2021
98
Ja ie Láza o Sie a
Mic oRNA exosomales ci culan es
en obesidad mó bida con y sin
apnea obs uc i a del sueño.
E ec o del a amien o con p esión
posi i a y ci ugía ba iá ica
Di ec o /es
Ma ín T igo, José Ma ía
Sanz Rubio, Da id
© Uni e sidad de Za agoza
Se icio de Publicaciones
ISSN 2254-7606
Ja ie Láza o Sie a
MICRORNA EXOSOMALES CIRCULANTES EN
OBESIDAD MÓRBIDA CON Y SIN APNEA
OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO. EFECTO DEL
TRATAMIENTO CON PRESIÓN POSITIVA Y
CIRUGÍA BARIÁTRICA
Di ec o /es
Ma ín T igo, José Ma ía
Sanz Rubio, Da id
Tesis Doc o al
Au o
2020
Reposi o io de la Uni e sidad de Za agoza – Zaguan h p://zaguan.uniza .es
UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
Escuela de Doc o ado
P og ama de Doc o ado en Medicina
mic oRNA EXOSOMALES
CIRCULANTES EN OBESIDAD MÓRBIDA
CON Y SIN APNEA OBSTRUCTIVA DEL
SUEÑO. EFECTO DEL TRATAMIENTO CON
PRESIÓN POSITIVA Y CIRUGÍA BARIÁTRICA
Doc o ando
Ja ie Láza o Sie a
Di ec o
D . José Ma ía Ma ín
D . Da id Sanz Rubio
J
ULIO DE
2020
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA

Es e p oyec o de in es igación ha sido becado po FIS (15/01940), Sociedad Española de
Pa ología del Apa a o Respi a o io (SEPAR-2017) y Sociedad A agonesa del Apa a o
Respi a o io (SADAR 2016).
El D . D. José Ma ía Ma ín T igo, P o eso Ti ula del Depa amen o de Medicina de la
Facul ad de Medicina de la Uni e sidad de Za agoza y el D . D. Da id Sanz Rubio del
Ins i u o de In es igación Sani a ia de A agón.
CERTIFICAN QUE:
D. Ja ie Láza o Sie a ha ealizado, bajo nues a di ección, los abajos co espondien es a
su esis doc o al i ulada
mic oRNA exosomal ci culan es en Obesidad Mó bida
con/sin Apnea Obs uc i a del Sueño. E ec o del a amien o con P esión Posi i a y
Ci ugía Ba iá ica
que co esponde con el p oyec o de esis ap obado po la Comisión de
Doc o ado en el cu so 2015/16 y cumple los equisi os mínimos exigidos pa a op a al G ado
de Doc o po la Uni e sidad de Za agoza, po lo que au o izan su p esen ación pa a que
pueda se juzgado po el T ibunal co espondien e.
Lo que susc ibimos como di ec o es del abajo en Za agoza, a 28 de Julio de 2020.
Fdo: D . José Ma ía Ma ín T igo Fdo: D . Da id Sanz Rubio
A mis pad es, An onio y M.ª Pila .
A Ca men, mi muje y p incipal apoyo.
A mis hijos, Ca men y Juan.
J
AVIER
L
ÁZARO
S
IERRA
–––––––––––––––––
12 | P á g i n a
4. MÉTODOS 67
4.1.
D
ISEÑO DEL ESTUDIO
69
4.2.
P
OBLACIÓN EN ESTUDIO
69
4.3.
T
AMAÑO MUESTRAL
69
4.4.
C
RITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
70
4.5.
P
ROCEDIMIENTOS
70
4.6.
C
RONOGRAMA
71
4.7.
V
ARIABLES DE ESTUDIO
72
4.7.1.
H
ISTORIA CLÍNICA
72
4.7.2.
A
NTROPOMETRÍA
73
4.7.3.
P
RUEBAS COMPLEMENTARIAS
73
4.8.
D
ETERMINACIÓN DEL MICRO
-RNA
EXOSOMAL
74
4.8.1.
A
ISLAMIENTO DE LOS EXOSOMAS PRESENTES EN EL PLASMA
75
4.8.2.
E
XTRACCIÓN DEL
RNA
TOTAL
75
4.8.3.
D
ETERMINACIÓN DEL MICRO
-RNA
MEDIANTE REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA
EN TIEMPO REAL
(
RT
PCR) 76
4.8.4.
D
ETERMINACIÓN DE LA CANTIDAD RELATIVA DE MICRO
-RNA 76
4.8.5.
S
ELECCIÓN DE MICRO
-RNA
PARA EL ESTUDIO
76
4.9.
A
NÁLISIS ESTADÍSTICO
77
5. RESULTADOS 81
5.1.
V
ISITA BASAL
82
5.1.1.
D
ESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA
82
5.1.2.
D
IFERENCIAS EN LA EXPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EXOSOMALES CIRCULANTES
86
5.1.3.
R
ELACIÓN DE LOS MICRO
-RNA
EXOSOMALES CON LOS PARÁMETROS DEL SUEÑO Y
GASOMÉTRICOS
88
5.1.4.
R
ELACIÓN DE LOS MICRO
-RNA
EXOSOMALES CON LOS PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS
Y BIOQUÍMICOS
91
5.2.
V
ISITA A LOS
6
MESES PRECIRUGÍA
:
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON PRESIÓN POSITIVA CONTINUA
EN LA VÍA AÉREA
96
5.2.1.
D
ESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA EN LA SEGUNDA VISITA
96
5.2.2.
E
VOLUCIÓN EN LA EXPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EXOSOMALES EN LA SEGUNDA VISITA
97
5.2.3.
R
ELACIÓN DE LOS MICRO
-RNA
EXOSOMALES CON LOS PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS
Y BIOQUÍMICOS
102
5.3.
V
ISITA A LOS
12
MESES POSTCIRUGÍA
:
EFECTO DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA
108
5.3.1.
D
ESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA EN LA TERCERA VISITA
108
5.3.2.
E
VOLUCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EN LA ÚLTIMA VISITA
111
5.3.3.
R
ELACIÓN DE LOS MICRO
-RNA
EXOSOMALES CON LOS PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS
Y BIOQUÍMICOS
115
6. DISCUSIÓN 119
6.1.
I
NTERPRETACIÓN GENERAL
121
6.2.
I
NFLUENCIA DE LA PRESENCIA DE APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO EN LA CARGA DE MICRO
-RNA
EXOSOMAL
122

–––––––––––––––––
Í
NDICES
P á g i n a | 13
6.3.
I
NFLUENCIA DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO SOBRE LA RELACIÓN DE LOS PARÁMETROS
ANTROPOMÉTRICOS Y BIOQUÍMICOS CON LA EXPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EXOSOMAL CIRCULANTE
124
6.4.
E
FECTO DEL TRATAMIENTO CON PRESIÓN POSITIVA CONTINUA EN LA VÍA AÉREA SOBRE LA CARGA
DE MICRO
-RNA
EXOSOMAL
127
6.5.
E
FECTO DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA SOBRE LA CARGA DE MICRO
-RNA
EXOSOMAL
131
6.6.
L
IMITACIONES DEL ESTUDIO
135
7. CONCLUSIONES 137
BIBLIOGRAFÍA 141
ANEXOS 165
A
NEXO
1:
A
PROBACIÓN DEL
C
OMITÉ DE
É
TICA E
I
NVESTIGACIÓN
C
LÍNICA DE
A
RAGÓN
167
A
NEXO
2:
H
OJA DE INFORMACIÓN SOBRE EL ESTUDIO
EPIMOOSA 168
A
NEXO
3:
C
ONSENTIMIENTO INFORMADO
171
A
NEXO
4:
T
EST DE
E
PWORTH
173
A
NEXO
5:
P
ROTOCOLO DE MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL
174
A
NEXO
6:
D
IFERENCIAS EN LA EXPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EN PACIENTES CON OBESIDAD MÓRBIDA CON Y
SIN APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO
175
A
NEXO
7:
R
ELACIÓN ENTRE LOS PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS Y DEL SUEÑO
178
A
NEXO
8:
E
VOLUCIÓN DE LAS VARIABLES TRAS LA CIRUGÍA BARIÁTRICA RESPECTO A LA VISITA DE LOS
6
MESES PRECIRUGÍA
179
A
NEXO
9:
D
IFERENCIAS EN LA EXPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EXOSOMALES EN PACIENTES HIPERTENSOS CON
Y SIN DIABETES MELLITUS
180
A
NEXO
10:
E
XPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EXOSOMALES EN PACIENTES PROCEDENTES DE
EPIMOOSA
Y
EPIOSA 181
A
NEXO
11:
P
UBLICACIONES
182
P á g i n a | 15
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Sin oma ología de la apnea obs uc i a del sueño 29
Tabla 2. C i e ios de clasi icación de la obesidad en unción del índice de masa co po al
(IMC) según la O ganización Mundial de la Salud (OMS) y según la Sociedad
Española pa a el es udio de la Obesidad (SEEDO). 35
Tabla 3. C i e ios de selección de pacien es con obesidad mó bida pa a ci ugía ba iá ica 41
Tabla 4. Re isión bibliog á ica de abajos publicados sob e pacien es con obesidad
mó bida y mic o-RNA. 55
Tabla 5. Selección de mic o-RNA pa a el es udio 77
Tabla 6. Va iables de la isi a basal del o al de la mues a (n = 70) y de los que comple a on
el es udio (n = 24) 84
Tabla 7. Desc ipción de las mues as de EPIOSA y EPIMOOSA 85
Tabla 8. Desc ipción de la mues a en la segunda isi a 96
Tabla 9. Impac o as 6 meses de a amien o con p esión posi i a con inua en la ía aé ea
sob e los pa áme os an opomé icos y bioquímicos. 97
Tabla 10. Desc ipción de la mues a en la úl ima isi a 109
Tabla 11. Impac o de la ci ugía ba iá ica en la úl ima isi a espec o a la p ime a isi a 110
Tabla 12. P o ocolo de medición de la p esión a e ial 174
Tabla 13. Impac o de la ci ugía ba iá ica en la úl ima isi a espec o a la isi a de los 6
meses p eci ugía 179
P á g i n a | 17
ÍNDICE DE FIGURAS
Figu a 1.
Incidencia de e en os ca dio ascula es mo ales y no mo ales en pacien es con
y sin apnea obs uc i a del sueño e impac o del a amien o con p esión posi i a
con inua en la ía aé ea 26
Figu a 2.
Fisiopa ología ca dio ascula de la apnea obs uc i a del sueño 28
Figu a 3. Ejemplo de es udio polisomnog á ico comple o 31
Figu a 4. Cap u a de pan alla de un es udio con disposi i o de polig a ía espi a o ia
domicilia ia de Apnea Link® 32
Figu a 5.
Diagnós ico del sínd ome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) según la
Sociedad Española de Pa ología del Apa a o Respi a o io (SEPAR) 33
Figu a 6. T a amien o con p esión posi i a con inua en la ía aé ea (CPAP) 34
Figu a 7. E olución de la obesidad y el sob epeso en e 1987 y 2017. Ob enido de ENSE
2017 (57) 36
Figu a 8. Esquema de la isiopa ología de la obesidad y sus como bilidades 37
Figu a 9. Tipos de écnicas qui ú gicas en ci ugía ba iá ica 41
Figu a 10. Técnicas malabso i as 42
Figu a 11. Técnicas mix as 43
Figu a 12. Técnicas Res ic i as 43
Figu a 13. Mecanismos básicos de comunicación in e celula 45
Figu a 14. Esquema de la o mación de esículas ex acelula es 47
Figu a 15. Imagen ob enida po mic oscopía elec ónica de dos exosomas 48
Figu a 16. Biogénesis y con enido de los exosomas. 50
Figu a 17. Biogénesis del mic o-RNA. 52
Figu a 18. Hipó esis de abajo 62
Figu a 19. C onog ama del es udio 71
Figu a 20. P oceso de aislamien o de los exosomas 75
Figu a 21. Ex acción del RNA o al de los exosomas pu i icados 76
Figu a 22. Flujog ama de pacien es a lo la go del es udio 82
Figu a 23. Di e encia en la exp esión de mic o-RNA exosomal en pacien es con obesidad
mó bida con y sin apnea obs uc i a del sueño 86
Figu a 24. Di e encia en la exp esión de mic o-RNA exosomal ci culan e en pacien es con
obesidad mó bida con y sin apnea obs uc i a del sueño en unción de los
ac o es de iesgo ca dio ascula 87
Figu a 25. Relación del miR16 y el miR145 exosomales con los pa áme os del sueño en la
p ime a isi a 88
Figu a 26. Relación de los miRNA exosomales con los pa áme os gasomé icos en la
p ime a isi a 89
Figu a 27. Relación de los mic o-RNA exosomales con los pa áme os gasomé icos en
pacien es con obesidad mó bida y apnea obs uc i a del sueño en la p ime a
isi a 90
Figu a 28. Relación del miR146 con los pa áme os an opomé icos en la p ime a isi a. 91

