Control de la miopía con lentes de contacto: ¿qué dicen los resultados clínicos?

Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 1 FACULTAD DE CIENCIAS Grado en Óptica y Optometría MEMORIA TRABAJO FIN DE GRADO TITULADO Control de la miopía con lentes de contacto ¿qué dicen los resultados clínicos? Presentado por: Maider Loidi Lasa Tutelado por: Cristina Valencia y Andrea Novo Tipo de TFG: Revisión En Valladolid a, 19 de mayo de 2022 Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 2 ÍNDICE ÍNDICE ..................................................................................................... 2 RESUMEN ............................................................................................... 3 ABSTRACT .............................................................................................. 3 1.INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN: .................................................. 4 2.OBJETIVOS: ......................................................................................... 5 3.MATERIAL Y MÉTODOS: .................................................................... 5 4.RESULTADOS: .................................................................................... 6 4.1.FUNCIONAMIENTO DE DIFERENTES MÉTODOS PARA EL CONTROL DE MIOPÍA: ....................................................................... 6 4.2.LENTES DE CONTACTO BLANDAS MULTIFOCALES: ............... 7 4.2.1.Casos clínicos y series de casos: ............................................ 7 4.2.2.Estudios con grupo control: ..................................................... 7 4.2.3.Ensayo clínico aleatorizado: .................................................... 8 4.3.ORTOQUERATOLOGÍA: ............................................................... 8 4.3.1.Casos clínicos y series de casos: ............................................ 8 4.3.2.Estudios con grupo control: ..................................................... 9 4.3.3.Ensayo clínico aleatorizado: .................................................... 9 4.4.FÁRMACOS: ................................................................................ 10 4.4.1.Casos clínicos y series de casos: .......................................... 10 4.4.2.Estudios con grupo control: ................................................... 10 4.4.3.Ensayo clínico aleatorizado: .................................................. 11 4.5.TERAPIAS COMBINADAS: ......................................................... 12 4.5.1.Terapia combinada de atropina y lentes de desenfoque periférico: ........................................................................................ 12 4.5.1.1.Casos clínicos y series de casos: ................................... 12 4.5.1.2.Estudios con grupo control: ............................................. 12 4.5.1.3.Ensayo clínico aleatorizado: ............................................ 13 5.DISCUSIÓN: ....................................................................................... 14 5.1.LENTES DE CONTACTO BLANDAS MULTIFOCALES: ............. 14 5.2.ORTOQUERATOLOGÍA: ............................................................. 14 5.3.FÁRMACOS: ................................................................................ 15 5.4.TERAPIAS COMBINADAS: ......................................................... 15 6.CONCLUSIONES: .............................................................................. 16 7.LIMITACIONES Y LÍNEAS DE FUTURO: ........................................... 16 8.BIBLIOGRAFÍA: .................................................................................. 17 Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 3 RESUMEN El rápido aumento de la cantidad de miopes en el mundo ha hecho que se hayan desarrollado varias técnicas para el control de su progreso. Todos estos métodos tienen diferentes bases teóricas y se basan en diferentes mecanismos para su funcionamiento, algunos conocidos y otros no tanto. Para poder demostrar su eficacia, han sido y están siendo sometidos a varios estudios. El diseño de cada uno de estos estudios garantiza una mayor o menor calidad de la evidencia científica que se consigue a través de ellos y es por ello por lo que no solo hay que tener en cuenta el resultado de cada uno de ellos, sino que también el tipo de estudio que es. Todos los