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Síntesis de tetrahidroisoquinolinas y tetrahidro-3-benzazepinas. Evaluación de su actividad dopaminérgica.

Lucena Serrano, Ana · 2020

Abstract

Las tetrahidro-3-benzazepinas (THBs) son una clase de compuestos heterocíclicos que se caracterizan por la presencia en su estructura de un anillo bencénico condensado con un anillo de azepina. La importancia de estos compuestos se debe a la presencia de una subestructura de fenetilamina, que está presente en un gran número de compuestos naturales con propiedades biológicas y farmacológicas interesantes. Este hecho estructural lo comparten con los alcaloides isoquinolínicos de los que se ha postulado que proceden biogenéticamente. La Transposición de Stevens es una reacción con una elevada regio- y estereoselectividad, además permite emplear condiciones suaves de reacción que la hace compatible con la presencia de distintos grupos funcionales. Por todo ello y por los buenos rendimientos que se obtienen ha sido la reacción elegida para sintetizar las THBs objeto de este trabajo. El trabajo de investigación se ha desarrollado de acuerdo con tres objetivos. Primer Objetivo: Síntesis de una amplia variedad de tetrahidro-3-benzazepinas 1,2-disustituidas mediante el empleo de la transposición de Stevens sobre sales de tetrahidroisoquinolinio con un sustituyente CH2Z sobre el átomo de nitrógeno. Las THBs sintetizadas se han modificado en el carbono C-1 con grupos atractores y dadores de electrones, mientras que la sustitución en el carbono C-2 ha sido de grupos atractores de electrones. Además, se han sintetizado THBs con un átomo de Cl en el anillo A. Segundo Objetivo: Síntesis de tetrahidro-3-benzazepinas con conformación restringida análogas del SCH 39166. La metodología que se ha empleado es la formación del anillo C en la etapa final de la ruta sintética mediante el empleo de la ciclación intramolecular de Friedel-Crafts (alquilación o acilación).

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Síntesis de tetrahidroisoquinolinas y tetrahidro-3-benzazepinas. Evaluación de su actividad dopaminérgica.

Author: Lucena Serrano, Ana
Publisher: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga
Year: 2020
Source: https://riuma.uma.es/xmlui/bitstream/10630/19337/1/TD_LUCENA_SERRANO_Ana.pdf
Uni e sidad de Málaga
Facul ad de Ciencias
Depa amen o de Química O gánica
TESIS DOCTORAL
SÍNTESIS DE TETRAHIDROISOQUINOLINAS Y
TETRAHIDRO-3-BENZAZEPINAS. EVALUACIÓN DE SU
ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA
Ana Lucena Se ano
No iemb e 2019
Di ec o as:
Ma ía Valpues a Fe nández
Amelia Díaz Mo illa
Ana Lucena Se ano
P og ama de doc o ado:
Química y Tecnologías Químicas.
Ma e iales y Nano ecnología
Tesis Doc o al No iemb e 2019
UNIVERSIDAD DE MÁLAGA
FACULTAD DE CIENCIAS
Depa amen o de Química O gánica
Tesis Doc o al
SÍNTESIS DE TETRAHIDROISOQUINOLINAS Y
TETRAHIDRO-3-BENZAZEPINAS. EVALUACIÓN DE SU
ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA
Memo ia p esen ada po Da. Ana Lucena Se ano pa a op a al g ado de
Doc o en Química po la Uni e sidad de Málaga.
Málaga, No iemb e 2019
!
AUTOR: Ana Lucena Se ano
h p://o cid.o g/0000-0002-8187-9496!
EDITA: Publicaciones y Di ulgación Cien í ica. Uni e sidad de Málaga
!
Es a ob a es á bajo una licencia de C ea i e Commons Reconocimien o-NoCome cial-
SinOb aDe i ada 4.0 In e nacional:!
h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode!
Cualquie pa e de es a ob a se puede ep oduci sin au o ización !
pe o con el econocimien o y a ibución de los au o es.!
No se puede hace uso come cial de la ob a y no se puede al e a , ans o ma o hace ob as de i adas.!
!
Es a Tesis Doc o al es á deposi ada en el Reposi o io Ins i ucional de la Uni e sidad de Málaga
(RIUMA): iuma.uma.es

Da. MARÍA VALPUESTA FERNÁNDEZ, CATEDRÁTICA DE QUÍMICA ORGÁNICA Y Da.
AMELIA DÍAZ MORILLA, PROFESORA TITULAR DE QUÍMICA ORGÁNICA DE LA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA UNIVERSIDAD DE MÁLAGA
CERTIFICAN:
Que la memo ia adjun a, i ulada “SÍNTESIS DE TETRAHIDROISOQUINOLINAS Y
TETRAHIDRO-3-BENZAZEPINAS. EVALUACIÓN DE SU ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA”, que
pa a op a al g ado de Doc o en Química p esen a Da. Ana Lucena Se ano, ha sido
ealizada bajo nues a di ección en los labo a o ios del Depa amen o de Química
O gánica de la Uni e sidad de Málaga.
Conside ando que cons i uye abajo de Tesis Doc o al, au o izamos su p esen ación en
la Facul ad de Ciencias de la Uni e sidad de Málaga.
Y pa a que así cons e, i mamos el p esen e ce i icado en Málaga a 5 de No iemb e de
2019.
Fdo.: Ma ía Valpues a Fe nández Fdo.: Amelia Díaz Mo illa
AGRADECIMIENTOS
Du an e es os cinco años de Tesis Doc o al, muchas han sido las pe sonas que
han con ibuido de una mane a u o a a que es a llega a a buen é mino. Po ello, quie o
mos a les mi más since o ag adecimien o.
En p ime luga , quie o ag adece a mis di ec o as de Tesis Ma ía Valpues a y
Amelia Díaz po da me la opo unidad de o ma pa e de su g upo de in es igación. A
Ma ía, le ag adezco la enseñanza ecibida en cuan o a me odología de abajo se e ie e
lo cual ha supues o una impo an e base pa a un abajo bien hecho. A Amelia, le quie o
ag adece el es ue zo y dedicación empleados en la iniciación de mi pe íodo de
in es igación y po hace que me pica a el gusanillo de la ciencia.
A G ego io, le ag adezco la in ini a ayuda apo ada en la modelización de las
moléculas p esen adas en es a memo ia, además de la inago able paciencia que ha
demos ado haciéndome en ende el mundo de los cálculos eó icos.
A los p o eso es del Depa amen o de Química O gánica, en especial a Ma isol,
F ancis y Manolo po la ayuda apo ada de una o ma u o a en algún momen o de es e
pe íodo.
A mis compañe os del Depa amen o de Química O gánica, Jesús, I án, C is ina,
Ra a y Ca los po sus consejos químicos y no químicos y po su ines imable compañía,
haciendo que es a la ga e apa no lo haya sido an o.
A C is, mi compañe a de labo a o io y mi mi ad. Quie o ag adece le que siemp e
haya es ado en los momen os buenos y malos haciendo que la ealización de es a Tesis
haya sido más ácil y siendo un g an apoyo en los momen os du os que no han sido
pocos. C is, e es una g an he mana, cosa que ya sabía, pe o como compañe a e es
mejo , si no hubié amos eco ido es e camino jun as no hubie a sido posible llega al
inal, sin u g an co azón, u in ini a paciencia, u apoyo incondicional y us nume osos
consejos de un alo ines imable pa a mí.
A Ma ía, mi compañe a de labo a o io y amiga. Quie o ag adece le que siemp e
me haya lle ado de la mano enseñándome y acili ándome el camino; así como los
in ini os consejos que me han ayudado en odos los ámbi os de mi ida an o p o esional
como pe sonal, el apoyo incondicional ecibido y lo más impo an e pa a mí, su g an
comp esión. Ma ía sin i, el inal de es a Tesis hubie a sido o almen e di e en e.
A Inma y Nu ia, quie o ag adece les su ca iño, comp ensión y g an simpa ía odo
ello muy necesa io a la ho a de dis u a de un buen ambien e de abajo.
A la P o eso a Ti ula Alicia Ri e a y a la D a. Alejand a Valde ama del
Depa amen o de Biología Celula po se ieles pa ícipes en la enseñanza de la
ealización de los ensayos de compe ición con adioligandos, siendo és os de g an
impo ancia pa a lle a a cabo un capí ulo de es a Tesis. G acias po ues a in ini a
paciencia.
A Se gio y Eli, supe iso es de la Ins alación Radiac i a del SCAI, po in oduci me
en el mundo de las adiaciones ionizan es y pe mi i me la ealización de los ensayos de
compe ición en la ins alación bajo una g an guía y supe isión.
A mis compañe os del SCAI, en especial a Goyo, Adol o y Da id que a pesa de
se compañe os de abajo ambién se han in oluc ado en es a Tesis, p opo cionando
un g an apoyo y dando buenos consejos cuando las ci cuns ancias me supe aban y
necesi aba de un pun o de is a dis in o. G acias po se como sois. A mis chicas del
desayuno, Me che, Ca o, La a y Auxi, po ues a g an simpa ía, comp ensión y
consejos. Siemp e habéis in en ado hace me e que es a e a una e apa de c ecimien o
p o esional que me ecía la pena aunque a eces no lo pa ecie a. G acias po ues o
ca iño y sen ido del humo , sin ellos odo hubie a sido un poco más is e.
A mis mejo es amigos F an y Es e a, po ues o ca iño, comp ensión y apoyo
incondicional.
A mis pad es, especialmen e a mi mad e, que ha sido pa ícipe de mis log os y
iun os, así como de mis acasos. Po ene siemp e una son isa en la ca a y po da me
los mejo es consejos que he podido ecibi . G acias po da me la mano pa a guia me
hacia el camino co ec o o pa a le an a me cuando me había lle ado un e és. En es a
e apa ha habido momen os buenos y malos y ú siemp e has es ado ahí, haciéndome
sen i que e a la mejo . Mil g acias mami, e quie o.
A mi he mano, Seba, po enseña me que hay que hace lo que e haga eliz y si
en el camino pa a consegui lo e encuen as p oblemas hay que se ue e y supe a los,
po que que e es pode .
A mi abuelo Pepe y mi ío An onio, que desde el cielo me han dado la ene gía
necesa ia pa a e mina es a Tesis. G acias po enseña me que en la ida lo que no
equie e es ue zo y dedicación no me ece la pena.
…y a odos aquellos que no he mencionado pe o que de alguna mane a han
apo ado su g ano de a ena pa a que es a Tesis llega a a buen é mino.
Índice Gene al
i
1 INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
3
1.1 In oducción
3
1.1.1 T ansposición de S e ens sob e sales de amonio
4
1.1.2 Te ahid o-3-benzazepinas
12
1.2 Obje i os
18
2 SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DEL SKF 75670 Y DEL SCH 23390
23
2.1 An eceden es
24
2.1.1 Ap oximaciones a la sín esis de e ahid o-3-benzazepinas
24
2.1.2 Es udios p e ios ealizados po nues o g upo de in es igación
28
2.2 Resul ados y discusión
33
2.2.1 Sín esis dias e eoselec i a de e ahid o-3-benzazepinas 1,2-
disus i uidas análogas del SKF 75670
33
2.2.1.1 Sín esis de las benzamidas 1a-1g
35
2.2.1.2 Sín esis de las 3,4-dihid oisoquinolinas 2a-2g
36
2.2.1.3 Sín esis de los yodu os de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio 3a-
3g
37
2.2.1.4 Sín esis de las N-me il e ahid oisoquinolinas 4a-4g
39
2.2.1.5 Sín esis de las sales de N-me il e ahid oisoquinolinio 5a-5k
41
2.2.1.6 Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas 6a-6k
44
2.2.2 Desme ilación de las THIs y THBs
48
2.2.2.1 Sín esis de las e ahid oisoquinolinas enólicas 9a-9
49
2.2.2.2 Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas enólicas 10a-e, 10i,
10h, 10m y 10l
49
2.2.3 Sín esis dias e eoselec i a de e ahid o-3-benzazepinas 1,2-
disus i uidas análogas del SCH 23390
51
2.2.3.1 Sín esis de las benzamidas 11a-11e
52
2.2.3.2 Sín esis de las 3,4-dihid oisoquinolinas 12a-12e
53
2.2.3.3 Sín esis de los yodu os de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio 13a-
13e
54
2.2.3.4 Sín esis de las N-me il e ahid oisoquinolinas 14a-14e
56
2.2.3.5 Sín esis de las sales de N-me il e ahid oisoquinolinio 15a-15e
57
2.2.3.6 Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas 16a-16e
59
2.2.4 Desme ilación de las THIs y THBs
61
2.2.4.1 Sín esis de las e ahid oisoquinolinas enólicas 17a-17
61
2.2.4.2 Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas enólicas 18a-18e
63
3 HACIA LA SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DEL SCH 39166
67
3.1 An eceden es
68
3.1.1 Ap oximaciones a la sín esis del SCH 39166
68
3.1.2 Es udios p e ios ealizados po nues o g upo de in es igación
72
3.1.2.1 Es udio de la ciclación in amolecula de F iedel-C a s
72
3.1.2.2 Es udio de la ciclación in amolecula de Heck
75
3.1.2.3 Es udio de la ciclación de Pa ham
76
3.2 Resul ados y discusión
76

Índice Gene al
ii
3.2.1 Sín esis de e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas análogas del SCH
39166
76
3.2.1.1 Es udio de la ciclación de F iedel-C a s en la sín esis de
análogos del SCH 39166
77
3.2.2 Es udio Con o macional de las e ahid o-3-benzazepinas 6 - ans,
26- ans, 29- ans y el p oduc o de eliminación 7
85
3.2.2.1 Modelizado de la e ahid o-3-benzazepina 6 - ans
86
3.2.2.2 Modelizado de la e ahid o-3-benzazepina 26- ans
88
3.2.2.3 Modelizado de la e ahid o-3-benzazepina 29- ans
89
3.2.2.4 Modelizado del p oduc o de eliminación 7
91
4 EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA
95
4.1 An eceden es
96
4.1.1 Ac i idad a macológica de 1-a il e ahid o-3-benzazepinas
96
4.1.1.1 An agonis a a los ecep o es NMDA
96
4.1.1.2 Ac i idad an icance ígena
98
4.1.1.3 Ac i idad an iobesidad
99
4.1.1.4 Ac i idad dopaminé gica
100
4.1.2 Ac i idad a macológica de 1-a il e ahid oisoquinolinas
103
4.1.2.1 Ac i idad inhibido a de la glicop o eína P
103
4.1.2.2 T a amien o de en e medades pulmona es
104
4.1.2.3 Ac i idad dopaminé gica
106
4.2 Resul ados y discusión
107
4.2.1 E aluación de la ac i idad dopaminé gica
107
4.2.1.1 Resul ados ob enidos en los ensayos de compe ición
108
5 PARTE EXPERIMENTAL
121
5.1 Técnicas expe imen ales
122
5.2 Sín esis de e ahid o-3-benzazepinas 1,2-disus i uidas análogas del SKF
75670
123
5.2.1 Sín esis de los clo u os de ácido
123
5.2.2 Sín esis de N-[(3,4-dime oxi enil)e il]benzamidas
124
5.2.3 Sín esis de 3,4-dihid oisoquinolinas
127
5.2.4 Sín esis de sales de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio
131
5.2.5 Sín esis de N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinas
134
5.2.6 Sín esis de sales de N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinio
137
5.2.7 Sín esis de e ahid o-3-benzazepinas
143
5.2.8 Sín esis de 6,7-dihid oxi-N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinas
153
5.2.9 Sín esis de 7,8-dihid oxi-N-me il-1,2,4,5- e ahido-3-benzazepinas
155
5.2.10 Sín esis de amino de i ados a pa i de ni o de i ados
159
5.3 Sín esis de e ahid o-3-benzazepinas 1,2-disus i uidas análogas del SCH
23390
161
5.3.1 Sín esis de N-[(3-clo o-4-me oxi enil)e il]benzamidas
161
5.3.2 Sín esis de 3,4-dihid oisoquinolinas
164
5.3.3 Sín esis de sales de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio
166
Índice Gene al
iii
5.3.4 Sín esis de N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinas
169
5.3.5 Sín esis de sales de N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinio
171
5.3.6 Sín esis de e ahid o-3-benzazepinas
174
5.3.7 Sín esis de 6-clo o-7-hid oxi-N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinas
177
5.3.8 Sín esis de 7-clo o-8-hid oxi-N-me il-1,2,4,5- e ahido-3-
benzazepinas
180
5.3.9 Sín esis de amino de i ados a pa i de ni o de i ados
182
5.4 Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
184
5.4.1 Sín esis de 7,8-dime oxi-N-me il-2-hid oxime il-1-a il-1,2,4,5-
e ahido-3-benzazepinas
184
5.4.2 Sín esis de 2-(7,8-dime oxi-N-me il-1-a il-1,2,4,5- e ahido-3-
benzazepin-2-il)ace oni ilo
186
5.4.3 Sín esis de 2-(7,8-dime oxi-N-me il-1-a il-1,2,4,5- e ahido-3-
benzazepin-2-il)ace a o de me ilo
188
5.4.4 Sín esis de la (±)- ans-7,8-dime oxi-N-me il-2-(2-hid oxie il)-1-(3,4-
dime oxi enil)-1,2,4,5- e ahid o-3-benzazepina (28- ans)
190
5.4.5 Sín esis de 3-(7,8-dime oxi-N-me il-1-a il-1,2,4,5- e ahido-3-
benzazepin-2-il)p opanoa o de me ilo
190
5.5 Ensayos a macológicos in i o
192
5.5.1 Animales
192
5.5.2 Ensayos de unión
192
6 CONCLUSIONES
197
ANEXO I: ESTRUCTURAS DE LOS COMPUESTOS DE LA TESIS
201
ANEXO II: SELECCIÓN DE ESPECTROS DE RMN
207
ANEXO III: TABLAS DE RMN
269
CAPÍTULO 1
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS

In oducción y obje i os
3
1 INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
1.1 In oducción
1.1.1 T ansposición de S e ens sob e sales de amonio
1.1.2 Te ahid o-3-benzazepinas
1.2 Obje i os
1.1 In oducción
El es udio y la sín esis de análogos a los alcaloides isoquinolínicos es una de las
líneas de in es igación ampliamen e desa ollada po el g upo de in es igación en el que
se in eg a es e abajo de in es igación.
Los alcaloides se ca ac e izan po la p esencia en su es uc u a de un á omo de
ni ógeno básico, po lo que su sín esis y p opiedades es án egidas po la química de
las aminas.
La sín esis de aminas ha sido muy es udiada. Algunas eacciones an iguas han
supe ado el paso del iempo, o as han sido muy e isadas a a és de los iempos sin
encon a se amplias aplicaciones y en el caso de las eacciones más ecien es aún no se
ha es ablecido su alcance.
La sín esis de aminas ía ansposiciones molecula es [1,2] es una de las
es a egias sin é icas más u ilizadas y pueden di idi se en dos g upos en a ención al
o igen y in del g upo que mig a.
1) La mig ación de un es o alquilo o a ilo a un ni ógeno de icien e en elec ones, como
ocu e en las T ansposiciones de Ho mann, Cu ius, Lossen, o Schmid en e o as.
2) La mig ación desde el ni ógeno a un ca bono, como ocu e en la T ansposición de
S e ens de las sales de amonio cua e na ias cuando és as se a an con bases.
La T ansposición de S e ens es una eacción clásica, no excesi amen e u ilizada,
pe o ha sido la elegida po noso os pa a sin e iza las e ahid o-3-benzazepinas (THBs)
obje o de es e abajo. Las azones de es a elección son a ias, nues a amplia
expe iencia nos ha pe mi ido cons a a la ele ada egio- y es e eoselec i idad, las
condiciones sua es de eacción que la hace compa ible con la p esencia de dis in os
g upos uncionales y los buenos endimien os que se ob ienen.
Con es as p emisas, des aca emos los aspec os gene ales de la T ansposición de
S e ens y de las THBs que se sin e iza án.
CAPÍTULO 1
4
1.1.1 T ansposición de S e ens sob e sales de amonio
En 1928, S e ens y col.1 obse a on una ansposición [1,2] en los ilu os de
ni ógeno mien as abajaban con sales de amonio cua e na ias como g upos
p o ec o es de aminas. Al a a es as sales de amonio con bases ue es se o ma un
ilu o de ni ógeno in e medio, que gene a la amina e cia ia con muy buenos
endimien os (Esquema 1.1).
Esquema 1.1: T ansposición de S e ens sob e sales de amonio cua e na ias
Es e ipo de ansposición, que ecibe el nomb e de su descub ido , ha sido muy
empleada pa a la sín esis de compues os con ni ógeno, además de habe sido muy
e isada en los úl imos años.2
Mecanismos de la ansposición de S e ens
El mecanismo de la ansposición de S e ens ha sido ampliamen e es udiado y
deba ido desde que se desc ibió es a eacción, de al o ma que se han plan eado es
posibles mecanismos.2,3 Si bien odos es án de acue do con la o mación de un ilu o
inicial, la o ma como ocu e la ansposición [1,2] disc epa de un mecanismo a o o. En
el Esquema 1.2 se de allan es os mecanismos omando como ejemplo un ilu o qui al.
S e ens en 19304 demos ó la in amolecula idad de la eacción median e
expe imen os c uzados y p opuso un mecanismo de pa iónico, basado en la up u a
he e olí ica del ilu o de ni ógeno en un ca banión es able, el anión bencílico, y en una
especie ca iónica de iminio como se mues a en el Esquema 1.2 a). La mig ación del
ca banión y pos e io ecombinación en una segunda e apa p opo cionan la amina
e cia ia. Es o es ambién jus i icado po el hecho de que la p esencia de sus i uyen es
1 T.S. S e ens, E.M. C eig on, A.B. Go don, M. MacNicol, J. Chem. Soc. 1928, 3193-3197.
2 a) R. Bach, S. Ha hong, J. Lacou , Comp ehensi e O ganic Syn hesis II 2014, 3, 913-974. b) J.A. Vanecko,
H. Wan, F.G. Wes , Te ahed on 2006, 62, 1043-1062. c) I.E. Ma ko. In Comp ehensi e O ganic Syn hesis;
B.M. T o , I. Fleming, Eds. Pe gamon: Ox o d, 1991; Vol. 3, pp 913-927.
3 a) G. Ghigo, S. Cagnina, A. Ma anzana, G. Tonachini, J. O g. Chem. 2010, 75, 3608-3617 b) S. Bhaka , J.
Chem. Pha m. Res. 2011, 3,115-121.
4 T.S. S e ens, J. Chem. Soc. 1930, 47, 2107-2119.
In oducción y obje i os
5
elec ón-a ayen es sob e el g upo enilo a o ece la mig ación [1,2].5 Un es udio
pos e io 6 en el que se ealizó nue amen e es a eacción con un p oduc o de pa ida
ma cado con C-14 con i mó la in amolecula idad.
Esquema 1.2: Mecanismos p opues os pa a la ansposición de S e ens
Kenyon en 19477 es udia el p ime ejemplo de ansposición de S e ens sob e un
sus a o enan ioen iquecido y p opone pa a ella un mecanismo conce ado.
Así, a pa i de un ilu o de ni ógeno qui al, como se ep esen a en el Esquema
1.2 b), se ob iene la amina e cia ia qui al en la que se había p oducido la mig ación [1,2]
con e ención de la con igu ación. Es e esul ado es incompa ible con el mecanismo de
pa iónico, en el que la o mación de un iminio con hib idación sp2 lle a a la pé dida de
la in o mación qui al.
Es e mecanismo consis e en la up u a del enlace ca bono-ni ógeno p e io y la
o mación del nue o enlace ca bono-ca bono en una e apa simul ánea. Sin emba go,
las eglas de conse ación de la sime ía o bi al de Woodwa d-Ho mann,8 demues an
5 a) T. Thomson, T.S. S e ens, J. Chem. Soc. 1932, 55-69. b) J.L. Dunn, T.S. S e ens, J. Chem. Soc. 1932,
1926-1931.
6 R.A.W. Johns one, T.S. S e ens, J. Chem. Soc. 1955, 4487-4488.
7 A. Campbell, A.H.J. Hous on, J. Kenyon, J. Chem. Soc. 1947, 93-95.
8 R.B. Woodwa d, R. Ho mann, Angew. Chem. In . Ed. Engl. 1969, 8, 781-853.
CAPÍTULO 1
6
que es e p oceso es á p ohibido po la sime ía o bi al. O os au o es como Wi ig y
Hause pos ula on el mecanismo in amolecula conce ado ía una sus i ución
nucleo ílica del g upo que mig aba con su pa de elec ones.9
El mecanismo adicala io, ue pos ulado en 1969 po Baldwin10 y Lepley11 en base
a los expe imen os de esonancia magné ica nuclea ealizados median e la écnica de
pola ización dinámica nuclea . Es e mecanismo, Esquema 1.2 c), es á basado en la
up u a homolí ica del enlace ca bono-ni ógeno más eac i o del ilu o de ni ógeno,
pa a da dos adicales, que quedan muy p óximos, den o de una caja de disol en e. La
ápida ecombinación de es os adicales da luga a la amina e cia ia con e ención de
la con igu ación.
Ollis y o os in es igado es12 se cen a on en la e aluación del e ec o de la
iscosidad y la pola idad del disol en e que se empleaba en la eacción, ya que la
in amolecula idad y es e eoselec i idad de la eacción a a depende de la es uc u a
de la caja de disol en e que se gene e y de la ápida ecombinación de las especies
sepa adas. De hecho, los adicales que escapan de dicha caja pie den ápidamen e la
in o mación es e eoquímica p o ocando la ob ención de compues os meso.
En la década de 1990s, Hea d y Ya es13 ealiza on es udios po mé odos
empí icos y ab ini io, indicando que el mecanismo adicala io es á a o ecido en e al
pa iónico o conce ado. Sin emba go, es os es udios sob e el mecanismo de la
ansposición de S e ens no pa ecen o almen e concluyen es, ya que los adicales se
conside a on po sepa ado sin ene en cuen a el e ec o de la caja de disol en e.
En 2010 Ghigo3a ealizó es udios eó icos sob e el mecanismo de las
ansposiciones de S e ens y Sommele -Hause (p oceso compe i i o como se e á
pos e io men e) en di e sos sus a os an o en ase gaseosa como en dis in os
disol en es.
El es udio sugie e que la ansposición de S e ens sigue un mecanismo
adicala io. A pa i de la disociación homolí ica del enlace ca bono-ni ógeno del ilu o,
se o ma un pa de adicales que pe manecen unidos po una pequeña ene gía de enlace
(1-6 Kcal dependiendo del sus a o). La siguien e e apa es el acoplamien o de los
adicales, que puede segui dos ías al e na i as, una pa a da la in e sión de la
9 a) C.R. Hause , S.W. Kan o J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1437-1441. b) G. Wi ig, R. Mangold, G. Felle shin,
Liebigs Ann. Chem. 1948, 560, 116-127.
10 J.E. Baldwin, R.E. Hackle , J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3646-3647.
11 A.R. Lepley, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1237-1239.
12 a) W.D. Ollis, M. Rey, I.O. Su he land, J. Chem. Soc. Pe kin T ans. 1 1983, 5, 1009-1027. b) K.
Chan ap omma, W.D. Ollis, I.O. Su he land, J. Chem. Soc. Pe kin T ans. 1 1983, 5, 1049-1061. c) W.D.
Ollis, M. Rey, I.O. Su he land, G.L. Closs, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 14, 543-545.
13 a) G.L. Hea d, B.F. Ya es, J. O g. Chem. 1996, 61, 7276-7284. b) G.L. Hea d, B.F. Ya es, Aus . J. Chem.
1995, 48, 1413-1423. c) G.L. Hea d, K.E. F ankcombe, B.F. Ya es, Aus . J. Chem. 1993, 46, 1375-1388.
In oducción y obje i os
13
Así, las hoeadinas se ca ac e izan po la p esencia en su es uc u a e acíclica
de un ace al o hemiace al cíclico condensado al anillo de THB. Como el p ime alcaloide
se aisló de Papa e hoeas de aquí se omó el nomb e del g upo. Las
indanobenzazepinas p esen an un indano usionado con la THB, los alcaloides conocidos
se han aislado gene almen e de Fuma ia spp. Las isoindolobenzazepinas p esen an un
anillo de isoindol que se usiona a la THB, los alcaloides de es e g upo han sido aislados
de di e en es especies de la amilia de Be be idáceas. Las espi obenzazepinas se
ca ac e izan po p esen a un ca bono espi ánico que une a los anillos dos a dos, los
alcaloides conocidos se han aislado de la amilia de Papa e áceas. Las
homop o obe be inas se ca ac e izan po p esen a un anillo de isoquinolina usionado
con la THB, los alcaloides de es e g upo se han aislado del géne o Be be is. Las
ce alo axinas p esen an una es uc u a e acíclica compleja o mada po un anillo poco
común de 1-azaespi o[4,4]nonano unido al esquele o THB, los alcaloides conocidos se
han aislado de Cephalo axus spp.
Figu a 1.2: Ejemplos de e ahid o-3-benzazepinas na u ales

CAPÍTULO 1
14
Te ahid o-3-benzazepina de o igen sin é ico
Las e ahid o-3-benzazepinas no solo son in e esan es desde un pun o de is a
sin é ico, si no ambién po las dis in as ac i idades que se asocian a su núcleo, como
la an ihipe ensi a,25 an idep esi a26 y an icance ígena.27
En e los ecep o es que in e accionan con es os compues os cabe des aca los
se o oniné gicos, que se exp esan como 5-HT2, impo an es po que modulan dis in os
p ocesos biológicos y neu ológicos, como pueden se la ag esión, la ansiedad y el
ap endizaje.28 Además, ambién pueden in e acciona con los ecep o es N-me il-D-
aspa a o (NMDA),29 que son un ipo de ecep o es de glu ama o que in e ienen en un
g an núme o de en e medades neu ológicas degene a i as como pueden se el
Pa kinson, el Alzheime , e c. Po o o lado, las THBs pueden in e acciona con el ecep o
1 de la ho mona con olado a de la melanina (MCHR1),30 la cual es impo an e po que
in e iene en la egulación de la alimen ación. De al o ma que, los compues os con
capacidad an agonis a a es e ecep o sup imen la inges a de comida, p o ocando una
disminución de peso en a ones obesos.
Exis e una g an a iedad de e ahid o-3-benzazepinas sin é icas que han sido
e aluadas pa a di e en es ac i idades a macológicas aunque no han llegado a la ase
de ensayo clínico. Algunas de ellas se mues an en la Figu a 1.3. La SKF 83959 ha
mos ado a ias unciones biológicas in i o e in i o, siendo en la ac ualidad empleada
pa a el a amien o de la dep esión.31 Po o o lado, la Lo case ina es o a benzazepina
sin é ica que es á siendo dis ibuida como á maco an iobesidad32 po el labo a o io
A ena Pha maceu icals.
25 J. Weins ock, D.L. Ladd, J.W. Wilson, C.K. B ush, N.C.F. Yim, G. Gallaghe J ., M.E. McCa hy, J. Sail es i,
H.M. Sa au, K.E. Flaim, D.M. Acke men, P.E. Se le , A.J. Tobia, R.A. Hahn, J. Med. Chem. 1986, 29, 2315-
2325.
26 B. Jiang, F. Wang, S. Yang, P. Fang, Z.F. Deng, J.L. Xiao, Z.L. Hu, J.G. Chen, In . J. Neu opha macol. 2015,
80, 1-13.
27 M. Kawase, S. Sai o, N. Mo ohashi, In . J. An imic ob. Agen s 2000, 14, 193-201.
28 a) B.M Smi h, J.M. Smi h, J.H. Tsai, J.a. Schul z, C.A. Gilson, S.A. Es ada, R.R. Chen, D.M. Pa k, E.B. P ie o,
C.S. Galla do, D. Sengup a, W.J. Thomsen, H.R. Saldana, K.T. Whelan, F. Menzaghi, R.R. Webb, N.R.A.
Beeley, Bioo g. Med. Chem. Le . 2005, 15, 1467-1470. b) M.I. Ch is ie, D. Ha pe , G.W.B. Smi h, J.
Pha macol. 1992, 107, 1008-1012.
29 a) S. Thum, D. Schepmann, E. Aye , M. Pujol, F. R. Nie o, S. M. Ame amey, B. Wuensch, Eu . J. Med.
Chem. 2019, 177, 47-62. b) M. Wagne , D. Schepmann, S. M. Ame amey, B. Wuensch, Bioo g. Med. Chem.
2019, 27, 3559-3567. c) S.M. Husain, R. F öhlich, D. Schepmann, B.Z. Wünsch, Na u o sch. 2010, 65b,
191-196. d) B. Wünsch, J. O g. Chem. 2009, 74, 2788-2793.
30 S. Kasai, M. Kamau a, M. Kama a, K. Aso, H. Ogino, Y. Nakano, K. Wa anabe, T. Kaisho, M. Tawada, Y.
Nagisa, S. Takekawa, K. Ka o, N. Suzuki, Y. Ishiha a, Bioo g. Med. Chem. 2011, 19, 6261-6273.
31 a) G. Sheng, J. Zhang, S. Gao, Y. Gu, B. Jiang, Q. Gao, Biol. Pha m. Bull. 2018, 41, 427-434. b) X. Fang, L.
Guo, J. Jia, G. Jin, B. Zhao, Y. Zheng, J. Li, A. Zhang, X. Zhen, Ac a Pha macologica Sinica 2013, 34, 1149-
1155.
32 M. Shido e, J. Machhi, P. Mu umka , M. Ba made, J. Thanki, M.R. Yada , RSC Ad . 2015, 5, 91908-91921.
In oducción y obje i os
15
Figu a 1.3: Ejemplos de e ahid o-3-benzazepinas sin é icas ac i as
La ac i idad que ha sido más es udiada pa a es e ipo de compues os, es la
ac i idad en e a ecep o es dopaminé gicos ya sea como an agonis a o agonis a de
ellos.33 La impo ancia del es udio de es os ecep o es eside en que la
neu o ansmisión es a mediada po la dopamina, lo que le a ibuye un papel
signi ica i o en a ios as o nos psiquiá icos y neu ológicos muy comunes.34
Exis en cinco sub ipos de ecep o es de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5 los cuales
se di e encian en e sí po su composición gené ica y pep ídica, además de po la unción
molecula y neu o a macológica que desempeñan.35 Es os cinco sub ipos de ecep o es
se engloban en dos amilias a macológicas: D1 (D1 y D5) y D2 (D2, D3 y D4).36
El SCH 23390 ue el p ime an agonis a selec i o de los ecep o es D1
descubie o37 (Figu a 1.4), lo cual p o ocó un g an a ance en el ámbi o de la
in es igación en cuan o a lo que a ecep o es dopaminé gicos se e ie e.
33 N.E. Aus in, K.Y. A enell, I. Boy ield, C.L. B anch, M.S. Hadley, P. Je ey, C.N. Johnson, G.J. Macdonald,
D.J. Riley, A.B. Smi h, G. S emp, K.M. Thewlis, A.K.K. Vong, M. Wood, Bioo g. Med. Chem. Le . 2000, 10,
2553-2555. K.M. O´Boyle, D.E. Gai anopiulos, M. B enne , J.L. Wadding on, Neu opha macology 1989, 28,
401-405.
34 N. El Aouad, I. Be engue , V. Rome o, P. Ma in, A. Se ano, S. Anduja , F. Su i e, A. Be mejo, M.D. I o a,
R.D. En iz, Eu . J. Med. Chem. 2009, 44, 4616-4621.
35 A. Zhang, J.L. Neumeye , R.J. Baldessa ini, Chem. Re . 2007, 107, 274-302.
36 a) H.H.M. Van Tol, J.R. Bunzow, H.C. Guan, R.K. Sunaha a, P. Seeman, H.B. Niznik, O. Ci elli, Na u e 1991,
350, 610-614. b) R.K. Sunaha a, H.C. Guan, B.F. O'Dowd, P. Seeman, L.G. Lau ie , G. Ng, S.R. Geo ge, J.
To chia, H.H.M. Van Tol, H.B. Niznik, Na u e 1991, 350, 614-619. c) P. Sokolo , B. Gi os, M.P. Ma es,
M.L. Bou hene , J.C. Schwa z, Na u e 1990, 347, 146-151.
37 a) J.A. Bou ne, CNS D ug Re iew 2001, 7, 399-414. b) E.H. Gold, W.K. Chang, U. S. Pa en 4284555, 1981.
CAPÍTULO 1
16
Figu a 1.4: Es uc u as ele an es de e ahid o-3-benzazepinas
Sin emba go, es e compues o p esen a una des en aja pa a se usado como
á maco, ya que as los es udios ealizados in i o se ha demos ado que se deg ada
muy ápidamen e en el o ganismo. A pesa de es o, la al a a inidad y selec i idad de es a
e ahid o-3-benzazepina ha conducido a la búsqueda de nue as es uc u as análogas
que mejo en su es abilidad me abólica.
En 1989, Be ge y col.38 desc ibie on la sín esis de un an agonis a de los
ecep o es dopaminé gicos D1, llamado SCH 39166. Es e compues o se ca ac e iza po
p esen a un esquele o de e ahid o-3-benzazepina con una con o mación es ingida
(Figu a 1.4). El SCH 39166 conocido come cialmen e como ecopipam, ha sido empleado
pa a el a amien o de a ias en e medades en e las que se encuen a la
esquizo enia,39 la adición a la cocaína40 y la obesidad. El empleo del SCH 39166 como
á maco pa a el a amien o de la obesidad ha sido e aluado y en 2007 alcanzó la ase
III de los ensayos clínicos.41 Sin emba go, pos e io men e se ha desc i o42 que es e
á maco p omue e la gene ación de e ec os neu opsiquiá icos ad e sos como un
aumen o de los casos de dep esión, ansiedad, in en os suicidas, en e o os.
T as las sín esis de análogos de es os dos compues os y la e aluación de su
ac i idad dopaminé gica, se han de e minado las es ca ac e ís icas es uc u ales
p incipales que deben ene las e ahid o-3-benzazepinas pa a ac ua como ligandos
selec i os de los ecep o es D1.43 En la siguien e igu a se des acan es as ca ac e ís icas,
38 J.G. Be ge , W.K. Chang, J.W. Clade , D. Hou, R.E. Chipkin, A.T. McPhail, J. Med. Chem. 1989, 32, 1913-
1921.
39 A.F. Sch zbe g, P. Haddad, E.M. Kaplan, M. Lejoyeux, J.F. Rosenbaum, A.H. Young, J. Zajecka, J. Clin.
Psychia ic 1997, 58, 5-10.
40 a) M. Haney, A.S. Wa d, R.W. Fol in, M.W. Fischman, Psychopha macology 2001, 155, 330-337. b) E.
Nann-Ve np ica, E.C. Donny, G.E. Bigelow, S.L. Walsh, Psychopha macology 2001, 155, 338-347.
41 A. As up, F.L. G eenway, W. Ling, L. Pedicone, J. Lachowicz, C.D. S ade , R. Kwan, Obesi y 2007, 15,
1717-1731.
42 P.J. Na han, B.V. O'Neill, A. Napoli ano, E.T. Bullmo e, CNS Neu osci. The . 2011, 17, 490-505.
43 J. Zhang, B. Xiong, X. Zhen, A. Zhang, Med. Res. Re . 2009, 29, 272-294.
In oducción y obje i os
17
así como las dis in as modi icaciones en su es uc u a que pueden ealiza se en la
sín esis de análogos.
Figu a 1.5: Ca ac e ís icas es uc u ales de los ligandos selec i os D1
1.- Subes uc u a de ene ilamina. El es o amino p o onado puede in e acciona con el
ecep o D1 median e un esiduo de aspa a o p esen e en él. Po o o lado, la
sus i ución en el á omo de ni ógeno de la ene ilamina es de e minan e pa a es ablece
la selec i idad de los compues os en e a uno u o o ecep o dopaminé gico (D1 y D2).
2.- Subes uc u a ipo ca ecol o bien la sus i ución de un g upo hid oxilo po un
halógeno. La in e acción de un esiduo de se ina del cen o ac i o con el compues o se
lle a a cabo po medio de la o mación de puen es de hid ógeno. Po ello, la p esencia
de g upos hid oxilos en la es uc u a es necesa ia debido a su ac uación como dado es
de elec ones en dichos enlaces. El hid oxilo en el ca bono C-7 pe mi e la ob ención de
THBs agonis as, sin emba go la p esencia de un á omo de clo o en la misma posición
p opo ciona la ob ención de an agonis as.35
3.- Sus i uyen e hid o óbico. La impo ancia de la p esencia de es e sus i uyen e en el
ca bono C-1 del esquele o de la e ahid o-3-benzazepina eside en la in e acción que
iene luga con el cen o ac i o del ecep o , el cual p esen a en su es uc u a un
dominio hid o óbico.
CAPÍTULO 1
18
1.2 Obje i os
Es a Tesis Doc o al se enma ca den o de un obje i o gene al del g upo de
In es igación en el que es oy in eg ada, como es la sín esis de Análogos de P oduc os
Na u ales con po encial ac i idad biológica.
En conc e o, es a Tesis Doc o al se ha cen ado en la sín esis de e ahid o-3-
benzazepinas análogas a las ya desc i as SKF 75670, SCH 23390 y SCH 39166 que ienen
una econocida ac i idad dopaminé gica. El abajo de in es igación se ha desa ollado
de acue do con es obje i os.
P ime Obje i o: Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390 con
modi icaciones en los ca bonos C-1 y C-2.
La sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas 1,2-disus i uidas p opues as es á
basada en la ansposición de S e ens sob e una sal de e ahid oisoquinolinio con un
sus i uyen e CH2Z sob e el á omo de ni ógeno, el cual p opo ciona el á omo de ca bono
que se inse a en el anillo de e ahid oisoquinolina pa a o ma el esquele o de
e ahid oazepina. Se abo da á la sín esis de una se ie de e ahid o-3-benzazepinas
1,2-sus i uidas en las que el sus i uyen e Z en el ca bono C-2 se á siemp e un a ac o
de elec ones (necesa io pa a la es abilización del ilu o en α a pa i del cual se o ma el
anillo de azepina ía una expansión de anillo). Po el con a io, los sus i uyen es en el
enilo del ca bono C-1 se án dado es o a ac o es.
Esquema 1.11: Sín esis de e ahid o-3-benzazepina 1,2-disus i uidas