J
AVIER
L
ÁZARO
S
IERRA
–––––––––––––––––
18 | P á g i n a
Figu a 29. Relación del miR146 con los pa áme os an opomé icos en pacien es con
obesidad mó bida (OM) sin y con apnea obs uc i a del sueño (AOS) 92
Figu a 30. Relación del pe il glucémico con los mic o-RNA exosomales en pacien es con
obesidad mó bida (OM) con apnea obs uc i a del sueño (AOS) y sin AOS 93
Figu a 31. Relación de los pa áme os lipídicos en el conjun o de la mues a de pacien es
con obesidad mó bida (OM) y en los pacien es con OM y apnea obs uc i a del
sueño (AOS) du an e la p ime a isi a 95
Figu a 32. Va iación de la exp esión de miRNA exosomal en e p ime a y segunda 99
Figu a 33. Va iación de la exp esión de mic o-RNA exosomal en e la p ime a y la segunda
isi a en los pacien es con obesidad mó bida (OM) sin apnea obs uc i a del
sueño (AOS) y con AOS en a amien o con p esión posi i a con inua en la ía
aé ea (CPAP) 101
Figu a 34. E ec o del a amien o con p esión posi i a con inua en la ía aé ea en pacien es
no obesos sin apnea obs uc i a del sueño (AOS) y con AOS, y pacien es con
obesidad mó bida (OM) sin AOS y con AOS. 102
Figu a 35. Relación de la concen ación de glucosa con la exp esión de mic o-RNA
exosomales en pacien es con obesidad mó bida en la segunda isi a 103
Figu a 36. Relación en e la exp esión de mic o-RNA exosomales y los pa áme os del pe il
glucémico en pacien es con obesidad mó bida (OM) sin apnea obs uc i a del
sueño (AOS) y con AOS en la segunda isi a 104
Figu a 37. Relación de los pa áme os del pe il lipídico con la exp esión de mic o-RNA
exosomales en el conjun o de los pacien es con obesidad mó bida en la segunda
isi a 105
Figu a 38. Relación de los pa áme os del pe il lipídico con los mic o-RNA exosomales en
pacien es con obesidad mó bida (OM) sin apnea obs uc i a del sueño (AOS) y
con AOS en la segunda isi a 107
Figu a 39. E olución de la exp esión de mic o-RNA en las dis in as isi as en los pacien es
con obesidad mó bida sin apnea obs uc i a del sueño (AOS) y con AOS. E ec o
del a amien o con p esión posi i a con inua en la ía aé ea y ci ugía ba iá ica
112
Figu a 40. Relación en e la pé dida de peso ela i o as la ci ugía ba iá ica y los cambios
en la exp esión de mic o-RNA 113
Figu a 41. Relación de la a iación ela i a de los pa áme os del sueño as la ci ugía
ba iá ica y los cambios en la exp esión de mic o-RNA en pacien es con obesidad
mó bida (OM) sin apnea obs uc i a del sueño (AOS) y con AOS 114
Figu a 42. Relación de la exp esión del miR223 exosomal con los pa áme os del sueño en
la úl ima isi a 115
Figu a 43. Relación de la exp esión de mic o-RNA exosomales con los pa áme os
an opomé icos en la úl ima isi a 116
Figu a 44. Relación de los pa áme os del pe il glucémico con mic o-RNA exosomales en
la úl ima isi a 117
Figu a 45. Relación de los pa áme os del pe il lipídico con la exp esión de mic o-RNA
exosomales en la úl ima isi a 118
Figu a 46. Di e encias en la exp esión de mic o-RNA en pacien es con obesidad mó bida
con apnea obs uc i a del sueño (AOS) y sin AOS (I) 175
–––––––––––––––––
Í
NDICES
P á g i n a | 19
Figu a 47. Di e encias en la exp esión de mic o-RNA en pacien es con obesidad mó bida
con apnea obs uc i a del sueño (AOS) y sin AOS (II) 176
Figu a 48. Di e encias en la exp esión de mic o-RNA en pacien es con obesidad mó bida
con apnea obs uc i a del sueño (AOS) y sin AOS (III) 177
Figu a 49. Relación en e los pa áme os an opomé icos y el índice de apneas e
hipopneas (IAH) 178
Figu a 50. Di e encias en la exp esión de mic o-RNA exosomal en pacien es con obesidad
mó bida y sin ella 181
P á g i n a | 21
ÍNDICE DE ABREVIATURAS
AASM
Ame ican Academy o Sleep Medicine
AOS
a
pnea
o
bs uc i a del
s
ueño
Apo A
Apolipop o eína A
CB
c
i ugía
b
a iá ica
CIL
c
ue pos
i
n aluminales
CMV
c
ue po
m
ul i esicula
CPAP
p es
ión posi i a con inua en la ía aé ea (c
on inous
p
osi i e
a
i way
p
essu e
)
CT
90
po cen aje de iempo con
sa u ación de oxígeno po debajo del 90 %
DLP
D
islipemia
DM
d
iabe es
m
elli us
DNA
á
cido
d
esoxi
ibonucleico
(deoxy ibonucleic acid)
EDTA
ácido edé
ico (e hylenediamine e aace ic acid)
ENS
E
Encues a Nacional de Salud
en España
EPIMOOSA
[es udio]
Epigene ics Mo bid Obesi y Obs uc i e Sleep Apnea
EPIOSA
[es udio] ]
Epigene ics Obs uc i e Sleep Apnoea
ESCRT
endosomal so ing complex equi ed o anspo
ESD
e
xcesi a
s
omnolencia
d
iu na
ET
e
ndosoma
emp ano
FC
asa de cambio
( old change)
HCI
h
ipoxia
c
ónica
i
n e mi en e
HDL
lipop o eína de al a densidad (h
igh
d
ensi y
l
ipop o ein
)
HIF
-
1
α
ac o
inducible po hipoxia
ipo 1
α
(h
ypoxia
i
nducibl
e
ac o ype 1
α
)
HTA
h
ipe ensión
a
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IAH
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pnea
s
e
h
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s
IAR
í
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a
l e ación
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IFSO
In e na ional Fede a ion o de Su ge y o Obesi y
and Me abolic Diso de s
IL
I
n e leu
c
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IMC
í
ndice de
m
asa
c
o po al
LDL
lipo
p o eína de baja densidad (l
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d
ensi y
l
ipop o ein
)
miRISC
mic oRNA
i
nduc
ed
s
ilencing
c
omplex
miRNA
mic o
-
RNA
MP
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NF
-
κ
B
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κ
B
OM
o
besidad
m
ó bida
P
a
CO
2
p esión pa cial a e ial de dióxido de ca bono
PCR
p
o eína C
-
eac
i a
PSG
p
olisomnog a ía
REM
apid
e
ye
m
o emen
RISC
RNA induced silencing complex
RNA
á
cido
ibonucleico
( ibonucleic acid)
PCR
eacción en cadena de la polime asa en iempo eal ( eal ime polyme ase chain eac ion)
SAHS
sí
nd ome de
a
pnea
-
h
ipopn
ea del
s
ueño
J
AVIER
L
ÁZARO
S
IERRA
–––––––––––––––––
28 | P á g i n a
Figu a 2.
Fisiopa ología ca dio ascula de la apnea obs uc i a del sueño
SAHS Sínd ome de apnea hipopnea del sueño. CV ca dio ascula . Adap ado de Te an San os e al. (16).
La HCI y la agmen ación y la pé dida de sueño dispa an la p oducción de mediado es
in lama o ios (17, 18). Se ha pos ulado que la libe ación de esos mediado es es la esponsable
de los e ec os ca dio ascula es y me abólicos dele é eos a medio y la go plazo. Es os
mediado es desencadenan una espues a inmuni a ia celula con ac i ación de monoci os,
neu ó ilos y plaque as (19, 20). Del mismo modo, se p oduce una di e enciación de
lin oci os T hacia un eno ipo p oin lama o io con un aumen o de la a io en e lin oci os T
colabo ado es de ipo 1 (T
h
1) y 2 (T
h
2) (21). El exceso de ac i idad de T
h
1 p omue e la
ac i idad de los monoci os y las moléculas de adhesión endo elial, lo que da luga a la
dis unción endo elial. Es el p ime paso en el desa ollo de a e oscle osis y pod ía, en
pacien es con AOS g a e, desencadena un enómeno de a e oscle osis subclínica sin
necesidad de o os co ac o es de iesgo ca dio ascula .
La e idencia disponible apun a a la AOS como ac o de iesgo independien e pa a
a e oscle osis. Recien es es udios lo señalan como mediado en el daño endo elial y la ele ada
p oducción de mediado es in lama o ios en pacien es obesos, además de indica que es as
al e aciones se e ie en con un co ec o a amien o de la AOS (22-24). Po o o lado, en
modelos animales de HCI, se ha demos ado que los episodios epe idos de desoxigenación
y eoxigenación aumen an la ac i idad simpá ica, la libe ación de ca ecolaminas, la p esión
a e ial, la dis unción hepá ica, el dé ici en los p ocesos de ap endizaje y el daño en las
neu onas co icales y del hipocampo (25). La HCI ac i a la ansc ipción del ac o nuclea
κB (NF-κB) desde el ci oplasma has a el núcleo celula , donde es capaz de ac i a genes
p oin lama o ios (19) y aumen a la ac i idad del ac o inducible po hipoxia ipo 1α (HIF-

–––––––––––––––––
1.
I
NTRODUCCIÓN
P á g i n a | 29
1α) (26). La ac i ación del HIF-1α desencadena la libe ación de mul i ud de ho monas (como
la e i opoye ina), inc emen a la libe ación de ca ecolaminas y aumen a la p esión a e ial y
la concen ación de iglicé idos (26). La HCI ambién desencadena la libe ación de adicales
lib es de oxígeno (27), como ocu e en los episodios de epe usión de los e en os
isquémicos (28). Una señal cla a de es imulación del NF-κB es la ele ación en plasma de las
ci ocinas p oin lama o ias, como la in e leucina 6 (IL-6) y el ac o de nec osis umo al α
(TNF-α), y moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión in acelula ipo 1 (ICAM-
1) (29, 30).
La agmen ación del sueño pa ece juga un papel adicional que explica pa cialmen e la
in lamación sis émica en el AOS. Di e sos es udios han demos ado su elación con un
inc emen o de la ac i idad simpá ica, la p esión a e ial, la libe ación de co isol y lípidos, la
ganancia de peso y la esis encia a la insulina (31-34), así como el aumen o de ci ocinas
in lama o ias, como la IL-6, el TNF-α (18) y la p o eína C- eac i a (PCR) (17). En esumen,
el inc emen o de la ac i idad simpá ica y de la espues a in lama o ia son consecuencias an o
de la HCI como de la agmen ación del sueño, mien as que el es és oxida i o es
consecuencia en exclusi a de la HCI.
1.1.5. Mani es aciones clínicas de la apnea obs uc i a del sueño
Como en o as amas de la medicina, el p oceso diagnós ico nace de una sospecha clínica.
En el caso de la AOS, la sospecha clínica suele apa ece po la p esencia de es sín omas que
o man ya una íada clásica: oncopa ía, pausas de apnea noc u na e hipe somnia diu na (2).
Es os sín omas apa ecen en la mayo ía de los pacien es, pe o no son los únicos, ya que se
pueden p esen a o os sín omas, an o diu nos como noc u nos (Tabla 1).
Tabla 1. Sin oma ología de la apnea obs uc i a del sueño
SÍNTOMAS NOCTURNOS SÍNTOMAS DIURNOS
Ronquidos Excesi a somnolencia diu na
Apneas obse adas Sensación de sueño no epa ado
Episodios as íc icos Cansancio c ónico
Mo imien os ano males Ce alea ma u ina
Dia o esis I i abilidad
Despe a es ecuen es Apa ía
Nic u ia Dep esión
Pesadillas Di icul ades de concen ación
Sueño agi ado Pé dida de memo ia
Insomnio Disminución de la libido
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La ESD plan ea un p oblema diagnós ico, ya que, como odo sín oma, esul a subje i a y,
po an o, es di ícil de cuan i ica . La Ame ican Academy o Sleep Medicine (AASM) de ine
es a hipe somnolencia diu na como «una necesidad impe iosa de do mi o po la p esencia
de pe iodos de sueño du an e el día» (35). Se han alidado dis in os cues iona ios (36, 37),
aunque el más u ilizado es la escala de somnolencia de Epwo h (38). En la úl ima guía de la
AASM (39), se e isan los es udios sob e los dis in os cues iona ios exis en es has a la echa
y se es ablece la ecomendación sob e su uso. De las ecomendaciones de esa guía se ex ae
que el uso de cualquie cues iona io debe i acompañado siemp e de una p ueba que obje i e
las apneas; y que, pese a exis i algunas di e encias en e los dis in os cues iona ios, no hay
ninguno que iden i ique inequí ocamen e a pacien es con y sin AOS (39).
1.1.6. Diagnós ico de la apnea obs uc i a del sueño
Una ez es ablecida la sospecha clínica, se deben obje i a las apneas median e un egis o
noc u no. Pa a ello se han desa ollado dis in os ipos de políg a os de mayo o meno
complejidad en unción de las a iables que analizan. La AASM los clasi ica en cua o ipos
a endiendo a los pa áme os neu o isiológicos y ca dio espi a o ios, los mo imien os
muscula es, la posición co po al, la necesidad de un écnico que supe ise el desa ollo de la
p ueba du an e la noche y la posibilidad de in e eni du an e la noche (40). De es a o ma,
los ipos de es udios se clasi ican de 1 a 4, con el g upo 1 como el de mayo complejidad.
El mé odo diagnós ico es ablecido como gold s anda d es la polisomnog a ía (PSG) (2, 39, 41).
En ella se egis an la ac i idad eléc ica ce eb al y pa áme os ca dio espi a o ios y se
iden i ica los e en os espi a o ios, así como su epe cusión ca dio espi a o ia y
neu o isiológica, lo que pe mi e e alua la calidad del sueño (Figu a 3). La PSG puede
ealiza se en el domicilio (PSG no igilada) o en el ámbi o hospi ala io (PSG igilada). El
egis o debe se noc u no o en el ho a io habi ual de sueño del pacien e, du an e un mínimo
de 6 ho as que incluyan al menos 180 minu os de sueño.
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Figu a 3. Ejemplo de es udio polisomnog á ico comple o
El egis o de los pa áme os ca diacos y espi a o ios incluye la sa u ación de oxígeno
(Sa O
2
) po pulsioxime ía, el egis o del es ue zo espi a o io median e bandas
o acoabdominales y la medida del lujo nasobucal po neumo acóg a o o e mis o es. El
e mis o es un excelen e de ec o de apneas, pe o no es un buen sis ema pa a la de ección
de hipopneas (36). O o sis ema de de e minación semicuan i a i o son las cánulas nasales
conec adas a un ansduc o de p esión y a un ampli icado . La combinación de las cánulas
nasales y el e mis o son el mejo mé odo pa a de ec a las apneas. En 1997 se demos ó
que la sup esión de las a iables neu o isiológicas no cambiaba sensiblemen e el diagnós ico
(42), lo que ab ía las pue as a la simpli icación del diagnós ico.
Pa a el diagnós ico de la mayo pa e de los pacien es con sospecha de AOS se u ilizan
es udios simpli icados clasi icados en el ni el 3 de la AASM, en pa icula la polig a ía
espi a o ia (PR) (Figu a 4). Es os es udios pueden ealiza se en medio hospi ala io o a
domicilio. El uso de es os es udios domicilia ios ha sido acep ado y ecomendado pa a
indi iduos con una p obabilidad p e es ele ada de padece AOS (2, 39). El uso de sis emas
supe simpli icados (moni o es del ipo 4 en la clasi icación de la AASM) no ha sido alidado
pa a el diagnós ico; sin emba go, exis en es udios que sugie en que dichos moni o es pod ían
ene un papel en el sc eening (43, 44). En aquellos casos en los que se sospechen o os
as o nos del sueño asociados, se debe á ealiza una PSG.
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Figu a 4. Cap u a de pan alla de un es udio con disposi i o de polig a ía espi a o ia domicilia ia de Apnea Link®
A. Línea de lujo: en osa se señalan los episodios de apnea de ipo obs uc i o. B. Línea de onquido. C. Línea de
es ue zo o ácico. D. Línea de ecuencia ca diaca. E. Línea de sa u ación de oxígeno: en azul se ma can las caídas
supe io es al 3%.
Se conside a que puede exis i una AOS cuando el IAH es supe io a 5. Es e hallazgo debe
i acompañado de o a sin oma ología, y en ese acaso hablamos de un sínd ome de apnea-
hipopnea del sueño (SAHS). El c i e io del IAH puede se sus i uido po el IAR. Pa a ello,
el disposi i o de análisis del sueño debe se capaz de iden i ica los es ue zos espi a o ios
asociados a mic odespe a es. Es os es ue zos se iden i ican median e PSG y la medición de
la p esión eso ágica, y se de inen como un inc emen o en es a úl ima que inaliza con un
mic odespe a . O o mé odo, más udimen a io, accesible y cómodo pa a el pacien e,
consis e en iden i ica la a enuación ansi o ia de la señal del lujo o onasal o el es ue zo
o acoabdominal acompañado de un mic odespe a (2). Según las ecomendaciones de la
SEPAR el diagnós ico equie e de la p esencia de un IAH o IAR supe io a 5 y una clínica
acompañan e (Figu a 5).
1.1.7. T a amien o de la apnea obs uc i a del sueño
El componen e mul i ac o ial que desencadena la obs ucción hace que el a amien o
e iológico sea, en muchas ocasiones, di ícil de alcanza (15). El obje i o del a amien o es
libe a la ía aé ea de las obs ucciones epe idas que ocu en du an e la noche, man eniendo
una co ec a en ilación pulmona du an e el sueño.
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Figu a 5. Diagnós ico del sínd ome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) según la Sociedad Española de Pa ología
del Apa a o Respi a o io (SEPAR)
IAR: índice de al e ación espi a o ia. Adap ado de Llobe es e al. (2).
Has a la década de los ochen a del siglo pasado el a amien o se educía a la pé dida de peso
jun o con la adminis ación de oxígeno a dosis bajas o, incluso, al uso de p oges ágenos con
el obje i o de desencadena una hipe en ilación (45). En los casos más g a es se ealizaba
una aqueo omía, lo que mejo aba signi ica i amen e la sin oma ología y los pa áme os
hemodinámicos y gasomé icos (46, 47). En los casos en los que se obse aba que el o igen
e a un as o no ana ómico (como una hipe o ia amigdala ) ambién se co egía con ci ugía.
Los «pad es» del a amien o de la AOS con disposi i os de p esión posi i a con inua en la
ía aé ea (CPAP, del inglés con inous posi i e ai way p essu e) ue on Ch is ian Guilleminaul y
Collin Sulli an. En el año 1981, Sulli an da un g an empujón en el a amien o de la AOS al
a a la po p ime a ez con esa e apia (48). Pa a su aplicación se basó en la desc ipción
isiopa ológica que Guilleminaul ealizó de la apnea (49). De es e modo, plan eo la hipó esis
de que al aplica p esión posi i a a a és de la na iz se desplaza ía el palada blando y la base
de la lengua de la pa ed pos e io de la o o a inge, e i ando así su colapso (48). En ese
es udio, Sulli an e al. aplican p esión posi i a a 5 pacien es con AOS g a e. Los esul ados
ue on excelen es y se consiguió una mejo a inmedia a y sos enida de la sa u ación de oxígeno
du an e oda la noche. También se obse ó una no malización de la ac i idad eléc ica