métodos mencionados en esta memoria, es decir, el uso de lentes blandas multifocales, la ortoqueratología, el uso de fármacos y la combinación de algunas de estas técnicas, se han probado en casos aislados, en estudios con grupos control, y en ensayos clínicos aleatorizados. La conclusión de todos estos estudios es que todas las terapias son efectivas en mayor o menor medida. El objetivo del control de la miopía es reducir el riesgo de complicaciones asociadas a un grado elevado de esta ametropía, ya que, para ello, no sirve con solamente corregirla. Por ello, el desarrollo de estos nuevos tratamientos, aunque no nos permitan vivir en un mundo libre de miopía, puede ayudarnos a reducir los casos de ceguera debidos a estas complicaciones. ABSTRACT The number of cases of myopia is growing fast, which has led to the development of diverse methods for its control. There are various techniques for myopia control, each one with different theoretical basis and mechanisms, some of them are known, while others are still being studied. All of these methods have been studied to demonstrate their efficacy. These studies are differently designed, and that is the reason why their scientific evidence is more or less valuable, so not only the result they supply is important, but also the way the study was made. The use of multifocal contact lenses, orthokeratology, drugs, and the combination of some of these therapies have been tested in some series of cases, in studies with a control group, and in randomized clinical trials. These studies conclude that each of these methods are effective to some extent. The objective of the myopia control is to reduce the risk of the complications associated with a high myopia because, in order to achieve that, we cannot rely on just correcting the ametropia. Even if this new practice of optometry cannot provide us a world free of myopia, it might help in reducing blindness caused by the complications of this ametropia. Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 4 1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN: La miopía es un error refractivo en el que los objetos cercanos se ven de manera nítida, mientras que los lejanos se perciben borrosos. Es producida por una mayor longitud del globo ocular o porque la córnea es más curva de lo normal, lo que hace que los rayos provenientes del infinito se enfoquen delante de la retina.1 Es una ametropía que produce una disminución de la agudeza visual en visión lejana y que, además puede desencadenar miopía magna, causante de varias complicaciones oculares más graves como pueden ser desprendimientos de retina por desgarros periféricos, cataratas, agujeros maculares, adelgazamiento de la coroides y la esclera, glaucoma, etc.2 Este error refractivo afecta al 25-50% de la población adulta en Estados Unidos y Europa,3 lo cual supone un problema global de salud pública. Según los expertos, la población mundial afectada por la miopía llegará al 50% para el año 2050.4 En términos económicos, se puede decir que el coste socioeconómico asociado a la miopía está valorado mundialmente en 268.000 millones de dólares americanos.3 Aunque parezca un problema menor, tiene un efecto inmensurable en la salud pública, ya que, la miopía sin corregir es la mayor causante de discapacidad visual evitable. Además, la degeneración macular asociada a la miopía se ha convertido en la principal causa de pérdida visual incorregible.4 Por todo lo dicho, se ha optado por estudiar diferentes mecanismos para poder disminuir el progreso de esta ametropía. Dentro de estas técnicas que se consideran efectivas para el control de la miopía se encuentran la ortoqueratología (Orto-K) y el uso de lentes de contacto blandas multifocales. Estas dos estrategias se basan en el desenfoque periférico miópico, lo que haría que disminuyese el crecimiento axial del globo ocular, ralentizando el progreso de la miopía.3,5,6 También se ha demostrado la eficacia del uso de fármacos antimuscarínicos, incluyendo la atropina y la pirenzepina,3,5,6 aunque se desconoce su mecanismo de acción a la hora de ralentizar el progreso de la miopía. A lo largo de los años también se han considerado otras técnicas, pero su uso ha decaído porque diferentes estudios han demostrado una menor eficacia. Dentro de estos métodos se encuentran la hipocorrección de la miopía, el uso de lentes