In oducción y obje i os
19
Segundo Obje i o: Sín esis de análogos del SCH 39166
La sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas e aciclícas análogas del SCH 39166
se cen a en la o mación del anillo C en la e apa inal de la u a sin é ica, basada en la
desconexión c) como se mues a en el Esquema 1.12.
En e las dis in as es a egias sin é icas desc i as pa a la o mación del anillo C,
nos cen a emos en la ciclación in amolecula de F iedel-C a s. La longi ud de la
cadena del sus i uyen e en el ca bono C-2 de e mina á el amaño del anillo C de la
benzazepina e acíclica o mada como se indica en el siguien e esquema.
Esquema 1.12: Ap oximaciones a la sín esis de análogos del SCH 39166 basadas en una ciclación
de F iedel-C a s
Te ce Obje i o: E aluación de la ac i idad dopaminé gica
El es udio de la ac i idad dopaminé gica se lle a á a cabo sob e las e ahid o-3-
benzazepinas y las e ahid oisoquinolinas p ecu so as sin e izadas en el p ime obje i o
de es a Tesis Doc o al, si bien es as deben es a desme iladas ya que la ac i idad
dopaminé gica es á asociada a la p esencia de hid oxilos lib es en el anillo A. Pa a ello,
se es udia án las condiciones idóneas de desme ilación en cada caso.
CAPÍTULO 1
20
Esquema 1.13: E aluación de la ac i idad dopaminé gica
Una ez sean ob enidas las moléculas con g upos hid oxilos en el anillo A, se
p ocede á a la e aluación de su ac i idad en e a ecep o es dopaminé gicos.
Dicho es udio se á abo dado median e ensayos de compe ición, en los cuales
se án usados adioligandos especí icos pa a cada una de las amilias de ecep o es
dopaminé gicos (D1 y D2).
CAPÍTULO 2
SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DEL SKF 75670 Y DEL SCH 23390
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
29
Pos e io men e, se es udia on las condiciones de eacción pa a la ansposición
de S e ens sob e sales de e ahid oisoquinolinio, de al o ma que se ob u ie an las
co espondien es e ahid o-3-benzazepinas en buenos endimien os y de mane a
egio- y dias e eoselec i a. El a amien o básico de una sal de e ahid oisoquinolinio
puede o igina la o mación de dos ilu os de ni ógeno debido a la p esencia de dos
posiciones ácidas en la sal, siemp e y cuando R´ sea un g upo a ac o de elec ones
(Esquema 2.8). La abs acción de los hid ógenos ácidos del ca bono C-α da luga a la
o mación del ilu o exocíclico, de mane a que median e la ansposición de S e ens
iene luga la expansión del anillo. Sin emba go, si se o ma el ilu o en el ca bono C-1 lo
que iene luga es la mig ación del g upo, y la ob ención de la e ahid oisoquinolina 1,1-
disus i uida.
Esquema 2.8: Posibles esquele os o mados po ansposición de S e ens
El es udio de la eacción se inició omando la sal de ans-1- enil-N-me il-N-
[(me oxica bonil)me il]-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinio como compues o modelo, con
un g upo elec ón-a ayen e (CH2CO2Me) sob e el á omo de ni ógeno (Figu a 2.2), que
a o ece la o mación del ilu o en el ca bono C-α.
La elección de es a sal con un sus i uyen e enilo en la posición 1 es debida a la
p esencia de dicho sus i uyen e en la e ahid o-3-benzazepina SCH 23390 en esa misma
posición.
Figu a 2.2: Figu as ele an es

CAPÍTULO 2
30
Pa a op imiza las condiciones de la eacción hacia la ob ención de THBs, se
abo dó un es udio de la eac i idad de la sal modelo con dis in as bases. Los esul ados
que se ob u ie on apa ecen en la siguien e abla.
Tabla 2.1: T ansposición de S e ens de la sal modelo con di e en es bases. Ob ención de la
e ahid o-3-benzazepina modelo
Base
Disol en e
Tiempo
Rendimien o*
NaCH2SOCH3
DMSO
1 h
50 %
NaHMDS
THF
1 h
70 %
-BuOK
THF
2 h
72 %
K2CO3
THF
48 h
80 %
DBU
CH3CN
30 min
95 %
*Rendimien o de p oduc o aislado en odos los casos
Debido a los buenos esul ados que se ob u ie on en la sín esis de las 8-
bencilbe binas median e la ansposición de S e ens empleando dimsil sodio como
base, se examinó la eac i idad de la sal de pa ida bajo es as mismas condiciones. Sin
emba go, en es e caso, el a amien o de la sal de pa ida con es a base p opo cionó
una mezcla de la e ahid o-3-benzazepina deseada y el p oduc o de N-desalquilación.
Ya que en bibliog a ía es aba desc i o los p ocesos de desalquilación de una
sal17,18 en p esencia de bases de o aleza al a y nucleó ilas, se plan eó el uso de bases
de meno o aleza y no nucleó ilas. Cuando se empleó hexame ildisilazano de sodio en
e ahid o u ano, se ob u o la THB con mejo endimien o pe o ambién con mezcla del
p oduc o de N-desalquilación. Un esul ado simila se ob u o con e c-bu óxido po ásico
y con ca bona o po ásico, siendo en ambos casos necesa io un aumen o en el iempo
de eacción.
La elección de una base de o aleza simila al ca bona o po ásico y un disol en e
más pola , pa a mejo a la solubilidad de la sal en el mismo, como DBU en ace oni ilo,
condujo a la o mación de la e ahid o-3-benzazepina de con igu ación ela i a ans,
con un excelen e endimien o y iempo de eacción conside ablemen e bajo. Así, se
17 J.A. Vanecko, H. Wan, F.G. Wes , Te ahed on 2006, 62, 1043-1062.
18 J.B. Sweeney, Chem. Soc. Re . 2009, 38, 1027-1038.
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
31
puede conclui que el empleo de una base de o aleza media en un disol en e pola
ap ó ico a o ece an o la solubilidad de la sal inicial como la o mación del ilu o
in e medio, minimizando los p ocesos compe i i os posibles a a o de la ansposición
de S e ens.
Pa a comp oba la es e eoselec i idad de la eacción, se lle ó a cabo un
expe imen o con la sal modelo de con igu ación cis, obse ando la ob ención de la
benzazepina cis.
Es as condiciones (DBU/ace oni ilo) se aplica on pa a la sín esis de THBs con
di e en es sus i uyen es en los ca bonos C-2 y C-1.
T ansposición de S e ens sob e sales de e ahid oisoquinolinio con modi icaciones en
C-2
Como se indica en el siguien e esquema, a pa i de una se ie de sales de
e ahid oisoquinolinio de con igu ación ans con di e en es sus i uyen es Z (a ac o es
de elec ones), se ob ienen las ans- e ahid o-3-benzazepinas con muy buenos
endimien os.
Esquema 2.9: T ansposición de S e ens sob e sales de e ahid oisoquinolinio con sus i uyen es
Z elec ón-a ayen es
La es uc u a y con igu ación ans de las e ahid o-3-benzazepinas ob enidas
se con i mó po espec oscopia de RMN. En 1H-RMN, es des acable la p esencia de dos
doble es en un ango de 4.0-4.9 ppm con una cons an e de acoplamien o J12 de 5-9 Hz.
Es as señales pe enecen a los hid ógenos H-1 y H-2, siendo el δH-1 > δH-2. Asimismo, en
13C-RMN es ca ac e ís ico la señal del ca bono C-1 a δ  51 ppm ap oximadamen e. En
el caso del ca bono C-2, el ango del desplazamien o químico es de 60 a 73 ppm en
unción de la na u aleza del g upo Z.
En el caso de sales de e ahid oisoquinolinio con sus i uyen es bencilo o alilo
bajo las mismas condiciones, no se ob u ie on las THBs, y sólo se ecupe a on los
p oduc os de pa ida. El empleo de una base de mayo o aleza como e c-bu óxido de
CAPÍTULO 2
32
po asio lle ó a la ob ención de las e ahid oisoquinolinas 1,1-disus i uidas, esul an es
de la o mación del ilu o en el ca bono C-1, con buenos endimien os (Esquema 2.10).
Esquema 2.10: T ansposición de S e ens sob e sales de e ahid oisoquinolinio con sus i uyen es
bencilo y alilo
Las ca ac e ís icas espec oscópicas más ele an es de las
e ahid oisoquinolinas 1,1-disus i uidas son la p esencia del sis ema AB de los
hid ógenos H-α, como dos doble es en e δ  3.4 y 3.8 ppm y una cons an e de
acoplamien o de  14 Hz. En los espec os de 13C-RMN, es des acable el
desapan allamien o del ca bono C-1 de 50 ppm a 66 ppm ap oximadamen e espec o a
la sal de e ahid oisoquinolinio de pa ida y la señal del ca bono C-α a δ  39 ppm.
Finalmen e, se puede conclui que es posible con ola la egioselec i idad de la
ansposición de S e ens median e la elección del sus i uyen e Z. De mane a que,
g upos ue emen e elec ón-a ayen es a o ecen la o mación del ilu o en α y
conducen a la e ahid o-3-benzazepina as la expansión del anillo. Po el con a io,
g upos que no sean capaces de es abiliza el anión en α en e al anión en el ca bono C-
1, que es doblemen e bencílico, da ía la e ahid oisoquinolina 1,1-disus i uidas.
T ansposición de S e ens sob e sales de e ahid oisoquinolinio con modi icaciones en
C-1
De acue do con los esul ados ob enidos en la sín esis de e ahid o 3-
benzazepinas ía la ansposición de S e ens, se es udió la in luencia del sus i uyen e en
la posición 1 de la sal de e ahid oisoquinolinio sob e el cu so de dicha eacción. Como
se indica en el Esquema 2.11, el es udio se ealizó con di e en es sus i uyen es
alquílicos, bencílicos y a omá icos en el ca bono C-1.
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
33
Esquema 2.11: Esquema de eacción pa a el es udio del e ec o del sus i uyen e en C-1
El a amien o de las sales de 1-alquil e ahid oisoquinolinio y 1-bencil
e ahid oisoquinolinio con DBU en ace oni ilo, no dio las THBs, sólo se ecupe ó el
p oduc o de pa ida en odos los casos. Fue on necesa ias condiciones más ue es de
eacción como el empleo de NaHMDS como base y calen amien o a e lujo,
ob eniéndose las co espondien es e ahid o-3-benzazepinas, aunque con mode ados
endimien os. Po o o lado, la ansposición de S e ens sob e las sales de
e ahid oisoquinolinio con sus i uyen es na ilo o he e oa ilo (2- u ilo, 2- ienilo, N-
me il-2-pi olidilo, 2-pi idinilo) con DBU en ace oni ilo dio luga a las co espondien es
benzazepinas con excelen es endimien os. En odos los casos ue con i mada la egio-
y es e eoselec i idad de la ansposición de S e ens.
2.2 Resul ados y discusión
2.2.1 Sín esis dias e eoselec i a de e ahid o-3-benzazepinas 1,2-disus i uidas
análogas del SKF 75670
En es e capí ulo abo da emos la sín esis de un g an núme o de e ahid o-3-
benzazepinas (THBs) modi icando los sus i uyen es de los ca bonos C-1 y C-2. La
ansposición de S e ens se ha lle ado a cabo sob e sales de 1-a il
e ahid oisoquinolinio con g upos dado es de elec ones (NMe2, SMe, OMe) y
a ac o es de elec ones (NO2) en el enilo de la posición 1, con el obje o de e alua el
e ec o de la sus i ución en la eacción de ansposición, así como analiza el e ec o de
los mismos sob e la ac i idad en e a ecep o es dopaminé gicos.
En p ime luga , se sin e iza án e ahid o-3-benzazepinas con dos sus i uyen es
me oxilos (o hid oxilos) en el anillo A, análogos del SKF 75670.
CAPÍTULO 2
34
Esquema 2.12: Re osín esis de 1-a il e ahid o-3-benzazepinas
El análisis e osin é ico p opues o en el Esquema 2.12, iene como e apa cla e
la ansposición de S e ens sob e una sal de e ahid oisoquinolinio con enien emen e
sus i uida con un agen e alquilan e, el cual p opo ciona el ca bono que se inco po a al
anillo. A su ez, dichas sales se ob ienen a pa i de la e ahid oisoquinolina (THI)
co espondien e po N-alquilación con un halode i ado. La sín esis de la THI se ealiza a
pa i de la co espondien e dihid oisoquinolina, p e iamen e sin e izada median e una
eacción cla e en la sín esis de alcaloides isoquinolínicos, la ciclación de Bischle -
Napie alski. Po úl imo la sín esis de la amida p ecu so a de la dihid oisoquinolina se
ealiza po simple condensación en e la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina y el clo u o de
ácido co espondien e.
La p esencia de g upos hid oxilos lib es en e ahid oisoquinolinas y e ahid o-
3-benzazepinas,19 es necesa ia pa a aumen a su a inidad po ecep o es
dopaminé gicos. Los de i ados hid oxilados se p epa a on en la e apa inal de la sín esis
median e o-desme ilación de las co espondien es THIs y THBs empleando HB al 47% y
BB 3, espec i amen e (Esquema 2.13).
19 a) F.D. Su i e, I. And eu, A. Be mejo, M.A. Zamo a, D. Co es, R.D. En iz, J. Mol. S uc . (Teochem.) 2003,
666-667, 109-116. b) F.D. Su i e, N. Cabedo, A. Chag aoui, M.A. Zamo a, D. Co es, R.D. En iz, J. Mol.
S uc . (Teochem.) 2003, 666-667, 455-467.

Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
35
Esquema 2.13: Sín esis de e ahid oisoquinolinas y e ahid o-3-benzazepinas desme iladas
2.2.1.1 Sín esis de las benzamidas 1a-1g
La sín esis de N-[(3,4-dime oxi enil)e il]benzamidas se abo dó a pa i del
co espondien e clo u o de ácido y la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina. En los casos en los
que no se disponía de los clo u os de ácidos come ciales, es os se han p epa ado a pa i
de los co espondien es ácidos po los mé odos usuales y se han usado sin pos e io
pu i icación. La condensación del clo u o de ácido con la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina
dió las co espondien es benzamidas con muy buenos endimien os (70-99%).
Esquema 2.14: Sín esis de las benzamidas 1a-1g
La ca ac e ización de las amidas se ealizó median e los espec os de RMN y EM.
Es des acable en la zona ali á ica del 1H-RMN, el iple e del me ileno unido al anillo
a omá ico a un desplazamien o químico al ededo de  2.8 ppm y el cuad uple e del
me ileno en α al ni ógeno a δ  3.6 ppm con una J  7 Hz, así como el single e ancho
del NH a δ  6.1 ppm. También es signi ica i o en el espec o de 13C-RMN una señal a δ
 167 ppm co espondien e al ca bonilo de la amida. Las señales de la pa e a omá ica
es án de acue do con el modelo de sus i ución y la na u aleza de los sus i uyen es
CAPÍTULO 2
36
Tabla 2.2: Da os más ele an es de RMN de las benzamidas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
NH
NCH2
A CH2
C=O
1a
6.05 sa
3.55 c
J = 7.2
2.77
J = 7.2
166.9
1b
6.24 sa
3.70 c
J = 6.8
2.87
J = 6.8
165.4
1c
6.04 sa
3.66 c
J = 6.7
2.85
J = 6.7
166.8
1d
5.96 sa
3.65 c
J = 6.5
2.85
J = 6.5
167.3
1e
6.04 sa
3.66 c
J = 6.8
2.85
J = 6.8
166.9
1
6.24 sa
3.65 c
J = 6.8
2.84
J = 6.8
167.3
1g
6.12 sa
3.65 c
J = 6.8
2.85
J = 6.8
167.0
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
Las amidas en sus espec os de masas ob enidos median e impac o elec ónico,
mues an un ion molecula M+. muy débil siendo el pico base el ion m/z 164
co espondien e a una β eliminación con o mación del dime oxies i eno.
2.2.1.2 Sín esis de las 3,4-dihid oisoquinolinas 2a-2g
Una ez ob enidas las amidas se p ocedió a la ob ención de las 1-a il-6,7-
dime oxi-3,4-dihid oisoquinolinas co espondien es median e la ciclación de Bischle -
Napie alski. Pa a ello, se a ó las co espondien es amidas con POCl3 dando luga a la
eacción de ciclodeshid a ación que p opo cionó las 3,4-dihid oisoquinolinas con
endimien os de mode ados a muy buenos (58-99%). El seguimien o de la eacción se
ealizó median e CCF y el análisis po 1H-RMN e eló la exis encia de un p oduc o de
eacción limpio, po lo que se u iliza on sin pos e io pu i icación.
Esquema 2.15: Sín esis de las 3,4-dihid oisoquinolinas 2a-2g
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
37
En e las ca ac e ís icas espec oscópicas más ele an es de las
dihid oisoquinolinas sin e izadas des aca la p esencia del sis ema A2X2 o mado po los
hid ógenos de las posiciones 3 y 4, que en el espec o de 1H-RMN apa ecen como
iple es a unos desplazamien os químicos al ededo de 3.9 y 2.8 ppm, espec i amen e.
En los espec os de 13C-RMN son signi ica i os el ca bono imínico a un
desplazamien o químico de  166 ppm y las señales de los ca bonos C-3 y C-4 a δ  47 y
 26 ppm, espec i amen e.
Tabla 2.3: Da os espec oscópicos más ele an es de RMN de las dihid oisoquinolinas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
H-3
H-4
C-1
C-3
C-4
2a
3.89
J = 7.5
2.86
J = 7.5
166.8
47.0
25.7
2b
3.97
J = 7.7
2.79
J = 7.7
165.4
47.6
25.8
2c
3.76
J = 7.4
2.70
J = 7.4
166.1
47.4
25.9
2d
3.72
J = 7.3
2.67
J = 7.3
166.4
46.7
26.2
2e
3.74
J = 7.3
2.68
J = 7.3
166.1
47.1
25.9
2
3.79
J = 7.5
2.72
J = 7.5
165.5
47.6
26.0
2g
3.76
J = 7.4
2.71
J = 7.4
165.9
47.3
25.9
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
Como puede obse a se en la abla an e io , es os alo es son muy simila es en
odos los compues os independien emen e del sus i uyen e a ilo, hecho que en cie a
mane a e a p e isible. En la pa e a omá ica, las señales de los hid ógenos y ca bonos
es án de acue do con el modelo de sus i ución y la na u aleza de los sus i uyen es.
En sus espec os de masas ob enidos median e impac o elec ónico, las
dihid oisoquinolinas mues an un ion molecula M+. in enso (60-80%) siendo el pico
base el ion M-1.
2.2.1.3 Sín esis de los yodu os de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio 3a-3g
A pa i de las dihid oisoquinolinas se lle ó a cabo su N-me ilación con yodu o
de me ilo en ace ona seca, ob eniéndose los co espondien es yodu os de 1-a il-6,7-
dime oxi-N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio como sólidos ama illos y con buenos
endimien os (69-90%). Es as sales p ecipi an del medio de eacción y se usan sin
pos e io pu i icación.
CAPÍTULO 2
38
Esquema 2.16: Sín esis de los yodu os de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio 3a-3g
Como caso pa icula , la sín esis de la sal de dihid oisoquinolinio 3b se lle ó a
cabo con condiciones de eacción más ue es, siendo necesa io añadi un exceso de 9.4
mmol de MeI po mmol de p oduc o de pa ida. Además, se empleó CH3CN como
disol en e pa a pode aumen a la empe a u a de eacción y el iempo de eacción ue
de 42 h. La di icul ad de ob ención de es a sal se debe a la p esencia del g upo ni o en
el enilo de la posición 1 de la dihid oisoquinolina de pa ida, un g upo a ac o de
elec ones que disminuye la nucleo ilia del ni ógeno, haciéndola menos eac i a.
La con i mación de las es uc u as se lle ó a cabo median e espec oscopia de
RMN y EM. En p ime luga , es des acable la p esencia de un single e al ededo de  3.6
ppm en 1H-RMN y o a nue a señal ap oximadamen e a δ  47 ppm en 13C-RMN
co espondien e al nue o g upo N-Me in oducido. Asimismo, se obse a el
desapan allamien o de los iple es co espondien es a los hid ógenos H-3 y H-4 debido
a la cua e nización del ni ógeno, los cuales apa ecen a δ  4.5 y  3.4 ppm,
espec i amen e. Igualmen e en el espec o de 13C-RMN es des acable el
desapan allamien o de  5 ppm que expe imen a el ca bono C-3, esonando es e
al ededo de 53 ppm.
En la pa e a omá ica, la cua e nización del ni ógeno a ec a ambién a los
hid ógenos H-5 y H-8, siendo es e e ec o simila en odas las sales con independencia
del sus i uyen e a ilo en el ca bono C-1. El es o de las señales de los hid ógenos y
ca bonos es án de acue do con el modelo de sus i ución y la na u aleza de los
sus i uyen es.
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
45
es abiliza el ilu o en el ca bono C-α, de mane a que cumple los equisi os necesa ios
pa a que la ansposición de S e ens anscu a con expansión de anillo, dando luga a
las e ahid o-3-benzazepinas. La ansposición de S e ens,16 se ealiza bajo las
condiciones op imizadas po nues o g upo, pa a ello se emplea DBU como base y
CH3CN como disol en e pola ap ó ico; la eacción se lle a a cabo bajo agi ación a
empe a u a ambien e en un pe íodo de 30 min – 1 h.
En p ime luga , se lle ó a cabo la ansposición de S e ens sob e las sales de
e ahid oisoquinolinio de con igu ación ans 5a-5c, 5h-5k, ob eniéndose
exclusi amen e las e ahid o-3-benzazepinas de con igu ación ans 6a-6c, 6h-6k, de
mane a egio- y dias e eoselec i a.
En segundo luga , el a amien o de las sales 5d-5g, que se encon aban en la
elación dias e eoisomé ica cis/ ans indicada en la Tabla 2.7, dió luga de o ma
egioselec i a a las e ahid o-3-benzazepinas 6d-6g y en la misma elación
dias e oisomé ica que las sales de pa ida.
De es a o ma se co obo a nue amen e la egio- y dias e eoselec i idad de la
ansposición de S e ens. Las THBs isóme as se pudie on sepa a median e
c oma og a ía en columna.
Esquema 2.19: Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas 6a-6k
La con i mación es uc u al de las e ahid o-3-benzazepinas se ealizó
basándonos en los da os espec oscópicos p e iamen e desc i os pa a compues os
simila es.16
En sus espec os de 1H-RMN, las señales de los hid ógenos H-1 y H-2 son
de e minan es pa a la asignación de la es e eoquímica ela i a en e es os hid ógenos.
En el caso de las THBs de con igu ación ans es os hid ógenos apa ecen como doble es

CAPÍTULO 2
46
con una cons an e de 5-7 Hz, mien as que en la THBs cis los hid ógenos H-1 y H-2
apa ecen como single es anchos. En odas las e ahid o-3-benzazepinas sin e izadas
p e iamen e po nues o g upo así como las sin e izadas en es a Tesis, se obse a que
las que poseen sus i uyen es a ilo en la posición 1, el hid ógeno H-1 apa ece siemp e
más desapan allado que el hid ógeno H-2. En los casos en que se dispone de los dos
es e eoisóme os de una misma THB, pa a el hid ógeno H-1 se cumple que H-1cis > H-
1 ans, mien as que el e ec o con a io ocu e con el hid ógeno H-2, donde se cumple
H-2 ans > H-2cis.
O as señales des acables en la zona ali á ica, son las co espondien es a los
hid ógenos dias e o ópicos de las posiciones 4 y 5 que dan complejidad a la zona de 3.5
a 2.5 ppm. En el caso de los isóme os cis es os cua o hid ógenos es án bien esuel os,
a di e encia de los isóme os ans en los que sólo se esuel en algunos de ellos. De odas
o mas se ha podido de e mina el alo de las cons an es de acoplamien o geminal,
cumpliéndose siemp e J5,5´  J4.4’ (J5,5´  14 Hz y J4.4’  12 Hz).
En la zona a omá ica des acan los dos single es de los hid ógenos H-6 (δ  6.6
ppm) y H-9 en un ango en e 6.3-6.5 ppm en unción de la con igu ación ans o cis. En
los isóme os cis el hid ógeno H-9 se apan alla de 0.2 a 0.3 ppm. Los hid ógenos del
sus i uyen e a ilo en el ca bono C-1, apa ecen en odos los casos muy bien esuel os y
co elacionan muy bien con los compues os an e io men e desc i os.
Tabla 2.9: Da os más ele an es de RMN de las ans- e ahid o-3-benzazepinas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
H-1
H-2
N-Me
C-1
C-2
N-Me
6a- ans
4.60 d
J = 7.0
4.16 d
J = 7.0
2.50 s
50.9
67.4
45.7
6b- ans
4.62 d
J = 5.6
4.27 d
J = 5.6
2.56 s
50.1
66.4
46.0
6c- ans
4.55 d
J = 6.5
4.13 d
J = 6.5
2.44 s
50.2
67.2
45.6
6d- ans
4.52 d
J = 7.0
4.05 d
J = 7.0
2.46 s
50.4
68.2
45.6
6e- ans
4.54 d
J = 7.0
4.08 d
J = 7.0
2.48 s
50.4
68.0
45.7
6 - ans
4.57 d
J = 6.5
4.16 d
J = 6.5
2.50 s
51.6
67.4
45.8
6g- ans
4.55 d
J = 7.2
4.04 d
J = 7.2
2.46 s
50.8
68.0
45.6
6h- ans
4.92 d
J = 5.0
4.01 d
J = 5.0
2.27
50.8
71.0
45.4
6i- ans
4.49 d
J = 7.5
4.40 d
J = 7.5
2.13
54.4
70.3
45.2
6j- ans
4.05-3.99 m
4.05-3.99 m
2.31
54.7
65.6
45.3
6k- ans
4.08 m
4.02 m
2.35
54.1
66.2
45.2
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
47
En los espec os de 13C-RMN es des acable el apan allamien o del ca bono C-1 a
δ  51 ppm, alo que di ie e del que p esen a es e mismo ca bono en las sales de
e ahid oisoquinolinio que oscila al ededo de 70 ppm, y la señal del ca bono C-2
ap oximadamen e a 68 ppm. Los alo es de desplazamien o químico pa a es os
ca bonos en las THBs ans y cis son simila es, no ap eciándose di e encias signi ica i as
en e los isóme os.
Tabla 2.10: Da os más ele an es de RMN de las cis- e ahid o-3-benzazepinas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
H-1
H-2
N-Me
C-1
C-2
N-Me
6d-cis
4.68 sa
3.97 sa
2.47 s
50.8
68.4
44.9
6e-cis
4.73 sa
3.99 sa
2.48 s
50.9
68.3
45.1
6 -cis
4.76 sa
4.02 sa
2.48 s
51.8
67.8
45.0
6g-cis
4.72 sa
4.00 sa
2.47 s
51.4
68.3
45.1
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
En sus espec os de masas ob enidos median e impac o elec ónico, las THBs
mues an un ion molecula M+. muy poco in enso, y como pico base el esul an e de la
o u a en α al ni ógeno con pé dida del sus i uyen e de la posición 2.
Es des acable menciona que as la pu i icación en c oma og a ía en columna
de los c udos 6j y 6k se aisló, además de las e ahid o-3-benzazepinas de con igu ación
ans (6j- ans y 6k- ans), los p oduc os secunda ios cuyos espec os de RMN pa ecen
con i ma la p esencia de un esquele o de dihid o-3-benzazepina a las que
en a i amen e se le asigna las es uc u as 7 y 8, espec i amen e (Figu a 2.4).
Figu a 2.4: Dihid o-3-benzazepinas ob enidas como p oduc os secunda ios
La p incipal ca ac e ís ica de sus espec os de 1H-RMN, en compa ación con las
THBs isóme as, es la ausencia de los hid ógenos inílicos y la p esencia en 13C-RMN de
dos ca bonos sp2 cua e na ios a δ  124-133 ppm y 142 ppm, que pueden co esponde
a los ca bonos C-1 y C-2. Asimismo, en la pa e ali á ica las señales de los hid ógenos H-
1 y H-2 de las THBs desapa ecen, y las señales de los hid ógenos H-4 y H-5 se simpli ican
quedando como iple es. Los hid ógenos H- y H- de la cadena alquílica en el ca bono
CAPÍTULO 2
48
C-2, apa ecen en e δ  2.8 y  2.6 ppm y los ca bonos a δ  33 y  27 ppm con i mando
la ausencia del doble enlace en es a.
Po o o lado, en la pu i icación en c oma og a ía en columna del c udo 6j se
aisló ambién o o p oduc o secunda io isóme o, cuyos espec os de RMN es án de
acue do con la siguien e es uc u a cis (6j-cis) (Figu a 2.5).
Figu a 2.5: Es uc u a del compues o 6j-cis
El espec o de 1H-RMN mues a un single e a δ = 4.76 ppm que se asigna al
hid ógeno H-1 ca ac e ís ico cuando la e ahid o-3-benzazepina p esen a
con igu ación cis. El hid ógeno H-2 a δ = 4.94 ppm mues a sólo el acoplamien o con el
hid ógeno ole ínico H-(5.80 ppm). La con igu ación cis del doble enlace, es á de
acue do con el alo de la cons an e de acoplamien o Jα,β= 12.0 Hz.
En el espec o de 13C-RMN no se ap ecian cambios impo an es con espec o al
isóme o ans, lo cual es espe able según lo que ya se ha desc i o p e iamen e en es e
capí ulo.
Es p esumible que la ob ención de es e p oduc o as la c oma og a ía en
columna, se deba a una isome ización del compues o 6j- ans; ya que es bien conocida
la es e eoselec i idad de la ansposición de S e ens y nues o p oduc o de pa ida ue
la sal de e ahid oisoquinolinio de con igu ación ans (5j- ans). De mane a que, se
puede conclui que el aislamien o de la e ahid o-3-benzazepina 6j-cis se debe a un
p oceso independien e a la eacción de ansposición de S e ens.
2.2.2 Desme ilación de las THIs y THBs
Es conocido que las e ahid oisoquinolinas y e ahid o-3-benzazepinas con
hid oxilos lib es p esen an una mayo a inidad po los ecep o es dopaminé gicos en e
a sus p ecu so as dime oxiladas.19 Po ello, se ha p ocedido a la sín esis de nue as THIs
y THBs con g upos hid oxilos lib es en el anillo a omá ico, a las que se les e alua á su
ac i idad dopaminé gica.
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
49
2.2.2.1 Sín esis de las e ahid oisoquinolinas enólicas 9a-9
La desme ilación de las e ahid oisoquinolinas 4a-4e se lle ó a cabo u ilizando
como agen e desme ilan e el HB al 47%, ob eniéndose en odos los casos las (±)-1-a il-
6,7-dihid oxi-N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinas 9a-9e con endimien os ele ados
(60-92%). La desme ilación ocu e de o ma cuan i a i a y la disminución del
endimien o se debe al p oceso de pu i icación, sob e odo en los de i ados más
pola es.
Esquema 2.20: Sín esis de las e ahid oisoquinolinas enólicas 9a-9
Po o o lado, el compues o 9 se ob iene ía hid ogenación ca alí ica de la
e ahid oisoquinolina 9b con muy buen endimien o (90%).
En los espec os de RMN des aca la ausencia de las señales co espondien es a
los g upos me oxilos, mien as que el es o de las señales apa ecen a desplazamien os
químicos simila es a las e ahid oisoquinolinas me oxiladas.
En el compues o 9 , la ans o mación del g upo NO2 a NH2 p oduce en el 1H-
RMN un apan allamien o no able de los hid ógenos del enilo, como es de espe a al
pasa de un g upo a ac o de elec ones a un dado , siendo muy acusado en los
hid ógenos H-3’ y H-5’. En el espec o de 13C-RMN, únicamen e los ca bonos C-3´ y C-5´
su en el apan allamien o (+ 7 ppm ap oximadamen e).
En sus espec os de masas ob enidos median e impac o elec ónico, las THIs
mues an un ion molecula M+. de in ensidad media y como pico base en odas ellas el
ion m/z 178 esul an e de la o u a en α al ni ógeno con pé dida del a ilo de la posición
1.
2.2.2.2 Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas enólicas 10a-e, 10h, 10i, 10l y 10m
La sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas hid oxiladas en las posiciones 7 y 8
se lle ó a cabo, al igual que en el caso an e io , ía una eacción de o-desme ilación. El
CAPÍTULO 2
50
empleo de HB al 47% como agen e desme ilan e, dio c udos de eacción de di ícil
in e p e ación, po lo que se ha empleado BB 3 en las condiciones desc i as en
bibliog a ía.21 En es as condiciones, los c udo de eacción son bas an e limpios y las (±)-
1-a il-7,8-dihid oxi-N-me il e ahid o-3-benzazepinas 1,2-disus i uidas, se ob u ie on
con endimien os de mode ados a buenos (40-90%). Los endimien os más bajos son
debidos al p oceso de pu i icación sob e odo en los de i ados más pola es.
Esquema 2.21: Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas enólicas 10a-e, 10h, 10i, 10l y 10m
Po o o lado, el a amien o de los ni o de i ados 10b- ans y 10i- ans
median e hid ogenación ca alí ica pe mi ió la ob ención de los co espondien es amino
de i ados 10l- ans y 10m- ans con buenos endimien os (77-87%).
Los espec os de RMN son muy simila es a los de los compues os dime oxilados
de pa ida pe o con la ausencia de las señales co espondien es a los g upos me oxilos,
mien as que el es o de las señales ca ac e ís icas del esquele o de e ahid o-3-
benzazepina pe manecen sin cambios signi ica i os.
Asimismo, la ans o mación del g upo NO2 a NH2 p oduce en el 1H-RMN un
apan allamien o no able de los hid ógenos del enilo, como es de espe a al pasa de un
g upo a ac o de elec ones a uno dado , siendo muy acusado en los hid ógenos H-3’ y
H-5’ (+ 1.4 ppm). En el espec o de 13C-RMN, únicamen e los ca bonos C-3´ y C-5´ su en
el apan allamien o (+ 7 ppm ap oximadamen e).
En sus espec os de masas ob enidos median e impac o elec ónico, las THBs
mues an un ion molecula M+. muy poco in enso y como pico base el esul an e de la
o u a en α al ni ógeno con pé dida del sus i uyen e de la posición 2.
21 N. El Aouad, I. Be engue , V. Rome o, P. Ma in, A. Se ano, S. Anduja , F. Su i e, A. Be mejo, M.D. I o a,
R.D. En iz, Eu . J. Med. Chem. 2009, 44, 4616-4621.

Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
51
2.2.3 Sín esis dias e eoselec i a de e ahid o-3-benzazepinas 1,2-disus i uidas
análogas del SCH 23390
La ac i idad dopaminé gica de las 1-a il e ahid o-3-benzazepinas es á asociada
an o a la p esencia de hid oxilos lib es en las posiciones 7 y 8 como a la p esencia de
un halógeno en algunas de es as posiciones. Po ello, abo damos aho a la sín esis de
una se ie de e ahid o-3-benzazepinas, con un á omo de clo o en la posición C-7 y un
hid oxilo en el ca bono C-8 como ocu e en el SCH 23390. En adición a es os
sus i uyen es, las e ahid o-3-benzazepina sin e izadas p esen a án un a ilo en el
ca bono C-1 sus i uido en pa a con g upos NO2, NMe2, SMe, OMe, y un g upo
me oxica bonilo en el ca bono C-2.
La sín esis se ha lle ado a cabo como se indica en el siguien e esquema, en el que
la e apa cla e es la ansposición de S e ens sob e las sales de e ahid oisoquinolinio.
Los equisi os, ca ac e ís icas y condiciones de la ansposición de S e ens ya se han
comen ado en el 2.1.2.
Esquema 2.22: Sín esis de 1-a il e ahid o-3-benzazepinas
La p ime a e apa sin é ica es la o mación de la amida p ecu so a median e
condensación en e la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina y el clo u o de ácido
co espondien e. Seguidamen e, se ealiza la sín esis de la dihid oisoquinolina ía una
eacción de ciclodeshid a ación conocida como la ciclación de Bischle -Napie alski. Es a
CAPÍTULO 2
52
eacción sob e las benzamidas pe mi e la o mación del anillo de 3,4-
dihid oisoquinolina, as su N-me ilación y pos e io educcion se ob ienen las
e ahid oisoquinolinas. El a amien o de es as con b omoace a o de me ilo da las
co espondien es sales de e ahid oisoquinolinio, que bajo las condiciones de la
ansposición de S e ens conduce a las THBs. Po úl imo, la desme ilación de las THIs y
THBs con hid oxilos lib es en el anillo A, equisi o p imo dial pa a a o ece la a inidad
de e ahid oisoquinolinas y e ahid o-3-benzazepinas po ecep o es dopaminé gicos,
se abo da con el a amien o de es as con HB al 47% o BB 3, espec i amen e.
2.2.3.1 Sín esis de las benzamidas 11a-11e
Las N-[(3-clo o-4-me oxi enil)e il]benzamidas se sin e iza on a pa i del clo u o
de ácido co espondien e y del hid oclo u o de la 3-clo o-4-me oxi enile ilamina, con
endimien os de mode ados a buenos (58-90%).
Cuando los halu os de ácido no e an come ciales, es os se han sin e izado
p e iamen e y se han usado sin pos e io pu i icación
Esquema 2.23: Sín esis de las benzamidas 11a-11e
La ca ac e ización se ealizó median e espec oscopia de RMN. En el espec o de
1H-RMN de las amidas es des acable el iple e del me ileno unido al anillo a omá ico a
δ  2.8 ppm, el cuad uple e del me ileno unido al ni ógeno a δ  3.6 ppm con una J  7
Hz, así como el single e ancho del NH a δ  6.1 ppm. En 13C-RMN es ca ac e ís ica una
señal co espondien e al g upo ca bonilo de la amida a δ  167 ppm. Las señales de la
pa e a omá ica es án de acue do con el modelo de sus i ución y la na u aleza de los
sus i uyen es
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
53
Tabla 2.11: Da os más ele an es de RMN de las benzamidas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
NH
NCH2
A CH2
C=O
11a
6.13 sa
3.66 c
J = 6.9
2.84
J = 6.9
167.0
11b
6.18 sa
3.68 c
J = 6.9
2.86
J = 6.9
165.5
11c
6.06 sa
3.64 c
J = 6.9
2.83
J = 6.9
166.9
11d
6.17 sa
3.60 c
J = 6.9
2.79
J = 6.9
167.4
11e
6.03 sa
3.64 c
J = 6.8
2.83
J = 6.8
167.0
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
Las amidas en sus espec os de masas ob enidos median e impac o elec ónico,
mues an un ion molecula M+. muy débil siendo el pico base el ion m/z 168
co espondien e a una β eliminación con o mación del 2-clo o-3-me oxies i eno. Una
excepción la cons i uye la benzamida 11d, donde la ca ga posi i a se queda en el
agmen o ni ogenado y p esen a los iones m/z 164 (88) y 148 (100) pe enecien es a
la dime ilamino benzamida y al ca ión dime ilamino benzoilo, espec i amen e.
2.2.3.2 Sín esis de las 3,4-dihid oisoquinolinas 12a-12e
La ciclación de Bischle -Napie alski de las amidas en las condiciones desc i as en
la pa e expe imen al, dió las co espondien es 1-a il-6-clo o-7-me oxi-3,4-
dihid oisoquinolinas con endimien os del 21 al 86%. Los endimien os supe io es al
80% co esponde a los compues os 12b y 12d, que se ob u ie on pu os, de al o ma
que, no ue necesa io su pu i icación po c oma og a ía en columna.
Esquema 2.24: Sín esis de las 3,4-dihid oisoquinolinas 12a-12e
La p esencia del á omo clo o en el anillo de ene ilamina disminuye la eac i idad
de es e anillo pa a la sus i ución a oma ica elec ó ila y o mación de la
CAPÍTULO 2
54
dihid oisoquinolina. La di icul ad en la ciclación, hace necesa io o za las condiciones
de eacción: más can idad de POCl3, necesidad de ealiza una mezcla con o o agen e
deshid a an e di e en e y mayo iempo de eacción. A la ez, los c udos de eacción no
son an limpios como los de sus homólogos con me oxilo en ez de clo o en el ca bono
C-6; en la mayo ía de los casos se equie e una pu i icación pos e io y po an o los
endimien os de eacción son meno es.
La ca ac e ización de las dihid oisoquinolinas se lle ó a cabo po RMN. En e las
ca ac e ís icas más signi ica i as del espec o de 1H-RMN se encuen a la p esencia de
dos iple es a δ  3.8 y  2.7 ppm con J  7.3 Hz co espondien es al sis ema A2X2 de los
hid ógenos de las posiciones 3 y 4, espec i amen e.
En los espec os de 13C-RMN son signi ica i os el ca bono imínico a δ  165-166
ppm y las señales de los ca bonos C-3 y C-4 a δ  47 y  25 ppm, espec i amen e.
Tabla 2.12: Da os más ele an es de RMN de las dihid oisoquinolinas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
H-3
H-4
C-1
C-3
C-4
12a
3.81
J = 7.4
2.70
J = 7.4
166.3
47.6
25.0
12b
3.85
J = 7.4
2.72
J = 7.4
164.8
48.0
24.9
12c
3.78
J = 7.4
2.67
J = 7.4
165.8
47.6
25.1
12d
3.75
J = 7.2
2.68
J = 7.2
166.3
46.6
25.4
12e
3.76
J = 7.3
2.67
J = 7.3
165.7
47.4
25.1
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
En sus espec os de masas ob enidos median e impac o elec ónico, las
dihid oisoquinolinas mues an un ion molecula M+. in enso en algunos casos, sin
emba go, en el es o de los picos no hemos podido encon a una buena co elación
en e los dis in os compues os.
2.2.3.3 Sín esis de los yodu os de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio 13a-13e
La N-me ilación con yodu o de me ilo de las dihid oisoquinolinas p opo cionó los
co espondien es yodu os de 1-a il-6-clo o-7-me oxi-N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio
como sólidos ama illos y con muy buenos endimien os (69-99%). Es as sales p ecipi an
del medio de eacción y se usan gene almen e sin pos e io pu i icación.
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
61
Los hid ógenos del sus i uyen e a ilo en el ca bono C-1, apa ecen en odos los
casos muy bien esuel os y co elacionan muy bien con los compues os an e io men e
desc i os.
Tabla 2.17: Da os más ele an es de RMN de las ans- e ahid o-3-benzazepinas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
H-1
H-2
N-Me
C-1
C-2
N-Me
16a- ans
4.66 d
J = 7.0
4.16 d
J = 7.0
2.50 s
51.0
67.4
45.6
16b- ans
4.67 d
J = 5.8
4.27 d
J = 5.8
2.54 s
52.1
66.2
45.9
16c- ans
4.59 d
J = 6.9
4.11 d
J = 6.9
2.45 s
51.2
67.3
45.6
16d- ans
4.56 d
J = 7.5
4.04 d
J = 7.5
2.46 s
50.7
68.1
45.5
16e- ans
4.59 d
J = 7.0
4.07 d
J = 7.0
2.47 s
50.8
67.8
45.6
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
En 13C-RMN, los desplazamien os químicos de los ca bonos C-1 (δ  51 ppm), C-
2 (δ  67 ppm) y N-Me (δ  45 ppm), co elacionan muy bien con los de o as e ahid o-
3-benzazepinas sus i uidas con a ilos en el ca bono C-1 y con un me oxica bonilo en el
ca bono C-2. La di e encia en e benzazepinas de con igu ación ans y cis no es
ap eciable en los espec os de 13C-RMN.
Tabla 2.18: Da os más ele an es de RMN de las cis- e ahid o-3-benzazepinas
1H-RMN
13C-RMN
Compues o
H-1
H-2
N-Me
C-1
C-2
N-Me
16d-cis
4.71 sa
4.02 sa
2.50 s
51.1
68.4
45.5
16e-cis
4.76 sa
4.03 sa
2.50 s
51.1
68.2
45.1
δ(ppm) J(Hz); Disol en e CDCl3
2.2.4 Desme ilación de las THIs y THBs
Dado que la p esencia de un hid oxilo lib e en el anillo A de las
e ahid oisoquinolinas y e ahid o-3-benzazepinas es un equisi o pa a la unión a los
ecep o es dopaminé gicos, se han sin e izado las THIs y THBs enólicas, a las que se
e alua á su ac i idad dopaminé gica.
2.2.4.1 Sín esis de las e ahid oisoquinolinas enólicas 17a-17
La desme ilación de las e ahid oisoquinolinas 14a-14e se lle ó a cabo u ilizando
como agen e desme ilan e el HB al 47%, ob eniéndose en odos los casos las (±)-1-a il-
6-clo o-7-hid oxi-N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinas 17a-17e con endimien os
ele ados (69-74%).

CAPÍTULO 2
62
Esquema 2.29: Sín esis de las e ahid oisoquinolinas enólicas 17a-17
En los espec os de RMN des aca la ausencia de las señales co espondien es a
los g upos me oxilos, mien as que el es o de las señales apa ecen a desplazamien os
químicos simila es a las e ahid oisoquinolinas me oxiladas.
En gene al, en los espec os de masas median e impac o elec ónico, las
e ahid oisoquinolinas mues an un ion molecula M+. poco in enso y como pico base
el ion m/z 196 co espondien e a la o u a en α al ni ógeno con pé dida del a ilo de la
posición 1.
La educción del g upo NO2 a NH2 se ealiza median e hid ogenación ca alí ica,
pe o cuando la e ahid oisoquinolina 17b se some e a es e p oceso, no solo ocu e la
educción del g upo ni o sino ambién la pé dida del clo o en el ca bono C-6,
ob eniéndose el compues o 17 .
Figu a 2.6: Es uc u a del compues o 17
Es e compo amien o ha sido ecien emen e desc i o en bibliog a ía22 donde la
hid ogenación ca alí ica con Pd/C a p esión a mos é ica de enilos con un g upo ni o y
un á omo de clo o en el anillo a omá ico p opo ciona de i ados de anilina.
La es uc u a de es e compues o se con i mó po espec oscopia de RMN y
espec ome ía de masas. En el espec o de 1H-RMN se ap ecia los es hid ógenos
22 a) J. Zhang, L. Wang, Y. Shao, Y. Wang, B.C. Ga es, F. Xiao, Angew. Chem. In . Ed. 2017, 56, 9747-9751.
b) L. Li, H. Zhao, J. Wang, R. Wang, ACS Nano 2014, 8, 5352-5364.
Sín esis de análogos del SKF 75670 y del SCH 23390
63
a omá icos del anillo A con la mul iplicidad aco de con el modelo de sus i ución y en el
espec o de 13C-RMN se ap ecia la señal del ca bono C-6 (aho a un CH) a δ = 115.7 ppm.
La ans o mación del g upo NO2 en NH2, p oduce un apan allamien o de los
hid ógenos de ese anillo, así como de los ca bonos en o o al NH2, como ya se ha
comen ado an e io men e pa a casos simila es.
Po o o lado, el análisis po espec ome ía de masas con i mó la es uc u a del
compues o 17 ; la masa exac a coincidía con la es uc u a plan eada, y su espec o de
masa median e impac o elec ónico mues an un ion molecula M+ m/z 254 (24%) y
como pico base el ion m/z 162, esul an e de la o u a en α al ni ógeno con pé dida del
sus i uyen e p-amino enilo.
2.2.4.2 Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas enólicas 18a-18e
La sín esis de las (±)-1-a il-7-clo o-8-hid oxi-N-me il e ahid o-3-benzazepinas
se p epa an a pa i de los compues os me oxilados po desme ilación con BB 3 de
o ma simila a la desc i a en el apa ado 2.2.2.2 con buenos endimien os (69-75%).
Esquema 2.30: Sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas enólicas 18a-18e
El ni o compues o 18b- ans as hid ogenación ca alí ica p opo cionó el amino
de i ado 18l- ans con buen endimien o (97%).
Los espec os de RMN son muy simila es a los de los compues os me oxilados de
pa ida pe o con la ausencia de las señales co espondien es a los g upos me oxilos.
Los hid ógenos H-1 y H-2 p esen an un desplazamien o químico de  4.6 y  4.1
ppm, espec i amen e y apa ecen como doble es con J al ededo de 7 Hz como
co esponde a una con igu ación ela i a ans.
Los hid ógenos H-4, apa ecen gene almen e bien esuel os, especialmen e el
hid ógeno H-4 pseudoecua o ial (H-4’) y con J4,4’  12Hz. Po el con a io los hid ógenos
H-5 no se esuel en.
CAPÍTULO 2
64
La ans o mación del g upo NO2 a NH2, p oduce un apan allamien o de los
hid ógenos de ese anillo así como de los ca bonos en o o al NH2, como ya se ha
comen ado an e io men e pa a casos simila es.
CAPÍTULO 3
HACIA LA SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DEL SCH 39166

Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
67
3 HACIA LA SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DEL SCH 39166
3.1 An eceden es
3.1.1 Ap oximaciones a la sín esis del SCH 39166
3.1.2 Es udios p e ios ealizados po nues o g upo de in es igación
3.1.2.1 Es udio de la ciclación in amolecula de F iedel-C a s
3.1.2.2 Es udio de la ciclación in amolecula de Heck
3.1.2.3 Es udio de la ciclación de Pa ham
3.2 Resul ados y discusión
3.2.1 Sín esis de e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas análogas del SCH 39166
3.2.1.1 Es udio de la ciclación de F iedel-C a s en la sín esis de análogos del SCH 39166
3.2.2 Es udio con o macional de las e ahid o-3-benzazepinas 6 - ans, 26- ans, 29-
ans y el p oduc o de eliminación 7
3.2.2.1 Modelizado de la e ahid o-3-benzazepina 6 - ans
3.2.2.2 Modelizado de la e ahid o-3-benzazepina 26- ans
3.2.2.3 Modelizado de la e ahid o-3-benzazepina 29- ans
3.2.2.4 Modelizado del p oduc o de eliminación 7
Es e capí ulo se ha cen ado en la aplicación de la eacción de F iedel-C a s
como me odología sin é ica pa a la ob ención de análogos del SCH 39166. Las di e en es
condiciones de eacción empleadas y los esul ados ob enidos de ellas se desc iben a
con inuación.
CAPÍTULO 3
68
3.1 An eceden es
La sín esis de e ahid o-3-benzazepinas (THBs) con con o mación es ingida
análogas del SCH 39166 ha susci ado g an in e és debido a su al a a inidad y selec i idad
como an agonis a de los ecep o es dopaminé gicos ipo D1.
De al mane a que se han p opues o es ap oximaciones sin é icas pa a la
ob ención del SCH 39166, esumidas en la siguien e igu a, basadas odas ellas en una
ciclación in amolecula de F iedel-C a s.
Figu a 3.1: Es a egias pa a la sín esis del SCH 39166
De es as ap oximaciones, las es a egias basadas en las desconexiones a) y b) se
ca ac e izan po la o mación del anillo B en la úl ima e apa sin é ica. Sin emba go, en
la desconexión c) el anillo C es el que se o ma en la úl ima e apa. A con inuación, es as
desconexiones an a se analizadas de o ma gene al cen ándonos
en las basadas en la desconexión c).
3.1.1 Ap oximaciones a la sín esis del SCH 39166
A con inuación, se analizan las di e en es ap oximaciones sin é icas que se han
indicado an e io men e.
Sín esis basada en la desconexión (a)
Be ge y col.1 desc ibie on la p ime a sín esis o al del SCH 39166 basada en la
desconexión a), median e una ciclación in amolecula de un aminoalcohol como se
indica en el Esquema 3.1. Es e se ob u o a pa i de la N-alquilación de la N-
me ilhomo e a ilamina con 2-b omo-1- e alona seguida de la educción de la ce ona
esul an e al alcohol y pos e io ciclación de es e.
1 J.G. Be ge , W.K. Chang, J.W. Clade , D. Hou, R.E. Chipkin, A.T. McPhail, J. Med. Chem. 1989, 32, 1913-
1921.
Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
69
Esquema 3.1: P ime a sín esis o al del SCH 39166 basada en la desconexión a)
Es a eacción de ciclación p esen a como p incipal incon enien e la al a de
es e eoselec i idad, ya que se ob iene una mezcla de los dias e eoisóme os B/C- ans y
B/C-cis en una elación 1:1. Además, pa a ob ene la co ec a sus i ución en el anillo A
del SCH 39166, se p ecisa de un inc emen o en cinco e apas de la u a sin é ica.
Sín esis basada en la desconexión (b)
Be ge y col.2 ambién ealiza on la p ime a sín esis del SCH 39166 basada en la
desconexión b). La es a egia sin é ica que lle a on a cabo consis ía en una acilación de
F iedel-C a s de una a ilamino e alina (Esquema 3.2). Es a es p e iamen e sin e izada
median e una a ilación con un eac i o de G igna d de la 1- e alona y pos e io
aminación educ i a de la ce ona. Sin emba go, la educción de la ce ona no es selec i a,
p opo cionando una mezcla de dias e eoisóme os en una elación cis/ ans 9:1.
Pos e io men e, es necesa io una e apa de epime ización debido a que la
es e eoquímica del p oduc o ob enido no coincide con la que es ac i o biológicamen e,3
ob eniéndose así la a ilamino e alina como una mezcla de isóme os en una p opo ción
cis/ ans 15:85.
2 J. Be ge , W.K. Chang, E.H. Gold, J.W. Clade , Eu opean Pa en Applica ion 230270, 1987.
3 a) J. Zhang, B. Xiong, X. Zhen, A. Zhang, Med. Res. Re . 2009, 29, 272-294. b) R. Feneck, D ugs 2007, 67,
2023-2044. c) J.L. Neumeye , N.S. Kula, J. Be gman, R.J. Baldessa ini, Eu . J. Pha macol. 2003, 474, 137-
140.
CAPÍTULO 3
70
Esquema 3.2: P ime a sín esis o al del SCH 39166 basada en la desconexión b)
Exis en o as es a egias sin é icas basadas en la desconexión b) que han sido
empleadas pa a la ob ención del SCH 39166, sin emba go, un análisis en p o undidad de
es as excede los lími es de es a memo ia.
Sín esis basada en la desconexión (c)
Wu y col.4 lle a on a cabo la sín esis del SCH 39166 a pa i de una e ahid o-3-
benzazepina p e iamen e sin e izada de mane a egioselec i a median e el empleo de
un aminoalcohol qui al de pa ida (Esquema 3.3). La ans o mación del g upo hid oxilo
en un g upo ni ilo con elongación de la cadena y ciclación del anillo C, conlle a muchas
e apas y muy bajos endimien os de eacción.
4 G. Wu, Y. Wong, M. S einman, W. To mos, D.P. Schumache , G.M. Lo e, B. Shu s, O g. P ocess Res. De .
1997, 1, 359-364.
Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
77
Esquema 3.12: Sín esis de e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas
En e las dis in as es a egias sin é icas desc i as pa a la o mación del anillo C,
nos cen a emos en la ciclación in amolecula de F iedel-C a s.
3.2.1.1 Es udio de la ciclación de F iedel-C a s en la sín esis de análogos del SCH
39166
El ele ado núme o de 1-a il e ahid o-3-benzazepinas desc i as en el capí ulo
an e io , pueden se pun o de pa ida pa a la sín esis de de i ados e acíclicos análogos
del SCH 39166.
En unción de la na u aleza del sus i uyen e en el ca bono C-2 se pod á con ola
el amaño del anillo C, al como se mues a en el Esquema 3.13 y donde se indican en
cada caso las THBs p ecu so as.
Esquema 3.13: Ap oximaciones a la sín esis de análogos del SCH 39166 basadas en una ciclación
de F iedel-C a s