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ce eb al, con un aumen o conside able de las ases de sueño p o undo no REM. El
a amien o con p esión posi i a co ige la apnea, pe o no e adica la causa.
A inales de esa década se publica el p ime ensayo clínico que demues a la supe io idad de
la CPAP en e a placebo (50). A día de hoy, la CPAP se conside a el a amien o de p ime a
línea y es el más u ilizado, ya que consigue esul ados inmedia os en la p e ención de las
apneas y de odos sus e ec os asociados (Figu a 6). Sin emba go, la CPAP ambién iene sus
somb as, ya que p esen a una al a asa de incumplimien o, que se ha ci ado en o no al 20-
30 % (51).
Figu a 6. T a amien o con p esión posi i a con inua en la ía aé ea (CPAP)
VAS: ía aé ea supe io .
El e ec o de la CPAP sob e la mo alidad en pacien es con AOS es con o e ido. Po un
lado, los es udios obse acionales, incluido el de nues o g upo, indican que la CPAP educe
la incidencia de e en os ca dio ascula es mo ales y no mo ales (5, 11, 12). Po o o lado, el
es udio SAVE, un ensayo in e nacional, mul icén ico y alea o izado de CPAP en e a
placebo, ealizado con pacien es con an eceden es de en e medad ca dio ascula p e ia, ue
nega i o (52). Es e es udio, sin emba go, incluyó p e e en emen e pacien es chinos, con
AOS le e, escasa sin oma ología diu na, escaso seguimien o (media de 3 años) y escaso
cumplimien o (2,7 ho as de CPAP/noche).
1.2. O
BESIDAD
1.2.1. De inición
La obesidad es una pa ología c ónica mul i ac o ial que se p oduce po un exceso de g asa
co po al y esul a de la in e acción de causas ambien ales con el geno ipo indi idual. El
mé odo más acep ado pa a medi la obesidad es el índice de masa co po al (IMC), que esul a
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del cocien e del peso en kilog amos y el cuad ado de la al u a en me os. Dicho índice ha
demos ado una co elación acep able con el po cen aje de g asa co po al (53), si bien
p esen a cie as limi aciones, como es la sob ees imación en el caso de depo is as o la
in a alo ación en las pe sonas con bajo po cen aje de masa muscula , como es el caso de
los ancianos. La O ganización Mundial de la Salud (OMS) (22, 54) ha es ablecido los
conocidos pun os de co e pa a de ini y g adua la obesidad (Tabla 2).
Tabla 2. C i e ios de clasi icación de la obesidad en unción del índice de masa co po al (IMC) según la O ganización
Mundial de la Salud (OMS) y según la Sociedad Española pa a el es udio de la Obesidad (SEEDO)
Clasi icación según OMS IMC (kg/m
2
) Clasi icación según SEEDO IMC (kg/m
2
)
- - Peso insu icien e <18,5
No mopeso 18,5-24,9 No mopeso 18,5-24,9
Sob epeso 25-29,9 Sob epeso g ado I 25-26,9
Obesidad g ado 1 30-34,9 Sob epeso g ado II 27-29,9
Obesidad g ado 2 35-39,9 Obesidad ipo 1 30-34,9
Obesidad g ado 3 ≥40 Obesidad ipo 2 35-39,9
- - Obesidad ipo 3 (mó bida) 40-44,9
- - Obesidad ipo 4 (ex ema) >45
OMS: O ganización Mundial de la Salud; SEEDO: Sociedad Española pa a el Es udio de la Obesidad.
1.2.2. Epidemiología
La obesidad es á conside ada a día de hoy como una epidemia mundial po las dimensiones
adqui idas y su impac o sob e la mo bimo alidad, la calidad de ida y el gas o sani a io (55,
56). Según los da os de la úl ima Encues a Nacional de Salud en España (ENSE), del año
2017 (57), más de la mi ad (54,5 %) de los adul os iene exceso de peso (sob epeso y
obesidad). Según in o mación de la ENSE 2017, «la obesidad es más ecuen e en homb es
(18,2 %) que en muje es (16,7 %) […] y su p e alencia en adul os se ha mul iplicado po 2,4
pasando del 7,4 % en 1987 al 17,4 % en es e ENSE». La di e encia po sexo en adul os es a
expensas de los homb es meno es de 65 años, ya que las muje es supe an a los homb es a
pa i de esa edad. El sob epeso, al igual que la obesidad, es más ecuen e en homb es, pe o
la di e encia es mucho mayo (44,3 % en los homb es en e a 30 % en las muje es) y se
man iene en odos los g upos de edad (Figu a 7).
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Figu a 7. E olución de la obesidad y el sob epeso en e 1987 y 2017. Ob enido de ENSE 2017 (57).
1.2.3. Como bilidades asociadas a la obesidad
El sob epeso y la obesidad se asocian con un aumen o de la mo bilidad y la mo alidad del
indi iduo que la padece. Las complicaciones más impo an es son la DM, la HTA, la DLP,
la hipe u icemia y el sínd ome me abólico o sínd ome X (Figu a 8) (58). El inc emen o del
iesgo es á de e minado po un inc emen o del IMC y del pe íme o del abdomen po encima
de 102 cm en el caso de los homb es y de 88 cm en el caso de las muje es.
Así pues, la pé dida de peso co po al es una indicación pa a odas aquellas pe sonas con
IMC > 30 kg/m
2
, o bien en aquellas que p esen en un IMC > 25 kg/m
2
o un pe íme o
abdominal ele ado (>102 cm en los homb es, >88 cm en las muje es) y que además
p esen en más de dos ac o es de iesgo ca dio ascula (53). El a amien o básico pa a
consegui la pé dida de peso consis e en la educción en la inges a caló ica, un aumen o en
el consumo ene gé ico y e apia conduc ual. Sin emba go, el p oblema de es e ipo de
a amien o son sus esul ados a la go plazo, ya que en muchas ocasiones no se log a
man ene la pé dida de peso (59).
La obesidad debe se conside ada como una en e medad c ónica. Se han buscado soluciones
al e na i as o complemen a ias a la pé dida de peso con encional. La ci ugía ba iá ica (CB)
es el mé odo no con encional que mejo es esul ados ha p esen ado en el a amien o a la go
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plazo de la obesidad y en la co ección de las complicaciones me abólicas dependien es de
ella. La CB se plan ea, undamen almen e, en odos aquellos pacien es con IMC > 40 kg/m
2
o bien en aquellos con IMC > 35 kg/m
2
con como bilidades g a es, siemp e que se haya
in en ado la pé dida de peso po o os medios sin esul ados sa is ac o ios.
Figu a 8. Esquema de la isiopa ología de la obesidad y sus como bilidades
Recupe ado de Heyms ield e al. (58).
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hacen que pa a su elección se deban ene en cuen a dis in os ac o es, como el IMC, la edad,
el pa ón alimen a io, la clasi icación de la Ame ican Socie y o Anes hesiologis s (ASA) de
iesgo qui ú gico y la p esencia y el ipo de como bilidades (85). Las écnicas más indicadas
son las es ic i as y las mix as, mien as que las malabso i as pu as se han es ingido
únicamen e pa a pacien es muy obesos con IMC > 60 kg/m
2
.
La pé dida de peso a ía en unción de la écnica u ilizada y oscila en e el 43,5 % de la banda
gás ica has a el 70 % de las écnicas mix as (86). Los esul ados de la CB a muy la go plazo,
en compa ación con las opciones no qui ú gicas, son los más sa is ac o ios. Recien emen e
se ha e isado el es ado de salud de un g upo de pacien es in e enido en Es ados Unidos
en el año 2000 y se ha demos ado que la de i ación gás ica en Y de Roux consigue una
mayo pé dida de peso, man enida en el iempo y con una cla a mejo a en la incidencia de
complicaciones en compa ación con aquellos pacien es no some idos a écnicas qui ú gicas
(87).
La CB es un p ocedimien o segu o, con una mo alidad en o no al 0,3 % (85, 88). Según el
Regis o In o ma izado de Ci ugía Ba iá ica (RICIBA) de nues o país, la asa de
complicaciones, mayo es y meno es, se si úa en el 10,6 %; den o de las complicaciones
mayo es, la más ecuen e ue la uga de la anas omosis (2,3 %) y el sang ado gas oin es inal
(1,8 %); la complicación meno más ecuen e ue la in ección de la he ida qui ú gica (2,3 %)
(85).
Los e ec os de la pé dida de peso p oduc o de la CB suponen una mejo a en las dis in as
como bilidades asociadas a la obesidad. Lo mismo ocu e con el AOS, y en un me aanálisis
en el que se compa aban la in luencia de la pé dida de peso median e CB y la e apia médica,
se demos ó que en el caso de la obesidad mó bida (OM) la pé dida de peso secunda ia a la
CB o ecía esul ados más sa is ac o ios (89).
1.3. C
OMUNICACIÓN INTERCELULAR
La comunicación in e celula en los o ganismos plu icelula es se lle a a cabo de mane a
di ec a o median e la libe ación de dis in os elemen os de señalización. Dichas moléculas
pe mi en ansmi i in o mación a o as células an o ce canas como más lejanas. Su acción
sob e las dis in as células diana depende á del ecep o de memb ana al que se unan y el
es ado de la célula, al e ando di e en es pa áme os, como su me abolismo, su o ma, su
mo imien o o la exp esión génica. De es a o ma, se conocen cua o ipos de señalización
celula pa a la comunicación in e celula (Figu a 13) (90):

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1. Con ac o di ec o. Una p o eína de memb ana de la célula e ec o a in e ac úa
di ec amen e con un ecep o en la célula diana.
2. Sinapsis. Es e ipo de conexión se da únicamen e en e las células del sis ema
ne ioso. En ellas se p oduce la ansmisión de un impulso eléc ico a lo la go de
oda su memb ana, lo que p oduce la libe ación de un de e minado neu o ansmiso
al espacio sináp ico. Es e sis ema de señalización pe mi e pone en con ac o células
muy dis an es en e sí g acias a la longi ud del e minal axonal de la neu ona.
3. Comunicación pa ac ina. Se libe an sus ancias al espacio ex acelula con una
acción local sob e las células ce canas.
4. Comunicación endoc ina. Se en ían las señales a la ga dis ancia y no es necesa io
que la célula emiso a y la diana se encuen en p óximas en e sí. U iliza sus ancias
que se libe an al o en e ci cula o io. Las más conocidas son las ho monas, pe o hay
una amplia a iedad de moléculas que pa icipan de es a comunicación a dis ancia.
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Figu a 13. Mecanismos básicos de comunicación in e celula
Recupe ado de Albe s e al. (90)
Los cambios epigené icos más conocidos son la me ilación del DNA, la ace ilación de las
his onas, el emodelado de la c oma ina y la p oducción de mic o-RNA (miRNA) (91). La
p esencia de es os cambios en de e minados genes conlle a una exp esión modi icada de sus
p o eínas. La p oducción de miRNA supone una no edosa o ma de comunicación
in e celula .
1.4. V
ESÍCULAS EXTRACELULARES
En los úl imos años se ha pues o el oco en un nue o mecanismo de comunicación
in e celula : las esículas ex acelula es (VE). En su con enido dis in os ipos de moléculas
biológicas (DNA, RNA, p o eínas, lípidos…). La p oducción de las VE ocu e an o en
condiciones isiológicas como isiopa ológicas y se han aislado en la p ác ica o alidad de los
luidos biológicos (plasma, líquido ascí ico, leche ma e na, o ina, la ado b oncoal eola …)
(92).
La iden i icación de pequeñas esículas que se libe an de la supe icie de muchos ipos
celula es se conoce desde hace décadas. De es a mane a, se a ó de di e encia las di e en es
VE del o ganismo po su amaño, su densidad, su uen e y su p oceso de o mación (93).
Ac ualmen e se conocen dis in os ipos de pequeñas esículas con di e en es biogénesis,
amaño y unción: exosomas, mic o esículas, ec osomas o cue pos apop ó icos (Figu a 14)
(94). La nomencla u a pa a de ini los dis in os ipos de VE con inúa siendo ac ualmen e
ma e ia de deba e en la comunidad cien í ica.
O iginalmen e se pensó que la unción p incipal de los exosomas e a la eliminación de
sus ancias de deshecho; sin emba go, abajos pos e io es han demos ado su impo ancia
en la comunicación célula-célula. Es udios en animales han demos ado que las VE libe adas
po las células se encuen an moduladas po el ipo de en e medad (95). De ahí que exis a
un mani ies o in e és en el es udio de los exosomas y de su unción en el cue po pa a
desa olla aplicaciones clínicas en el diagnós ico y el a amien o.
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Figu a 14. Esquema de la o mación de esículas ex acelula es
Recupe ado de Kal a e al. (92).
1.4.1. Ec osomas
Son es uc u as (100-1000 nm) o madas po la e aginación de una po ción de la memb ana
plasmá ica (MP). Se obse a on po p ime a ez desp endiéndose de la memb ana de
neu ó ilos ac i ados (96). La p oducción y el con enido de es as esículas a ía en unción
del es ado de ac i idad de la célula, así como de su es i pe. Los ec osomas suelen anspo a
dis in as p o eínas; básicamen e, me alop o easas, in eg inas y glicop o eínas (92).
1.4.2. Cue pos apop ó icos
Fue on las p ime as VE desc i as (97) y con o man un g upo he e ogéneo de esículas que
se o man du an e el p oceso de apop osis celula . Dicho p oceso ocu e en células de g an
amaño que no pueden se agoci adas (98). En esos casos, la célula su e un p oceso de
desman elamien o p og esi o que culmina con la o mación de es os cue pos apop ó icos.
La o mación es á mediada po una amilia de enzimas p o eolí icas denominadas caspasas.
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1.4.3. Exosomas
Los exosomas son pequeñas esículas de 50 a 100 nm (Figu a 15) que con ienen ma e ial
genómico y di e en es p o eínas y lípidos, y que son libe adas po las células an e di e en es
es ímulos median e un complejo mecanismo. En los úl imos años se las ha pues o en la diana
de bioma cado es pa a dis in as en e medades, ya que ienen un papel muy ele an e en la
comunicación in e celula (99).Todas las células del o ganismo p esen an un ciclo de
endoci osis-exoci osis, de al o ma que la MP se encuen a en con inuo mo imien o,
man eniendo su amaño y el olumen celula en odo momen o.
Figu a 15. Imagen ob enida po mic oscopía elec ónica de dos exosomas
Co esía del D . Sanz Rubio.
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La o mación de los exosomas comienza con un p oceso conocido como picnoci osis, en el
que se p oducen pequeñas in aginaciones de la MP. Esas zonas de la MP se encuen an
apizadas po dis in os ipos de p o eínas, aunque las in aginaciones más ecuen as son las
o madas po cla ina. En su in e io se almacenan sus ancias ex acelula es, ecep o es y
p o eínas de memb ana. En las p oximidades de la supe icie ci osólica de la MP se p oduce
la o mación del endosoma emp ano (ET) median e la usión de esas esículas picnocí icas.
El ET adquie e una mo ología pleomó ica en el que se pueden iden i ica zonas acuola es
y o as ubula es. Es e ET, además de ecibi nue as esículas p oceden es de la MP, ambién
ecibe esículas p oceden es del apa a o de Golgi; pe o ambién de uel e esículas a la MP.
El ET pe manece bajo la supe icie de la MP du an e 5-10 minu os. Una ez o mado, se
desplaza en un mo imien o e á ico a a és de mic o úbulos hacia la pe i e ia nuclea , donde
end á luga la madu ación del endosoma.
Du an e la madu ación del ET es e pie de sus zonas acuola es y ubula es, y adquie e una
mo ología más es é ica. Se modi ican las p o eínas de la memb ana del endosoma
(ubiqui inización) y comienza la o mación de acuolas o cue pos in aluminales (CIL) (100).
La biogénesis de los CIL no se conoce bien. Pa ece habe una doble ía que pa icipa en su
desa ollo: la ía de la ce amida y la ía de la endosomal so ing complex equie ed o anspo
(ESCRT), aunque es a úl ima es la más conocida.
Du an e su ayec o has a la pe i e ia del núcleo, los ecep o es y p o eínas de memb ana del
ET su en un p oceso de ubiqui inización. El complejo ESCRT lo cons i uyen cua o
unidades: 0, I, II y III. La p o eína ESCRT-0 clasi ica y ag upa a las p o eínas ubiqui inizadas
y deja lib es zonas icas en una p o eína ansmemb ana: la e apasnina. Esas zonas se
denominan e apasnins en iched mic odomains (101) que se án las zonas donde la memb ana del
endosoma se in agina á pa a da luga al CIL. De igual modo que la o mación del CIL no
ocu e de mane a alea o ia, su con enido ampoco es aza oso. El con enido (p o eínas, DNA,
miRNA…) que lle a án los CIL p oceden e del ci osol celula es seleccionado po ESCRT-
I y ESCRT-II. T as la o mación de los CIL, el ET ha e olucionado al endosoma a dío o
cue po mul i esicula (CMV). Una ez que se inaliza la o mación del CMV, es e se di ige
nue amen e a la pe i e ia celula . Allí se ac i a á la maquina ia molecula necesa ia pa a su
usión con la MP y la libe ación de los CIL, que en ese momen o pasan a denomina se
exosomas. En la Figu a 16 se mues a, esquemá icamen e, es e p oceso.
Los CMV pueden segui un camino dis in o, que, al igual que ocu e con la biogénesis del
exosoma, no se conoce bien. La p esencia de de e minadas p o eínas en la memb ana del
CMV du an e su p oceso de madu ación p oduce la usión con lisosomas p oceden es del