rígidas permeables al gas (LCRPG), y el uso de lentes oftálmicas bifocales o multifocales.5 El uso de estas técnicas ha sido dirigida a jóvenes miopes para evitar las complicaciones previamente mencionadas. Esto se basa en que, cuanto mayor sea el tiempo de progresión, mayor es la probabilidad de desarrollar miopía patológica.3 El concepto del control de miopía se ha desarrollado mucho en poco tiempo, lo que ha dado confianza a muchos profesionales para embarcarse en el uso de estas técnicas, pero sigue siendo una práctica en gran parte desconocida en la cual hay mucho que aprender todavía, por lo que es importante conocer la evidencia científica que respalda todas estas estrategias. Por ello la finalidad de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica de los resultados de estudios de control de miopía e informar sobre la eficacia de diferentes técnicas. Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 5 2. OBJETIVOS: 1. Conocer todos los tratamientos de control de miopía. 2. Investigar los resultados de los estudios de control de miopía y su evidencia científica. 3. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva para cumplir con los objetivos propuestos. A través de la biblioteca universitaria, se emplearon bases de datos de dominio público como son Google Scholar y PubMed para buscar artículos científicos relacionados con este tema. La búsqueda se realizó en inglés empleando las siguientes palabras clave: myopia, myopia control, myopia control AND contact lens, myopia AND atropine, myopia AND orthokeratology, myopia control case reports, atropine myopia control retrospective, bifocal contact lens myopia control cohort, myopia control orthokeratology cohort study, myopia control orthokeratology case control, combined therapy myopia control, atropine with peripheral defocus myopia control cohort study, myopia control multifocal contact lenses, myopia control with soft contact lenses. Usando estas palabras clave se encontraron 550 artículos, de los cuales se descartaron 501 porque no cumplían con lo que se buscaba. Tras leer los abstract de los 49 artículos restantes se descartaron otros 14. A través de la bibliografía de los 35 restantes, se obtuvieron otros 9 artículos, por lo que finalmente, se incluyeron 44 estudios. Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 6 4. RESULTADOS: Esta memoria se basa en recoger los resultados clínicos de varios estudios hechos para conocer la efectividad de diferentes métodos para el control de la miopía. La evidencia científica es el uso consciente, explícito y juicioso de datos válidos y disponibles procedentes de la investigación científica,7 pero dependiendo del tipo de estudio realizado, estos datos pueden tener mayor o menor fiabilidad a la hora de hacer una recomendación de una terapia o tratamiento para un paciente, es decir, no todas las evidencias científicas tienen el mismo peso, ya que su fiabilidad también es variable dependiendo del diseño del estudio hecho. Teniendo esto en cuenta, esta memoria organiza los diferentes resultados obtenidos teniendo en cuenta la calidad de la evidencia científica. 4.1. FUNCIONAMIENTO DE DIFERENTES MÉTODOS PARA EL CONTROL DE MIOPÍA: Algunos de los métodos de control de miopía no se aplican actualmente ya que su evidencia científica no ha sido probada, como son la hipocorrección, el uso de LCRPG, y la corrección con lentes oftálmicas bifocales o multifocales. En cuanto a la hipocorrección y el uso de lentes bifocales, la hipótesis de su uso estaba basada en la idea de que, al disminuir el esfuerzo acomodativo, la progresión de la miopía disminuiría, ya que ambos procesos están relacionados, pero no resultó ser efectivo.5 La corrección con LCRPG, en cambio, se basaba en una menor variación en la curvatura corneal de los usuarios de las LCRPG frente a los usuarios de lentes de contacto hidrofílicas (LCH), pero esta variación no es suficiente para corregir la ametropía y es por ello que no es efectivo para el control de miopía, a diferencia de la Orto-K.3, 5 Actualmente, algunos de los sistemas que se emplean para el control de la miopía están basados, por un lado, en el desenfoque periférico miópico. Varios experimentos con animales han demostrado que un desenfoque periférico hipermetrópico aumenta, mientras que uno miópico disminuye el crecimiento de la longitud axial.8 La hipótesis es