqueda del término Enantioselective Organocatalysis en la base de datos Scifinder (diciembre, 2018). Dicha área creció extraordinariamente entre los años 2000 y 2013. Actualmente se ha estabilizado su desarrollo, generándose al año entre 400 y 500 publicaciones. 26 Reetz, M. T.; List, B.; Jaroch, S.; Weinmann, H. (Eds.) Organocatalysis. Springer, Berlín-Heidelberg-New York, 2007. 27 a) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138-5175; b) Acc. Chem. Res. 2004, 37 (8), número especial sobre organocatálisis; c) Seayed, J; List, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719-724; d) Chem. Rev. 2007, 107 (12), número especial sobre organocatálisis; e) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638-4660; f) Mielgo, A.; Palomo, C. Chem. Asian J. 2008, 3, 922-948; g) Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2178-2189; h) Curr. Org. Chem. 2011, 15 (13), número especial sobre organocatálisis; i) Kucherenko, A. S.; Siyutkin, D. E.; Maltsev, O. V.; Kochetkov, S. V.; Zlotin, S. G. Russ. Chem. Bull. 2012, 61, 1313-1320; j) Selig, P. Synthesis 2013, 45, 703-718. 28 a) Figueiredo, R. M.; Christmann, M. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2575-2600; b) Marqués-López, E.; Herrera, R. P.; Christmann, M. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 1138-1167; c) Ricci, A. ISRN Org. Chem. 2014, 531695; e) Sun, B.-F. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2133-2140. Capítulo I. Introducción 19 Además, los compuestos orgánicos presentan, en general, un menor impacto medioambiental y una menor toxicidad que los complejos de metales de transición, siendo los organocatalizadores candidatos adecuados para su empleo en procesos catalíticos industriales y en la síntesis de fármacos, existiendo, no obstante, excepciones. Uno de los mayores atractivos que presenta la Organocatálisis Asimétrica, la cual podría definirse como el empleo de cantidades subestequiométricas de compuestos orgánicos quirales para, en ausencia de metales de transición, llevar a cabo la catálisis estereoselectiva de reacciones químicas; es la existencia de varios modos de activación que, unido a la gran diversidad de familias de organocatalizadores, permite activar gran variedad de substratos y diseñar multitud de estrategias catalíticas (Figura I.5). Figura I.5. Tipos más frecuentes de Organocatálisis Asimétrica y algunos ejemplos de organocatalizadores empleados. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 20 Así, los organocatalizadores pueden clasificarse, atendiendo a la naturaleza de las interacciones creadas con los substratos, en aquellos que actúan a través de enlaces covalentes (organocatálisis covalente) y aquellos que actúan mediante el establecimiento de enlaces de hidrógeno u otras interacciones no covalentes (organocatálisis no covalente).27a En la mayoría de ocasiones, dichos procesos contemplan la reacción entre un nucleófilo y electrófilo, pudiendo actuar el catalizador de modo bifuncional si lleva a cabo la activación simultánea de ambos substratos en el estado de transición. 29 Asimismo, gran parte de los organocatalizadores pueden clasificarse, según el modo de activación de los substratos, en ácidos de Lewis, bases de Lewis, ácidos de Brønsted y bases de Brønsted, siguiendo diferentes ciclos catalíticos (Figura I.6).27c En la Organocatálisis Asimétrica covalente, el catalizador, que podría considerarse una base de Lewis, lleva a cabo la activación de uno de los substratos vía adición nucleofílica y formación de un enlace covalente. El intermedio quiral resultante reacciona con el otro substrato de manera estereoselectiva generando un nuevo intermedio, el cual se disocia posteriormente dando lugar al producto enantioméricamente enriquecido y al catalizador, que comienza un nuevo ciclo catalítico (Figura I.6, a). Figura I.6. Ciclos organocatalíticos (simplificados) propuestos por List.27c 29 a) Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672-12673; b) Marcelli, T.; van Maarseveen, J. H.; Hiemstra, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7496-7504; c) Connon, S. J. Chem. Commun. 2008, 2499-2510; d) Alemán, J.; Parra, A.; Jiang, H.; Jørgensen, K. A. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890-6899; e) Siau, W.-Y.; Wang, J. Catal. Sci. Technol. 2011, 1, 1298-1310; f) Serdyuk, O. V.; Heckel, C. M.; Tsogoeva, S. B. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 7051-7071; g) Chauhan, P.; Mahajan, S.; Kaya, U.; Hack, D.; Enders, D. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 253-281. Capítulo I. Introducción 21 En la Organocatálisis Asimétrica no covalente, podemos clasificar los catalizadores en función del carácter parcial covalente o electrostático de las interacciones creadas con los substratos. Un amplio grupo lo forman los compuestos que poseen en su estructura hidrógenos ácidos y/o grupos básicos, pudiendo actuar como dadores o aceptores de enlaces de hidrógeno, respectivamente. Dependiendo de varios factores (como el disolvente o la acidez/basicidad del centro activante y el substrato), los catalizadores llevarán a cabo la activación mediante el establecimiento de enlaces de hidrógeno o, en una situación límite, mediante la protonación o desprotonación del substrato. Esto hace que puedan considerarse como ácidos o bases de Brønsted (Figura I.6, d y c, respectivamente). A diferencia de éstos últimos, los llamados organocatalizadores de transferencia de fase, podrían considerarse ácidos de Lewis. Dichos catalizadores consisten en cationes quirales que estabilizan, de manera electrostática, la densidad de carga de un substrato aniónico, el cual suele actuar como nucleófilo en la reacción. En el estado de transición, el substrato ataca al electrófilo de manera estereoselectiva gracias al entorno quiral proporcionado por el catalizador (Figura I.6, b). I.2.1 Organocatálisis Asimétrica covalente La Aminocatálisis Asimétrica, 30 o el empleo de aminas quirales en la activación de compuestos carbonílicos para el desarrollo de procesos estereoselectivos, constituye una de las metodologías más amplias en el campo de la Organocatálisis Asimétrica covalente,27a la cual tiene interesantes aplicaciones en la síntesis de productos naturales. 31 Esto es debido, entre otras causas, al elevado número de aminas enantiopuras que pueden obtenerse a través del chiral pool (incluyendo aminoácidos) y la gran variedad de modos de activación que presenta dicha estrategia catalítica (Esquema I.7). Esquema I.7. Activación de compuestos carbonílicos por aminas secundarias. 30 a) Erkkilä, A.; Majander, I.; Pihko, P. M. Chem. Rev. 2007, 107, 5416-5470; b) Mukherjee, S.; Yang, J. W.; Hoffmann, S.; List, B. Chem. Rev. 2007, 107, 5471-5569; c) Melchiorre, P.; Marigo, M.; Carlone, A.; Bartoli, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6138-6171. 31 Abbasov, M. E.; Romo, D. Nat. Prod. Rep. 2014, 31, 1318-1327. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 22 En la aminocatálisis típica, una amina secundaria cíclica activa un substrato carbonílico vía condensación y formación de un intermedio ión iminio quiral. Dicho intermedio presenta una mayor electrofilia que el carbonilo análogo, reaccionando con distintos substratos nucleofílicos (Esquema I.7, a). Por otro lado, el intermedio ión iminio puede dar lugar a la enamina correspondiente tras una etapa de desprotonación. En este último intermedio, la enamina presenta una mayor nucleofilia que su análogo enolato, promoviendo su reacción con substratos electrofílicos (Esquema I.7, b). Por último, el intermedio catalizador-substrato enamina puede oxidarse a través de distintos procesos para dar lugar a un radical catiónico, el cual puede emplearse en procesos radicalarios catalíticos enantioselectivos (Esquema I.7, c). 32 En todos los casos, el entorno asimétrico generado por una amina quiral permite que el proceso transcurra de manera estereoselectiva. En los últimos años, además de aminas secundarias, también se han empleado distintas aminas primarias quirales. 33 Dichos catalizadores a menudo presentan una menor repulsión estérica, lo que puede ser una ventaja a la hora de activar substratos impedidos. En general, estas aminas suelen emplearse junto con ácidos de Brønsted externos, los cuales permiten generar el correspondiente ión iminio en el medio de reacción (Esquema I.8, a).33b Por otro lado, tanto las aminas primarias como las secundarias pueden presentar grupos auxiliares dadores/aceptores de enlaces de hidrógeno en su estructura, los cuales activan el otro substrato mediante el establecimiento de interacciones no covalentes en el estado de transición, transcurriendo la reacción a través de un mecanismo catalítico bifuncional (Esquema I.8, b).29e,30,33 Esquema I.8. (a) Activación de compuestos carbonílicos por aminas primarias. (b) Modos de activación bifuncional en presencia de aminas primarias. 32 a) Mangion, I. K.; Northrup, A. B.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6722-6724; b) Science 2007, 316, 582-585; c) Silvi, M.; Arceo, E.; Jurberg, I. D.; Cassani, C.; Melchiorre, P. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6120-6123. 33 a) Peng, F.; Shao, Z. J. Mol. Catal. A. Chem. 2008, 285, 1-13; b) Xu, L. W.; Luo, J.; Lu, Y. Chem. Commun. 2009, 1807-1821; c) Duan, J.; Li, P. Catal. Sci. Technol. 2014, 4, 311-320. Capítulo I. Introducción 29 Uno de los ejemplos pioneros de este tipo de catálisis fue desarrollado por los científicos de Merck en 1984, los cuales emplearon una sal cuaternaria de cinchona 53 para catalizar la alquilación asimétrica de la indanona 52 con cloruro de metilo, obteniéndose el correspondiente producto alquilado 54 con un excelente rendimiento y exceso enantiomérico (Esquema I.15, b). 45 A excepción de la catálisis de transferencia de fase, la cual se ha empleado en el desarrollo de numerosos procesos catalíticos asimétricos, es relativamente raro el empleo de catalizadores quirales que establezcan interacciones electrostáticas con los substratos. Esto es debido al carácter no direccional de estas interacciones, lo que a menudo dificulta la transferencia de quiralidad del catalizador a los productos (Figura I.9, a).40g No obstante, en los años recientes, han surgido nuevas estrategias que se basan en la formación de pares iónicos entre el catalizador y los substratos, las cuales podrían ganar protagonismo en la Organocatálisis Asimétrica no covalente los próximos años (Figura I.9, b).40f,g Figura I.9. (a) Carácter direccional de distintos tipos de interacciones catalizador-substrato empleadas en Organocatálisis Asimétrica. (b) Algunos modos de activación basados en la formación de pares iónicos. 45 Dolling, U.-H.; Davis, P.; Grabowski, E. J. J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 446-447. CAPÍTULO II AUMENTO DE LA EFICIENCIA CATALÍTICA EN ORGANOCATALIZADORES DE TIPO UREA Y SU EMPLEO EN LA SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE 3-β NITROALQUIL INDOLES Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 33 II. Aumento de la eficiencia catalítica en organocatalizadores de tipo urea y su empleo en la síntesis asimétrica de 3-β-nitroalquil indoles II.1. Alquilación de indoles con nitroalquenos: antecedentes en Catálisis Asimétrica El motivo estructural indol (1) aparece recurrentemente en multitud de compuestos naturales y sintéticos que presentan una diversa actividad biológica, siendo un patrón molecular clave en el desarrollo de nuevos fármacos (Figura II.1). 46 Gran parte de los derivados naturales que contienen este farmacóforo se encuentran en su forma enantiopura, siendo crítica la configuración de sus centros esterogénicos en las propiedades farmacológicas que exhiben dichos compuestos. 47 Entre la plétora de arquitecturas moleculares basadas en el indol, los 3-β-nitroalquil indoles sustituidos 2 han recibido gran interés en campos como la química sintética y la química médica al ser potenciales precursores en la síntesis de compuestos indólicos con actividad farmacológica, incluyendo triptaminas, melatoninas y tetrahidro-β-carbolinas quirales. 48 Por otro lado, algunos trabajos recientes han mostrado la importancia biológica de algunos de sus derivados, los cuales actúan como moduladores alostéricos del receptor cannabinoide CB1R. 49 Figura II.1. Indol (1), 3-β-nitroalquil índoles 2 y derivados de interés biológico 3 y 4. 46 a) Sravanthi, T. V.; Manju, S. L. Eur. J. Pharm. Sci. 2016, 91, 1-40; b) Kaushik, N. K.; Kaushik, N.; Attri, P.; Kumar, N.; Kim, C. H.; Verma, A. K.; Choi, E. H. Molecules 2013, 18, 6620-6662; c) Singh, T. P.; Singh, O. M. Mini-Rev. Med. Chem. 2018, 18, 9-25. 47 a) Ariëns, E. J. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984, 26, 663-668; b) Brooks, W. H.; Guida, W. C.; Daniel, K. G. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 760-770. 48 a) Yevic, J. P.; Yocca, F. D. Curr. Med. Chem. 1997, 4, 295-312; b) Arendt, J.; Deacon, S. Chronobiol. Int. 1997, 14, 185-204; c) Jand, K. S.; Barrett, V.; Brockwell, M.; Cambridge, D.; Farrant, D. R.; Foster, C.; Giles, H.; Glen, R. C.; Hill, A. P.; Hobbs, H.; Honey, A.; Martin, G. R.; Salmon, J.; Smith, D.; Woollard, P.; Selwood, D. L. J. Med. Chem. 2001, 44, 681-693; d) Zhu, H. J.; Zhao, B. T.; Zuo, G. Y.; Pittman, C. U.; Ma, W. M.; Hao, X. J. Tetrahedon: Asymmetry 2001, 12, 2613-2619; e) Finaru, A.; Berthault, A.; Guillaumet, G.; Berteina-Raibon, S. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 787-790; f) Tsotinis A.; Eleutheriades A.; Hough K.; Sugden D. Chem. Commun. 2003, 382-383. 49 a) Laprairie, R.B.; Kulkami, P. M.; Deschamps, J. R.; Kelly, M. E. M.; Janero, D. R.; Cascio, M. G.; Stevenson, L. A.; Pertwee, R. G.; Kenakin, T. P.; Denovan-Wright, E. M.; Thakur, G. A. ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 1188-1203; b) Mitjavila, J.; Yin, D.; Kulkarni, P. M.; Zanato, C.; Thakur, G. A.; Ross, R.; Greig, I.; Mackie, K.; Straiker, A. Pharmacol. Res. 2018, 129, 475-481; c) Saleh, N.; Hucke, O.; Kramer, G.; Schmidt, R.; Montel, F.; Lipinski, R.; Ferger, B.; Clark, T.; Hildebrand, P. W.; Tautermann, C. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2580-2585. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 34 Así, compuestos como el GAT229 (3) o el ZCZ011 (4) presentan actividad PAM (Positive Allosteric Modulators) frente a dicho receptor, siendo potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento de la inflamación y el dolor crónico. Una estrategia típicamente empleada en la síntesis enantioselectiva de 3-β-nitroalquil indoles sustituidos 7 es la adición tipo Michael 50 de indolil derivados 5 a trans-β-nitroalquenos 6 en presencia de un catalizador quiral (Esquema II.1). Dicha reacción ha sido ampliamente explorada en las últimas décadas mediante el empleo de diversos organocatalizadores y compuestos organometálicos, hasta el punto de usarse como modelo de reacción para el estudio de la actividad catalítica de nuevos compuestos quirales. 