Repositorio Institucional de Documentos

2021 46 Miriam Latorre Millán Ingesta dietética y patrones de alimentación en niños y adolescentes con sobrepeso y obesidad y su relación con marcadores de estrés oxidativo, inflamción, y daño endotelial Departamento Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física Rupérez Cano, Azahara Iris Bueno Lozano, María Gloria © Universidad de Zaragoza Servicio de Publicaciones ISSN 2254-7606 Miriam Latorre Millán INGESTA DIETÉTICA Y PATRONES DE ALIMENTACIÓN EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON SOBREPESO Y OBESIDAD Y SU RELACIÓN CON MARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMCIÓN, Y DAÑO ENDOTELIAL Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física Rupérez Cano, Azahara Iris Bueno Lozano, María Gloria Tesis Doctoral Autor 2019 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA PROGRAMA OFICIAL DE DOCTORADO EN MEDICINA “Ingesta dietética y patrones de alimentación en niños y adolescentes con sobrepeso y obesidad y su relación con marcadores de estrés oxidativo, inflamación, y daño endotelial” Tesis Doctoral presentada por: MIRIAM LATORRE MILLÁN Bajo la dirección de las doctoras: MARIA GLORIA BUENO LOZANO AZAHARA IRIS RUPÉREZ CANO Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física Departamento de Fisiatría y Enfermería Grupo de investigación GENUD (Growth, Exercise, Nutrition and Development) “El doctor del futuro no tratará más al ser humano con drogas; curará y prevendrá las enfermedades con la nutrición”. Thomas A. Edison. CONTENIDO AGRADECIMIENTOS................................................................................................................... 1 FINANCIACIÓN Y BECAS............................................................................................................. 3 ABREVIATURAS .......................................................................................................................... 4 LISTADO DE TABLAS .................................................................................................................. 7 LISTADO DE FIGURAS ................................................................................................................ 8 RESUMEN GENERAL ................................................................................................................ 11 INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................... 19 OBESIDAD INFANTO-JUVENIL .................................................................................................. 21 Definición e importancia ..................................................................................................... 21 Diagnóstico y clasificación ................................................................................................... 21 Prevalencia .......................................................................................................................... 24 Etiología ............................................................................................................................... 27 Factores etiológicos dietéticos ............................................................................................ 29 Prevención ........................................................................................................................... 30 Tratamiento dietético ......................................................................................................... 32 Complicaciones de la obesidad y alteraciones metabólicas asociadas ............................... 32 ALTERACIONES METABÓLICAS RELACIONADAS CON LA OBESIDAD: MECANISMOS Y BIOMARCADORES.................................................................................................................... 39 Tejido adiposo como órgano endocrino ............................................................................. 40 Tejido adiposo y biomarcadores: alteraciones relacionadas con la obesidad .................... 40 Adipoquinas ......................................................................................................................... 43 Estrés oxidativo ................................................................................................................... 47 Inflamación .......................................................................................................................... 53 Daño endotelial ................................................................................................................... 58 ESTADO NUTRICIONAL Y SALUD: ............................................................................................ 63 Epidemiología nutricional ................................................................................................... 63 Dieta, obesidad, estrés oxidativo, inflamación y daño endotelial ...................................... 64 Valoración de la composición corporal ............................................................................... 70 Recomendaciones nutricionales y dietéticas para niños y adolescentes ........................... 76 Valoración de la ingesta dietética ....................................................................................... 80 Patrones dietéticos y clústeres ........................................................................................... 86 Patrones y hábitos dietéticos en España............................................................................. 89 Abreviaturas 4 ABREVIATURAS κ Coeficiente kappa de Cohen χ2 Chi cuadrado (coeficiente de contingencia cuadrática) 8OH-dG 8-hidroxi-2’-desoxiguanosina ADN Ácido desoxirribonucleico AGL Ácidos grasos libres AHA American Heart Association ALT Alanina transaminasa AMPK Proteína quinasa activada por adenosin monofosfato ANCOVA Análisis de la covarianza ANOVA Análisis de la varianza ANGPTL2 Agonista 2 de la angiopoietina (Angiopoietin-like 2) AOX Antioxidante APAI Polimorfismo concreto del IGF2 aPAI-1 Inhibidor del activador del plasminógeno 1 activado (active plasminogen activator inhibitor 1) APOA Apolipoproteína A APOB Apolipoproteína B AST Aspartato transaminasa BIA Análisis de impedancia bioeléctrica (bioelectrical impedance analysis) Ca2+-ATPasa Calcio adenosin trifosfatasa CAT Capacidad antioxidante total CCL2 Quimioquina (motivo C-C) ligando 2 (chemokine (C-C motif) ligand 2) CEHQ-FFQ Cuestionario de hábitos alimentarios para niños – sección de frecuencia de alimentos (Children’s Eating Habits Questionnaire – Food Frequency section) CEICA Comité de Ética de la Investigación de la Comunidad de Aragón CFCA Cuestionario de Frecuencia de Consumo de Alimentos CRP Proteína reactiva C (de alta sensibilidad) CuZn-SOD Superóxido dismutasa con cobre y zinc DEXA Absorciometría de rayos X de energía dual (dual-energy X-ray absorptiometry) DHA Ácido docosaexaenoico (docosahexaenoic acid) DM2 Diabetes mellitus tipo 2 DM1 Diabetes mellitus tipo 1 EC-SOD Superóxido dismutasa extracelular ECV Enfermedad cardiovascular EDTA Ácido etilendiamintetra-acético (ethylenediakinetetraacetic acid) ELISA Enzyme-Linked InmnoSorbent Assay EPA Ácido eicosapentaenoico (eicosapentaenoic acid) EUROSTAT Oficina Esuropea de Estadística FAO Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (Food and Agriculture Organization) FC Frecuencia de Consumo FIZZ Moléculas de la Zona Inflamatoria FSH Hormona estimulante del folículo (follicle stimulating hormone) GENUD Crecimiento, ejercicio, nutrición y desarrollo (Growth, exercise, nutrition and development) GGT Gamma-glutamil transpeptidasa Abreviaturas 5 GPCOI Guía de Práctica Clínica sobre la prevención y tratamiento de la Obesidad Infantil GPXs Glutatión peroxidasas GR Glutatión reductasa GSH Glutatión reducido (reduced glutathione) GSSG Glutatión oxidado (oxidized glutathione) H2O2 Peróxido de hidrógeno Hb Hemoglobina HDL Lipoproteínas de alta densidad (high-density lipoprotein) HDLc Colesterol en lipoproteínas de alta densidad (high-density lipoprotein cholesterol) HGF Factor de crecimiento del hepatocito (hepatocyte growth factor) HOMA-IR Modelo de homeostasis de evaluación de la resistencia a la insulina (homoestasis model assessment for insulin resistance) HTA Hipertensión arterial ICC Índice cintura / cadera ICE Índice cintura / estatura IL Interleuquina IMC Índice de masa corporal IMG Índice de masa grasa IMLG Índice de masa libre de grasa IOTF Grupo de trabajo internacional de la obesidad (International Obesity Task Force) IR Resistencia a la Insulina ISCED Clasificación Internacional Normalizada de Educación (International Standard Classification of Education) LDL Lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoprotein) LDLc Colesterol en lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoprotein cholesterol) LDLox Lipoproteína de baja densidad oxidada LH Hormona luteinizante (luteinizing hormone) L-OOH Lipoperóxidos MCP-1 Proteína quimioatrayente de monocitos 1 (monocyte chemoattractant protein -1) MG Masa grasa MLG Masa libre de grasa MMP-9 Metalopeptidasa de matriz 9 (matrix metallopeptidase 9) MnSOD Superóxido dismutasa con manganeso MPO Mieloperoxidasa MTP-2 Proteína microsomal transferidora de triglicéridos (Microsomal triglyceride transfer protein -2) NAOS Nutrición, Actividad física y prevención de la Obesidad NADPH Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) NAFLD Enfermedad hepática grasa no alcohólica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) NAMPT Nicotinamida fosforibosiltransferasa (nicotinamide phosphoribosyltransferase) Abreviaturas 6 NCEPT-ATP III Panel III de tratamiento del Programa Nacional de Educación de Colesterol de Adultos (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III) NGF Factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor) O2-. Anión superóxido OH-. Radical hidroxilo OMS Organización Mundial de la Salud OS Occidental – saludable (cluster) PAI-1 Inhibidor del activador del plasminógeno 1 (plasminogen activator inhibitor 1) PAOS Programa de Autoregulación de la publicidad de los alimentos PCA Análisis de componentes principales (principal compoenents analysis) PERSEO Programa Educativo de Referencia para la Salud PD Procesado y Dulce (cluster) POMC Propiomelanocortina PON-1 Paraoxonasa 1 PONs Paraoxonasas PUFA Ácido graso poliinsaturado (poli unsaturated fatty acid) PPAR- Receptor gamma de proliferación de peroxisomas activado (peroxisome proliferator activated receptor gamma) PRDXs Peroxiredoxinas(peroxiredoxins) QUICKI Índice de control cuantitativo de la sensibilidad a la insulina (quantitative insulin sensitivity check index) RBP4 Proteína de unión al retinol 4 (retinol binding protein 4) RCV Riesgo cardiovascular ROS Especies reactivas del oxígeno (reactive oxigen species) SAR Sistema Renina Angiotensina SDA Sistema de defensa antioxidante (antioxidant defense system) SFRP5 Proteína Frizzled 5 secretada (secreted frizzled-related protein 5) sICAM-1 Molécula soluble de adhesión intercelular (Soluble Intercellular adhesión molecule-1) SM Síndrome Metabólico SOCS-3 Proteína supresora de la señalización por citoquinas 3 (Suppressor of cytokine signaling 3) SOD Superóxido dismutasa SPSS Paquete estadístico para las ciencias sociales (Statistical Package for the Social Science) SRAA Sistema Renina Angiotensina Aldosterona sVCAM-1 Molécula soluble de adhesión a células vasculares (Soluble vascular cell adhesión molecule 1) TA Tensión arterial TAC Capacidad antioxidante total (Total antioxidant capacity) TAD Tensión arterial diastólica TAS Tensión arterial sistólica TG Triglicéridos tPAI-1 Inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1, total (total plasminogen activator inhibitor-1) TNFα Factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor alfa) Listado de tablas 7 LISTADO DE TABLAS 1. Estimaciones diarias, por edad y por género, de las calorías y porciones recomendadas para cereales, futa, verdura, y leche 1. 2. Recomendaciones de frecuencias de consumo de alimentos en los escolares 2. 3. Aspectos sobre el encuestado en la valoración de la dieta en niños y adolescentes 3. 4. Ventajas y desventajas de los instrumentos de valoración de la dieta 4. 5. Descripción de los alimentos incluidos en la composición de los ítems alimentarios estudiados. 6. Parámetros sociodemográficos y de reclutamiento según categoría ponderal. 7. Frecuencias semanales de consumo de alimentos según categoría ponderal. 8. Frecuencias semanales de consumo de alimentos según categoría ponderal y género. 9. Frecuencias semanales de consumo de alimentos según categoría ponderal y edad. 10. Frecuencias de consumo de alimentos según pertenencia a clústeres. 11. Parámetros sociodemográficos y de reclutamiento según pertenencia a clústeres. 12. Parámetros sociodemográficos y de reclutamiento según pertenencia a clústeres y género. 13. Parámetros sociodemográficos y de reclutamiento según pertenencia a clústeres y edad. 14. Parámetros sociodemográficos y de reclutamiento en varones, según pertenencia a clústeres y edad. 15. Parámetros sociodemográficos y de reclutamiento en mujeres, según pertenencia a clústeres y edad. 16. Composición corporal según pertenencia a clústeres 17. Composición corporal según pertenencia a clústeres y categoría ponderal. 18. Composición corporal según pertenencia a clústeres y género. 19. Composición corporal según pertenencia a clústeres y edad. 20. Composición corporal en varones según pertenencia a clústeres y edad. 21. Composición corporal en mujeres según pertenencia a clústeres y edad. 22. Marcadores de salud cardiometabólica según pertenencia a clústeres y categoría ponderal. 23. Marcadores de salud cardiometabólica en varones según pertenencia a clústeres y edad. 24. Marcadores de salud cardiometabólica en mujeres según pertenencia a clústeres y edad. 25. Marcadores de estrés oxidativo según pertenencia a clústeres y categoría ponderal. 26. Marcadores de estrés oxidativo en varones según pertenencia a clústeres y edad. 27. Marcadores de estrés oxidativo en mujeres según pertenencia a clústeres y edad. 28. Adipoquinas, biomarcadores de inflamación y daño endotelial según pertenencia a clústeres y categoría ponderal. 29. Adipoquinas, biomarcadores de inflamación y daño endotelial en varones, según pertenencia a clústeres y edad. 30. Adipoquinas, biomarcadores de inflamación y daño endotelial en mujeres, según pertenencia a clústeres y edad. Listado de figuras 8 LISTADO DE FIGURAS 1. Puntos de corte internacionales para el sobrepeso y la obesidad para cada género, correspondientes al índice de masa corporal de 25 y 30 kg/m2 a la edad de 18. Adaptado de Cole et al., BJM, 2000 5. 2. IMC promedio (kg/m2), en niños y adolescentes (de 5 a 19 años). Adaptada de WHO, página web, 2016 6. 3. Prevalencia de obesidad (IMC >2DE) en niños y adolescentes (de 5 a 19 años). OMS, página web, 2016 6. 4. Prevalencia de sobrepeso (IMC >1DE) en niños y adolescentes (de 5 a 19 años). OMS, página web, 2016 6. 5. Prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños y adolescentes (de 5 a 19 años) en España (IMC> +1 y +2 desviación estándar por encima de la mediana). OMS, página web, 2016 6. 6. Prevalencia por país del sobrepeso (sin incluir obesidad), obesidad (sin incluir obesidad severa) y obesi-dad severa, en niños europeos de 6 a 9 años, basadas en las definciones de la OMS. Adaptada de Spinelli et al., Obes Facts, 2019 7. 7. Principales complicaciones de la obesidad infanto-juvenil. Tojo R, et al., 2008. Modificado de Ebbeling CB 8. 8. Modulación fenotípica del tejido adiposo. Adaptada de Ouchi N et al., Nat Rev Inmunol, 2011 9. 9. Esquema representando el origen de las ROS y la inflamación en el contexto de la obesidad. Adaptada de Ruperez AI, Universidad de Granada, 2014 10. 10. Consecuencias del desequilibrio energético. De Ferranti et al., Clinical Chemestry, 2008 11. 11. Sistemas de producción y eliminación de estrés oxidativo. 12. Progresión potencial del estrés oxidativo relacionado con la obesidad y el desarrollo de la enfermedad durante la vida. Adaptada de Vincent HK et al., Diabetes Obes Metab, 2007 12. 13. Modelo multi-compartimental de composición corporal. Tojo R et al., MSC, 2007 13. 14. Cambios en la composición grasa a lo largo de la vida. Adaptada de Warren, Blackwell Scientific Publications, 1997 14. 15. Hidratación de la masa libre de grasa, según la edad. MLG: masa libre de grasa. Adaptada de Heymsfield et al., J Parenter Enteral Nutr, 1994 15. 16. Pirámide de la Dieta mediterránea. Fundacion Dieta Mediterránea, página web, 2019 16. 17. Pirámide de la dieta atlántica: saludable, funcional y bioactiva. Fundación Dieta Atlántica, Universidad de Santiago de Compostela, 2009 17. 18. Resumen del protocolo del estudio. 19. Protocolo estándar de la tecnología XMap para los kits LINCOplex (esquema de Alcalá-Bejarano J). 20. Evolución del tamaño muestral durante la revisión de la relevancia y calidad de sus datos. 21. Estadío puberal según categoría ponderal. 22. Frecuencias semanales de consumo de alimentos en las categorías ponderales. 23. Frecuencias semanales de consumo de alimentos en las categorías de género, según categoría ponderal. 24. Frecuencias semanales de consumo de alimentos en las categorías de edad, según categorís ponderal. Listado de figuras 9 25. Frecuencias relativas de consumo de alimentos en el clúster “occidental – saludable”. 26. Frecuencias realtivas de consumo de alimentos en el clúster “procesado y dulce”. 27. Estadío puberal según pertenencia a clústeres. 28. Estadío puberal según pertenencia a clústeres y género. 29. Estadío puberal según pertenencia a clústeres y edad. 30. Estadío puberal en los varones según pertenencia a clústeres y edad. 31. Estadío puberal en las mujeres según pertenencia a clústeres y edad. 32. Composición corporal según pertenencia a clústeres y categoría ponderal. 33. Composición corporal según pertenencia a clústeres género y edad. 34. Marcadores de salud cardiometabólica según pertenencia a clústeres, categoría ponderal, género y edad. 35. Marcadores de estrés oxidativo según pertenencia a clústeres, categoría ponderal, género y edad. 36. Adipoquinas, biomarcadores de inflamación y daño endotelial según pertenencia a clústeres, categoría ponderal. 37. Adipoquinas, biomarcadores de inflamación y daño endotelial en varones, según pertenencia a clústeres y edad. 38. Adipoquinas, biomarcadores de inflamación y daño endotelial en mujeres, según pertenencia a clústeres y edad 10 Resumen general 11 RESUMEN GENERAL Introducción La obesidad y el sobrepeso se pueden definir como una acumulación anormal y excesiva de grasa, manifestada por un exceso de peso y volumen corporales, que puede ser perjudicial para la salud 18. Frecuentemente, los niños y adolescentes con obesidad también presentan un estado inflamatorio crónico y un elevado estrés oxidativo 19, así como complicaciones metabólicas 20,21 (como dislipemias, insulinorresistencia (IR) 22, disfunción endotelial 23), y por tanto, riesgo de aparición de enfermedades cardiovasculares (ECV) 24,25 y otras enfermedades asociadas a una elevada morbimortalidad en la etapa adulta 26,así como ciertas desventajas psicosociales 27. La obesidad es el resultado de un balance energético positivo a largo plazo con un origen multifactorial. En el caso de niños y adolescentes,los hábitos dietéticos deficientes se consideran uno de los principales factores etiológicos 28,29.Igualmente, las posibles causas de la relación entre la obesidad y un mayor estrés oxidativo tienen que ver con factores en los que influye la dieta, como la hiperglucemia, un mayor nivel de ácidos grasos libres (AGL) circulantes, una menor actividad del sistema de defensa antioxidante (SDA) ola inflamación crónica asociada a la obesidad 30,31. Tanto nutrientes, como alimentos y patrones dietéticos concretos, han sido todos asociados de distinta forma con la obesidad 32, así como con diversos marcadores de inflamación y estrés oxidativo 30,31.Disminuir los niveles de inflamación y de estrés oxidativo en la infancia podría disminuir la mortalidad y morbilidad asociada a la obesidad en la etapa adulta 23. Se necesitan más estudios que investiguen la relación entre obesidad, dieta, y biomarcadores para poder comprender los mecanismos implicados en el desarrollo de la obesidad y sus comorbilidades, permitiendo la identificación de aquellos grupos o sujetos de mayor riesgo, y el diseño de intervenciones más eficaces. Fundamento y objetivos El grupo GENUD (Growth, Exercise, Nutrition and Development) desarrolla varias de sus líneas de investigación en el estudio de la obesidad infantil mediante distintos métodos que incluyen el estudio de la dieta y los patrones alimentarios, así como diversos biomarcadores de obesidad, y situación cardiometabólica. El proyecto GENOBOX (“Asociación entre biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación, riesgo cardiovascular y variantes génicas en niños obesos”) ha servido de marco a la presente tesis doctoral. El objetivo de la presente tesis doctoral ha sido identificar los principales patrones alimentarios en una población de niños y adolescentes españoles con y sin obesidad, y estudiarlos en relación a la composición corporal y a diversos biomarcadores (de estrés oxidativo, inflamación y daño endotelial). Resumen general 12 Metodología Se trata de un estudio observacional, caso-control, multicéntrico, con un total de 674 niños de entre 5 y 16 años de edad, que fueron derivados desde los Servicios de Pediatría de Atención Primaria hacia los Servicios de Pediatría especializados en Nutrición de los tres hospitales españoles que realizaron el reclutamiento (Hospital Universitario de Santiago de Compostela; Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza, y Hospital Universitario “Reina Sofía” de Córdoba). El protocolo se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética de cada uno de los centros participantes. Los niños acudieron a los hospitales, donde un equipo formado por facultativos especialistas, enfermeras y dietistas-nutricionistas, se encargaron de realizar las mediciones de composición corporal (antropometría eimpedancia bioelétrica), cumplimentación de un cuestionario con inclusión de las frecuencias de consumo de diversos alimentos, datos sociodemográficos, clínicos, de actividad física, etc., medición de la tensión arterial, y toma de muestra sanguínea tras ayuno nocturno. El análisis bioquímico general se realizó en cada uno de los hospitales participantes. El laboratorio del Instituto de Investigación Biomédica de la Universidad de Granada, recibió las muestras biológicas para analizar el resto de parámetros. La determinación de adipoquinas y biomarcadores de inflamación y daño endotelial se realizó en plasma con el equipo Luminex 200 mediante la tecnología xMAP®. La proteína C reactiva altamente sensible (CRP) se determinó mediante un análisis turbidimétrico. La concentración de vitaminas en plasma (retinol, tocoferoles, y β-caroteno) se analizó mediante cromatografía líquida de alta resolución. El sistema de defensa antioxidante se evaluó mediante la determinación de la capacidad antioxidante total del plasma y la actividad de varias enzimas antioxidantes de eritrocitos (catalasa, glutatión reductasas y superóxidodismutasa) utilizando distintos sustratos. Todos los datos se digitalizaron en una base de datos para su análisis estadístico con el programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), versión 19 (2010, SPSS Inc.). Los datos se revisaron y trataron para garantizar su calidad (control de valores atípicos, etc.). Se comprobó la distribución normal de las variables (test de Saphiro Wilk y Kolmogorov-Smirnov 33), y se transformaron logarítmicamente algunas vairables bioquímicas de distribución no normal. El análisis de clústeres se realizó en base a las frecuencias semanales relativas de consumo de varios grupos de alimentos (puntuaciones Z), aplicando una combinación de agrupación jerárquica (método de Wards basado en el cuadrado de las distancias euclídeas) y no jerárquica (el método iterativo de K medias) 34,35, determinando la solución con la ayuda del dendrograma y el método del codo, estudiando su estabilidad mediante el coeficiente kappa de Cohen (κ)36, y el criterio lógico en su interpretabilidad. El estudio de correlaciones entre las variables cualitativas se realizó utilizando el coeficiente de contingencia cuadrática (χ2), y el coeficiente C de Pearson -por el método de Montecarlo por el método de la prueba exacta. Para comparar los valores de las variables continuas se utilizó el test de la t de Student y el análisis de la varianza (ANOVA), así como el test de la U de Mann-Whitney en caso de distribución no normal. Para estudiar la asociación independiente Resumen general 13 entre la pertenencia a los clústeres dietéticos y los diferentes indicadores de composición corporal y biomarcadores, se utilizó el análisis de la covarianza (ANCOVA) en un modelo ajustado por covariables. Estos análisis se realizaron por separado para las diferentes categorías deestadío ponderal, género y grupo etario. Además, se utilizaron como covariables de ajuste la práctica deportiva extraescolar habitual y el origen de reclutamiento, añadiendo el nivel de educación materna en el estudio de los indicadores de composición corporal, y el IMC en el estudio de los biomarcadores. Como grupo de referencia se eligió el patrón del clúster que más se acercase a las recomendaciones alimentarias. Resultados Se encontró que las medias para las frecuencias de consumo (FC) de alimentos de la muestra eran deficientes en relación a las recomendaciones de vegetales (fruta, verdura, ensalada, legumbres, frutos secos y semillas) y elevadas en alimentos azucarados (especialmente bebidas azucaradas y repostería) y embutidos, con una proporción invertida de pescado con respecto a carne y de productos integrales con refinados. Con respecto a los niños con normopeso, aquellos con sobrepeso u obesidad presentaron mayores FC de alimentos dulces (yogur con azúcar, bebidas azucaradas, refrescos dietéticos) y pan integral, y menores FC para alimentos grasos (aceite de oliva y girasol, embutidos, repostería, carne frita, chocolate, y frutos secos y semillas). También se econtraron pequeñas diferencias en función del género y la edad, mostrandolos grupos de sujetos de menor edad (de 5 a 11 años) y los varones mayores medias para algunos grupos de alimentos de elevada densidad energética. Se encontraron dos clústeres con patrones prácticamente invertidos de frecuencias de consumo relativas de alimentos. Ambos mantuvieron las deficiencias antes descritas en relacióna las recomendaciones, sin embargo, uno de ellos se acercó un poco más. Se decidió etiquetarlos como “occidental-saludable” (OS), y “procesado y dulce” (PD), en base a suscaracterísticas y similitudes con los reportados previamente en la literatura. El cluster OS reunió una mayor proporción de sujetos con exceso de peso (según categoría ponderal), de 12 a 16 años, de mayor edad, púberes, activos en la práctica deportiva, y reclutados en Santiago de Compostela. Tras analizar estas mismas características en los segmentos de género y edad, parece que la pertenencia al clúster está afectada por el origen independientemente del género y la edad. Igualmente, el estadío ponderal afecta a la pertenencia al clúster en los subgrupos de edad y género, salvo en el caso de los varones de 12 a 16 años. En este subgrupo la práctica deportiva afecta a la pertenencia al clúster (existe una mayor proporción de varones activos en el clúster OS). Por otro lado, en el grupo de mujeres la pertenencia al clúster OS se ve relacionada con una mayor proporción de pubertad y mayor edad media (especialmente la edad en el grupo de 6 a 12 años). Varios indicadores de adiposidad se asociaron con la pertenencia al cluster OS en el total de la muestra (mayores valores de puntuación Z del IMC, perímetro de cadera y sumatorio de pliegues). En el segmento de varones de 5 a 11 años el número de parámetros asociados fue mayor (mayor puntuación Z para el IMC, peso, perímetro de la cadera, perímetro de la cintura 20 Introducción 21 OBESIDAD INFANTO-JUVENIL Definición e importancia La obesidad y el sobrepeso se pueden definir como una acumulación anormal y excesiva de grasa, manifestada por un exceso de peso y volumen corporales, que puede ser perjudicial para la salud 47. La obesidad en el adulto puede originarse en etapas más tempranas de la vida, como indican numerosas publicaciones que han demostrado la tendencia de la obesidad infantojuvenil a perpetuarse en la edad adulta 48-51, aumentando esta probabilidad de persistencia en relación a la edad, con un agudo incremento en el periodo peripuberal 48, y como un factor predictivo si el inicio se produce en la segunda década de la vida 52. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la obesidad infantil es actualmente un problema global, ya que, además de considerarse una enfermedad crónica en sí misma, se asocia con altas prevalencias de diversas comorbilidades y desventajas psicosociales 27, aumentando el riesgo de desarrollar enfermedades no transmisibles asociadas a una elevada morbimortalidad en la etapa adulta26, que se describen en edades más jóvenes 20,21. De hecho, la obesidad constituye una carga creciente para los sistemas sanitarios, ya que su prevalencia está aumentando rápidamente en todo el mundo 53,54. Los costes directos de la obesidad infantil se estimaron en el año 2014 en 19.000$ por niño -durante toda su vida55, lo que supone actualmente un gasto de unos 14.000€ por niño (teniendo en cuenta el cambio de moneda y la inflación), sin tener en cuenta los costes indirectos. Por otro lado, el gasto sanitario asociado a la obesidad se estima en un 6% en Europa 56, y en un 7% en España, según el Ministerio de Sanidad. Diagnóstico y clasificación No existen criterios unánimes para el diagnóstico de la obesidad en la infancia en base al incremento del tejido graso corporal y su relación con los efectos en la salud. En la práctica clínica habitual, la estimación del contenido graso corporal se realiza en base al índice de masa corporal (IMC), que es el cociente entre el peso (kilogramos) y la talla (metros) al cuadrado. Varios grupos de expertos lo recomiendan como el mejor parámetro antropométrico para la evaluar la obesidad en niños y adolescentes entre 2 y 18 años, por su facilidad de obtención y su buena correlación con la proporción de grasa corporal, especialmente en los valores extremos altos 57-59. Además, también se considera un buen parámetro para estimar el riesgo cardiovascular en niños y adolescentes 60,61. El IMC específico para género y edad es un indicador ampliamente aceptado para estimar la obesidad en niños de 2 a 18 años, tanto en estudios epidemiológicos como en el cribado clínico 62. Sin embargo, existe controversia sobre qué patrón de referencia o estándar de crecimiento infantil debe ser utilizado, así como sobre los puntos de corte a utilizar en el diagnóstico de la obesidad y del sobrepeso 63. 