que el proceso de emetropización está regulado por estímulos que se recogen tanto por la retina periférica como por la central.8 Lo que ocurre es que, cuando se corrige un ojo miope con lentes esféricas convencionales, se induce un desenfoque periférico hipermetrópico, lo cual podría estimular la elongación axial central.8 Para aprovechar este conocimiento y aplicarlo al campo del control de la miopía, se han ideado técnicas como la Orto-K y el uso de LCH multifocales, los cuales inducen un desenfoque periférico miópico y hacen que la periferia tenga un poder convergente mayor que el centro.3, 5, 8 Por otro lado, se encuentra el uso de fármacos antimuscarínicos, como la atropina.3, 5, 8 Aunque su mecanismo específico aún sea desconocido, se ha descartado que su efectividad se deba a la parálisis de la acomodación.5 Hay algunas teorías con las que se puede explicar el control de la miopía con atropina. La primera afirma que la atropina es un antagonista competitivo y reversible de todos los subtipos de los receptores muscarínicos que se encuentran en la esclera, los cuales se ocupan de la proliferación de los Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 7 fibroblastos y de la elongación axial, de manera que, al instilarla, se inhibe esta vía.9 Se ha demostrado también que reduce la actividad de los receptores de los factores de crecimiento epidérmicos de los fibroblastos esclerales, lo cual inhibe el adelgazamiento coroidal producido por el desenfoque hipermetrópico.10 Por otro lado, la atropina también aumenta la secreción de dopamina, impidiendo el crecimiento ocular.11, 12 Por último, se ha visto que la atropina participa también en otros mecanismos biológicos, como puede ser el del epitelio pigmentario de la retina, al retransmitir las señales reguladoras del crecimiento ocular de la retina a la esclera.13, 14, 15 La atropina se puede emplear en diferentes concentraciones, y, a grandes rasgos, estas concentraciones se van a dividir en altas (1%) y bajas concentraciones (0,5-0,01%). Por último, aunque cada terapia ha sido demostrada efectiva de forma aislada, se ha empezado a investigar la efectividad también de terapias combinadas, como pueden ser el uso de la atropina junto con el desenfoque periférico.16 4.2. LENTES DE CONTACTO BLANDAS MULTIFOCALES: 4.2.1. Casos clínicos y series de casos: Un estudio retrospectivo de un caso o una colección de casos clínicos es el siguiente paso tras las opiniones de expertos hacia una mayor evidencia científica. Es un estudio compuesto por un informe detallado del diagnóstico, tratamiento y seguimiento de un paciente aislado o un grupo de pacientes.17 Según los estudios de series de casos de J. Cooper et al. y Aller y Wildsoet,18, 19 las LCH multifocales disminuyen el progreso de la miopía. En el primer estudio se emplearon LCH multifocales, mientras que, en el segundo, se comparó el uso de unas LCH bifocales frente al uso de LCH esféricas, en dos hermanas gemelas. J. Cooper et al. encontraron que, en pacientes de entre 6 y 19 años, en el 81,25% de los casos hubo una disminución de la progresión de la miopía del 95,4% en el ojo derecho (OD) y del 96,25% en el ojo izquierdo (OI). Aller y Wildsoet observaron que la gemela con LCH bifocal tenía una menor progresión de la miopía al final del primer año de estudio, 1 dioptría (D) de diferencia, y que la progresión de la miopía de la otra gemela también disminuyó una vez pasó a usar lentes bifocales. El hecho de que los sujetos sometidos a este estudio sean gemelas idénticas reduce la probabilidad de que los resultados hayan ocurrido por azar, ya que se ha demostrado que los errores refractivos de gemelos monocigóticos están altamente correlacionados.20 4.2.2. Estudios con grupo control: En el siguiente nivel de evidencia científica se encuentran los estudios de casos y controles. Este tipo de estudios buscan encontrar la frecuencia y cantidad en la que un grupo con la enfermedad (casos) y otro sin ella (controles) han sido expuestos al factor de riesgo. En el caso de esta memoria, el factor de riesgo son los diferentes métodos de control de miopía mientras que la “enfermedad” es la disminución de la progresión de la miopía.21, 22 Algunos de los estudios revisados para esta memoria se llevaron a cabo con niños de entre 8 y 16 años.23, 24 Ambas investigaciones compararon los resultados del grupo que