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50 | P á g i n a
apa a o del Golgi y el e ículo endoplásmico, lo que da luga al endolisosoma. Al igual que
ocu e con el CMV, el endolisosoma ambién se usiona con la MP y los es os molecula es
se en ían al espacio in e celula .
El con enido de los exosomas es muy a iado, y se ha desc i o la p esencia de p o eínas,
lípidos, moléculas de DNA, RNA, e c. En el año 2012 se desa olló una he amien a de
abajo colabo a i o den o de la comunidad cien í ica conocida como Vesiclepedia (102), que
iene como obje i o ca aloga oda la in o mación sob e los hallazgos molecula es en
exosomas, cue pos apop ó icos y ec osomas (úl ima ac ualización, 15 de agos o de 2018)
(103). De las moléculas encon adas en su in e io , las que mayo ascendencia es án
alcanzando son las moléculas de RNA que, a su ez, se pueden clasi ica en dos ipos:
codi ican es (RNA mensaje o [mRNA]) y no codi ican es (miRNA, long coding RNA [lcRNA],
ci cula RNA [ci RNA], small nucleola RNA [snoRNA], e c.) (104).
Figu a 16. Biogénesis y con enido de los exosomas
Recupe ado de Kal a e al. (92).
La in e nalización de los exosomas libe ados puede ocu i po es ías (105): usión con la
memb ana celula y libe ación del con enido del exosoma al ci oplasma celula , endoci osis
–––––––––––––––––
1.
I
NTRODUCCIÓN
P á g i n a | 51
del exosoma, o usión con la memb ana celula según la unión de p o eínas de memb ana
exosoma-célula diana.
Las células diana de los exosomas ienen de e minadas po la célula p oceden e y po la
si uación isiológica o isiopa ológica en la que se encon aba, si bien la exp esión de
p o eínas de memb ana en el exosoma no es especí ica de una única célula diana (106).
1.5. D
EFINICIÓN DE MICRO
-
RNA
Los miRNA son pequeñas cadenas de RNA no codi ican es de en e 21 y 25 pa es de bases
simila es es uc u almen e a o os RNA no codi ican es y que ienen la unción de silencia
la exp esión génica a un ni el pos ansc ipcional (107).
La his o ia de los miRNA se emon a a inales del siglo
XX
, cuando se desc ibe po p ime a
ez un miRNA, lin-4, en el nema odo Caeno habdi is elegans. Inicialmen e se sospechaba que el
gen lin-4 codi icaba una p o eína que ac uaba sob e el gen lin-14, esponsable del desa ollo
la a io del nema odo. Sin emba go, Lee e al. desc iben que ealmen e el p oduc o del gen
lin-4 no da luga a una p o eína, sino a una pequeña molécula de RNA no codi ican e (108).
Dicha molécula esul a se complemen a ia con la secuencia de nucleó idos del gen lin-14, lo
que p oduce su inhibición y, po an o, educe la p oducción de la p o eína lin-14.
1.5.1. Biogénesis del mic o-RNA
Los miRNA son ansc i os en el núcleo po la RNA-polime asa II, que o igina un miRNA
p ima io (p i-miRNA) (109). Los p i-miRNA o man es uc u as secunda ias de ho quilla
que son co adas po la enzima DROSHA ayudada po su co ac o PASHA, y o iginan el
p ecu so del miRNA (p e-miRNA). Los p e-miRNA son anspo ados desde el núcleo al
ci oplasma po la p o eína expo ina 5 y en el ci oplasma son p ocesados a miRNA co os
(22 nucleó idos) de doble cadena po la ibonucleasa de ipo III Dice . Los miRNA madu os
se inco po an en los complejos e ec o es mic oRNA inducedsilencing complex (miRISC) y es
en onces cuando se o man los miRNA madu os de cadena sencilla (107). Mien as una
cadena se man iene inco po ada en el complejo miRISC (donde eje ce á su unción de
silenciamien o), la o a cadena se deg ada á. El mecanismo po el cual un miRNA eje ce su
unción depende del g ado de complemen a iedad en e el miRNA y la egión 3’-UTR de su
RNA mensaje o (mRNA) diana. Si la complemen a iedad en e ambas secuencias es
comple a, el mRNA diana se á deg adado po el miRISC. Sin emba go, si el empa ejamien o
en e las bases no es pe ec o, como ocu e con la mayo ía de los miRNA en los mamí e os,
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52 | P á g i n a
se p oduci á la inhibición de la aducción. En la Figu a 17 se mues a, esquemá icamen e,
el p oceso de o mación de los miRNA.
Figu a 17. Biogénesis del mic o-RNA
Recupe ado de Ga galionis e al. (110)
Un miRNA puede ene muchos mRNA diana y cada mRNA puede es a egulado po a ios
miRNA. En es udios bioin o má icos se ha es imado que los miRNA pueden egula has a
el 30 % de odos los genes humanos. Es as moléculas de miRNA juegan un papel
undamen al en dis in os p ocesos celula es, como son la di e enciación (111), la
p oli e ación (112) y la apop osis (113).
Aunque la impo ancia clínica de los miRNA se encuen a en su papel como bioma cado es
y como diana e apéu ica, ambién ealizan un papel undamen al en el desa ollo isiológico
del indi iduo (114-116). La exp esión de los miRNA se e al e ada po nume osos ac o es
an o ambien ales como gené icos (117).
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1.
I
NTRODUCCIÓN
P á g i n a | 53
1.5.2. Ac i idad biológica del mic o-RNA exosomal
Los miRNA pueden se anspo ados po los exosomas y los ec osomas, pe o ambién se
han encon ado lib es en el plasma o bien unidos a p o eínas o lipop o eínas de al a densidad
(HDL) (118, 119). Sin emba go, exis e disc epancia en el po cen aje de miRNA anspo ado
po cada uno de los medios. Unos au o es a i man que la mayo pa e an lib es en el plasma
o mando complejos p o eicos a pa i del complejo miRISC: a gonau a 2 (Ago-2), cuya
unción es e i a su deg adación po las enzimas ibonucleasas ex acelula es (120-122).
O os au o es han demos ado que la mayo ía del miRNA iaja p o egido po la bicapa
lipídica de las VE (123). Como señalan O’b ien e al. (124), esas disco dancias pueden debe se
a las di e encias exis en es en e las mues as y los ipos de miRNA analizados, y que el medio
de anspo e dependa del miRNA es udiado, la célula que lo emi e y o os ac o es que
a ec en a su p oducción.
En cualquie caso, los exosomas con ie en es abilidad a los miRNA en dis in as condiciones
de almacenamien o y a lo la go del iempo (125). En un es udio lle ado a cabo en los
descendien es de la coho e de F aminghan se analiza on y compa a on los miRNA
p esen es an o en plasma como sang e o al, y se ob u o una disco dancia en e ambas
mues as p obablemen e debidas al con enido de miRNA de las células p esen es en la sang e
o al (126). En el es udio publicado po Sanz-Rubio e al., se demos ó en 7 adul os sanos
que las concen aciones de miRNA exosomal se man enían es ables en cua o
de e minaciones semanales, lo que sen aba las bases de su uso como bioma cado pa a
dis in as en e medades (127).
El almacenamien o y el anspo e en los exosomas los p o ege en e a ag esiones ex e nas
y hace que engan dianas celula es selec i as según las p o eínas de memb ana de la bicapa
(128), a di e encia de lo que ocu e con los miRNA que iajan po el plasma, que pueden
ac ua sob e cualquie célula. Los mecanismos po los que unos exosomas son ca gados con
unos miRNA y no con o os siguen sin conoce se, pe o no se p oduce de mane a alea o ia.
Dis in os es udios han demos ado que la inco po ación de los miRNA a los exosomas a ía
en unción de la en e medad que a ec a a la célula. El papel de los miRNA exosomales iene
su máximo exponen e en las me ás asis de las neoplasias malignas (129).

P á g i n a | 61
2. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS DE TRABAJO
La aslación a la clínica de los es udios in i o o en animales sob e la elación en e hipoxia
in e mi en e (o agmen ación del sueño) y dis unción me abólica o ca dio ascula siemp e
a a se cues ionable. En nues a opinión, pa a dilucida el papel po sepa ado de la obesidad
y de la AOS sob e los miRNA exosomales como agen es modulado es de mo bilidad
ca dio ascula es necesa io de e mina el compo amien o de es os miRNA en los siguien es
g upos: 1) coho es de pacien es con AOS (sin y con obesidad), seguidas po un iempo
su icien e; 2) suje os que eciben a amien o del AOS (po ejemplo, median e CPAP) sin y
con obesidad asociada; y 3) pe sonas obesas con o sin AOS a ados median e CB.
Con es a esis se p e ende apo a alguna luz a es a impo an e cues ión, ya que enemos la
opo unidad de pode es udia a un amplio g upo de pacien es con OM an es de CB y as
ella. Plan eamos un es udio p ospec i o pa a e alua cambios epigené icos a ni el de los
miRNA exosomales que su en los pacien es obesos mó bidos con AOS y sin AOS an es y
después de CB. Los esul ados, además, se compa a án con los ob enidos en pacien es no
obesos sin como bilidad con y sin AOS p oceden es del es udio EPIOSA (155).
Con odo lo expues o, plan eamos la siguien e hipó esis de abajo: «Exis e un pe il
epigené ico especí ico en pacien es con solapamien o OM y AOS que iene dado po la suma
del e ec o de la hipoxia c ónica isula sob e los adipoci os y po la hipoxia c ónica
in e mi en e debida a la AOS. Hipo e izamos que exis en anomalías en los miRNA
exosomales ci culan es p opias del es ado de OM, que se modi ica án as la CB, y cambios
en la ca ga exosomal de miRNA secunda ios a la acción de la AOS, que se modi ica án con
el a amien o de CPAP» (Figu a 18).
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62 | P á g i n a
Figu a 18. Hipó esis de abajo
P á g i n a | 63
3.
O
BJETIVO
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3. OBJETIVO
3.1. O
BJETIVO PRINCIPAL
En pacien es con OM candida os a CB, de e mina las di e encias en una ba e ía de miRNA
exosomales ci culan es asociados a in lamación o iesgo ca dio ascula , en e suje os con y
sin AOS asociado, y sus cambios as a amien o median e CPAP y CB.
3.2. O
BJETIVOS SECUNDARIOS
1. De e mina la p e alencia de AOS y el compo amien o de los ac o es p edic o es
clásicos de AOS en pacien es con OM.
2. En pacien es con OM, es ablece di e encias en la ca ga de miRNA exosomales
ci culan es en unción de la p esencia de AOS.
3. En pacien es con OM, alo a el impac o del a amien o con CPAP en la exp esión
de los miRNA exosomales y sus di e encias con pacien es no obesos.
4. En pacien es con OM, alo a el impac o de la pé dida de peso inducida po la CB
en la exp esión de los miRNA exosomales.
5. En pacien es con OM, e alua la elación de los pa áme os an opomé icos en
unción del diagnós ico de AOS y su elación con los miRNA exosomales.
6. En pacien es con OM, de e mina la e olución de los pa áme os bioquímicos (pe il
glucémico y lipídico) y su elación con los miRNA exosomales.
7. En pacien es con OM, e alua la in luencia de la AOS en los pa áme os
gasomé icos diu nos y polig á icos noc u nos y su elación con los miRNA
exosomales.

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4.
M
ÉTODOS
P á g i n a | 69
4. MÉTODOS
4.1. D
ISEÑO DEL ESTUDIO
Pa a comp oba la hipó esis de abajo se ha plan eado un es udio sob e una coho e de
pacien es con OM con y sin AOS, con ca ác e p ospec i o y con olado. El es udio se
conside a de no in e ención, ya que la decisión de ecibi a amien o con CPAP y la
decisión qui ú gica no se alea o izó, sino que se ealizó de acue do con una decisión clínica
no p og amada en el diseño del es udio. El p o ocolo del p esen e es udio se p esen ó an e
el Comi é de É ica e In es igación Clínica de A agón y ue acep ado po él (anexo 1). Dicho
p o ocolo ha sido egis ado en ClinicalT ials.go , de la US Na ional Lib a y o Medicine
(Es ados Unidos), bajo el í ulo «Epigene ics dys unc ion in mo bid obesi y wi h o wi hou
obs uc i e sleep apnea: The EPIMOOSA s udy» (ClinicalT ials.go iden i ie :
NCT03995836) (156).
4.2. P
OBLACIÓN EN ESTUDIO
Todos los pacien es incluidos en el es udio enían una edad supe io a 18 años, es aban
diagnos icados de OM y en espe a de CB en el Hospi al Royo Villano a (Za agoza). El
eclu amien o de los pacien es se ex endió desde el 1 de julio de 2014 has a el 1 de julio de
2016.
4.3. T
AMAÑO MUESTRAL
El cálculo mues al se de e minó en la hipó esis de que en un g upo de 30 pacien es con
AOS g a e el a amien o con CPAP edujo de o ma signi ica i a el espeso de la capa
ín ima-media de las a e ias ca ó idas as 3 meses de e apia e ec i a (157). Se con o ma on
dos g upos de pacien es: a) suje os con OM y sin AOS; y b) pacien es con OM y AOS que
equie en a amien o con CPAP. La composición mínima de cada subg upo ue de al menos
12 suje os con un seguimien o de 2 años as su inclusión en la isi a basal.
Es e amaño se calculó pa a demos a di e encias signi ica i as en las modi icaciones
epigené icas en e subg upos con AOS y el g upo con ol (obje i o p incipal). En un es udio
p e io, Kim e al. (158) demos a on di e encias signi ica i as en la me ilación del DNA de
genes p oin lama o ios en e dos subg upos de 8 niños con AOS con PCR al a o baja. En
nues a p opia coho e, se e idencia on di e encias signi ica i as en los ni eles de exosomas
ci culan es en g upos de 12 pacien es con AOS en e a los con oles. Así pues, conside ando
una pé dida po encial del 10 % de casos du an e el seguimien o, plan eamos inclui 15 suje os
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76 | P á g i n a
Figu a 21. Ex acción del RNA o al de los exosomas pu i icados
4.8.3. De e minación del mic o-RNA median e eacción en cadena de la
polime asa en iempo eal ( PCR)
El análisis del RNA se lle ó a cabo median e PCR. Dado que las moléculas pa a es udia
son RNA, el p oceso se inicia con la e o ansc ipción, pa a lo que se u ilizó el ki come cial
miRCURY LNA Uni e sal RT mic oRNA PCR Ki (Exiqon).
La écnica u ilizada pa a la cuan i icación de las mues as de miRNA ue la PCR, siguiendo
las especi icaciones del ab ican e del ki ci ado an e io men e. Los miRNA analizados en el
p esen e es udio ue on los elacionados con episodios de hipoxia que mayo es abilidad
p esen a on en el análisis po nues o g upo as la congelación del plasma (127).
4.8.4. De e minación de la can idad ela i a de mic o-RNA
El análisis se lle ó a cabo sob e los alo es del ciclo umb al o cycle h eshold (C
), es deci , el
núme o mínimo de ciclos de PCR necesa ios pa a que se p oduzca una señal cuan i icable,
según el mé odo C
, desc i o po Li ak e al. en 2001 (163). El cálculo de es e alo equie e
la de e minación de dos di e enciales (. En p ime luga , el di e encial en e los C
del
miRNA que se es udia y el miRNA conside ado como no malizado . El segundo di e encial
se ob u o de la di e encia en e el C
medio de cada g upo de análisis y el del g upo de
e e encia de los demás g upos, ob eniendo de es a o ma el C
. Finalmen e, según el
desa ollo ma emá ico p opues o po Li ak, el alo de ini i o se ob u o as la
ans o mación exponencial de C
, es deci 2
−

C
.
4.8.5. Selección de mic o-RNA pa a el es udio
Se ealizó una búsqueda bibliog á ica pa a la selección de miRNA elacionados con obesidad,
hipoxia, in lamación y a e oscle osis. En la Tabla 5 se mues an los miRNA que se es udia on

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4.
M
ÉTODOS
P á g i n a | 77
y el indicio de su elación con cada uno de los í ems seleccionados. La búsqueda se ealizó
en PubMed u ilizando la combinación de los desc ip o es: «miRXXX» OR «ci cula ing
miRXXX» AND «Obesi y», «hipoxia», «in lamma ion», «ca dio ascula disease» y
«a he oscle osis». Se han incluido, indis in amen e, an o los hallazgos ela i os a miRNA
ci culan es como los hallados en o os ejidos (como el adiposo, las células endo eliales, las
células de músculo liso ascula , los es udios in i o…).
Tabla 5. Selección de mic o-RNA pa a el es udio
miR
16
miR
21
miR
34
miR
126
miR
133
miR
145
miR
146
miR
155
miR
223
miR
320
A e oscle osis ↓
(164)
↑
(165,
166)
↑
(165)
↓
(165,
167)
↓
(168,
169)
↓
(170)
↑
(101,
171)
↑ *
(172)
↓
(173)
↑ *
(168,
174)
In lamación ↑
(175)
↑
(176)
↑ *
(177)
↓↑
(178,
179)
↑
(180)
↑
(181)
↑*
(168)
Hipoxia ↑
(182,
183)
↑ **
(147)
↓
(184,
185)
↑
(186)
↓
(187)
↑ **
(147)
↑
(188)
↑
(189)
↓
(190)
↑
(191-
193)
Obesidad ↑
(194-
197)
↑
(198,
199)
↑(199)
↓ (200)
↑*
(199,
201)
↓ *
(202)
↑
(199)
↑ ***
(203)
↓ Exp esión disminuida ↑ Exp esión aumen ada
* Es udios lle ados a cabo sob e mic o-RNA ci culan e.
+ Es udios lle ados a cabo sob e mic o-RNA exosomal.
** En hipoxia in e mi en e.
*** En adipoci os con esis encia a la insulina.
4.9. A
NÁLISIS ESTADÍSTICO
Se han ealizado los siguien es p ocedimien os es adís icos:
 Desc ipción de poblaciones. Se exp esa on en alo es medios ± des iaciones
es ánda cuando las a iables e an con inuas. Pa a las a iables cuali a i as se
ob u ie on su dis ibución de ecuencias.
 Di e encias en e g upos: con as es pa amé icos -S uden o ANOVA si siguen una
dis ibución no mal, o median e los con as es U de Mann-Whi ney o H de K uskal
Wallis si no se abaja con dicha hipó esis. Pa a las a iables cuali a i as se u ilizó el
con as e habi ual χ
2
, con el es udio de esiduos es anda izados.
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78 | P á g i n a
 Relación en e a iables clínicas e in lamación sis émica: co elación de Pea son o de
Spea man según sea el compo amien o de no malidad de las a iables es udiadas.
 E ec o del a amien o: es de pa a da os pa eados si se abaja con el supues o de
no malidad, o es no pa amé ico de Wilcoxon cuando la a iable no sigue
dis ibución no mal.
 El p oceso de análisis de los ma cado es epigené icos se ealizó median e el paque e
GOs a s) (204).
 Las di e encias en e los miRNA in e indi iduos se es ableció po el coe icien e de
a iación. Los paque es es adís icos u ilizados ue on el G aphPad P ism 7
(G aphPad So wa e) y el SPSS e sion 20.0 (IBM).
El IAH, como a iable cuan i a i a con inua, se u ilizó pa a c ea los g upos con AOS y sin
AOS, u ilizando el alo 10 como pun o de co e.
La exp esión numé ica de los miRNA es el h eshold cycle (C
), que se pod ía aduci como
señal o ciclo umb al, es deci , el ciclo de la eacción en cadena de la polime asa en la que
apa ece po p ime a ez el miRNA que se es udia. Dado que es e alo iene de e minado
po el momen o en el que apa ece la p ime a señal de un de e minado miRNA, su
in e p e ación es in e samen e p opo cional, es deci , a meno alo , mayo exp esión del
miRNA. Es e alo po sí mismo no pe mi e hace nos una idea de la exp esión del miRNA,
po lo que se debe no maliza . Como no malizado se selecciona on el le -7a y el miR16, y
as aplica la calculado a Re Finde (205) se decidió que el más es able e a el le -7a, que ue
el que inalmen e se u ilizó. De es a o ma se calculó el C
:
ΔC