51 Por un lado, la remarcada nucleofilia que presenta la molécula de indol (1) en su posición 3 le permite reaccionar de forma regioselectiva con gran diversidad de electrófilos, siendo un sustrato sumamente adecuado para reacciones de alquilación de Friedel-Crafts. 52 Esta propiedad ha sido explotada eficazmente en el campo de la Catálisis Asimétrica, permitiendo el acceso a derivados 3-alquil indol enantioméricamente enriquecidos. 53 Por otro lado, los trans-β-nitroalquenos 6 son aceptores de Michael interesantes por su alta disponibilidad, versatilidad y por la fácil funcionalización del grupo nitro, 54 por lo que han sido empleados como electrófilos en multitud de procesos enantioselectivos. 55 Esquema II.1. Alquilación asimétrica de indolil derivados 5 con nitroalquenos 6. 50 a) Michael, A. J. Prackt. Chem. 1887, 35, 349-356; b) Michael, A. J. Prackt. Chem. 1894, 49, 20-25. 51 a) Cattoën, X.; Pericàs, M. A. Tetrahedron 2009, 65, 8199-8205; b) Lin, S.; You, T. Tetrahedon 2009, 65, 1010-1016; c) Wu, L.-Y.; Hao, X.-Q.; Xu, Y.-X.; Jia, M.-Q.; Wang, Y.-N.; Gong, J.-F.; Song, M.-P. Organometallics 2009, 28, 3369-3380; c) Mei, W.; Shoufeng, W.; Chungu, X.; Wei, S. Chin. J. Chem. 2010, 28, 1424-1428; d) Schneider, J. F.; Falk, F. C.; Fröhlich, R.; Paradies, J. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2265-2269; e) McKeon, S. C.; Müller-Bunz, H.; Guiry, P. J. Eur. J. Org. Chem. 2011, 7107-7115; f) Drabina, P.; Brož, B.; Padělková, Z.; Sedlák, M. J. Organomet. Chem. 2011, 696, 971-981; g) Quigley, C.; Rodríguez-Docampo, Z.; Connon, S. J. Chem. Commun. 2012, 48, 1443-1445; h) Chen, L.-Y.; Guillarme, S.; Saluzzo, C. Arkivok 2013, 3, 227-244; i) Chittory, A. K.; Kumari, G.; Mohapatra, S.; Kundu, P. P.; Maji, T. K.; Narayana, C.; Rajaram, S. Tetrahedron 2014, 70, 3459-3465. 52 a) Friedel, C.; Crafts, J. M. Comptes Rendus Acad. Sci. 1877, 84, 1392-1395; b) Friedel, C.; Crafts, J. M. Comptes Rendus Acad. Sci. 1877, 84, 1450-1454. 53 a) Marqués-López, E.; Martinez-Diez, A.; Merino, P.; Herrera, R. P. Curr. Org. Chem. 2009, 13, 15851609; b) Zeng, M.; You, S.-L. Synlett 2010, 9, 1289-1301; c) Beletskaya, I.; Averin, A. D. Curr. Org. Chem. 2016, 3, 60-83; d) Sonsona, I. G. Synlett 2015, 26, 2325-2326; e ) Terrasson, V.; Figueiredo, R. M.; Campagne, J. M. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2635-2655. 54 a) Ono, N. (Ed.) The Nitro Group in Organic Synthesis. Wiley-VCH, New York, 2001; b) Ballini, R.; Petrini, M. Tetrahedron 2004, 60, 1017-1047. 55 Berner, O. M.; Tedeschi, L.; Enders, D. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1877-1894. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 35 La primera versión catalítica enantioselectiva de la reacción fue desarrollada por Ricci y colaboradores en 2005, los cuales llevaron a cabo el proceso en presencia de la tiourea 9. 56 Los autores propusieron un modo de activación bifuncional, mediado por interacciones de enlace de hidrógeno: por un lado, las unidades N-H ácidas de la tiourea fijarían el nitroalqueno 6 mediante coordinación con su grupo nitro; por otro lado, el oxígeno de la unidad hidroxilo presente en el resto aminoindanol del catalizador orientaría el derivado indólico 5 en el espacio, favoreciendo el ataque por la cara Si del nitroalqueno. La propuesta fue respaldada mediante cálculos ab initio (TS1), en los cuales se observó que el hidrógeno ácido del grupo hidroxilo tenía un papel decisivo en la activación de la nitroolefina 6 (Esquema II.2). 57 Esquema II.2. Alquilación de Friedel-Crafts asimétrica catalizada por la tiourea 9 y otros catalizadores (10 y 11) derivados de aminoindanol 8. Dicho trabajo pionero tuvo gran repercusión en el campo de la Catálisis Asimétrica al emplear por vez primera un catalizador derivado de aminoindanol 8. Este motivo catalítico ha sido incorporado posteriormente en la estructura de nuevos organocatalizadores y complejos metálicos quirales, siendo clave en el desarrollo de diferentes de procesos enantioselectivos. 58 En lo que respecta a la alquilación asimétrica de indoles con nitroalquenos, el compuesto 9 ha servido de inspiración para la búsqueda de nuevos catalizadores, como la tioamida de Seidel 10, 59 la cual está 56 Herrera, R. P.; Sgarzani, V.; Bernardi, L.; Ricci, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6576-6579. 57 Roca-López, D.; Marqués-López, E.; Alcaine, A.; Merino, P.; Herrera, R. P. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4503-4510. 58 Sonsona, I. G.; Marqués-López, E.; Herrera, R. P. Beilstein J. Org. Chem. 2016, 12, 505-523. 59 Ganesh, M.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16464-16465. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 36 involucrada en la síntesis asimétrica de ligandos quirales 60 y compuestos farmacológicamente activos; 61 o la tiourea 11, empleada recientemente por Kass y colaboradores. 62 Tras el estudio anterior, se han desarrollado multitud de procedimientos catalíticos para la obtención de 3-β-nitroalquil indoles enantioméricamente enriquecidos. En dichos procesos, se emplean diferentes ácidos de Lewis y de Brønsted para activar la molécula de nitroalqueno mediante coordinación con el grupo nitro, siendo la interacción catalizador-nitroalqueno clave en la generación de un entorno asimétrico y la inducción de quiralidad por parte del catalizador. Entre los diversos ácidos de Lewis empleados en el proceso, 63 los complejos de zinc (II) y cobre (II) con ligandos bis(oxazolina) quirales han mostrado un amplio desarrollo, proporcionando excelentes rendimientos y excesos enantioméricos con bajas cargas de catalizador. 64 Un ejemplo es la especie catalítica 12, desarrollada por Du y colaboradores en 2006 (Figura II.2, a).64b Por otro lado, entre los diferentes ácidos de Brønsted y compuestos dadores de enlace de hidrógeno quirales que actúan como catalizadores de la reacción,40a-c se encuentran la bissulfonamida 13, 65 la bis-ariltiourea 14, 66 y diferentes derivados quirales del ácido fosfórico, aportando estos últimos excelentes resultados catalíticos. 67 El primer ejemplo de este tipo (15) fue empleado por Akiyama y colaboradores en 2008 (Figura II.2, a).67a Algunos autores han propuesto un modo de activación bifuncional por parte del catalizador, en los que interacciones secundarias creadas entre éste y la molécula de indol durante el estado de transición son determinantes en la selectividad obtenida en el proceso.63c-e,64b,d,67a,b Así, en el caso de la especie catalítica 12, la interacción N-H···π generada entre el ligando bis(oxazolina) y la molécula de indol dirigiría el 60 Loh, C. C. J.; Atodiresei, I.; Enders, D. Chem. Eur. J. 2013, 19, 10822-10826. 61 a) Loh, C. C. J.; Badorrek, J.; Raabe, G.; Enders, D. Chem. Eur. J. 2011, 17, 13409-13414; b) Loh, C. C. J.; Raabe, G.; Enders, D. Chem. Eur. J. 2012, 18, 13250-13254. 62 Fan, Y.; Kass, S. R. J. Org. Chem. 2017, 82, 13288-13296. 63 a) Bandini, M.; Garelli, A.; Rovinetti, M.; Tommasi, S.; Umani-Ronchi, A. Chirality 2005, 17, 522-529; b) Yuan, Z.-L.; Lei, Z.-Y.; Shi, M. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1339-1346; c) Kim, H. Y.; Kim, S.; Oh, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 4476-4478; d) Guo, F.; Lai, G.; Xiong, S.; Wang, S.; Wang, Z. Chem. Eur. J. 2010, 16, 6438-6441; e) Wu, J.; Li, X.; Wu, F.; Wan, B. Org. Lett. 2011, 13, 4834-4837; f) Huang, W.; Wang, H.; Huang, G.; Wu, Y.; Pan, Y. Eur. J. Org. Chem. 2012, 5839-5843; g) Hao, X.-Q.; Xu, Y.-X.; Yang, M.-J.; Wang, L.; Niu, J.-L.; Gong, J.-F.; Song, M.-P. Organometallics 2012, 31, 835-846; h) Li, W.-J. Catal. Commun. 2014, 52, 53-56; i) Carmona, D.; Méndez, I.; Rodríguez, R.; Lahoz, F. J.; García-Orduña, P.; Oro, L. A. Organometallics 2014, 33, 443-446; j) Islam, M. S.; Majid, A. M. A. A.; Al-Othman, Z. A.; Barakat, A. Tetrahedron: Asymmetry 2014, 25, 245-251; k) Zhang, G. Inorg. Chem. Commun. 2014, 40, 1-4; l) More, G. V.; Bhanage, B. M. Catal. Sci. Technol. 2015, 5, 1514-1520; m) Méndez, I.; Rodríguez, R.; Polo, V.; Passarelli, V.; Lahoz, F. J.; García-Orduña, P.; Carmona, D. Chem. Eur. J. 2016, 22, 11064-11083; n) Arai, T.; Tsuchida, A.; Miyazaki, T.; Awata, A. Org. Lett. 2017, 19, 758-761; o) Wu, H.; Sheng, W.-J.; Chen, B.; Liu, R.-R.; Gao, J.-R.; Jia, Y.-X. Synlett 2015, 26, 2817-2820. 64 a) Jia, Y.-X.; Zhu, S.-F.; Yang, Y.; Zhou, Q.-L. J. Org. Chem. 2006, 71, 75-80; b) Lu, S.-F.; Du, D.-M.; Xu, J. Org. Lett. 2006, 8, 2115-2118; c) Singh, P. K.; Bisai, A.; Singh, V. K. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1127-1129; d) Liu, H.; Lu, S.-F.; Xu, J.; Du, D.-M. Chem. Asian J. 2008, 3, 1111-1121; e) Liu, H.; Du, D.-M. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2121-2131; f) Li, W. Catal. Lett. 2014, 144, 943-948; g) O’Reilly, S.; Aylward, M.; Keogh-Hansen, C.; Fitzpatrick, B.; McManus, H. A.; Müller-Bunz, H.; Guiry, P. J. J. Org. Chem. 2015, 80, 10177-10186. 65 Zhuang, W.; Hazell, R. G.; Jørgensen, K. A. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2566-2571. 66 Fleming, E. M.; McCabe, T.; Connon, S. J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7037-7042. 67 a) Itoh, J.; Fuchibe, K.; Akiyama, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4016-4018; b) Lin, J.-H.; Xiao, J.-C. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4536-4539; c) Tang, H.-Y.; Zhang, Z.-B. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2011, 186, 2038-2046. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 37 ataque de ésta última a la cara Si del nitroalqueno (TS2) (Figura II.2, b). Por otro lado, el organocatalizador 15 puede actuar de manera bifuncional a través del oxígeno presente en el doble enlace O=P del grupo fosfato, el cual actúa como aceptor de enlace de hidrógeno, dirigiendo el ataque de la molécula de indol hacia la cara Re del nitroalqueno (TS3) (Figura II.2, c). Figura II.2. (a) Algunos catalizadores empleados en la alquilación asimétrica de indoles con nitroalquenos. (b) Estado de transición en la reacción catalizada por 12. (c) Estado de transición en presencia del catalizador 15. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 38 II.2. Ureas quirales en Organocatálisis Asimétrica El espectacular desarrollo que ha experimentado la organocatálisis no covalente en las últimas décadas ha supuesto una auténtica revolución en el campo de la Catálisis Asimétrica, siendo crucial en el establecimiento de nuevos procesos catalíticos enantioselectivos.40, 68 Entre los diferentes tipos de catalizadores empleados en esta disciplina, los organocatalizadores de enlace de hidrógeno constituyen, actualmente, un importante campo de estudio (Figura II.3).40a-d, 69 Gran parte de estos compuestos poseen hidrógenos ácidos en su estructura, los cuales actúan como dadores de enlace de hidrógeno activando diferentes substratos.40b Dichos catalizadores han sido clasificados como ácidos de Brønsted neutrales, diferenciándose así de otros ácidos de Lewis más convencionales, los cuales se coordinan con el substrato a través del centro metálico presente en su estructura.40c Figura II.3. Ácidos de Lewis y ácidos de Brønsted quirales. Entre las diferentes familias de organocatalizadores de enlace de hidrógeno, los derivados N,N-disustituidos de urea 18a y tiourea 18b poseen un puesto privilegiado (Esquema II.3). 70 Estos compuestos pueden sintetizarse de manera directa y sencilla a partir de diferentes aminas enantiopuras 16 y derivados de isocianato 17a e isotiocianato 17b, lo que permite su funcionalización con una gran diversidad de motivos quirales.56 68 Marqués-López, E.; Herrera, R. P. New Strategies in Chemical Synthesis and Catalysis (B. Pignataro, Ed.). Wiley-VCH, Weinheim, 2012, 175-199. 69 a) Berkessel, A. Organocatalysis (Reetz, M. T.; List, B.; Jaroch, H.; Weinmann, H. Eds.), Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2008, 281-297; b) Pihko, P. M. (Ed.) Hydrogen Bonding in Organic Synthesis. WileyVCH, Weinheim, 2009; c) Kerstin, E.-E.; Berkessel, A. Top. Curr. Chem. 2010, 291, 1-27. 70 a) Schreiner, P. R. Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289-296; b) Takemoto, Y. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 42994306; c) Connon, S. J. Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418-5429; d) Taylor, M. S.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520-1543; f) Miyabe, H; Takemoto, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 785-795; g) Zhang, Z.; Schreiner, P. R. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1187-1198; h) Marqués-López, E.; Herrera, R. P. An. Quím. 2009, 105, 5-12; i) Takemoto, Y. Chem. Pharm. Bull. 2010, 58, 593-601; j) Sohtome, Y; Nagasawa, K. Synlett 2010, 1-22; k) Sohtome, Y.; Nagasawa, K. Chem. Commun. 2012, 48, 7777-7789; l) Serdyuk, O. V.; Heckel, C. M.; Tsogoeva, S. B. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 7051-7071; m) Xi, Y.; Shi, X. Chem. Commun. 2013, 49, 8583-8585; n) Narayanaperumal, S.; Rivera, D. G.; Silva, R. C.; Paixão, M. W. ChemCatChem. 2013, 5, 2756-2773; o) Zhang, Z.; Bao, Z.; Xing, H. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 3151-3162; p) Fang, X.; Wang, C.-J. Chem. Commun. 2015, 51, 1185-1197. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 45 II.4. Objetivos En base a los antecedentes expuestos anteriormente, se proponen los siguientes objetivos para la presente investigación: a) Explorar el empleo de aditivos ácidos de Brønsted en la catálisis con ureas, usando como modelo de reacción la alquilación de Friedel-Crafts de indoles con nitroalquenos. Puesto que la auto-agregación en catalizadores urea constituye uno de los mayores inconvenientes en el campo de la catálisis mediada por enlaces de hidrógeno,69b estos compuestos son sumamente adecuados para el estudio. En concreto, el catalizador urea 34 posee una gran tendencia a la autoasociación, hasta el punto de emplearse en la preparación de geles supramoleculares. 89 Se ha observado que dicho catalizador proporciona peores resultados que su análogo tiourea en la adición catalítica de indoles a nitroalquenos, lo que podría estar relacionado con dicha tendencia autoasociativa y su menor acidez.70a,75,76 Así, la adición de ácidos de Brønsted externos podría solventar alguna de estas desventajas, mejorando los rendimientos y enantioselectividades proporcionadas por el catalizador. b) Estudiar el efecto del aditivo en la agregación del catalizador y establecer el mecanismo catalítico en presencia de un ácido de Brønsted externo. Como hipótesis de partida, pensamos que el aditivo ácido de Brønsted podría competir con el catalizador 34 en el establecimiento de enlaces de hidrógeno intermoleculares, rompiendo el patrón presente en los agregados de urea 33 y desplazando el equilibrio hacia la formación de agregados de menor tamaño y una mayor presencia de urea libre en disolución (Figura II.6, b), lo que proporcionaría mejores resultados catalíticos. Figura II.6. (a) Estudio de Herrera y colaboradores en 2011.88 (b) Propuesta inicial del efecto de ácidos de Brønsted externos en la catálisis con la urea 34. 89 Schön, E.