22 En 1997, la OMS 64, atendiendo a criterios de riesgo para la salud, definió a partir de los 18 años el sobrepeso como un IMC ≥ 25 kg/m2, y la obesidad como un IMC ≥ 30 kg/m2. Sin embargo en niños el criterio necesita tener en cuenta variaciones debidas al crecimiento durante el desarrollo normal 65. En este sentido, un grupo de trabajo organizado por la “International Obesity Task Force” (IOTF) propuso extrapolar los puntos de corte IMC 66,67 de forma que, en 2010, a través de un estudio internacional 5, combinando los datos para diversas poblaciones (Estados Unidos, Brasil, Reino Unido, Hong Kong, Singapur y Holanda), se establecieron para cada género y edad (2 a 18 años) los valores del IMC equivalentes a los valores de 25 y 30 kg/m2 a los 18 años (Figura 1). Figura 1. Puntos de corte internacionales para el sobrepeso y la obesidad para cada género, correspondientes al índice de masa corporal de 25 y 30 kg/m2 a la edad de 18. Adaptado de Cole et al., BJM, 2000 5. Además, en 2007, incluso se determinaron los valores del IMC en menores de 18 años equivalentes a los valores de IMC en adultos para definir el normopeso (IMC ≥ 18 y <25 kg/m2) y la delgadez (IMC < 18 kg/m2) 68. En 2012 se publicó una actualización y revisión de los dos trabajos previos 69. Estos criterios de Cole et al.5,68,69 son los más aceptados para clasificar y comparar datos a nivel internacional, pero no permiten estratificar el grado de obesidad, ya que el método estadístico no cuenta con medias y desviaciones típicas para cada edad y género. A nivel internacional también se utilizan los estándares de la OMS 70, basados en la distribución de percentiles del IMC, y aceptados e incorporados a la práctica clínica en 125 países. Este es el único estándar publicado basado en el seguimiento longitudinal del crecimiento infantil de niños sanos, hijos de madres también sanas y no fumadoras, que han llevado una alimentación ideal (lactancia materna durante un mínimo de 4 meses). Tanto la OMS como EEUU definen el sobrepeso como un IMC situado entre el percentil 85 y el 95, y la obesidad como un IMC Introducción 23 igual o mayor del percentil 95. En EEUU normalmente se usan como referencia las “CDC 2000 growth charts” 71. En España se han publicado diversas referencias para nuestra población infantil, como las de la fundación Orbegozo en los años 1988 72, 1998, 2002 73 y 2008 74.Sin embargo, con el objetivo de definir el sobrepeso y la obesidad en la población infantil española, la “Guía de Práctica Clínica sobre la Prevención y el Tratamiento de la Obesidad Infantojuvenil” (GPCOI) 75, publicada en 2009, recomienda la utilización de los estándares de Hernández de 1988 72, por incluir referencias previas al aumento de la prevalencia de obesidad en nuestro entorno 76. De esta manera, según los valores de referencia específicos para edad y género de las tablas de Hernández 1988 72, el sobrepeso se define por valores de IMC comprendidos entre los percentiles 90 y 97, y la obesidad por valores de IMC iguales o mayores al percentil 97 72. Por otro lado, para definir el sobrepeso y la obesidad en la infancia y adolescencia podrían utilizarse valores superiores al percentil 85 y 95 respectivamente, para cada género, según el estudio transversal español de crecimiento 77. Sin embargo, estas tablas incluyen puntos de referencia establecidos a partir de una población determinada, sin representar los valores estándar que suponen un desarrollo óptimo, por lo que la obesidad podría quedar infradiagnosticada en estadíos puberales. No obstante, estas referencias son el resultado de un trabajo con una muestra suficiente (incluyendo varias comunidades autónomas), y han proporcionado las referencias más actualizadas sobre datos de crecimiento en nuestro entorno. Además, incluyen la media y la desviación típica para cada edad y género, lo que permitiría estratificar el grado de obesidad. A pesar de todo, en España no existe uniformidad en las diferentes comunidades autónomas en la utilización de estándares para el control del crecimiento de la población infantil. En el año 2005, el “Grupo de trabajo de obesidad infantil de la Task Force Americana” manifestó que, en términos de resultados de salud, no encontraba suficiente evidencia para decidir si es mejor definir la obesidad infantil atendiendo a los percentiles de IMC o a los valores de IMC correspondientes a las cifras de corte en la edad adulta 78. Por otro lado, también se han utilizado otros indicadores de sobrepeso y obesidad, ya que, aunque el IMC se ha utilizado ampliamente, no es un indicador perfecto del exceso de grasa 79,80. De hecho, la obesidad definida por un elevado IMC puede ser resultado de una elevación del contenido de masa grasa, de masa magra o de ambos81, y algunos autores consideran que en la valoración de la obesidad se deberían tener en cuenta ambos compartimentos y, por tanto, utilizar otras medidas de composición corporal complementarias al IMC82. Algunos métodos estiman la grasa corporal realizando medidas de gran precisión, como la absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) 83,84 o la pletismografía por desplazamiento de aire 85,86, pero estas técnicas solo están disponibles en laboratorios de investigación 87. Sin embargo, para valorar la masa grasa y su distribución corporal, otros métodos menos precisoscomo la impedancia bioeléctrica (BIA) 88, la plicometría 89 o el perímetro de la cintura 90-,son más fáciles de utilizar en la práctica clínica y en estudios epidemiológicos. Además, la medida de la masa grasa corporal permite calcular índices (como los de masa grasa y masa libre de grasa 91), indicadores del conjunto de los tejidos graso y magro en relación a la masa total, que pueden ayudar a complementar al IMC en la valoración de la composición corporal. 24 Existen muchas y diferentes propuestas, guías y recomendaciones, pero el problema básico para establecer una definición precisa de obesidad en la infancia es la falta de evidencia. Prevalencia La elevada prevalencia de la obesidad infanto-juvenil y la tendencia a su incremento es un hecho plenamente comprobado, aunque las cifras son difíciles de estimar y comparar por los problemas metodológicos en la definición de obesidad y las diferentes características genéticas, socioeconómicas y culturales de las poblaciones estudiadas. Estas cifras varían según el lugar y el momento en el que se han realizado los estudios y los patrones de referencia utilizados. La OMS considera la obesidad como una epidemia global. Tal y como muestran los datos del Observatorio Mundial de la Salud de la OMS, aunque la prevalencia de la obesidad parece estabilizarse en algunos países 92,93, las poblaciones con menores niveles de educación e ingresos presentan una mayor carga de obesidad 94 (especialmente en entornos urbanos), y los países en desarrollo están experimentando un aumento de la prevalencia del sobrepeso simultáneo a rápidos cambios en la dieta y la actividad física 32. Entre 1975 y 2016, la prevalencia mundial del sobrepeso y la obesidad en niños y adolescentes (de 5 a 19 años) aumentó de forma espectacular, pasando del 4% al 18% y del 1% al 7% respectivamente, superando en 2016 las cifras de 124 millones de niños con obesidad y 340 millones de niños con sobrepeso. Además, en este mismo periodo de tiempo la prevalencia mundial de obesidad en adultos casi se ha triplicado, llegando en 2016 más de 1900 millones de adultos con sobrepeso (39%) y 650 millones con obesidad (13%). Con visión de futuro, algunos autores 95 prevén que la obesidad de los adolescentes del año 2000, arrojaría un aumento en la prevalencia mundial de obesidad y enfermedad cardiovascular (ECV) hasta el 35% y 10%, respectivamente, para el año 2035. En la Unión Europea, aproximadamente el 60% de los adultos (unos 260 millones) y más del 20% de los niños en edad escolar (más de 12 millones) tienen sobrepeso u obesidad96. Según fuentes de la OMS, la prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños y adolescentes españoles (5 a 19 años) ha crecido de forma continua y relativamente estable desde comienzos del presente siglo hasta el 2016 -último año recogido en los gráficos disponibles-, elevándose desde un 7.3% y 28.2% hasta un 10.8% y 34.1%, respectivamente, situándose por encima de las cifras a nivel mundial anteriormente citadas. De hecho, según la “World Obesity Federation”, en 2016 España se encontraba entre los países europeos con una mayor prevalencia de sobrepeso y obesidad juvenil, tanto en la etapa de 5-10 años como en la de 14-17 años 97. Igualmente, la OMS encontró a España entre los países europeos con mayor prevalencia de obesidad mórbida en la etapa de 6 a 9 años 7. Introducción 25 Figura 2. IMC promedio (kg/m2), en niños y adolescentes (de 5 a 19 años). Adaptada de WHO, página web, 2016 6. Figura 3. Prevalencia de obesidad (IMC >2 desviaciones estándar) en niños y adolescentes (de 5 a 19 años). Adaptada de WHO, página web, 2016 6. Figura 4. Prevalencia de sobrepeso (IMC > 1 desviación estándar) en niños y adolescentes (de 5 a 19 años). Adaptada de WHO, página web, 2016 6. 26 Figura 5. Prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños y adolescentes (de 5 a 19 años) en España (IMC> 1 y 2 desviaciones estándar por encima de la mediana, respectivamente). WHO, página web, 2016 6. Figura 6. Prevalencia por país del sobrepeso (sin incluir obesidad), obesidad (sin incluir obesidad severa) y obesidad severa, en niños europeos de 6 a 9 años, basadas en las definciones de la OMS. Adaptada de Spinelli et al., Obes Facts, 2019 7. A nivel nacional, España dispone de tres importantes estudios con un tamaño muestral considerable: Paidos, 1984 98, RICARDIN, 1992 99 y enKID, 1998-2000 100. La prevalencia de obesidad infantil aumentó rápidamente en los años que transcurrieron entre estos estudios, pasando del 4,9% en 1984, al 13,9% entre 1998-2000. Además, el IMC medio aumentó 0,7 y 2,7 kg/m2 en niños de 10 y 13 años, respectivamente, brindando unas expectativas de futuro muy negativas para la población adulta española 100. De acuerdo con los valores de referencia de Hernández, 1988 72, los resultados del estudio enKID estimaron una sobrecarga ponderal del 26,3% entre los 2 y los 24 años de edad, 12,4% con sobrepeso y 13,9% con obesidad (15,6% de los hombres, y 12% de las mujeres). Las tasas de prevalencia más elevadas se observaron entre los 6 y los 13 años en los varones, y entre los 18 y los 24 años en las mujeres 100. Introducción 27 En 2012, Sánchez-Cruz 101 estudió una muestra de 978 niños y niñas, con edades entre 8 y 17 años. Aplicando las referencias de la OMS, encontró una proporción de sobrepeso del 26% (más en varones que en mujeres) y de obesidad del 12,6% (similar en ambos géneros), lo que representaba un total del 38,6% de jóvenes con exceso de peso. En el grupo comprendido entre los 8 y los 13 años, la prevalencia del exceso de peso superó el 45%, mientras que para el grupo de 14 a 17 años fue del 25.5%. Según géneros, al estratificar los datos la prevalencia de exceso de peso fue mayor en los varones (41,5%) respecto las mujeres (35,8%). El estudio ALADINO, 2013 102, utilizando también los estándares de la OMS, mostró una prevalencia global de exceso ponderal del 43% (24,2% de sobrepeso y 21.4% de obesidad), observándose en los niños de 7 y 8 años cifras ligeramente menores (24,6% y 18,4%) que sus homólogas del estudio ALADINO, 2011, por lo que los autores concluyeron que la prevalencia de este trastorno parecía estabilizarse. Esta tendencia deberá confirmarse en próximos estudios diseñados con la misma metodología. Etiología La obesidad es el resultado de un balance energético positivo a largo plazo con un origen multifactorial, en el que intervienen condicionantes genéticos 103, ambientales y conductuales 104, en diferente proporción, según el tipo de obesidad de la que se trate. La obesidad primaria o exógena es un desorden multifactorial, resultado de la interacción de un entorno socio-ambiental desfavorable en un individuo con una predisposición poligénica. Este se traduce en un exceso de grasa corporal, como consecuencia de un balance energético positivo (una ingesta energética mayor al gasto energético) 105,106, debido a un incremento del consumo calórico y/o deficiente actividad física, favorecidos por un “entorno obesogénico” 107. La OMS valora como causas fundamentales de la epidemia de obesidad, los estilos de vida sedentarios, las dietas ricas en grasa y de alta densidad energética y el incremento de la urbanización 108. La obesidad también puede tener un origen endógeno, en respuesta a una alteración monogénica (Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Lawrence-Moon-Bield, Síndrome de Alstrom…), o secundaria a fármacos (corticoesteroides, antidepresivos, anticonvulsivantes, antihistamínicos…) o a otras endocrinopatías (Síndrome de Cushing, hipotiroidismo, acromegalia, feocromocitoma…)109. Debido al aumento generalizado en la prevalencia de sobrepeso y obesidad (infantil y en adultos), se piensa que en la epidemia de la obesidad tienen más peso los cambios sociales y ambientales, que el efecto de los factores genéticos sobre la predisposición individual a desarrollar obesidad 110,111. Según esta perspectiva, el aumento global en la prevalencia de obesidad es resultado de múltiples cambios económicos y sociales, cambios en el procesado, distribución y marketing de alimentos, cambios en el ambiente y planificación urbana, aumento del uso de medios de transporte, etc. Estos cambios han promovido adaptaciones conductuales, con un aumento de las actividades sedentarias 112 (ocupacionales y recreacionales), una disminución de los niveles globales de actividad física 113, y el seguimiento de patrones dietéticos menos saludables 114. 28 En los niños y adolescentes los efectos de los hábitos dietéticos (junto con la actividad física) 28,29 se consideran principales, destacándose como los principales indicadores de un estilo de vida saludable, siendo los de mayor impacto en la prevención de enfermedades crónicas115. Entre los factores dietéticos, destacan la ausencia de lactancia y duración de la misma 116-118, inicio del beikost a edad demasiado temprana, el consumo elevado de proteínas animales y ácidos grasos saturados trans y poliinsaturados ω6 en los primeros años de vida119, el saltarse el desayuno40, el incremento del tamaño de las raciones, el sobreconsumo “pasivo” de snacks y otros alimentos de alta densidad energética asociado a hábitos sedentarios, la preferencia porcomida rápida, de alta densidad igualmente, y bebidas azucaradas (a veces debido a su alta disponibilidad y bajo coste relativo). Además, existen otros condicionantes como la microbiota 120, el sueño121, los psicológicos122, y los contaminantes 123. Todos estos factores pueden resultar en efectos combinados sobre la salud, con influencias interactivas entre ellos 124. El listado de factores asociados con la probabilidad de desarrollar sobrepeso u obesidad en la infancia y adolescencia incluye además aspectos de la primera infancia125 (peso al nacer, crecimiento rápido), factores genéticos 126 (IMC de los padres), del ambiente familiar127 (disponibilidad de ciertos alimentos en el hogar, creencias de salud etc.) y ambiente escolar128 (acceso a fuentes de agua, espacios de recreo, etc.). El rebote adiposo precoz, antes de los 5-6 años, se ha relacionado también con mayor predisposición y persistencia de obesidad infantil, y constituye un factor de riesgo el incremento anual de más de dos unidades del IMC a partir de los 8 años129. El IMC se incrementa desde el nacimiento hasta el año de vida, descendiendo posteriormente hasta que de nuevo, a los 5-6 años vuelve a ascender hasta la pubertad; al punto de inflexión se le denomina “rebote adiposo” 45. Asimismo, diferencias debidas al género pueden también contribuir a la obesidad, incluyendo no solo las del comportamiento, sino también las ligadas al desarrollo y a la fisiología de la alimentación 130. Aunque durante la infancia la distribución de la grasa sea predominantemente mixta (ginoide y androide), las diferencias posteriores debidas al género se explican (al menos en parte) por diferencias hormonales: los andrógenos se relacionan con un incremento del tejido adiposo visceral, asociándose con factores de riesgo cardiovascular, mientras que los estrógenos se relacionan con el tejido adiposo periférico o subcutáneo 45. Durante la pubertad, los cambios que ocurren en la distribución de grasa corporal se ven afectados por la leptina, que induce la secreción de la hormona liberadora de la gonadotropina y de gonadotropinas. El nivel sérico de leptina se incrementa progresivamente en las mujeres durante la pubertad, mientras que en los varones aumenta desde el inicio de la pubertad hasta el estadio II o III de Tanner, precediendo al incremento de la testosterona, y luego disminuye a medida que la pubertad continúa 131. Introducción 29 Se ha demostrado que la leptina se correlaciona positivamente con el IMC, y más aún con la masa grasa, y que esta correlación es más pronunciada en las mujeres debido a la acumulación de grasa durante el desarrollo 132. Además, aunque esta diferencia en el contenido graso sea más evidente durante la pubertad y la vida adulta, se observa desde la vida fetal 133. Factores etiológicos dietéticos Los órganos de los sentidos (el gusto principalmente) permiten la detección y discriminación entre alimentos con el objetivo de seleccionar la dieta. Las características de los alimentos de palatabilidad, saciedad, densidad energética, regulación metabólica, etc., influyen en las preferencias de consumo. Los alimentos rápidamente aceptados por los niños son los más palatables; estos contienen grasa y azúcar, por lo que son energéticamente densos. Además, la industria también desarrolla nuevos sabores para los alimentos procesados favoreciendo la preferencia por su consumo 134. El ser humano está mejor preparado biológicamente para resistir ayunos prolongados que para tolerar la actual abundancia de calorías y sedentarismo; aunque tenemos mecanismos fisiológicos de control de la saciedad, en la sociedad actual éstos no son los suficientemente efectivos como para evitar la obesidad. Así pues, el resultado final y causa fundamental del sobrepeso y la obesidad es un crónico balance de energía positivo que resulta en un acumulo de grasa. La infancia y la adolescencia son etapas de rápido crecimiento y desarrollo; el adecuado suministro de nutrientes en estos periodos vitales es esencial para alcanzar un crecimiento y desarrollo óptimos 135. A su vez, los procesos de crecimiento, maduración física y desarrollo de la personalidad que tienen lugar durante la infancia y la adolescencia influyen en la cantidad y forma de los nutrientes ingeridos, y también en la actitud del niño hacia los alimentos 135. Durante la infancia y la adolescencia se establecen los hábitos alimentarios, se definen las preferencias y en general se forma la base del comportamiento alimentario para toda la vida 135. Dado el aumento generalizado de la prevalencia de sobrepeso y obesidad infantil en las últimas décadas, varios investigadores han examinado los cambios seculares en los factores dietéticos 136-139 con el objetivo de describir los cambios a nivel global, y posteriormente analizar si estos cambios se asocian con mayor probabilidad de presentar obesidad a nivel individual. En niños y adolescentes, los malos hábitos alimentarios están relacionados con peores indicadores de composición corporal, especialmente para alimentos específicos como bebidas azucaradas140 y comida rápida141. Sin embargo, examinar múltiples factores en el contexto de los patrones dietéticos puede explicar mejor el riesgo de desarrollar sobrepeso y obesidad que examinar los alimentos o nutrientes de forma individual. En general, podemos afirmar que los patrones dietéticos de niños y adolescentes han sufrido muchos cambios, incluyendo aquellos sobre la ingesta total de energía, la distribución de macronutrientes, y el tipo de alimentos y bebidas consumidos 142. Actualmente existe una falta de control y supervisión familiar de las comidas, así como poco tiempo para compartirlas, o realizar actividad física en común, poniendo de manifiesto que la dieta en niños y adolescentes es inadecuada y de baja calidad, y claramente se relaciona con la aparición de la obesidad 143. 36 estudios han demostrado una menor sensibilidad de la insulina en niños en presencia de obesidad228. La obesidad se considera su principal factor de riesgo, seguida en menor medida por el sedentarismo, la pubertad, la etnia y los antecedentes familiares de DM2 y/o intolerancia a la glucosa 229. El metabolismo de la glucosa y la homeostasis energética están basados en la producción y secreción adecuada de insulina por el páncreas y en la sensibilidad tisular ante la acción de esta hormona 200. La IR se caracteriza por la ausencia de una respuesta normal a la acción de dicha hormona en los tejidos periféricos diana. La IR se compensa a través de la hiperproducción de insulina (hiperinsulinismo), lo que puede ser compatible con una glucemia normal. Solo cuando este mecanismo compensatorio resulte insuficiente para mantener la homeostasis aparecerá intolerancia a la glucosa y posteriormente DM2. Esto último explica por qué la DM2 no es un hallazgo frecuente en los niños con obesidad, a pesar de que una proporción elevada de ellos presenten IR 230. La IR a nivel celular ocurre en múltiples tejidos y resulta en un incremento de la liberación de glucosa de origen hepático y una captación disminuida a nivel de los tejidos muscular y graso. El mecanismo fisiopatológico por el que la obesidad induce IR parece ser complejo y multifactorial, implicando factores genéticos y ambientales (como dieta y actividad física), e incluye la disminución efectiva del número de receptores de insulina, los defectos del receptor de la insulina o en la señalización intracelular posreceptor, el incremento de los AGL circulantes que interfieren con la captación de glucosa a nivel periférico, la disminución efectiva del número de mitocondrias y/o a su disfunción en el tejido muscular y, el incremento del depósito de grasa visceral, siendo este último el principal factor independiente de riesgo para el desarrollo de IR, tanto en la infancia como en etapa adulta 231.La inflamación parece tener un papel importante en la patogénesis de la IR232. En sujetos con obesidad, la respuesta inflamatoria puede dar lugar a señales alteradas en las rutas metabólicas inhibiendo directamente los receptores de insulina 233, habiéndose observado asociación entre la inflamación y el riesgo y la incidencia de diabetes 234,235. También hay que tener en cuenta que en el periodo de desarrollo puberal normal existe un estado transitorio de IR que aumenta al comienzo de la pubertad, alcanzando el pico máximo a mitad de esta, y retornando a los niveles prepuberales una vez finalizada. El incremento en la pubertad de la hormona de crecimiento, las hormonas sexuales, y los factores de crecimiento insulin-like puede ser la causa de esta forma de IR 236. En el año 1985 algunos autores definieron la IR en referencia al índice HOMA-IR, con valores superiores a 2 237. Estudios españoles,también en base al índice HOMA-IR en niños, establecen valores menores a 2 como normales,IR con valores entre 2-3, e IR grave a partir de valores mayores a 3238.Otros autores fijan como punto de corte para laIR una cifra de 3 230, 4228 o cercano a este valor239. Se requieren más estudios para aclarar estos puntos de corte, así como su relación con el género y el estadío puberal. Enfermedades cardiovasculares (ECV): La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha determinado que las ECV son la causa principal de muerte a nivel mundial 202. De hecho, se ha estimado que causaron 17,9 millones de muertes en el año 2016 (31% de las muertes totales, y un 37% de las prematuras) 202. Además, Introducción 37 los países de bajo y medio nivel socioeconómico se encuentran más afectados puesto que reúnen aproximadamente tres cuartas partes de las muertes por ECV 202. El estado inflamatorio crónico se asocia con la ECV 240, sugiriendo un rol importante en el origen y desarrollo de la aterosclerosis 241, especialmente en sus estadios iniciales, ya que desencadena la formación de la placa de ateroma y su evolución a placa compleja de mayor riesgo 240. La aterosclerosis puede derivar en futuras ECV, como laenfermedad de las arterias coronarias. Además, la placa aterosclerótica puede contribuir a la cascada de producción de más componentes inflamatorios que liberan compuestos protrombóticos y procoagulantes que pueden precipitar la formación de trombos 242,243. La aterosclerosis puede tener su origen en la infancia 240, de hecho se ha demostrado la correlación entre la presencia de diversos factores de riesgo y la severidad de la aterosclerosis coronaria y aórtica en población juvenil 244, aunque los síntomas puedan aparecer varios años después 245. De hecho, en niños y adolescentes se ha observado la aparición conjunta de factores de riesgo metabólico y cardiovasculares mencionados previamente como obesidad central, HTA, IR, y dislipemia aterogénica 206. Estos trastornos metabólicos tienden a continuar desde la infancia a la edad adulta 246, por lo que la salud cardiovascular durante la adolescencia es clave para evitar el desarrollo de ECV 247. Por otro lado, en niños con obesidad, la IR interviene en la fisiopatología de la HTA, junto a la hiperactividad del sistema nervioso simpático y anomalías de la estructura y la función vascular. El hiperinsulinismo se relacionaría con la HTA al estimular la retención crónica de sodio, el sistema nervioso central y el crecimiento de la musculatura lisa vascular, asociado a factores genéticos y medioambientales 175. En este sentido, algunos estudios 248 evidencian que los sistemas de transducción de señales de la insulina y la angiotensina II comparten efectos a nivel de diferentes células y tejidos diana, y que la insulina parece estimular la acción de la angiotensina II. Además, la hiperglucemia también contribuye al desarrollo de ECV, debido a que disminuye la síntesis de óxido nítrico (NO) e incrementa la de angiotensina II y la endotelina, favoreciendo la vasoconstricción y la permeabilidad vascular 249.En niños con obesidad, se han observado valores medios de tensión arterial sistólica (TAS) y tensión arterial diastólica (TAD) más elevados que en sus homólogos con normopeso, 194. La evolución clínica de la HTA de la obesidad parece estar caracterizada inicialmente por un predominio de hipertensión sistólica aislada 250,251. De hecho, algunos estudios encontraron la hipertensión sistólica como la forma más frecuente en niños con obesidad 252, sin embargo, otros estudios encontraron valores de TAD superiores en obesos con respecto a los normopeso 195. La obesidad infantil tiende a perpetuarse en la edad adulta facilitando el desarrollo de disfunción vascular y cardíaca, produciendo alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono y en el perfil de los lípidos plasmáticos, aumentando el estrés oxidativo y la inflamación, estimulando el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático, la IR, alterando los niveles de AGL, leptina, adiponectina, inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y moléculas de adhesión vascular, entre otros factores. Estos mismos factores, además, contribuyen al proceso inflamatorio vascular y aceleran el proceso aterosclerótico, favoreciendo el desarrollo de hipertrofia del ventrículo izquierdo, síndrome coronario agudo o arritmias. Todo ello lleva al desarrollo de HTA y la aparición precoz de la aterogénesis 213,244, aumentando así el riesgo de SM y la mortalidad cardiovascular en la vida adulta 95,206,253. 38 La American Heart Association (AHA) propuso un índice de salud cardiovascular ideal (ASCVD –atherosclerotic cardiovascular disease-) útil para la prevención precoz de eventos cardiovasculares futuros 254, que incluye el IMC, la dieta y la actividad física 255, siendo los ítems más difíciles de cumplir entre los adolescentes la actividad física y la dieta 256. Diversos biomarcadores también se han asociado con el riesgo cardiovascular, incluso en la infancia 257,211,258. Introducción 39 ALTERACIONES METABÓLICAS RELACIONADAS CON LA OBESIDAD: MECANISMOS Y BIOMARCADORES El estrés oxidativo, la inflamación y el daño endotelial son mecanismos implicados en el desarrollo de las complicaciones derivadas de la obesidad. Para estudiar estos procesos frecuentemente se estudian sus “biomarcadores”: características que se pueden medir objetivamente, que pueden evaluarse como indicador de exposiciones, de procesos biológicos normales o patogénicos, o de respuestas a una intervención determinada a diferentes niveles (bioquímico, molecular, celular, fisiológico, antropométrico, etc.). A nivel molecular, estos pueden ser citoquinas: proteínas que, como agentes de comunicación intercelular, están involucradas en la regulación de la inflamación, afectando diversas funciones (activación de receptores específicos de membrana, proliferación, diferenciación, quimiotaxis, crecimiento, modulación de la expresión y secreción de otras sustancias, etc.). También se estudian otros tipos de sustancias (hormonas, enzimas, marcadores celulares en membranas, moléculas solubles de transporte o adhesión, nutrientes, etc). Además, a otros niveles, pueden utilizarse como biomarcadores diferentes líneas celulares, parámetros fisiológicos y antropométricos. Para monitorizarlos de forma útil, estos biomarcadores deben estar validados de forma que reflejen el estado de salud presente, permitiendo predecir condiciones futuras, sin embargo, la necesidad de su validación frena su desarrollo y empleo. En este sentido, no existe suficiente consenso sobre cuáles son los marcadores que mejor representan el estrés oxidativo, la inflamación y el daño endotelial, ni cuáles diferencian entre respuestas agudas y crónicas, por lo que se utiliza un grupo amplio de moléculas. Además, existen varias limitaciones en su estudio. Por un lado, las variaciones debidas a factores moduladores como la edad, el sexo, el genotipo, la grasa corporal, y factores de estilo de vida como la dieta y el ejercicio, entre otros. Por otro lado, es cuestionable que las mediciones estáticas sean informativas del estado de salud, en base al concepto de que la salud se define por la habilidad de adaptación a los desafíos, por lo que puede ser más razonable realizar estas mediciones en respuesta a un determinado cambio. Además, otra gran limitación es la falta de homogeneización de las metodologías utilizadas en su determinación en los distintos laboratorios. La investigación en biomarcadores es un área emergente de la cual se esperan avances significativos en los próximos años, que ayudarán a comprender la fisiopatología de numerosas enfermedades como la obesidad y sus complicaciones, lo cual es clave para su prevención y tratamiento. 