=C

miRNA en es udio−C

le -7a
La in e p e ación de es e alo esul a compleja y poco in ui i a, ya que, cuan o más posi i o
es el esul ado, meno es la exp esión. Po ese mo i o se op a po ans o ma los esul ados
u ilizando la old change o asa de cambio (FC) o exp esión ela i a. Es a he amien a
ma emá ica nos pe mi e elaciona el C
de un miRNA en e a la media de o o que
u ilizamos como con ol:
∆∆C

= ∆C

  !− ∆C

"#$!  %!#!&
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
Una ez calculado el C
, ya podemos calcula la exp esión ela i a:
–––––––––––––––––
4.
M
ÉTODOS
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FC= 2
*∆∆+
En nues o es udio hemos u ilizado como g upo con ol los pacien es con OM sin AOS pa a
los análisis independien es, y la isi a basal pa a las compa aciones dependien es, en las que
emos la e olución en los pacien es con y sin AOS a lo la go de las dis in as isi as. Con es a
ó mula se ob iene un gua ismo posi i o a pa i de 0, donde 1 es el pun o de co e:
 FC > 1 implica una exp esión posi i a. Su in e p e ación se á «el miRXXX
expe imen ó un inc emen o de XX (>1) eces en su exp esión».
 FC < 1 implica una exp esión nega i a. El alo se exp esa á man eniendo su
o ma o («el miRXXX expe imen ó un descenso de XX (<1) eces en su exp esión»)
o bien como po cen aje de educción de la exp esión («el miRXXX edujo su
exp esión en XX % [(1 − FC) × 100]»).
Los alo es ex emos o ou lie s de la exp esión de los miRNA han sido eliminados del análisis
u ilizando el mé odo obus eg ession and ou lie emo al (ROUT) con un Q = 1 % del paque e
es adís ico G aphPad P ism 7 (G aphPad So wa e).
T as la pé dida de peso expe imen ada en la úl ima isi a, se analizó el impac o que la
a iación de es e peso, así como el cambio en los pa áme os del sueño, había enido en la
a iación de los miRNA. Pa a ello se calculó, po un lado, la di e encia de los miRNA en e
la isi a basal y la úl ima (∆miRNA); po o o lado, se calculó la di e encia ela i a de IMC,
IAH y CT
90
(∆IMC, ∆IAH, ∆CT
90
):
,- %.&−- /.&
- %.& 0×100
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5.
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ESULTADOS

P á g i n a | 82
5. RESULTADOS
5.1. V
ISITA BASAL
5.1.1. Desc ipción de la mues a
En e el 1 de julio de 2014 y el 1 de julio de 2016 se ealiza on cinco co es de la lis a de
espe a qui ú gica, cada 6 meses, pa a la inclusión de pacien es. Una ez aplicados los c i e ios
de inclusión y exclusión, la mues a pa a su análisis se edujo a un o al de 70 pacien es en la
isi a inicial y 24 as comple a odas las isi as (Figu a 22).
Figu a 22. Flujog ama de pacien es a lo la go del es udio
AOS: apnea obs uc i a del sueño; LEQ: lis a de espe a qui ú gica; CI: consen imien o in o mado; CV: ca dio ascula .
La p e alencia de AOS en aquellos pacien es que acudie on a la p ime a isi a ue de 51,4 %.
Dado que no odos los pacien es comple a on odas las isi as, se han desc i o ambas
mues as es ableciéndose las di e encias en e quienes p esen aban AOS y quienes no la
p esen aban (Tabla 6). El análisis de los pa áme os an opomé icos, los pa áme os del
sueño, el pe il glucémico y el pe il lipídico se lle ó a cabo en ambos g upos pa a asegu a
su igualdad. Nues o análisis, además, se compa ó con los esul ados p esen ados en la esis
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5.
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ESULTADOS
P á g i n a | 83
doc o al de Da id Sanz Rubio, Mic o-RNAs de exosomas ci culan es en apnea obs uc i a del sueño
(206), donde analiza la base de da os de EPIOSA (155). Pa a el análisis de miRNA se
u iliza on las mues as de sang e de aquellos pacien es que comple a on las es isi as, y los
esul ados se compa a on con los da os de la ci ada esis. De es a o ma, se pudo de e mina
el impac o de la obesidad, el a amien o con CPAP y la CB en cada uno de los g upos.
En ambos g upos, los pacien es con y sin AOS, mo ológicamen e, mues an el mismo IMC,
pe o los p ime os ienen un mayo pe íme o de cuello (media y des iación es ánda : 44  3,7
en e a 40  3, p < 0,001) e incluyen a un mayo po cen aje de homb es (53 % en e a 15 %,
p < 0,001). Los pacien es con AOS son mayo es (48  8 años en e a 40,5  8 años,
p < 0,001) y mues an una mayo p e alencia de como bilidades. En el g upo de pacien es
que comple an el es udio, el g upo de AOS ue on mayo es (49  9 años en e a 42,5  8
años), pe o las di e encias no alcanza on la signi icación es adís ica. Lo mismo ocu ió con
el pe íme o abdominal y la TAS, con una media supe io en ambas a iables pa a el g upo
con AOS (pe íme o abdominal: 128  13 cm en e a 118  15 cm; TAS: 135  13 mmHg
en e a 129  10 mmHg), pe o sin alcanza la signi icación es adís ica.
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84 | P á g i n a
Tabla 6. Va iables de la isi a basal del o al de la mues a (n = 70) y de los que comple a on el es udio (n = 24)
VARIABLES
TOTAL EN LA PRIMERA VISITA COMPLETAN EL ESTUDIO
Sin AOS Con AOS Sin AOS Con AOS
n 34 36 9 15
Sexo [ emenino; n (%)] 29 (85,3) 17 (47,2) *** 8 (88,9) 6 (40) *
Edad (años) 40,5 ± 7,9 47,9 ± 8,2 *** 42,4 ± 7,9 49,6 ± 9
Peso (kg) 113,4 ± 13,8 121,1 ± 16,4 * 116,3 ± 13,2 117 ± 13,1 *
IMC (kg/m
2
) 41,6 ± 3,8 43 ± 4,8 42 ± 1,5 42 ± 3,1
Pe íme o del cuello (cm) 40,2 ± 3,1 43,9 ± 3,7 *** 40,4 ± 4,2 44,6 ± 4,1 **
Pe íme o abdominal (cm) 119,1 ± 10,6 129,3 ± 13,3 *** 118,4 ± 14,7 127,8 ± 12,8 *
Pe íme o de la cade a (cm) 134,1 ± 9,1 134,4 ± 14,1 136,1 ± 10,9 129,9 ± 10
Indice cin u a-cade a 0,89 ± 0,09 0,96 ± 0,11 ** 0,87 ± 0,14 0,99 ± 0,12 *
Epwo h 7,2 ± 3,5 7,9 ± 4,4 8,8 ± 4 9,2 ± 4,8
IAH (e en os/ho a) 3,8 ± 2,3 32,9 ± 23,6 *** 4,5 ± 3 35,5 ± 21,7 ***
CT
90
(%) 4 ± 7,5 33,2 ± 27,9 *** 1,7 ± 1,7 30,4 ± 23,9 ***
Sa O
2
(%) 93,8 ± 1,2 91 ± 2,6 *** 94,3 ± 1,1 91,2 ± 2,1 ***
Fumado ac i o 5 (14,7) 10 (27,8) 4 (16) 7 (33,3)
Ex umado 11(32,4) 19 (52,8) 8 (32) 9 (42,9)
Nunca umado 18 (52,9) 7 (19,4) * 13 (52) 5 (23,8)
Hipe ensión a e ial 14 (41,2) 23 (63,9) * 6 (66,7) 10 (66,7)
Dislipemia 6 (17,6) 20(55,6) *** 1 (11,1) 10 (66,7) **
Diabe es melli us 9 (26,5) 20 (55,6) ** 1 (11,1) 9 (60) **
E en o ca dio ascula 3 (8,8) 4 (11,1) 1 (11,1) 2 (13,3)
Asma 2 (5,8) 3 (8,3) 0 1 (6,7)
Consumo de á macos sedan es 8 (23,5) 7 (19,4) 1 (11,1) 2 (13,3)
FEV
1
(l) 3,19 ± 0,84 2,99 ± 0,9 3,36 ± 0,98 2,86 ± 0,75
FEV
1
(%) 100,9 ± 13,8 93,8 ± 17,4 * 103,2 ± 5,4 88,5 ± 15,3 **
TAS (mmHg) 129,5 ± 13,7 140,6 ± 16,2 ** 129,4 ± 10 135,5 ± 13,6
TAD (mmHg) 85,4 ± 8,4 87,9 ± 11,4 84,4 ± 8,7 90 ± 12,2
CT
90
: po cen aje de iempo con sa u ación de oxígeno po debajo del 90 %; FEV
1
: olumen espi a o io máximo en el p ime
segundo; IAH: índice de apneas e hipopneas; IMC: índice de masa co po al; Sa O
2
: sa u ación de oxígeno; TAD: ensión a e ial
dias ólica; TAS: ensión a e ial sis ólica. Va iables Cuali a i as: F ecuencia (%). Va iables Cuan i a i as: media (Des iación
Es ánda ). Con AOS en e sin AOS, U de Mann Whi ney; a iables cuali a i as, χ
2
; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
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5.
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ESULTADOS
P á g i n a | 85
Como se ha desc i o p e iamen e, se u iliza on los da os de pacien es del es udio EPIOSA,
que incluye pacien es sin OM (IMC < 35 kg/m
2
) y sin como bilidades. Las di e encias se
mues an en la Tabla 7.
Tabla 7. Desc ipción de las mues as de EPIOSA y EPIMOOSA
VARIABLES
EPIOSA EPIMOOSA
Sin AOS
(n = 16)
Con AOS
(n = 65)
OM sin AOS
(n = 9)
OM con AOS
(n = 15)
Edad (años) 47,8 ± 6,3 45,1 ± 9,3 42,4 ± 7,9 49,6 ± 9
Sexo [ emenino; n (%)] 3 (18,7) 6 (18,1) 8 (88,9) 6 (40)
IMC (kg/m
2
) 28,9 ± 3,6 30,3 ± 3,7 42 ± 1,5 42 ± 3,1
TAS (mmHg) 119,7 ± 11,3 127,2 ± 13,6 129,5 ± 15 144,2 ± 17,2 *
TAD (mmHg) 72,7 ± 7,8 82,1 ± 12,2 * 84,4 ± 8,7 90 ± 12,2 *
Epwo h 10,6 ± 3,8 11,2 ± 5 6,67 ± 3,3 7 ± 3,9
IAH (e en os/ho a) 2 ± 2 38,2 ± 20,5 * 4,5 ± 3 35,5 ± 21,7 *
Sa O
2
media (%) 94,5 ± 1,2 92,8 ± 2,2 * 94,3 ± 1,1 91,2 ± 2,1 *
CT
90
(%) 2,9 ± 6,5 17,6 ± 17 * 1,7 ± 1,7 30,4 ± 23,9 *
Glucosa (mg/dl) 91,5 ± 11,2 92,8 ± 11,9 100,1 ± 8,4 113 ± 14,6 *
Hemoglobina glicosilada (%) - - 5,7 ± 0,4 5,9 ± 0,4
Coles e ol o al (mg/dl) 205,6 ± 37,5 207,4 ± 38,9 180,8 ± 26,2 186 ± 29,3
HDL (mg/dl) 53,8 ± 15,4 49 ± 11,9 53 ± 8,6 45,2 ± 14,8
LDL (mg/dl) 129 ± 27,7 126,3 ± 33,2 106,2 ± 27,8 111 ± 31,7
Ácido ú ico (mg/dl) 5,39 ± 0,9 6,3 ± 1,3 * 5,9 ± 2 6,8 ± 1,6 *
T iglicé idos (mg/dl) 114,2 ± 41,3 150,1 ± 74,9 107,5 ± 38,9 138,8 ± 59,4
C ea inina (mg/dl) 0,84 ± 0,15 0,86 ± 0,16 0,74 ± 0,15 0,88 ± 0,18
U ea (mg/dl) 32,7 ± 7,3 32,6 ± 7,5 36,8 ± 13,1 34,1 ± 8,1
Apolipop o eína A (mg/dl) 149,8 ± 24,8 147,5 ± 27,7 143,4 ± 18 137,2 ± 26,2
Apolipop o eína B (mg/dl) 103,7 ± 23,4 108,6 ± 30,3 92,7 ± 20,5 104,2 ± 25,4
PCR (mg/dl) 0,24 ± 0,19 0,43 ± 0,41 0,86 ± 0,61 0,71 ± 0,45
CT
90
: po cen aje de iempo con sa u ación de oxígeno po debajo del 90 %; HDL: lipop o eína de al a densidad; IAH:
índice de apneas e hipopneas; IMC: índice de masa co po al; LDL: lipop o eína de baja densidad; PCR: p o eína
C- eac i a; Sa O
2
: sa u ación de oxígeno; TAD: ensión a e ial dias ólica; TAS: ensión a e ial sis ólica. Va iables
cuali a i as: ecuencia (%). Va iables Cuan i a i as: media y des iación es ánda . Con AOS en e sin AOS, U de Mann
Whi ney; a iables cuali a i as, χ
2
; * p < 0,05
; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
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92 | P á g i n a
Figu a 29. Relación del miR146 con los pa áme os an opomé icos en pacien es con obesidad mó bida (OM) sin y
con apnea obs uc i a del sueño (AOS)
A: OM sin AOS. B: OM con AOS.
El análisis de eg esión, u ilizando como a iables independien es la glucosa y la hemoglobina
glicosilada, no demos ó ningún ipo de elación en el conjun o de los pacien es con OM. Al
di idi la mues a, encon amos que en los pacien es con OM y AOS la exp esión de miR34
disminuía a medida que aumen aba la concen ación an o de glucosa (
2
= 0,850; p = 0,0001)
como de hemoglobina glicosilada (
2
= 0,427; p = 0,041). En los pacien es con OM sin AOS