CAPÍTULO 3
78
La p ime a ap oximación sin é ica es á basada en la ob ención de las e ahid o-
3-benzazepinas e acíclicas con un anillo C de cinco miemb os. Es la ap oximación más
di ec a pues los p ecu so es son las THBs 6a- ans, 6 - ans y 6g- ans ya desc i as.
La sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas con anillo C de seis
miemb os se abo dó a pa i de las THBs 25- ans, 26- ans y 27- ans, que se
p epa a on a pa i de las THBs 6a- ans, 6 - ans y 6g- ans median e elongación de la
cadena del sus i uyen e de la posición 2, como se desc ibe en es e capí ulo.
Asimismo, la sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas con un anillo
C de sie e miemb os, se abo dó a pa i de los de i ados 29- ans y 30- ans, ob enidos
po hid ogenación ca alí ica del doble enlace de las THBs 6j- ans y 6k- ans, que se
desc ibe ambién en es e capí ulo.
Ap oximación a la sín esis del anillo C de cinco miemb os
Con el obje i o de ob ene las e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas con un
anillo C de cinco miemb os, comenzamos el es udio de la ciclación con el de i ado 6a-
ans, lle ando a cabo la hid ólisis básica del g upo,16 seguida de la o mación del clo u o
de ácido y a amien o de es e con iclo u o de aluminio bajo las condiciones de
eacción desc i as en la li e a u a17 (Esquema 3.14). Bajo es as condiciones se ob u o un
c udo de eacción complejo, con un 1H-RMN de di ícil in e p e ación y en el que no se
de ec ó la p esencia de la THB e acíclica. Si bien la sal po ásica, esul an e de la
hid ólisis del és e , se ca ac e izó po 1H-RMN, la pos e io ciclación del clo u o de ácido
esul ó in uc uosa. Resul ados nega i os se ob u ie on ambién con o as condiciones
de acilación de F iedel-C a s.18
La ausencia del p oduc o de ciclación puede se debida a la al a de ac i ación
del anillo a omá ico o bien a la ensión del anillo inal de 5 miemb os. Pa a sol en a el
p ime p oblema, se ha aplicado la misma secuencia de eacciones a las THBs 6 - ans y
6g- ans, con g upos me oxilos en el enilo de la posición 1 que ac i an el anillo pa a la
acilación de F iedel-C a s. Al igual que en el caso an e io , las sales po ásicas se aisla on
y ca ac e iza on po 1H-RMN, pe o el es o de la secuencia sin é ica condujo a c udos de
eacción complejos.
16 C. Liu, T. Luo, E.S. Feu a, C. Zhang, N.L. Rosi, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10508-10511.
17 K. Negash, D.E. Nichols, V.J. Wa s, R.B. Mailman, J. Med. Chem. 1997, 40, 2140-2147.
18 K.G. Pinney, J.A. Ka zenellenbogen, J. O g. Chem. 1991, 56, 3125-3133.
Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
79
Esquema 3.14: Reacción de F iedel-C a s de las e ahid o-3-benzazepinas 6a- ans, 6 - ans y
6g- ans con AlCl3
La o mación del anillo cen al C, ambién se ha in en ado median e una
alquilación de F iedel-C a s a pa i del alcohol de i ado de la THB 6a- ans. Así, la
educción del és e me ílico con hid u o de li io y aluminio p opo cionó el alcohol 19-
ans con un endimien o del 87% y que ue ca ac e izado po RMN. (Esquema 3.15).
De su espec o de 1H-RMN des acamos el doble e del me ileno del g upo
hid oxime ilo a δ = 3.45 ppm así como el doble e del hid ógeno H-1 a δ = 4.04 ppm y el
doble iple e del hid ógeno H-2 a δ = 3.56 ppm. El alo de la J1,2 = 6.0 Hz es á de acue do
con la con igu ación ela i a ans que p esen an es os hid ógenos. En 13C-RMN, es
des acable la p esencia de una señal nue a a δ = 60.5 ppm pe enecien e al me ileno
unido al alcohol.
La alquilación de F iedel-C a s con el alcohol 19- ans se ha lle ado a cabo con
dis in os agen es ac i an es, pe o con esul ados no sa is ac o ios. Así, con el ácido
poli os ó ico19 lo que se ob u o ue un c udo complejo en el que no ue posible
iden i ica el p oduc o ciclado, y con el ácido me ano sul ónico20 se ecupe ó el p oduc o
de pa ida (Esquema 3.15).
Esquema 3.15: Condiciones de alquilación de F iedel-C a s aplicadas a la e ahid o-3-
benzazepina 19- ans
19 D.L. Mino , S.D. Wy ick, P.S. Cha i son, V.J. Wa s, D.E. Nichols, R.B. Mailman, J. Med. Chem. 1994, 37,
4317-4328.
20 J.G. Be ge , W. Chang, J.W. Clade , D. Hou, R.E. Chipkin, A.T. McPhail, J. Med. Chem. 1989, 32, 1913-
1921.
CAPÍTULO 3
80
Ap oximación a la sín esis del anillo C de seis miemb os
Pa a abo da la sín esis de las e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas con un
anillo C de seis miemb os a pa i de las THBs 6a- ans, 6 - ans y 6g- ans, ue necesa io
ealiza una se ie de ans o maciones de g upos uncionales en el sus i uyen e de la
posición 2 según la me odología desc i a en bibliog a ía.4 La secuencia sin é ica que se
lle ó a cabo se mues a en el Esquema 3.16.
Esquema 3.16: T ans o maciones de g upos uncionales sob e las e ahid o-3-benzazepinas 6a-
ans, 6 - ans y 6g- ans
La es uc u a de los compues os ob enidos se con i mó po RMN de p o ón y de
ca bono.
En los espec os de los alcoholes 20- ans y 21- ans, de o ma simila a la
an e io men e desc i o pa a 19- ans, es des acable la señal del nue o me ileno
cen ada a δ  3.5 ppm en 1H-RMN y a δ  60.5 ppm en 13C-RMN. Asimismo, los
hid ógenos H-1 (δ  4.0 ppm) y H-2 (δ  3.6 ppm) man ienen el alo de la J1,2  6.0 Hz,
de acue do con la con igu ación ela i a ans en e ellos. Los hid ógenos de los
ca bonos C-4 y C-5 es án muy bien esuel os, mos ando cua o señales como doble
doble doble es o doble iple es en e 3.3 y 2.5 ppm.
En el caso de los ciano de i ados 22- ans, 23- ans y 24- ans los hid ógenos del
me ileno α al CN se di e encian bien, mos ando dos señales como doble doble es a δ 
2.5 y  2.2 ppm con cons an e de acoplamien o geminal de 16.4 Hz. El ca ác e
Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
81
dias e o ópico de es os hid ógenos se mani ies a ambién en la mul iplicidad de los
hid ógenos H-2 que apa ecen como doble doble doble es cen ados a δ  4.0 ppm. Los
hid ógenos H-1 se desapan allan con espec o a los compues os an e io es, esonando
a δ  4.3-4.4 ppm como doble es con J1,2  5.0-5.2 Hz, de acue do ambién con la
con igu ación ela i a ans en e ellos. Los hid ógenos de los ca bonos C-4 y C-5 es án
muy bien esuel os, mos ando cua o señales como doble doble doble es en e 2.9 y
2.4 ppm. En el espec o de 13C-RMN es ca ac e ís ica la p esencia de dos señales del
sus i uyen e cianome il a δ  119 y  13 ppm.
En los espec os de 1H-RMN de los és e es 25- ans, 26- ans y 27- ans es
des acable las señales de los hid ógenos del me ileno en α al g upo és e , como dos
doble doble es a δ  2.6 y  2.2 ppm con cons an e de acoplamien o geminal de  15.0
Hz, así como una señal del me oxilo del és e a δ  3.6 ppm. En es os de i ados los
hid ógenos del anillo de e ahid o-3-benzazepina apa ecen poco esuel os, no obs an e
mues an buena co elación en e ellos y en los caso que se ha podido medi la J1,2
mues a un alo de  5.0 Hz. En 13C-RMN el me ileno en α esuena a δ  30 ppm y las
señales del és e a δ  174 y  56 ppm.
T as la ob ención de las e ahid o-3-benzazepinas 25- ans, 26- ans y 27- ans
se p ocedió a ealiza la ciclación de F iedel-C a s. En p ime luga , se eligió la THB 25-
ans que as una hid ólisis básica del és e me ílico16 se a ó con clo u o de oxalilo y
pos e io men e con iclo u o de aluminio17 a baja empe a u a (Esquema 3.17). El
esul ado ob enido no ue alen ado ya que no se aisló el p oduc o de ciclación deseado.
La a iación en las condiciones de eacción ampoco pe mi ió la iden i icación del
p oduc o e acíclico en los c udos de eacción.
Esquema 3.17: Reacción de F iedel-C a s de las e ahid o-3-benzazepinas 25- ans, 26- ans y
27- ans
A con inuación, se es udió la ciclación de 26- ans y 27- ans, ya que p esen an
me oxilos en el enilo de la posición 1 que ac i an es e anillo pa a la ciclación
in amolecula . En es e caso, se p opuso lle a a cabo la ciclación de F iedel-C a s
CAPÍTULO 3
82
empleando una mezcla de anhíd ido y ácido i luo oáce ico (TFAA/TFA) sob e un ácido,
de acue do con las condiciones de eacción ecien emen e desc i as21 (Esquema 3.17).
La hid ólisis básica del g upo és e de la THB 26- ans, dio la co espondien e sal
po ásica, que una ez ca ac e izada po RMN y ans o mada en ácido, se a ó con
TFAA/TFA. En el c udo de eacción ue posible iden i ica un p oduc o di e en e del
p oduc o de pa ida pe o que no coincidía con el p oduc o de ciclación deseado. Es e
p oduc o p esen aba una es uc u a abie a muy ca ac e ís ica po la mul iplicidad
ap eciada en los hid ógenos de la zona a omá ica del espec o de 1H-RMN.
Un a amien o análogo a la THB 27- ans p opo cionó un c udo de di ícil
in e p e ación en el que no se de ec ó benzazepina e acíclica.
En el caso del de i ado dime oxilado en el enilo se es udió ambién la alquilación
de F iedel-C a s. Pa a ello, la THB 27- ans se edujo con hid u o de li io y aluminio pa a
ob ene el alcohol 28- ans con un 96% de endimien o (Esquema 3.18). En su espec o
de 1H-RMN des acamos las señales de los me ilenos del sus i uyen e en el ca bono C-2,
a δ = 3.70 ppm los dos hid ógenos H–β y a δ = 1.92 y 1.42 ppm cada uno de los
hid ógenos H-α. Los hid ógenos H-1 y H-2, a δ = 3.96 y 3.70 ppm espec i amen e,
man ienen la J1,2 de 6.5 Hz ca ac e ís ica de la con igu ación ela i a ans en e ellos.
Los hid ógenos de los ca bonos C-4 y C-5 es án muy bien esuel os, mos ando cua o
señales como doble doble doble es o doble iple es en e 3.1 y 2.5 ppm. En 13C-RMN
los ca bonos C-α y C-β espec o al hid oxilo se obse an a δ = 63.3 y 31.0 ppm
espec i amen e.
El a amien o del compues o 28- ans con el ácido me anosul ónico bajo las
condiciones p e iamen e desc i as20 (Esquema 3.18), dio un c udo de eacción complejo
en el que no se puedo ap ecia p oduc o de ciclación.
Esquema 3.18: Reacción de alquilación de F iedel-C a s aplicada a la e ahid o-3-benzazepina
28- ans
21 G. Liu, B. Xu, Te ahed on Le . 2018, 59, 859-872.

Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
83
A pesa de dispone de las e ahid o-3-benzazepinas con sus i uyen es dado es
y del mayo amaño del anillo C deseado, odos los in en os de ciclación no han
p opo cionado los esul ados espe ados. No obs an e, y no con mucha espe anza,
es udiamos la ciclación hacia el anillo de 7 miemb os como ya nos habíamos p opues o.
Ap oximación a la sín esis del anillo C de sie e miemb os
La sín esis de análogos del SCH 39166 con un anillo C de sie e miemb os, se
es udió empleando la acilación de F iedel-C a s y a pa i de los es e es 29- ans y 30-
ans. La hid ogenación ca alí ica del enlace inílico de las THBs 6j- ans y 6k- ans,
p opo cionó los compues os 29- ans y 30- ans en endimien os casi cuan i a i os y sin
necesidad de una pos e io pu i icación (Esquema 3.19). Los compues os se
ca ac e iza on po espec oscopia de RMN, que con i man la educción del doble enlace
po la p esencia de cua o hid ógenos ali á icos (δ  3.2-1.7 ppm) y dos ca bonos
al ededo de 32 y 24 ppm.
Esquema 3.19: Hid ogenación ca alí ica de las e ahid o-3-benzazepinas 6j- ans y 6k- ans
La hid ólisis básica del és e me ílico,16 el a amien o con clo u o de oxalilo y
pos e io men e con iclo u o de aluminio17 a baja empe a u a, dio un c udo complejo
en el que no ue posible aisla el p oduc o ciclado (Esquema 3.20).
Esquema 3.20: Reacción de F iedel-C a s de las e ahid o-3-benzazepinas 29- ans y 30- ans
con AlCl3
Resul ados simila es se ob u ie on cuando la eacción se lle ó a cabo a mayo
empe a u a ( empe a u a ambien e y e lujo).
CAPÍTULO 3
84
T as los in uc uosos esul ados ob enidos en los di e sos in en os de ciclación
pa a ob ene p oduc os e acíclicos con un anillo C de seis y sie e miemb os,
abo damos la acilación de F iedel-C a s sob e las dihid obenzazepinas 7 y 8.
En ellas, la p esencia de un doble enlace en la posición 1 y 2 del esquele o de la
benzazepina, elimina la di icul ad que pod ía implica la con igu ación ans de las THBs
an e io es. Sin emba go, siguiendo con ellas la misma secuencia sin é ica que en los
casos an e io es, los esul ados ue on ambién nega i os (Esquema 3.21).
Esquema 3.21: Reacción de F iedel-C a s de las dihid o-3-benzazepinas 7 y 8 con AlCl3
El empleo de empe a u as de eacción más al as ( empe a u a ambien e o
e lujo) p opo cionó esul ados simila es.
De acue do con los esul ados ob enidos, se puede conclui que el amaño del
anillo C, la al a de ac i ación del enilo de la posición 1 y la disposición espacial de los
sus i uyen es en las posiciones 1 y 2, no son los únicos ac o es que in luyen en la
ciclación in amolecula pa a la ob ención de las e ahid o-3-benzazepinas e acíclicas.
Realmen e, los p oduc os esul an es de la hid ólisis de los és e es han sido bien
ca ac e izados, pe o no enemos e idencia de la o mación de los halu os de ácidos
co espondien es, que se ían los que deben da la eacción de acilación de F iedel-
C a s.
Hacia la sín esis de análogos del SCH 39166
85
3.2.2 Es udio con o macional de las e ahid o-3-benzazepinas 6 - ans, 26- ans, 29-
ans y el p oduc o de eliminación 7
El es udio con o macional de las e ahid o-3-benzazepinas a iba indicadas, que
han sido los p oduc os de pa ida pa a es udia la ciclación hacia los de i ados
e acíclicos (apa ado 3.2.1.1), se ha lle ado a cabo empleando el p og ama Gaussian
9,22 que pe mi e la ealización de dis in os ipos de cálculos compu acionales. Las
moléculas se han op imizado inicialmen e u ilizando la mecánica molecula 23 y
pos e io men e se han usado cálculos semiempí icos (PM6).24 El pos e io es udio de las
con o maciones ob enidas más es ables pe mi e de e mina di e sos pa áme os
es uc u ales como dis ancias y ángulos de enlace. En pa icula , la medida del ángulo
de o sión φ(H1-C1-C2-H2) en las dis in as THBs hace posible el cálculo de la cons an e
de acoplamien o po la ecuación de Ka plus25 o la de Al ona.26 La compa ación en e la
cons an e de acoplamien o calculada y la expe imen al, ob enida median e la
in e p e ación del espec o de 1H-RMN, pe mi e co elaciona los da os expe imen ales
con la es uc u a idimensional de las moléculas.
Exis en dis in as con o maciones que pueden adop a las e ahid o-3-
benzazepinas dependiendo de los sus i uyen es que p esen en. Las con o maciones más
es ables se mues an en la siguien e igu a:27
Figu a 3.2: P incipales con o maciones pa a el anillo ni ogenado de las e ahid o-3-
benzazepinas
22 Gaussian 09: Re ision A.1, M.J. F isch, G.W. T ucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuse ia, M.A. Robb, J.R.
Cheeseman, G. Scalmani, V. Ba one, B. Mennucci, G.A. Pe e sson, H. Naka suji, M. Ca ica o, X. Li, H.P.
H a chian, A.F. Izmaylo , J. Bloino, G. Zheng, J.L. Sonnenbe g, M. Hada, M. Eha a, K. Toyo a, R. Fukuda, J.
Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Ki ao, H. Nakai, T. V e en, J.A. Mon gome y, J ., J.E.
Pe al a, F. Oglia o, M. Bea pa k, J.J. Heyd, E. B o he s, K.N. Kudin, V.N. S a o e o , R. Kobayashi, J.
No mand, K. Ragha acha i, A. Rendell, J.C. Bu an , S.S. Iyenga , J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J.M. Millam,
M. Klene, J.E. Knox, J.B. C oss, V. Bakken, C. Adamo, J. Ja amillo, R. Gompe s, R.E. S a mann, O. Yazye ,
A.J. Aus in, R. Cammi, C. Pomelli, J.W. Och e ski, R.L. Ma in, K. Mo okuma, V.G. Zak zewski, G.A. Vo h, P.
Sal ado , J.J. Dannenbe g, S. Dapp ich, A.D. Daniels, O. Fa kas, J.B. Fo esman, J.V. O iz, J. Cioslowski, and
D.J. Fox, Gaussian, Inc., Walling o d CT, 2009.
23 TINKER 8: J.A. Racke s, M.L. Lau y, C. Lu, Z. Wang, L. Laga dè e, J.P. Piquemal, P. Ren, J.W. Ponde , “A
Modula So wa e Package o Molecula Design and Simula ion”, J. Chem. Theo y Compu . 2018, 14,
5273-5289.
24 PM6: J.J. P. S ewa , “Op imiza ion o pa ame e s o semiempi ical me hods. V. Modi ica ion o NDDO
app oxima ions and applica ion o 70 elemen s,” J. Mol. Model. 2007, 13, 1173-213.
25 M. Ka plus, J. Chem. Phys. 1959, 30, 11-15. b) M. Ka plus, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2870-2871.
26 L.A. Donde s, F.A.A.M. de Leeuw, C. Al ona, Magn. Reson. Chem. 1989, 27, 556-563.
27 P. T igo-Mou iño, M.C. de la Fuen e, R.R. Gil, V.M. Sánchez-Ped egal, A. Na a o-Vázquez, Chem.: Eu .
J. 2013, 19, 14989-14997.
CAPÍTULO 3
86
Las THBs sin sus i ución p esen an como con o mación de meno ene gía la de
“silla co ona” pudiendo se ambién és a la con o mación p e e en e pa a las e ahid o-
3-benzazepinas 1,2-disus i uidas en unción del impedimen o es é ico de los
sus i uyen es.
3.2.2.1 Modelizado de la e ahid o-3-benzazepina 6 - ans
En p ime luga , se lle a a cabo el es udio con o macional de la e ahid o-3-
benzazepina 6 - ans, que se empleó como p oduc o de pa ida pa a la o mación del
de i ado e acíclico con un anillo C de cinco miemb os. Pa a ella se han encon ado dos
con o maciones de meno ene gía y en ambas el anillo de e ahid o-3-benzazepina
p esen a una con o mación de “silla co ona”, di e enciándose en e sí las dos
con o maciones po la disposición de los sus i uyen es en las posiciones 1 y 2.
En la con o mación I es os sus i uyen es ocupan una disposición ecua o ial y el
á omo de ni ógeno se encuen a encima del plano que o man los ca bonos C-1, C-2,
C-4 y C-5. En la con o mación II es os sus i uyen es ocupan una disposición axial
quedando el á omo de ni ógeno debajo del plano an es e e ido.
En la igu a y abla siguien es se indican las con o maciones más es ables y las
medidas de ángulos, dis ancias y ene gía que hemos conside ado más ep esen a i as.
Con o mación I
Sus i uyen es ecua o iales
Con o mación II
Sus i uyen es axiales
Figu a 3.3: Con o maciones más es ables ob enidas pa a la e ahid o-3-benzazepina 6 - ans
12
9a
1´
9
2´
6´ CO
12
9a
1´
9
2´ 6´
CO
CAPÍTULO 4
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA

E aluación de la ac i idad dopaminé gica
95
4 EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA
4.1 An eceden es
4.1.1 Ac i idad a macológica de 1-a il e ahid o-3-benzazepinas
4.1.1.1 An agonis a a los ecep o es NMDA
4.1.1.2 Ac i idad an icance ígena
4.1.1.3 Ac i idad an iobesidad
4.1.1.4 Ac i idad dopaminé gica
4.1.2 Ac i idad a macológica de 1-a il e ahid oisoquinolinas
4.1.2.1 Ac i idad inhibido a de la glicop o eína P
4.1.2.2 T a amien o de en e medades pulmona es
4.1.2.3 Ac i idad dopaminé gica
4.2 Resul ados y discusión
4.2.1 E aluación de la ac i idad dopaminé gica
4.2.1.1 Resul ados ob enidos en los ensayos de compe ición
En es e capí ulo se a a ealiza un b e e análisis de la ac i idad a macológica
que se le a ibuyen a las e ahid oisoquinolinas y e ahid o-3-benzazepinas, haciendo
un mayo hincapié en la ac i idad dopaminé gica. Además, se án discu ido los
esul ados ob enidos en los ensayos de e aluación de la ac i idad dopaminé gica pa a
las moléculas sin e izadas en el Capí ulo 2.
CAPÍTULO 4
96
4.1 An eceden es
Las e ahid oisoquinolinas (THIs) y e ahid o-3-benzazepinas (THBs) son
compues os que mues an una g an a iedad de ac i idades biológicas debido a que
p esen an en su esquele o una subes uc u a de ene ilamina común en un g an núme o
de compues os con p opiedades a macológicas. La ac i idad más comúnmen e
es udiada pa a es e ipo de núcleos es la dopaminé gica. A con inuación, se a a analiza
de mane a independien e la ac i idad a macológica a ibuida a las THIs y THBs.
4.1.1 Ac i idad a macológica de 1-a il e ahid o-3-benzazepinas
El núcleo de e ahid o-3-benzazepina es á p esen e en una amplia can idad de
p oduc os na u ales y a macéu icos. Las THBs pe enecen a una clase de compues os
impo an e en el descub imien o de nue os á macos debido a la ac i idad biológica
asociada a es e esquele o, ales como p opiedades analgésicas, an ihipe ensi as o
an icance osas, así como ac i idad dopaminé gica o an idopaminé gica1 y an iVIH.
Como consecuencia de su in é es biológico, los de i ados de las e ahid o-3-
benzazepinas, especialmen e las 1-a il sus i uidas han sido sin e izadas po di e en es
ías y su ac i idad a macológica ha sido e aluada a lo la go de los úl imos años.2
A con inuación, se ha á un eco ido po las dis in as ac i idades a macológicas
es udiadas en la úl ima década asociadas a es e ipo de moléculas.
Figu a 4.1: Resumen de las di e en es ac i idades a macológicas asociadas al núcleo de
e ahid o-3-benzazepina
4.1.1.1 An agonis a a los ecep o es NMDA
Los ecep o es de glu ama o son los ecep o es de los neu o ansmiso es en
humanos más impo an es. Es os es án di ididos en ecep o es me abo ópicos que se
encuen an asociados a p o eínas G e iono ópicos que o man canales iónicos y
pe mi en el paso de cie os iones a a és de la memb ana plasmá ica. Es os úl imos
clasi icados a su ez en es sub ipos: N-me il-D-aspa a o (NMDA), ácido 2-amino-3-(3-
1 A. Gini, J. Bambe ge , J. Luis-Ba e a, M. Zu o, R. Mas-Balles é, J. Alemán, O. Ga cía, Ad . Syn h. Ca al.
2016, 358, 4049-4056.
2 H. Damsen, M. Niggemann, Eu . J. O g. Chem. 2015, 36, 7880-7883.
E aluación de la ac i idad dopaminé gica
97
hid oxi-5-me ilisoxazol-4-il) p opionico (AMPA) y kaina o (ácido kaínico o ácido (2-
ca boxi-4-isop openil-3-pi olidinil)acé ico monohid a o). Los ecep o es NMDA
in e ienen en un núme o ele ado de impo an es p ocesos isiológicos y
pa o isiológicos del sis ema ne ioso cen al de mamí e os. Es os ecep o es se
clasi ican en es ipos: GluN1(a-h), GluN2(A-D) y GluN3(A-B).3
La sob ees imulación de los ecep o es de NMDA se p oduce po un exceso de
S-glu ama o, lo cual o igina un inc emen o en el lujo de iones Ca+2 p o ocando la
exci o oxicidad, lo que conlle a un daño y des ucción de las neu onas. La p esencia de
an agonis as de los ecep o es de NMDA selec i os de GluN2B es in e esan e po que
es inge la exp esión de es a subunidad en algunas egiones del sis ema ne ioso
cen al. De es a mane a, se pod ía usa en el a amien o de pa ologías disminuyendo
los e ec os nega i os.4
Dey y col.5 e alua on median e ensayos de adioligando el compo amien o de
cis-1-hid oxi-2-me il e ahid o-3-benzazepinas con di e en es modi icaciones en el
á omo de ni ógeno como se indica en el la Figu a 4.2. T as los ensayos de compe ición
concluye on que la p esencia de una cadena hid oca bonada de mayo ex ensión
conduce a un aumen o en la a inidad po GluN2B. Po o o lado, analiza on el e ec o de
la p esencia de un g upo hid óxilo en el anillo a omá ico, ob eniéndose en es e caso de
nue o un aumen o de la a inidad. Teniendo es e g upo una al a ele ancia en la
in e acción con los ecep o es. Po el con a io, la p esencia de un g upo me ilo en el
anillo de azepina p opo cionó una disminución de la ac i idad.
Figu a 4.2: Es uc u as de las moléculas es adas en los ensayos de compe ición con el
adioligando [3H]-i enp odil
3 a) F. Boe gel, M. Sze me ski, J.A. Sch eibe , L. Temme, N. S u z-Seebohm, K. Lehmkuhl, D. Schepmann,
S.M. Ame amey, G. Seebohm, T.J. Schmid , ChemMedChem 2018, 13, 1580-1587. b) S. Ra h, D.
Schepmann, B. Wünsch, Bioo g. Med. Chem. 2017, 25, 5365-5372.
4 S. Dey, L. Temme, J.A. Sch eibe , D. Schepmann, B. F ehland, K. Lehmkul, N. S u z-Seebohm, G.
Seebohm, B. Wünsch, Eu . J. Med. Chem. 2017, 138, 552-664.
5 S. Dey, D. Schepmann, B. Wünsch, Bioo g. Med. Chem. 2018, 26, 501-508.
CAPÍTULO 4
98
4.1.1.2 Ac i idad an icance ígena
Khang y col.6 analiza on las e ahid o-3-benzazepinas que se ap ecian en el
Esquema 4.1 como inhibido as de la quinasa del lin oma anaplásico (ALK). La ALK es una
p o eína que pe enece al ecep o de i osina quinasa (RTK). Los genes ligados a ALK
son oncógenos y esponsables de muchos cánce es como el lin oma de células g andes
anaplásico en e o os.
Los p ime os medicamen os que se emplea on como a amien o de es e ipo
de cánce es ue on Ce inib (LDK-378) y CEP-37440 (Esquema 4.1); de mane a que pa a
diseña nue os inhibido es de ALK sin e iza on nue as moléculas que combinaban
ambas es uc u as.
Esquema 4.1: Ap oximación de sín esis pa a inhibido es de ALK
Las no e ahidobenzazepinas e aluadas (Figu a 4.3) mos a on muy buena
ac i idad inhibido a ALK, siendo las que no p esen an sus i ución en el anillo de sie e
miemb os las que exhibie on un alo de IC50 meno en compa ación con las que
p esen aban un g upo ca bonilo o un á omo de oxígeno en el anillo de azepina.
6 G.A. Kang, M. Lee, D. Song, H.K. Lee, S. Ahn, C.H. Pa k, C.O. Lee, C.S. Yun, H. Jung, P. Kim, J.D. Ha, S.Y.
Cho, H.R. Kim, J.Y. Hwang, Bioo g. Med. Chem. Le . 2015, 25, 3992-3998.

E aluación de la ac i idad dopaminé gica
99
Figu a 4.3: Es uc u as de las no e ahid obenzazepinas es adas en los ensayos de compe ición
Pos e io men e, as la e aluación de las THBs N-sus i uidas (Figu a 4.4) se pudo
conclui que és as p esen aban al a ac i idad an i-ALK y que dicha ac i idad e a
independien e de los sus i uyen es que p esen a an en el ni ógeno.
Figu a 4.4: Es uc u as de las benzazepinas N-sus i uidas es adas en los ensayos de compe ición
4.1.1.3 Ac i idad an iobesidad
En e las ac i idades a macológicas que se le a ibuyen al núcleo de e ahid o-
3-benzazepina se encuen a la de agen e an iobesidad.7 La ho mona con olado a de la
melanina (MCH) iene un papel impo an e en la egulación de la alimen ación. Es a
ho mona se iden i ica como ligando del ecep o 1 (MCHR1). Los an agonis as de
MCHR1 sup imen la inges a de comida, p e iniendo el aumen o de peso y educiendo a
su ez, el peso en a ones obesos. Kasai y col.7 lle a on a cabo un es udio de ac i idad
an agonis a y a inidad median e ensayos de compe ición de una se ie de THBs como
agen es an iobesidad. T as los es udios ealizados la molécula con la que se ob u o
7 S. Kasai, M. Kamau a, M. Kama a, K. Aso, H. Ogino, Y. Nakano, K. Wa anabe, T. Kaisho, M. Tawada, Y.
Nagisa, S. Takekawa, K. Ka o, N. Suzuki, Y. Ishiha a, Bioo g. Med. Chem. 2011, 19, 6261-6273.
CAPÍTULO 4
100
mejo es esul ados es la ep esen ada en la Figu a 4.5, la cual se encuen a sus i uida
con un á omo de clo o en posición 4 del enilo e minal, pos e io men e se in oduje on
di e en es modi icaciones es uc u ales las cuales se mues an en la siguien e igu a.
Figu a 4.5: Es uc u a con mayo ac i idad an agonis a y modi icaciones es uc u ales
in oducidas
Tan o las modi icaciones de R como la sus i ución del ni ógeno de la pipe idina
p opo ciona on bajos esul ados de a inidad. Sin emba go, las modi icaciones
in oducidas en el á omo de ni ógeno del anillo de la benzazepina mejo a on la
a inidad, siendo las moléculas que p esen aban los sus i uyen es con meno longi ud de
cadena las que mos a on una conside able ac i idad an agonis a. Po úl imo, las
modi icaciones en el núcleo de e ahid o-3-benzazepina les pe mi ió con i ma que las
moléculas que p esen aban el benceno usionado a anillos de seis y sie e miemb os con
un á omo de ni ógeno son las que mos a on mayo ac i idad.
4.1.1.4 Ac i idad dopaminé gica
La dopamina es un neu o ansmiso impo an e p esen e en el Sis ema Ne ioso
Cen al que egula a ias unciones biológicas como la coo dinación, la mo i ación, la
emoción, el ap endizaje y la memo ia.
Según su a macología, los ecep o es dopaminé gicos se pueden clasi ica en
dos amilias de ecep o es acoplados a la p o eína G: los ecep o es ipo D1 en los que
se incluyen los sub ipos de ecep o es D1 y D5, que ac i an la enzima adenil ciclasa; y los
ecep o es ipo D2, que con iene a los sub ipos D2, D3 y D4, que inhiben a la enzima
an e io men e mencionada.8
8 a) K. Negash, D.E. Nichols, V.J. Wa s, R.B. Mailman, Med. Chem. 1997, 40, 2140-2147. b) R.M. Hu , Cell.
Signal. 1996, 8, 453-459.
E aluación de la ac i idad dopaminé gica
101
El núcleo de 1-a il e ahid o-3-benzazepina ha sido ampliamen e es udiado
como agonis a o an agonis a de los ecep o es dopaminé gicos.9 Se ha desc i o que
es os compues os mues an ac i idad con a di e sas en e medades neu ológicas como
son el Pa kinson10 y el Alzheime .11
El descub imien o del SCH 23390,12 uno de los p ime os an agonis as de los
ecep o es dopaminé gicos D1, y de la e ahid o-3-benzazepina es ingida con un
puen e de e ileno, SCH 39166,13 ep esen ó un g an a ance en los es udios de
ecep o es dopaminé gicos (Figu a 4.6).
Figu a 4.6: Es uc u as de e ahid o-3-benzazepinas ac i as
El SCH 39166, ambién conocido como ecopipam, mejo a la a macología gene al
del SCH 23390, man eniendo una a inidad y una selec i idad como an agonis a D1/D5
simila ; no obs an e, ambos p esen an como incon enien e que ienen una baja
biodisponibilidad o al.14 Sin emba go, es os dos compues os son empleados como
e e encia pa a el diseño y sín esis de nue os ligandos dopaminé gicos como posibles
nue os á macos, de al mane a que se han desa ollado una g an a iedad de análogos
(Figu a 4.6), como son SCH 24518,15 SKF 7567016 y SKF 38393.17
9 a) J. C ecen e-Campo, M.P. Vazquez-Ta o, J.A. Seijas, Te ahed on 2009, 65, 2655-2659. b) S.M. Husain,
M.T. Heim, D. Schepmann, B. Wuensch, Te ahed on: Asymme y 2009, 20, 1383-1392. c) J. Zhang, B.
Xiong, X. Zhen, A. Zhang, Med. Res. Re . 2009, 29, 272-294. d) A. Zhang, J.L. Neumeye , R.J. Baldessa ini,
Chem. Re . 2007, 107, 274-302.
10 K.K. Gnanalingham, A.J. Hun e , P. Jenne , C.D. Ma sden, Psychopha macology 1995, 117, 403-412.
11 A.D. Medhu s , A.R. A kins, I.J. Be es o d, K. B ackenbo ough, M.A. B iggs, A.R. Cal e , J. Cilia, J.E.
Clude ay, B. C ook, J.B.J. Da is, Pha macol. Exp. The ap. 2007, 321, 1032-1045.
12 J.A. Bou ne, CNS D ug Re iew 2001, 7, 399-414.
13 J.G. Be ge , W.K. Chang, J.W. Clade , D. Hou, R.E. Chipkin, A.T. McPhail, J. Med. Chem. 1989, 32, 1913-
1921.
14 A. Ba ne , R.D. McQuade, C. Ted o d, Neu ochem. In . 1992, 20, 119S-122S.
15 P.S. Cha i son, S.D. Wy ick, A.J. Ho man, R.M.A. Simmons, J.P. Bowen, D.L. McDougald, R.B. Mailman,
J. Med. Chem. 1998, 31, 1941-1946.
16 S.D. Gleason, J.M. Wi kin, Psychopha macology 2006, 186, 25-31.
17 J. Zhang, X. Chen, L. Yu, X. Zhen, A. Zhang, Bioo g. Med. Chem. 2008, 16, 9425-9431.
CAPÍTULO 4
102
En base a los da os de ac i idad desc i os pa a es e ipo de compues os se puede
es ablece una elación es uc u a-ac i idad (SAR),9c,d,18 basada en una se ie de
modi icaciones es uc u ales que modulan la selec i idad y mejo an la a inidad de los
compues os en e a los ecep o es dopaminé gicos. Es as son la p esencia de una
subes uc u a ipo ca ecol en el anillo A de la e ahid o-3-benzazepina, la co ec a
sus i ución del ni ógeno y/o del ca bono C-6 de la THB, además de la p esencia de un
g upo enilo en la posición 1 (Figu a 4.7).
Figu a 4.7: Requisi os es uc u ales pa a aumen a la ac i idad de e ahid o-3-benzazepinas
Po ejemplo, el SCH 24518 no p esen a un g upo me ilo en el á omo de ni ógeno
de la azepina, siendo el equi alen e no del SCH 23390,19 p o oca un aumen o en la
a inidad po el ecep o D2 en compa ación con el p o o ipo SCH 23390. Un
compo amien o simila se ap ecia en un compues o de i ado sus i uido en el enilo de
la posición 1 con un á omo de b omo.20 Sin emba go, la sus i ución de un á omo de clo o
po uno de b omo en el ca bono C-7, p opo ciona una mejo a en la a inidad po los
ecep o es D1.21 En el caso de la SKF 38393 (Figu a 4.6), la ausencia del g upo me ilo en
el ni ógeno del anillo de la benzazepina p o oca una disminución de la ac i idad en e
a ambos ecep o es.22
18 J.L. Neumeye , N.S. Kula, J. Be gman, R.J. Baldessa ini, Eu . J. Pha m. 2003, 474, 137-140.
19 P.S. Cha i son, S.D. Wy ick, A.J. Ho man, R.M.A. Simmons, J.P. Bowen, D.L. McDougald, R.B. Mailman,
J. Med. Chem. 1988, 31, 1941-1946.
20 G. Tamagnan, R.M. Baldwin, N.S. Kula, R.J. Baldessa ini, R.B. Innis, Bioo g. Med. Chem. 2000, 10, 1113-
1115.
21 V. Bak ha achalam, N. Baindu , B.K. Mad as, J.L. Neumeye , J. Med. Chem. 1991, 34, 3235-3241.
22 a) J.L. Con oy, R.B. F ee, D.R. Sibley, ACS Chem. Neu osci. 2015, 6, 681-692. b) P.H. Ande sen, J.A. Jansen,
Eu . J. Pha macol. 1990, 188, 335-347.
E aluación de la ac i idad dopaminé gica
109
adioligando [3H]-SCH 23390 y [3H]- aclop ida selec i o del ecep o dopaminé gico D1
y D2, espec i amen e.
Figu a 4.14: Ensayo de selección pa a iden i ica las e ahid oisoquinolinas y los compues os
de i ados de e ahid o-3-benzazepina con a inidad po encial po ecep o es ipo D1 y ipo D2
usando [3H]-SCH 23390 (1 nM) y [3H]- aclop ida (1 nM), espec i amen e. Los da os mos ados
son alo es medios de es expe imen os independien es, cada uno ealizado en duplicados ±
SEM, y se exp esan como po cen ajes de unión o al (ba as g ises). La unión no especí ica
(ba as neg as) se de e minó en p esencia de SCH 23390 (50 nM) o Bu aclamol (50 nM). Las
di e encias se es ablecie on median e un ANOVA de una ía seguido de una p ueba pos hoc de
Bon e oni . * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 en e a la unión o al.
Las e ahid oisoquinolinas 9a- , mos a on una baja a inidad po el ecep o D1
como se puede e en la Figu a 4.14 A. Sin emba go, los compues os 9a, 9c, 9d y 9e
desplaza on más del 50% del adioligando pa a el ecep o D2, mos ando así una mejo
a inidad po dicho ecep o (Figu a 4.14 B).
Teniendo en cuen a es os esul ados, se lle a on a cabo expe imen os de
compe ición pa a los compues os 9a, 9c-e (Figu a 4.15), empleando un ango de
concen aciones de 0.1 mM a 0.1 nM pa a de e mina su a inidad y selec i idad po los
To al 9a 9b 9d9c 9e 9 NS To al 9a 9b 9d9c 9e 9 NS
Te ahid oisoquinolinas Te ahid oisoquinolinas
To al
10a- ans
10b- ans
10d- ans
10c- ans
10e- ans
10h- ans
10i- ans
10l- ans
10m- ans
NS
Te ahid o-3-benzazepinas
To al
10a- ans
10b- ans
10d- ans
10c- ans
10e- ans
10h- ans
10i- ans
10l- ans
10m- ans
NS
Te ahid o-3-benzazepinas
Enlace especí ico (%)
Enlace especí ico (%)
Enlace especí ico (%)
Enlace especí ico (%)
D1-like
D1-like
D2-like
D2-like
B
C
A
D