40 Tejido adiposo como órgano endocrino El tejido adiposo se puede clasificar en tejido adiposo blanco (el principal en humanos) y marrón (menos abundante y de gran importancia para la termogénesis). El tejido adiposo blanco está constituido por diferentes células, como adipocitos maduros, preadipocitos, fibroblastos, y macrófagos. El tejido adiposo blanco posee características distintas según su ubicación sea visceral o subcutánea, y se caracteriza por una vascularización limitada, dependiente del peso corporal y del estado nutricional. El tejido adiposo desempeña un papel crítico en la homeostasis energética. Por un lado, gracias a los adipocitos, a través del almacenamiento de TG (implicado en las funciones de aislamiento térmico, amortiguación, y almacenamiento de energía 259. Por otro lado, gracias principalmente a células estromales (células endoteliales, fibroblastos, leucocitos y macrófagos) también actúa como un órgano endocrino (autocrino y paracrino) e inmunomodulador activo, que responde a señales hormonales, neurales y de nutrientes, sintetizando y secretando sustancias metabólicamente activas que, implicándose en una variedad de complejas rutas moleculares, regulan procesos locales y sistémicos. Entre ellas destacan las llamadas adipoquinas, como leptina, adiponectina, resistina, visfatina, vaspina 260, proteína transportadora de retinol-4, mediadores de la inflamación como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleuquinas (IL) proteínas inmunoquimiotácticas (como la proteína quimiotáctica de monocitos o MCP-1), procoagulantes (como el aPAI-1), factores de crecimiento (como el de hepatocitos o HGF, y el nervioso o NGF) 261, y sustancias vasoactivas (como endotelinas, angiotensinógeno). Algunos de los procesos que modulan estas moléculas incluyen la alimentación, la función neuroendocrina, y el sistema inmunitario, tales como: apetito, balance energético, sensibilidad a la insulina, metabolismo hidrocarbonado y lipídico, función tiroidea, termogénesis, glucemia, tensión arterial, aterogénesis, hemostasia, metabolismo óseo, reproducción, etc. Tejido adiposo y biomarcadores: alteraciones relacionadas con la obesidad El tejido adiposo tiende hacia la lipólisis (obteniendo AGL y glicerol) o hacia la lipogénesis (esterificando ambos y formando TG) en función del balance energético 262. Cuando este balance es positivo y prolongado, el tejido adiposo responde modulando su fenotipo, como muestra la Figura 8, aumentando los depósitos de grasa, a través de la proliferación de preadipocitos (hiperplasia) y la hipertrofia de los adipocitos maduros, que muestran una menor densidad de receptores de insulina y receptores beta-3 adrenérgicos. Además, el tejido adiposo responde a la consecuente hipoxia con un crecimiento estromal y vascular 184, y una secreción de sustancias quimio atractivas que facilitan la diapédesis de los macrófagos (cuyo número aumenta), los cuales poseen una actividad dual, tanto antiinflamatoria (fagocitando los detritus adipocitarios), como pro-inflamatoria (secretando diversas citoquinas y estimulando la angiogénesis) 263. En este sentido, el tamaño de los adipocitos se correlaciona con el número de macrófagos, así como con una expresión diferencial de factores proy antinflamatorios, dominando la presencia de los primeros 264. No obstante, la expresión génica del tejido adiposo es dinámica y modificable con las variaciones ponderales. Introducción 41 Figura 8. Modulación fenotípica del tejido adiposo. Adaptada de Ouchi N et al., Nat Rev Inmunol, 2011 9. SFRP5: proteína secretada 5 relacionadas a receptores frizled, ANGPTL2: proteína 2 similar a la angiopoyetina, RBP4: proteína de unión al retinol 4, TNF: factor de necrosis tumoral, IL-6: interleuquina 6, IL-18: interleuquina 18, CCL2: ligando de quimioquinas 2 (MCP-1), CSCL5: quimioquina CSCL5, NAMPT: nicotinamida fosforibosiltransferasa. El balance energético positivo implica mayores niveles de glucosa y AGL en la circulación sistémica, favoreciendo su acumulación en el músculo esquelético, cardíaco, endotelio e hígado, generando una lipotoxicidad que conduce a la apoptosis celular. A su vez, la hipoxia y el balance energético positivo incrementan la utilización de glucosa, con la consecuente sobre-activación de las cadenas de transporte de electrones mitocondriales y del retículo endoplasmático, incrementando el estrés oxidativo celular (a través de la liberación de anión superóxido, etc.), y con ello la secreción de adipoquinas y la inflamación, tal y como muestra la Figura 9. Figura 9. Esquema representando el origen de las ROS y la inflamación en el contexto de la obesidad. Adaptada de Ruperez AI, Universidad de Granada, 2014 10. ROS: especies reactivas de oxígeno, AGL: ácidos grasos libres, IL-6: interleuquina G, TNFα: factor de necrosis tumoral alfa. 42 Además, las citoquinas secretadas por los macrófagos presentes en el tejido adiposo estimulan la producción de CRP y la inflamación hepática, induciendo una respuesta inflamatoria sistémica que se retroalimenta, incrementándose progresivamente y cronificándose finalmente, facilitando también el desarrollo de la IR 265. A esta IR se suma la insulinopenia generada por el acúmulo lipídico pancreático, que en conjunto puede llevar al establecimiento de la DM2. De hecho, se ha comprobado una correlación positiva entre la cantidad de macrófagos infiltrados en el tejido adiposo y la IR265. La Figura 10 muestra un esquema de este proceso inducido por la obesidad, sobre todo por la visceral, que tiende a la cronificación, y está ligado a mecanismos de estrés oxidativo, inflamación, con efectos dañinos a nivel local (por la citotoxicidad de las adipoquinas) y sistémico (a través de la sobrerregulación de los niveles plasmáticos de numerosas sustancias) que incrementan el riesgo metabólico y cardiovascular, favoreciendo el desarrollo de dislipemias, IR, DM2, HTA, aterosclerosis, enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), entre otras259,266,267,268,269. Figura 10. Consecuencias del desequilibrio energético. De Ferranti et al., Clinical Chemistry, 2008 11. En resumen, para la normal homeostasis del organismo, se requiere un tejido graso funcional, sin embargo, en presencia de obesidad, el tejido adiposo blanco sufre alteraciones a nivel molecular, celular, e histológico (moduladas por factores adipocitarios o no adipocitarios), que pueden favorecer la transición hacia un fenotipo disfuncional a nivel metabólico e inmunitario, que conlleva un incremento del riesgo metabólico y cardiovascular 266,267. Introducción 43 Adipoquinas La presencia de señales infecciosas o inflamatorias induce a la expresión y secreción de diversas sustancias en el tejido adiposo (principalmente por adipocitos y macrófagos) como las proteínas de fase aguda (como CRP y PAI-1), citoquinas proinflamatorias (como TNFα e interleuquinas), moléculas de activación endotelial como la molécula soluble de adhesión a células vasculares (sVCAM-1) y la molécula soluble de adhesión intercelular (sICAM-1), y adipoquinas (como leptina, adiponectina, y resistina) 270. Las adipoquinas son las citoquinas típicas del tejido adiposo. En el contexto de la obesidad, actúan enlazando las respuestas inflamatorias locales y sistémicas. Su desregulación, promovida por el estrés oxidativo, actúa de forma sinérgica en las alteraciones metabólicas relacionadas con la obesidad 23. a) Leptina: Fue la primera adipoquina que se descubrió (en 1950). Es una hormona polipeptídica sintetizada y secretada principalmente por adipocitos, y en menor medida por miocardiocitos, hepatocitos y células endoteliales 271. Sus receptores se distribuyen ampliamente en diversos órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón y páncreas) y células (leucocitos, plaquetas, células endoteliales y musculares lisas vasculares). La leptina y su receptor presentan similitudes estructurales y funcionales con la familia de la interleuquina 6(IL-6). Presenta una relación muy estrecha con el desarrollo de resistencia a la insulina en niños y adolescentes con obesidad 272. Se considera un marcador de la cantidad de grasa total, ya que su síntesis varía fundamentalmente según el IMG, aunque también depende de género, edad, y factores hormonales 273. En este sentido, su síntesis se inhibe por la estimulación adrenérgica y la somatostatina, y se incrementa por insulina, glucocorticoides, TNFα, interleuquina 1 (IL-1), y endotelina274. Además, el transportador soluble de la leptina es capaz de modular su biodisponibilidad, bloqueando sus efectos si éste se encuentra en grandes cantidades; a diferencia de este, la leptina aumenta con la edad. Por otro lado, la CRP favorece la resistencia a la leptina al unirse a la misma, inhibiendo su unión al receptor, lo que disminuye su funcionalidad 275. En sujetos obesos los niveles de leptina están aumentados mientras que los de su transportador están disminuidos, y lo contrario ocurre en situaciones de demanda o deficiencia energética (lo que favorece menor gasto energético y mayor apetito para contrarrestar dichas situaciones). Sin embargo, esta regulación no sirve como predictora del SM 276. El metabolismo de la glucosa se ha postulado como el principal determinante de la secreción de leptina, ya que los niveles de leptina circulante disminuyen en condiciones de restricción calórica y en ayunas, mientras que aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos277. La aparente disminución de los efectos anorexigénicos y de la pérdida de peso son el resultado de un mecanismo de resistencia a la leptina278. Durante la pérdida de peso, los niveles circulantes de leptina se reducen, y con ellos los de otros marcadores inflamatorios asociados con la obesidad 279. 44 Su principal función es controlar la ingesta, actuando sobre el centro hipotalámico de control de la saciedad (tras introducirse en los fluidos cerebroespinales por endocitosis y unirse a su receptor específico), activando múltiples vías neuropeptídicas que llevan a la reducción del apetito y al aumento del gasto energético, mediante la inhibición de la lipogénesis y la estimulación de la termogénesis y la lipólisis 280, reduciendo los niveles intracelulares de lípidos, mejorando así la sensibilidad a la insulina a través de la activación de la AMPK (proteína quinasa activada por adenosin monofosfato)273. De este modo favorece el descenso de la masa grasa y el peso corporal. Además, actúa a diferentes niveles en el sistema cardiovascular y renal, aumentando la actividad simpática, la excreción de sodio y agua, así como la sensibilidad a la insulina 281,282. Sin embargo, en presencia de obesidad se desarrolla una resistencia a las acciones de la leptina respecto a la disminución de la ingesta y pérdida de peso, manteniéndose la activación simpática a nivel renal, llamándose este fenómeno “resistencia selectiva a la leptina” 283. Tiene un efecto pro-aterogénico, propiciando la proliferación y migración de las células musculares lisas, la angiogénesis, la hiperplasia de la neoíntima vascular y la inflamación vascular, estando relacionada con el estrés oxidativo, la MCP-1, la endotelina (produciendo vasoconstricción), el factor de necrosis kappa B (NFκB) y la proteína microsomal tranferidora de triglicéridos (MTP-2)284,285. Además, promueve la agregación plaquetaria en personas con obesidad 286,287. Se correlaciona positivamente con el PAI-1 y el factor de Von Willebrand, independientemente de la obesidad. Induce disfunción endotelial al incrementar sICAM-1 y sVCAM-1 288 y contribuye a la vasculopatía a través de la regulación central sobre el sistema nervioso simpático270, y el NO endotelial y la natriuresis. La leptina se correlaciona positivamente con la tensión arterial, observándose niveles elevados en pacientes con HTA 271. Favorece la quimiotaxis de los neutrófilos y la proliferación y diferenciación de los monocitos al aumentar la secreción de TNFα, IL-6 y MCP-1 por los mismos 288. Origina funciones antiapoptóticas en diferentes células (linfocitos T, células leucémicas, y progenitores hematopoyéticos linfocitarios y megacariocitarios)274, favoreciendo la diferenciación y proliferación de las mismas 261. Regula la respuesta inflamatoria inmunitaria: incrementa la capacidad fagocitaria de los macrófagos (aumentando su secreción de citoquinas proinflamatorias como TNFα, IL-6, IL-12 y CRP) 274,289, favoreciendo el linaje de linfocitos Th1 (aumentando su secreción de INF-γ e IL-2) 290, e inhibiendo la producción de linfocitos T memoria, y aumenta la producción de los linfocitos B. La resistencia periférica a la leptina en la obesidad conduce a una disfunción del sistema inmunitario que aumenta la susceptibilidad a las infecciones 291. b) Adiponectina La adiponectina es una hormona polipeptídica con una amplia actividad biológica y originada de manera exclusiva en el adipocito maduro del tejido adiposo 292. Consta de un dominio globular, similar al colágeno VIII y X y el factor C1q, y de un cuerpo. Existen dos formas de adi- Introducción 45 ponectina, siendo más activas la de mayor peso molecular, la cual ha sido asociada con anormalidades metabólicas en sujetos obesos, y considerada un factor predictor precoz de SM (OR=10) 276. La regulación de su síntesis y secreción es compleja: aumentan su nivel los agonistas del PPAR-γ y lo descienden hormonas como la insulina, catecolaminas, glucocorticoides, prolactina, hormona de crecimiento y andrógenos. Las mujeres presentan concentraciones sanguíneas más elevadas que los hombres. A diferencia de otras adipoquinas, la expresión y el nivel plasmático de la adiponectina disminuyen en una amplia variedad de enfermedades que cursan con IR y obesidad 293, encontrándose niveles plasmáticos reducidos sobre todo en aquellas personas con obesidad predominantemente central 287,294, mientras que niveles altos de esta adipoquina están relacionados con la pérdida de peso 295. Los niveles de adiponectina han mostrado correlación inversa con la presencia de resistencia a insulina, HTA, y dislipemia 287, así como con los niveles de CRP y la IL-6 296, lipoproteína de baja densidad oxidada (LDLox) 288e indicadores de daño vascular precoz 276. No se encontraron diferencias en los valores de adiponectina entre los obesos con diabetes y los que estaban libres de la patología 297. En individuos hipertensos, los niveles están disminuidos independientemente de la presencia de IR 298. Se ha mostrado una disfunción endotelial en cuanto a la vasodilatación reactiva en situaciones de hipoadiponectinemia en individuos cond HTA 299, lo que señala la implicación de esta adipoquina en este mecanismo involucrado en la HTA relacionada con la obesidad central. En niños, los niveles de adiponectina son menores en aquellos con obesidad, en relación a los normopeso 300. Sus menores niveles en niños y adultos con obesidad (relatado incluso en niños de 6 años) se han correlacionado con menores niveles de HDLc, y mayores niveles de TG301,LDLc 288e insulina 302. Se encontraron menores niveles en aquellos con obesidad e HTA respecto a los que no presentaron estas condiciones 303, encontrándose una correlación inversa entre los niveles de adiponectina y la TAS 304.Además, la pubertad influencia los niveles de adiponectina, que disminuyen con la maduración sexual 305. La adiponectina ha mostrado efectos antiaterogénicos, antiinflamatorios, vasculoprotectores, insulinosensibilizantes y antiesteatósicos287. Mejora la sensibilidad a la insulina (disminuye la glucemia sin modificar los niveles de insulina 306), disminuye los niveles de AGL circulantes y aumenta su oxidación, inhibe las principales enzimas hepáticas gluconeogénicas, reduce la liberación hepática y muscular de glucosa, y estimula la utilización de la glucosa y la oxidación de los ácidos grasos 307. Muestra altos poderes antiinflamatorios y antiaterogénicos al inhibir la adhesión de los monocitos a las células endoteliales, la transformación de macrófagos en células espumosas, y la activación de células endoteliales. Además, inhibe la expresión de TNFα 295, disminuye los niveles de CRP y aumenta la producción de NO en las células endoteliales 308. Su isoforma globular inhibe la proliferación celular y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por la oxidasa de la lipoproteína de baja densidad (LDL) durante la formación de la placa de ateroma 309. Su deficiencia provoca una reducción de NO en las paredes vasculares y la adhesión de leucocitos, causando una inflamación vascular crónica 308. 52 Los isoprostanos son moléculas que muestran similitudes con las prostaglandinas. Se generan a través de la peroxidación del ácido araquidónico inducida por radicales libres, con independencia de la ciclooxigenasa. Se consideran los biomarcadores más válidos y fiables de la peroxidación lipídica, por su ubicuidad y estabilidad y, de hecho, son los más utilizados. Las primeras especies de isoprostanos identificadas fueron prostaglandinas F2α, por lo que se denominaron F2-isoprostanos (F2-IsoPs), pero hay otros tipos de isoprostanos, además de los de la serie F2. El 8-Iso-PgF2α es el más abundante, y se ha utilizado como patrón de referencia (gold standard) para otros marcadores de estrés oxidativo, ya que su nivel es proporcional a la cantidad de radicales libres generados en la peroxidación lipídica, es un producto final muy estable, y se puede determinar con precisión en orina 379. En general, los niveles elevados de isoprostanos se han relacionado con situaciones negativas de salud, y están condicionadas por la dieta y el estilo de vida. Niveles de F2-isoPs han sido correlacionados directamente con el IMC, la circunferencia de cintura, la grasa visceral y la proporción de masa grasa corporal (existiendo ciertas diferencias según la raza). Además, su aumento suele ir ligado al de otros marcadores como al de las moléculas de adhesión. Por otro lado, los niveles de algunos antioxidantes (carotenos, licopenos, tocoferoles) se han asociado positiva o inversamente a unos u otros tipos de isoprostanos 380,381. Intervenciones dietéticas en adultos han conseguido reducir los niveles de F2-IsoPs 12. En sujetos con obesidad, los altos niveles de F2-isoPs se han reducido tras ingestas elevadas de vitaminas E (también vía tópica) y C, y antocianinas (antioxidantes típicos de frutas oscuras). Menores niveles de F2-IsoPs se han asociado con ingestas elevadas de aceite de pescado, frutas y verduras, cereales integrales, nueces y semillas, y bajas ingestas de carnes rojas y procesadas, cereales refinados, patatas fritas, y mantequilla 382 380. Incluso se ha descrito que la restricción calórica disminuye los niveles de F2-IsoPs 380. El perfil de grasas también influencia sus niveles circulantes y de excreción urinaria: las dietas ricas en grasas monoinsaturadas o saturadas no afectan; los poliinsaturados ω3 los disminuyen; los trans (principalmente CLA) aumentan su excreción. Este efecto parece depender del perfil metabólico de los sujetos. Cambios dietéticos preventivos en cuanto a antioxidantes y grasas podrían sugerirse en los sujetos en riesgo 380. En niños de 10 a 15 años se han encontrado niveles elevados de 8-Iso-PgF2α en aquellos con obesidad en relación a los niños sin obesidad (23-28%), y también han sido asociados a factores de riesgo cardiovascular como TG, hiperinsulinemia y TAS 383. e) 8-hidroxi-2’-desoxiguanosina (8OHdG) Este analito es uno de los mayores productos de la oxidación del ADN, y es el marcador más utilizado para valorar el daño en el ADN, así como un factor de inicio y promoción de la carcinogénesis. Sus valores urinarios se han utilizado para estimar el riesgo de diversas enfermedades degenerativas y neoplasias. Intervenciones dietéticas en adultos han conseguido reducir los niveles de 8OHdG 12. Algunos estudios muestran que la suplementación conjunta de varios antioxidantes puede disminuir los niveles urinarios de 8-OHdG, sin embargo, los antioxidantes por separado no lo hacen 384. Introducción 53 Inflamación Anteriormente, la inflamación era entendida exclusivamente como un mecanismo de defensa a corto plazo caracterizado por una respuesta adaptativa inespecífica frente a agentes externos o propios 385 que, mediante señales complejas entre células y órganos ayuda a la recuperación de la homeostasis, siendo crucial para la reparación de tejidos. Sin embargo, actualmente la inflamación también se concibe como un proceso fisiológico que en un estado crónico supone una desregulación metabólica relacionada con enfermedades más allá de las consideradas clásicamente inflamatorias, incluyendo las habitualmente denominadas enfermedades metabólicas no trasmisibles, como la obesidad, el SM y las ECV181,242,243. Desde el punto evolutivo, la lucha contra las infecciones ha dado lugar a la selección de respuestas inmunitarias intensas, especialmente tras periodos de epidemias y pandemias. En este sentido, existe una íntima relación entre los sistemas de respuesta inmunitaria frente a patógenos y de respuesta metabólica, ya que estos se coordinaban en los mismos lugares en los organismos primitivos: tejido adiposo, hígado y sistema hematopoyético 181. Por tanto, rutas heredadas comunes o superpuestas regulan las funciones metabólicas e inmunitarias a través de sistemas de señalización y moléculas clave, propias de los mecanismos de autorregulación de la respuesta inmunitaria o inflamatoria, incluyendo la producción de citoquinas, las cascadas de señalización, los receptores, y la activación de células reguladoras. La respuesta inmunitaria puede inducir la inflamación como mecanismo efector. En el caso de que la inflamación se cronifique, el aumento en la producción de moléculas proinflamatorias incrementa el riesgo metabólico 386. A su vez, un exceso en la ingesta energética y/o una baja actividad física pueden originar un estado inflamatorio alterado y/o comorbilidades metabólicas. Además, a largo plazo los mediadores inflamatorios podrían causar daño en la función intestinal de barrera, llevando a un escape de endotoxinas hacia la sangre portal, provocando ganancia de peso, resistencia a la insulina y mayor inflamación, una condición denominada endotoxemia metabólica, asociada a la ECV; sin embargo la presencia de ciertas sustancias en la dieta (e.j. polifenoles) parece compensar la inflamación post-prandial 387-389. El exceso de adiposidad puede ser uno de los principales desencadenantes de este estado inflamatorio crónico, observado no solo en adultos, sino también en niños y adolescentes 390, habiéndose encontrado en estos una asociación entre la magnitud de la activación inflamatoria y el grado de obesidad 391. Algunos biomarcadores pueden compartir rutas metabólicas o verse alterados simultáneamente,-como es el caso de la cascada que incluye el conjunto de CRP, factores C3 y C4 del complemento, y varias adipoquinas (TNF, IL-1, IL-6) 266 – por lo que podría ser preferible estudiar varios en conjunto. A continuación, se destacan algunos de los biomarcadores inflamatorios más importantes en relación con la obesidad. 54 a) Proteína reactiva C ultrasensible (CRP) La CRP es una proteína plasmática de estructura pentamérica, considerada un reactante de fase aguda, que comparte propiedades funcionales con las inmunoglobulinas; gracias a esta analogía contribuye tanto a la defensa contra las infecciones y como al estado inflamatorio 392. Posee gran sensibilidad como marcador de inflamación y predictor de riesgo cardiovascular (RCV) y diabetes mellitus (DM), independientemente de otros factores de riesgo tradicionales 393,394. La CRP es el marcador utilizado más frecuentementepara valorar la inflamación, tanto para investigaciones clínicas como para estudios epidemiológicos 395. Sin embargo, es un marcador muy inespecífico, ya que se expresa en respuesta a diversas formas de daño tisular por infección, inflamación o neoplasia, estando impliado en mecanismos de defensa tempranos de la inmunidad innata que preceden a la activación de la inmunidad adaptativa. Es secretada por los hepatocitos en respuesta a la IL-6, principalmente en respuesta a la IL-6 (la cual está a su vez regulada por otras citoquinas inflamatorias como la IL-1, reguladas a su vez por otras moléculas como el TNF). Además, linfocitos y monocitos pueden sintetizar CRP de forma local en las lesiones ateroscleróticas. Su secreción también es estimulada por el TNFα y la leptina, y se inhibe por la adiponectina. Por otra parte, la CRP interacciona con la leptina, bloqueándola e incrementando la resistencia a la misma, característica de la obesidad 275. La acumulación de macrófagos en las lesiones ateroscleróticas se correlaciona positivamente con la concentración de CRP y fibrinógeno 396. Consecuentemente se produce una inflamación subendotelial y una inadecuada vasoconstricción-relajación vascular que contribuye a la HTA 397. La CRP también produce un incremento de la migración-proliferación de los miocitos lisos y una remodelación vascular. Además, favorece la agregación plaquetaria gracias a los efectos sobre el NO, la endotelina-1 y la P-selectina 270. El incremento de CRP ha sido asociado con disfunción endotelial, al provocar la inducción de moléculas de adhesión como la sICAM-1 en niños y adolescentes obesos 398, sVCAM-1, E-Selectina, P-selectina y el receptor del angiotensinógeno tipo I. Asimismo, produce la activación endotelial del NFκB, la inducción de PAI-1, IL-6, IL-1, TNFα, MCP-1 y endotelina-1 así como la inhibición del NO. En adultos, existe un consenso para considerar que niveles de CRP mayores 3 mg/L se asocian a un riesgo cardiovascular(RCV) alto, 1-3 mg/L a un RCV intermedio y menores de 1 mg/L a un RCV bajo 399. Otros autores, consideran establecer niveles de CRP ≥ 0,65 mg/L como factor de riesgo de SM, ECV, coronariopatía y esteatohepatitis no alcohólica 400. Valores superiores a 10 mg/L deben ser considerados secundarios a procesos agudos infecciosos o autoinmunes 393,394. Si bien antiguamente se consideraba que el incremento de LDLc era el principal factor de RCV, en pacientes con niveles óptimos de LDLc (<100 mg/dL) y antecedentes de ECV se han encontrado niveles elevados de CRP (>0,1 mg/dL) asocidados a la presencia de SM, obesidad visceral, niveles altos de AGL y niveles bajos de HDLc, resaltando el proceso inflamatorio crónico subclínico presente en pacientes con SM 433. Introducción 55 La CRP se ha encontrado asociada con todos los componentes del SM, la aterosclerosis y la disfunción endotelial 398 contribuyendo al desarrollo de HTA 397, asociándose al incremento precoz de TAS y TAD 401,402, siendo útil y accesible para el diagnóstico precoz del riesgo cardiovascular en niños con obesidad 403. Sin embargo, la CRP no siempre se asocia con aterosclerosis medida con técnicas de imagen 404, por lo que también se utilizan junto a ella otros biomarcadores en su estudio. Algunos autores consideran la CRP como factor predictor de ECV en niños con obesidad 405. En niños, valores de CRP superiores a 1,04 mg/L se relacionan con factores de riesgo cardiovascular (con 58% de sensibilidad y 92% de especificidad) 406. La cuantificación longitudinal de la CRP en niños con obesidad es importante por su papel pronóstico 175. De hecho, se ha observado que la pérdida de peso (representada como una disminución de la puntuación Z del IMC ≥0,5 puntos) se asocia a una disminución de los niveles sanguíneos de CRP 353. En niños españoles, el estudio AVENA constató la correlación positiva entre la inflamación crónica subclínica (representada principalmente por la CRP) y la obesidad infantil 394. b) Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) El TNFα es una citoquina cuya trascripción está activada por el factor nuclear κB (NFκB) (que interviene también en la regulación de la transcripción de moléculas de adhesión y MCP1), y que es sintetizada y secretada principalmente por los macrófagos infiltrados en el tejido adiposo y muscular 458,9,407, en respuesta a la necrosis y apoptosis adipocitaria acontecida en la obesidad. Asimismo, su presencia se ha visto asociada con el hiperinsulinismo, y con la de la interleuquina 10 408. Posee múltiples funciones entre las que destacan su capacidad proinflamatoria, proaterogénica, favorecedora de IR y de dislipemia, alterando la función y expansión adipocitaria 408. Es considerado el mediador proinflamatorio por excelencia en obesidad, IR y SM 409. Contribuye al estado inflamatorio característico de la obesidad al inducir la producción hepática de CRP 249. Activa la expresión de leptina e inhibe la de adiponectina271. En cuanto a la resistina, el TNFα estimula su producción por células mononucleares en sangre periférica, y la inhibe en el tejido adiposo 410. Favorece la IR mediante diversos mecanismos: disminuye la expresión del receptor de la insulina 411,412; antagoniza los efectos de la adiponectina, hormona insulino-sensibilizante 413,306; aumenta los AGL circulantes dificultando su captación por adipocitos (al inhibir la LPL) y estimulando la lipólisis (al incrementar la HSL e inhibir el PPAR-γ, que actúa en la síntesis de TG) 411,412,414. Además, limita la capacidad de reserva grasa del tejido adiposo al inhibir el reclutamiento y diferenciación adipocitaria, induciendo la apoptosis adipocitaria 266. Por otro lado, el estrés oxidativo incrementa la síntesis de TNFα que a su vez contribuye al aumento del estrés del retículo plasmático, a través de su efecto sobre una cascada de señalización que controla la transcripción de proteínas activadoras de fosforilación, lo cual lleva al incremento de la generación de ROS, y contribuye contribuye a la disfunción mitocondrial 415,249. 56 Además, Incrementa la activación endotelial y muscular de NFκB induciendo la expresión de endotelina, angiotensinógeno, moléculas de adhesión como sVCAM-1, sICAM-1 y E-Se 261 y citoquinas como IL-6, interleuquina 8 (IL-8), PAI-1, MCP-1, NFG 270. Inhibe la vasodilatación, al reducir la biodisponibilidad del NO 413, incrementando la apoptosis de las células endoteliales 285 y estimulando la síntesis adipocitaria de PAI-1 416, promoviendo así un estado inflamatorio en el tejido adiposo, disfunción endotelial y aterogénesis 307, contribuyendo a la fisiopatología de la HTA asociada a sobrepeso / obesidad417. En los niños con obesidad, numerosos investigadores encuentran niveles de TNFα significativamente mayores con respecto a aquellos con normopeso418-420, mientras que otros no encuentran diferencias o incluso describen valores más elevados en niños sin obesidad 295,421. c) Factor de crecimiento hepatocitario (HGF) El HGF es una adipoquina sintetizada y secretada por las células mesenquimales del tejido adiposo como un precursor inactivo posteriormente activado por una proteasa. Posee funciones mitogénicas, angiogénicas, antiapoptóticas y antifibrosantes no sólo del hígado sino de la mayoría de los órganos, interviniendo durante el período embrionario. Las células apoptóticas lo expresan iniciando la quimioatracción de las células madre encargadas de la regeneración tisular 422. El TNFα incrementa su liberación en el tejido adiposo subcutáneo 423. Sus niveles en adultos se correlacionan positivamente con estados de obesidad 424, SM, IR, TAS 425 y grosor de la íntima-media de la carotída 426. Posee una heredabilidad en torno al 38% 427. En la NASH los niveles de HGF están incrementados aunque no de forma estadísticamente significativa 428. En adolescentes con obesidad se ha relacionado con el perímetro de la cintura y con los niveles sanguíneos de CRP 429. d) Factor de crecimiento neural (NGF) El NGF es una proteína sintetizada y secretada por los adipocitos maduros del tejido adiposo visceral y subcutáneo, modulando el estado inflamatorio y la respuesta inmunitaria asociados a la obesidad 266. Es un producto derivado de la neurotropina, esencial para el desarrollo y mantenimiento del SNS, principal regulador de la lipólisis, proliferación celular y producción de leptina 430. Su actividad neurotrópica está mediada por uno de sus receptores. Su síntesis se inhibe por agonistas simpáticos y del PPAR-γ, y se incrementa por la dexametasona, los lipopolisacáridos bacterianos y principalmente por el TNFα (por 9 y 40 veces los dos últimos, respectivamente) 431,432. Se han evidenciado valores 1,4 veces superiores de NGF en mujeres con obesidad y sobrepeso, correlacionándose positivamente los niveles plasmáticos con IMC, perímetro de la cintura, leptina e IL-6, e inversamente con HDLc y apo-A 433. También se han objetivado niveles superiores de NGF en sujetos con SM y DM2 434. También se han encontrado elevados niveles de NGF asociados a la obesidad en niños prepúberes españoles 435. Introducción 57 e) Factor quimiotáctico de monocitos de tipo 1 (MCP-1) El MCP-1, también conocido como CCL2 (ligando de quimioquinas 2), es secretado mayormente por macrófagos y células endoteliales. Sus principales funciones son proateroscleróticas, atrayendo a los macrófagos (tras su unión al receptor CCR2), participando en la vasculogénesis, la hiperplasia intimal, y la generación de trombina 436. Defectos genéticos en su receptor o ligando provocan un menor reclutamiento de macrófagos y por tanto una menor inflamación en el tejido adiposo, obesidad, IR y esteatosis hepática 269. El MCP-1 se correlaciona en adultos con presencia de SM, IR, DM2, HTA, obesidad, mayor índice cintura-cadera e hipertrigliceridemia 437. En niños y adolescentes no se han encontrado estudios concluyentes al respecto. El MCP-1 se sobreexpresa en el tejido adiposo (fundamentalmente visceral) de personas obesas, generando un incremento de la infiltración de monocitos que produce un aumento de la presencia de macrófagos en el tejido desde el 5-10% habitual, hasta el 50-60% 412,438. Se propone que la necrosis-apoptosis adipocitaria secundaria al crecimiento desmesurado del tejido adiposo propia de la obesidad obligaría a incrementar la fagocitosis de estas células 265, además, el reclutamiento de macrófagostambién es favorecido por el aumento de AGL tras la expansión del tejido adiposo y el incremento de sICAM-1 y MCP-1 secretados por preadipocitos y células endoteliales en respuesta al TNFα y LDLox 436, así como por el incremento de leptina y la disminución de adiponectina 287. Sin embargo, la adiponectina inhibe la adhesión macrofágica en el endotelio y disminuye su actividad 265. El MCP-1 se correlaciona positivamente con la leptina 271, que promueve la síntesis de ésteres de colesterol dentro de los macrófagos bajo ambientes hiperglucémicos. Asimismo, en etapas tardías de la aterosclerosis los macrófagos participan remodelando la placa de ateroma a través de las metaloproteasas 439. El MCP-1 aumenta la expresión de sus ligandos hepáticos. Los macrófagos maduros a su vez segregan TNFα, IL-6, IL-1 y MCP-1, favoreciendo la secreción hepática de CRP, contribuyendo al proceso inflamatorio crónico subclínico que caracteriza a la obesidad 411. Por otro lado, existe una correlación positiva entre la cantidad de macrófagos infiltrados en el tejido adiposo y la IR 265; los macrófagos alteran la expresión génica del receptor de la insulina GLUT-4, y el TNFα y la IL-6 inhiben la acción de la insulina 440, favoreciendo la IR. También se han correlacionado positivamente las concentraciones sanguíneas de MCP-1 y AGL, favoreciendo la esteatosis hepática y la IR 437. 