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no se encon a on elaciones signi ica i as en e los pa áme os glucémicos y los miRNA en
es udio. Sin emba go, es in e esan e menciona la elación demos ada po el miR320,
aunque no alcance la signi icación es adís ica. Todos es os esul ados se mues an en la Figu a
30.
Figu a 30. Relación del pe il glucémico con los mic o-RNA exosomales en pacien es con obesidad mó bida (OM) con
apnea obs uc i a del sueño (AOS) y sin AOS
A: OM con AOS. B: OM sin AOS.
A con inuación, se busca on las elaciones exis en es en e los pa áme os del pe il lipídico
y los miRNA en cada una de las isi as. En la p ime a isi a, an o en el conjun o de la
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mues a como en la compa ación en e pacien es con OM y AOS, se es ablecie on elaciones
signi ica i as. G an pa e de esas elaciones ue on p oduc o de la p esencia de alo es
ex emos y desapa ecie on al exclui los. Las elaciones signi ica i as encon adas se mues an
en la Figu a 31.
Los ni eles de HDL y apolipop o eína B no mos a on ninguna elación con la exp esión de
los miRNA en el conjun o de la mues a. El miR145 expe imen ó un descenso en su
exp esión, an o con el coles e ol o al (
2
= 0,265; p = 0,016) como con las LDL (
2
= 0,217;
p = 0,033). De igual modo, la exp esión de miR146 se io in luida po los ni eles de
apolipop o eína A (ApoA) (
2
= 0,189; p = 0,037). Los ni eles de iglicé idos ambién
in luye on de mane a p opo cional sob e la exp esión de miR34 (
2
= 0,271; p = 0,038).
En el análisis compa ado de la mues a en la p ime a isi a pudimos comp oba cómo los
pacien es con OM y AOS mani es a on es echas elaciones de los pa áme os es udiados
con la exp esión de dos de los miRNA (Figu a 31). Una de ellas ue la elación, di ec amen e
p opo cional, en e la concen ación de ApoA y la exp esión de miR126 (
2
= 0,394;
p = 0,021). La o a elación se es ableció en e el coles e ol o al y la exp esión de miR145.
En es e caso, el sen ido de es a co elación ue in e samen e p opo cional, es deci , a medida
que aumen aba la concen ación de coles e ol o al disminuía la exp esión de miR145
(
2
= 0,423; p = 0,016). El g upo de pacien es con OM y sin AOS no mos ó di e encias en
elación con ninguno de los pa áme os, y la más p óxima ue la hallada en e las HDL y el
miR146 (
2
= 0,395; p = 0,07).
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ESULTADOS
P á g i n a | 95
Figu a 31. Relación de los pa áme os lipídicos en el conjun o de la mues a de pacien es con obesidad mó bida (OM)
y en los pacien es con OM y apnea obs uc i a del sueño (AOS) du an e la p ime a isi a
A: Conjun o de pacien es con OM. B: OM con AOS.
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96 | P á g i n a
5.2. V
ISITA A LOS
6
MESES PRECIRUGÍA
:
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON
PRESIÓN POSITIVA CONTINUA EN LA VÍA AÉREA
5.2.1. Desc ipción de la mues a en la segunda isi a
Al igual que ocu ió en la p ime a isi a, se es ablecie on di e encias signi ica i as en los
pacien es con y sin AOS en los pa áme os an opomé icos y la glucosa (Tabla 8). A
di e encia de la p ime a isi a, apa ecie on di e encias a a o de los pacien es con OM y sin
AOS en los alo es de HDL y ApoA.
Tabla 8. Desc ipción de la mues a en la segunda isi a
Sin AOS Con AOS
n 9 15
IMC (kg/m
2
) 43 ± 1,8 42,5 ± 3
Pe íme o ce ical (cm) 41,6 ± 3,4 45,2 ± 4,1*
Pe íme o abdominal (cm) 127,4 ± 10,5 131,1 ± 9,1*
Índice cin u a-cade a 0,93 ± 0,11 0,99 ± 0,10*
Glucosa (mg/dl) 103,1 ± 21,9 122,1 ± 34,1*
Hemoglobina glicosilada (%) 5,7 ± 0,4 6,2 ± 0,7
Coles e ol o al (mg/dl) 185,1 ± 25,7 184,4 ± 32,7
HDL (mg/dl) 55,8 ± 8,6 44,3 ± 9,2 **
LDL (mg/dl) 104,3 ± 27 113,1 ± 35,4
T iglicé idos (mg/dl) 124 ± 28,8 135 ± 39,3
ApoA (mg/dl) 167,8 ± 24,4 132,4 ± 22,6 **
ApoB (mg/dl) 99,6 ± 20,1 110,2
PCR (mg/dl) 0,62 ± 0,32 0,80 ± 0,78
ApoA: apolipop o eína A; ApoB: apolipop o eína B; HDL: lipop o eína de al a densidad; IMC: índice de masa co po al;
LDL: lipop o eína de baja densidad; PCR: p o eína C- eac i a. Valo es exp esados como media y des iación es ánda .
U de Mann Whi ney; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
Como podemos e en la Tabla 9, el a amien o con CPAP no p odujo ningún cambio en
los pa áme os an opomé icos ni bioquímicos. Po el con a io, en el g upo de pacien es
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con OM y sin AOS se p odujo un inc emen o signi ica i o de los pa áme os
an opomé icos, a excepción del IMC. También aumen a on los ni eles de ApoA.
Tabla 9. Impac o as 6 meses de a amien o con p esión posi i a con inua en la ía aé ea sob e los pa áme os
an opomé icos y bioquímicos
Con AOS (n = 9) Sin AOS (n = 15)
VISITA BASAL
VISITA A LOS 6
MESES
PRECIRUGÍA
VISITA BASAL
VISITA A LOS 6
MESES
PRECIRUGÍA
IMC (kg/m
2
) 42 ± 1,5 43,1 ± 1,8 42 ± 3,1 42,5 ± 3
Pe íme o ce ical (cm) 40,4 ± 4,2 41,6 ± 3,4 * 44,6 ± 4,1 45,2 ± 4,1
Pe íme o abdominal (cm) 118,4 ± 14,7 127,4 ± 10,5 * 127,8 ± 12,8 131,1 ± 9,1
Índice cin u a-cade a 0,87 ± 0,14 0,93 ± 0,11 * 0,99 ± ,0,12 0,99 ± 0,10
Glucosa (mg/dl) 100,1 ± 8,4 103,1 ± 21,9 113 ± 14,6 122,1 ± 34,1
Hemoglobina glicosilada (%) 5,7 ± 0,4 5,7 ± 0,4 5,9 ± 0,4 6,2 ± 0,7
Coles e ol o al (mg/dl) 180,8 ±26,2 185,1 ± 25,7 186 ± 29,3 184,4 ± 32,7
HDL (mg/dl) 53 ± 8,6 55,8 ± 8,6 46,9 ± 11,6 44,3 ± 9,2
LDL (mg/dl) 106,2 ± 27,8 104,3 ± 27 111 ± 31,7 113,1 ± 35,4
T iglicé idos (mg/dl) 107,5 ± 38,9 124 ± 28,8 138,8 ± 59,4 135 ± 39,3
ApoA (mg/dl) 143,4 ± 18 167,8 ± 24,4 * 137,2 ± 26,2 132,4 ± 22,6
ApoB (mg/dl) 92,7 ± 20,5 99,6 ± 20,1 104,2 ± 25,4 110,2 ± 28,3
PCR (mg/dl) 0,86 ± 0,61 0,62 ± 0,32 0,71 ± 0,45 0,80 ± 0,78
HDL: lipop o eína de al a densidad; LDL: lipop o eína de baja densidad; PCR: p o eína C- eac i a; IMC índice de masa
co po al. Valo es exp esados como media y des iación es ánda . Wilcoxon; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
5.2.2. E olución en la exp esión de mic o-RNA exosomales en la segunda
isi a
A la ho a de compa a los esul ados en e los pacien es p oceden es de EPIOSA y
EPIMOOSA, hay una limi ación undamen al que se debe ene en cuen a, que es el desigual
pe iodo de seguimien o del a amien o con CPAP (un año en el g upo EPIOSA y 6 meses
en el g upo EPIMOOSA). Po ese mo i o no se ealiza la compa ación en e pacien es con
OM y pacien es sin OM.

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98 | P á g i n a
T as el a amien o con CPAP obse amos cómo el miR16, el miR21, el miR126 y el miR320
ie on disminuida su exp esión de mane a signi ica i a en los pacien es con AOS (Figu a
32). El miR223, que en la p ime a isi a demos ó ene una meno exp esión en los pacien es
con OM y AOS, no io modi icada su exp esión en la segunda isi a po e ec o de la CPAP.
Del mismo modo, los pacien es con OM y sin AOS no mos a on di e encias signi ica i as
en la segunda isi a.
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Figu a 32. Va iación de la exp esión de miRNA exosomal en e p ime a y segunda
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En la segunda isi a desapa ecen las di e encias en la exp esión del miR16, el miR21 y el
miR320 en e los pacien es con AOS y los pacien es sin AOS; se inc emen a la di e encia en
la exp esión de miR223 y apa ece una di e encia en miR146. Como obse amos en la Figu a
33 la exp esión de miR146 en los pacien es con AOS se educe signi ica i amen e en la
mayo ía de los pacien es. Es e miRNA, en esa segunda isi a, disminuye su exp esión
(FC = 0,52; p = 0,004) en los pacien es con OM y AOS en e a los que no lo padecían. En
el caso del miR223, pe sis e la meno exp esión en los pacien es con OM y AOS, pe o no se
ap ecian a iaciones signi ica i as en e la segunda y la p ime a isi a, an o en los pacien es
con AOS como en los pacien es sin ella.
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5.
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ESULTADOS
P á g i n a | 101
Figu a 34. Va iación de la exp esión de mic o-RNA exosomal en e la p ime a y la segunda isi a en los pacien es con
obesidad mó bida (OM) sin apnea obs uc i a del sueño (AOS) y con AOS en a amien o con p esión
posi i a con inua en la ía aé ea (CPAP)
A: Di e encia de la exp esión de miRNA en pacien es con AOS y sin AOS. B. E olución de la exp esión de miRNA en
pacien es con OM sin AOS. C. E olución de la exp esión de miRNA en pacien es con OM y AOS. U de Mann Whi ney (A)
y Wilcoxon (B y C); * p < 0,05; ** p < 0,01.
En es e pun o pudimos compa a el e ec o que el a amien o con CPAP u o en los
pacien es con OM en e a los pacien es no obesos del es udio EPIOSA. No se pudie on
compa a odos los miRNA (sólo miR21, miR126, miR145, miR223 y miR320). Las
di e encias obse adas en el g upo de pacien es con AOS no se alcanza on en el g upo de
pacien es con AOS no obesos. Sin emba go, es e g upo p esen ó un descenso signi ica i o
en el miR145 (Figu a 35).
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108 | P á g i n a
5.3. V
ISITA A LOS
12
MESES POSTCIRUGÍA
:
EFECTO DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA
5.3.1. Desc ipción de la mues a en la e ce a isi a
El p incipal cambio en es a úl ima isi a espec o a la p ime a ue la pé dida de peso, que ue
de 30,5 kg ± 10,2 o 10,9 kg/m
2
± 3,8 y que ep esen a un 25,7 % ± 8,4 del exceso de peso.
Los pacien es con AOS expe imen a on una mayo pé dida de peso, con una di e encia de
11,4 kg/m
2
± 4,5, lo que co esponde a una pé dida del 27,4 % ± 9,4 del exceso de peso.
Los pacien es sin AOS pe die on 9,9 kg/m
2
± 2,01, lo que supone un 23,8 % ± 4,8 del exceso
de peso. Las di e encias en e ambos g upos no alcanza on la signi icación es adís ica.
En la úl ima isi a se epi ie on el es udio del sueño y la gasome ía a e ial, así como el
es udio del es o de las a iables que se habían analizado en las dis in as isi as. Los esul ados
del es udio del sueño demos a on el e ec o que la pé dida de peso u o sob e el diagnós ico
de AOS. La p e alencia de AOS en la mues a se edujo a an solo 3 indi iduos (12,5 %).
Como podemos e en la Tabla 10, no apa ecie on di e encias en e ambos g upos, aunque
en el g upo de pacien es con AOS an solo quedaban 3 pacien es con es e diagnós ico

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5.
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ESULTADOS
P á g i n a | 109
Tabla 10. Desc ipción de la mues a en la úl ima isi a
Con AOS Sin AOS
n 9 15
IMC (kg/m
2
) 32,1 ± 2,5 30,5 ± 3,9
Pe íme o ce ical (cm) 37,1 ± 3,4 38,9 ± 4,6
Pe íme o abdominal (cm) 103,4 ± 7,9 102,9 ± 11,2
Índice cin u a-cade a 0,88 ± 0,09 0,94 ± 0,08
IAH (e en os/h) 2,2 ± 1,7 9,5 ± 14,5
CT
90
(%) 1,3 ± 3,6 15,7 ± 23,3
Sa O
2
media (%) 94,7 ± 1 93 ± 2,2
pH 7,40 ± 0,02 7,40 ± 0,03
P
a
O
2
(mmHg) 74,2 ± 27,7 72,3 ± 26,9
P
a
CO
2
(mmHg) 43 ± 2,8 43,2 ± 4,7
HCO
3
(mEq/l) 27,2 ± 2,8 26,9 ± 1,6
Glucosa (mg/dl) 83,5 ± 6,6 87,3 ± 8,8
Hemoglobina glicosilada (%) 5,4 ± 0,1 5,2 ± 0,3
Coles e ol To al(mg/dl) 188,2 ± 31,3 174 ± 46,4
HDL (mg/dl) 62,6 ± 13,4 53,9 ± 14,5
LDL (mg/dl) 106 ± 29,1 103 ± 39,2
T iglicé idos (mg/dl) 97,6 ± 30,7 84,4 ± 30,1
ApoA (mg/dl) 171,6 ± 29,3 155,4 ± 38,3
ApoB (mg/dl) 90,2 ± 28,1 89,6 ± 29,8
PCR (mg/dl) 0,20 ± 0,15 0,45 ± 0,78
ApoA: apolipop o eína A; ApoB: apolipop o eína B; CT
90
: po cen aje de iempo de iempo con sa u ación de oxígeno
po debajo del 90 %; HCO
3
: bica bona o; IAH: índice de apneas e hipopneas; IMC: índice de masa co po al; P
a
CO
2
:
p esión pa cial a e ial de dióxido de ca bono; P
a
O
2
: p esión pa cial a e ial de oxígeno; PCR: p o eína C- eac i a; Sa O
2
:
sa u ación de oxígeno. Valo es exp esados como media y des iación es ánda . U de Mann Whi ney; * p < 0,05; **
p < 0,01; *** p < 0,001.
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La pé dida de peso modi icó an o los pa áme os an opomé icos como los gasomé icos
y bioquímicos en ambos g upos espec o a la p ime a isi a. Aunque en ambos g upos las
di e encias ue on es adís icamen e signi ica i as, ue on mucho mayo es en el g upo de
pacien es con AOS (Tabla 11). En el anexo 8 se mues an las di e encias e olu i as con
espec o a la isi a a los 6 meses p eci ugía.
Tabla 11. Impac o de la ci ugía ba iá ica en la úl ima isi a espec o a la p ime a isi a
Sin AOS (n = 9) Con AOS (n = 15)
VISITA
BASAL
VISITA A LOS 12
MESES
POSTCIRUGÍA
VISITA
BASAL
VISITA A LOS 12
MESES
POSTCIRUGÍA
IMC (kg/m
2
) 42 ± 1,5 32, 1 ± 2,5 *** 42 ± 3,1 30,5 ± 3,9 ***
Pe íme o ce ical (cm) 40,4 ± 3,4 37,1 ± 3,4 *** 44,6 ± 4,1 38,9 ± 4,6 ***
Pe íme o abdominal (cm) 118,4 ± 14,7 103,4 ± 7,9 *** 127,8 ± 12,8 102,9 ± 11,2 ***
Índice cin u a-cade a 0,87 ± 0,14 0,88 ± 0,09 0,99 ± 0,12 0,94 ± 0,08 *
IAH (e en os/h) 4,5 ± 3 2,2 ± 1,7 35,5 ± 21,7 9,5 ± 14,5 ***
CT
90
(%) 1,7 ± 1,7 1,3 ± 3,6 30,4 ± 23,9 15,7 ± 23,3 *
Sa O
2
media (%) 94,3 ± 1,1 94,7 ± 1 91,2 ± 2,1 93 ± 2,2 *
Glucosa (mg/dl) 100,1 ± 8,4 83,5 ± 6,6 ** 113 ± 14,6 87,3 ± 8,8 ***
Hemoglobina glicosilada (%) 5,7 ± 0,4 5,4 ± 0,1 * 5,9 ± 0,4 5,2 ± 0,3 ***
Coles e ol To al(mg/dl) 180,8 ± 26,2 188,2 ± 31,3 186 ± 29,3 174 ± 46,4
HDL (mg/dl) 53 ± 8,6 62,6 ± 13,4 * 46,9 ±11,6 53,9 ± 14,5 *
LDL (mg/dl) 106,2 ± 27,8 106 ± 29,1 111 ± 31,7 103 ± 39,2
T iglicé idos (mg/dl) 107,5 ± 38,9 97,6 ± 30,7 * 138,8 ± 59,4 84,4 ± 30,1 ***
ApoA (mg/dl) 143,4 ± 18 171,6 ± 29,3* 137,2 ± 26,2 155,4 ± 38,3 *
ApoB (mg/dl) 92,7 ± 20,5 90,2 ± 28,1 104,2 ± 25,4 89,6 ±29,8 *
PCR (mg/dl) 0,86 ± 0,61 0,20 ± 0,15 ** 0,71 ± 0,45 0,45 ± 0,78 *
ApoA: apolipop o eína A; ApoB: apolipop o eína B; CT
90
: po cen aje de iempo de iempo con sa u ación de oxígeno
po debajo del 90 %; HCO
3
: bica bona o; HDL: lipop o eína de al a densidad; IAH: índice de apneas e hipopneas; IMC:
índice de masa co po al; LDL: lipop o eína de baja densidad; P
a
CO
2
: p esión pa cial a e ial de dióxido de ca bono;
P
a
O
2
: p esión pa cial a e ial de oxígeno; PCR: p o eína C- eac i a; Sa O
2
: sa u ación de oxígeno. Valo es exp esados
como media y des iación es ánda . Wilcoxon; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
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5.
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P á g i n a | 111
5.3.2. E olución de la exp esión de mic o-RNA en la úl ima isi a
En la úl ima isi a desapa ecen las di e encias en e el g upo de pacien es con AOS y el g upo
de pacien es sin AOS. A di e encia de lo ocu ido en e la p ime a y la segunda isi a, en e
la segunda y la úl ima isi a an solo apa ece el inc emen o signi ica i o en la exp esión de
miR146 (Figu a 40). Es e miRNA ecupe a su exp esión de la p ime a isi a. Las di e encias
an solo acon ecen en el g upo de pacien es con AOS.
La a iación de la Sa O
2
media, den o los pa áme os del sueño, ue el único que demos ó
una elación signi ica i a con la di e encia en la exp esión de miR145 y miR16 (FC de la
p ime a isi a y FC de la úl ima isi a). En el caso del miR145, el inc emen o ela i o de
Sa O
2
media se adujo en un mayo descenso de es e miRNA. El miR16 expe imen ó una
elación simila , aunque de sen ido con a io, es deci , el inc emen o de Sa O
2
media aumen ó
el miRNA. La a iación de los pa áme os an opomé icos, en conc e o del pe íme o
abdominal, ue lo que más in luyó en la a iación an o del miR21 como del miR223 y el
miR320 (Figu a 41). La exp esión de miR223 ambién se e in luida po la pé dida de peso
(IMC).
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112 | P á g i n a
Figu a 40. E olución de la exp esión de mic o-RNA en las dis in as isi as en los pacien es con obesidad mó bida sin
apnea obs uc i a del sueño (AOS) y con AOS. E ec o del a amien o con p esión posi i a con inua en la
ía aé ea y ci ugía ba iá ica
A: OM sin AOS. B: OM con AOS. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
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P á g i n a | 113
Figu a 41. Relación en e la pé dida de peso ela i o as la ci ugía ba iá ica y los cambios en la exp esión de mic o-
RNA
Sa O
2
: sa u ación de oxígeno.
En el g upo de pacien es sin AOS, la educción en el IAH implicó un aumen o an o del
miR16 como del miR320. Den o del g upo de pacien es con AOS, el aumen o de la Sa O
2
media ue la a iable que mejo p edijo el inc emen o de miR145 y miR223. En es e g upo
de pacien es, cuan o mayo ue la pé dida de pe íme o abdominal mayo ue el inc emen o
de miR21 y miR320 (Figu a 42).