-M.; Marqués-López, E.; Herrera, R. P.; Alemán, C.; Díaz, D. D. Chem. Eur. J. 2014, 20, 1072010731. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 46 Además, el aditivo ácido y la urea libre generada en el medio de reacción podrían autoensamblarse in situ para dar lugar a un complejo urea 34·ácido más activo, el cual proporcionaría mejores enantioselectividades y evitaría la auto-asociación de la molécula de catalizador con moléculas de urea vecinas.85 Así, tanto la reactividad como la selectividad del catalizador podrían ser moduladas mediante el empleo de distintos ácidos externos. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 47 II.5. Discusión de los resultados II.5.1. Empleo de aditivos ácidos de Brønsted en la reacción de Friedel-Crafts de indoles con nitroalquenos En el trabajo llevado a cabo por Herrera y colaboradores en 2011,50 el efecto cooperativo entre la tiourea 9 y el ácido mandélico (35a) proporcionó los mejores resultados catalíticos. Por ello, decidimos emplear el ácido de Brønsted 35a en un primer estudio, en el que se exploró la adición de indol (5a) a trans-β-nitroestireno (6a) catalizada por la urea 34 en presencia y en ausencia de dicho ácido. El proceso se llevó a cabo en varios disolventes, a diferentes temperaturas y empleando distintas cantidades de aditivo (±)-35a (Tabla II.1). Tabla II.1. Efecto del ácido externo (±)-35a en la adición catalítica de indol 5a a nitroestireno 6a.[a] Entrada Catalizador Aditivo Disolvente T (°C) t (días) Rdto. (%)[b] ee (%)[c] 1 - - CH2Cl2 25 3 n.r. [d] - 2 - (±)-35a CH2Cl2 25 3 30 rac. [e] 3 34 - CH2Cl2 25 3 37 32 (S) 4 34 (±)-35a CH2Cl2 25 3 44 52 (S) 5 34 - CHCl3 25 3 46 36 (S) 6 34 (±)-35a CHCl3 25 3 88 55 (S) 7 34 (±)-35a[g] CHCl3 25 3 88 54 (S) 8 34 (±)-35a[h] CHCl3 25 3 95 52 (S) 9 34 (±)-35a[i] CHCl3 25 3 99 52 (S) 10 34 - Tolueno 25 3 10 18 (S) 11 34 (±)-35a Tolueno 25 3 38 42 (S) 12 34 - Xileno 25 4 18 28 (S) 13 34 (±)-35a Xileno 25 4 95 47 (S) 14 34 - CH3CN 25 10 n.r. [d] - 15 34 (±)-35a CH3CN 25 4 n.d. [f] 8 (S) 16 34 - THF 25 10 n.r. [d] - 17 34 (±)-35a THF 25 10 n.r. [d] - 18 34 - AcOEt 25 10 n.r. [d] - 19 34 (±)-35a AcOEt 25 10 n.r. [d] - 20 34 - CHCl3 15 5 24 46 (S) 21 34 (±)-35a[g] CHCl3 15 4 60 62 (S) 22 34 (±)-35a[h] CHCl3 15 4 77 60 (S) 23 34 (±)-35a[i] CHCl3 15 4 82 57 (S) 24 34 - CHCl3 -25 5 15 57 (S) 25 34 (±)-35a CHCl3 -25 5 23 68 (S) [a] A una mezcla de urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.02 mmol) y trans-β-nitroestireno (6a, 0.1 mmol) a la temperatura indicada, se le adicionan 0.5 mL del disolvente correspondiente e indol (5a, 0.15 mmol); [b] Tras purificación por columna cromatográfica; [c] Determinado mediante HPLC quiral; [d] No se observa que transcurra la reacción por CCF; [e] Obtenido el producto racémico; [f] No determinado; [g] Adicionados 0.04 mmol de ácido (±)-35a; [h] Adicionados 0.06 mmol de ácido (±)-35a; [i] Adicionados 0.08 mmol de ácido (±)-35a. Tras llevar a cabo el estudio, se pudo comprobar que la adición de ácido mandélico racémico ((±)-35a) en equivalencia con el catalizador 34 tiene un efecto beneficioso en la catálisis, mejorando el rendimiento y la enantioselectividad proporcionados por la urea 34 y conduciendo al mismo Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 48 enantiómero mayoritario (S)-7a que el obtenido en ausencia de ácido (entradas 3 y 4). Por otro lado, el aumento de reactividad observado en presencia de ácido (±)-35a no podría corresponder a la reacción catalizada sólo por este último, lo que conduciría a una disminución del exceso enantiomérico (entrada 2). Así, los resultados parecen indicar que, o bien la urea 34, o ambos urea 34 y ácido (±)-35a participan en la catálisis de la reacción. Puesto que la naturaleza del disolvente puede afectar significativamente tanto a la autoagregación del catalizador como a las interacciones creadas entre el catalizador, el ácido y los substratos, decidimos estudiar el efecto del aditivo (±)-35a en la catálisis llevando a cabo el proceso en distintos disolventes (Tabla II.1). Por un lado, la reacción no transcurrió significativamente en disolventes con apreciable carácter aceptor (entradas 14-19). En estos casos, los disolventes podrían competir por el centro activo, debilitando las interacciones creadas entre el catalizador y los substratos. Por otro lado, se obtuvieron buenos resultados con disolventes halogenados y aromáticos, observándose en todos los casos un efecto beneficioso en presencia del ácido (±)-35a, siendo dicho efecto especialmente importante en xileno (entradas 12 y 13) y cloroformo (entradas 5 y 6), aportando éste último mejores selectividades con similares rendimientos, por lo que se escogió este disolvente para futuros experimentos. En todos los disolventes estudiados en los que transcurrió la reacción, se obtuvo el mismo enantiómero mayoritario (S)-7a que en ausencia de aditivo. La presencia de mayores concentraciones de ácido (±)-35a en el medio de reacción proporcionó mejores rendimientos pero con selectividades ligeramente menores (entradas 7-9 y 21-23). Esto podría indicar que, paralelamente al efecto observado con anterioridad, la catálisis de la reacción llevada a cabo sólo por el ácido (±)-35a podría comenzar a ser significativa al emplear mayores concentraciones de éste, perjudicando la selectividad del proceso. Por último, el efecto beneficioso producido por el ácido (±)-35a parece disminuir junto con la temperatura (entradas 24 y 25), lo que podría ser debido a una mayor tendencia auto-asociativa de la urea al bajar la temperatura, o a una menor solubilidad del ácido en el medio de reacción. Tras el estudio anterior, se decidió explorar el uso de otros aditivos, contemplando la posibilidad de modular los rendimientos y selectividades proporcionadas por el catalizador variando el ácido de Brønsted empleado en el proceso (Esquema II.6). Entre los diversos aditivos estudiados 35a-i se encuentran diferentes ácidos carboxílicos, incluyendo distintos derivados de ácido mandélico (±)-35b-c y acético 35h-j, los ácidos aromáticos 35d-e y algunos diácidos 35f-g, así como otros ácidos de Brønsted, incluyendo la urea 35k y la tiourea 35l. Tras el estudio, pudimos comprobar que, en todos los casos, la adición de ácido de Brønsted externo conlleva una mejora del rendimiento y la selectividad proporcionados por el catalizador, obteniéndose como mayoritario el mismo enantiómero (S)-7a que en ausencia de aditivo. Por otro lado, no se observó una correlación clara entre la acidez del correspondiente aditivo y los resultados de rendimiento y enantioselectividad obtenidos en la catálisis. Pensamos que el efecto observado en la catálisis podría deberse a dos fenómenos distintos. Por un lado, a la disgregación del catalizador por parte del aditivo, la cual estaría promovida, principalmente, por interacciones de enlace de hidrógeno entre el aditivo y el catalizador, aunque no descartamos que afecten al proceso otros tipos de interacciones intermoleculares. Así, una mayor concentración de urea libre en disolución, junto con agregados más pequeños, podría suponer un mayor número de centros activos, obteniéndose mayores rendimientos. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 49 Esquema II.6. Ácidos de Brønsted 35a-i empleados en la reacción catalizada por la urea 34. Por otro lado, la activación del catalizador 34 vía formación del complejo 34·(±)-35a, el cual polarizaría la molécula de urea aumentando la acidez de los centros N-H, podría tener un efecto importante en la enantioselectividad,85 además de proporcionar mayores rendimientos. Así, mientras que la tiourea 35l (87% rdto, 35% ee) tendría un efecto significativo en la disgregación del catalizador, siendo su activación por parte del aditivo ineficiente, el diácido 35f (53% rdto., 57% ee) activaría eficazmente el catalizador, afectando en menor medida a la estabilidad de los agregados. Por otro lado, compuestos como los aditivos (±)-35a-c llevarían a cabo la eficaz disgregación y activación del catalizador. Con objeto de estudiar si el efecto observado era extensible a otros substratos, se llevó a cabo la adición de los derivados de indol 5a-d a los nitroalquenos 6a-i empleando la urea 34 como catalizador, tanto en ausencia como en presencia de ácido. Aunque los ácidos carboxílicos (±)-35bc proporcionaron resultados catalíticos ligeramente superiores al aditivo (±)-35a, se decidió emplear este último en el estudio por su mayor disponibilidad y su menor coste (Tabla II.2). El efecto cooperativo entre la urea 34 y el ácido (±)-35a se observó en todos los casos, mejorando significativamente el rendimiento y la selectividad proporcionados por el catalizador 34 y conduciendo a la obtención del mismo enantiómero mayoritario (S)-7a que en ausencia de ácido. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que el centro catalítico responsable de la activación de los substratos es el de la urea, mientras que el ácido únicamente mejoraría la eficiencia del catalizador a través de las procesos mencionados anteriormente. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 50 II.5.2. Efecto del aditivo en la agregación del catalizador y estudio del mecanismo catalítico De acuerdo a nuestra hipótesis de partida, la adición de ácidos de Brønsted externos podría desplazar el equilibrio hacia la formación de agregados de menor tamaño y/o generar una mayor cantidad de urea libre en disolución. Según se ha descrito en otros procesos auto-asociativos mediados por enlace de hidrógeno, el crecimiento de los agregados suele conllevar cambios en el espectro de 1H-RMN de los compuestos, disminuyendo el tamaño de la señales y produciendo su desapantallamiento. 90 Con objeto de estudiar la posible disgregación del catalizador 34 por parte del aditivo (±)- 35a, se observó la evolución de las señales de 1H-RMN de la urea 34 (0.02 mmol en 0.5 mL de CDCl3) al aumentar progresivamente la concentración de ácido (±)-35a (Figuras II.E1-II.E8, apartado II.7.6.). Para poder cuantificar el área de las señales, se añadió un estándar interno (mesitileno, 0.075 mmol). Los desplazamientos químicos de las señales del catalizador 34, así como la relación de la integral 34:estándar para las correspondientes concentraciones de ácido (±)-35a aparecen recogidas en la Tabla II.3 90 a) Schoonbeek, F. S.; Esch, J. H.; Hulst, R.; Kellogg, R. M.; Feringa, B. L. Chem. Eur. J. 2000, 6, 26332643; b) Jung, J. H.; Shinkai, S.; Shimizu, T. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2684-2690; c) Escuder, B.; Llusar, M.; Miravet, J. F. J. Org. Chem. 2006, 71, 7747-7752. Tabla II.2. Estudio del efecto cooperativo de la especie catalítica (±)-35a·34a en la adición asimétrica de indoles 5a-d a nitroalquenos 6a-i.[a] Entrada R1 R2 Producto Rdto. (%)[b] [d] Rdto. (%)[b] ee (%)[c] [d] ee (%)[c] 1 H (5a) Ph (6a) 7aa 46 88 36 55 2 H (5a) 4-(Cl)Ph (6b) 7ab 45 94 30 55 3 H (5a) 4-(Br)Ph (6c) 7ac 41 95 32 55 4 H (5a) 4-(Me)Ph (6d) 7ad 18 80 23 54 5 H (5a) 4-(MeO)Ph (6e) 7ae 13 62 24 48 6 H (5a) 2,4-(Cl)2Ph (6f) 7af 75 97 31 53 7 H (5a) 2-(Br)Ph (6g) 7ag 64 94 32 54 8 H (5a) 2-tiofenil (6h) 7ah 20 68 36 52 9 H (5a) 2-furil (6i) 7ai 28 58 25 50 10 Cl (5b) Ph (6a) 7ba <5 36 18 50 11 F (5c) Ph (6a) 7ca 18 43 25 53 12 MeO (5d) Ph (6a) 7da 80 98 40 55 [a] A una mezcla de urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.02 mmol) y el correspondiente trans-β-nitroestireno (6, 0.1 mmol) a temperatura ambiente, se le adicionan 0.5 mL de CHCl3 y el derivado de indol (5, 0.15 mmol); [b] Tras purificación por columna cromatográfica; [c] Determinado mediante HPLC quiral; [d] En ausencia de ácido (±)-35a. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 51 Tabla II.3. Efecto del ácido (±)-35a en el espectro de 1H-RMN del catalizador 34 (CDCl3).[a] Entrada (±)-36a (mmol) Relación molar Urea:AH δ NHa (ppm) δ Hb (ppm) δ Hc (ppm) δ Hd (ppm) δ Hd’ (ppm) Relación integral 1H Urea:Estandar 1 0 1:0 7.937 5.553 4.691 3.238 2.976 0.22:1 2 0.01 1:0.5 7.888 5.818 4.670 3.219 2.949 0.37:1 3 0.02 1:1 7.852 5.971 4.635 3.177 2.923 0.62:1 4 0.03 1:1.5 7.852 6.030 4.629 3.173 2.926 0.70:1 5 0.04 1:2 7.844 6.032 4.630 3.176 2.923 0.79:1 6 0.06 1:3 7.845 6.034 4.625 3.167 2.920 0.78:1 7 0.08 1:4 7.770 5.960 4.554 3.093 2.820 0.82:1 8 0.1 1:5 7.844 6.035 4.631 3.169 2.920 0.88:1 [a] A 0.02 mmol de urea 34 en un tubo de RMN y a temperatura ambiente, se le adicionan 0.5 mL de una disolución de mesitileno (0.015 M) en CHCl3. Posteriormente, se adicionan cantidades sucesivas de ácido (±)-35a, obteniéndose el correspondiente espectro de 1H-RMN tras cada adición. En el estudio, se observó que las señales de urea 34 son sensibles a la adición de ácido (±)- 35a, aumentando su intensidad y desplazándose a campos más altos (Figura II.7, a). Esto podría racionalizarse en términos de la disgregación del catalizador 34 por parte del aditivo (±)-35a, apoyando nuestra hipótesis acerca del origen en la mejora de los resultados observada durante la catálisis (Figura II.6, b). Así, en el espectro se apreciaría únicamente una especie de urea 34, como consecuencia de un rápido intercambio entre los agregados y la especie en disolución. En ausencia de ácido (±)-35a, los agregados de urea 34 tendrían un tamaño promedio mayor, presentando tiempos de relajación transversal t2 cortos y dando lugar a señales de bajas intensidades. La presencia de ácido conllevaría una disminución del tamaño de los agregados, presentando t2 mayores y una mayor intensidad de señal en el espectro. Asimismo, el desplazamiento de la señal a campos más altos podría ser consecuencia de una disminución de las interacciones entre moléculas de urea.90 Para poder relacionar el efecto observado en la agregación del catalizador con los resultados catalíticos proporcionados por éste, se llevó a cabo la adición de indol 5a a nitroalqueno 6a catalizada por la urea 34 en presencia de distintas concentraciones de ácido (±)-35a, empleando CHCl3 como disolvente y en las mismas condiciones de concentración y temperatura que en el estudio de 1H-RMN (Figura II.7, b). Los resultados obtenidos parecen indicar que la disgregación del catalizador 34 por el ácido (±)-35a podrían estar directamente relacionada con el aumento de rendimiento observado en la catálisis (comparar gráficas Figura II.7, c-d). Así, el mayor efecto en la auto-asociación del catalizador 34 ocurre en la adición de 0.5 y 1 equivalentes de aditivo (±)-35a respecto a éste, coincidiendo con un aumento significativo del rendimiento de la reacción. Aunque la disgregación del catalizador urea 34 continuaría para mayores concentraciones de aditivo (±) 35a, obteniéndose mayores rendimientos, la catálisis de la reacción por parte del ácido (±)-35a comenzaría a ser significativa, afectando negativamente a la selectividad del proceso (Figura II.7, d). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 52 Figura II.7. (a) Aumento de intensidad y apantallamiento de la señal NHa. (b) Resultados obtenidos en la adición de indol (5a, 0.15 mmol) al nitroalqueno (6a, 0.1 mmol) catalizada por la urea 34 (0.02 mmol) a distintas concentraciones de ácido. (c) Variación de la integral de la señal de urea 34 al aumentar la concentración de ácido (±)-35a. (d) Variación de los resultados catalíticos al aumentar la concentración de ácido ácido (±)-35a. Así, los mejores valores de rendimiento y enantioselectividad se obtuvieron en presencia de 1 equivalente de ácido (±)-35a en relación a la urea 34. Aunque una menor agregación del catalizador podría explicar la mejora del rendimiento observada, no implica necesariamente un aumento de la enantioselectividad del proceso. Tras el estudio anterior, se llevaron a cabo diferentes experimentos con objeto de entender el aumento de selectividad observado en la reacción en presencia de ácido (±)-35a (Tabla II.4). En estudios previos llevados a cabo con la tiourea 9,56,57 se constató que la presencia y orientación en cis del grupo hidroxilo en el catalizador era crítico en la activación de la molécula de nitroalqueno 6a y en la orientación de la molécula de indol 5a en el ataque, afectando decisivamente al rendimiento y a la selectividad de la reacción. Siguiendo un comportamiento similar en nuestro caso, los catalizadores urea 37 y 38 con el grupo hidroxilo en trans y sin grupo hidroxilo, respectivamente, proporcionaron bajos rendimientos y condujeron a la obtención del producto en su forma racémica (entradas 5 y 7). Sorprendentemente, la presencia de los catalizadores 37-38 en el medio de reacción inhibe la catálisis llevada a cabo por el ácido 35a (entradas 2, 3, 6 y 8), lo que podría explicarse a través de la formación de un complejo urea·ácido (Figura II.6, b) y descartaría Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 53 los posibles modos de activación I y II (Figura II.8, b), en los cuales el ácido activa el substrato. 91 Tanto el ácido (R)-35a como su enantiómero (S)-35a proporcionaron similares resultados de rendimiento y selectividad en la catálisis con la urea 34, conduciendo a la obtención del mismo enantiómero mayoritario (S)-7a (entradas 9 y 10). Dichos resultados parecen indicar que el centro catalítico responsable de la activación de los substratos y la inducción de quiralidad pertenece a la urea 34, descartando una vez más el modo de activación I. Por otro lado, la activación del catalizador vía formación del complejo 34·35a se produciría a través del hidrógeno perteneciente al grupo carboxilo del ácido mandélico (35a). Así, el empleo de diferentes ésteres derivados de dicho ácido (±)-36a-b no mejoraron la enantioselectividad del proceso (entradas 11 y 12). Tabla II.4. Estudio del mecanismo catalítico.[a] Entrada Catalizador Aditivo Rdto. (%)[b] ee (%)[c] 1 34 - 46 36 2 - (±)-35a 41 Rac. [d] 3 - (R)- 35a 38 Rac. [d] 4 34 (±)-35a 88 55 5 37 - 13 Rac. [d] 6 37 (±)-35a 18 Rac. [d] 7 38 - 7 Rac. [d] 8 38 (±)-35a 25 Rac. [d] 9 34 (R)-35a 85 55 10 34 (S)-35a 90 55 11 34 (±)-36a 57 40 12 34 (±)-36b 55 37 13 34 35m 83 48 14 34 (S)-35n 64 55 15 34 MeOH 68 40 [a] A una mezcla de catalizador 34,37,38 (0.02 mmol), aditivo 35a,m,n o 36a,b y nitroalqueno 6a (0.1 mmol) se le adiciona indol 5a (0.15 mmol) y CHCl3 (0.5 mL); [b] Tras purificación por columna cromatográfica; [c] Determinado mediante HPLC quiral; [d] Obtenido el producto racémico. 91 Xu, H.; Zuend, S. J.; Woll, M. G; Tao, Y.; Jacobsen, E. N. Science 2010, 327, 986-990. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 54 La presencia del grupo hidroxilo en el ácido mandélico (35a) y el láctico (35n) podría intervenir en activación del catalizador, proporcionando mejores resultados de selectividad que el ácido fenilacético (35m) (entradas 4, 13 y 14). Por otro lado, la acidez del hidrógeno presente en el aditivo podría ser importante en la activación del catalizador. Así, la adición de metanol, aunque mejora el rendimiento como consecuencia de la posible disgregación del catalizador, no mejora el exceso enantiomérico (entrada 15). A la vista de dichos resultados, proponemos un mecanismo catalítico en el cual el ácido se encontraría coordinado a la urea 34 a través del oxígeno del motivo urea, polarizando la molécula de catalizador y aumentando la acidez de sus unidades N-H. En el complejo resultante, el centro activo de la urea 34 llevaría a cabo la transformación de los substratos, activando el nitroalqueno 6a a través de sus unidades N-H y redirigiendo el ataque de la molécula de indol 5a hacia la cara Re del nitroalqueno a través del grupo hidroxilo (TS4) (Figura II.8, a). Figura II.8. (a) Estado de transición TS4 propuesto. (b) Otros modos de activación (I y II). Puesto que la espectrometría de masas constituye una importante herramienta en el estudio de las reacciones orgánicas, 92 se llevó a cabo el análisis de la mezcla de urea 34·ácido (±)-35a (0.02 mmol:0.02 mmol) en cloroformo (0.5 mL) empleando dicha técnica. Los resultados obtenidos parecen apoyar nuestra hipótesis de la formación de un complejo urea-ácido en el medio de reacción. Así, en el espectro catiónico obtenido directamente de la vaporización de la mezcla, se encontraron las señales correspondientes a distintos agregados entre el catalizador 34 y el aditivo ácido (±)-35a (Figura II.9). Aunque no se observó la formación de agregados entre moléculas de urea, no podemos descartar la presencia de dichas especies en el medio de reacción. 92 Santos, L. S. (Ed.) Reactive Intermediates. Wiley-VCH, Weinheim, 2001. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 61 (S)-3-(2-Nitro-1-(tiofen-2-il)etil)-1H-indol (7ah)95 Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 7ah fue obtenido con un rendimiento del 68%. El ee de 52% fue determinado por HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IA, n-hexano/isopropanol 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0 nm): Tmayor = 19.1 min; Tminor = 17.2 min. [α]D24 = +10.6 (c = 0.46, CH2Cl2, 52% ee). {lit.,95 [α]D20 = +24.3 (c = 1.0, CH2Cl2, (S)-7ah, 82% ee)}. (S)-3-(1-(Furan-2-il)-2-nitroetil)-1H-indol (7ai)95 Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 7ai fue obtenido con un rendimiento del 58%. El ee de 50% fue determinado por HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IB, n-hexano/isopropanol 80:20, 1 mL min-1, λ = 219.9 nm): Tmayor = 16.7 min; Tminor = 12.6 min. [α]D25 = -16.4 (c = 1.24, CH2Cl2, 50% ee). {lit.,95 [α]D20 = -78 (c = 1.0, CH2Cl2, (S)-7ai, 82% ee)}. (S)-5-Cloro-3-(2-nitro-1-feniletil)-1H-indol (7ba)56 Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 7ba fue obtenido con un rendimiento del 36%. El ee de 50% fue determinado por HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IA, n-hexano/isopropanol 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0 nm): Tmayor = 13.3 min; Tminor = 12.1 min. [α]D25 = -14.7 (c = 0.83, CH2Cl2, 50% ee). {lit.,67a [α]D20 = -27.8 (c = 1.1, CH2Cl2, (S)-7ba, 90% ee)}. (S)-5-Fuoro-3-(2-nitro-1-feniletil)-1H-indol (7ca)89 Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 7ba fue obtenido con un rendimiento del 43%. El ee de 53% fue determinado por HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IA, n-hexano/isopropanol 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0 nm): Tmayor = 13.7 min; Tminor = 12.2 min. [α]D25 = +6.3 (c = 0.92, CHCl3, 53% ee). {lit.,89 [α]D20 = +11 (c = 0.38, CHCl3, (S)-7ca, 86% ee)}. (S)-5-Metoxi-3-(2-nitro-1-feniletil)-1H-indol (7da)59 Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 7da fue obtenido con un rendimiento del 98%. El ee de 55% fue determinado por HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IA, n-hexano/isopropanol 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0 nm): Tmayor = 20.4 min; Tminor = 17.1 min. [α]D23 = -15.5 (c = 0.34, CH2Cl2, 55% ee). {lit.,72 [α]D20 = -28.4 (c = 1.0, CH2Cl2, (S)-7da, 86% ee)}. II.7.3. Procedimiento general para el estudio del efecto del aditivo en la agregación del catalizador por 1H-RMN A una suspensión de urea 34 (0.02 mmol, 8.08 mg) en CDCl3 (0.5 ml) se le adicionan cantidades sucesivas de ácido mandélico racémico ((±)-35a) (0.01 mmol, 1.55 mg, entradas 2-5, Tabla II.3; 0.02 mmol, 3.11 mg, entradas 6-8, Tabla II.3) obteniendo el correspondiente espectro de 1H-RMN tras cada adición. Para el estudio se empleó un espectrómetro Bruker AV-500 MHz. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 62 II.7.4. Procedimiento general para la preparación de los geles A la urea 34 (0.017 mmol, 7.0 mg) se le adiciona una disolución stock 0.017 M del aditivo 35a,h,n,j-36a en CHCl3 (0, 0.1, 0.3 y 0.9 mL para los ratios molares de 0.1, 0.3 y 0.9, respectivamente) y se completa hasta el volumen de 1 mL con CHCl3 puro comercial. Posteriormente, los geles fueron preparados mediante ciclos de calentamiento-enfriamiento, dejándose reposar durante una noche. Para estudiar la estabilidad del gel, se invirtió la posición del vial y se observó si el gel resultante fluía hacia la parte superior del vial (gel inestable) o si el gel se mantenía en la parte inferior (gel estable). II.7.5. Procedimiento general para el cálculo de Tgel El cálculo de las correspondientes Tgel se realizó tras dejar el gel una noche en reposo, siendo considerada como la temperatura a partir de la cual se produce el flujo del gel al invertir el vial. Para el estudio se empleó un equipo que constaba de placa calefactora con control de temperatura y una placa isoterma. Cada medida fue repetida dos veces, siendo el error estimado de ±2 °C. Los valores de Tgel proporcionados (Tabla II.5) corresponden a la fase gel una vez separado el líquido generado por el aditivo ácido. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 63 II.7.6. Estudio por 1H-RMN de la agregación del catalizador en presencia de ácido Figura II.E1. Urea 34 (0.02 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Figura II.E2. Urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.01 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 64 Figura II.E3. Urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.02 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Figura II.E4. Urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.03 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 65 Figura II.E5. Urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.04 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Figura II.E6. Urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.06 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 66 Figura II.E7. Urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.08 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Figura II.E8. Urea 34 (0.02 mmol), ácido (±)-35a (0.10 mmol) y mesitileno (0.075 mmol). Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 67 II.7.7. Cromatogramas de HPLC quiral Figura II.E9. Mezcla racémica de 7aa. Columna Daicel Chiralpak IA (n-hexano/isopropanol = 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0). Figura II.E10. Muestra quiral de (S)-7aa empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 68 Figura II.E11. Muestra quiral de (S)-7aa empleando urea 34 como catalizador. Figura II.E12. Mezcla racémica de 7ab. Columna Daicel Chiralpak IA (n-hexano/isopropanol = 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0). Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 69 Figura II.E13. Muestra quiral de (S)-7ab empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Figura II.E14. Muestra quiral de (S)-7ab empleando urea 34 como catalizador. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 70 Figura II.E15. Mezcla racémica de 7ac. Columna Daicel Chiralpak IA (n-hexano/isopropanol = 90:10, 1 mL min-1, 236.7). Figura II.E16. Muestra quiral de (S)-7ac empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 77 Figura II.E29. Muestra quiral de (S)-7ag empleando urea 34 como catalizador. Figura II.E30. Mezcla racémica de 7ah. Columna Daicel Chiralpak IA (n-hexano/isopropanol = 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0 nm). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 78 Figura II.E31. Muestra quiral de (S)-7ah empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Figura II.E32. Muestra quiral de (S)-7ah empleando urea 35a como catalizador. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 79 Figura II.E33. Mezcla racémica de 7ai. Columna Daicel Chiralpak IB (n-hexano/isopropanol = 80:20, 1 mL min-1, λ = 219.9 nm). Figura II.E34. Muestra quiral de (S)-7ai empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 80 Figura II.E35. Muestra quiral de (S)-7ai empleando urea 34 como catalizador. Figura II.E36. Mezcla racémica de 7ba. Columna Daicel Chiralpak IA (n-hexano/isopropanol = 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0 nm). Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 81 Figura II.E37. Muestra quiral de (S)-7ba empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Figura II.E38. Muestra quiral de (S)-7ba empleando urea 34 como catalizador. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 82 Figura II.E39. Mezcla racémica de 7ca. Columna Daicel Chiralpak IA (n-hexano/isopropanol = 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0). Figura II.E40. Muestra quiral de (S)-7ca empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Capítulo II. Alquilación de Fridel-Crafts de Indoles 83 Figura II.E41. Muestra quiral de (S)-7ca empleando urea 34 como catalizador. Figura II.E42. Mezcla racémica de 7da. Columna Daicel Chiralpak IA (n-hexano/isopropanol = 90:10, 1 mL min-1, λ = 254.0 nm). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 84 Figura II.E43. Muestra quiral de (S)-7da empleando urea·AH (34·(±)-35a) como catalizador. Figura II.E44. Muestra quiral de (S)-7da empleando urea 34 como catalizador. CAPÍTULO III ADICIÓN CATALÍTICA ENANTIOSELECTIVA DE NITROALCANOS A SUBSTRATOS DE TIPO HIDRAZONA Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 93 III.2. Objetivos Con la idea de explorar metodologías más eficientes para la síntesis de β-nitroalquilhidrazidas enantioenriquecidas 13 y de establecer nuevos procesos aza-Henry catalíticos, se proponen los siguientes objetivos para la presente investigación: a) Explorar la reacción aza-Henry asimétrica de hidrazonas vía organocatálisis. Como se ha demostrado en el campo de la catálisis con substratos imina 1, la Organocatálisis Asimétrica ha resultado ser una herramienta sumamente eficaz en el desarrollo de nuevos procesos aza-Henry enantioselectivos, los cuales emplean organocatalizadores que actúan mediante el establecimiento de enlaces de hidrógeno con los substratos. Siguiendo esta estrategia catalítica, pensamos que la presencia de cantidades subestequiométricas de bases/ácidos de Brønsted quirales en el medio de reacción podría catalizar la adición de nitroalcanos 2 a N-acilhidrazonas 12, conduciendo a la obtención de las correspondientes β-nitroalquilhidrazidas enantioméricamente enriquecidas 13 (Esquema III.6). Dicho estudio estaría enfocado a la obtención de derivados alquil sustituidos, de los cuales existen tan solo unos pocos ejemplos en la bibliografía, complementando así al procedimiento catalítico desarrollado anteriormente en el seno de nuestro grupo y descrito en el apartado previo (Esquema III.5), el cual permite acceder a los correspondientes derivados arílicos.131 Esquema III.6. Reacción aza-Henry catalítica asimétrica de hidrazonas 12. b) Estudiar el mecanismo catalítico del proceso. Tras explorar el empleo de distintos organocatalizadores y optimizar las condiciones de reacción, se llevará a cabo el estudio del mecanismo catalítico. Así, una mayor comprensión de las interacciones creadas entre el catalizador y los substratos durante el estado de transición podría ser clave para entender el origen de la selectividad observada en la reacción permitiendo, en el futuro, diseñar catalizadores más eficientes para llevar a cabo el proceso. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 94 III.3. Discusión de los resultados III.3.1. Estudio catalítico de la adición de nitroalcanos a hidrazonas alquil sustituidas en presencia de ácidos/bases de Brønsted quirales En un primer estudio, decidimos explorar la actividad catalítica de alcaloides pertenecientes a la familia de las cinchonas y sus derivados, los cuales han demostrado ser candidatos adecuados para el desarrollo de otras reacciones de aza-Henry enantioselectivas.116 Estos compuestos naturales quirales han sido ampliamente empleados en Organocatálisis Asimétrica, presentando varias ventajas como la elevada disponibilidad de gran número de sus derivados, su bajo coste, o la posibilidad de ser ampliamente funcionalizados a través de su grupo hidroxilo.29c,115, 133 Como hipótesis de partida, pensamos que la base quinuclidínica presente en la estructura de estos alcaloides podría llevar a cabo la activación del substrato nitroalcano 2 vía desprotonación, fijando el nitronato resultante mediante enlaces de hidrógeno y proporcionando el resto de la estructura del catalizador un entorno asimétrico óptimo para la correcta inducción de quiralidad durante el ataque a la hidrazona 12. Asimismo, la presencia simultánea de grupos dadores de enlaces de hidrógeno en la estructura del catalizador podría poseer un papel relevante en la catálisis, fijando y orientando el substrato N-acilhidrazona 12 durante el estado de transición. Este posible modo de activación bifuncional en presencia de compuestos derivados de cinchona podría aportar buenas reactividades, a la par que una adecuada transferencia de quiralidad a los substratos (Figura III.2, a). Por otro lado, como se ha observado en la catálisis con iminas 1, el empleo de ácidos de Brønsted quirales también podría proporcionar buenos resultados de selectividad.117 Figura III.2. a) Modo de activación bifuncional hipotético en presencia de bases de Brønsted quirales con grupos dadores de enlace de hidrógeno en su estructura. b) Posible modo de activación bifuncional por ácidos de Brønsted quirales con grupos aceptores de enlace de hidrógeno. En este otro enfoque catalítico, el ácido podría estar involucrado en la activación del sustrato N-acilhidrazona 12, fijando la correspondiente especie protonada mediante enlace de hidrógeno y proporcionando a su vez un entorno asimétrico en el ataque del nitroalcano 2 (Figura III.2, b). La presencia simultánea de grupos aceptores de enlace de hidrógeno en el catalizador podría orientar al nitroalcano (en su forma tautomérica) durante el ataque a la hidrazona activada. 133 Yeboah, E. M. O.; Yeboah, S. O.; Singh, G. S. Tetrahedron 2011, 67, 1725-1762. Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 95 Esquema III.7. Estudio de la actividad catalítica de los compuestos 16a-k en la adición asimétrica de nitrometano (2a) a la N-acilhidrazona (12a). [n.r. = no reacción; rac. = racémico] Siguiendo nuestra hipótesis de partida, se evaluó la actividad catalítica de diferentes derivados de cinchona 16a-g, así como otras bases 16h,i y ácidos de Brønsted quirales 16j,k, escogiendo como modelo de reacción la adición de nitrometano (2a, 10 eq.) a la N-acilhidrazona isopropil sustituida (12a, 0.1 mmol). El estudio se llevó a cabo en diclorometano, a temperatura ambiente, empleando un 20% del correspondiente catalizador 16a-k (Esquema III.7). Las reacciones se purificaron transcurridos tres días, comparándose las distintas reactividades y selectividades obtenidas en el proceso. Entre los distintos derivados de cinchona testados, el catalizador quinina (16a) proporcionó los mejores resultados de reactividad y selectividad (22% rdto., 34% ee). Otros catalizadores, como la cinchonina (16c) (8% rdto., 22% ee) y la escuaramida derivada de epi-cinchonidina 16e (14% rdto., 18% ee), también proporcionaron selectividades prometedoras, aunque acompañadas de menores reactividades. Asimismo, el empleo de las biscinchonas 16f (4% rdto., 10% ee) y 16g (15%, 16% ee) proporcionó ligeros excesos enantioméricos. Por último, la 9-desoxi-9-amino-epicinchonidina (16d) condujo a la obtención del producto racémico, y la protección del grupo hidroxilo de la quinina (16a) con un grupo éster (catalizador 16b), conllevó la pérdida de su actividad catalítica. Por otro lado, el empleo de bases de Brønsted derivadas de la 2piperidilciclohexilamina 16h,i no proporcionaron resultados catalíticos significativos. En cuanto al empleo de ácidos de Brønsted, el catalizador derivado de ácido fosfórico 16j proporcionó buenos resultados de enantioselectividad (6% rdto., 52% ee), mientras que el compuesto 16k no catalizó la reacción. Aunque el mejor exceso enantiomérico se obtuvo en presencia del ácido 16j, dicho aumento de selectividad fue acompañado de una pérdida significativa de la reactividad. Así, tras Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 96 este primer estudio, se escogió el catalizador 16a como el más adecuado para llevar a cabo el proceso, el cual tiene un bajo coste y presenta un balance óptimo entre selectividad y reactividad. Los resultados obtenidos en presencia del catalizador 16a resultan prometedores teniendo en cuenta los pocos ejemplos de β-nitrohidrazidas alquil sustituidas presentes en la bibliografía y la escasa metodología existente para la síntesis asimétrica de estos compuestos, lo que nos animó a optimizar distintos parámetros de la reacción en vistas a mejorar los resultados catalíticos. Puesto que la naturaleza del medio en el cual transcurre la reacción puede afectar a las interacciones creadas entre el catalizador y los sustratos, modulando la reactividad y selectividad proporcionadas por el catalizador, se exploraron otros disolventes en los que llevar a cabo el proceso. Para ello, se adicionó nitrometano (2a) a la N-acilhidrazona 12a en un amplio espectro de disolventes de distinta polaridad, usando quinina (16a) como catalizador. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente, empleando un 20% de carga catalítica (Tabla III.1). Tabla III.1. Estudio del disolvente en la adición catalítica de nitrometano (2a) a la hidrazona 12a.[a] Entrada Disolvente Rdto. (%)[b] ee (%)[c] 1 Hexano n.r.[d] ˗ 2 Cloroformo 21 39 3 Diclorometano 22 34 4 1,2-Dicloroetano 18 30 5 Tolueno 7 25 6 Xileno 15 24 7 Benzonitrilo 8 27 8 Nitrobenceno 14 28 9 Tetrahidrofurano 4 8 10 Dioxano n.r. [d] ˗ 11 Acetato de etilo n.d.[e] 26 12 Acetonitrilo 11 34 13 Acetona 3 30 14 Nitrometano (2a) 36 42 15 Metanol 7 Rac.[f] [a] A una suspensión de catalizador 16a y N-acilhidrazona 12a (0.1 mmol) en la cantidad de disolvente indicada, y a la temperatura indicada, se le adiciona el nitroalcano 2a (1 mmol). La reacción se deja agitando a la temperatura indicada durante 3 días. [b] Tras purificación por cromatografía en columna (n-hexano/AcOEt 7:3). [c] Determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 347.9 nm): τmayor = 19.7 min; τminor = 22.7 min). [d] No se produce la reacción (seguido por CCF). [e] No determinado. [f] Obtenido el producto racémico. Comparando los nuevos resultados con los obtenidos inicialmente en diclorometano, se observó que otros disolventes halogenados proporcionaban similares rendimientos, produciéndose un aumento de la selectividad al disminuir la polaridad del haloalcano correspondiente (entradas 2- Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 97 4). Así, el mejor exceso enantiomérico en este tipo de disolventes se obtuvo cuando la reacción transcurrió en cloroformo (entrada 2, 21% rdto., 39% ee). Por otro lado, el empleo de disolventes aromáticos de distinta polaridad no mejoró los resultados catalíticos, obteniéndose en general, peores reactividades y selectividades, ligeramente inferiores a las de los disolventes halogenados (entradas 5-8). El uso de distintos disolventes polares apróticos como acetonitrilo o acetona proporcionaron prometedores excesos enantioméricos, aunque con una disminución del rendimiento (entradas 12-13). Finalmente, se observó un aumento considerable de la reactividad y la selectividad de la reacción al emplear el nitroalcano 2a como disolvente (entrada 14, 36% rdto., 42% ee), por lo que se eligió éste como el disolvente más adecuado para llevar a cabo el proceso. Dicho aumento de la reactividad podría estar relacionado tanto con la naturaleza del disolvente como la presencia de un mayor número de equivalentes de nitrometano (2a) en el medio de reacción. Tras la elección del disolvente, se optimizaron otros parámetros de la reacción, incluyendo la carga catalítica y el volumen de disolvente, con objeto de mejorar el rendimiento y la enantioselectividad proporcionados por el catalizador 16a (Esquema III.8). Dado el bajo coste del catalizador 16a, decidimos explorar el efecto de mayores cargas catalíticas en la reactividad y selectividad de la reacción (Esquema III.8, a). Por un lado, un aumento del 20% al 30 mol% de catalizador mejoró la reactividad del proceso de manera significativa (36% y 44% rdto., respectivamente), sin afectar a la selectividad de la reacción. El uso de mayores cantidades de catalizador (40 mol%) condujo a la obtención de similares rendimientos y excesos enantioméricos, por lo que se descartó emplear cargas catalíticas superiores al 30%. Esquema III.8. Estudio de la carga catalítica (a) y el volumen del disolvente (b) en la adición catalítica enantioselectiva de nitrometano (2a) a la hidrazona 12a. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 98 Por otro lado, el uso de menores cantidades de quinina 16a (10 mol%) condujo a la obtención del producto 13aa con peores rendimientos. Tras el estudio anterior, se escogió la carga catalítica del 30% como la más adecuada para llevar a cabo el proceso. Posteriormente, se evaluó el empleo de distintos volúmenes de nitroalcano (2a) en la reacción, siendo la carga catalítica, en todos los casos, del 30% (Esquema III.8, b). En el estudio, se comprobó que la dilución del medio de reacción (junto con el empleo de un mayor número de equivalentes de nitrometano 2a) tenía un efecto beneficioso en la catálisis, produciéndose un aumento considerable del rendimiento de la reacción acompañado de similares excesos enantioméricos. Dicho balance reactividad-selectividad resultó óptimo al emplear 1 mL de nitroalcano 2a (57% rdto., 40% ee). Así, un mayor volumen de disolvente (1.5 mL) no mejoró significativamente ni el rendimiento ni la enantioselectividad del proceso (60% rdto., 38% ee). Por último, tras optimizar las condiciones de reacción, se estudió el empleo de aditivos ácidos 17 en el proceso catalítico. Siguiendo nuestra propuesta preliminar de la posible activación bifuncional de los substratos por derivados de cinchona (Figura III.2, a), la base quinuclidínica de la molécula de quinina (16a) llevaría a cabo la activación del nitroalcano 2a vía desprotonación, sirviendo el resto de la molécula de catalizador 16a como entorno quiral para que el proceso transcurra de manera enantioselectiva. Simultáneamente, el grupo hidroxilo presente en la estructura del catalizador podría activar o fijar la hidrazona 12a durante el ataque del nitroalcano. Teniendo en mente este posible mecanismo catalítico, se decidió explorar el empleo de ácidos de Brønsted externos que pudieran activar el substrato hidrazona 12a de manera más eficiente que el grupo hidroxilo del catalizador 16a. Así, durante el estado de transición, la activación cooperativa de los substratos por parte del catalizador 16a y el aditivo ácido 17 podría proporcionar mejores reactividades (Esquema III.9). Por otro lado, algunos autores han propuesto que catalizadores tiourea podrían activar el grupo nitro del nitroalcano, favoreciendo así su desprotonación por la base del catalizador.112a Esquema III.9. Empleo de los aditivos ácidos de Brønsted 17 en la adición de nitrometano (2a) a la hidrazona 12a catalizada por quinina (16a). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 99 En este sentido, se llevó a cabo el proceso catalítico en las condiciones óptimas de reacción usando los aditivos 17a-c (Esquema III.9). Para el estudio, se empleó una relación catalizador 16a·aditivo de 2:1. La reacción se purificó tras tres días a temperatura ambiente. Al llevar a cabo dichos experimentos, se comprobó que el empleo de los ácidos de Brønsted externos 17 no mejoraba la reactividad del proceso, descartando su posible papel como co-catalizadores de la reacción. De hecho, el uso de estos aditivos proporcionó, en general, peores resultados. Esto podría explicarse mediante una posible interacción del aditivo con el centro básico del catalizador 16a, inhibiendo la desprotonación del nitroalcano 2a y dando lugar a peores rendimientos (Esquema III.10). Esquema III.10. (a) Activación hipotética de la molécula de nitroalcano 2a por el grupo amino básico del catalizador 16a. (b) Posible protonación del catalizador en presencia de aditivos ácidos. Tras el estudio anterior, el catalizador 16a condujo a la obtención de la correspondiente βnitrohidrazida alquil sustituida 13aa con rendimientos y enantioselectividades sin precedentes en este tipo de compuestos (57% rdto., 40% ee), lo que nos llevó a estudiar en profundidad la aplicabilidad del procedimiento catalítico, llevando a cabo la reacción con diferentes Nacilhidrazonas sustituidas 12a-j y nitroalcanos 2a-b (Tabla III.2). En general, la adición de nitrometano (2a) a las hidrazonas alquil sustituías 12b-i condujo a la obtención de los correspondientes aductos 13ba-13ia con similares selectividades a la obtenida para el compuesto 13aa (37-45% ee). En lo que respecta al rendimiento, tanto la sustitución del carbono en α al doble enlace C=N, como el carácter inductivo del sustituyente en R1, afectaron de manera significativa a la reactividad del proceso catalítico. Así, el empleo de hidrazonas menos impedidas 12b,e-i, con sustituyentes alquilo lineales, condujo a la obtención de los correspondientes productos 13ba,ea-ia con muy buenos rendimientos (74-91%, entradas 2,5-9), mientras que no se observó la aparición de producto en la adición de nitrometano (2a) a la hidrazona 12j, la cual portaba un sustituyente terc-butilo en su estructura (entrada 10). Por otro lado, la sustitución del grupo nitro en la hidrazona 12b (entrada 2, 91% rdto.) por los halógenos Cl y Br, de menor carácter electroatractor, condujo a la formación de los correspondientes productos 13ca-da con menores rendimientos (entradas 3 y 4, 55% y 24% rdto., respectivamente). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 100 Tabla III.2. Estudio de substrato en la reacción aza-Henry de hidrazonas catalizada por quinina (16a).[a] Ent. N-Acilhidrazona 12 Nitroalcano 2 Aducto Rdto (%)[b] rd ee (%)[c] 1 12a R1 = NO2 R2 = i-Pr 2a R3 = H 13aa 57 ˗ 40 2 12b R1 = NO2 R2 = Me 2a R3 = H 13ba 91 ˗ 45 3 12c R1 = Cl R2 = Me 2a R3 = H 13ca 55 ˗ 37 4 12d R1 = Br R2 = Me 2a R3 = H 13da 24 ˗ 39 5 12e R1 = NO2 R2 = Et 2a R3 = H 13ea 79 ˗ 39 6 12f R1 = NO2 R2 = n-Hx 2a R3 = H 13fa 79 ˗ 39 7 12g R1 = NO2 R2 = i-Bu 2a R3 = H 13ga 83 ˗ 40 8 12h R1 = NO2 R2 = Bn 2a R3 = H 13ha 74 ˗ 43 9 12i R1 = NO2 R2 = -CH2-Bn 2a R3 = H 13ia 80 ˗ 41 10 12j R1 = NO2 R2 = t-Bu 2a R3 = H 13ja n.r.[d] ˗ ˗ 11[e] 12i R1 = NO2 R2 = -CH2-Bn 2a R3 = H 13ia 32 ˗ 51 12[f] 12i R1 = NO2 R2 = -CH2-Bn 2a R3 = H 13ia n.r.[d] ˗ ˗ 13[g] 12i R1 = NO2 R2 = -CH2-Bn 2a R3 = H 13ia 18 ˗ 56 14[f] 12b R1 = NO2 R2 = Me 2b R3 = Me 13bb 65 58:42 54[h] 15[f] 12e R1 = NO2 R2 = Et 2b R3 = Me 13eb 40 63:37 50[h] 16[f] 12f R1 = NO2 R2 = n-Hx 2b R3 = Me 13fb 27 69:31 72[h] 17[f] 12g R1 = NO2 R2 = i-Bu 2b R3 = Me 13gb 25 71:29 77[h] 18[f] 12i R1 = NO2 R2 = -CH2-Bn 2b R3 = Me 13ib 41 63:37 73[h] [a] A una mezcla de catalizador 16a (0.03 mmol) e hidrazona 12a-k (0.1 mmol) se le adiciona el correspondiente nitroalcano 2a-b (1 mL). La mezcla de reacción se mantiene agitando tres días a temperatura ambiente. [b] Tras purificación por columna cromatográfica. [c] Determinado mediante HPLC quiral. [d] No se observa la formación de producto por CCF. [e] La reacción transcurrió a 10 °C durante 4 días. [f] La reacción transcurrió a -20 °C durante 7 días. [g] La reacción transcurrió a -20 °C durante 5 días empleando una mezcla 2a/cloroformo 5:1. [h] Para el diastereoisómero mayoritario. Las buenas reactividades obtenidas en la reacción al emplear hidrazonas con sustituyentes alquilo lineales nos permitieron llevar a cabo el proceso catalítico a menores temperaturas, puesto que es ampliamente conocido que una disminución de la temperatura suele tener un efecto beneficioso en la enantioselectividad de la reacción. Así, a la temperatura de 10 ºC, la hidrazona 12i reaccionó para dar el correspondiente producto 13ia con una selectividad ligeramente superior a la obtenida a temperatura ambiente (entradas 9 y 11, 41% ee y 51% ee, respectivamente), aunque con un rendimiento sensiblemente inferior (80% rdto. vs 32% rdto.), mientras que el empleo de una mezcla nitrometano (2a)/cloroformo 5:1 como disolvente, a baja temperatura (-20 °C), proporcionó el mejor exceso enantiomérico en la síntesis de dicho compuesto 13ia (entrada 13, 56% ee), aunque con bajos rendimientos (18% rdto.). El uso de nitroetano (2b) como disolvente en lugar de nitrometano (2a) proporcionó mejores reactividades a baja temperatura (-20 °C) (comparar entradas 12 y 18), lo que permitió obtener los aductos 13bb-ib con buenos excesos enantioméricos (50-77% ee) y rendimientos aceptables (25-65%). La reacción transcurrió, en general, con moderada diastereoselectividad, obteniéndose las mejores relaciones diastereoméricas para los compuestos 13fb,gb (entradas 16 y 17, 69:31 y 71:29 rd, respectivamente). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 101 III.3.2. Estudio del mecanismo catalítico Tras estudiar la actividad catalítica de los compuestos 16a-k, optimizar las condiciones de reacción y estudiar la aplicabilidad del proceso a diferentes substratos, se llevó a cabo una serie de experimentos con el objetivo de elucidar un posible mecanismo para la adición asimétrica de nitroalcanos 2 a hidrazonas 12 en presencia de quinina (16a), seleccionado como el catalizador más adecuado en este trabajo. Como punto de partida, nos inspiramos en los mecanismos descritos previamente para reacciones Henry enantioselectivas catalizadas por bases de Brønsted quirales.99, 134 Dichos procesos, los cuales contemplan la adición de nitroalcanos a substratos electrofílicos de tipo aldehído (Z=O) o imina (Z=N), constan generalmente de tres etapas: en primer lugar, el catalizador activa el nitroalcano a través de su grupo amino básico, dando lugar a la formación del correspondiente anión nitronato, el cual se comporta como nucleófilo en la reacción (Esquema III.11). En una segunda etapa, el anión nitronato, formando un complejo quiral con el catalizador protonado, ataca al carbono sp2 del electrófilo, trascurriendo el proceso de manera enantioselectiva. Por último, en una tercera etapa, el intermedio resultante es protonado y el catalizador se regenera, iniciándose un nuevo ciclo catalítico (Esquema III.11). Esquema III.11. Mecanismo típico en la adición de nitroalcanos a substratos imina y aldehído en presencia de bases de Brønsted quirales. En un primer experimento, se monitorizó la desaparición del substrato hidrazona 12 a lo largo del tiempo mediante espectroscopia de 1H-RMN, empleándose como modelo de reacción la adición de nitrometano deuterado (CD3NO2) a la hidrazona 12c catalizada por quinina (16a) (Figura III.3). 134 a) Boruwa, J.; Gogoi, N.; Saikia, P. P.; Barua, N. C. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315-3326; b) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Laso, A. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2561-2574; c) Alvarez-Casao, Y.; MarquésLópez, E.; Herrera, R. P. Symmetry 2011, 3, 220-245. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 102 La reacción se llevó a cabo en una mezcla CD3NO2/CDCl3 3:2, empleando un 30% de carga catalítica. Figura III.3. Variación de la concentración de N-acilhidrazona 12c frente al tiempo de reacción. A una disolución de hidrazona 12c (9.83 mg, 0.050 mmol), catalizador 16a (4.97 mg, 0.015 mmol) y estándar interno (mesitileno, 6.13 mg, 0.050 mmol) en cloroformo deuterado (0.20 mL), se le adiciona nitrometano deuterado (NO2CD3, 0.30 mL, 5.54 mmol). La reacción transcurrió a la temperatura de 22.5 °C. En la figura, se muestran dos réplicas superpuestas. Tras representar el logaritmo de la concentración de substrato 12c frente al tiempo de reacción, se observó que los datos obtenidos se ajustaban a una recta (Figura III.4). Esto indicaría que el proceso sigue una cinética de pseudoprimer orden, dependiendo la velocidad de reacción únicamente de la concentración de hidrazona 12c. Así, la reacción seguiría la siguiente ecuación cinética global: v = k’ [12c] siendo k’ = k [CD3NO2]α [16a]β Ecuación (1) La ecuación cinética obtenida sugiere que la velocidad de la reacción podría estar gobernada por una única etapa lenta, en la cual participaría el substrato hidrazona 12. Dicho experimento no proporcionó información acerca del papel del nitroalcano en dicha etapa, puesto que al encontrarse en franco exceso, su concentración no variaría significativamente a lo largo de la reacción y debería incluirse en la constante cinética, no observándose dependencia con la velocidad de reacción. Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 109 III.5. Experimental III.5.1. Información general Todos los disolventes y reactivos comerciales fueron usados tal cual se recibieron. El seguimiento de las reacciones se llevó a cabo mediante cromatografía en capa fina (CCF) empleando láminas de aluminio recubiertas de sílica gel con indicador de fluorescencia (60 F254, 0.2 mm grosor, Merk), observándose los distintos compuesto a λ = 254 nm. Los productos 13aa-13nb fueron purificados mediante cromatografía en columna, empleando sílica-gel (0.06-0.2 nm, Sigma) como fase estacionaria y una mezcla de n-hexano/acetato de etilo comerciales como eluyente. Los rendimientos proporcionados en el estudio corresponden al producto aislado tras purificación. Los excesos enantioméricos de los productos fueron determinados mediante un equipo de HPLC (Waters 600) con columnas quirales (Daicel Chiralpak IA, IB y IC) empleando mezclas de n-hexano/acetato de etilo (compuestos 13aa-ia,ib) y n-hexano/tetrahidrofurano (compuestos 13bbgb) comerciales de calidad HPLC. La rotación específica de los productos fue determinada en un polarímetro Jasco P-1020, empleándose como disolvente acetona comercial de calidad HPLC. Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de los reactivos de partida y de los productos fueron adquiridos en espectrómetros de RMN Bruker ARX 300 MHz y Bruker AV 400 MHz, empleándose DMSO-d6 como disolvente deuterado. Los espectros de HRMS de los reactivos de partida y de los productos fueron obtenidos empleando el método de ionización ESI y un analizador MicroTof-Q. Los puntos de fusión de los reactivos de partida y los productos fueron medidos en un equipo Gallenkamp MPD 350 BM 2.5. Las N-acilhidrazonas 12a,g,i,j fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento descrito en la bibliografía. 139 Los datos espectroscópicos correspondientes a los reactivos de partida 12a,139, 140 12g,139,140 12i,139 12j,139,140 y al producto 13ia131 fueron consistentes con los valores presentes en la bibliografía. III.5.2. Procedimiento general para síntesis de las N-acilhidrazonas 12 A una suspensión de la N-acilhidrazida comercial en diclorometano, a temperatura ambiente, se le adiciona el aldehído en exceso. La mezcla de reacción se mantiene agitando a temperatura ambiente durante un día. Tras ese tiempo, se evapora el disolvente y el crudo de reacción se recristaliza empleando etanol como disolvente. El sólido obtenido se filtra y se lava con etanol frío, obteniéndose la correspondiente N-acilhidrazona como una mezcla de isómeros (E)/(Z), altamente enriquecida en el isómero (E). (E)-N’-(2-Etiliden)-4-nitrobenzohidrazida (12b) Siguiendo el procedimiento general, a una disolución de 4-nitrobenzohidrazida (2.59 g, 14.0 mmol) en diclorometano (40 mL), se le adicionó acetaldehído en exceso (2.0 mL, 35.8 mmol). Tras recristalización, se obtuvo 1.60 g de un sólido amarillo pálido (55% rdto.), correspondiendo a una mezcla de isómeros (E)/(Z) 90:10. P.f. 197-199 °C. IR (cm-1) 3260 (N-H), 3080, 1651 (C=O), 1599, 1554 (N-H), 1518 (NO2), 1487, 1380, 1340 (NO2), 1302, 1281, 868, 843, 718. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H, RCH3), 7.77 (q, J = 7.2 Hz, 1H, N=CHR), 8.08 (d, J = 11.6 139 Herrera, R. P.; Roca-López, D.; Navarro-Moros, G. Eur. J. Org. Chem. 2010, 1450-1454. 140 Marqués-López, E.; Díez, E.; Martín-Zamora, E.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Synlett 2012, 23, 885-888. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 110 Hz, 2H, Ar-H), 8.34 (d, J = 11.6 Hz, 2H, Ar-H), 11.72 (s, 1H, N-H). 13C-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 18.4 (CH3), 123.5 (2 x CAr-H), 129.0 (2 x CAr-H), 139.3 (2 x CAr), 149.1 (2 x CAr), 149.8 (N=CHR), 161.0 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC9H9N3O3]+ [M + Na]+ 230.0542; encontrada 230.0536. (E)-N’-(2-Etiliden)-4-clorobenzohidrazida (12c) Siguiendo el procedimiento general, a una disolución de 4-clorobenzohidrazida (0.87 g, 5.0 mmol) en diclorometano (5 mL), se le adicionó acetaldehído en exceso (0.85 mL, 15.1 mmol). Tras recristalización, se obtuvo 0.42 g de un sólido blanco (42% rdto.), correspondiendo a una mezcla de isómeros (E)/(Z) 93:07. P.f. 180-182 °C. IR (cm-1) 3204 (N-H), 3061, 2914, 1647 (C=O), 1621, 1594, 1546 (N-H), 1485, 1400, 1352, 1297, 1275, 868, 842, 528. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (d, J = 5.6 Hz, 3H, RCH3), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.74 (q, J = 5.2 Hz, 1H, N=CHR), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 11.50 (s, 1H, N-H). 13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 18.4 (CH3), 128.5 (2 x CAr-H), 129.4 (2 x CAr-H), 132.3 (2 x CAr), 136.3 (2 x CAr), 148.8 (N=CHR), 161.6 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC9H9ClN2O]+ [M + Na]+ 219.0301; encontrada 219.0296. (E)-N’-(2-Etiliden)-4-bromobenzohidrazida (12d) Siguiendo el procedimiento general, a una disolución de 4-bromobenzohidrazida (1.10 g, 5.0 mmol) en diclorometano (5 mL), se le adicionó acetaldehído en exceso (0.85 mL, 15.1 mmol). Tras recristalización, se obtuvo 0.68 g de un sólido blanco (56% rdto.), correspondiendo a una mezcla de isómeros (E)/(Z) 93:07. P.f. 189-191 °C. IR (cm-1) 3187 (N-H), 3060, 2833, 1650 (C=O), 1621, 1591, 1552 (N-H), 1484, 1395, 1354, 1300, 1283, 1269, 868, 837, 504. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (d, J = 5.2 Hz, 3H, -CH3), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.74 (q, J = 5.2 Hz, 1H, N=CHR), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 11.50 (s, 1H, N-H). 13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 18.9 (CH3), 125.2 (2 x CAr), 129.6 (2 x CAr-H), 131.4 (2 x CAr-H), 132.6 (2 x CAr), 148.9 (N=CHR), 161.8 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC9H9BrN2O]+ [M + Na]+ 262.9796; encontrada 262.9790. (E)-N’-(2-Propiliden)-4-nitrobenzohidrazida (12e) Siguiendo el procedimiento general, a una disolución de 4-nitrobenzohidrazida (0.92 g, 5.0 mmol) en diclorometano (10 mL), se le adicionó propionaldehído en exceso (0.44 mL, 6.0 mmol). Tras recristalización, se obtuvo 0.52 g de un sólido amarillo pálido (47% rdto.), correspondiendo a una mezcla de isómeros (E)/(Z) 91:09. P.f. 160-162 °C. IR (cm-1) 3212 (N-H), 3055, 2973, 1651 (C=O), 1600, 1557 (N-H), 1516 (NO2), 1489, 1341 (NO2), 1325, 1302, 1279, 868, 847, 707. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H, RCH3), 2.30 (dq, J1 = 5.1 Hz, J2 = 7.5 Hz, 2H, RCH2R’), 7.78 (t, J = 5.1 Hz, 1H, N=CHR), 8.06-8.09 (m, 2H, Ar-H), 8.32-8.35 (m, Ar-H), 11.70 (s, 1H, NH). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (CH3), 25.5 (CH2) 123.6 (2 x CAr-H), 129.0 (2 x CAr-H), 139.3 (2 x CAr), 149.1 (2 x CAr), 154.5 (N=CHR), 161.2 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC10H11N3O3]+ [M + Na]+ 244.0698; encontrada 244.0693. (E)-N’-(2-Heptiliden)-4-nitrobenzohidrazida (12f) Siguiendo el procedimiento general, a una disolución de 4-nitrobenzohidrazida (0.92 g, 5.0 mmol) en diclorometano (10 mL), se le adicionó heptanal en exceso (0.86 mL, 6.0 mmol). Tras Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 111 recristalización, se obtuvo 1.02 g de un sólido amarillo pálido (74% rdto.), correspondiendo a una mezcla de isómeros (E)/(Z) 90:10. P.f. 106-108 °C. IR (cm-1) 3244 (N-H), 3073, 2938, 1660 (C=O), 1599, 1552 (N-H), 1513 (NO2), 1348 (NO2), 1318, 1288, 867, 845, 693. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.89 (m, 3H, RCH3), 1.23-1.36 (m, 6H, RCH2R’), 1.46-1.53 (m, 2H, RCH2R’), 2.25-2.30 (m, 2H, RCH2R’), 7.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H, N=CHR), 8.07-8.09 (m, 2H, Ar-H), 8.33-8.35 (m, 2H, Ar-H), 11.70 (s, 1H, N-H). 