58 Daño endotelial Un IMC elevado en la infancia-adolescencia se asocia con a una serie de alteraciones endocrinas y metabólicas, que favorecen un estado proinflamatorio y protrombótico, contribuyendo al desarrollo de disfunciones vasculares y cardiacas 441, y consecuentemente una mayor incidencia de enfermedadECV 52 isquémica coronaria 95,442 y mortalidad 192, en la edad adulta. Estas alteraciones influyen a la vez en el desarrollo de la IR y el daño endotelial, incluyendo la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la estimulación del SNS, dando lugar a IR, HTA, elevación de los niveles deAGL y leptina, y disminución de los niveles de adiponectina. La IR asociada a la obesidad produce hiperinsulinemia compensadora e hiperglucemia que se relaciona con cardiomiopatía. La hiperglucemia conlleva autooxidación e incremento mitocondrial de superóxido que a través del aumento de las ROS lleva a la disfunción miocárdica. A su vez, la hiperglucemia favorece la activación de la proteína quinasa C que produce fibrosis cardiaca al aumentar la matriz extracelular, y disfunción diastólica al disminuir la actividad de calcio-adenosintrifosfatasa (Ca2+-ATPasa) en el retículo plasmático. Además, la hiperglucemia favorece la expresión de IL-6, TNFα, sVCAM-1 y MCP-1 en las células coronarias 443. Por otro lado, la hiperinsulinemia produce aumento delasfosfoinositol 3-quinasasactivando el SNS 441. Los niños con obesidad muestranalteraciones en biomarcadoresproinflamatorios y proaterogénicos asociados con enfermedades vasculares en adultos, incluyendo por ejemplo elevación en los niveles de CRP 352 y TNFα 444 , así como de algunos factores implicados en la homeostasis vascular como el inhibidor 1 del factor de activación del plasminógeno (PAI-1) 445 y la mieloperoxidasa (MPO) 356 , y de la metaloproteasa de matriz 9 (MMP-9) implicada en la angiogénesis 446 , y el descenso de otros, como la adiponectina. a) Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) activo y total El PAI-1 es una glicoproteína que pertenece a la superfamilia de las serpinas (inhibidoras de serina proteasas). Regula la cascada de la coagulación, con propiedades antifibrinolíticas, y se considera un importante biomarcador de inflamación y trombosis 445, ya que participa en la patogénesis de la aterotrombosis y de la ECV. Hay descritos hasta tres diferentes tipos de PAI encargados de inhibir a los activadores del plasminógeno: el principal es el PAI-1, que antagoniza hasta un 60% de los mismos, alterando las vías de señalización e inhibiendo la fibrinólisis 447, favoreciendo la trombosis vascular. El PAI-1 presenta tres formas conformacionales: es sintetizado y liberado principalmente por las célula endoteliales en su conformación activa, espontáneamente sufre un cambio conformacional hacia su forma latente (con una vida media de 1 a 2 horas), y posteriormente puede activarse tras su unión a la vitronectina (aPAI-1) impidiendo el acceso a enzimas proteolíticas 448. Además, esta glicoproteína deriva también de las células musculares vasculares, hepatocitos, plaquetas, macrófagos, preadipocitos y adipocitos, fundamentalmente del tejido adiposo visceral, así como en el tejido adiposo ectópico, hepatocitario 449. Su secreción se realiza principalmente en el hígado, seguido del tejido adiposo, y es muy variable, siendo considerado un reactante de fase aguda. Por tanto, la elevación de sus niveles es atribuible a un aumento en Introducción 59 la producción por parte de los adipocitos (al menos en parte)450. Además, en la obesidad, unos niveles elevados de tPAI-1 se han correlacionado positivamente con el acumulo de grasa 450. A la inversa, la pérdida de peso se ha asociado con una disminución en los niveles de tPAI-1 en sujetos obesos450. Está presente en los gránulos alfa de las plaquetas (un 90 por ciento) y en el plasma (un 10 por ciento) donde circula en forma activa, siendo su vida media de 10 minutos. Los niveles plasmáticos de PAI-1 en sujetos sanos están entre 0,5-40 U/mL, mientras que los de PAI-1 plaquetario están alrededor de 20 ng/mL. Posee un ritmo circadiano, incrementando sus niveles por la mañana para descender en la tarde. El PAI-1 se expresa en respuesta al incremento crónico de TNFα, CRP, insulina, glucosa, cortisol, AGL, lipoproteínas de muy baja densidad y angiotensina II, entre otras moléculas 451,249,447. Se considera como un biomarcador de grasa ectópica, predictor del desarrollo de infarto agudo de miocardio y de DM2447. Favorece la diferenciación preadipocitaria y el acúmulo lipídico en los adipocitos, tras alterar los receptores celulares encargados del transporte lipídico 447, además en individuos con obesidad sus niveles se han correlacionado con los de leptina 452. Gracias a la regulación positiva que ejerce el tejido adiposo sobre el mismo, se encuentra elevado en la obesidad 270,453, y en el SM 287,449, entre otros estados inflamatorios. Asociado a la obesidad, donde el hiperandrogenismo y el aumento de catecolaminas asociados empeoran el estado protrombótico, se ha relacionado con IR, trombosis y aceleración de la aterosclerosis. Además, el también se ha asociado a HTA, relacionándose fundamentalmente con la TAS 454. El estado procoagulatorio subyacente a la obesidad y que contribuye a la aterogénesis, no sólo es atribuible al incremento del PAI-1, sino también a otras moléculas como el factor tisular o factor III, fibrinógeno, factor de Von Willebrand o factor VII. El PAI-1 predispone la formación de placas de ateroma, incrementando la concentración lipídica dentro de los miocitos y la adhesión y migración celular a través del endotelio vascular, gracias a su unión con el receptor de LDLc455, que es bloqueada tras la interacción del PAI-1 con la vitronectina 456. Por otro lado, el PAI-1 se relaciona con la IR y DM2, gracias al control que ejerce sobre la señal insulínica en los adipocitos 451. El TNFα por su parte, inhibe la captación de glucosa por los adipocitos, a la vez que incrementa la síntesis de PAI-1, favoreciendo un estado de hiperglucemia con IR. El PAI-1 se correlaciona inversamente con la adiponectina y positivamente con la resistina 271. A la sobreexpresión de PAI-1 en la obesidad y SM, posiblemente contribuye la angiotensina II, el estrés oxidativo y la hipoxia secundaria a la expansión del tejido adiposo. La angiotensina II promueve la secreción de PAI-1, la síntesis y oxidación de lípidos y la migración y proliferación celular. El aumento del tejido adiposo contribuye al estrés oxidativo, al disminuir las enzimas antioxidantes e incrementar los niveles de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidada. Este estado favorece un aumento en la secreción de adipoquinas como el PAI-1, TNFα y MCP-1. 60 Algunos polimorfismos del PAI-1 parecen ser más frecuentes en personas con obesidad y SM 457. Existe un inhibidor del PAI-1, el PAI-0039, del que se tienen evidencias de que mejora el SM tras reducir la glucemia, hipertrigliceridemia, IR y leptinemia 355,447. Los niveles de esta adipoquina se han asociado a mayor IMC 458, y al desarrollo de SM en adolescentes españoles 459. b) E-Selectina (E-Se) La E-Se es expresada exclusivamente por células endoteliales. Supone un receptor de adhesión leucocitario de baja fuerza a través de su dominio tipo lecitina CD62 endotelial. De este modo, tras la estimulación endotelial en respuesta a citoquinas inflamatorias como TNFα, IL-1 y endotoxinas 249, la E-se se expresa facilitando la unión leve y transitoria (durante 24-48 horas) de los leucocitos en el endotelio vascular y su movimiento a través de éste, separándose posteriormente. Existen otros antígenos de diferenciación: P-selectina y la selectina-leucocitaria, que ayudan a la E-Se ocasionando mayor estancamiento de los leucocitos y plaquetas en el endotelio vascular. Este fenómeno de rodamiento ocasiona cambios en la conformación de las integrinas, lo que favorece la unión de alta afinidad con sus ligandos respectivos. La adhesión firme es facilitada por la interacción entre sVCAM-1 y sICAM-1, entre otras biomoléculas. La posterior diapédesis y la trasmigración dependen de un gradiente quimioatrayente y de la activación de la molécula de adhesión celular plaquetaria-endotelial, localizada en las uniones intercelulares. También los monocitos activados tienen la capacidad de adherirse al endotelio a través de la MCP-1, contribuyendo a la inflamación vascular. La E-Se se encuentra elevada en niños caucásicos con obesidad 460, correlacionándose con la grasa visceral, independientemente de la sensibilidad a la insulina al igual que el sICAM1; no se ha evidenciado en la raza negra por motivos aún desconocidos 461. Por otra parte, disminuye tras el descenso de peso corporal y de la mejoría del control glucémico 462. c) Molécula soluble de adhesión celular vascular tipo 1 (sVCAM-1) La sVCAM-1, pertenece a la familia de las moléculas de adhesión celular junto a la sICAM-1, E-se y selectina plaquetaria (P-Se). La expresión celular de las dos primeras es difícil de valorar clínicamente, sirviéndonos para ello de sus formas solubles, presentes en la circulación sanguínea. Éstas no son específicas del endotelio vascular a diferencia de la E-Se. La sVCAM-1, como su propio nombre indica, favorece la adhesión leucocitaria y trasmigración a través del endotelio vascular en etapas precoces de aterosclerosis. El mecanismo de activación endotelial más importante se produce a través del NFκB, estimulándose ante la presencia de visfatina 463, TNFα, IL-1, LDLox, estados de hiperglucemia y estrés oxidativo, regulando positivamente la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial, sICAM-1, sVCAM-1, IL-8, y MTP, entre otros 249. Así, es regulada positivamente por el TNFα, IL-4, el INF-γ 249 y resistina 464. Se halla incrementada en procesos infecciosos, inflamatorios, autoinmunes, estados hipertensivos no compensados; también se ha observado un aumento en niños obesos 460, no obstante, otros estudios no evidencian este incremento 304,465. Además, tanto la sVCAM-1 como la sICAM-1 se Introducción 61 correlacionan positivamente con la CRP, IL-6 y TG y negativamente con el HDLc, en adultos obesos 466. En diabéticos, se ha evidenciado que los productos finales de la glicosilación aumentan la expresión de IL-6, sVCAM-1 y MCP-1 al mismo tiempo que disminuyen la producción de NO, provocando una disfunción endotelial que favorece las ECV 467. d) Molécula soluble de adhesión intercelular tipo 1 (sICAM-1) El sICAM-1 es un marcador soluble de adhesión intercelular, que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, surgiendo de la trascripción del NFκB, del mismo modo que el sVCAM-1. Está compuesto por 453 aminoácidos glicosilados, organizados en 5 dominios unidos por puentes de disulfuro. Es uno de los marcadores principales de la activación endotelial. Está involucrado tanto en el inicio como en la progresión de aterosclerosis, al facilitar la unión de los leucocitos al endotelio vascular (así ocurre en procesos inflamatorios como la miocarditis e insuficiencia cardiaca). Es regulado positivamente por el TNFα, IL-1, INF-γ, LDLox y por moléculas inflamatorias como la CRP 468,249. Las concentraciones plasmáticas de sICAM-1 se correlacionan con sus niveles endoteliales, siendo del orden de 200-300 ng/mL y mostrando un carácter heredable 469. Los niveles de sICAM-1 se encuentran elevados en adultos con obesidad y SM, e igualmente también en niños con obesidad465, y más aún en los niños con obesidad e HTA465. Se ha objetivado una correlación positiva entre el sICAM-1 y la insulina, el índice HOMAIR, la CRP y el PAI-1, siendo todos ellos, menos el último, factores predictivos independientes del citado biomarcador 470. En adultos, es considerado un factor pronóstico de la DM2, a diferencia de la sVCAM-1 471.También, se ha correlacionado positivamente con el IMC, el perímetro de la cintura, PC y los niveles circulantes de TG y ácido úrico, y negativamente con los de adiponectina, APOA-1 y HDLc 469. Del mismo modo, se correlaciona con la grasa visceral, independientemente de la sensibilidad a la insulina 461. Los factores tradicionales de RCV como el tabaco, alcohol y la obesidad central, incrementan la concentración de sICAM-1, mientras que hábitos alimentarios y de vida saludables, como la ingesta de pescado o la práctica regular de ejercicio moderado, lo descienden 353,472. e) Metaloproteinasa-9 (MMP-9) Esta metaloproteinasa es una endopeptidasa dependiente de zinc producida por los macrófagos en respuesta a la estimulación por parte de los linfocitos T, TNFα e IL-1 473, encontrándose además sobreexpresada en los preadipocitos de pacientes obesos 264. Las alteraciones en cuanto a la expresión de la metaloproteinasa-9 (MMP-9) en la íntima arterial pueden ser detectadas en plasma. Existen datos contradictorios en cuanto a las diferencias de MMP-9 respecto al sexo, considerándose en algunos estudios superior en el género masculino 356,465, sin encontrar diferencias en otros 474. 68 cintura en niños y adolescentes 549-552, así como a mayor nivel de condición física en adolescentes 553, y menor riesgo cardiovascular y de SM 542,553 en adolescentes 554 y en adultos 555,556.Estos beneficios potenciales de los lácteos podrían explicarse por su composición, que incluye péptidos bioactivos, un tipo de grasa característica y algunos minerales, como calcio, magnesio y potasio. De hecho, la ingesta decalcio se ha asociado a medio plazo (tras 9 años) inversamente con la HTA y con la disminución de los niveles plasmáticos de TG 679, así como con la grasa corporal, gracias a su efecto sobre la lipogénesis557. La ingesta elevada de sal induce hipoxia en el tejido adiposo visceral, alterando el sistema renina-angiotensina-aldosterona, y promoviendo una expansión y activación proinflamatoria de algunos grupos de monocitos 558. Patrones dietéticos. Algunos estudios ya han valorado la posible relación entre los patrones dietéticos y la inflamación 559,560. Los patrones caracterizados por una elevada ingesta de frutas y verduras están inversamente asociados con el estado inflamatorio, mientras que aquellos caracterizados por bajas ingestas de verduras y frutas, y un alto consumo de proteínas animales (carne roja y procesada), azúcares libres (dulces y postres) y alimentos procesados (granos refinados y alimentos fritos), están relacionados positivamente con un aumento de marcadores inflamatorios, moléculas de adhesión y promotores aterogénicos 560,561. Además, se ha observado que la ingesta elevada habitual de grasas e hidratos de carbono, típica del patrón dietético occidental asociado a la obesidad, aumenta el estrés oxidativo y la inflamación en personas con normo-peso, pero más aún en aquellas con obesidad 43, mientras que patrones caracterizados por una lipemia y glicemia postprandial reducida están asociados con menores concentraciones de marcadores de inflamación 503. Patrones que incluyan la reducción de calorías, grasa dietética, y azúcares, y el incremento en el consumo de frutas y verduras, puede disminuir el estrés oxidativo en personas obesas durante la fase inicial de una dieta, y la pérdida de peso puede contribuir a la reducción de estrés oxidativo a largo plazo12. Diversos estudios han puesto de manifiesto que la ingesta elevada de grasa y azucares añadidos junto con baja ingesta de fibra son factores de riesgo para el SM en adultos; sin embargo, hay menos información disponible con respecto a la asociación entre dieta y riesgo cardiovascular o metabólico en poblaciones infantiles531. Los patrones dietéticos no saludables, descritos con diferentes etiquetas pero caracterizados por su alta densidad energética -que incluyen frecuentemente alimentos procesados listos para el consumo82,562,563y un bajo consumo de alimentos ricos en fibra (verduras y frutas), predisponen a presentar sobrepeso y obesidad durante la infancia y la preadolescencia 564,565,566. Por otro lado, patrones dietéticos considerados como saludables han sido también encontrados de forma repetida en diferentes poblaciones jóvenes 42, considerándose protectores contra la ganancia de peso565, y caracterizándose frecuentemente por un elevado consumo de Introducción 69 verduras y frutas, pescado no frito, yogur, cereales integrales no azucarados, y por una baja ingesta de alimentos procesados y de alta densidad energética 567-574. Estos dos patrones dietéticos han sido previamente descritos en niños y adolescentes españoles 39,568,575. De hecho, el estudio EnKID encontró una asociación entre la obesidad y un patrón no saludable caracterizado por mayores ingestas de grasas, repostería, embutidos y bebidas azucaradas, y un menor consumo de frutas y verduras. El patrón mediterráneo (con alta ingesta de frutas, vegetales, cereales integrales, legumbres, pescado y nueces), parece tener un efecto protector sobre la obesidad, asociándose con mejores niveles de marcadores inmunológicos, de salud endotelial, de estrés oxidativo e inflamación, al contrario que el patrón occidental (rico en cereales refinados, azúcares, carbohidratos sencillos, carne roja y productos altos en grasa) 576,577. Estudios previos han mostrado mejores niveles para los indicadores de estrés oxidativo e inflamación en relación a índices de cumplimiento de dieta mediterránea. Sin embargo, no existe suficiente evidencia científica epidemiológica al respecto, dada la complejidad de estos estudios, ya que los índices dietéticos reúnen muchos factores, pudiendo enmascarar el efecto de alimentos específicos 578 . De hecho, un estudio observacional realizado en jóvenes españoles observó una asociación directa del índice de potencial inflamatorio de la dieta, con varios índices de calidad de la dieta -de capacidad antioxidante total, de densidad energética y de dieta mediterránea (kidmed)-, sin embargo observó también una concordancia pobre entre estos tres últimos índices 579. En este sentido, previos estudios realizados en niños españoles apuntan que existe una asociación inversa entre los marcadores de obesidad y los valores dietéticos de capacidad antioxidante total, independientemente del consumo energético diario 580. Además, una intervención realizada en niños españoles confirmó que el efecto de la dieta sobre la obesidad es mayor cuanto más mejoran los parámetros relacionados con el estrés oxidativo, inflamación y control metabólico 581. La alimentación parece tener un papel muy importante sobre el estado oxidativo e inflamatorio en niños y adolescentes, que a su vez condiciona la obesidad y sus comorbilidades. Aunque parece que la prevención del estrés oxidativo en la vida temprana podría evitar el inicio de la enfermedad en el futuro 12, son muy pocos los estudios que relacionan los patrones dietéticos con los marcadores inflamatorios y de estrés oxidativo en la edad pediátrica. En este contexto, entender actualmente el efecto de la dieta (como factor modificable) sobre la obesidad y los marcadores de estrés oxidativo, inflamación y daño endotelial, es importante para poder prevenir y reducir el riesgo y las consecuencias de la sobrecarga ponderal, a corto y largo plazo. 70 Valoración de la composición corporal El análisis de la composición corporal se puede definir como el conjunto de mediciones y observaciones en relación a las diferentes dimensiones corporales, que permite estudiar diferentes fraccionamientos de la masa corporal, estimándolas cuantitativamente, así como su variabilidad de acuerdo a factores influyentes, como el crecimiento, el estilo de vida, o diversas situaciones patológicas 582.En este sentido, los criterios de composición corporal se han utilizado tradicionalmente para definir la obesidad (IMC y masa grasa, principalmente, entre otros). Así pues, la valoración de la composición corporal, resulta imprescindible para la valoración del estado nutricional, y la comprensión de los efectos sobre el organismo del crecimiento, la dieta, la actividad física, y la enfermedad, entre otros factores 583. Para ello existen diversas técnicas disponibles con diferente especificidad, en función de los fraccionamientoso compartimentos corporales a determinar. Figura 13. Modelo multi-compartimental de composición corporal. Tojo R et al., MSC, 2007 13. LEC: líquidos extracelulares, LIC: líquidos intracelulares; MCC: masa celular corporal (LIC + SIC); MLG: masa libre de grasa; MMC: masa magra corporal; SEC: sólidos extracelulares; SIC: sólidos intracelulares. Tal y como observamos –a modo de resumenen la Figura 13, dichos niveles de fraccionamiento varían según el enfoque de diversos autores. El modelo molecular bicompartimental propuesto por Behnke 584-que separa masa grasa (MG) y masa libre de grasa (MLG)- es el más sencillo y continua siendo el más usado, aunque asume una serie de errores de base, comounas características químicas constantes para los compartimentos, considerandoque la MG es anhidra (lo cual no es real), y asumiendo para la MLG un contenido de agua del 73% y de potasio de 150 mEq/L una temperatura de 36ºC, con una densidad para la MG de 0,9007 g/mL 585, y para la MLG de 1,1000 g/mL 586. Masa grasa (MG). La MG no es anhidra; en el adulto sano, incluye un 3% de proteínas y un 13% de agua; esta última cifra puede incrementarse en situaciones de obesidad 587. La MG se compone aproximadamente por un 83% de tejido graso, un 50% ubicado subcutáneamente. Su distribución resulta irregular según se trate de panículo adiposo de reserva o de grasa esencial. Introducción 71 La grasa de reserva se acumula a nivel subcutáneo y visceral, en una proporción aproximada del 80% y del 20% respectivamente, según métodos directos de disección en adultos 588. La MG muestra variaciones en el tiempo según la edad y el género 589. La grasa visceral mantiene un crecimiento exponencial con relación a la edad similar en ambos géneros, aunque los varones tienden a desarrollar un mayor grado de panículo adiposo a este nivel que las mujeres 590, y parece existir un componente hereditario del 42-70% para el desarrollo de la grasa abdominal (tanto visceral como subcutánea) 591. Figura 14. Cambios en la composición grasa a lo largo de la vida. Adaptada de Warren, Blackwell Scientific Publications, 1997 14. Masa libre de grasa (MLG). La MLG incluye minerales, proteínas, glucógeno y agua, (intracelular y extracelular). En el adulto se calcula un grado de hidratación medio del 73% y una densidad de 1,1000 g/mL a 36ºC. En los niños, debido a una osificación incompleta, la densidad es menory va aumentando con el crecimiento (se asume una media de 1,084 g/mL). Además, también existen variaciones en la densidad de la MLG debidas a la raza (mayor en individuos de raza negra: 1,113 g/mL). Existe una gran variabilidad en el grado de hidratación de la MLG. Ni el género ni la raza parecen alterarla a gran escala, pero sí la edad. En los adultos, el grado de hidratación de la MLG aumenta con la edad, sin embargo, este disminuye durante el crecimiento, así como su relación entre los compartimentos extracelular e intracelular (un 0,4% al año). El agua intracelular supone el 30-40% del peso corporal y entre el 50-70% del agua corporal total. Figura 15. Hidratación de la masa libre de grasa, según la edad. MLG: masa libre de grasa. Adaptada de Heymsfield et al., J Parenter Enteral Nutr, 1994 15. 72 Antropometría El método antropométrico se utiliza ampliamente, debido a que sus mediciones son relativamente sencillas, rápidas y económicas.Este incluye tanto la determinación de diversos parámetros antropométricos (peso, estatura, pliegues, diámetros, perímetros), como su utilización posterior para inferir estimaciones de los compartimentos corporales, a través de ecuaciones basadas en el método de la regresión múltiple, que se han de ajustar para cada población, género e intervalo de edad 592-594.A continuación, se describen las mediciones más habituales de composición corporal en relación a los indicadores más utilizados. Peso y estatura Ambas medidas se utilizan de manera rutinaria en la evaluación del crecimiento y en epidemiología como parte del seguimiento poblacional. Su máxima utilidad clínica resulta de su inclusión combinada en índices relacionados con la edad (talla/edad, peso/edad, peso/talla) 595. La talla y el peso para la edad son útiles para valorar el ritmo de crecimiento y la posibilidad de un déficit nutricional crónico. Además de la talla, la evaluación del significado del peso debe tener en cuenta también el tamaño de la estructura corporal (body frame size) y las proporciones entre masa muscular, grasa y hueso 596. Índice de masa corporal (IMC) Descrito por Quetelet en 1835, el IMC constituye quizás la herramienta más utilizada en la valoración del estado nutricional. La OMS estableció una clasificación de los valores de dicho índice en correlación con diversas causad de morbimortalidad, reconociendo su utilidad clínica: bajo peso<18.5 kg/m2, normopeso de 18,5 a 24,9 kg/m2, sobrepeso u obesidad de grado I de 25 a 29,9 kg/m2, obesidad de grado II de 30 a 34,9 kg/m2, obesidad de grado III de 35 a 39,9 kg/m2, y obesidad de grado IV o mórbida ≥ 40 kg/m2597. Su aplicación en niños se complica, ya que el valor del IMC varía de acuerdo a las diferentes fases del desarrollo del tejido adiposo 79,598. El IMC aumenta desde el nacimiento hasta el final del crecimiento, pasando de un valor medio inicial de 13 kg/m2 hasta 17 kg/m2 durante el primer año de vida, y hasta 21kg/m2 a los 20 años de edad. Por esta razón resulta necesario utilizar estándares obtenidos a partir de estudios de corte longitudinal, aceptando como criterio de referencia el uso de percentiles para la edad y género. Así, tradicionalmente se ha definido la frontera con la delgadez en el percentil 25, el percentil 85 como límite para el sobrepeso y el franja y el valor del percentil 95 aquel a partir del cual se define el estado de obesidad 598. Sin embargo, en las poblaciones en las cuales la prevalencia de obesidad se ha disparado durante las últimas décadas, estos puntos de corte se han redefinido de acuerdo a otros criterios (IOTF) o bien se siguen utilizando con referencia a estudios previos al desarrollo de la epidemia. El IMC tiene alta especificidad para el diagnóstico de la obesidad, aunque poca sensibilidad para identificar el grado 599. Sin embargo, se utiliza como un parámetro predictivo para diversas situaciones fisiopatológicas, tanto en niños como en adultos, al haber sido comprobado que existe una asociación entre sus valores y ciertos factores de riesgo cardiovascular, como Introducción 73 dislipemia, IR y aumento de la presión arterial26, incluyendo la HTA en población infantil y adolescente y los niveles elevados de lipoproteínas en sangre 61,600. Perímetros corporales La valoración de ciertos perímetros corporales proporciona una información acertada acerca de la composición corporal, el compartimento graso, muscular y óseo 601, destacando los perímetros de brazo, cintura y cadera. A partir del perímetro del brazo se han ideado diversas fórmulas para estimar las áreas muscular y grasa, con las que se estiman datos sobre los compartimentos graso y muscular. Además, se ha utilizado junto con el valor del pliegue del tríceps para desarrollar el índice adiposo muscular 602, que resulta de dividir dicho pliegue por dicho perímetro. El perímetro de la cintura es la medida antropométrica que mejor representa la distribución de la grasa corporal, siendo un buen medidor de la grasa intraabdominal, responsable de la mayoría de alteraciones metabólicas tanto en niños como en adultos 44. Se está considerando como indicador de masa grasa para el riesgo cardiovascular tanto en adultos como en niños, debido a la relación encontrada entre el tejido graso visceral y perivisceral con las alteraciones metabólicas en los niños y adultos. En comparación con el IMC, varios estudios muestran que el perímetro de la cintura es mejor predictor de IR, alteraciones de la presión arterial y alteraciones lipídicas, estimando mejor la grasa visceral, mientras que es mejor utilizar el IMC para estimar el tejido graso subcutáneo. Con los perímetros de cintura y cadera se diseñó el índice cintura/cadera, resultado del cociente de sus valores. Este se considera un indicador preciso de la grasa visceral 603, aunque su precisión se altera en función de la masa muscular glútea y la edad del individuo 604, por lo que algunos autores ponen en entredicho su eficacia para el diagnóstico de patologías crónicas de salud en niños 605. Por otro lado, muchos estudios resaltan su importancia en la valoración nutricional de niños y adolescentes en relación al SM606, considerando queen estos ofrece un valor predictivo mayor que el del IMC para ciertas ECV y la diabetes 607, e incluso señalándolo como el mejor factor discriminante en la detección y cuantificación del riesgo de padecer ECV608. Otro importante índice en relación al perímetro de la cintura, es el índice de conicidad, que incluye también los parámetros de peso y estatura 609. Se utiliza para evaluar el volumen de grasa abdominal, con la ventaja sobre el anterior índice cintura/cadera de que tiene en cuenta la constitución de cada sujeto 610. Sin embargo no está suficientemente demostrado su potencial predictivo de riesgo cardiovascular en adultos, y aún menos en niños y adolescentes 611. Pliegues cutáneos Su utilización clínica y epidemiológica es muy amplia para la cuantificación del volumen graso corporal, dada su sencillez metodológica y reducido coste. Teniendo en cuenta que la grasa subcutánea representa entre el 27 y el 42% de la grasa corporal total, su grosor supondrá un reflejo de la composición corporal y el balance energético del sujeto a largo plazo 612. Sin embargo se trata de un método indirecto, y su uso está limitado por los siguientes hechos 613: 74 - la relación de la grasa subcutánea vs grasa total varía mucho en poblaciones de individuos sanos, - los depósitos grasos pueden permanecer relativamente normales en casos de desnutrición moderada, - tienen poca sensibilidad: son necesarios grandes cambios para que se reflejen de forma clara en las mediciones, - los resultados pueden verse falseados por la presencia de edemas, - para minimizar los errores de la técnica es necesario que el examinador esté entrenado. Sin embargo, su utilización permite estimar la MG subcutánea, y esto reflejaría la MG en el grado en el que se asume la proporcionalidad constante entre la MG subcutánea con la MG total, y los lugares de medición sean representativos de valores medios para la MG subcutánea 614. En este sentido, la determinación de pliegues en las diferentes regiones anatómicas guardará una diferente correlación con la grasa corporal total 615. De esta forma, el pliegue del tríceps se relaciona con el grado de obesidad generalizada y a nivel periférico, mientras que los pliegues subescapular y suprailíaco se relacionan con el contenido graso troncular o central 616. Por otra parte, la correlación entre los pliegues subescapular y tricipital supone un indicador preciso del patrón de distribución de la grasa corporal, correlacionándose positivamente con el estado de las fracciones lipídicas, y el consiguiente riesgo cardiovascular 617. La MG puede cuantificarse mediante el empleo de diferentes ecuaciones a partir de uno o varios pliegues cutáneos. Las más utilizadas son las de Durning y Womersley618, que incluyen 4 pliegues cutáneos, y las de Brook619, aplicando posteriormente la fórmula de Siri, que asume unas densidades