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114 | P á g i n a
Figu a 42. Relación de la a iación ela i a de los pa áme os del sueño as la ci ugía ba iá ica y los cambios en la
exp esión de mic o-RNA en pacien es con obesidad mó bida (OM) sin apnea obs uc i a del sueño (AOS) y
con AOS
IAH: índice de apneas e hipopneas; Sa O
2
: sa u ación de oxígeno. A: OM sin AOS. B: OM con AOS.
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P á g i n a | 115
5.3.3. Relación de los mic o-RNA exosomales con los pa áme os
an opomé icos y bioquímicos
En la úl ima isi a, un año después de la CB y con la pé dida de peso conseguida, obse amos
algunas elaciones no exp esadas en la p ime a isi a. Esas elaciones apa ecen únicamen e
con el miR223 (Figu a 43). Vemos cómo el aumen o en el IAH se aduce en una meno
exp esión de miR223, mien as que el aumen o de la Sa O
2
aumen a la exp esión de es e
miRNA. El es o de los miRNA no mos a on elación en es a úl ima isi a con ninguno de
los pa áme os de la polig a ía noc u na.
Figu a 43. Relación de la exp esión del miR223 exosomal con los pa áme os del sueño en la úl ima isi a
IAH: índice de apneas e hipopneas; Sa O
2
: sa u ación de oxígeno.
T as la pé dida de peso inducida po la CB, a di e encia de lo ocu ido en las isi as p e ias,
el IMC mos ó elaciones signi ica i as con el miR16, el miR21 y el miR223 (Figu a 44). En
la úl ima isi a, la pé dida de peso edujo el IAH y an solo 3 pacien es man u ie on un IAH
po encima de 10, mo i o po el cual se decidió no ealiza un análisis de eg esión con los
g upos con AOS y sin AOS. En es a úl ima isi a no se es ablecen conexiones en e los
pa áme os de la gasome ía a e ial y los miRNA analizados.
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116 | P á g i n a
Figu a 44. Relación de la exp esión de mic o-RNA exosomales con los pa áme os an opomé icos en la úl ima isi a
IMC: índice de masa co po al.
T as la pé dida de peso 12 meses después de la CB, se es ablecie on llama i as elaciones en
el conjun o de la mues a. En es a isi a la glucosa no mos ó elaciones con ninguno de los
miRNA en es udio. El inc emen o de la hemoglobina glicosilada as la pé dida de peso se
elacionó con un descenso de dis in os miRNA: miR133 (
2
= 0,352; p = 0,025), miR145
(
2
= 0,199; p = 0,042) y miR146 (
2
= 0,208; p = 0,028) (Figu a 45). En es a e ce a isi a,
cabe menciona la elación de la hemoglobina glicosilada con el miR223, que no alcanzó la
signi icación es adís ica al e i a los ou lie s (
2
= 0,127; p = 0,069). Dado que al inaliza la
p ueba solo hubo 3 pacien es con AOS, no se busca on las elaciones en es e g upo.
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5.
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ESULTADOS
P á g i n a | 117
Figu a 45. Relación de los pa áme os del pe il glucémico con mic o-RNA exosomales en la úl ima isi a
En la úl ima isi a pudimos obse a cómo los ni eles de coles e ol se elaciona on
signi ica i amen e con la exp esión de miR145 (
2
= 0,228; p = 0,028), con un sen ido
in e samen e p opo cional, es deci , a medida que aumen aba la concen ación de coles e ol
o al, disminuía la exp esión de miR145. Con es e miRNA obse amos una elación simila ,
en el lími e de la signi icación es adís ica, con la concen ación de ApoA (
2
= 0,179;
p = 0,050). El inc emen o de los iglicé idos disminuyó la exp esión de miR320 (
2
= 0,242;
p = 0,017). Todas las elaciones se mues an en la Figu a 46.
La ApoA, que en o as isi as demos ó co elaciones con algunos miRNA, en es a ocasión
no lo hizo; aunque des acamos las obse adas con el miR21 (
2
= 0,158; p = 0,055) y el
miR146 (
2
= 0,151; p = 0,06) ( esul ados no ep esen ados en las g á icas). Al igual que ha
ocu ido con el es o de los pa áme os, no se pudo ealiza el análisis compa a i o en e los
pacien es con AOS y sin AOS.
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124 | P á g i n a
miR320 y el miR126 los que a ojan las mayo es di e encias (anexo 10). Aunque los miRNA
que se han es udiado son los mismos en ambos g upos, los expe imen os pa a su análisis,
aunque han seguido la misma me odología, son dis in os. Es e hecho pod ía jus i ica las
di e encias an ele adas obse adas en las asas de cambio. Pa a dilucida de ini i amen e si
la obesidad iene un papel undamen al en la exp esión de es os y o os miRNA exosomales,
se hace necesa io analiza los con la misma me odología.
6.3. I
NFLUENCIA DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO SOBRE LA RELACIÓN
DE LOS PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS Y BIOQUÍMICOS CON LA
EXPRESIÓN DE MICRO
-RNA
EXOSOMAL CIRCULANTE
El análisis de los pa áme os an opomé icos demos ó que los que más elación gua dan
con la obesidad (pe íme o abdominal e índice cin u a-cade a) es ablecie on las mejo es
elaciones con la exp esión del miR146, independien e de la coexis encia de AOS. Los
pa áme os an opomé icos in luye on de mane a de e minan e en la exp esión de un
miRNA en conc e o, el miR146. En el es udio de eg esión lineal imos cómo a mayo
pe íme o ce ical, índice cin u a-cade a y, en especial, pe íme o abdominal, la exp esión de
miR146 disminuía. Es e e ec o se man u o an o en el g upo de pacien es con AOS como
en el de los pacien es sin AOS, po lo que su p esencia no a ec a a la exp esión de dicho
miRNA.
El miR146 se ha elacionado con la obesidad, así como con p ocesos an iin lama o ios y
a e ogénicos (222, 223). Pe o es a elación ha a ojado esul ados con adic o ios. El abajo
lle ado a cabo po Hijmans e al. (224) sob e 45 pacien es sanos (15 no obesos, 15 con
sob epeso y 15 obesos) demos ó que los pacien es con obesidad y sob epeso p esen aban
una meno exp esión de RNA o al en sue o. Es ablecen además una elación nega i a con
el IMC, pe o no encuen an elación ni di e encias en su exp esión en unción del pe íme o
abdominal. O o es udio (225), sob e niños y adul os asiá icos obesos, pa a busca miRNA
de iesgo de padece DM en al edad adul a, demos ó una elación posi i a en e el IMC y la
exp esión de miR146a y miR146b, con una sob eexp esión de es os en los niños obesos en
compa ación con los con oles no obesos, así como en los adul os no obesos con DM. Los
esul ados de nues o es udio siguen la línea del abajo de Hijmans, si bien en nues o caso
no se log a alcanza la signi icación es adís ica en e el IMC y la exp esión de miR146, pe o
sí con el es o de pa áme os an opomé icos.
En sín esis, en pacien es con OM exis e una elación signi ica i a en e el pe íme o
abdominal y la exp esión de miR146. Es a elación es independien e de la exis encia de AOS.

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6.
D
ISCUSIÓN
P á g i n a | 125
En nues o es udio no hemos encon ado ninguna elación en e el pe íme o ce ical y la
exp esión de miRNA exosomal.
P oseguimos el análisis con los pa áme os gasomé icos. Vimos cómo los alo es
elacionados con la hipo en ilación (P
a
CO
2
y bica bona o) es aban inculados con el miR16
y el miR21 en el conjun o de la mues a. Tan solo los pacien es con OM y AOS man u ie on
esas elaciones y, además, añadie on la in luencia de la concen ación de bica bona o sob e
el miR320 (con la P
a
CO
2
no se alcanzó la signi icación es adís ica). Esos miRNA en
aumen ada su exp esión a medida que se inc emen a la P
a
CO
2
y el bica bona o.
El siguien e pun o del análisis lo cons i uyen las elaciones obse adas de la exp esión de
miRNA con los pa áme os del pe il glucémico. El 60 % de los pacien es con AOS
p esen aban DM, mien as que an solo un pacien e (11,1 %) del g upo sin AOS e a
diabé ico. Los pa áme os u ilizados pa a analiza la DM ue on la glucosa y la hemoglobina
glicosilada.
De nues o análisis se desp ende que, en aquellos indi iduos en los que coexis en OM y
AOS, el inc emen o en la concen ación de glucosa y hemoglobina glicosilada aumen a la
exp esión de miR34. Los pacien es con OM pe o sin AOS no mos a on es a elación, y el
conjun o de pacien es con OM ampoco. O os in es igado es han analizado el papel de los
miRNA ci culan es o ex acelula es en la obesidad, los es ados p ediabé icos y la DM
insulinodependien e y no insulinodependien e. Den o de la ba e ía de miRNA, la
sob eexp esión de miR34 se ha obse ado en pacien es obesos o en si uaciones de DM (226).
En la p ime a isi a pudimos comp oba cómo los ni eles de glucosa y hemoglobina
glicosilada se elaciona on con el miR21, el miR146 y el miR320. El inc emen o an o de la
glucosa en ayunas como de la hemoglobina glicosilada dio luga a un descenso en la exp esión
de miR21 en el g upo de pacien es sin AOS, si bien las di e encias no alcanza on la
signi icación es adís ica. El miR21 se ha elacionado con los es ados p ediabé icos y con la
DM ipo 2; sin emba go, su elación con los pa áme os del pe il glucémico no se ha podido
de e mina en un sen ido o en o o (226).
De igual o ma, an o el miR146 como el miR320 ie on educida su exp esión a medida que
aumen aban los alo es de hemoglobina glicosilada sin alcanza la signi icación es adís ica.
Al igual que el miR21, la elación de ambos con la DM (p ediabe es y DM ipo 2) ambién
se ha documen ado, aunque ampoco se ha acla ado la di ección de es a elación (226).
Pa a e mina el análisis del pe il glucémico, que emos incidi en las limi aciones que
p esen a nues o es udio debido al escaso núme o de pacien es incluidos, en especial en el
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126 | P á g i n a
g upo de pacien es con OM y AOS y sin DM. No obs an e, podemos conclui que la
coexis encia de OM y AOS in luye en los pa áme os del pe il glucémico y su elación con
el miR34.
Den o del ma co del análisis de las elaciones en e el miRNA exosomal y los pa áme os
bioquímicos, con inuamos con el análisis del pe il lipídico. Los pacien es con AOS no
p esen a on di e encias signi ica i as en los pa áme os analizados del pe il lipídico ni en el
g upo de quienes acudie on a la p ime a isi a ni en e quienes comple a on odo el es udio.
No obs an e, las di e encias no ue on homogéneas en odos los pa áme os. En el caso de
la ApoA, imos que los pacien es con AOS que comple an el es udio enían meno can idad
de es a p o eína que los pacien es sin AOS; po el con a io, en el g upo de pacien es que no
comple an el es udio es a elación se in ie e. Es a di e encia esul a di ícilmen e explicable,
ya que lo espe able ( an o po los da os encon ados en la bibliog a ía como po la elación
en e la AOS y la a e oscle osis) es que los ni eles de ApoA sean supe io es en los pacien es
sin AOS (227, 228).
Nues o análisis demues a que el inc emen o en la concen ación de coles e ol o al y LDL
se aduce en un descenso en la exp esión de miR145. Un expe imen o analizó el e ec o de
las ue zas de cizallamien o, ac o p oa e ogénico, sob e la exp esión de miR143/145 en
cul i os de células endo eliales humanas y de músculo liso. En él se obse ó que dicho
es ímulo induce, po un lado, una mayo exp esión del complejo miR143/145 y, po o o,
mayo empaque amien o exosomal de ese complejo de miR143/145, cuyo des ino son las
células de la muscula u a lisa ascula de p oximidad. Una ez en su in e io , inducen
cambios eno ípicos en la célula de músculo liso y la p o egen de la o mación de placas de
a e oma (229). Nues os esul ados señala ían la di ección ma cada en es e úl imo abajo, ya
que el aumen o de coles e ol o al y LDL, ambos ac o es p oa e ogénicos, se aduce en una
meno exp esión de miR145 exosomal ci culan e. En ese sen ido, imos cómo es a elación,
es a ez an solo en e el coles e ol o al y el miR145, an solo se obse ó en el g upo de
pacien es con AOS.
Pa a e mina el análisis del pe il lipídico en la p ime a isi a, es udiamos el papel de la ApoA.
Es a lipop o eína es el p incipal componen e de la HDL, lo que hace que el aumen o en su
concen ación se conside e un e ec o posi i o y a e op o ec o . En nues as obse aciones
comp obamos cómo el aumen o en la concen ación de ApoA se adujo en una ampliación
en la exp esión del miR146 en el conjun o de la mues a; y, en el g upo de pacien es con
AOS, del miR126.
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6.
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ISCUSIÓN
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El miR146 iene una ac i idad an iin lama o ia (171, 179). Los es udios de Cheng e al. (101,
171) señalan la acción inhibido a sob e el NF-κB, en e o as, como esponsable de es e
e ec o an iin lama o io. Esos es udios a i man que la sob eexp esión de miR146 apa ece
como espues a al inc emen o de ci ocinas p oin lama o ias, ac úa, como dicen Cheng e al.
(101), como un « eno». La exp esión de miR146 es á aumen ada en las células endo eliales
del enómeno a e ogénico (230). Dicho inc emen o se en iende como un mecanismo de
espues a pa a con ola la in lamación que lle a a la o mación de la placa de a e oma.
El o o miRNA que mos ó una elación signi ica i a con la ApoA ue el miR126, que
aumen a con el inc emen o de los ni eles de ApoA en el g upo de pacien es con OM y AOS.
La exp esión de miR126 desempeña un papel an iin lama o io y a e op o ec o (231). La
elación de es e miRNA con las lipop o eínas se ha es udiado en el con ex o del papel que
esas moléculas, en conc e o las HDL, adquie en como anspo ado es de miRNA (118, 232,
233).
De las e idencias mos adas po los miRNA exosomales y los pa áme os del pe il lipídico,
podemos conclui que la coexis encia de OM y AOS induce un ínculo en e ambos, que no
se da en pacien es sin AOS.
6.4. E
FECTO DEL TRATAMIENTO CON PRESIÓN POSITIVA CONTINUA EN LA VÍA
AÉREA SOBRE LA CARGA DE MICRO
-RNA
EXOSOMAL
En nues o es udio, como imos en la Figu a 32, los pacien es con AOS que han es ado en
a amien o con CPAP expe imen a on un descenso signi ica i o de los miRNA exosomales:
el miR16, el miR21, el miR126 y el miR320. Es e hecho no se puso de mani ies o en el g upo
de pacien es sin AOS. Dicha a iación en la exp esión de los miRNA, inducida po el
a amien o con la CPAP, hizo que, en es a segunda isi a, desapa eciesen las di e encias
obse adas en la p ime a isi a en e los pacien es con AOS y sin AOS. El e ec o que el
a amien o con CPAP iene sob e los exosomas y la exp esión de miRNA ci culan e ya se
ha es udiado (187, 234-237). Los abajos p oceden es del es udio HIPARCO (187, 236)
demos a on que con 3 y 6 meses de a amien o con CPAP ya se p oducían a iaciones
signi ica i as en ellos. Aunque los esul ados señalan en la misma di ección hay que ene en
cuen a que el es udio HIPARCO analiza miRNA lib e ci culan e mien as que el nues o lo
hace con miRNA con enido en los exosomas.
Como se acaba de comen a , el e ec o posi i o del CPAP sob e la exp esión de miRNA
ci culan e ya se ha desc i o. No obs an e, an solo en dos de esos abajos se analiza el e ec o
que la CPAP iene en pacien es con OM (235, 237). Ambos es udios ienen como obje i o
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p incipal analiza el compo amien o de los exosomas ci culan es en suje os con sínd ome
de hipo en ilación y obesidad y, aunque e idencian di e encias en ellos, an solo el abajo
de Bha acha jee e al. (237) apo a in o mación sob e el con enido que anspo an. Es e
abajo, lle ado a cabo sob e 12 pacien es, en su mayo ía a oame icanos, indica que el
a amien o con un disposi i o de CPAP o de bip esión posi i a en las ías espi a o ias
(bile el posi i e ai way p essu e, BiPAP) modi icó la exp esión de los miRNA exosomales, en e
los que se encon aba el miR16. Es os hallazgos, jun o con los abajos ci ados en el pá a o
an e io , alidan nues os esul ados.
Pudimos compa a el e ec o de la CPAP en pacien es con y sin OM g acias a los pacien es
del es udio EPIOSA. Vemos cómo el a amien o con CPAP en pacien es con OM modi ica
un mayo núme o de miRNA exosomales (miR21, miR126 y miR320), mien as que en el
g upo de pacien es de EPIOSA el a amien o con la CPAP an solo modi ica la exp esión
del miR145. Es e pun o me ece un comen a io apa e, ya que, en el es udio o iginal, los
pacien es del g upo con AOS se subdi iden en cua o g upos: AOS con a e oscle osis
subclínica y sin ella y con a amien o con CPAP y sin él. En los pacien es con AOS sin
a e oscle osis a ados con CPAP se modi ica la exp esión de miR320 (206). Es as di e encias
ienen de e minadas po las ca ac e ís icas basales de ambos g upos y el e ec o de la obesidad
sob e la exp esión de miRNA exosomales.
También ue obje o de análisis la modi icación en los pa áme os an opomé icos y
bioquímicos a los 6 meses, an o en pacien es con AOS como en pacien es sin AOS. En la
isi a de los 6 meses obse amos cómo el g upo de pacien es que es aba en a amien o con
CPAP man u ie on sus pa áme os an opomé icos. Es e hecho no ocu ió con los
pacien es que no padecían AOS, quienes expe imen a on un inc emen o signi ica i o en
odas las medidas, a excepción del IMC. El IMC en es e g upo de pacien es aumen o
1,1 kg/m
2
sin alcanza la signi icación es adís ica. El e ec o que el a amien o de la AOS con
CPAP iene sob e el IMC ya se ha es udiado. En es e sen ido, el abajo de Myllylä e al. (238)
demues a que la adhe encia al a amien o con CPAP no e i a la ganancia ponde al en
pacien es con OM, pe o sí que consigue a enua la. O os es udios han demos ado que el
uso de CPAP no es capaz de educi el IMC y que incluso lo puede aumen a con espec o
al placebo (sham CPAP) (239, 240). El obje i o p incipal de nues o es udio no ue analiza
el e ec o conc e o de la CPAP sob e los pa áme os an opomé icos, pe o en los que la
u iliza on no se p odujo esa ganancia ponde al.
Al igual que en la p ime a isi a, comenzamos el análisis de los pa áme os bioquímicos con
el pe il glucémico. La glucosa se man u o cons an e en ambos g upos en la segunda isi a.
Po el con a io, la hemoglobina glicosilada aumen ó en los pacien es con AOS some idos a
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6.
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a amien o con CPAP. Pese a la e iden e elación exis en e en e AOS y DM, el a amien o
del p ime o no pa ece al e a ni el ni el de glucemia en ayunas ni la hemoglobina glicosilada,
aunque sí que pa ece educi la esis encia a la insulina (241, 242).
T es de los miRNA (miR16, miR21 y miR320) que expe imen a on un descenso signi ica i o
po la acción de la CPAP mos a on no edosas elaciones con los ni eles de glucosa en el
conjun o de la mues a. El inc emen o en la concen ación de glucosa disminuyó la exp esión
de es os miRNA. El g upo de pacien es con OM sin AOS, a di e encia de lo obse ado en
la p ime a isi a, dio cuen a de no edosas elaciones. En es e g upo el miR16 y el miR320
disminuye on su exp esión a medida que aumen aba la concen ación an o de glucosa como
de hemoglobina glicosilada.
En el g upo de pacien es con OM y AOS desapa ece la elación obse ada en la p ime a
isi a en e el miR34 y los pa áme os del pe il glucémico. Además, es e g upo de pacien es
expe imen ó un inc emen o de la exp esión de miR145 a medida que aumen a on los ni eles
de hemoglobina glicosilada. Es e miRNA ha sido elacionado con el diagnós ico de
dis unción de células  panc eá icas en pacien es no diabé icos que acaba on desa ollando
una si uación de p e-DM ipo 2 a los 3 años (243). De es a o ma, el miR145, jun o con o os
miRNA (como el miR21 o el miR223, en e o os), ac ua ían como p edic o es, muy
p ecoces, del iesgo de padece DM.
En esumen, emos cómo el a amien o con CPAP ac úa de mane a de e minan e sob e la
elación de los miRNA exosomales y su elación con los pa áme os del pe il glucémico
es udiados.
Los pa áme os del pe il lipídico ambién mos a on di e encias llama i as que pasamos a
discu i a con inuación. Los indi iduos con OM y sin AOS expe imen a on un aumen o
signi ica i o en la concen ación de ApoA espec o a la p ime a isi a. Achacamos es e hecho
al a amien o con hipolipemian es, ya que en la p ime a isi a an solo un pacien e del g upo
sin AOS usaba es os á macos y, en es a segunda isi a lo hacen 4 pacien es más. Uno de los
e ec os del a amien o con es a inas es el aumen o en la concen ación de ApoA (244-246).
En es a segunda isi a se ac ualizan las elaciones en e los pa áme os del pe il lipídico. El
miR223 p esen a una elación signi ica i a con los ni eles de ApoA en la segunda isi a, an
solo en el conjun o de la mues a. G acias a los abajos de Vicke s e al., conocemos el papel
que es e miRNA juega en la homeos asis del coles e ol, así como su unión con las moléculas
HDL pa a su anspo e (119, 247). En sus expe imen os sob e cul i os de hepa oci os
humanos, desc ibe cómo la sob eexp esión de miR223 inhibe la biosín esis de coles e ol, así