empleaba las lentes multifocales con un grupo que fue corregido solamente con LCH monofocales y, tras 2 años de seguimiento, observaron que el grupo con tratamiento de control de miopía tuvo un progreso Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 8 menor de su miopía (-0,51 ± 0,06 D y −0,56 ± 0,51 D, respectivamente) que el grupo no tratado (-1,03 ± 0,06 D y −0,98 ± 0,58 D, respectivamente).23, 24 Un estudio de casos y controles de Sankaridurg et al. también coincide en que la disminución del desenfoque hipermetrópico periférico produce una menor progresión de la miopía. El estudio se hizo con niños de entre 7 y 14 años y emplearon en el grupo en tratamiento unas lentes multifocales de Ciba Vision (Duluth, Georgia, Estados Unidos), las cuales tienen una potencia central que corrige la ametropía del paciente y en la periferia una progresión positiva para conseguir el desenfoque miópico deseado. Por otro lado, el grupo control fue corregido con lentes oftálmicas monofocales. A los 6 meses de estudio, el grupo con las lentes multifocales tuvo un progreso medio de su equivalente esférico de -0,28 ± 0,28 D, mientras que, en el grupo control, el progreso fue de -0,57 ± 0,33 D. Al año de estudio, la progresión fue de -0,57 D y -0,86 D respectivamente.25 4.2.3. Ensayo clínico aleatorizado: Un ensayo clínico aleatorizado es un estudio en el que los participantes se asignan al azar a grupos separados para comparar diferentes tratamientos u otras intervenciones. Es el nivel más alto de evidencia científica, ya que, al emplear el azar para dividir los grupos, estos son más similares entre ellos y la comparación entre los efectos de diferentes tratamientos tiene menor sesgo.26 Todos los estudios analizados para esta memoria coinciden en que el uso de las LCH multifocales reduce la elongación axial, lo cual se traduce en reducir la progresión de la miopía.27-33 Los grupos de estos estudios estaban compuestos por niños de entre 8 y 18 años. Los datos presentados a continuación se obtuvieron tras 12 meses de estudio. El equivalente esférico en el grupo en tratamiento varió de -0,18 D a - 0,53D, mientras que los grupos control (adaptados con LCH monofocales) demostraron un progreso de entre -0,40 D y -0,79 D.27-32 En todos, el progreso es significativamente mayor en los grupos control. Solamente uno de los estudios analizados concluye que, aunque la elongación axial es menor en el grupo tratado (0,09 ± 0,08 mm) que en el grupo control que empleó LCH monofocales (0,17 ± 0,08 mm), la diferencia de la progresión del equivalente esférico no es estadísticamente significativa.33 4.3. ORTOQUERATOLOGÍA: 4.3.1. Casos clínicos y series de casos: Para esta memoria se han recogido datos de un estudio de este tipo, el cual demuestra que la Orto-K también es buena opción para el control de miopía. K.Y. Chan et al. evaluaron dos gemelos idénticos de 8 años. A uno de ellos se le adaptaron lentes de Orto-K y al otro, lentes oftálmicas monofocales. Tras los 2 años de estudio, se observó un cambio de refracción menor en el gemelo con LC (-0,34 D en OD y -1,16 D OI), que en su hermano (-1,72 D en OD y -1,89 D en OI). Además, se les realizó un seguimiento al mes de terminar el uso de OrtoK y no se observó un efecto rebote.34 Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 9 4.3.2. Estudios con grupo control: Según el estudio llevado a cabo por Lin et al. la ortoqueratología nocturna y el uso de atropina al 0,125% son comparables en el control de miopía. Participaron 105 pacientes en cada grupo, de entre 7 y 17 años y, tras 3 años de estudio, se demostró que la progresión de la miopía en el grupo que empleó las lentes de Orto-K era de 0,28 ± 0,18 D por año, mientras que el grupo tratado con atropina tuvo un progreso de 0,34 ± 0,21 D al año. Según este estudio, la ortoqueratología nocturna sería incluso más efectiva que la atropina.35 Las lentes de geometría inversa empleadas para Orto-K denominadas Dreimlens de Macro Vision Corp. (Taiwán) han demostrado su eficacia en un estudio retrospectivo llevado a cabo en niños de entre 7 y 16 años. El grupo tratado tuvo un progreso de entre 0,20-0,30 D/año, mientras que en el grupo control (corregidos con lentes oftálmicas monofocales) la miopía aumentaba 0,40-0,50 D/año. La miopía aumentaba gradualmente en los primeros años de estudio, pero este aumento disminuía hacia el final