constantes de 0,9g/L para la MG y de 1,1g/L para la MLG. Estas mediciones se realizan con un sencillo aparato denominado plicómetro o lipocalibre. Los pliegues más utilizados son los pliegues del bíceps, tríceps, subescapular y suprailíaco, seguidos por los pliegues abdominal, del muslo frontal y de la pantorrilla medial. A menudo se utiliza también un sumatorio de pliegues (generalmente los cuatro primeros) para, de forma sencilla, obtener un indicador que al incluir varias medidas mejora la representatividad del compartimento estudiado 89,620,621. Una combinación interesante en base a mediciones de pliegues lo constituye el índice de centralidad, que correlaciona medidas de pliegues cutáneas de la región abdominal y de extremidades, siendo los más utilizados el subescapular y el del tríceps. Puntuaciones elevadas indican un patrón de distribución de la grasa de tipo androide, mientras que valores bajos se correlacionan con un patrón ginoide 622. Análisis de Impedancia bioeléctrica (BIA: bioelectrical impedance analysis) Este método se elaboró partiendo de la relación que estableció Nyboer en 1959, entre la composición de diferentes tejidos biológicos y sus correspondientes valores de impedancia 623. La BIA se basa en el fundamento de que cada cuerpo opone una resistencia al paso de la corriente eléctrica, y está depende de la cantidad y distribución de agua y electrolitos de los distintos compartimentos corporales 624. Introducción 75 Los aparatos utilizados (ohmnímetros), miden la resistencia y la reactancia, parámetros con los que se calcula la impedancia, cuyo valor se introduce en fórmulas matemáticas, teniendo en cuenta la edad, género, peso y talla. La BIA se ha desarrollado rápidamente, y hoy en día encontramos en el mercado aparatos cada vez más económicos y más fáciles de manejar y transportar, que mediante un programa integrado calculan inmediatamente el porcentaje de grasa corporal y otros parámetros de composición corporal de interés. Las expresiones matemáticas que permiten determinar la MG a partir de BIA son relativamente limitadas 625-627, pero se cuenta con valores de referencia para diversas poblaciones y rangos de edad 628-631. Los niveles de concordancia entre los parámetros obtenidos por antropometría y BIA son aceptables para recomendar la BIA en estudios epidemiológicos de valoración nutricional. Aunque existen diferenciasen particular para los monitores bipolaresque, al tomar la información de electrodos situados en la planta del pie reflejan mejor el acúmulo adiposo gluteofemoral propio del género femenino. Hay que tener en cuenta esta limitación, sobre todo de cara a las diferencias entre géneros en cuanto a la distribución del tejido adiposo con la edad, ya que el resultado final es la mayor correspondencia entre la MG obtenida por BIA bipolar de báscula y antropometría en el género femenino. Sin embargo, en los varones, donde la grasa se deposita con preferencia en el la región torácico-abdominal los resultados de MG con los autoanalizadores tetrapolares de mano muestran mayor concordancia. Por tanto, en el diagnóstico clínico se ha de procurar utilizar referencias apropiadas para cada población, género y edad 582. DEXA La absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) es una técnica radiológica basada en la detección de la diferente absorción de radiación que se produce en los diferentes tejidos corporales frente a la recepción de dos haces de rayos X de diferente energía. La radiación de una de las frecuencias es absorbida principalmente por el tejido óseo y la otra por el tejido blando. El cuerpo del paciente a examinar se coloca entre la fuente emisora y una placa receptora que facilita un registro de las radiaciones que le llegan atenuadas tras atravesar el cuerpo. Dicha atenuación depende de la composición y el grosor del tejido atravesado. Con ayuda de un programa informático específico, a partir de la diferencia entre la radiación emitida y la recibida, se construye una imagen y se determinan diferentes parámetros de composición corporal, como densidad ósea, MLG no ósea, y MG. La DEXA se considera la técnica de referencia para la valoraciónde la composición corporal en relación a la determinación de los citados compartimentos, por su reproducibilidad y precisión. Además, resulta indolora y el nivel de exposición a la radiación es muy bajo (aproximadamente 10% el de una radiografía torácica normal). Se considera una técnica de elección para valorar la composición corporal en la edad pediátrica, aunque su viabilidad puede verse limitada por el hecho de que el sujeto ha de permanecer quieto durante los 10 minutos de medición (lo cual en niños pequeños puede resultar complicado), y por el tamaño corporal del sujeto en relación a la placa receptora. Por otro lado, el coste económico de los equipos y de su mantenimiento es mucho más importante que en el resto de técnicas descritas para la valoración de la composición corporal (antropometría y BIA).494 76 Recomendaciones nutricionales y dietéticas para niños y adolescentes Para conseguir un adecuado estado nutricional (el que hace posible el estado óptimo de salud de un individuo) se requiere una dieta equilibrada que aporte cantidades adecuadas de energía y nutrientes, a través de una amplia y proporcionada variedad de alimentos y propiedades organolépticas. La OMS define como dieta saludable aquella que permite mantener el balance energético, limitando la ingesta de grasas totales, azúcares simples y sal y con alto consumo de frutas, verduras, legumbres, frutos secos y cereales integrales 632. Durante el periodo de crecimiento latente (desde el primer año de edad hasta la pubertad), debido al desarrollo de los diversos tejidos (huesos, dientes, músculos, sangre), se requieren alimentos más nutritivos en proporción al peso 633, ya que los requerimientos de los distintos nutrientes varían con el ritmo de crecimiento y el grado de maduración del organismo, según el género, la actividad física, y la capacidad para utilizar los nutrientes procedentes de la dieta. Distintos comités gubernamentales de expertos y algunas instituciones internacionales han establecido las cantidades de energía y nutrientes que deben ser ingeridas por los individuos en función de su género y edad para conseguir una salud adecuada, así como otros valores relacionados 1,2,634-637. Los valores de ingesta de referencia o DRI (Dietary Reference Intakes) son estimaciones cuantitativas de la ingesta de los nutrientes, utilizadas en la planificación y valoración de dietas para personas saludables, que incluyen las RDAs así como otras referencias 638: RDA (Recommended Dietary Allowances). Las Recomendaciones Dietéticas se refieren al nivel de ingesta suficiente para alcanzar los requerimientos de casi todos (97-98%) los individuos saludables en una determinada condición fisiológica y grupo de edad. EAR (Estimated Average Requirement). El Requerimiento Estimado Promedio es el valor de la ingesta de un nutriente, que se estima cubre el requerimiento de la mitad de los individuos saludables dentro de un grupo etario y de género. AI (Adequate Intake). La Ingesta Adecuada es el valor de ingesta basada en estimaciones o aproximaciones, observadas o experimentalmente determinadas, que se asumen como adecuados para un grupo (o grupos) de personas saludables. Se utilizan cuando la RDA no puede determinarse. UL (Tolerable Upper Intake Levels). Los Niveles Máximos de Ingesta Tolerable son aquellos niveles más altos de ingesta diaria de un nutriente, que no suponen riesgo de provocar efectos adversos para la salud en la mayoría de los individuos 639. Además de recomendaciones de ingesta energética y de nutrientes, también se han establecido recomendaciones de frecuencia de consumo para diferentes grupos de alimentos, más fácilmente transmisibles a la población, algunas de las cuales quedan recogidas en las siguientes tablas. Introducción 77 Tabla 1. Estimaciones diarias,por edad y por género, de las calorías y porciones recomendadas para cereales, futa, verdura, y leche 1. 1 año 2-3 años 4-8 años 9-13 años 14-18 años Kilocalorías a Mujeres Varones 900 1000 1200 1400 1600 1800 1800 2200 Grasa (% kcal total) 30-40 30-35 25-35 25-35 25-35 Leche diaria, taza b 2c 2 2 3 3 Carne magra/ legumbres (g) Mujeres Varones 45 57 86 114 143 143 171 Fruta (tazas)d Mujeres Varones 1 1 1,5 1,5 1,5 2 Verduras (tazas)d Mujeres Varones 3/4 1 1 1,5 2 2,5 2,5 3 Cereales (g) Mujeres Varones 57 86 114 143 143 171 171 200 La energía está estimada para un en estilo de vida sedentario, por lo que podrían ser requeridas calorías adiciones al incrementar la actividad física: de 0-200 kcal/día si la actividad física es moderada, de 200 a 400 kcal/día si la actividad física es intensa. a Para ≥2 años los aportes de nutrientes y energía de cada grupo son calculados de acuerdo a la densidad en nutrientes de cada grupo (huevo, carne magra y leche libre de grasa). Adaptado de las tablas 2 y 3 y el apéndice A-2 en US Department of Health and Human Services, US Government Printing Office; 2005; www.healthierus.gov/dietaryguidelines. b La leche citada es desnatada (excepto para niños <2 años). Si la leche aporta un 1%, 2% o 3% de grasa debe estimarse para cada taza, la adición de 19,39 o 63 kcal procedentes de 2.6, 5.1 o 9.0 gramos de grasa total, de los cuales 1.3, 2.6 o 4.6 son grasas saturadas. c Para niños de 1 año, los cálculos están basados en leche con un 2% de grasa. Si se sustituyen dos tazas de leche entera podrían ser utilizadas 48kcal discrecionales. La Academia Americana de Pediatría recomiendas que la leche desnatada o baja en grasa no se debe utilizar hasta después de los 2 años. d Las porciones aconsejadas son de ¼ de taza para 1 año, 1/3 de taza para 2-3 años y ½ taza para >4 años. La variedad de verduras debería estar seleccionada para cada subgrupo por semana. 84 Recuerdo dietético de 24 horas El encuestado debe informar acerca de todos los alimentos y bebidas que ha consumido en las 24 horas previas 4, a través de una entrevista, en persona o por vía telefónica 662,663, también asistida por ordenador 664 o con papel y lápiz. Suele realizarse de forma estructurada para ayudar al entrevistado a recordar todos los alimentos consumidos 4. La presencia de entrevistadores entrenados es crucial puesto que mucha de la información acerca de la ingesta de alimentos se obtiene a través de sondeo 4.El entrevistador debe tener conocimientos sobre alimentos y nutrición, estar informado sobre los alimentos típicos de la zona, los disponibles en el mercado, las técnicas culinarias de preparación, y otros aspectos étnicos 4. Este método se utiliza para estimar la ingesta dietética de un grupo de personas, dado que las medias de consumo son robustas y no están afectadas por la variabilidad intrapersonal 4. Además, la obtención de múltiples recuerdos permite valorar mejor la ingesta individual habitual, aunque esto requiere procedimientos estadísticos especiales 4. Entre sus ventajas, la presencia del entrevistador permite que la alfabetización del encuestado no sea imprescindible 4. El encuestado es capaz de facilitar información sobre la mayoría de los alimentos y bebidas consumidos gracias a las preguntas del entrevistador y a que el recuerdo de la información a facilitar es cercano 4. Además, entrenando adecuadamente a los entrevistadores, puede utilizarse en un amplio rango de poblaciones 4. Por otro lado, al recoger la información sobre alimentos tras su consumo, es menos probable que se interfiera en el comportamiento alimentario 4. Las herramientas informáticas permiten una reducción en el coste para el procesamiento de los datos, menor pérdida de información y mayor estandarización de las entrevistas 665,666. Sus limitaciones vienen dadas por la gran variabilidad diaria de la dieta de los individuos, por lo que no es apropiado utilizar datos obtenidos de un solo día para caracterizar la dieta habitual de un individuo, ni para estimar si la población consume dietas adecuadas o inadecuadas 4. Es necesario realizar múltiples recuerdos de 24 horas para poder valorar la variación intrae interpersonal 4. Así mismo, la precisión de este método depende de diversos factores relacionados con el conocimiento, la memoria y la situación en la que tiene lugar la entrevista 4. Registro de alimentos Esta herramienta recoge toda la información sobre el tipo y cantidades de alimentos y bebidas consumidas 4. Éstas pueden ser medidas utilizando una báscula o medidas caseras (cucharadas, vasos, etc.) o estimadas en comparación con fotos o modelos 4. Pueden realizarse registros durante uno o varios días; en este último caso suelen ser días consecutivos, y no prolongarse más de 3 o 4 días, ya que disminuyen las ingestas registradas debido a la fatiga del anotador 667. Se deben realizar los registros cuando tiene lugar la ingesta 4, y los encuestados deben ser entrenados previamente en la adecuada cumplimentación de los registros para garantizar que se recogen todos los detalles necesarios, incluyendo el nombre del alimento (si es posible el nombre de la marca), el método de preparación, recetas y tamaño de las porciones 4. Además, el investigador debe revisar los registros para clarificarlos y comprobar que ningún alimento ha sido olvidado 4. Introducción 85 Entre las ventajas destaca la capacidad de este método para proporcionar información cuantitativa con precisión evitando la omisión de alimentos consumidos 668. Además, las cantidades y tipos de alimentos están descritos de forma más precisa, y pueden ser registradas por personas distintas del sujeto de interés, lo que resulta útil en el caso de niños 4. Una de las desventajas es que la persona que cumplimenta el cuestionario debe estar motivada, y saber leer y escribir, además es imprescindible su colaboración lo que puede limitar su uso en algunos grupos poblacionales, como personas con bajo nivel socioeconómico o bajo de alfabetización, inmigrantes recientes, niños y algunos grupos de mayores 4, por tanto los requerimientos para la cooperación del individuo pueden limitar la generalización de los resultados obtenidos a una población más amplia que la muestra estudiada 4. Por otro lado, conforme aumenta el número de días de registro disminuye la calidad del método, ya que se incrementa el número de registros incompletos 4, y además, registrar los alimentos conforme se van consumiendo puede afectar el tipo de alimento elegido y a las cantidades consumidas 669; el grado de conocimiento requerido para completar un registro de alimentos así como el grado de exigencia de la tarea puede alterar el comportamiento dietético que se está intentado medir 670. Historia dietética En el sentido más general, una historia dietética es cualquier valoración dietética que le pide al encuestado que registre su dieta pasada 4, pero el termino se suele reservar para aquellos métodos diseñados para valorar bastantes detalles acerca de las características de los alimentos consumidos habitualmente a medio/largo plazo, y más allá de la frecuencia y cantidad del alimento consumido 4, por ejemplo las formas de preparación 671,672. De hecho, la de Burke incluye una entrevista detallada sobre el patrón de consumo habitual, un listado de alimentos para el que se recoge su frecuencia y cantidad consumida, y un registro de alimentos de tres días 671,672. Una de las ventajas de este instrumento es el nivel de detalle en la valoración de la ingesta, lo cual resulta útil para caracterizar la ingesta de nutrientes y la exposición a otras sustancias que puedan estar presentes en los alimentos 4. Por otro lado, el encuestado tiene que realizar una gran cantidad de valoraciones en diferentes aspectos, lo que en ocasiones dificulta la recogida de la información, por lo que algunos autores consideran que las ingestas de nutrientes estimadas con este método han de ser consideradas ingestas relativas en lugar de absolutas 4. Cabe destacar que la historia dietética comparte todas estas limitaciones con el CFCA 4. Además, la validez de la historia dietética es difícil de valorar debido a la falta de conocimiento independiente de la ingesta habitual a largo plazo del individuo 4. 86 Patrones dietéticos y clústeres Con el objeto de prevenir problemas de salud, se han ido desarrollado recomendaciones dietéticas en términos de alimentos y frecuencias en vez de nutrientes y cantidades absolutas 565,673. Igualmente se han diseñado varios índices de calidad dietética para medir la adherencia a estas guías, sin embargo la mayoría se basan en las recomendaciones para adultos, por lo que pocos son adecuados para niños y adolescentes, y muy pocos se basan únicamente en datos sobre la adherencia a las recomendaciones dietéticas, ya que los hábitos dietéticos están ligados a patrones de estilo de vida, lo que suma complejidad a la evaluación de la calidad de la dieta 674,675. Aunque muchos estudios han valorado el impacto de determinados nutrientes o variables de actividad física y sedentarismo en la salud, estos no reflejan su efecto acumulativo en el estado de salud 676 Los estudios de consumo de alimentos tradicionalmente se han centrado en alimentos o nutrientes individuales. Sin embargo, debido al hecho de que la dieta es multidimensional y compleja, en los últimos años se han desarrollado otros enfoques y la investigación se ha orientado hacia los que se centran en los patrones dietéticos 677,678. El estudio de los patrones dietéticos se perfila como el mejor método de valoración del comportamiento alimentario, presentando diversas ventajas sobre otros métodos que examinan la ingesta de alimentos o nutrientes concretos de forma individual, ya que reconoce que los alimentos se consumen combinados, permitiendo valorar la alimentación en su conjunto, teniendo en cuenta el efecto de las interacciones o asociaciones entre alimentos y nutrientes consumidos 677,679. Además, esta metodología puede dar una mayor perspectiva de los comportamientos dietéticos de las poblaciones estudiadas 677 y parece ser útil (su uso se está incrementando) para identificar patrones específicos y evaluar su asociación (como factores de exposición) con resultados de salud como enfermedades crónicas 680,681,682, incluyendo la obesidad 683,684. Considerar la dieta en su conjunto es de gran relevancia para describir grupos con mayor riesgo para desarrollar obesidad y sus complicaciones, ya que el conjunto de la dieta parecer ser un determinante más importante de la ganancia de peso que sus componentes dietéticos de forma aislada 567,677,680. Además, comer menos de un tipo de alimentos suele implicar comer más de otro, pero esto puede ser diferente para cada individuo 685. Los métodos más utilizados para la evaluación de patrones dietéticos son el análisis de componentes principales (PCA), y el análisis de conglomerados (clústeres). Ambos métodos (PCA y análisis de clústeres) han sido comparados por diversos autores, encontrando patrones similares asociados a ECV 682,686. También se han descrito asociaciones entre patrones dietéticos derivados del análisis de conglomerados y otras enfermedades crónicas en adultos 687. En comparación con el estudio de los alimentos y nutrientes de forma individual, el PCA proporciona una imagen más útil de la dieta en relación con los resultados de salud 688. El PCA es un método que genera nuevas variables (componentes principales) que son combinaciones lineales independientes de variables con varianza máxima, es decir, tienen en cuenta la mayor variación en la dieta entre los individuos, sin embargo, no se referencian en base a grupos de Introducción 87 sujetos identificables. Una de las principales preocupaciones sobre el uso de PCA para describir patrones dietéticos es la influencia de las decisiones subjetivas tomadas durante el análisis, por ejemplo, el número de factores que se extraerán, el método de rotación, el etiquetado de los componentes, etc. 689,690. Por otro lado, el análisis de clústeres brinda un buen enfoque para el estudio de los patrones dietéticos, ya que de él se derivan grupos no solapados que reflejan patrones dietéticos relativamente homogéneos, en referencia a sujetos identificables 691. La principal ventaja del análisis de clústeres es la posibilidad de identificación de la pertenencia de cada sujeto a sugrupo (clúster) lo que permite una posterior caracterización del grupo más allá de las variables alimentarias utilizadas para su construcción. Por otro lado, este método se ve limitado por la falta de un indicador continuo que cuantifique el grado en que los datos dietéticos de los individuos reflejan los patrones dietéticos descritos. Los patrones dietéticos generados derivados de este método pueden proporcionar una mejor comprensión de la dieta de las poblaciones, y facilitar la identificación de grupos con características específicas. En este sentido, el estudio de patrones dietéticos a través del análisis de clústeres resulta útil para explicar los efectos acumulativos e interactivos de la ingesta de nutrientes y alimentos 82, así como su impacto sobre la composición corporal y otros marcadores relacionados con la obesidad 82,684. Diversos estudios han aplicado este método explorando las asociaciones de los patrones dietéticos resultantes con el IMC en niños y adolescentes 42, sin embargo la información es muy limitada en los jóvenes españoles. Debido a que el estudio del efecto del consumo de nutrientes en la obesidad está lleno de limitaciones metodológicas, el análisis del consumo de alimentos y grupos de alimentos ha tomado gran relevancia en las últimas décadas 142, y en especial el estudio de los patrones dietéticos en los últimos años 692. Los patrones dietéticos, explorados a través de técnicas estadísticas como el análisis de conglomerados o de componentes principales, permiten obtener valoraciones globales de la calidad de la dieta, más fáciles de entender y con mayor aplicabilidad en el campo de las recomendaciones dietéticas 693,694. Existen dos estudios importantes sobre patrones dietéticos en población española joven: ANIBES 39,575 y enKID 568,695. Ambos son estudios poblacionales basados en procedimientos de muestreo censal o en colegios, que realizaron el análisis estadístico por componentes principales (PCA) incluyendo variables dietéticas y también no dietéticas en su estudio. Ninguno de estos estudios incluyó el estudio de variables de composición corporal distintas al IMC. Tampoco son frecuentes los estudios de tipo caso control que estudien a través del análisis de clústeres dietéticos grupos de población joven con diagnóstico de obesidad y/o sobrepeso. Por otro lado, las asociaciones entre indicadores de obesidad y patrones dietéticos son frecuentemente inconsistentes en los estudios observacionales 696, así como su relación con otros factores relacionados con el estilo de vida, como el sedentarismo o la actividad física. Estos factores se han visto agrupados de diferentes maneras, con efecto sinérgico o antagónico en relación a su asociación con la obesidad 39,42,562, de forma que comportamientos no saludables pueden ser compensados por otros saludables y viceversa. 88 En este sentido, en muchas poblaciones se han observado diferentes patrones específicos para cada edad y género 61. En relación a la obesidad es importante tener en cuenta estas diferencias de género y edad, ya que durante el periodo peripuberal existe un agudo incremento de la masa grasa corporal y del riesgo de persistencia de obesidad en la etapa adulta 48, y en este sentido, la obesidad, los patrones dietéticos y el género pueden influenciarse mutuamente de diversas formas. La caracterización de los patrones dietéticos existentes en individuos identificables permite estudiar su relación con diferentes biomarcadores y parámetros de composición corporal, lo que podría ayudar a comprender el impacto de la dieta en estos, así como su papel en los mecanismos implicados en la obesidad en los jóvenes españoles. De esta forma se permiten identificar sujetos en mayor riesgo y diseñar intervenciones más eficaces de tratamiento y prevención de la obesidad y sus consecuencias. Introducción 89 Patrones y hábitos dietéticos en España Los patrones dietéticos españoles actuales han evolucionado a partir de la dieta mediterránea presente anteriormente de forma tradicional, y que se considera un modelo de alimentación saludable. En función de la región mediterránea concreta que se estudie podemos encontrar diferencias según la disponibilidad alimentos de la zona (dependiendo del clima, la cercanía a mares y ríos, la posibilidad de cultivo y ganadería, y la flora y fauna locales), y ciertos matices socio-culturales. Es así como podríamos especificar por regiones y hablar también de dieta atlántica en la zona norte de España. Dieta Mediterránea La dieta mediterránea fue declarada Patrimonio Cultural Inmaterial de la Humanidad por la UNESCO, está considera un prototipo de dieta saludable, aunque en realidad reúne las características de las distintas dietas mediterráneas agrupadas por una filosofía de vida afín y propia de sus gentes. En los años 50, científicos norteamericanos destacaron el interés epidemiológico-nutricional que tenía el sistema de alimentación de los países que rodeaban el mar Mediterráneo. Entonces estas poblaciones no destacaban por su bonanza económica, sino que se basaban en la subsistencia con medios agrarios, con escaso desarrollo de industria y red de comunicaciones. El concepto mediterráneo de producción y consumo de alimentos cuenta con unas características antropológicas y culturales con una tradición milenaria, siendo una valiosa herencia cultural que representa mucho más que una simple pauta nutricional, rica y saludable; es un estilo de vida equilibrado que recoge recetas, formas de cocinar, celebraciones, costumbres, productos típicos y actividades humanas diversas. Entre las propiedades saludables de este patrón alimentario destacan el tipo de grasa que lo caracteriza (aceite de oliva, pescado y frutos secos), las proporciones en los nutrientes principales que guardan sus recetas (cereales y vegetales como base de los platos y carnes o similares como “guarnición”) y su riqueza en micronutrientes (gracias a la utilización de verduras de temporada, hierbas aromáticas y condimentos). Además, la alimentación saludable que proporciona la dieta mediterránea es perfectamente compatible con el placer de degustar sabrosos platos 697-700. Las características principales de la dieta mediterránea se resumen a continuación: 1) Uso del aceite de oliva como principal grasa a añadir. Es rico en vitamina E, betacarotenos y ácidos grasos monoinsaturados, que le confieren propiedades cardioprotectoras. 2) Abundante consumo de alimentos de origen vegetal (frutas, verduras, legumbres, setas y frutos secos). Verduras, hortalizas y frutas son la principal fuente de vitaminas, minerales y fibra y también aportan agua. Es fundamental consumir 5 raciones de fruta y verdura a diario. Gracias a su elevado contenido en antioxidantes y fibra pueden contribuir a prevenir algunas enfermedades (cardiovasculares y algunos tipos de cáncer). 3) Consumo diario de pan y otros alimentos procedentes de cereales, especialmente los integrales (arroz, pasta, etc.). Por su alto contenido en carbohidratos aportan una parte importante de la energía necesaria para las actividades diarias. 90 4) Uso principal y preferente de alimentos poco procesados, frescos y de temporada. Los productos de temporada (frutas y verduras especialmente), permiten aprovechar un aporte óptimo de nutrientes y un mayor disfrute de su aroma y sabor. 5) Consumo diario de lácteos (principalmente yogurt y queso). Son excelentes fuentes de proteínas de alto valor biológico, minerales (calcio, fósforo, etc.) y vitaminas. El consumo de leches fermentadas se asocia a beneficios para la salud debido al aporte de microorganismos vivos capaces de mejorar el equilibrio del ecosistema intestinal (como probióticos). 6) Consumo moderado de carne roja y procesada, preferentemente magras, en cantidades pequeñas como parte de guisos, bocadillos, y otras recetas a base de verduras y cereales, ya que el exceso de grasas animales en la dieta no es saludable. 7) Abundante consumo de pescado, y moderado de huevos. Pescado azul como mínimo una o dos veces a la semana, ya que a sus grasas se les atribuyen propiedades protectoras frente ECV. Los huevos contienen proteínas de muy buena calidad, grasas y muchas vitaminas y minerales que los convierten en un alimento muy nutritivo: se ha aconsejado un consumo de tres o cuatro huevos a la semana como una buena alternativa a la carne y al pescado. 8) La fruta fresca como postre habitual, siendo ocasional el consumo de dulces y pasteles. Las frutas son alimentos muy nutritivos que aportan color y sabor a la alimentación diaria y una buena alternativa como almuerzo y merienda. 9) El agua es la bebida por excelencia en el mediterráneo. El vino debe tomarse con moderación y durante las comidas. 10) Realización diaria de actividad física adaptada a nuestras capacidades. Dieta atlántica La dieta atlántica tradicional se caracteriza por la abundancia de alimentos de temporada, locales, frescos y mínimamente procesados, así como de alimentos de origen vegetal (frutas, vegetales, patatas, pan y cereales, nueces, castañas, leguminosas, algas), pescados, moluscos y crustáceos (principalmente de mar, pero también de río), y un consumo moderado de lácteos, carne (principalmente de cerdo, ternera y caza), huevos y postres (compuestos principalmente de harina, huevos y frutos secos). Además, el uso frecuente de aceite de oliva para aderezar y cocinar, y de técnicas culinarias como la cocción, la plancha, el horno o guiso. Nutricionalmente destaca su abundancia en hidratos de carbono complejos, fibra, ácidos grasos poliinsaturados omega-3, monoinsaturados (oleico), ácido linoleico conjugado (CLA), componentes funcionales y bioactivos, un aporte completo de vitaminas y minerales, y variedad de proteínas animales y vegetales con un buen perfil de aminoácidos. La incorporación de una gran variedad de alimentos a la dieta de forma diaria y semanal, junto a unas adecuadas cantidades de los mismos, tipo de preparación culinaria, y cierto atractivo gastronómico, permite construir una dieta saludable. En este contexto, el modelo de la pirámide atlántica de los alimentos (que incluye recomendaciones sobre la frecuencia y número de raciones de consumo de los diferentes grupos), es una buena herramienta para conseguir el aporte adecuado de proteínas, grasas, hidratos de carbono, minerales, vitaminas, agua, energía y componentes bioactivos o funcionales. Introducción 91 Figura 16. Pirámide de la Dieta mediterránea. Fundacion Dieta Mediterránea, página web, 2019 16. Figura 17. Pirámide de la dieta atlántica: saludable, funcional y bioactiva. Fundación Dieta Atlántica, Universidad de Santiago de Compostela, 2009 17. 