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como su cap ación, y a o ece la salida a a és del ATP binding case e anspo A1 (ABCTA1).
Es a ía de salida hace que el coles e ol se una a la ApoA1, a o eciendo, po an o, la
o mación de HDL, an o en los hepa oci os como en los mac ó agos ca gados de lípidos
del ejido pe i é ico (248).
También imos cómo el miR146 aumen aba su exp esión con el inc emen o de ApoA en los
pacien es con OM y sin AOS. En los expe imen os con a ones que no exp esaban miR146,
más allá de las di e encias en la o mación de placa en e a aquellos que sí lo exp esa on,
encon a on que aumen aban los ni eles de ci ocinas p oin lama o ias ci culan es, como
TNF-α o IL-6; se al e aba la p oducción, en la médula ósea, de células a e ogénicas (descenso
de monoci os Ly6
hi
, neu ó ilos y células T con e ec o p oa e ogénico; inc emen o de
monoci os Ly6
lo
con e ec o p o ec o ); y disminuían los ni eles de odo el pe il lipídico, en
especial de lipop o eínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL (101).
La elación del miR34 con los iglicé idos se in i ió espec o a la p ime a isi a. An es de
inicia el a amien o con CPAP, la elación posi i a se dio en el conjun o de la mues a. Sin
emba go, en es a segunda isi a, el aumen o en la concen ación de iglicé idos disminuyó
la exp esión de miR34. En es a ocasión, es a elación se io an o en el conjun o de la mues a
como en el g upo de pacien es sin AOS; aho a bien, el g upo de pacien es con AOS y en
a amien o con CPAP exhibe una elación en el mismo sen ido que los pacien es sin AOS,
pe o sin alcanza la signi icación es adís ica. El único cambio con espec o a la p ime a isi a
es el aumen o de la concen ación de ApoA, que achacamos al aumen o en el uso de
hipolipemian es, y el uso de la CPAP en el g upo de AOS. Los ni eles de miR34 no
expe imen a on una a iación signi ica i a en es a segunda isi a, po lo que la AOS no
pa ece juga un papel undamen al en es a elación.
O o de los miRNA que es ablecie on no edosas elaciones ue el miR133. Es e miRNA
mos ó conexiones con la concen ación de ApoA en el conjun o de la mues a y con los
iglicé idos en el g upo de pacien es con OM sin AOS. Es os hallazgos no se encon a on
en la p ime a isi a. El miR133 se conside a un miRNA con e ec o p o ec o en e al
desa ollo de a e oscle osis (169). En la e isión ealizada, los es udios encon ados mues an
una elación en e la concen ación de LDL y miR133. El p ime es udio demues a cómo la
acción del miR133 en los mac ó agos CD36 impide, a a és de la ía del es icula o phan
nuclea ecep o 4 (TR4), la en ada de oxi-LDL, e i ando de es a o ma la ans o mación del
mac ó ago en célula espumosa y su pos e io depósi o en la placa de a e oma (249). O o
es udio lle ado a cabo en pacien es con DM ipo 2 con y sin en e medad co ona ia demos ó
que aquellos que padecían la en e medad co ona ia p esen aban una elación di ec amen e
p opo cional en e los ni eles de LDL y la exp esión de miR133 ci culan e (250). Es os
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hallazgos sugie en que el inc emen o de miR133 ac ua ía como ac o p o ec o en e al
desa ollo de a e oscle osis. Nues os esul ados sugie en que el inc emen o de miR133
pod ía es a causado po el inc emen o de ApoA, e indi ec amen e po las HDL, con una
unción cla amen e p e en i a en e a la a e oscle osis.
El g upo de pacien es sin AOS, en la segunda isi a, ue el que más elaciones demos ó: el
miR126 con el coles e ol o al, las LDL y la ApoA, y el miR145 con los iglicé idos y la
ApoA. En la p ime a isi a, el miR126 esul ó es a conec ado con el inc emen o de ApoA
únicamen e en el g upo de pacien es con AOS. Po el con a io, en la segunda isi a, as la
acción de la CPAP, esos hallazgos en el g upo con AOS desapa ecie on. Sin emba go, se
man u ie on en el g upo de pacien es sin AOS.
Como hemos comen ado p e iamen e, el papel del miR145 en el me abolismo lipídico y su
elación con la a e oscle osis no es án cla os. En es a segunda isi a, desapa ece la
conco dancia obse ada en el g upo de pacien es con AOS y, po ex ensión, en el conjun o
de la mues a. Nue amen e, a ibuimos al a amien o con hipolipemian es los hallazgos en
el g upo de pacien es sin AOS en es a segunda isi a. Concluimos, po an o, que el
a amien o con la CPAP hizo desapa ece la conco dancia en e el miR145 y el coles e ol
o al; y, p obablemen e, la elación en e es e y las LDL.
En de ini i a, podemos conclui que el a amien o con CPAP modi ica las conexiones
es ablecidas en la p ime a isi a en e dis in os miRNA exosomales y de e minados
pa áme os del pe il lipídico.
6.5. E
FECTO DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA SOBRE LA CARGA DE MICRO
-RNA
EXOSOMAL
Con la CB se p odujo la mayo pé dida de peso, con una caída de 11 kg/m
2
en el conjun o
de la mues a, lo que supone una pé dida del 25 % del exceso de peso en el conjun o de la
mues a. Los pacien es con AOS expe imen a on una caída mayo que los pacien es sin AOS,
si bien es as di e encias no ue on signi ica i as. La caída del es o de los pa áme os
an opomé icos ue simila en ambos g upos, a excepción de la educción del pe íme o
ce ical, que ue signi ica i amen e mayo en el g upo de pacien es con AOS. La pé dida de
peso en nues o abajo es simila a lo desc i o en la e isión bibliog á ica. La mayo pé dida
de peso se alcanza en el p ime año y, aunque puede p osegui en el segundo, ya se man iene
a lo la go de los años (87, 251).
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En la úl ima isi a, con espec o a la p ime a, hubo di e encias signi ica i as en el miR16, el
miR21, el miR126 y el miR320. Sin emba go, no podemos achaca a la pé dida de peso esas
di e encias, ya que el a amien o con CPAP ue el esponsable de ellas. Tan solo se p odujo
una a iación signi ica i a espec o a la segunda isi a, en elación con el miR146. Ese
miRNA había expe imen ado en los pacien es con OM y AOS un descenso signi ica i o
espec o a la p ime a isi a, mien as que con la pé dida de peso ecupe ó la exp esión de esa
p ime a isi a. Es os esul ados, desde nues o pun o de is a, y as la e isión de la li e a u a,
no se han desc i o p e iamen e.
Has a la echa an solo hemos encon ado dos abajos que analicen los miRNA exosomales
en pacien es con OM an es y después de CB (252, 253). El abajo de Hubal e al. (252) ue
lle ado a cabo en 6 muje es a oame icanas en las que se analiza on los miRNA exosomales
de i ados de los adipoci os y su in luencia sob e la esis encia a la insulina. A di e encia de
nues o es udio, ealizan un mic oa ay, en el que seleccionan miRNA que ac úan sob e
mRNA que pa icipan en la esis encia a la insulina. De en e odos los miRNA que
mos a on cambios signi ica i os as la CB, des acan el miR16 y el miR125. Ambos ac úan
selec i amen e sob e 37 mRNA elacionados con la señalización de la insulina, pe o solo se
es ablece una co elación signi ica i a en e la a iación del miR16 y la mejo ía de la
esis encia a la insulina un año después de la CB. En el o o es udio, lle ado a cabo po Bae
e al. (253), se analizó el compo amien o de 12 pacien es con OM no diabé icos ni
hipe ensos, an es de la CB y 6 meses después. U ilizan como con oles a un g upo de
olun a ios sanos. En su análisis, demues an que la pé dida de peso inducida po la CB
modi ica la exp esión de miRNA exosomales. Ambos es udios no analizan la in luencia de
la AOS en sus esul ados.
En nues o g upo de pacien es ambién obse amos es as a iaciones en e la isi a inicial y
la de un año después de la CB. Sin emba go, esas di e encias no se ep oducen en el g upo
de pacien es sin AOS, pe o sí en aquellos que su en apneas. Como conclusión, pensamos
que dichos miRNA ienen de e minados po la exis encia de AOS y no po la obesidad.
O o es udio analizó la e olución empo al de los miRNA ci culan es en los 12 p ime os
meses después de la CB (142). En e los miRNA que modi ica on su exp esión se
encon a on el miR16, que se modi icó a los 9 meses, y el miR21 y el miR320, que lo hicie on
en la úl ima isi a, coincidiendo con la mayo pé dida de peso. Una ez más, no se u o en
cuen a la exis encia de AOS. En nues a e isión han sido múl iples los miRNA ci culan es
que se en al e ados po la pé dida de peso inducida po la CB, pe o el miR320 es el que con
más ecuencia apa ece como al e ado (142, 144, 254).
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Respec o a las di e encias en es a úl ima isi a en e pacien es con AOS y sin AOS en cuan o
a la exp esión de miRNA, no se es ablecie on. En endemos que la ausencia de di e encias en
es e sen ido puede debe se al descenso del IAH inducido po la p opia pé dida de peso. Ello
hace, como se mues a en los esul ados del g upo de pacien es con AOS, que an solo
queden 3 pacien es con un IAH supe io a 10. Dado que 3 indi iduos es un núme o muy
escaso pa a elabo a análisis es adís ico, no se lle ó a cabo. Sin emba go, si e isamos los
esul ados del es udio EPIOSA, se es ablecen di e encias signi ica i as en el miR21, el
miR126, el miR223 y el miR320 (206).
En es a úl ima isi a se es ableció una elación posi i a en e la Sa O
2
media y el miR223.
Es e hallazgo i ía en línea con los hallazgos de la p ime a isi a, en la que la exp esión de
miR223 ue meno en pacien es con AOS, algo que ha sido desc i o en modelos in i o e in
i o (190). La a iación ela i a de la Sa O
2
media ue el único pa áme o del sueño que
demos ó in lui de mane a de e minan e en la a iación de los miRNA espec o a la p ime a
isi a. En es e caso, ue on el miR16 y el miR145 los que demos a on es a in luidos po la
a iación de la Sa O
2
media.
En el g upo de pacien es con OM y sin AOS, el inc emen o ela i o del IAH de e minó el
descenso en la exp esión de miR16 y miR320 espec o a la p ime a isi a. Es e esul ado,
aunque signi ica i o, iene escasa explicación écnica, ya que la a iación del IAH, en
pacien es con OM y sin AOS, no p esen a di e encias signi ica i as espec o a la p ime a
isi a. Po el con a io, en el g upo de pacien es con AOS, el inc emen o en la Sa O
2
media
aumen ó la exp esión del miR145 y el miR223.
Con la pé dida de peso expe imen ada después de la CB, el IMC alcanzó un p o agonismo
que no ob u o en la p ime a isi a. El miR146, que había es ablecido signi ica i as elaciones
con el es o de los pa áme os an opomé icos, en es a ocasión no mani es ó ninguna. El
IMC en es a isi a p esen ó una co elación nega i a con la exp esión de miR16, miR223 y
miR21; es e úl imo, además ambién mos ó una co elación igualmen e nega i a con el
pe íme o abdominal. La a iación en los pa áme os an opomé icos, en especial del
pe íme o abdominal, in luyó en el descenso en la exp esión de miR21, miR320 y miR223;
sob e es e úl imo, ambién in luyó la pé dida ela i a de IMC. Es os hallazgos solo se
desc ibie on en los pacien es que inicialmen e se incluye on en el g upo de AOS. La elación
en e el miR223 y el IMC se ha desc i o en un g upo de niños obesos (255).
Al inaliza el es udio se es ablecie on elaciones signi ica i as en e algunos miRNA y la
hemoglobina glicosilada. El inc emen o de los ni eles de hemoglobina glicosilada disminuyó
signi ica i amen e la exp esión de miR133. Es e miRNA pa icipa en la homeos asis de la

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B
IBLIOGRAFÍA
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BIBLIOGRAFÍA
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