13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.9 (CH3), 22.0 (CH2), 25.9 (CH2), 28.3 (CH2), 31.0 (CH2), 32.0 (CH2), 123.6 (2 x CAr-H), 129.0 (2 x CAr-H), 139.3 (2 x CAr), 149.1 (2 x CAr), 153.7 (N=CHR), 161.1 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC14H19N3O3]+ [M + Na]+ 300.1324; encontrada 300.1319. (E)-N’-(2-Benzylmetiliden)-4-nitrobenzohidrazida (12h) Siguiendo el procedimiento general, a una disolución de 4-nitrobenzohidrazida (0.74 g, 4.0 mmol) en diclorometano (15 mL), se le adicionó fenilacetaldehído en exceso (0.59 mL, 4.8 mmol). Tras recristalización, se obtuvo 0.78 g de un sólido amarillo (68% rdto.), correspondiendo a una mezcla de isómeros (E)/(Z) 90:10. P.f. 158-160 °C. IR (cm-1) 3179 (N-H), 3046, 1654 (C=O), 1599, 1542 (N-H), 1513 (NO2), 1347 (NO2), 1284, 860, 845, 695. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H, RCH2R’), 7.23-7.38 (m, 5H, Ar-H), 7.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H, N=CHR), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 11.81 (s, 1H, N-H). 13C-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 38.4 (CH2), 123.6 (2 x CAr-H), 126,68 (CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H), 128.9 (2 x CAr-H), 129.1 (2 x CAr-H), 136.7 (CAr), 139.2 (CAr), 149.2 (CAr), 152.0 (N=CHR), 161.2 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC15H13N3O3]+ [M + Na]+ 306.0854; encontrada 306.0849. III.5.3. Procedimiento general para la adición enantioselectiva de nitroalcanos 2 a Nacilhidrazonas 12 en presencia de quinina (16a) A una mezcla de N-aclhydrazona 12 (0.1 mmol) y catalizador 16a (0.03 mmol, 9.73 mg) en un tubo de reacción, se le adiciona el correspondiente nitroalcano 2 (1 mL). La mezcla de reacción se mantiene agitando a la temperatura indicada, observándose la formación de los productos 13 mediante cromatografía en capa fina (CCF), empleando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 5:5 como eluyente. Tras el tiempo indicado, los productos 13 son purificados mediante cromatografía en columna, empleando una mezcla n-hexano/acetato de etilo como fase móvil. La relación diastereomérica (rd) de los productos fue determinada a partir de una alícuota del crudo de reacción, mediante espectroscopia de 1H-RMN empleando DMSO-d6 como disolvente. Las condiciones de reacción, así como los distintos rendimientos y selectividades obtenidas aparecen recogidos en la Tabla III.2. 2-[1-(2-Propil)-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13aa) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13aa fue sintetizado a partir de la hidrazona 12a (23.52 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13aa fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 8:2, obteniéndose 16.89 mg de un aceite amarillo (57% rdto.). El correspondiente ee (40%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 347.9 nm): τmayor = 19.7 min; τminor = 22.7 min. [α]D24.2 = -1.82 (c = 1.17, acetona, 40% ee). IR (cm-1) 3285 (N-H), 3106, 2958, 1648 (C=O), 1599, Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 112 1550 (N-H), 1523 (NO2), 1461, 1376, 1344 (NO2), 867, 849, 714. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 0.8, 6H, RCH3), 1.87-1.98 (m, 1H, R’CHR2), 3.54 (dq, J1 = 4.0 Hz, J2 = 1.2, 1H, NCHRR’), 4.54 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 = 7.9, 1H, RCH2NO2), 4.72 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 = 3.9, 1H, RCH2NO2), 5.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H, N-NH-C), 7.97-8.01 (m, 2H, Ar-H), 8.29-8.31 (m, 2H, Ar-H), 10.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 18.1 (CH3), 19.0 (CH3), 28.8 (CH), 63.2 (NCHRR’), 76.9 (RCH2NO2), 124.0 (2 x CAr-H), 129.1 (2 x CAr-H), 139.0 (CAr), 149.6 (CAr), 164.7 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC12H16N4O5]+ [M + Na]+ 319.1018; encontrada 319.1013. 2-[1-Metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ba) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13ba fue sintetizado a partir de la hidrazona 12b (20.72 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13ba fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 6:4, obteniéndose 24.50 mg de un sólido amarillo (91% rdto.). El correspondiente ee (45%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 255.5 nm): τmayor = 20.5 min; τminor = 18.7 min. [α]D28.5 = -1.91 (c = 1.23, acetona, 45% ee). P.f. 112-114 °C. IR (cm-1) 3352 (N-H), 3313 (N-H), 3110, 2977, 1665 (C=O), 1597, 1555 (N-H), 1516 (NO2), 1409, 1379, 1343 (NO2), 1324, 1305, 866, 844, 712. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H, RCH3), 3.65-3.73 (m, 1H, NCHRR’), 4.53 (dd, J1 = 13.0 Hz, J2 = 5.4, 1H, RCH2NO2), 4.62 (dd, J1 = 13.0 Hz, J2 = 7.1, 1H, RCH2NO2), 5.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H, N-NH-C), 7.54 (d, J = 8.5, 2H, Ar-H), 7.82 (d, J = 8.5, 2H, ArH), 10.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.9 (CH3), 53.4 (NCHRR’), 79.0 (RCH2NO2), 123.6 (2 x CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H), 138.6 (CAr), 149.1 (CAr), 164.3 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC10H12N4O5]+ [M + Na]+ 291.0705; encontrada 291.0709. 2-[1-Metil-2-nitroetil]-p-clorobenzohidrazida (13ca) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13ca fue sintetizado a partir de la hidrazona 12c (19.63 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13ca fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 7:3, obteniéndose 14.17 mg de un sólido amarillo pálido (55% rdto.). El correspondiente ee (37%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IA; n-hexano/acetato de etilo 70:30; 1 mL min-1; λ = 247.2 nm): τmayor = 19.5 min; τminor = 18.0 min. [α]D27.8 = -3.68 (c = 0.72, acetona, 37% ee). P.f. 114-116 °C. IR (cm-1) 3277 (N-H), 2982, 1623 (C=O), 1596, 1542 (N-H), 1459, 1444, 1389, 1306, 1092, 839, 802, 527. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H, RCH3), 3.63-3.76 (m, 1H, NCHRR’), 4.53 (dd, J1 = 13.2 Hz, J2 = 5.4, 1H, RCH2NO2), 4.62 (dd, J1 = 13.2 Hz, J2 = 7.2, 1H, RCH2NO2), 5.43 (t, J = 6.3 Hz, 1H, N-NH-C), 7.52-7.56 (m, 2H, Ar-H), 7.80-7.85 (m, 2H, Ar-H), 10.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.9 (CH3), 53.5 (NCHRR’), 79.0 (RCH2NO2), 128.4 (2 x CAr-H), 129.1 (2 x CAr-H), 131.6 (CAr), 136.2 (CAr), 165.1 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC10H12ClN3O3]+ [M + Na]+ 280.0465; encontrada 280.0459. Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 113 2-[1-Metil-2-nitroetil]-p-bromobenzohidrazida (13da) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13da fue sintetizado a partir de la hidrazona 12d (24.11 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13da fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 7:3, obteniéndose 7.25 mg de un sólido blanco (24% rdto.). El correspondiente ee (39%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IA; n-hexano/acetato de etilo 70:30; 1 mL min-1; λ = 246.0 nm): τmayor = 23.5 min; τminor = 20.0 min. [α]D27.9 = -5.07 (c = 0.36, acetona, 39% ee). P.f. 121-123 °C. IR (cm-1) 3275 (N-H), 3095, 2975, 1623 (C=O), 1591, 1544 (N-H), 1459, 1444, 1389, 1302, 1071, 837, 801, 503. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H, RCH3), 3.63-3.76 (m, 1H, NCHRR’), 4.53 (dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 5.1, 1H, RCH2NO2), 4.62 (dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 6.9, 1H, RCH2NO2), 5.40-5.45 (m, 1H, N-NHC), 7.66-7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.73-7.77 (m, 2H, Ar-H), 10.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.9 (CH3), 53.5 (NCHRR’), 79.0 (RCH2NO2), 125.1 (CAr), 129.3 (2 x CAr-H), 131.3 (2 x CAr-H), 132.0 (CAr), 165.2 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC10H12BrN3O3]+ [M + Na]+ 323.9959; encontrada 323.9954. 2-[1-Etil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ea) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13ea fue sintetizado a partir de la hidrazona 12e (24.11 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13ea fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 7:3, obteniéndose 22.30 mg de un sólido blanco (79% rdto.). El correspondiente ee (39%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 255.5 nm): τmayor = 17.4 min; τminor = 19.2 min. [α]D29.5 = -6.91 (c = 1.11, acetone, 39% ee). M.p. 135-137 °C. IR (cm-1) 3271 (N-H), 3107, 2934, 1625 (C=O), 1595, 1551 (N-H), 1511 (NO2), 1424, 1395, 1346 (NO2), 1326, 1315, 868, 849, 714. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H, RCH3), 1.39-166 (m, 2H, RCH2R’), 3.483.59 (m, 1H, NCHRR’), 4.59-4.66 (m, 2H, RCH2NO2), 5.52 (t, 1H, N-NH-C), 8.00-8.05 (m, 2H, Ar-H), 8.29-8.33 (m, 2H, Ar-H), 10.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (CH3), 22.9 (CH2), 59.2 (NCHRR’), 77.6 (RCH2NO2), 123.6 (2 x CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H), 138.6 (CAr), 149.1 (CAr), 164.3 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC11H14N4O5]+ [M + Na]+ 305.0861; encontrada 305.0856. 2-[1-Hexil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13fa) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13fa fue sintetizado a partir de la hidrazona 12f (27.73 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13fa fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 8:2, obteniéndose 26.73 mg de un sólido amarillo (79% rdto.). El correspondiente ee (39%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 255.5 nm): τmayor = 12.5 min; τminor = 14.2 min. [α]D29.6 = -4.92 (c = 1.34, acetone, 39% ee). P.f. 96-98 °C. IR (cm-1) 3391 (N-H), 3311 (N-H), 3108, 2952, 1661 (C=O), 1598, 1549 (N-H), 1517 (NO2), 1462, 1383, 1339 (NO2), 1327, 872, 846, 713. Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 114 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.91 (m, 3H, RCH3), 1.17-1.36 (m, 6H, Alq-H), 1.35-1.49 (m, 3H, Alq-H), 1.49-1.60 (m, 1H, Alq-H), 3.56-3.63 (m, 1H, NCHRR’), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H, RCH2NO2), 5.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H, N-NH-C), 8.00-8.04 (m, 2H, Ar-H), 8.29-8.34 (m, 2H, Ar-H), 10.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.0 (CH3), 22.0 (CH2), 25.1 (CH2), 28.6 (CH2), 29.8 (CH2), 31.1 (CH2), 57.8 (NCHRR’), 78.0 (RCH2NO2), 123.5 (2 x CArH), 128.7 (2 x CAr-H), 138.6 (CAr), 149.1 (CAr), 164.2 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC15H22N4O5]+ [M + Na]+ 361.1488; encontrada 361.1479. 2-[1-(2-Metil)propil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ga) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13ga fue sintetizado a partir de la hidrazona 12g (24.93 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13ga fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 8:2, obteniéndose 25.87 mg de un sólido amarillo (83% rdto.). El correspondiente ee (40%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 255.5 nm): τmayor = 12.4 min; τminor = 17.7 min. [α]D29.1 = -8.20 (c = 1.29, acetona, 40% ee). P.f. 118-120 °C. IR (cm-1) 3379 (N-H), 3301 (N-H), 3108, 2953, 1657 (C=O), 1596, 1550 (N-H), 1513 (NO2), 1467, 1383, 1345 (NO2), 1320, 867, 845, 714. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 6.6, 3H, RCH3), 1.20 (ddd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 7.7, J3 = 5.1, 1H, RCH2R’), 1.46 (ddd, J1 = 14.0 Hz, J2 = 7.7, J3 = 6.5, 1H, RCH2R’), 1.74-1.90 (m, 1H, R2CHR’), 3.61-3.71 (m, 1H, NCHRR’), 4.54-4.66 (m, 2H, RCH2NO2), 5.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H, N-NH-C), 8.00-8.04 (m, 2H, Ar-H), 8.30-8.34 (m, 2H, Ar-H), 10.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 22.2 (CH3), 22.8 (CH3), 24.0 (CH), 39.0 (CH2), 56.1 (NCHRR’), 78.3 (RCH2NO2), 123.6 (2 x CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H), 138.6 (CAr), 149.1 (CAr), 164.3 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC13H18N4O5]+ [M + Na]+ 333.1175; encontrada 333.1169. 2-[1-Benzil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ha) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13ha fue sintetizado a partir de la hidrazona 12h (28.33 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13ha fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 7:3, obteniéndose 25.47 mg de un sólido amarillo (74% rdto.). El correspondiente ee (43%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 256.7 nm): τmayor = 16.1 min; τminor = 18.2 min. [α]D24.5 = -5.73 (c = 1.27, acetona, 43% ee). P.f. 153-155 °C. IR (cm-1) 3281 (N-H), 3200 (N-H), 3106, 2926, 1670 (C=O), 1649, 1597, 1548 (N-H), 1528 (NO2), 1448, 1388, 1346 (NO2), 1319, 864, 849, 707. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (dd, J1 = 14.0, J2 = 7.4, 1H, RCH2Ph), 2.95 (dd, J1 = 13.9, J2 = 6.3, 1H, RCH2Ph) 3.85-3.96 (m, 1H, NCHRR’), 4.51 (dd, J1 = 13.4, J2 = 4.5, 1H, RCH2NO2), 4.64 (dd, J1 = 13.4, J2 = 7.7, 1H, RCH2NO2), 5.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H, N-NH-C), 7.197.36 (m, 5H, Ar-H) 7.99-8.03 (m, 2H, Ar-H), 8.28-8.33 (m, 2H, Ar-H), 10.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 36.2 (CH2), 22.8 (CH3), 59.4 (NCHRR’), 77.2 (RCH2NO2), 123.5 (2 x CAr-H), 126.5 (2 x CAr-H), 128.5 (CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H), 129.3 (2 x CArH), 137.6 (CAr), 138.5 (CAr), 149.1 (CAr(a)+ CAr(b)), 164.2 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC16H16N4O5]+ [M + Na]+ 367.1018; encontrada 367.1013. Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 115 2-[1-(2-Fenil)etil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ia)131 Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13ia fue sintetizado a partir de la hidrazona 12i (29.73 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2a (1 mL, 18.3 mmol). Tras tres días de reacción a temperatura ambiente, el producto 13ia fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 8:2, obteniéndose 28.67 mg de un sólido amarillo (80% rdto.). El correspondiente ee (41%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 256.7 nm): τmayor = 15.9 min; τminor = 18.4 min. [α]D27.7 = -7.29 (c = 1.43, acetona, 41% ee). {Lit.,131 [α]D25 = -10.5 (c = 0.31, acetona), (S)-13ia, 26% ee}. 2-[1-Metil-2-metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13bb) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13bb fue sintetizado a partir de la hidrazona 12b (20.72 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2b (1 mL, 12.6 mmol). Tras siete días de reacción a -20 °C, el producto 13bb fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 7:3, obteniéndose 18.46 mg de un sólido amarillo (65% rdto.; 58:42 rd). El correspondiente ee (54%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/tetrahidrofurano 90:10; 1 mL min-1; λ = 241.7 nm): τmayor = 27.0 min; τminor = 36.5 min. P.f. 111-113 °C. IR (cm-1) 3242 (N-H), 3092, 2988, 1640 (C=O), 1598, 1541 (N-H), 1522 (NO2), 1451, 1392, 1344 (NO2), 1321, 1307, 871, 849, 690. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3Ha, RCH3), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3Hb, RCH3), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3Ha, RCH3), 1.51 (d, J = 6.7, 3Hb, RCH3), 3.51-3.66 (m, 1Ha + 1Hb, NCHRR’), 4.73-4.86 (m, 1Ha + 1Hb, RCHR’NO2), 5.39 (dd, J1 = 5.5, J2 = 4.5, 1Hb, N-NH-C), 5.49 (t, J = 6.0, 1Ha, N-NH-C), 7.98-8.07 (m, 2Ha+2Hb, ArH), 8.29-8.34 (m, 2Ha+2Hb, Ar-H), 10.20 (d, J = 5.6 Hz, 1Hb, (RC=O)NHR), 10.33 (d, J = 6.3 Hz, 1Ha, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.5 (CH3), 13.9 (CH3), 14.1 (CH3), 14.8 (CH3), 57.3 (NCHRR’), 57.8 (NCHRR’), 85.0 (RCHR’NO2), 85.2 (RCHR’NO2), 123.6 (2 x CAr-H), 123.6 (2 x CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H) + 2 x CAr-H), 138.6 (CAr), 138.7 (CAr), 149.1 (2 x CAr(a) + 2 x CAr(b)), 164.1 (C=O), 164.6 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC11H14N4O5]+ [M + Na]+ 305.0862; encontrada 305.0856. 2-[1-Etil-2-metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13eb) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13eb fue sintetizado a partir de la hidrazona 12e (24.11 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2b (1 mL, 12.6 mmol). Tras siete días de reacción a -20 °C, el producto 13eb fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 7:3, obteniéndose 11.72 mg de un sólido amarillo (40% rdto.; 63:37 rd). El correspondiente ee (50%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/tetrahidrofurano 90:10; 1 mL min-1; λ = 256.7 nm): τmayor = 32.2 min; τminor = 25.5 min. P.f. 81-83 °C. IR (cm-1) 3251 (N-H), 3082, 2968, 1627 (C=O), 1596, 1546 (N-H), 1519 (NO2), 1448, 1390, 1338 (NO2), 1318, 1302, 861, 847, 697. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.04 (m, 3Ha + 3Hb, RCH3), 1.40-1.53 (m, 5Ha + 5Hb, Alk-H), 3.56-3.37 (m, 1Ha + 1Hb, NCHRR’), 4.724.88 (m, 1Ha + 1Hb, RCHR’NO2), 5.34 (dd, J1 = 5.4, J2 = 4.6, 1Hb, N-NH-C), 5.47 (t, J = 6.0, 1Ha, N-NH-C), 7.94-7.98 (m, 2Hb, Ar-H) 8.04-8.07 (m, 2Ha, Ar-H), 8.29-8.35 (m, 2Ha + 2 Hb, Ar-H), Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 116 10.13 (d, J = 5.6 Hz, 1Hb, (RC=O)NHR), 10.36 (d, J = 6.3 Hz, 1Ha, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (CH3), 10.8 (CH3), 12.7 (CH3), 13.7 (CH3), 20.4 (CH2), 22.5 (CH2), 63.3 (NCHRR’), 63.7 (NCHRR’), 83.9 (RCHR’NO2), 84.0 (RCHR’NO2), 123.5 (2 x CAr-H), 123.6 (2 x CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H), 128.7 (2 x CAr-H), 138.6 (CAr), 138.7 (CAr), 149.1 (CAr(a) + CAr(b)), 163.9 (C=O), 164.4 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC12H16N4O5]+ [M + Na]+ 319.1018; encontrada 319.1013. 2-[1-Hexil-2-metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13fb) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13fb fue sintetizado a partir de la hidrazona 12f (27.73 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2b (1 mL, 12.6 mmol). Tras siete días de reacción a -20 °C, el producto 13fb fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 8:2, obteniéndose 9.34 mg de un aceite amarillo (27% rdto.; 69:31 rd). El correspondiente ee (72%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/tetrahidrofurano 90:10; 1 mL min-1; λ = 255.5 nm): τmayor = 24.7 min; τminor = 16.0 min. IR (cm-1) 3282 (N-H), 2950, 2917, 1651 (C=O), 1600, 1547 (N-H), 1525 (NO2), 1456, 1376, 1345 (NO2), 1300, 867, 849, 718. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.90 (m, 3H, RCH3), 0.97-1.60 (m, 13H, Alq-H), 3.38-3.49 (m, 1H, NCHRR’), 3.54-3.65 (m, 1H, NCHRR’), 4.71-4.87 (m, 1Ha + 1Hb, RCHR’NO2), 5.30-5.34 (m, 1Hb, N-NH-C), 5.45 (t, J = 5.9, 1Ha, N-NH-C), 7.93-7.97 (m, 2Hb, Ar-H), 8.03-8.07 (m, 2Ha, Ar-H), 8.29-8.35 (m, 2Ha + 2 Hb, Ar-H), 10.14 (d, J = 5.6 Hz, 1Hb, (RC=O)NHR), 10.37 (d, J = 6.3 Hz, 1Ha, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 13.1 (CH3), 13.7 (CH3), 14.7 (CH3), 22.5 (CH2), 25.7 (CH2), 26.1 (CH2), 27.7 (CH2), 29.0 (CH2), 29.1 (CH2), 29.8 (CH2), 31.5 (CH2), 31.6 (CH2), 62.0 (NCHRR’), 62.7 (NCHRR’), 84.3 (RCHR’NO2), 84.7 (RCHR’NO2), 123.9 (2 x CAr-H), 124.0 (2 x CAr-H), 129.1 (2 x CAr-H), 129.1 (2 x CAr-H), 139.0 (CAr), 139.2 (CAr), 149.2 (CAr), 149.2 (CAr), 164.2 (C=O), 164.5 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC16H24N4O5]+ [M + Na]+ 375.1644; encontrada 375.1639. 2-[1-(2-Metil)propil-2-metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13gb) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13gb fue sintetizado a partir de la hidrazona 12g (24.93 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2b (1 mL, 12.6 mmol). Tras siete días de reacción a -20 °C, el producto 13gb fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 8:2, obteniéndose 8.16 mg de un sólido amarillo pálido (25% rdto.; 71:29 rd). El correspondiente ee (77%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/tetrahidrofurano 90:10; 1 mL min-1; λ = 255.5 nm): τmayor = 27.8 min; τminor = 24.7 min. P.f. 132-134 °C. IR (cm-1) 3263 (N-H), 2953, 2867, 1644 (C=O), 1599, 1548 (N-H), 1517 (NO2), 1468, 1387, 1343 (NO2), 1302, 870, 851, 718. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.851.03 (m, 13H, Alq-H), 1.14-1.23 (m, 1H, Alq-H), 1.31-1.51 (m, 8H, Alq-H), 179-194 (m, 2H, AlqH), 3.48-3.56 (m, 1H, NCHRR’), 4.73 (qd, J1 = 6.7 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1Hb, RCHR’NO2),4.81-4.89 (m, 1Ha, RCHR’NO2), 5.58-5.31 (m, 1Hb, N-NH-C), 5.42 (t, J = 5.8, 1Ha, N-NH-C), 7.93-7.97 (m, 2Hb, Ar-H), 8.04-8.08 (m, 2Ha, Ar-H), 8.29-8.35 (m, 2Ha + 2 Hb, Ar-H), 10.13 (d, J = 5.6 Hz, 1Hb, (RC=O)NHR), 10.37 (d, J = 6.2 Hz, 1Ha, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (CAlq), 12.7 (CAlq), 21.7 (CAlq), 22.1 (CAlq), 23.0 (CAlq), 23.6 (CAlq), 24.3 (CAlq), 24.4 (CAlq), 36.5 (CH2), 38.6 (CH2), 59.8 (NCHRR’), 60.5 (NCHRR’), 84.0 (RCHR’NO2), 84.5 (RCHR’NO2), 123.6 (2 x CAr-H), 123.7 (2 x CAr-H), 128.8 (2 x CAr-H), 128.8 (2 x CAr-H), 138.6 (CAr), 138.8 (CAr), 149.1 Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 117 (CAr(a) + CAr(b)), 163.9 (C=O), 164.4 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC14H20N4O5]+ [M + Na]+ 347.1331; encontrada 347.1326. 2-[1-(2-Fenil)etil-2-metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13nb) Siguiendo el procedimiento general, el compuesto 13nb fue sintetizado a partir de la hidrazona 12n (29.73 mg, 0.1 mmol) y el nitroalcano 2b (1 mL, 12.6 mmol). Tras siete días de reacción a -22 °C, el producto 13nb fue purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 8:2, obteniéndose 9.36 mg de un aceite amarillo (41% rdto.; 63:37 rd). El correspondiente ee (73%) fue determinado mediante HPLC quiral (columna Daicel Chiralpak IC; n-hexano/acetato de etilo 85:15; 1 mL min-1; λ = 247.1 nm): τmayor = 14.1 min; τminor = 15.6 min. IR (cm-1) 3284 (N-H), 2923, 1656 (C=O), 1600, 1544 (N-H), 1522 (NO2), 1453, 1391, 1344 (NO2), 1298, 866, 849, 699. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.52 (m, 3Ha + 3Hb, RCH3), 1.59-1.79 (m, 2Ha + 2Hb, RCH2R’), 2.66-2.93 (m, 2Ha + 2Hb, RCH2R’), 3.42-3.50 (m, 1H, NCHRR’), 3.623.64 (m, 1H, NCHRR’), 4.79-4.93 (m, 1Ha + 1Hb, RCHR’NO2), 5.50-5.53 (m, 1H, N-NH-C), 5.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H, N-NH-C), 7.16-7.31 (m, 5Ha + 5Hb, Ar-H) 7.94-7.99 (m, 2H, Ar-H), 8.04-8.08 (m, 2H, Ar-H), 8.03-8.35 (m, 2Ha + 2 Hb, Ar-H), 10.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H, (RC=O)NHR), 10.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H, (RC=O)NHR). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (CH3), 13.7 (CH3), 29.6 (CH2), 31.3 (CH2), 31.5 (CH2), 61.4 (NCHRR’), 62.0 (NCHRR’), 83.9 (RCHR’NO2), 84.2 (RCHR’NO2), 123.5 (CAr-H), 123.6 (CAr-H), 125.8 (CAr-H), 125.9 (CAr-H), 128.3 (CAr-H), 128.3 (CAr-H), 128.4 (CAr-H), 128.7 (CAr-H), 128,7 (CAr-H), 138.6 (CAr), 138.7 (CAr), 149.1 (CAr), 149.1 (CAr), 164.1 (C=O), 164.5 (C=O). Masa exacta calculada para [NaC18H20N4O5]+ [M + Na]+ 395.1331; encontrada 395.1326. III.5.4. Procedimiento general para la cinética de reacción y el cálculo de las velocidades iniciales A una mezcla de quinina (16a) y N-acilhidrazona 12c en un vial, se le adiciona una disolución de estándar interno (mesitileno, 0.25 M) en cloroformo deuterado (0.20 mL), obteniéndose tras agitación una disolución transparente e incolora. Posteriormente, se adiciona el correspondiente nitroalcano (0.30 mL, 5.5 mmol). Tras ser agitada, la nueva disolución es trasvasada a un tubo de RMN. La concentración del reactivo limitante en el medio de reacción se monitoriza a lo largo del tiempo mediante espectroscopia de 1H-RMN a la temperatura de 22.5 °C, calculándose dicha concentración a partir de relación existente entre el área de la señal CAr-H del estándar interno (0.10 M) y el área de la señal del grupo metilo de la hidrazona 12c. Los experimentos fueron realizados en un equipo Bruker ARX300 (300 MHz). Las velocidades iniciales fueron obtenidas a partir de la pendiente de la recta resultante de interpolar la concentración de hidrazona 12c frente a tiempo en los primeros instantes de la reacción. Al menos dos réplicas fueron realizadas, siendo el correspondiente error la desviación estándar obtenida entre ambas réplicas. Los órdenes de reacción fueron obtenidos empleando la siguiente ecuación: ( ) ( ) Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 118 III.5.5. Estudio de los órdenes de reacción y KIE por el método de las velocidades iniciales Figura III.E1. Velocidades iniciales obtenidas a partir de la pendiente de la recta que interpola los puntos concentración de 12c versus tiempo de reacción (Tabla III.3). A y B: referencia (ver Figura III.3). C y D: mitad de concentración de 12c (0.05 mol L-1). E y F: doble de concentración del catalizador 16a (0.06 mol L-1). G y H: empleando CH3NO2 en lugar de CD3NO2. Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 125 Figura III.E13. 1H-RMN de la (E)-N’-(2-heptiliden)-4-nitrobenzohidrazida (12f). Figure III.E14 13C-RMN de la (E)-N’-(2-heptiliden)-4-nitrobenzohidrazida (12f). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 126 Figura E15. 1H-RMN de la (E)-N’-(2-benziliden)-4-nitrobenzohidrazida (12h). Figure III.E16. 13C-RMN de la (E)-N’-(2-benziliden)-4-nitrobenzohidrazida (12h). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 127 III.5.7. Espectros de 1H-NMR y 13C-RMN de los productos 13. Figura III.E17. 1H-RMN de la (R)-2-[1-(2-propil)-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13aa). Figura III.E18. 13C-RMN de la (R)-2-[1-(2-propil)-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13aa). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 128 Figura III.E19. 1H-RMN de la (R)-2-[1-metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ba). Figura III.E20. 13C-RMN de la (R)-2-[1-metil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ba). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 129 Figura III.E21. 1H-RMN de la (R)-2-[1-metil-2-nitroetil]-p-clorobenzohidrazida (13ca). Figura III.E22. 13C-RMN de la (R)-2-[1-metil-2-nitroetil]-p-clorobenzohidrazida (13ca). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 130 Figura III.E23. 1H-RMN de la (R)-2-[1-metil-2-nitroetil]-p-bromobenzohidrazida (13da). Figura III.E24. 13C-RMN de la (R)-2-[1-metil-2-nitroetil]-p-bromobenzohidrazida (13da). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 131 Figura III.E25. 1H-RMN de la (R)-2-[1-etil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ea). Figura III.E26. 13C-RMN de la (R)-2-[1-etil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ea). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 132 Figura III.E27. 1H-RMN de la (R)-2-[1-hexil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13fa). Figura III.E28. 13C-RMN de la (R)-2-[1-hexil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13fa). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 133 Figura III.E29. 1H-RMN de la (R)-2-[1-(2-metil)propil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ga). Figura III.E30. 13C-RMN de la (R)-2-[1-(2-metil)propil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ga). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 134 Figura III.E31. 1H-RMN de la (R)-2-[1-benzil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ha). Figura III.E32. 13C-RMN de la (R)-2-[1-benzil-2-nitroetil]-p-nitrobenzohidrazida (13ha). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 141 Figura III.E45. Mezcla racémica de 13ba. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 325.2 nm). Figura III.E46. Mezcla enantioenriquecida de 13ba (45% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 255.5 nm). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 142 Figura III.E47. Mezcla racémica de 13ca. Columna Daicel ChiralPak IA (n-hexano/acetato de etilo = 70:30, 1 mL min-1, λ = 247.2 nm). Figura III.E48. Mezcla enantioenriquecida de 13ca (37% ee). Columna Daicel ChiralPak IA (n-hexano/acetato de etilo = 70:30, 1 mL min-1, λ = 247.2 nm). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 143 Figura III.E49. Mezcla racémica de 13da. Columna Daicel ChiralPak IA (n-hexano/acetato de etilo = 70:30, 1 mL min-1, λ = 246.0 nm). Figura III.E50. Mezcla enantioenriquecida de 13da (39% ee). Columna Daicel ChiralPak IA (n-hexano/acetato de etilo = 70:30, 1 mL min-1, λ = 246.0 nm). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 144 Figura III.E51. Mezcla racémica de 13ea. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 255.5 nm). Figura III.E52. Mezcla enantioenriquecida de 13ea (39% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 255.5 nm). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 145 Figura III.E53. Mezcla racémica de 13fa. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 255.5 nm). Figura III.E54. Mezcla enantioenriquecida de 13fa (39% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 255.5 nm). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 146 Figura III.E55. Mezcla racémica de 13ga. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 255.5 nm). Figura III.E56. Mezcla enantioenriquecida de 13ga (40% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 255.5 nm). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 147 Figura III.E57. Mezcla racémica de 13ha. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 256.7 nm). Figura III.E58. Mezcla enantioenriquecida de 13ha (43% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 256.7 nm). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 148 Figura III.E59. Mezcla racémica de 13ia. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 256.7 nm). Figura III.E60. Mezcla enantioenriquecida de 13ia (56% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/acetato de etilo = 85:15, 1 mL min-1, λ = 256.7 nm). Capítulo III. Reacción aza-Henry de Hidrazonas 149 Figura III.E61. Mezcla racémica de 13bb. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/tetrahidrofurano = 90:10, 1 mL min-1, λ = 256.7 nm). Figura III.E62. Mezcla enantioenriquecida de 13bb (54% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/tetrahidrofurano = 90:10, 1 mL min-1, λ = 241.7 nm). Isaac Giménez Sonsona. Tesis Doctoral 150 Figura III.E63. Mezcla racémica de 13eb. Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/tetrahidrofurano = 90:10, 1 mL min-1, λ = 251.7 nm). Figura III.E64. Mezcla enantioenriquecida de 13eb (50% ee). Columna Daicel ChiralPak IC (n-hexano/tetrahidrofurano = 90:10, 1 mL min-1, λ = 251.7nm).