92 Cambios recientes y dieta actual En las últimas décadas, y paralelamente al desarrollo socioeconómico, en España ha tenido lugar una “transición nutricional” con cambiosen aspectos cualitativos y cuantitativos de la alimentación, relacionados con factores económicos, sociales, demográficos y de salud. El Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación (MAPA) muestra que la alimentación tradicional se ha visto desplazada por otra considerada de prestigio, simbólica, gastronómica, hedónica, pero no necesariamente de buena calidad nutricional. La dieta actual española se caracteriza por una mayor densidad energética, debido a una mayor presencia de azúcar añadido y grasas (principalmente de origen animal) y a una menor de carbohidratos complejos y de fibra. Esto se debe a la disminución del consumo de productos frescos, pan, patatas y leguminosas, y al aumento de alimentos de origen animal, manufacturados (sólidos y bebidas), y fuera de casa 37,134,701-703. Los cambios en el estilo de vida, que dedican menos tiempo a la compra y preparación de las comidas, encuentran en el mercado actual una alta variedad y disponibilidad de alimentos, incluyendo el grupo de precocinados y procesados de fácil preparación y rápido consumo, caracterizados en general por una alta densidad energética, ricos en grasas saturadas y azucares simples, al igual que aquellos que se recomiendan limitar y que clásicamente se han mostrado en la cima de la clásica pirámide de alimentos: azúcares, snacks dulces y salados, embutidos, grasas, bebidas azucaradas. El consumo de estos productos manufacturados, de gran palatabilidad y muy baja calidad nutricional, ha presentado un incremento notable en nuestra población, aunque siempre se ha recomendado un consumo opcional y ocasional de debido a que favorecen el riesgo de obesidad y sus comorbilidades 38,704. Por ejemplo, la dieta atlántica original responde a un patrón tradicional y saludable, como evidencia el hecho de que Galicia sea una de las comunidades autónomas españolas con mayor índice de longevidad 17. Sin embargo los perfiles nutricionales en Galicia han cambiado, observándose diferentes proporciones en el consumo de macronutrientes sobre el total energético desde el año 1965 hasta 1999: las grasas aumentaron del 25.9% al 47%, las proteínas del 12% al 14%, y los hidratos de carbono descendieron del 58,7% al 39%, observándose a su vez un descenso muy marcado del consumo de patatas y pan (de 874 g a 150 g) y aumentando el consumo de proteínas y grasas animales 134. En 1986 el estado nutricional y los hábitos alimentarios de la población de Galicia mostraban características alineadas con las nacionales, según el perfil nutricional de los países desarrollados 705. Los patrones alimentarios tradicionales (basados en la dieta mediterránea, y mediterránea-atlántica caracterizadas por un consumo relativamente alto de vegetales, aceites vegetales y pescado) están desapareciendo, especialmente en poblaciones jóvenes, y las tendencias muestran una modificación hacia los patrones típicos del noreste de Europa 706. Con respecto a otros países europeos, la ingesta de grasa es especialmente elevada en los niños españoles (sobrepasando el 40%de la ingesta energética), aunque el consumo de bebidas azucaradas en los países del sur aún es menor que la media europea 706. Además, en relación a la obesidad, en el caso de los adolescentes se ha observado especialmente un elevado consumo de bebidas azucaradas, la Introducción 93 ausencia del desayuno y una baja frecuencia temporal de ingesta; tendencias en aparente aumento 174. En general, los patrones alimentarios de la población europea se caracterizan principalmente por una ingesta de grasa elevada y un bajo consumo de futas, verduras, y cereales integrales (lo cual implica un bajo consumo de fibra) 706. Por tanto, la actual sinergia de la elevada densidad energética con el bajo poder saciante resulta en un patrón dietético obesogénico. La elección de la dieta corresponde a la disponibilidad de alimentos, a las tradiciones, costumbres, tabúes religiosos, a las características geográficas y disponibilidad económica y a la educación nutricional recibida por parte de la familia y sociedad. Actualmente la alimentación incluye un valor como gratificación emocional. El acto de la ingesta se asocia con estados anímicos positivos y se utiliza (incluso en ausencia de apetito y consciencia, y contra nuestra salud) para compensar estados negativos o para reforzar ciertas conductas, -incluyendo los premios de los padres hacia sus hijos 701. Las elecciones alimentarias anteriores influyen sobre las posteriores, por lo que es muy importante que desde el inicio de la vida sean las más saludables 134. A medida que los niños crecen, su entorno social se amplía, y la influencia de los padres sobre las elecciones dietéticas se debilita mientras aumenta la de los iguales, al aumentar el número de comidas realizadas fuera de casa, y el número de sus decisiones. Los hábitos dietéticos se inician a partir de los tres o cuatro años y se establecen a partir de los once, con una tendencia a consolidarse a lo largo de toda la vida 701. Por eso la infancia es un periodo crucial para actuar sobre la conducta alimentaria, a través de una buena educación nutricional que consiga que las elecciones sean las adecuadas, ya que las costumbres adquiridas en esta etapa van a ser determinantes del estado de salud del futuro adulto 701,707. Los hábitos alimentarios se transmiten a través de la familia, por lo que los niños aprenden de generaciones anteriores en un entorno socio-cultural diferente. Numerosos estudios muestran evidencia de similares estilos de vida entre padres e hijos. En familias con hábitos alimentarios deficientes, la relación entre la ingesta de grasa y el IMC de los padres con la obesidad de los hijos puede ser un indicador de la influencia familiar en el estado nutricional del niño, destacando significativamente la asociación entre la obesidad materna y el mayor consumo de grasa por los hijos. Estas similitudes familiares en los hábitos alimentarios pueden explicar parcialmente modelos familiares y tendencias de obesidad que persisten en un 30-60% de los adultos 708. La alimentación de los menores preocupa a los mayores, por lo que los niños aprenden a manejarla como arma para manifestar sus conflictos y demostrar su autonomía y poder sobre los adultos. Enseñar buenos hábitos alimentarios requiere paciencia, tranquilidad y respeto hacia los gustos personales. Los niños están predispuestos fisiológicamente a preferir alimentos densos en energía, azucarados y salados, y a rechazar nuevos alimentos; cuanto antes descubran nuevos alimentos, antes querrán probarlos. Su aceptación aumenta haciendo las comidas atractivas en cuanto al cocinado y presentación, ofreciendo el alimento varias veces y por imitación, en un entorno social positivo 707,709,710. La comida en el comedor escolar se convierte para muchos niños (especialmente para aquellos procedentes de familias con un bajo nivel económico) en un suplemento nutricional de 100 Objetivos 101 Objetivo general Analizar las posibles asociaciones entre la dieta, la obesidad y distintos biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación, y daño endotelial, presentes en los niños y adolescentes españoles. Objetivos específicos 1. Identificar los patrones de consumo de alimentos en niños y adolescentes españoles. 2. Estudiar las asociaciones entre .la obesidad y los patrones dietéticos de niños y adolescentes españoles 3. Describir las asociaciones entre los patrones dietéticos de niños y adolescentes españoles y diversos biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación y daño endotelial. 4. Evaluar si la presencia de obesidad afecta a la relación entre los patrones dietéticos y los diversos biomarcadores de estrés oxidativo e inflamación en niños y adolescentes españoles. 102 103 METODOLOGÍA 104 Metodología 105 Diseño experimental Se trata de un estudio observacional, de tipo caso-control (obesidad/sobrepeso presente o no), multicéntrico, con un total de 674 niños de entre 5 y 16 años de edad, procedentes de los respectivos Servicios de Atención Primaria correspondientes al área de los tres hospitales españoles que realizaron el reclutamiento (Hospital Universitario “Reina Sofía” de Córdoba; Hospital Universitario de Santiago de Compostela; Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza), entre los años 2006 y 2014. Los criterios de inclusión fueron: - Grupo de casos: IMC ≥ punto de corte correspondiente a 25 kg/m2 según criterios de la IOTF 5,68. - Grupo de controles: IMC <25 kg/m2 según criterios de la IOTF 5,68. - Etnia caucásica - Edad entre 5 y 16 años. - Ausencia de enfermedad o tratamiento relacionada con el estado nutricional u obesidad endógena. Los criterios de exclusión fueron: - Edad <5 años o ≥ 17 años. - Etnia no caucásica. - Bajo peso o desnutrición en el momento del estudio (según criterios de Cole 68). - Pérdida significativa de peso en los últimos dos meses. - Peso al nacer < 1500 g. - No poder cumplir los procedimientos del estudio. - Participar en otro proyecto de investigación o haber participado en los últimos tres meses. - Haber realizado actividad física superior a 2 horas en las 24 horas previas a la obtención de muestras. - Estar sometidos a tratamiento dietético o de estilos de vida en los últimos tres meses. - Presentar proceso infeccioso activo o enfermedad inflamatoria crónica en curso o en los últimos 3 meses. - Presentar dislipemia familiar monogénica. - Presentar enfermedades congénitas y síndromes mal formativos. - Presentar diabetes u otra enfermedad endocrinológica. - Presentar enfermedades crónicas hepáticas, renales, cardíacas, digestivas, respiratorias, neurológicas. - Toma continuada de fármacos: hipoglucemiantes orales o insulina; hipolipemiantes y coadyuvantes; antihipertensivos o antiarrítmicos; antiinflamatorios y fármacos relacionados (incluidos AINEs, corticoides y broncodilatadores); antibióticos, antifúngicos y antivirales; ansiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos; tratamientos hormonales o anticonceptivos. Metodología 106 La población estudiada en el presente trabajo corresponde a la del proyecto GENOBOX (“Asociación entre biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación, riesgo cardiovascular y variantes génicas en niños obesos”). Este proyecto fue subvencionado entre los años 2011 y 2014 por el Ministerio Español de Ciencia e Innovación, y el Instituto de Salud Carlos III, con los números de expediente PI11/01425, PI11/02042, PI11/02059. Figura 18. Resumen del protocolo del estudio. Tras un encuentro inicial con los niños y adolescentes que acudieron voluntariamente remitidos desde los centros sanitarios de Atención Primaria de la misma área de salud que los hospitales de referencia, los que cumplieron los criterios de inclusión fueron invitados a participar. Estos sujetos acudieron bien para tratar su sobrecarga ponderal, bien para descartar alguna patología (se incluyeron una vez confirmada su ausencia), o bien de forma voluntaria para participar en el estudio. Se informó sobre el propósito y los procedimientos del estudio a los niños y a los padres o tutores de los niños, previamente a la firma del consentimiento informado (por parte de tutores y participantes mayores de 12 años de edad). La pertenencia a los brazos de caso o control, se determinó al clasificar a los participantes según las referencias de la IOTF 5 y las tablas nacionales de referencia 713 para su IMC en normopeso, sobrepeso u obesidad. Una vez firmado el consentimiento informado se procedió a la realización de historia clínica, extracción de muestra de sangre para su estudio, valoración de composición corporal, valoración de actividad física (acelerometría), y recogida de datos (incluyendo frecuencia de consumo de alimentos), en el cuestionario previamente diseñado según el mismo protocolo acordado previamente entre los diferentes centros. La historia clínica y la exploración física fue realizada por los facultativos implicados en el estudio, la valoración de composición corporal y de estilos de vida por las dietistas-nutricionistas, y la extracción de sangre por enfermeras entrenadas. Para el estudio que nos ocupa se incluyeron de forma inicial a todos los individuos que realizaron el cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos (CFCA):793sujetos con edades comprendidas entre los 5 y los 16,9 años. Al realizar el tratamiento estadístico del CFCA, en las fases de depuración de datos (outliers, etc.) se eliminaron algunos participantes, quedando finalmente 764 sujetos incluidos en el estudio final:178 (26,4%) clasificados con normopeso, 165 (24,5%) con sobrepeso, y 331 (49,1%) con obesidad. Para ver más detalles consultar el apartado correspondiente. Visita 1 •Exploración física y asignación al grupo de caso o control •Firma del consentimiento informado Visita 2 •Extracción de muestra de sangre •Realización de mediciones de composición corporal •Cumplimentación del cuestionario del estudio GENOBOX •Colocación de acelerómetro para estudio de actividad fisica) Metodología 107 Cumplimento de normas éticas Este trabajo cumplió con las normas éticas relativas la realización de trabajos de investigación vigentes en el momento de su diseño. En todo momento se aplicaron los principios éticos relativos a la investigación médica con seres humanos, formuladosen la Declaración de Helsinki de 1964 (y sus posteriores revisiones publicadas por la Asociación Médica Mundial), los recogidos en el Convenio del Consejo de Europa relativo a los derechos humanos y la biomedicina, en la Declaración Universal de la UNESCO sobre los derechos humanos, así como los requisitos establecidos en la legislación española en el ámbito de la investigación biomédica, la protección de datos de carácter personal, y la prevención de riesgos laborales. Este estudio fue aprobado por las Direcciones Médicas y los Comités Éticos de Investigación de referencia de los hospitales implicados. En concreto en Aragón (CCAA del hospital coordinador) por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA), considerando que cumplió los requisitos de la Ley 14/2007, de 3 de Julio, de Investigación Biomédica, así como por la Dirección Médica del Hospital Clínico Lozano Blesa y del Área de Salud correspondiente. Padres y niños fueron debidamente informados, tanto de las exploraciones que iban a ser realizadas como de sus objetivos y resultados. A todos se les presentó el proyectoverbalmente de forma detallada, se les dio una hoja de información relativa al estudio y se les ofreció participar en el mismo. Una vez aceptada su participación, se pidió la conformidad previa por escrito, por parte de cada participante ≥ 12 años y siempre de su padre/madre o tutor/a. Se adjuntan como anexos los modelos de las hojas informativas y de los consentimientos informados utilizados. Factores sociodemográficos Para el análisis de los factores socio-demográficos se recogieron datos sobre la edad, el género, la educación de la madre, y el centro de origen (hospital de referencia de la residencia habitual). Edad. Se calculó a partir de la fecha de nacimiento del paciente y la fecha del momento de realización del estudio, obteniendo un formato que incluía una cifra decimal. Para ello se utilizó el programa Excel®. Se recogió la población con edades comprendidas entre los 5 y los 16,9 años, por considerarse población escolar y pediátrica a nivel clínico práctico, con los condicionantes epidemiológicos y alimentarios que acompañan Grupo de edad. Se establecieron dos categorías para la edad: de 5 y 11,9 años, y de 12 a 16,9 años. Éstas se establecieron en base a las posibles diferencias de conducta alimentaria debidasprincipalmente al desarrollo cognitivo y psico-social en los diferentes tipos de ambiente escolar. Género. Varón o mujer. Metodología 108 Educación materna. Se utilizó la Clasificación Internacional Normalizada de la Educación (ISCED) 714, registrando el mayor nivel educativo alcanzado por la madre. En comparación con otros indicadores socioeconómicos, el nivel educativo de la madre es la que presenta la asociación más fuerte con factores no saludables, como la adiposidad, tanto en niños como en adolescentes 715.Se crearon tres niveles de educación (bajo, medio, alto) de los seis niveles del cuestionario: niveles ISCED 1, 2 o 3 para el niveles educativo bajo; niveles 4 o 5 para el medio; y niveles 6 o 7 para el alto. También se incluyó la posibilidad de respuesta “no sabe / no contesta”. 1. Sin estudios 2. No sabe leer o escribir 3. Estudios de 1º Grado (estudios primarios, EGB hasta 5º) 4. Estudios de 2º Grado, primer ciclo (Graduado escolar, EGB hasta 8º, Bachiller elemental) 5. Estudios de 2º Grado, segundo ciclo (Bachiller Superior, FP, BUP, Aprendizaje y Maestría industrial, COU) 6. Estudios de 3º Grado, primer ciclo (Perito, Ingeniero técnico, Escuelas Universitarias, Magisterio) 7. Estudios de 3º Grado, segundo y tercer ciclo (ingeniero superior, Licenciado, Doctorado, Máster) 8. NS/NC Maduración sexual Estadío puberal. La pubertad es la fase del desarrollo en la cual se adquiere la madurez sexual, presentando cambios físicos y hormonales, así como conductuales y psicológicos. En la evaluación del desarrollo puberal se emplearon los estadios de Tanner 716, definiendo las características sexuales externas primarias y secundarias, tales como el tamaño de las mamas o el volumen testicular (orquidiometría), el vello púbico y el axilar. En cada centro, un médico designado para tal propósito realizó un breve examen físico para determinar en cuál de los cinco estadíos se encontraba el participante. Con estos datos, se dividió la población de estudio en dos grupos o categorías: - Prepúberes: estadio de Tanner I. - Púberes: estadios de Tanner II, III, IV o V. Actividad física La información sobre actividad física (AF) fue obtenida mediante un cuestionario que fue cumplimentado por los padres con las siguientes preguntas: 1) “¿Su hijo/a es miembro de algún clubdeportivo?”. A lo que los padres debían de responder “sí” o “no”. 2) “Si realiza algún deporte más de una hora a la semana, especificar cuál”. Esta última pregunta fue dicotomizada para construir una nueva variable en base a las dos preguntas descritas: “práctica deportiva”. Aquellos niños que practicaban un deporte y/o eran miembros de un club deportivo fueron categorizados como activos en la práctica deportiva activa, y el resto como no activos en la práctica deportiva. Metodología 109 Composición corporal Dietistas-nutricionistas entrenados realizaron las diferentes mediciones de composición corporal en cada hospital a los niños descalzos yen ropa interior, en presencia de sus padres/tutores. Los parámetros valorados en este estudio se determinaron utilizando técnicas antropométricas y de impedancia bio-eléctrica (BIA), tal como se detalla a continuación. Antropometría Todas las mediciones se realizaron según procedimientos estandarizados según la Asociación Internacional para el estudio de la Cine-Antropometría (ISAK) 717, y criterios internacionales para niños y adolescentes 718-721. Se determinaron el peso corporal (kg), la estatura (cm), los perímetros de cintura y cadera (cm), los pliegues de bíceps, tríceps, abdominal y subescapular (mm). Para todas las mediciones directas, se tomaron dos medidas consecutivas, y el valor medio de ambas fue considerado como valor definitivo. Peso. Para la determinación de este parámetro se utilizó la báscula electrónica Tanita® BC 420 SMA, con una precisión de 100 gramos, expresando el valor obtenido en kilos (kg), con una cifra decimal. Para la medición el niño permaneció de pie encima de la báscula sin otro punto de apoyo 722. Peso Z-score. Se calculó la puntuación Z del peso, acorde con edad y género, para determinar el múltiplo o fracción de desviación estándar que un individuo se separa de la media según la fórmula: 𝑍 = 𝑝𝑒𝑠𝑜−peso50 𝐷𝑆 donde, Z representa la “score standard deviation”; peso50 la media del peso para la edad y el género correspondiente al sujeto de estudio, y DS la desviación típica o estándar. Para el cálculo de esta variable se emplearon como referencia las curvas del estudio de crecimiento de Hernández de 1988 72. Se hizo referencia a dicho estudio por recomendaciones de la “Guía de Práctica Clínica sobre la Prevención y el Tratamiento de la Obesidad Infantojuvenil” (GPCOI) 75. El valor obtenido se expresó en desviaciones estándar. Estatura. Se utilizó un estadiómetro (Seca® modelo 225), con una precisión de 0,1 cm. La técnica requiere colocar al sujeto de estudio de pie, descalzo, con la cabeza colocada de tal forma que el plano de Frankfurt sea horizontal, con los pies juntos, las rodillas en extensión, y los talones, las nalgas y la espalda en contacto con la pieza vertical del aparato medidor 722. El valor obtenido se expresó en centímetros (cm) con una cifra decimal. Estatura Z-score. Se calculó la puntuación Z de la estatura, conforme a edad y género, para determinar el múltiplo o fracción de desviación estándar que un individuo se separa de la media según la fórmula: 𝑍 = 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑡𝑢𝑟𝑎−estatura50 𝐷𝑆 Metodología 116 (mermelada, miel, mantequilla, etc.), cereales (pan, pasta, arroz, etc.) y aperitivos o snacks (frutos secos, dulces, pasteles, chocolate, palomitas de maíz, ganchitos, etc.). Además, el cuestionario se adaptó a la población de estudio, incluyendo ejemplos de alimentos tradicionales o comunes en España para cada uno de los grupos o subgrupos de alimentos a evaluar. El cuestionario fue cumplimentado por dietistas-nutricionistas entrenadas a tal fin, al entrevistar a los padres en presencia de los niños. Los padres debían proporcionarla información sobre el número de veces que su hijo/a había consumido los alimentos incluidos en el cuestionario durante las 4 semanas anteriores. Para facilitar las repuestas a los padres, se adoptó una escala utilizada en un estudio previo 735,736 que incluyó las siguientes categorías de consumo: - “nunca/menos de una vez a la semana” - “de 1 a 3 veces por semana” - “de 4 a 6 veces por semana” - “1 vez al día” - “2 veces al día” - “3 veces al día” - “4 o más veces al día” - “no sabe/no contesta”. Inicialmente, 793 participantes de entre 5 y 16,99 años cumplimentaron el CFA del proyecto GENOBOX: 395 prepúberes (210 varones, 185 mujeres) y 398 púberes (161 varones, 237 mujeres). Revisión y preparación de la base de datos Con el objetivo de utilizar las respuestas reportadas pararealizar el análisis de patrones dietéticos, las resultantes variables se transformaron en frecuencias de consumo semanales utilizando un factor de conversión, representadas por un número entre 0 y 30. Además, las respuestas se organizaron en las variables o ítems alimentarios que se muestran en la siguiente tabla (tabla 5), de acuerdo a la literatura previa, y teniendo en cuenta las características del colectivo de estudio español. Tabla 5. Descripción de los alimentos incluidos en la composición de los ítems alimentarios estudiados. Ítem alimentario Alimentos incluidos Verdura y patata Vegetales cocinados (p.e. col, coliflor, brócoli, judías verdes, etc.) y patatas cocinadas (no fritas) Legumbres Legumbres (lentejas, garbanzos, alubias) Patatas fritas Patatas fritas, chips Ensalada Vegetales crudos (p.e., lechuga, tomate, pepino) Fruta sin azúcar añadido Frutas frescas (también licuadas) sin azúcar añadido Fruta con azúcar añadido Frutas frescas (también licuadas) con azúcar añadido Agua Agua mineral y del grifo Zumo natural Zumos de frutas naturales (p.e. de naranja, manzana) Metodología 117 Bebidas azucaradas Bebidas azucaradas, incluyendo las deportivas, energéticas, té embotellado o en lata, zumo envasado de fruta Refrescos dietéticos Bebidas light o bebidas refrescantes sin azúcar (p.e. refrescos light, zero, agua aromatizada sin azúcar) Cereales de desayuno azucarado Cereales de desayuno o muesli azucarados o chocolateados Cereales de desayuno no azucarados Cereales de desayuno no azucarados, muesli natural, copos de avena Leche sin azúcar Leche entera, desnatada y semi desnatada, no azucarada Leche con azúcar Productos lácteos azucarados (leche, batidos) Yogur sin azúcar Yogur o kéfir entero, desnatado o semidesnatado, sin azúcar Yogur con azúcar Yogur y bebidas fermentadas, (productos azucarados, bien sean enteros, desnatados o semidesnatados) Pescado no frito Pescado no frito, blanco o azul y palitos de cangrejo Pescado frito Pescado frito, blanco o azul y varitas de pescado Embutidos Productos cárnicos listos para comer (embutidos, conservas) Carne no frita Carne fresca, no frita (pollo, pavo, vacuno, cerdo, cordero) Carne frita Carne fresca, frita (pollo, pavo, vacuno, cerdo, cordero) Huevos fritos Huevos fritos o revueltos Huevos no fritos Huevos, duros, escalfados, pochados, pasados por agua Mayonesa Mayonesa y derivados (p.e. salsa rosa, tártara, etc.) Untables a base de chocolate o nueces Untables a base de chocolate o nueces (avellana, etc.) Mantequilla, margarina y nata Mantequilla, margarina, nata Kétchup Ketchup Pan refinado Pan refinado, biscotes refinados o pan de molde refinado Pan integral Pan integral, biscotes integrales, pan de molde integral Pasta y arroz Pasta, arroz, fideos Pizza Pizza Comida rápida Hamburguesas, perritos calientes, kebabs Frutos secos y semillas Frutos secos y semillas (nueces, semillas y frutas desecadas) Aperitivos salados Aperitivos de maíz, palomitas, cheetos, gusanitos… Chocolate Chocolate de tableta, barritas de chocolate Precocinados Precocinados como croquetas, empanadillas, lasañas, barritas de pescado, san Jacobo, etc. Caramelos y golosinas Caramelos, golosinas, gominolas, chucherías Repostería Galletas, pastelitos, tortas o bollos, barritas de cereales, tartas Helados Helados, polos, sorbetes de fruta Aceite de oliva y girasol Aceite de oliva y girasol Bebidas calientes Café, té, infusiones Queso Queso (fresco, curado o semicurado, de untar, rallado) Azúcares añadidos Azúcar añadido, miel, cacao soluble, mermelada, membrillo Productos de soja Productos sustitutos de la carne y productos derivados de la soja Se realizaron algunos ajustes previos para tener en cuenta la relevancia de los sujetos para el estudio de sus datos y la redundancia de las variables dietéticas a estudiar. Metodología 118 En base a las variables transformadas en frecuencia semanal de los grupos de alimentos citados en la tabla, se determinaron para su posterior eliminación aquellos participantes que no contestaron al menos al 50% de losítems (22), perdiendo 28 sujetos, por lo que la muestra se redujo a 765 individuos. Se revisó la adecuación de todas las variables de FCA en términos de relevancia para su inclusión en el análisis de clústeres. Primero se eliminaron aquellas para las que se mostrase una respuesta de “nunca o menos de 1 vez por semana” en al menos el 95% de los participantes. De esta manera se eliminó la variable “productos sustitutos de la carne y productos derivados de la soja”, quedándonos por tanto con 43 ítems. Seguidamente, se revisó la multicolinealidad, estudiando las correlaciones lineales bivariadas entre los 43 ítems a estudiar, demostrando la ausencia de variables redundantes a través del análisis de la R de Pearson (siempre menor a 0,5). Posteriormente se utilizó la imputación múltiple para estimar los restantes valores perdidos para las FCA, utilizando como predictores los datos de las variables de edad, origen, IMC, y género732,737. Los valores se imputaron 5 veces para cada variable y sujeto, y posteriormente se calculó el valor de cada media, recuperándolas para completar los datos omitidos en una nueva base de datos utilizada únicamente para la identificación de los clústeres. Para controlar los valores atípicos (outliers) se ejecutaron varias acciones, identificándolos a través de los siguientes tres procedimientos: - Construcción de diagramas de cajas. A través de diagramas de cajas se identificaron algunos valores atípicos, reduciéndolos a los valores de referencia inmediatamente anteriores (sin eliminar los sujetos). - Cálculo de desviaciones estándar (FRCA) y aplicación de criterios lógicos. Se calcularon las frecuencias relativas de consumo de alimentos (FRCA) o puntuaciones Z (Z scores) en referencia a nuestra muestra para cada variable y sujeto, para su contrastación con los valores reales reportados. De esta manera se consideró eliminar de la base de datos a aquellos sujetos que reportasen puntuaciones por encima de 5DE en alguna variable, considerando que sus respuestas no fueron reales (p.ej.: FC de cereales azucarados de 5 veces al día o más). De esta manera se eliminaron un total de 28 sujetos: 12 para “cereales azucarados”, 8 para “helados”, y 8 para “kétchup y otras salsas comerciales”. - Prueba de distancia multivariable de Mahalanobis. Sus resultados indicaron la eliminación de otros 63 participantes. Tras la eliminación de los valores atípicos localizados de forma uniy multivariable, la muestra se redujo a 674 sujetos, con los que se realizaron los siguientes análisis de clústeres. Metodología 119 Figura 20. Evolución del tamaño muestral durante la revisión de la relevancia y calidad de sus datos. Análisis estadístico El programa SPSS, versión 19 (IBM, Chicago, IL, EEUU), se utilizó para realizar todos los análisis estadísticos. El programa Excel (Microsoft, Redmon, Washington, EEUU) se utilizó para diseñar la base de datos inicial y realizar el volcado de datos (versión 10.0), así como los gráficos posteriores al estudio de los datos en SPSS (versión 16.0). Se aplicó estadística analítica a partir del contraste de hipótesis, con el objetivo de establecer diferencias entre dos o más grupos de individuos con respecto a una misma variable. Para ello se construyó una Hipótesis Alternativa (H1), que es la queremos demostrar, y una Hipótesis Nula (H0), que es la opuesta. El grado de significación estadística se fijó en un valor p menor o igual a 0,05. Se utilizaron los test de Kolmogorov-Smirnov 33 (para variables con más de 50 valores a estudiar) y de Saphiro Wilk (para variables con menos de 50 valores), para comprobar la distribución normal de las variables de estudio. Algunas variables fueron transformadas para aproximarlas a una distribución normal, aplicando su logaritmo decimal (HDLc, GR, resistina, TNFα, aPAI-1, selectina, sVCAM-1, MMP-9), o raíz cuadrada (SOD, HGF). El test de Levene se utilizó para estimar la homogeneidad de las varianzas. Las variables nominales se presentaron en forma de frecuencias relativas expresadas en porcentajes, y para las variables continuas como media y desviación estándar: X (DE). 793 674 Sujetos con cuestionarios cumplimentados 28 28 63 Contestaron a < 50% de los ítems. Con FRCA > 5 DE, para: cereales azucarados (12), helados (8), kétchup (8). Prueba de distancia multivariable de Mahalanobis insatisfactoria. Metodología 120 El coeficiente de contingencia cuadrática (χ2), y el coeficiente C de Pearson -por el método de Montecarlo (al 99% de confianza) o por el método de la prueba exacta cuando las limitaciones de cálculo lo permitieron-, se utilizaron para analizar las correlaciones entre las variables cualitativas con distribución normal. Para comparar los valores de las variables continuas se decidió utilizar el test de la t de Student para muestras independientes, o el análisis de la varianza (ANOVA) en caso de comparar muestras independientes de distribución normal (dos o más de dos, respectivamente), así como el test de la U de Mann-Whitney en caso de distribución no normal. Estas pruebas se utilizaron cuando no fue necesario ajustar el análisis por ninguna covariable (por ejemplo, para los estudios descriptivos que reflejaron las diferencias entre clústeres para las FRCA). El análisis por regresión linealcon la prueba de los efectos inter-sujetos se realizó con el modelo aditivo ajustado por covariables, así como el análisis de la covarianza (ANCOVA) del modelo lineal general (MLG), para estudiar la asociación independiente entre la pertenencia a los clústeres dietéticos (variable independiente) y los diferentes indicadores de composición corporal y biomarcadores (variables independientes).Estos se realizaron separadamente en las diferentes categorías deestadío ponderal, género y grupo etario, dado que los indicadores analizados presentan interacciones por género y edad. Además, en estos análisis también se utilizaron como covariables de ajuste la práctica deportiva y el origen de reclutamiento, añadiendo la educación materna en el estudio de los indicadores de composición corporal, y el IMC en el estudio de los biomarcadores. Para estudiar las diferencias, como grupo de referencia se eligió el patrón dietético del clúster que más se acercase a las recomendaciones alimentarias. Clústeres dietéticos El análisis de conjuntos o clústeres se utilizó para crear grupos nominales de sujetos con diferentes patrones dietéticos. Los clústeres se identificaronsobre los ítems alimentarios incluidos en la anterior tabla (puntuaciones Z). Se optó por realizar los clústeres en base a las puntuaciones Z de sus frecuencias de consumo, es decir, frecuencias relativas, para estandarizar los valores de cada variable, y por tanto reducir el efecto de la variación entresus medias y varianzas 738.De esta manera se evita que la contribución de cada variable sea mayor o menor según su rango, ya que de lo contrario la diferencia de sus varianzas afectaría a la construcción de los resultantes clústeres35. Un valor positivo indica una mayor frecuencia de consumo y uno negativo una menor (respecto al valor de la media para la población estudiada). El proceso de identificación de clústeres se dividió en dos pasos, aplicando una combinación de agrupación jerárquica (método de Wards basado en el cuadrado de las distancias euclídeas) y no jerárquica (el método iterativo de K medias)739,35, de esta forma se minimizaron parte de las desventajas de cada uno de los métodos aprovechando igualmente las ventajas de ambos. Además, para reducir la alta sensibilidad a los valores atípicos del método de Ward, tal y como se ha descrito previamente, antes de proceder a la identificación de clústeres se eliminaron los valores atípicos univariados (valores cinco desviaciones estándar por encima o por debajo de la media) y los valores atípicos multivariados (aquellos con valores altos de la distancia de Mahalanobis) para cualquiera de las 43 variables analizadas. Metodología 121 Aplicando el método de Ward, se identificaron y compararon varias posibles soluciones (para un rango de entre 2 y 5), considerando los coeficientes y el nivel de fusión, antes de implementar el siguiente paso. Para determinar el número óptimo de clústeres a construir, se decidió utilizar los métodos gráficos del codo y del dendrograma por su sencillez, ya que no existe un criterio objetivo o ampliamente válido.  