del tratamiento.36 La longitud axial está muy relacionada con la refracción del paciente, ya que, un alargamiento de 1 mm de longitud axial sin otra compensación equivale a un cambio de miopía de –2,00 o –2,50 D.37 Por ello, hay estudios que dan los resultados del control de la miopía en cambios de la longitud axial, como los siguientes. Estos estudios han sido hechos en niños de entre 7 y 16 años, y el aumento de la longitud axial era menor en el grupo tratado que en el grupo control en cada uno de ellos. La elongación axial en el grupo con Orto-K es de 0,39 ± 0,27 milímetros (mm) en 2 años ,38 0,23 ± 0,25 mm en 2 años, 39 0,99 ± 0,47 mm en 5 años y 0,34 ± 0,29 mm en 2 años,40, 41 mientras que en los grupos control (los cuales fueron corregidos con lentes oftálmicas monofocales) hay un aumento de longitud axial de 0,61 ± 0,24 mm en 2 años, 38 0,54 ± 0,27 mm en 2 años, 39 1,41 ± 0,68 mm en 5 años 40 y 0,70 ± 0,35 mm en 2 años, 41 respectivamente. Se han analizado otros 3 estudios de casos y controles hechos en niños de entre 7 y 16 años. Dos de estos estudios emplearon grupos de casos (tratados con Orto-k), y grupos de controles (corregidos con LCH y lentes oftálmicas, ambas monofocales).42, 43 El otro estudio empleó un grupo de personas en las que el tratamiento con Orto-K fue monocular, ya que el otro ojo tenía una refracción cercana a la emetropía.44 Se ha visto que, en el grupo de Orto-K la progresión de la miopía o la elongación axial es menor que en el grupo control. Uno de los estudios concluyó que, en 10 años, el grupo tratado tuvo un progreso de -1,26 ± 0,98 D, mientras que en el grupo control el aumento era mayor, de - 1,79 ± 1,24 D.42 En cuanto a las otras dos investigaciones, la elongación axial de los tratados con Orto-K fue de 0,27 ± 0,17 mm 43 y 0,07 ± 0,21 mm 44 en un año, lo cual es significativamente menor que el progreso de los grupos control, 0,38 ± 0,13 mm 43 y 0,36 ± 0,23 mm,44 respectivamente. 4.3.3. Ensayo clínico aleatorizado: El más alto nivel de evidencia científica también avala la eficacia de la Orto-k en niños de entre 6 y 12 años. En todos los ensayos clínicos estudiados, la elongación axial era menor en el grupo con tratamiento que en el grupo control (sin tratamiento o con otro tratamiento). Dos de los estudios coinciden en que, en niños más pequeños, el aumento de la longitud axial es mayor.45, 46 Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 16 6. CONCLUSIONES: 1. Existen varios métodos de control de miopía que se diferencian en función de sus mecanismos de acción. En esta memoria se han recogido las siguientes técnicas: el desenfoque periférico empleando lentes de contacto hidrofílicas multifocales y ortoqueratología; el uso de la atropina y el uso de ambas técnicas en terapias combinadas. 2. Según los estudios incluidos, todos los métodos mencionados anteriormente son eficaces a la hora de ralentizar el progreso de la miopía, tanto por separado como cuando se emplean conjuntamente. Aun así, la atropina es la que mayor evidencia científica tiene, ya que es la técnica que más se ha estudiado hasta el momento. Iría seguida por la ortoqueratología y en tercer lugar estaría el uso de lentes de contacto hidrofílicas multifocales. Por último, las terapias combinadas son las que menos evidencia científica tienen entre todas. 7. LIMITACIONES Y LÍNEAS DE FUTURO: Una limitación de esta revisión es que los estudios incluidos tienen diseños diferentes y se han realizado en pacientes con características diferentes, por lo que no es posible verificar cual de todas las terapias es la más efectiva analizando solamente los artículos presentes en esta memoria. Para poder responder a esta pregunta es necesario llevar a cabo un estudio comparativo entre todas estas técnicas. Loidi M Control de la miopía con LC ¿Qué dicen los resultados clínicos? 17 8. BIBLIOGRAFÍA: 1. American Optometric Association. Myopia (nearsightedness). https://www.aoa.org/healthyeyes/eye-and-vision-conditions/myopia?sso=y. (7 de diciembre de 2021). 2. Ikuno Y. Overview of the complications of high myopia. Retina.2017;37(12):2347-51. 3. Leo SW. Current approaches to myopia control. Current Opinion in Ophthalmology. 2017;28(3):267-75. 4. Wolffsohn JS, Jong M, Smith EL 3rd, Resnikoff SR, Jonas JB, Logan NS, Morgan I, Sankaridurg P, Ohno-Matsui K. 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