El método del codo utiliza los valores de la inercia (suma de las distancias al cuadrado de cada sujeto del clúster a su centroide) obtenidos tras aplicar el K-means a los diferentes números de clústeres (coeficientes del historial de conglomeración). Dichos valores se representan en un gráfico lineal respecto al número de clústeres, apreciándose un cambio brusco (codo) en la evolución de la inercia, que nos indica el número óptimo de clústeres a seleccionar para la muestra estudiada.  El dendrograma es una representación gráfica con forma arborescente que agrupa los datos en categorías, según su similitud, obtenido tras aplicar el método jerárquico de análisis de clústeres. Aquellos sujetos y grupos de sujetos similares se representan enlazados en una posición determinada por el nivel de similitud entre sus datos (en función de una medida de distancia). De forma que cuanto mayor es la distancia del enlace mayor es la diferencia entre los grupos. En el segundo paso, se aplicó un procedimiento de agrupamiento iterativo no jerárquico de K-medias, especificando el número de clústeres identificados en el primer paso, utilizando por tanto ese número (k) de semillas iniciales aleatorias y un máximo de 100 iteraciones, optimizando la clasificación para refinar aún más la solución preliminar. Con el objetivo de encontrar un patrón de agrupación estable, se obtuvieron soluciones a partir de diferentes semillas iniciales, generando iteraciones hasta que no se observaron cambios en los centroides de los clústeres. Se tomó como criterio de elección de la solución de los clústeres su inestabilidad e interpretabilidad. Para evitar las limitaciones en el análisis derivadas de la inestabilidad en los resultados, el tercer paso fue probar la estabilidad y reproducibilidad de la solución encontrada. Para ello, se tomó aleatoriamente una submuestra (50%) en la que se repitió el procedimiento de agrupamiento no jerárquico (K-medias). El grado de estabilidad se calculó comparando los nuevos grupos obtenidos en dicha submuestra con los de la muestra total mediante el coeficiente Kappa (κ) de Cohen, como indicador del nivel de concordancia entre los resultados de las dos pruebas 36. Además, en la selección de la solución final de los clústeres se tuvo en cuenta la interpretabilidad y la proporción de población en cada clúster. Los clústeres se etiquetaron en base a la comparación de su patrón de FRCA mediante un estudio descriptivo de los valores de las medias y desviaciones estándar de cada clúster. Además, con el objetivo de describir visualmente cada clúster y facilitar su comparación, se construyeron (en Excel®) gráficos de radar que muestran las medias de las FRCA (puntuaciones Z) para cada uno de los dos patrones dietéticos resultantes. Por último, se decidió etiquetar los resultantes clústeres en base a estos resultados y a la literatura previa. Metodología 122 123 RESULTADOS Metodología 124 Resultados: estudio descriptivo de la muestra 125 ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA En la Tabla 6 se recogen las principales características sociodemográficas y antropométricas de la muestra finalmente estudiada. Esta quedó constituida por 674 sujetos (de edad 5 - 16,9 años). Esta población, a su vez, se subdividió en tres grupos, según su IMC: normopeso, sobrepeso, y obesidad. El grupo de sujetos con normopeso presentómenores valores antropométricos (IMC y perímetro de la cintura -valores absoluto y puntuaciones Z), menor proporción de sujetos con educación materna de nivel bajo y medio, y de Santiago, y mayor proporción de sujetos con educación materna de nivel alto, y de Zaragoza. Por otro lado, el grupo con sobrepeso mostró mayor edad, y mayor proporción de mujeres, púberes y de Santiago. Por último, el grupo con obesidad, presentó menor edad, mayores valores antropométricos (IMC y perímetro de la cintura -valores absoluto y puntuaciones Z), mayor proporción de sujetos con educación materna de nivel bajo y medio, deportivamente no activos y de Córdoba. Entre los diferentes subgrupos de sujetos de acuerdo al estadío ponderal, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la distribución por grupos etarios, ni por estadíos puberales (I a V): χ2=11,367, p=0,182, como se puede ver en la Figura 21. Resultados: frecuencias de consumo de alimentos 132 Todos (n=674) p Normopeso (n=178) p Sobrepeso (n=165) p Obesidad (n=331) p Varones (n=307) Mujeres (n=367) Varones (n=95) Mujeres (n=83) Varones (n=58) Mujeres (n=107) Varones (n=154) Mujeres (n=177) Pan integral 1,7 (3,0) 1,9 (3,4) 0,264 0,5 (1,5) 0,6 (2,0) 0,787 3,2 (5,9) 2,6 (5,2) 0,576 1,7 (3,6) 2,2 (4,6) 0,306 Cereales de desayuno azucarado 1,7 (2,3) 1,9 (2,5) 0,376 2,1 (2,4) 1,9 (2,5) 0,632 1,4 (2,1) 2,1 (2,5) 0,088 1,6 (2,4) 1,8 (2,4) 0,474 Pescado frito 1,7 (2,0) 1,7 (2,0) 0,148 2,0(1,9) 2,3 (4,5) 0,558 2,5 (6,9) 1,5 (1,8) 0,186 1,7 (2,2) 1,8 (2,2) 0,653 Refrescos dietéticos 1,5 (3,8) 1,7 (4,4) 0,269 0,4 (1,4) 1,7 (5,9) 0,066 4,2 (11,2) 3,9 (11,0) 0,854 1,9 (6,4) 2,7 (9,1) 0,371 Helados 1,4 (2,0) 1,4 (1,9) 0,118 1,6 (2,1) 1,3 (1,8) 0,311 0,9 (1,6) 1,2 (1,8) 0,271 1,5 (2,0) 1,6 (2,1) 0,541 Caramelos y golosinas 1,3 (1,9) 1,4 (1,9) 0,436 1,6 (2,8) 1,5 (1,7) 0,781 1,3 (2,1) 1,3 (1,7) 0,985 1,3 (2,2) 1,6 (2,6) 0,187 Kétchup 1,5 (1,9) 1,3 (1,7) 0,317 1,6 (1,9) 1,4 (1,6) 0,401 1,7 (2,3) 1,1 (1,5) 0,066 1,4 (1,9) 1,3 (1,8) 0,545 Mantequilla, margarina y nata 1,2 (1,9) 1,2 (1,9) 0,406 1,2 (1,7) 1,5 (2,4) 0,403 0,9 (1,7) 1,2 (2,3) 0,412 1,5 (3,0) 1,3 (2,1) 0,582 Chocolate 1,2 (1,8) 1,2 (1,9) 0,676 1,8 (2,5) 1,9 (3,2) 0,791 1,0 (1,7) 1,4 (2,7) 0,327 0,9 (1,6) 1,1 (2,1) 0,314 Aperitivos salados 1,2 (1,4) 1,1 (1,3) 0,875 1,3 (1,3) 1,2 (1,3) 0,752 1,2 (1,5) 0,8 (1,1) 0,062 1,1 (1,5) 1,2 (1,4) 0,735 Frutos secos y semillas 1,0 (1,4) 1,1 (1,4) 0,852 1,3 (1,7) 1,3 (1,6) 0,770 0,9 (1,5) 0,9 (1,3) 0,992 0,9 (1,2) 1,2 (1,5) 0,114 Mayonesa 0,7 (1,3) 1,0 (1,6) 0,541 0,7 (1,1) 1,4 (2,5) 0,021 0,8 (1,4) 0,6 (1,1) 0,335 0,7 (1,4) 1,1 (2,1) 0,055 Untables a base de chocolate o nueces 0,9 (1,5) 0,9 (1,5) 0,770 1,3 (1,7) 1,6 (4,0) 0,579 0,7 (1,4) 1,5 (5,1) 0,265 1,6 (7,1) 0,7 (1,8) 0,152 Huevos no fritos 1,0 (1,4) 0,9 (1,3) 0,031 0,8 (1,3) 0,8 (1,5) 0,839 1,0 (1,5) 0,9 (1,2) 0,689 1,7 (4,1) 0,9 (1,6) 0,028 Pizza 0,7 (1,0) 0,7 (1,0) 0,763 0,9 (1,2) 0,7 (0,9) 0,224 0,7 (0,9) 0,7 (1,3) 0,687 0,7 (1,1) 0,7 (1,1) 0,772 Cereales de desayuno no azucarados 0,6 (1,7) 0,7 (1,8) 0,732 0,4 (1,4) 1,1 (3,2) 0,055 1,1 (2,9) 1,1 (5,2) 0,962 1,1 (5,0) 0,9 (4,0) 0,733 Precocinados 0,7 (0,9) 0,6 (0,9) 0,949 1,1 (3,7) 0,6 (1,0) 0,232 0,4 (0,7) 0,6 (1,1) 0,272 0,7 (0,9) 0,8 (1,2) 0,830 Fruta con azúcar añadido 0,4 (1,2) 0,6 (1,6) 0,341 0,5 (2,0) 0,2 (0,7) 0,162 0,4 (1,1) 0,8 (1,9) 0,095 0,4 (1,3) 0,7 (2,1) 0,132 Bebidas calientes 0,6 (1,9) 0,7 (2,2) 0,659 0,4 (1,2) 0,7 (2,4) 0,313 0,2 (0,8) 1,0 (2,8) 0,010 1 (2,5) 0,6 (1,6) 0,094 Comida rápida 0,4 (0,6) 0,4 (0,6) 0,254 0,6 (1,9) 0,3 (0,4) 0,118 0,4 (0,4) 0,3 (0,4) 0,193 0,8 (4,0) 0,5 (0,8) 0,446 Los valores para las variables presentadas en esta tabla se expresan como media y (desviación estándar). Las variables en negrita muestran diferencias significativas en uno o más de los grupos analizados. p: significancia de la prueba t de Student (valor p). Resultados: frecuencias de consumo de alimentos 133 Figura 23. Frecuencias semanales de consumo de alimentos en las categorías de género, según categoría ponderal. p: significancia de la prueba t de Student (valor p). *p≤0,05; **p≤0,01, ***p≤0,001. ** * * * * 0 2 4 6 8 10 12 14 Yogur con azúcar Embutidos Bebidas azucaradas Repostería Huevos no fritos Veces / semana Todos *** * * 0 5 10 15 20 25 Aceite de oliva y girasol Azúcares añadidos Embutidos Mayonesa Veces / semana Varones Mujeres Normopeso * * * * ** 0 5 10 15 20 25 30 35 Pan refinado Yogur con azúcar Embutidos Yogur sin azúcar Bebidas calientes Veces / semana Sobrepeso * ** * 0 5 10 15 20 25 30 35 Pan refinado Patatas fritas Huevos no fritos Veces / semana Obesidad Resultados: frecuencias de consumo de alimentos 134 Tabla 9. Frecuencias semanales de consumo de alimentos según categoría ponderal y edad. Todos (n=674) p Normopeso (n=178) p Sobrepeso (n=165) p Obesidad (n=331) p 5-11 años (n=439) 12-16 años (n=235) 5-11 años (n=122) 12-16 años (n=56) 5-11 años (n=98) 12-16 años (n=67) 5-11 años (n=219) 12-16 años (n=112) Agua 35,7 (14,3) 33,7(15,3) 0,090 37,5 (12,6) 36 (14,6) 0,489 34,9 (16,2) 31,6 (16,5) 0,207 35,2 (14,3) 34,0 (15,2) 0,469 Pan refinado 16,5 (8,3) 15,5 (7,9) 0,129 17,0 (6,9) 15 (9,0) 0,155 17,4 (12,9) 11,6 (7,2) 0,016 16,7 (9,7) 18,1 (11,5) 0,309 Aceite de oliva y girasol 13,0 (7,8) 11,0 (7,2) 0,001 14,7 (6,8) 14,1 (7,3) 0,630 12,1 (8,5) 9,1 (8,4) 0,029 12,8 (8,9) 11,0 (7,2) 0,041 Fruta sin azúcar añadida 9,9 (7,4) 9,6 (8,2) 0,653 9,6 (6,9) 7,8 (6,5) 0,117 10,0 (7,3) 11,0 (9,4) 0,463 10,0 (7,8) 9,8 (8,6) 0,828 Azúcares añadidos 9,6 (7,4) 9,4 (8,0) 0,683 10,7 (7,4) 10,5 (8,9) 0,892 11,0 (8,9) 8,4 (8,9) 0,084 8,5 (7,2) 9,8 (8,9) 0,182 Leche sin azúcar 9,2 (7,1) 8,7 (7,6) 0,337 8,8 (7,4) 8,3 (7,1) 0,649 10,1 (7,9) 9,9 (8,7) 0,850 9,1 (6,9) 8,4 (8,4) 0,406 Verdura y patata 6,3 (3,8) 5,9 (3,9) 0,174 6,4 (3,4) 5,7 (2,6) 0,178 7,0 (4,2) 6,2 (4,4) 0,226 6,0 (4,1) 6,2 (6,3) 0,742 Yogur con azúcar 6,5 (6,3) 5,1 (5,9) 0,006 5,6 (6,0) 4,9 (6,4) 0,513 5,7 (5,6) 6,0 (11,3) 0,843 7,9 (9,1) 6,1 (9,9) 0,109 Carne no frita 5,5 (3,0) 5,6 (2,9) 0,842 5,3 (2,9) 5,7 (2,5) 0,422 5,4 (3,1) 6,3 (3,7) 0,089 6,1 (4,8) 5,4 (3,4) 0,173 Queso 4,8 (4,5) 5,1 (4,6) 0,454 5,5 (6,8) 5,5 (6,8) 0,993 4,7 (4,7) 4,7 (6,3) 0,982 4,8 (5,1) 5,7 (6,2) 0,176 Pasta y arroz 4,8 (3,0) 4,7 (2,6) 0,619 4,9 (3,1) 4,2 (2,2) 0,180 5,4 (5,2) 5,6 (6,6) 0,784 5,2 (5,0) 4,9 (2,9) 0,603 Embutidos 5,0 (4,2) 4,0 (3,2) 0,001 5,9 (6,7) 3,9 (3,2) 0,035 4,4 (4,0) 3,2 (3,0) 0,049 5,2 (4,8) 4,6 (3,3) 0,150 Zumo natural 4,6 (4,1) 4,5 (4,6) 0,929 4,6 (4,0) 6,7 (8,6) 0,091 4,9 (6,6) 3,7 (4,1) 0,219 4,6 (4,5) 4,2 (4,2) 0,479 Ensalada 3,5 (3,3) 3,8 (3,3) 0,358 3,3 (3,4) 3,3 (3,4) 0,901 3,8 (3,9) 4,4 (6,6) 0,515 3,5 (3,0) 0,4 (2,9) 0,173 Bebidas azucaradas 3,0 (5,5) 4,1 (6,6) 0,031 2,5 (6,6) 3,6 (7,0) 0,298 3,3 (8,3) 5,3 (10,9) 0,225 4,9 (11,1) 6,1 (12,8) 0,351 Leche con azúcar 3,2 (5,2) 3,5 (5,7) 0,527 4,3 (6,1) 5,5 (10,1) 0,360 2,5 (4,4) 4,2 (7,8) 0,129 3,2 (6,5) 3,5 (7,4) 0,700 Pescado no frito 3,2 (2.4) 3,0 (2,4) 0,341 3,1 (2,5) 2,6 (2,1) 0,288 3,0 (2,6) 4,5 (7,7 0,158 3,6 (4,2) 3,1 (2,9) 0,202 Repostería 2,7 (2,7) 2,8 (2,9) 0,853 3,6 (3,1) 4,6 (5,9) 0,253 2,5 (2,7) 2,4 (3,3) 0,872 2,6 (3,0) 2,6 (3,6) 0,859 Yogur sin azúcar 2,1 (4,2) 2,4 (4,8) 0,390 2,2 (5,4) 2,0 (4,4) 0,793 2,8 (6,3) 3,8 (8,6) 0,434 2,0 (4,6) 3,0 (7,1) 0,205 Carne frita 2,3 (2,6) 1,9 (2,6) 0,076 3,2 (3,2) 2,3 (2,2) 0,029 1,8 (2,1) 1,5 (3,0) 0,451 2,1 (2,6) 2,1 (2,9) 0,847 Legumbres 2,3 (2,0) 2,1 (1,8) 0,358 2,4 (3,9) 1,7 (0,9) 0,165 2,1 (2,0) 2,1 (1,8) 0,810 2,8 (3,6) 2,5 (2,6) 0,374 Huevos fritos 2,1 (1,7) 2,1 (1,4) 0,981 2,2 (2,0) 2,0 (1,4) 0,643 2,4 (2,6) 1,9 (1,2) 0,141 2,2 (2,2) 2,7 (3,7) 0,162 Patatas fritas 1,8 (2,0) 1,9 (2,2) 0,536 2,3 (3,5) 2,3 (1,9) 0,997 1,6 (1,9) 1,8 (2,8) 0,528 1,9 (2,3) 2,0 (2,7) 0,684 Pan integral 1,7 (3,0) 2,0 (3,6) 0,245 0,6 (1,6) 0,5 (2,2) 0,856 2,3 (4,4) 3,9 (7,1) 0,215 1,9 (3,7) 2,2 (4,9) 0,599 Resultados: frecuencias de consumo de alimentos 135 Todos (n=674) p Normopeso (n=178) p Sobrepeso (n=165) p Obesidad (n=331) p 5-11 años (n=439) 12-16 años (n=235) 5-11 años (n=122) 12-16 años (n=56) 5-11 años (n=98) 12-16 años (n=67) 5-11 años (n=219) 12-16 años (n=112) Cereales de desayuno azucarado 1,8 (2,4) 1,8 (2,4) 0,829 2,0 (2,4) 2,1 (2,5) 0,798 1,6 (2,2) 2,3 (2,6) 0,087 1,9 (2,5) 1,4 (2,2) 0,063 Pescado frito 1,8 (2,0) 1,6 (2,0) 0,239 2,3 (3,8) 1,9 (1,8) 0,496 1,7 (1,8) 2,2 (6,5) 0,462 1,8 (2,2) 1,5 (2,2) 0,276 Refrescos dietéticos 1,4 (3,8) 2,0 (4,6) 0,089 1,0 (4,7) 1,0 (2,8) 0,950 3,6 (10,8) 4,6 (11,4) 0.560 1,9 (7,0) 3,2 (9,6) 0,224 Helados 1,5 (2,0) 1,3 (1,9) 0,361 1,4 (2,0) 1,6 (2,0) 0,950 1,2 (1,9) 1,1 (1,6) 0,385 1,6 (2,1) 1,3 (2,0) 0,229 Caramelos y golosinas 1,4 (1,9) 1,3 (1,8) 0,279 1,9 (2,7) 0,8 (1,0) 0,548 1,3 (1,8) 1,4 (2,0) 0,762 1,5 (2,7) 1,4 (2,0) 0,920 Kétchup 1,5 (1,8) 1,2 (1,7) 0,067 1,6 (1,8) 1,3 (1,6) 0,337 1,5 (1,8) 1,1 (1,8) 0,169 1,4 (1,8) 1,2 (1,7) 0,328 Mantequilla, margarina y nata 1,2 (1,9) 1,2 (2,0) 0,765 1,3 (1,8) 1,6 (2,6) 0,354 1,1 (1,8) 1,0 (2,7) 0,948 1,4 (2,5) 1,3 (2,6) 0,722 Chocolate 1,3 (1,9) 1,1 (1,7) 0,121 2,0 (3,1) 1,4 (2,0) 0,190 1,4 (2,9) 1,0 (1,5) 0,177 1,1 (2,0) 0,9 (1,5) 0,488 Aperitivos salados 1,2 (1,3) 1,1 (1,4) 0,583 1,3 (1,2) 1,3 (1,5) 0,947 1,0 (1,3) 0,9 (1,2) 0,493 1,2 (1,4) 1,2 (1,5) 0,934 Frutos secos y semillas 1,0 (1,3) 1,1 (1,5) 0,626 1,4 (1,7) 1,1 (1,6) 0,187 0,9 (1,4) 0,8 (1,3) 0,686 0,9 (1,3) 1,3 (1,6) 0,054 Mayonesa 0,9 (1,5) 0,8 (1,4) 0,380 1,0 (2,0) 1,0 (1,5) 0,962 0,7 (1,2) 0,6 (1,2) 0,681 1,0 (2,0) 0,8 (1,4) 0,257 Untables a base de chocolate o nueces 1,0 (1,6) 0,7 (1,4) 0,011 1,4 (1,7) 1,5 (4,8) 0,870 1,8 (5,4) 0,3 (0,6) 0,007 1,0 (4,9) 1,3 (5,2) 0,640 Huevos no fritos 0,9 (1,3) 1,0 (1,4) 0,099 0,8 (1,4) 0,9 (1,4) 0,420 0,8 (1,3) 1,1 (1,4) 0,247 1,2 (3,3) 1,3 (2,7) 0,777 Pizza 0,7 (1,0) 0,7 (1,0) 0,382 0,7 (0,9) 0,9 (1,5) 0,486 0,9 (1,4) 0,5 (0,7) 0,030 0,7 (1,0) 0,7 (1,2) 0,920 Cereales de desayuno no azucarados 0,6 (1,7) 0,7 (1,8) 0,258 0,5 (2,1) 1,2 (3,0) 0,125 1,1 (5,4) 1,0 (2,9) 0,938 1,2 (4,9) 0,7 (3,5) 0,365 Precocinados 0,7 (0,9) 0,6 (0,9) 0,152 1,0 (3,3) 0,5 (1,1) 0,126 0,6 (0,9) 0,5 (1,1) 0,417 0,7 (0,9) 0,9 (1,4) 0,220 Fruta con azúcar añadido 0,5 (1,4) 0,5 (1,5) 0,747 0,4 (1,8) 0,3 (1,0) 0,586 0,6 (1,5) 0,8 (1,9) 0,326 0,6 (1,9) 0,4 (1,5) 0,314 Bebidas calientes 0,5 (1,3) 0,7 (1,6) 0,022 0,4 (1,2) 0,8 (2,8) 0,294 0,5 (2,1) 1,0 (2,7) 0,194 0,7 (2,1) 0,9 (2,1) 0,296 Comida rápida 0,4 (0,6) 0,4 (0,5) 0,401 0,5 (1,8) 0,4 (0,5) 0,570 0,4 (0,5) 0,2 (0,3) 0,026 0,7 (3,4) 0,5 (0,7) 0,492 Los valores para las variables presentadas en esta tabla se expresan como media (desviación estándar). Las variables en negrita muestran diferencias significativas en uno o más de los grupos analizados. p: significancia de la prueba t de Student (valor p). Resultados: frecuencias de consumo de alimentos 136 Figura 24. Frecuencias semanales de consumo de alimentos en las categorías de edad, según las categorías ponderales. p: significancia de la prueba t de Student (valor p). *p≤0,05; **p≤0,01, ***p≤0,001. *** ** *** * ** 0 5 10 15 20 25 Aceite de oliva y girasol Yogur con azúcar Embutidos Bebidas azucaradas Untables a base de chocolate o nueces Bebidas calientes veces / semana 5-11 años 12-16 años Todos * * 0 2 4 6 8 10 12 14 Embutidos Carne frita Veces / semana Normopeso * * * ** * * 0 5 10 15 20 25 30 35 Pan refinado Aceite de oliva y girasol Embutidos Untables a base de chocolate o nueces Pizza Comida rápida Veces / semana Sobrepeso * 0 5 10 15 20 25 Aceite de oliva y girasol Veces / semana Obesidad Resultados: clústeres dietéticos 137 CLÚSTERES DIETÉTICOS Frecuencias de consumo de alimentos El proceso de identificación de clústeres se realizó tal y como se ha descrito previamenteen el apartado de metodología. Los clústeres se identificaron en base a los valores de las frecuencias relativas de consumo de los grupos de alimentos para cada uno de los sujetos de estudio. Tras aplicar el método de Ward se identificó una solución de dos clústeres. Los dos clústeres originados por el método de K-medias se caracterizaron por una estabilidad excelente, determinada por un valor del coeficiente kappa (κ) de Cohen de 0,95. Además, en la selección de la solución final de 2 clústeres se tuvo en cuenta la interpretabilidad y la proporción de población en cada clúster: 403 (59,8%) y 271 (40,2%). Con el objetivo de describir visualmente cada clúster y facilitar su comparación, se construyeron (en Excel®) los gráficos de radar que muestran las medias de las FRCA (puntuaciones Z) para cada uno de los dos patrones dietéticos resultantes, que podemos ver más abajo (Figuras 25 y 26). Los clústeres se etiquetaron en base su patrón de FRCA, comparando además los valores de las medias y desviaciones estándar de cada clúster que se pueden observar en la siguiente tabla (Tabla 10), y teniendo en cuenta la literatura previa, como clúster “Occidental - Saludable” (OS) y clúster “Procesado y Dulce” (PD). En el clúster OS se observó que las FRCA más elevadas fueron para: ensalada, fruta sin azúcar, bebidas calientes, pescado no frito, cereales de desayuno sin azúcar, refrescos dietéticos, leche sin azúcar, pan integral, huevos no fritos, yogur sin azúcar, fruta con azúcar, verdura y patata. Por otro lado, las FRCA más bajas que se observaron en este mismo clúster para: aperitivos salados, aceites de oliva y girasol, precocinados, untables a base de chocolate y nueces, carne frita, frutos secos y olivas, patatas fritas, kétchup, embutidos, pizza, chocolate, azúcares añadidos, repostería, helados, y comida rápida. En el clúster PD, se observó que las FRCA más elevadas fueron para: aperitivos salados, patatas fritas, precocinados, untables a base de chocolate y nueces, carne frita, frutos secos y nueces, embutidos, comida rápida, pizza, azúcares añadidos, mayonesa, caramelos y golosinas, repostería, chocolate, leche azucarada, pescado frito, kétchup, pan refinado. Por otro lado, las FRCA más bajas que se observaron en este mismo clúster para: fruta sin azúcar, ensalada, bebidas calientes, cereales de desayuno sin azúcar, pan integral, refrescos dietéticos, leche sin azúcar, yogur sin azúcar, pescado no frito, verdura y patata. Además, se observó que la mayoría de las FRCA son diferentes entre los clústeres:  p<0,001: ensalada; fruta sin azúcares añadidos; bebidas calientes; pescado no frito; cereales de desayuno no azucarados; refrescos dietéticos; pan integral; mantequilla, margarina y nata; pan refinado; mayonesa; leche con azúcar; pescado frito; comida rápida; caramelos y golosinas; helados; repostería; azúcares añadidos; chocolate; pizza; embutidos; patatas fritas; frutos secos y semillas; carne frita; untables a base de chocolate o nueces; precocinados; aceite de oliva y girasol; aperitivos salados.  p<0,010: leche sin azúcar; yogur sin azúcar; fruta con azúcar añadido; zumo natural; yogur con azúcar; huevos fritos.  p<0,050: huevos no fritos; verdura y patata; legumbres. Resultados: clústeres dietéticos 138 Figura 25. Frecuencias relativas de consumo de alimentos del clúster “occidental – saludable”. 0,0 0,1 0,1 0,2 0,2 0,3 Ensalada Fruta sin azúcar añadida Bebidas calientes Pescado no frito Cereales de desayuno… Refrescos dietéticos Leche sin azúcar Pan integralHuevos no fritos Yogur sin azúcar Fruta con azúcar… Verdura y patata Carne no frita Pasta y arroz Queso -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0,0 Agua Zumo natural Bebidas azucaradas Legumbres Yogur con azúcar Cereales de desayuno… Mantequilla,… Huevos fritos Pan refinado Mayonesa Leche con azúcar Pescado frito Comida rápida Caramelos y golosinas Helados Repostería Azúcares añadidos Chocolate Pizza Embutidos Ketchup Patatas fritas Frutos secos y semillas Carne frita Untables a base de… Precocinados Aceite de oliva y girasol Aperitivos salados Resultados: clústeres dietéticos 139 Figura 26. Frecuencias relativas de consumo de alimentos del clúster “procesado y dulce”. 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 Aperitivos salados Patatas fritas Precocinados Untables a base de… Carne frita Frutos secos y semillas Aceite de oliva y girasol Embutidos Comida rápida Pizza Azúcares añadidos Mayonesa Caramelos y golosinas Repostería Chocolate Leche con azúcar Pescado frito Ketchup Pan refinado Mantequilla,… Zumo natural Helados Huevos fritos Yogur con azúcar Legumbres Bebidas azucaradas Queso Pasta y arroz -0,3 -0,3 -0,2 -0,2 -0,1 -0,1 0,0 Agua Cereales de desayuno azucarados Huevos no fritos Carne no frita Fruta con azúcar añadido Verdura y patata Pescado no frito Yogur sin azúcarLeche sin azúcar Refrescos dietéticos Pan integral Cereales de desayuno no azucarados Bebidas calientes Ensalada Fruta sin azúcar añadida Resultados: clústeres dietéticos 140 Tabla 10. Frecuencias de consumo de alimentos según pertenencia a clústeres. Occidentalsaludable (n=403) Procesado y dulce (n=271) p Veces / semana Puntuación Z Veces / semana Puntuación Z Ensalada 4,2 (3,5) 0,2 (1,1) 2,7 (2,6) -0,2 (0,8) <0,001 Fruta sin azúcar añadida 11,2 (8,0) 0,2 (1,1) 7,8 (6,7) -0,3 (0,9) <0,001 Bebidas calientes 0,8 (1,7) 0,2 (1,2) 0,3 (0,9) -0,2 (0,6) <0,001 Pescado no frito 3,4 (2,4) 0,2 (1,0) 2,7 (2,3) -0,1 (1,0) <0,001 Cereales de desayuno no azucarados 0,8 (1,9) 0,1 (1,2) 0,3 (1,3) -0,2 (0,8) <0,001 Refrescos dietéticos 2,1 (4,8) 0,1 (1,2) 0,9 (2,6) -0,1 (0,7) <0,001 Leche sin azúcar 9,8 (6,9) 0,1 (1,0) 7,9 (7,5) -0,1 (1,1) 0,001 Pan integral 2,1 (3,4) 0,1 (1,1) 1,3 (2,9) -0,2 (0,9) <0,001 Huevos no fritos 1 (1,4) 0,1 (1,1) 0,8 (1,3) -0,1 (1,0) 0,014 Yogur sin azúcar 2,7 (4,8) 0,1 (1,1) 1,6 (3,6) -0,1 (0,9) 0,001 Fruta con azúcar añadido 0,6 (1,7) 0,1 (1,2) 0,3 (1,0) -0,1 (0,7) 0,006 Verdura y patata 6,4 (4,0) 0,1 (1,1) 5,7 (3,6) -0,1 (0,9) 0,015 Carne no frita 5,7 (2,9) 0,0(1,0) 5,1 (3,1) -0,1 (1,0) 0,202 Pasta y arroz 4,7 (2,9) 0,0(1,1) 4,9 (2,8) 0,1 (1,0) 0,505 Queso 4,8 (4,5) 0,0(1,0) 5,0 (4,6) 0,1 (1,0) 0,446 Agua 35,2(14,5) 0,0(1,0) 34,8(15) 0,0(1,0) 0,772 Zumo natural 4,2 (4,3) 0,0(1,0) 5,1 (4,2) 0,2 (1,0) 0,006 Bebidas azucaradas 3,1 (5,9) 0,0(1,0) 3,9 (5,9) 0,1 (1,0) 0,660 Legumbres 2,1 (1,8) 0,0(1,0) 2,4 (2,0) 0,1 (1,1) 0,029 Yogur con azúcar 5,5 (6,1) -0,1 (1,0) 6,8 (6,3) 0,2 (1,0) 0,008 Cereales de desayuno azucarado 1,8 (2,4) -0,1 (0,8) 1,9 (2,4) -0,1 (0,8) 0,819 Mantequilla, margarina y nata 1 (1,7) -0,1 (0,9) 1,5 (2,1) 0,2 (1,1) <0,001 Huevos fritos 2 (1,5) -0,1 (1,0) 2,4 (1,6) 0,2 (1,1) 0,001 Pan refinado 14,8 (7,2) -0,2 (0,9) 18,1 (9,0) 0,2 (1,1) <0,001 Mayonesa 0,6 (1,0) -0,2 (0,7) 1,3 (1,8) 0,3 (1,3) <0,001 Leche con azúcar 2,3 (4,0) -0,2 (0,8) 4,9 (6,7) 0,3 (1,2) <0,001 Pescado frito 1,4 (1,8) -0,2 (0,9) 2,3 (2,1) 0,3 (1,1) <0,001 Comida rápida 0,3 (0,4) -0,2 (0,7) 0,6 (0,7) 0,4 (1,3) <0,001 Caramelos y golosinas 1,0 (1,5) -0,2 (0,8) 1,9 (2,2) 0,3 (1,2) <0,001 Helados 1,0 (1,6) -0,2 (0,6) 2,0 (2,3) 0,2 (0,9) <0,001 Repostería 2,1 (2,3) -0,2 (0,8) 3,7 (3,1) 0,3 (1,1) <0,001 Azúcares añadidos 7,8 (5,7) -0,2 (0,8) 12,2 (9,1) 0,4 (1,2) <0,001 Chocolate 0,8 (1,4) -0,2 (0,8) 1,8 (2,1) 0,3 (1,2) <0,001 Pizza 0,5 (0,8) -0,2 (0,8) 1,1 (1,2) 0,4 (1,2) <0,001 Embutidos 3,6 (3,1) -0,2 (0,8) 6,1 (4,5) 0,4 (1,2) <0,001 Kétchup 0,9 (1,4) -0,2 (0,6) 2,1 (2,0) 0,3 (0,9) <0,001 Patatas fritas 1,3 (1,8) -0,3 (0,9) 2,7 (2,1) 0,5 (1,0) <0,001 Frutos secos y semillas 0,7 (1,1) -0,3 (0,8) 1,6 (1,6) 0,4 (1,2) <0,001 Carne frita 1,4 (2,2) -0,3 (0,8) 3,3 (2,9) 0,4 (1,1) <0,001 Untables a base de chocolate o nueces 0,4 (0,9) -0,3 (0,6) 1,5 (2,0) 0,5 (1,3) <0,001 Precocinados 0,4 (0,6) -0,3 (0,7) 1,0 (1,1) 0,5 (1,3) <0,001 Aceite de oliva y girasol 10,1 (6,9) -0,3 (0,9) 15,5 (7,7) 0,4 (1,0) <0,001 Aperitivos salados 0,6 (0,8) -0,4 (0,6) 1,9 (1,6) 0,5 (1,1) <0,001 Los valores para las variables presentadas en esta tabla se expresan como media (desviación estándar). Las variables en negrita muestran diferencias significativas en uno o más de los grupos analizados. p: significancia de la t de Student (valor p). Resultados: clústeres dietéticos 141 Parámetros sociodemográficos y de reclutamiento Para determinar la distribución de los principales parámetros sociodemográficos de los clústeres, se construyó la Tabla 11, donde encontramos, que en comparación con el clúster PD, el clústerOSmostró una edad mayor, así como una proporción mayor de sujetos de entre 12 y 16 años, con sobrepeso y con obesidad, púberes, activos deportivamente y de Santiago. Efecto del género Para estudiar el efecto del género sobre los anteriores parámetros, en la Tabla 12 encontramos su distribución enfrentada por cada clúster para cada uno de los segmentos de género. Encontramos en el clúster OS, en comparación con los del clúster PD: - en el subgrupo de varones: mayor proporción de sujetos con sobrepeso y con obesidad, activos deportivamente y de Santiago, - en el grupo de mujeres: mayor edad, y mayor proporción de sujetos de12 a 16 años, púberes, de Santiago, con sobrepeso, y una menor proporción con normopeso. Efecto de la edad Asimismo, para estudiar el efecto de la edad sobre los parámetros de la tabla 11, se construyó la Tabla 13, que muestra que, en comparación con los del clúster PD, en el clúster OS se observó: - en el subgrupo de 5 a 11 años: menor proporción con normopeso, y mayor de Santiago, - en el grupo de 12 a 16 años: mayor proporción de sujetos con sobrepeso y de Santiago. Efecto de la eded y el género Para estudiar el efecto conjunto de la edad y el género de forma simultánea, las Tablas 14 y 15 muestran las diferencias entre los clústeres por cada subgrupo de edad, en varones y en mujeres, respectivamente. En comparación con el clúster PD, en el clúster OS encontramos: - en el subgrupo de varones de 5 a 11 años: menor proporción de sujetos con normopeso y mayor con sobrepeso, con nivel medio de educación materna y de Santiago, - en el grupo de varones de 12 a 16 años: mayor proporción de sujetos activos deportivamente y de Santiago, - en el subgrupo de mujeres de 5 a 11 años: menor proporción de sujetos con normopeso, y mayor de Santiago, - en el grupo de mujeres de 12 a 16 años: sujetos con mayor edad, y mayor proporción con sobrepeso y de Santiago. Efecto del estadío puberal En las Figuras 27-31 podemos observar la distribución de los estadíos de Tanner en cada cluster, encontrando diferencias significativas (χ2=9,703, p=0,046), debidas a una menor proporción de sujetos con un estadío V en el cluster OS. Sin embargo, no observamos diferencias entre clústeres en los subgrupos de mujeres (χ2=9,082, p=0,058), hombres (χ2=4,228, p=0,384), ni grupos etarios de 5 a 11 años (χ2=3,034, p=0,574), ni de 12 a 16 años (χ2=4,653, p=0,327). Bibliografía 244 753. Huybrechts I, Matthys C, Vereecken C, et al. Food intakes by preschool children in Flanders compared with dietary guidelines. Int J Environ Res Public Health. 2008;5(4):243-257. 754. Samuelson G. Dietary habits and nutritional status in adolescents over Europe. An overview of current studies in the Nordic countries. Eur J Clin Nutr. 2000;54 Suppl 1:S2128. 755. Rasmussen M, Krolner R, Klepp KI, et al. Determinants of fruit and vegetable consumption among children and adolescents: a review of the literature. Part I: Quantitative studies. Int J Behav Nutr Phys Act. 2006;3:22. 756. Diethelm K, Jankovic N, Moreno LA, et al. 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Bibliografía 247 248 ANEXOS 249 Anexos: cumplimiento de normativas éticas 250 Anexos de cumplimento de normativas éticas Hojas de información a los participantes (casos y controles) HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL PADRE/MADRE O TUTOR LEGAL Nombre y apellidos (padre/ madre o tutor legal): …………………………………………………………………………..……………………………………………………………………… Nombre y apellidos del niño/a: ………………………………………………..………………………………………………………………………………………………… El doctor............................................................ propone que su hijo/a participe en el proyecto de investigación “ASOCIACIÓN ENTRE VARIANTES GENÉTICAS, BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN NIÑOS OBESOS”, que tiene como objetivo valorar la prevalencia de complicaciones cardiometabólicas en una muestra de niños/as con sobrepeso-obesidad y niños/as no-obesos y las posibles bases genéticas implicadas. En el estudio participa el Hospital Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza. La población de estudio estará formada por niños/as con sobrepeso-obesidad con edades comprendidas entre 5 y 16 años y un grupo control voluntario del mismo rango de edad. Si usted está conforme, se le pedirá que conteste un cuestionario para padres sobre el estilo de vida, la nutrición y la salud de su hijo/a. Nos gustaría también pedirle su aprobación para realizar a su hijo/a un examen físico realizado por profesionales de la salud cualificados. Adicionalmente, le pediremos su aprobación para tomar muestras biológicas de su hijo/a. Las muestras biológicas incluyen una muestra de orina, una muestra de sangre para la medición de algunos de importantes parámetros clínicos como glucosa, lípidos séricos y hormonas, todos ellos relacionados con el balance energético. Se aprovechará la misma extracción de sangre para separar una muestra que sirva para estudios genéticos. El mismo día de los análisis, se le medirá su composición corporal mediante métodos no invasivos y se le colocará un acelerómetro que llevará durante cuatro días con el objeto de estimar el gasto energético relacionado con el grado de actividad física. Algunos de los parámetros clínicos más importantes serán medidos inmediatamente después de la toma de muestras, y por tanto se dispondrá de la información en el mismo momento. Nos gustaría obtener su permiso para conservar las muestras biológicas sobrantes después del final de este estudio. Esto nos permitiría realizar futuros análisis acerca de la relación entre los factores genéticos y las patologías en cuestión. Este proyecto se lleva a cabo siguiendo las normas deontológicas reconocidas por la Declaración de Helsinki (revisión de Edimburgo, 2000) y siguiendo las recomendaciones de Buena Práctica Clínica de la CEE (documento 111/3976/88 de Julio de 1990) y la normativa legal vigente española que regula la investigación clínica en humanos (Real Decreto 223/04 sobre ensayos clínicos). Anexos: cumplimiento de normativas éticas 251 HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL NIÑO/A O ADOLESCENTE (caso o control) Nombre y apellidos del niño/a participante: ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. El doctor............................................................ te propone para que participes en el proyecto de investigación " ASOCIACIÓN ENTRE VARIANTES GENÉTICAS, BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN NIÑOS OBESOS” que tiene como objetivo valorar la proporción de niños/as que tienen anomalías cardiometabólicas y sus posibles bases genéticas. Para realizar este estudio se compararán grupos de niños/as con obesidad y niños/as no obesos. En el estudio participa el Hospital Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza. La población de estudio estará formada por niños/as con obesidad con edades comprendidas entre 5 y 16 años y controles voluntarios del mismo rango de edad.Las muestras biológicas incluyen una muestra de orina, una muestra de sangre para la medición de algunos de los más importantes parámetros clínicos como glucosa, lípidos séricos y hormonas relacionadas con el balance energético. Se aprovechará la misma extracción de sangre para separar una muestra que sirva para estudios genéticos. El mismo día de los análisis, se te medirá tu composición corporal y se te colocará un acelerómetro que llevarás durante cuatro días con el objetivo de estimar el gasto energético relacionado con el grado de actividad física. Algunos de los parámetros clínicos más importantes serán medidos inmediatamente después de la toma de muestras, y por tanto obtendrás la información durante tu visita al lugar de exploración. Nos gustaría obtener tu permiso para conservar las muestras biológicas sobrantes después del final de este estudio. Esto nos permitiría realizar futuros análisis acerca de la relación entre los factores genéticos y las patologías en cuestión. Este proyecto se lleva a cabo siguiendo las normas deontológicas reconocidas por la Declaración de Helsinki (revisión de Edimburgo, 2000) y siguiendo las recomendaciones de Buena Práctica Clínica de la CEE (documento 111/3976/88 de Julio de 1990) y la normativa legal vigente española que regula la investigación clínica en humanos (Real Decreto 223/04 sobre ensayos clínicos). Anexos: cumplimiento de normativas éticas 252 Consentimiento informado CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL PADRE/MADRE O TUTOR LEGAL Proyecto: “ASOCIACIÓN ENTRE VARIANTES GENÉTICAS, BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN NIÑOS OBESOS" Yo (nombre y apellidos) ……………………………………………………………………………………………………………. He leído la hoja de información que se me ha entregado.  He podido hacer preguntas sobre el estudio.  He recibido suficiente información sobre el estudio.  He hablado con: (nombre del investigador) ............................................................................ Comprendo que la participación de mi hijo/a es voluntaria. Comprendo que mi hijo/a puede retirarse del estudio:  Cuando quiera.  Sin tener que dar explicaciones.  Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para que mi hijo/a participe en el estudio: “ASOCIACIÓN ENTRE VARIANTES GENÉTICAS, BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN NIÑOS OBESOS". He recibido una copia firmada de este Consentimiento Informado Firma del padre/madre o tutor legal del niño/a: Fecha: __/__/____ He explicado la naturaleza y el propósito del estudio al sujeto mencionado Firma del investigador/a: Fecha: __/__/____ Anexos: cumplimiento de normativas éticas 253 CONSENTIMIENTO INFORMADOPARA EL NIÑO/A (cuando sea igual o mayor de 12 años) Proyecto: “ASOCIACIÓN ENTRE VARIANTES GENÉTICAS, BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN NIÑOS OBESOS" Yo (nombre y apellidos) ……………………………………………………………………………………………………………… He leído la hoja de información que se me ha entregado.  He podido hacer preguntas sobre el estudio.  He recibido suficiente información sobre el estudio.  He hablado con: (nombre del investigador) ............................................................................ Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio:  Cuando quiera.  Sin tener que dar explicaciones.  Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio “ASOCIACIÓN ENTRE VARIANTES GENÉTICAS, BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN NIÑOS OBESOS" He recibido una copia firmada de este Consentimiento Informado Firma del niño/a participante: Fecha: __/__/____ He explicado la naturaleza y el propósito del estudio al sujeto mencionado Firma del investigador/a: Fecha: __/__/____ Anexos: cuaderno de recogida de datos 260 Anexos: cuaderno de recogida de datos 261 Anexos: cuaderno de recogida de datos 262 Anexos: cuaderno de recogida de datos 263 Anexos: cuaderno de recogida de datos 264 Anexos: cuaderno de recogida de datos 265 Anexos: cuaderno de recogida de datos 266 Anexos: cuaderno de recogida de datos 267 Anexos: cuaderno de recogida de datos 268 Anexos: cuaderno de recogida de datos 269 Anexos: cuaderno de recogida de datos 276 Anexos: cuaderno de recogida de datos 277 Anexos: cuaderno de recogida de datos 278 Anexos: cuaderno de recogida de datos 279 Anexos: cuaderno de recogida de datos 280 Anexos: cuaderno de recogida de datos 281 Anexos: cuaderno de recogida de datos 282 Anexos: cuaderno de recogida de datos 283 Anexos: cuaderno de recogida de datos 284 Anexos: cuaderno de recogida de datos 285 292 - Gherasim AM, Pozo F, Larrauri A, on behalf of cycVEVA and IMOVE+ working groups. Previous vaccination and viral genetic variation effects over the 2016-17 influenza vaccine in Spain. European Scientific Conference on Applied Infectious Disease Epidemiology (ESCAIDE). Malta, Noviembre, 2018. - Milagro AM, Morilla E, Martínez-Sapiña A, Fernández M, Martínez NF, Hernández MP, LatorreMillán M, García Y, Núñez R, Rezusta A. Papiloma de alto riesgo en el área de salud del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Estudio de 2 años. XXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Bilbao, Mayo 2018. - Milagro AM, Fernández M, Viñuelas J, Viñuelas J, García-Lechuz JM, Valero A, Morilla E, Calvo SM, Palacios Y, Martínez NF, Hernández MP, Latorre-Millán M, Rodrigo C, Rezusta A. Incidencias pre-analíticas durante el año 2017 en el Hospital Universitario Miguel Servet (HUMS) de Zaragoza acreditado según la Norma UNE EN ISO 15189. XXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Bilbao, Mayo 2018. - Milagro AM, Fernández M, Morilla E, Martínez-Sapiña A, Martínez NF, Hernández MP, LatorreMillán M, Roc L, Núñez R, Rezusta A. Análisis y gestión de solicitudes con determinación de PCR para Zika en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza durante los años 2016-2017. XXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Bilbao, Mayo 2018. - Hernández MP, Martínez NF, Milagro AM, Gracia Y, Pina S, Latorre-Millán M, Rezusta A. Evaluación del kit de PCR Tiempo Real Viasure Zika. XXXI Congreso de la Asociación Española Técnicos de Laboratorio. Pamplona, Mayo 2018. Grupo G.E.N.U.D. - H.C.U. Lozano Blesa - Unizar - I.A.C.S. / I.I.S., 6/2012-actualidad Técnico de apoyo a la investigación y posterior colaboración como doctorando para: - “Ensayo clínico sobre los efectos de la metformina en la obesidad pediátrica: efectos en la masa corporal, perfil de biomarcadores inflamatorios y de riesgo cardiovascular, e impacto en factores relacionados con el síndrome metabólico”. Caiber, EC10-227. - “Asociación entre variantes genéticas, biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación y riesgo cardiovascular en niños obesos”. Estudio GENOBOX. Proyecto FIS 111/1425. • Participación en congresos: - Latorre-Millán M, Rupérez AI, Santaliestra-Pasías A, Gil-Campos M, Leis R, Aguilera CM; Moreno LA, Bueno G. Clústeres dietéticos en relación con biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación y daño endotelial en la obesidad infantil. XIX Congreso se la SEINAP. Madrid, octubre 2019. (Comunicación oral, beca Ballabriga, aceptada). - Latorre-Millán M, Herráiz G, Rupérez AI, Gil-Campos M, Leis R, Aguilera CM; Moreno LA, Bueno G. Obesidad y clusters dietéticos en niños y adolescentes españoles. XVII Congreso se la SEINAP. Madrid, octubre 2017. (Comunicación oral, beca Ballabriga). - Herráiz G, Latorre-Millán M, Samper MP, Leis R, Aguilera C, Gil-Campos M, Rupérez AI, Bueno G. Descenso inadecuado de presión arterial y riesgo metabólico en niños y adolescentes obesos. XVII Congreso se la SEINAP. Madrid, octubre 2017. (Comunicación oral). Anexos: cuaderno de recogida de datos 293 - Pastor-Villaescusa B, Caballero-Villarraso J, Cañete M, Latorre-Millán M, Vázquez-Cobela R, Hoyos R, Maldonado J, Bueno G, Leis R, Fil A, Cañete R, Aguilera C. La metformina mejora parámetros de sensibilidad a la insulina en niños obesos prepúberes. XXII Congreso de la Sociedad Española de Nutrición. Galicia, noviembre de 2016. (Póster) - Pastor-Villaescusa B, Caballero-Villarraso J, Cañete MD, Latorre-Millán M, Vázquez-Cobela R, Hoyos R, Maldonado J, Bueno G, Leis R, Gil A, Cañete R, Aguilera CM. La metformina mejora parámetros de inflamación y estrés oxidativo en niños obesos prepúberes. XXXVIII Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP), Córdoba, abril 2016. *Seleccionada para premio a la mejor comunicación oral. - Pastor MB, Cañete MD, Latorre-Millán M, Vázquez-Cobela R, Rangel-Huerta OD, Caballero J, Moreno L, Maldonado J, Bueno G, Leis R, Cañete R, Aguilera CM. El tratamiento con metformina en niños obesos disminuye parámetros de inflamación. III Congreso de la Federación Española de Nutrición, Alimentación y Dietética (FESNAD), Sevilla, marzo 2015. *Premio a la mejor comunicación oral. - Pastor MB, Cañete MD, Hoyos R, Latorre-Millán M, Vásquez-Cobela R, Rangel-Huerta OD, Bueno G, Leis R, Gil A, Cañete R, Aguilera CM. Metformin in the treatment of obese children shows differential response according to pubertal stage. XXXVII Congreso de la Sociedad Española de Ciencias Fisiológicas (SECF), Granada, septiembre 2014. - Herráiz G, Samper P, Arqued M, González P, Bueno G, Garagorri JM, Latorre-Millán M, Leis R, Aguilera C. Obesidad infanto-juvenil y alteraciones en la monitorización ambulatoria de presión arterial. XXXVI Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica. Sevilla. Mayo 2014. - Arqued M, Herráiz G, Samper P, Latorre-Millán M, González P, Bueno G. Hipertensión arterial y alteraciones de la estructura cardíaca en niños obesos y no obesos. XI Congreso de la Sociedad Riojana de HTA y Riesgo Vascular. Ezcaray. Mayo 2014. • Publicaciones: - Latorre-Millán M, Ruperez AI, Santaliestra-Pasías AM, Leis R, Gil-Campos M, Gil A, Moreno LA, Bueno G. Dietary clusters and obesity indicators in Spanish children and adolescents. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics, 2019. (Enviada). - Anguita-Ruiz A, Pastor-Villaescusa B, Leis R, Bueno G, Hoyos R, Vázquez-Cobela R, Latorre-Millán M, Cañete MD, Caballero-Villarraso J, Gil A, Cañete R, Aguilera CM. Common variants in 22 genes regulate response to metformin intervention in children with obesity: A pharmacogenetic study of a Randomized Controlled Trial. JClin Med, 2019. (Aceptada). - Latorre-Millán M, Herráiz, Rupérez AI, Gil-Campos M, Leis R, Aguilera CM; Moreno LA, Bueno G. “Obesidad y clusters dietéticos en niños y adolescentes españoles”. Rev. Esp. Pediatría Clínica e Investigación, 73, 276-277. Julio 2017. - Herráiz G, Latorre-Milán M, Samper P, Leis R, Aguilera MC, Gil-Campos M, Rupérez AI, Bueno G. Descenso inadecuado de presión arterial y riesgo metabólico en niños y adolescentes obesos. Rev. Esp. Pediatría Clínica e Investigación, 73, 270-272. Julio 2017. - Pastor-Villaescusa B, Cañete MD, Caballero-Villarraso J, Hoyos R, Latorre-Millán M, VázquezCobela R, Plaza-Díaz J, Maldonado J, Bueno G9, Leis R, Gil A, Cañete R, Aguilera CM. Metformin 294 for Obesity in Prepubertal and Pubertal Children: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics. 2017; 140(1): e20164285. Doi: 10.1542/peds.2008-1536 - Pastor-Villaescusa B, Caballero-Villarraso J, Cañete M, Latorre-Millán M, Vázquez-Cobela R, Hoyos R, Maldonado J, Bueno G, Leis R, Gil A, Cañete R, Aguilera C. “La metformina mejora parámetros de sensibilidad a la insulina en niños obesos prepúberes”. Nutr Hosp, 2016:33 (Sup.7), 32-33. Hospital San Jorge (Huesca) - I.A.C.S., 8/2015 – 4/2017: Técnico de apoyo a la investigación, en la Unidad de investigación del Hospital San Jorge, para la realización, coordinación y gestión de proyectos de investigación biomédica del sector sanitario de Huesca, incluidos los ensayos clínicos (estudios internacionales, nacionales, y regionales). Secretaria de la Comisión de Investigación, y de la Comisión de Innovación. Estudios con mayor implicación: - “Long term clear skin maintenance treatment optimization in biologic-naive patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: A randomized, multicenter, blinded assessment, comparative, 52 weeks study to evaluate efficacy based on PASI 90, safety and tolerability of secukinumab 300 mg s.c.”. OPTIMISE. CAIN457A3302. EC internacional - “A randomized, multi-center cross-over study to evaluate patient preference, and health care professional (HCP) satisfaction with subcoutaneous (SC) administration of trastuzumab in HER2positive early breast cancer (EBC)” PREFHER. MO 22982. EC internacional - "Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of estrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial". ISRCTN19652633. EC internacional. - “Hallazgos histopatológicos tras una salpingo-oforectomia bilateral profiláctica en mujeres asintomáticas portadoras de mutación patogénica en el gen BRCA. Estudio español multicéntrico”. STIC. - “Condicionantes de la desestabilización física y psicosocial en mayores. Modelos predictivos de fragilidad en ancianos que residen en la comunidad”. PSICOTARD. (PFIS - ISCIII). Estudio multicéntrico regional. Universidad del País Vasco (U.P.V.): Campaña educativa Salud@ la vida. Obra Social Caja Vital, 9/2002 - 3/2005: • Congresos (1): Pérez L, Ramos P, Liberal S, Latorre-Millán M. Comunicación: “Educación nutricional sobre hábitos alimentarios en adolescentes vascos”. VII Congreso internacional sobre investigación en la Didáctica de las Ciencias (Granada, 09/2005). • Publicaciones (2): - Ramos P, Pérez L, Liberal S, Latorre-Millán M. “¿Qué saben los padres sobre los hábitos alimentarios de sus hijos adolescentes?” (Rev. de Psicodidáctica, 16-17. 82-97. 2005); - Ramos P, Pérez L, Liberal S, Latorre-Millán M. “La imagen corporal en relación con los TCA en adolescentes vascos de 12 a 18 años” (Rev.Psicodidáctica, 15-16, 65-73. 2003). • Comunicaciones orales (3): - Latorre-Millán M. “¿Qué saben los padres sobre los hábitos alimentarios de sus hijos adolescentes?” U.P.V. XI Jornadas de Psicodidáctica. Bilbao, 11/2004. - Latorre-Millán M. “Estudio sobre la imagen corporal en adolescentes alaveses de 12 a 18 años en relación con los TCA” U.P.V. X Jornadas de Psicodidáctica. Vitoria, 11/2003. - Latorre-Millán M. “Valoración de los hábitos alimentarios en adolescentes alaveses” U.P.V. X Jornadas de Psicodidáctica. Vitoria, 11/2003. Anexos: cuaderno de recogida de datos 295 Dpto. Fisiología, 10/2004-3/2005: • “Efectos de la administración crónica de fluoxetina sobre la expresión prosencefálica regional del receptor opioide mu en la rata Zucker obesa”. Manejo de animales de experimentación, tinciones inmunohistológicas, microtomía, microscopía óptica y análisis de imagen computerizado. • Búsqueda bibliográfica y elaboración de diversas solicitudes de financiación para proyectos de investigación: “Efectos del lúpulo contenido en la cerveza sobre los mecanismos neuroquímicos reguladores del apetito”, “Implicación del sistema cannabinoide cerebral en el mecanismo analgésico de la lactoferrina”, “Cepas de interés tecnológico para la producción de aromas en queso de oveja”. Área de Nutrición, 4/2002-5/2002 Colaboración en el proyecto de investigación “Análisis de la composición corporal y percepción de la propia imagen en la población universitaria del País Vasco” (UPV 00154.310-E 13972/2001). Docencia: • Ómica (Antonio Díaz-Maroto Pérez). 3-2017 – actualidad: Colaboración en diversos cursos, conferencias, talleres y otras actividades formativas (para laboratorios biomédicos, clubs deportivos, y servicios médicos de empresa). • IACS, junio 2017: Impartición del Seminario “Nutrición ¿por qué es importante?”. • Miriam Latorre Millán (dietista-nutricionista autónoma). 4-2014 – 1/2017: Colaboración en diversos cursos y actividades (desarrollo e impartición), como dietista-nutricionista autónoma, para diferentes entidades. Diversos temas y duración (ejemplos): - Formacciona. Profesora de las asignaturas de “fisiopatología aplicada a la dietética”, y “microbiología e higiene alimentaria” del CFGS Dietética; “fundamentos biológicos y bases del acondicionamiento físico” del CFGS Animación de actividades físicas y deportivas. 2016. - Comarca del Bajo cinca / L’Espigol / Verde Vida / Tu naturaleza aquí / Particulares: Formación de Manipulador de alimentos. Talleres cocina vegetariana y cosmética eco-natural. 2014 – 2016. - Ómica (Centro sanitario): Conferencia “Alimentación en la prevención y tratamiento de lesiones deportivas”. 2016. - L’Espigol - Elena Salleras (Centro de terapias): Nutrición y dietética para terapeutas. 2016. - Instituto Aragonés de la Juventud – Red de Albergues Juveniles (IAJ - REAJ) - Residencias universitarias del Gobierno de Aragón: Charlas / Formación dietética para comensales. 2015. - Universidad de Zaragoza: Ponencia dentro de la Semana Cultural: “Nutrición y dietética en la sociedad: hábitos saludables”. 2015. - Comarca Ribera Alta del Ebro: Impartición del curso teórico-práctico (9h) “Plantas medicinales, aromaterapia, y cosmética natural”. 2015. - Asociación de Vecinos San Braulio: Charlas (3): “Alimentación y salud”, “Alimentación y enfermedad”, “Plantas medicinales”. 2014 - 2015. 296 - Colegio Profesional de Dietistas y Nutricionistas de Aragón: Ponencia dentro del 1er taller de emprendedores: “Salidas Profesionales para los D-N: Consulta Privada.” 2014. - Centro de Estudios Rocío Gregorio (Illueca – Jarque): Impartición del curso teórico-práctico (15h) “Transformación de productos agrícolas”. 2014. - Asociación Galline y pollet: Conferencia, dentro de las II Jornadas de educación infantil: “La nutrición hasta los 3 años”. 2014. • Gobierno de Aragón – Universidad de Zaragoza. 2012 – 2013: Ponente en las Jornadas de Orientación Universitaria de Calatayud, durante 2 cursos, para dar a conocer los estudios universitarios en Nutrición y Dietética. • Eroski (a través de Manpower ETT). 2013: Colaboración en talleres y actividades de educación alimentaria (desarrollo e impartición). • Fegan s.XXI, S.L (Empresa de servicios a la industria agroalimentaria). Zaragoza. 04/2009 - 11/2011: Homologación, elaboración del material didáctico, impartición, realización de labores de seguimiento y tutoría de alumnos, evaluación, etc., para diferentes acciones formativas (muchas subvencionadas), presenciales y a distancia, con duración variable (4 a 300h), • Asociación Cultural Océano Atlántico: - Ponente en charlas: “Alimentación saludable” (para adultos), Alagón, 2010. “Nutrición y alimentación saludable” (para adolescentes); “Alimentación saludable y trastornos de la conducta alimentaria” (para padres). Binéfar, 2008-2009. - Formador único del taller “Prevención de T.C.A. con medios de comunicación. Binéfar 2008 • C.C.O.O. 2007: Formador único del curso “Alimentación y Nutrición” (50h). • U.G.T. 2006-2007: Formador único de los cursos “Actualización de conocimientos del personal de cocina” (25h), y “Nutrición y Dietética para personal de cocina” (25h). • Instituto Aragonés de Servicios Sociales (I.A.S.S.) 2006-2007: - Formador único del curso “La alimentación del anciano: Cocina en centros residenciales” - Formador de las sesiones “El proceso de restauración en centros de atención a personas en situación de dependencia”: “Normativa de comedores colectivos”. “Dietética y Nutrición en Centros Sociales”. Dentro de un curso sobre la ley y situación de la dependencia. • Univ. País Vasco en colaboración con la Obra Social de Caja Vital (9/20023/2005): Para el programa “Salud@ la vida” -Campaña educativa sobre alimentación saludable y prevención de trastornos alimentarios-, y los “Desayunos saludables” - Elaboración e impartición de diversas charlas a escolares, profesores y padres, en centros educativos (de primaria a F.P.) de todo el territorio alavés. - Talleres y actividades para escolares, en la universidad (Facultad Farmacia, UPV). - Ponencia y coordinación de sesiones de cine fórum en varias Campañas educativas sobre alimentación saludable (Salud@ la vida, y Desayunos saludables). Anexos: cuaderno de recogida de datos 297 • Univ. País Vasco, 2000-2004: - Profesora del curso: Acercándonos a los Alimentos; Dietética y Nutrición. Tema Trastornos alimentarios – Alteraciones psíquicas. 1ª y 2ª edición (6h.). - Ponente en las X y XI Jornadas de Psicodidáctica (3 conferencias también incluidas dentro de un programa docente de doctorado): “¿Qué saben los padres sobre los hábitos alimentarios de sus hijos adolescentes?”; ”Valoración de los hábitos alimentarios en adolescentes alaveses”; ”Estudio sobre la imagen corporal en adolescentes alaveses de 12 a 18 años en relación con los T.C.A.” - Monitora de las clases prácticas de “Estructura del cuerpo humano” (asignatura Dpdo. N.H.D.). 10h. Facultad de Farmacia, U.P.V. 1999-2000. - Ponente de varias charlas sobre la situación del dietista – nutricionista, 1999-2002. • Ayto. Vitoria – Asociación de Dietistas y Nutricionistas de Euskadi (A.D.Y.N.E.) 2001: Ponente en charlas sobre alimentación para adolescentes (en centros cívicos). • Profesora particular, 2004, 2007. De las asignaturas Química y bioquímica de los alimentos (Lcdo. C.T.A.), y Bioquímica humana (Dpdo. N.H.D.) Dietética y Nutrición Clínica: • Ómica (Antonio Díaz-Maroto Pérez). 3-2017 – actualidad. Desarrollo de la Unidad de Dietética y Nutrición del Centro Sanitario de la empresa. Servicios de Dietética y Nutrición del Área Sanitaria (Servicio Médico) de Saica • XtuSalud (Cristina Burriel Mallén). 2-2017 – actualidad. Desarrollo de la Unidad de Dietética y Nutrición del Centro Sanitario de la empresa. • Miriam Latorre Millán –autónoma- (4/2014-1/2017): Consulta clínica dietética en varios centros de Aragón. • Nutrición Center (11/2011-5/2013): Consulta clínica dietética en canal farmacia. • Ignacio Manuel Maestro Perdices (1/2007-8/2008): Consulta clínica dietética. • Housediet, S.L. (6-07/2006): Consulta clínica dietética. • Hospital Miguel Servet. Zaragoza. 8/2002 (Prácticas voluntarias NHD): Uds. de Nutrición y Dietética del Servicio de Endocrinología y del Hospital Infantil. • Residencia Romareda (I.A.S.S.). Zaragoza. 9/2002 (Prácticas voluntarias): Industria alimentaria: • Miriam Latorre Millán –autónoma-. Zaragoza. 4/2014 – 1/2017: - Asesor técnico alimentario para los servicios de alimentación de las residencias adscritas al Instituto Aragonés de la Juventud. - Realización de manuales de autocontrol (APPCC). 298 • Fegan s.XXI, S.L. Zaragoza. 4/2009 – 11/2011: Asesor técnico alimentario. Coordinador de Dptos. Gestoría alimentaria y Control de Plagas: • Granizados y Sorbetes de Ibiza, S.L. Zaragoza. 1/2008 - 11/2008: Asesor técnico alimentario y Responsable de Calidad e I+D, Producción, Administración. Creación de nueva empresa (junto a un agente comercial • Fuencampo s.XXI, S.L. Cuarte de Huerva (Zaragoza). 7/2006 - 1/2007: Coordinadora de Producción, Calidad y Ventas. • Difusora C.C.S.Coop. Zaragoza. 6-12/2005: Asesor técnico alimentario. Responsable de Calidad e I+D+i. • ACK Koranca, S.L. La Muela (Zaragoza). 3-6/2005: Asesor técnico alimentario. Responsable de Calidad. • Gopisa S.A. Vitoria. 5-10/2004: Responsable de Calidad. Elaboración e implementación del Manual de Calidad (APPCC). D-N Técnico comercial: • Central Lechera Asturiana – Tu Nutricionista S.L. Zaragoza. 2015 – 2017: Atención del stand en congresos: SENC (nutrición comunitaria), y SEPEAP (pediatría). • Asociación 5 al día. Zaragoza. 06/2011 – 2017: Colaboración en la promoción del consumo de frutas y verduras. • En tu línea de Weight Watchers. Zaragoza. 06/2011: Atención en el stand del 11º Congreso de la SEMFYC (A.P.). • Universidad Francisco I de Vitoria. Vitoria. 06/2002: Coordinación de promoción. • Danone, Campaña “batas blancas”. Vitoria. 06/2002: Colaboración en la promoción del producto Actimel. FORMACIÓN COMPLEMENTARIA Idiomas: • Inglés: nivel intermedio* - Escuela Oficial de Idiomas (título B1, acreditación por libre, junio 2014). - Inglés académico (actividad transversal de estudios de doctorado, 2013). - Inglés en teleformación. CCOO. (270h). - Inglés, gestión empresarial. UGT. (120h). • Francés: nivel básico. • Chino intensivo, nivel 1. CCOO. (50h). Informática: • Adquisición de habilidades para la Búsqueda, Recuperación y Gestión de Información Biomédica (IACS, 20h) Anexos: cuaderno de recogida de datos 299 • Fuentes de información biomédica y gestores bibliográficos (IACS, 5h) • Habilidades informacionales para estudiantes de doctorado (actividad pHD). • DIALNET como herramienta indispensable para el investigador (Campus Iberus, 3h) • Curso básico de introducción a la estadística (IACS, Stata, 20h) • Diseño de bases de datos para la investigación (IACS. Acces, 15h) • Fórmulas y datos, los “menús desconocidos de Excel (IACS, 10h) • Programas de diseño para mejorar presentaciones de carteles y gráficos (IACS, 4h) • Phase Forward EDC System InForm 4.6 EDC Data Entry Training. -Chiltern • RDC Onsite Version 5.0.1 Training. • Taller “Apoyo metodológico para los proyectos formativos on line” (UNED, 4h). • Introducción a web 2.0 y redes sociales; aplicación en práctica médica (SEMG-GSK). • I Jornadas Easy Diet (7h). • Internet y redes locales. Fegan (20h) • Informática. Kühnel. (40h). Asistencia a Congresos, Jornadas y Workshops: • XVII Jornadas de trabajo sobre Calidad en Salud, y XV Congreso de la Sociedad Aragonesa de Calidad Asistencial (Teruel, 2019) • IV y V Jornada sobre evaluación de aspectos éticos en proyectos de investigación con personas. (CEICA – IACS, 15h, 1,6 créditos) • Difusión de los resultados del V Simposio Internacional de la Cerveza (Unizar) • Pensando en innovación (IACS, Gobierno de Aragón, Roche) • XVII Congreso SEINAP. Madrid, 2017. • I Jornadas de Innovación. IIS – Hospital Miguel Servet, Junio 2017. • I Jornada de formación en inmunoterapia (8h) • Los mediadores lipídicos en la resolución de la inflamación. Contribución a la gestión clínica (IIS, Cátedra Solutex, 2,5h). • Stop Fuga de Cerebros. Jornada IACS. • XI Congreso Sociedad Española de Nutrición Comunitaria, 2016 • How to tackle the obesity epidemic in European children (Phynut workshop) • Mesa Redonda, Comité de Actividad Física de Asociación Española de Pediatría (2h) • Cátedra Ordesa de Nutrición Infantil. (5h) • Preguntas frecuentes en obesidad ¿Hay nuevas respuestas? (workshop) • V Congreso Vegetariano de la Unión Vegetariana Española (15h) • I Jornadas de psicopedagogía y nutrición “El menor en el ecosistema de la información y la nutrición. Univ. San Jorge (15h) • II y III Jornadas de desnutrición clínica. SALUD (10h) • VII Jornadas sobre la calidad en la industria alimentaria (24h) • X Jornadas de Psicodidáctica. U.P.V. Cursos y talleres más significativos: • Certificación internacional en cine-antropometría ISAK. • Nutritional epidemiology. German Institute of Human Nutrition. (60h) 300 • Nutrition for Health Promotion and Disease Prevention. University of California • Early Nutrition, Physical Activity and Health Symposium (1,2c) • Cursos a distancia de la World Obesity Federation (22 cursos -todos) que reconocen el nivel de experto en el tratamiento y prevención de la obesidad. • Aspectos psicológicos y motivacionales de la pérdida de peso. CPDNA (4.5 h) • Abordaje nutricional: tratamiento quirúrgico y endoscópico de la obesidad (AENYD 7h-3,2c) • Educación para la salud: trastornos de la conducta alimentaria. U.G.T. (30h) • Iniciación en trastornos de la conducta alimentaria. Universidad País Vasco. (20h) • Nutrición, genes y obesidad. U.P.V. (16h) • Nutrición, genes y salud, Univ. Navarra (2ª ed) • Qué debemos saber sobre la nutrición de nuestros niños prematuros (Nutricia, 6,6c) • Formación multidisciplinar: abordaje nutricional paciente crónico complejo (SENPE) • Intervención nutricional en el paciente oncológico (AENYD, 8h) • Fundamentos de la sensibilidad al gluten, dieta FODMAP y SII (Dr Schär Institute) • Estrategias en la práctica deportiva: Claves nutricionales en deporte de intensidad y resistencia CPDNA (8h) • Nutrición adaptada al deporte. A.E.D.N. (100 h) • Ayudas ergogénicas en el deporte. A.E.D.N. (100 h) • Los probióticos: alimentos funcionales y manejo en enfermería. Nusa, Danone. (40h) • Los probióticos: alimentos funcionales. Danone, NUSA (85h) • Nutrición en el ámbito comunitario. SEMFYC. (85h) • Gestión científica en ciencias de la alimentación. U.P.V. (30h) • Preparación de propuestas dirigidas al programa Horizonte 2020 IACS, 12h) • Acción formativa en ciberseguridad y protección de datos (IIS, 2h) • Nuevo RD de Protección de Datos (IACS, 2h) • Propiedad intelectual y patentes para investigadores (IACS, 3h) • Taller de Openness. Construyendo la Sociedad del Conocimiento desde la apertura de las fuentes y los recursos de investigación (IACS, 2.5h) • Sistemas sanitarios europeos (IACS). • Uso de Guías de práctica clínica (Fisterra, 2017, 13h, 1,9c) • Bioseguridad (gestión del riesgo biológico en el laboratorio), (IACS, 28h) • Fomento de la cultura de la innovación (IACS, 2h) • Normas básicas en el uso y tratamiento de los datos personales (IACS) • Normas de Buena Práctica Clínica en realización de EECC con Medicamentos, IACS • Taller de Medicina Basada en la Evidencia (lectura crítica de ensayos clínicos). IACS • Buenas prácticas clínicas de investigación (Physis, Novartis) • Gestión de enfermedades crónicas (50h) Asistencia a Seminarios: • Acidosis: obstáculo para la regeneración del riñón y apoyo para la metástasis (Unizar) • Amiloidosis genética por mutaciones del gen de la transtiretina (Unizar, IIS, Pfizer, 0,4c) • Nuevas vías de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (Unizar, IIS) • Los clusters como tractores de innovación en las empresas (Unizar) • Economía e innovación tecnológica (Unizar) Anexos: cuaderno de recogida de datos 301 • El ITA en el ecosistema innovador (Unizar) • Innovación en una gran empresa: el caso de Teltronic (Unizar) • La universidad como motor de la innovación (Unizar) • Emprendimiento – Gestión de iniciativas (Unizar) • Experiencias spin-off / spin-up (Unizar) • Innovación social y organizacional (Unizar) • Oportunidades europeas de financiación (Unizar) • Sobrecrecimiento de origen genético (Unizar) • Inflamación, infección, parto pretérmino y parálisis cerebral: nuevos conocimientos (Unizar) • Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide (Unizar, IIS, 0,3c) • Differentiation of myeloid populations in tumor microenvironment – towards the perfect model (Unizar) • Dieta y estilo de vida factores de riesgo cardiovascular durante la infancia (Unizar) • Espectro de las enfermedades transmitidas por garrapatas en España (Unizar) • Avances en cáncer colorectal, abordaje multidisciplinar (Unizar) • Terapias avanzadas en dermatología: celular, génica e ingeniería de tejidos (Unizar) • Obesidad Infantil y Juvenil (SENC – AEN – RAMZ - SBM) • Evolución del paradigma de la investigación biomédica. Presente y futuro (Unizar) • Bioingeniería de órganos y otras alquimias (Unizar) • Se abre una nueva era en la compleja realidad de la esquizofrenia (Unizar) • Small compound therapies on lysosomal disorders (Unizar) • Disfunción dopaminérgica en la esquizofrenia (Unizar) • Labs, cells and organs on chips (Unizar) • ¿Existe el yo? Mindfulness y la perspectiva de la neurociencia (Unizar) • The challenge of applying clinical trials results into real world practice (Unizar) • Investigación biomédica: ¿Para qué? ¿Para quién? (Unizar) • Pacientes con multimorbilidad crónica (Unizar) OTRA INFORMACIÓN DE INTERÉS • Miembro del Grupo de Especialización en Nutrición Pediátrica (NUTPEDIA) de la Academia Española de Nutrición y Dietética. • Miembro del Grupo de investigación GIIS023 “Infecciones de difícil diagnóstico y tratamiento”. • Secretaria de la Comisión de Investigación y de la Comisión de Innovación del Hospital San Jorge de Huesca (10/2015 – 4/2017). • Dietista - nutricionista colegiada ejerciente, (ARA-00113). • Colaboración en la redacción de las Competencias Profesionales y su sistema de evaluación del grupo de Técnicos de Apoyo a la Investigación, del IACS, 2016-2017. • Presidenta de A.D.Y.N.E. (Asociación de Dietistas y Nutricionistas de Euskadi) durante 2 años, vicepresidenta durante 1 año y vocal durante 4 años. Colaboración con diversas organizaciones Asesoramiento sobre cuestiones relacionadas con la profesión, labor y figura del Dpdo. en N.H.D. • Miembro activo de A.C.T.A.E. (Asociación Ciencia y Tecnología de los Alimentos de Euskadi). • Miembro del Consejo de Estudiantes de la U.P.V. y delegada y subdelegada de NHD, 2000-2002. • Becaria U.P.V. – Obra Social Caja Vital para la Campaña “Salud@ la vida” (Campaña educativa sobre salud alimentaria y prevención de los TCA” 10/2002 – 03/2003.