CAPÍTULO 4
110
ecep o es dopaminé gicos D1 y D2. En la Tabla 4.1 se mues an las a inidades de unión
pa a los ecep o es dopaminé gicos D1 y D2.
Figu a 4.15: Ensayos de unión de las e ahid oisoquinolinas a los ecep o es dopaminé gicos.
Cu as de inhibición de la compe encia de las e ahid oisoquinolinas 9a (A), 9c (B), 9d (C) y 9e
(D) en e al an agonis a del ecep o ipo D1 [3H]-SCH 23390 (●) y el an agonis a del ecep o
ipo D2 [3H ]- aclop ida (○) en la p epa ación de la memb ana es ia al de a a.
Tabla 4.1: Valo es de a inidad (Ki, pki) y selec i idad ( elación KiD1/KiD2) de las
e ahid oisoquinolinas 9a, 9c-e, de e minados en expe imen os de unión a ecep o es
dopaminé gicos D1 y D2a
Compues o
D1
D2
Ki a io
Ki (nM)
pKi
Ki (nM)
pKi
D1/D2
9a37
370 ± 82
-
290 ± 36b
-
-
9a
476 ± 136
6.48 ± 0.15
148 ± 32
6.83 ± 0.09
3.2
9c
181 ± 52
6.78 ± 0.14
31 ± 2.9
7.50 ± 0.02
5.8
9d
1953 ± 618
5.73 ± 0.14
173 ± 53
6.79 ± 0.13
11.7
9e
416 ± 62
6.38 ± 0.07
178 ± 24
6.74 ± 0.096
2.3
a Los adioligandos especí icos son [3H]-SCH 23390 y [3H]- aclop ida pa a los ecep o es de
dopamina D1 y D2, espec i amen e. b El adioligando especí ico es [3H]-espipe ona pa a D2.
37 D.L. Mino , S.D. Wy ick, P.S. Cha i son, V.J. Wa s, D.E. Nichols, R.B. Mailman, J. Med. Chem. 1994, 37,
4317-4328.
Enlace especí ico (%)
Enlace especí ico (%)
Enlace especí ico (%)
Enlace especí ico (%)
Compues o 9a (log M)
Compues o 9d (log M)
Compues o 9c (log M)
Compues o 9e (log M)
E aluación de la ac i idad dopaminé gica
111
En gene al, odas las e ahid oisoquinolinas p obadas mos a on una a inidad
mayo po el ecep o D2. El acémico 9a en nues o ensayo mos ó alo es de Ki de 476
± 136 nM pa a D1 y 148 ± 32 nM pa a D2, lo cual concue da con los esul ados epo ados
en la li e a u a donde la a inidad pa a el ecep o D2 es mayo que pa a el ecep o D1
(Ki 370 ± 82 nM pa a D1 y 290 ± 36 nM pa a D2, espec i amen e).37
Con es os esul ados y compa ando con el compues o 9a, la p esencia de
sus i uyen es dime ilamino o hid oxilo en el g upo a ilo de la posición 1 no mejo ó la
a inidad po el ecep o D2, ya que los compues os 9d y 9e mos a on un alo Ki de 173
y 178 nM espec i amen e, es adís icamen e simila al del compues o 9a (148 nM).
Cen ándonos en el compues o 9d, aunque la a inidad po el ecep o D2 no mejo ó
sus ancialmen e, sí se obse ó un aumen o de selec i idad hacia el ecep o D2 (Tabla
4.1).
El compues o 9c, con un sus i uyen e me il io en el enilo, mos ó una mayo
a inidad pa a ambos ecep o es y especialmen e pa a el ecep o D2 con un alo de Ki
de 31 ± 2.9 nM. Es e inc emen o de la a inidad hace que la e ahid oisoquinolina 9c,
sea la 1-a il-6,7-dihid oxi-N-me il e ahid oisoquinolina más ac i a y selec i a pa a el
ecep o D2 desc i a has a la echa, con una mejo a de 4.8 eces en compa ación con la
e ahid oisoquinolina modelo 9a.
En las e ahid o-3-benzazepinas, se ha obse ado en los ensayos ealizados que
la p esencia de un sus i uyen e en el ca bono C-2 no apo a a iación posi i a en la
ac i idad en e al ecep o D1 (Figu a 4.14 C).
La in oducción de un sus i uyen e como el CO2Me (compues o 10a-e- ans, 10l-
ans) implicó una ausencia de ac i idad an o pa a los ecep o es dopaminé gicos D1
como D2. Po el con a io, los sus i uyen es CONH2 (10h- ans) y p-NO2C6H4 (10i- ans)
pa ecie on mejo a la ac i idad pa a el ecep o dopaminé gico D2, ya que ue on
capaces de desplaza el adioligando más del 50% pa a es e ecep o (Figu a 4.14 D). Po
ello con las e ahid o-3-benzazepinas 10h- ans y 10i- ans se lle a on a cabo los
expe imen os de e aluación compe i i a mos adas en la Figu a 4.16 y Tabla 4.2.
CAPÍTULO 4
112
Figu a 4.16: Ensayos de unión de las e ahid o-3-benzazepinas a los ecep o es dopaminé gicos.
Cu as de inhibición compe i i a de las e ahid o-3-benzazepinas 10h- ans (A) y 10i- ans (B)
en compa ación con el an agonis a del ecep o ipo D1 [3H]-SCH 23390 (●) y el an agonis a del
ecep o ipo D2 [3H]- aclop ida (○) en la p epa ación de la memb ana es ia al de la a a.
Tabla 4.2: Valo es de a inidad (Ki, pki) y selec i idad ( elación KiD1/KiD2) de las ans- e ahid o-
3-benzazepinas 10h- ans y 10i- ans, de e minados en expe imen os de unión a ecep o es
dopaminé gicos D1 y D2a
Compues o
D1
D2
Ki a io
Ki (nM)
pKi
Ki (nM)
pKi
D1/D2
SKF 7567022b
1.9
-
1130b
-
-
10h- ans
1438 ± 304
5.84 ± 0.09
394 ± 93
6.41 ± 0.10
3.6
10i- ans
168 ± 45
6.80 ± 0.13
348 ± 210
6.55 ± 0.30
0.5
a Los adioligandos especí icos son [3H]-SCH 23390 y [3H]- aclop ida pa a los ecep o es de
dopamina D1 y D2, espec i amen e. b El adioligando especí ico es [3H]-espi ope idol pa a D2.
Como se mues a en la Tabla 4.2, ambas e ahid o-3-benzazepinas 10h- ans y
10i- ans mos a on una mejo a inidad pa a D2 (394 y 348 nM espec i amen e) en
compa ación con los da os desc i os en la bibliog a ísa pa a el SKF 75670 (KiD2 1130
nM).22b Sin emba go, con espec o a la selec i idad en e ambos ecep o es, 10h- ans
mos ó una mejo ac i idad pa a D2 que pa a D1, un compo amien o que di ie e al que
se ha desc i o p e iamen e pa a las e ahid o-3-benzazepinas.38
Ánalogos del SCH 23390
Inicialmen e, se ealiza on los ensayos de compe ición de unión a los ecep o es
de los compues os 17a- y 18a-e y 18-l- ans a una concen ación ija (10-6M),
de e minándose la capacidad que ienen es os compues os de desplaza el adioligando
selec i o pa a cada ecep o dopaminé gico, como se indica en la siguien e igu a.
38 L. Qiang, T.K. Sasikuma , D.A. Bu ne , J. Su, H. Tang, Y. Ye, R.D. Mazzola, Z. Zhu, B.A. McKi ick, W.J.
G eenlee, Bioo g. Med. Chem. Le e s 2010, 20, 836-840.
E aluación de la ac i idad dopaminé gica
113
Figu a 4.17: Ensayo de selección pa a iden i ica las e ahid oisoquinolinas y los compues os
de i ados de e ahid o-3-benzazepina con a inidad po encial po ecep o es ipo D1 y ipo D2
usando [3H]-SCH 23390 (0.7 nM) y [3H]-espipe ona (0.15 nM), espec i amen e. Los da os
mos ados son alo es medios de es expe imen os independien es, cada uno ealizado en
duplicados ± SEM, y se exp esan como po cen ajes de unión o al (ba as neg as). La unión no
especí ica (ba as NS) se de e minó en p esencia de Sulpi idina (10 μM) o Bu aclamol (1 μM). Las
di e encias se es ablecie on median e un ANOVA de una ía seguido de una p ueba pos hoc de
Bon e oni . * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 en e a la unión o al.
Como se ap ecia en la Figu a 4.17 A, las e ahid oisoquinolinas 17a-e, mos a on
una a inidad simila y muy buena pa a el ecep o D1, desplazando más del 80% del
adioligando. Pa a el ecep o D2 (Figu a 4.17 B), las e ahid oisoquinolinas 17c-e son
las que p esen a on mejo ac i idad en e a es e ecep o , desplazando al ededo del
50% del adioligando.
En base a los esul ados ob enidos en la selección inicial, se lle a on a cabo los
expe imen os de compe ición pa a los compues os 17a-e (en el ango de 10-4 M a 10-10
M). En la Figu a 4.18 se ep esen an las cu as de desplazamien o de la unión especí ica
de los compues os mencionados a [3H]-SCH 23390 y [3H]-espipe ona.
Enlace especí ico (%)
Te ahid oisoquinolinas
D1-like
To al 17a 17b 17c 17d 17e 17 NS
0
25
50
75
100
125
*** *** *** *** ***
*
To al 17a 17b 17c 17d 17e 17 NS
0
25
50
75
100
125
Te ahid oisoquinolinas
D2-like
Enlace especí ico (%)
*** *** ***
To al
18a- ans
0
25
50
75
100
125
Te ahid o-3-benzazepinas
D1-like
Enlace especí ico (%)
*** ***
*** *** ***
***
0
25
50
75
100
125
Enlace especí ico (%)
Te ahid o-3-benzazepinas
D2-like
***
18b- ans
18c- ans
18d- ans
18e- ans
18l- ans
NS
18b- ans
18c- ans
18d- ans
18e- ans
18l- ans
NS
To al
18a- ans
B
C
A
D
CAPÍTULO 4
114
Figu a 4.18: Ensayos de unión de las e ahid oisoquinolinas a los ecep o es dopaminé gicos.
Cu as de inhibición de la compe encia de las e ahid oisoquinolinas 17a (A), 17b (B), 17c (C),
17d (D) y 17e (E) en e al an agonis a del ecep o ipo D1 [3H]-SCH 23390 (●) y el an agonis a
del ecep o ipo D2 [3H]-espipe ona (○).
Las a inidades de unión pa a los ecep o es dopaminé gicos D1 y D2 de los
compues os es udiados se esumen en la Tabla 4.3.
En los ensayos de compe ición, las e ahid oisoquinolinas es adas mos a on
a inidad an o pa a los ecep o es D1 como pa a los ecep o es D2, siendo en odos los
casos és a mayo pa a el ecep o D1.
El compues o 17a mos ó expe imen almen e alo es de pKi de 7.57 ± 0.03 nM
pa a D1 y 6.12 ± 0.09 nM pa a D2, muy simila es a los desc i os en la bibliog a ía, con
alo es de pKi 7.40 ± 0.18 nM pa a el ecep o D1 y de pKi 6.30 ± 0.19 nM pa a el ecep o
D2.34b
La compa ación de los da os de ac i idad ob enidos del compues o 17a con el
es o de e ahid oisoquinolinas e aluadas pe mi e es ablece una elación es uc u a-
ac i idad.

E aluación de la ac i idad dopaminé gica
115
Tabla 4.3: Valo es de a inidad (Ki, pki) y selec i idad ( elación KiD2/KiD1) de las
e ahid oisoquinolinas 17a-e, de e minados en expe imen os de unión a ecep o es
dopaminé gicos D1 y D2a
Compues o
D1
D2
Ki a io
Ki (nM)
pKi
Ki (nM)
pKi
D2/D1
17a34b
-
7.40 ± 0.18
-
6.30b ± 0.19
-
17a
27.0 ± 1.96
7.57 ± 0.03
765.8 ± 172.3
6.12 ± 0.09
28.4
17b
29.0 ± 2.31
7.54 ± 0.03
-
-
-
17c
17.4 ± 1.3
7.76 ± 0.03
371.5 ± 88.3
6.43 ± 0.10
21.9
17d
26.9 ± 2.5
7.57 ± 0.04
556.9 ± 196.7
6.25 ± 0.15
20.6
17e
31.6 ± 4.9
7.50 ± 0.07
885.8 ± 221.4
6.05 ± 0.1072
27.7
a Los adioligandos especí icos son [3H]-SCH 23390 y [3H]-espipe ona pa a los ecep o es de
dopamina D1 y D2, espec i amen e. b El adioligando especí ico es [3H]- aclop ida pa a D2.
Los compues os 17b y 17d, los cuales p esen an un sus i uyen e ni o y
dime ilamino en el enilo de la posición 1 espec i amen e, mos a on en el ensayo un
compo amien o simila en e a los ecep o es D1. Los alo es de Ki que se ob u ie on
pa a dichos compues os ue on de 29.0 nM pa a la e ahid oisoquinolina 17b y de 26.9
nM pa a la 17d, siendo ambos alo es muy p óximos al alo de Ki de 27.0 nM
co espondien e a la e ahid oisoquinolina 17a. En elación con la a inidad po el
ecep o D2, el compues o 17b no p esen ó a inidad po dicho ecep o , mien as que el
compues o 17d inc emen a dicha a inidad.
En el compues o 17c, con un g upo me il io en el enilo de la posición 1, la
a inidad po ambos ecep o es aumen a, mos ando los mejo es esul ados de las
e ahid oisoquinolinas e aluadas.
Po el con a io, en el compues o 17e, con un g upo hid oxilo en el enilo de la
posición 1, la a inidad po ambos ecep o es disminuye, aunque man iene una
selec i idad D2/D1 simila al compues o 17a.
En las e ahid o-3-benzazepinas con un sus i uyen e COOMe en la posición 2
(18a-e- ans y 18l- ans) los esul ados en elación con el desplazamien o del
adioligando (Figu a 4.17 C y D), no ue on especialmen e buenos pa a el ecep o D2.
Sin emba go, algunas de ellas, como las que enían un sus i uyen e me il io (18c- ans)
o amino (18l- ans) p esen a on la capacidad de desplaza más del 50% del adioligando
pa a el ecep o dopaminé gico D1 (Figu a 4.17 C). Es os compues os son los que se
analiza on en los ensayos de compe ición cuyos esul ados se mues an en la Figu a 4.19
y Tabla 4.4.
CAPÍTULO 4
116
Figu a 4.19: Ensayos de unión de las e ahid o-3-benzazepinas a los ecep o es dopaminé gicos.
Cu as de inhibición compe i i a de las e ahid o-3-benzazepinas 18c- ans (A) y 18l- ans (B)
en compa ación con el an agonis a del ecep o ipo D1 [3H] SCH 23390 (●).
Tabla 4.4: Valo es de a inidad (Ki, pki) y selec i idad ( elación KiD1/KiD2) de las ans- e ahid o-
3-benzazepinas 18c- ans y 18l- ans, de e minados en expe imen os de unión a ecep o es
dopaminé gicos D1 y D2a
Compues o
D1
D2
Ki (nM)
pKi
Ki (nM)
pKi
SCH 2339039
0.3
-
760
-
18c- ans
278.5 ± 19.4
6.56 ± 0.03
-
-
18l- ans
175.3 ± 22.9
6.76 ± 0.06
-
-
a Los adioligandos especí icos son [3H]-SCH 23390 y [3H]-espipe ona pa a los ecep o es de
dopamina D1 y D2, espec i amen e.
Como se mues a en la Tabla 4.4, las e ahid o-3-benzazepinas 18c- ans y 18l-
ans mos a on una meno a inidad pa a el ecep o D1 (278.5 y 175.3 nM
espec i amen e) en compa ación con el SCH 23390 (0.3 nM).39 Además, es as
benzazepinas no p esen a on a inidad po el ecep o D2 a di e encia del SCH 23390 que
mos aba un alo de Ki de 760 nM.39
Compa a i a de los da os de ac i idad de análogos del SKF 75670 en e a análogos
del SCH 23390
Las e ahid oisoquinolinas análogas al SKF 75670 (9a- ) es adas en los ensayos
de compe ición mos a on a inidad po los ecep o es D2 con unos alo es de Ki en un
ango de 30-300 nM, además de p esen a una a inidad meno po los ecep o es D1 (Ki
180-1950 nM). Una excepción lo cons i uyen las e ahid oisoquinolinas 9b y 9 que no
p esen a on a inidad pa a ninguno de los ecep o es dopaminé gicos ya que no ue on
capaces de desplaza el 50% del adioligando.
39 W.K. Chang, M. Pe e s, V.P. Fe ig, J.A. Kozlowski, G. Zhou, D.B. Lowe, H. Guzik, R.D. McQuade, R. Du y,
V.L. Co in, J.G. Be ge , Bioo g. Med. Chem. Le e s 1992, 2, 399-402.
Compues o 18c- ans log(M)
Enlace especí ico (%)
Compues o 18l- ans log(M)
Enlace especí ico (%)
BA
E aluación de la ac i idad dopaminé gica
117
Sin emba go, los esul ados ob enidos de los ensayos de compe ición de las
e ahid oisoquinolinas análogas del SCH 23390 (17a- ) mos a on una al a a inidad po
el ecep o D1 con unos alo es de Ki en el ango de 17-32 nM, además de p esen a
ambién a inidad po el ecep o D2 pe o en meno medida (Ki 370-885 nM). La
e ahid oisoquinolina 17 cons i uye una excepción a es os esul ados.
En base a es os esul ados, se puede es ablece que la p esencia de un á omo de
Cl en el anillo A del núcleo de e ahid oisoquinolina in luye posi i amen e en la a inidad
de los compues os po los ecep o es de dopamina, especialmen e pa a los ecep o es
D1.
En las dos se ies de las e ahid oisoquinolinas es udiadas, los mejo es
esul ados se ob ienen con las que p esen an un sus i uyen e me il io en el enilo de la
posición 1.
Po o o lado, las e ahid o-3-benzazepinas análogas del SKF 75670 y sus i uidas
con un g upo COOMe en el ca bono C-2, esul a on inac i as en e a los dos ecep o es.
Sólo las sus i uidas con g upos CONH2 (10h- ans) y p-NO2C6H4 (10i- ans), mos a on
a inidad po los ecep o es D2 con un alo de Ki al ededo de 350 nM. Po el con a io,
la e aluación de la e ahid o-3-benzazepinas análogas del SCH 23390, esul a on ac i as
las 18c- ans y 18l- ans que p esen a on una ele ada a inidad po los ecep o es D1 con
unos alo es de Ki comp endidos en e 180 y 280 nM, a pesa de ene un sus i uyen e
COOMe en el ca bono C-2. F en e a los ecep o es D2 esul a on inac i as.
De igual o ma, se ap ecia nue amen e una ue e in luencia posi i a del á omo
de Cl en el anillo A de las e ahid o-3-benzazepinas, o iginando compues os más ac i os
y con una mayo a inidad a los ecep o es D1.
Pa e expe imen al
125
N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(ni o)benzamida (1b)2
A pa i de la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina (5.6 ml, 33.4 mmol) y el clo u o de
4-ni obenzoilo (5.4 g, 29 mmol) se ob iene la benzamida 1b (6.6 g, 70%) como un sólido
ama illo amo o de p. . 134-136 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H-3, H-5), 7.82
(d, 2H, J = 9.0 Hz, H-2, H-6), 6.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-6´), 6.75-
6.72 (m, 2H, H-2´, H-5´), 6.24 (sa, 1H, -NH), 3.84, 3.82 (dos s,
3H cada, 2 x OMe), 3.70 (c, 2H, J = 6.8 Hz, CH2NH), 2.87 ( , 2H,
J = 6.8 Hz, CH2A ).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 165.4 (CO), 149.5, 149.2, 147.9 (C-3´, C-4´, C-4), 140.2 (C-1),
130.9 (C-1´), 127.9 (C-2, C-6), 123.7 (C-3, C-5), 120.6 (C-6´), 111.9, 111.5 (C-2´, C-5´), 55.9,
55.8 (2 x OMe), 41.4 (CH2NH), 34.9 (CH2A ).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C17H19N2O5 331.1289, encon ado 331.1289.
N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(me il io)benzamida (1c)
A pa i de la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina (1.9 ml, 11.5 mmol) y el clo u o de
4-me il iobenzoilo (2.0 g, 10 mmol) se ob iene la benzamida 1c (3.4 g, 82%) como un
sólido ama illo amo o de p. . 139-141 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-2, H-6), 7.21
(d, 2H, J = 8.5 Hz, H-3, H-5), 6.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-5´), 6.74
(dd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz, H-6´), 6.73 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H-2´), 6.04
(sa, 1H, -NH), 3.85, 3.82 (dos s, 3H cada, 2 x OMe), 3.66 (c, 2H,
J = 6.7 Hz, CH2NH), 2.85 ( , 2H, J = 6.7 Hz, CH2A ), 2.48 (s, 3H,
S-Me).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 166.8 (CO), 149.1, 147.8 (C-3´, C-4´), 143.4 (C-4), 131.4, 130.7
(C-1, C-1´), 127.2 (C-2, C-6), 125.5 (C-3, C-5), 120.7 (C-6´), 112.0, 111.5 (C-2´, C-5´), 55.9,
55.8 (2 x OMe), 41.2 (CH2NH), 35.2 (CH2A ), 15.0 (S-Me).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C18H22NO3S 332.1315, encon ado 332.1314.
N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(N,N-dime ilamino)benzamida (1d)
A pa i de la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina (3.5 ml, 20.5 mmol) y el clo u o de
4-N,N-dime ilamino benzoilo (3.3 g, 17.8 mmol) se ob iene la benzamida 1d (5.0 g, 84%)
como un sólido ama illo amo o de p. . 115-117 ᵒC.
2 U.M.V. Basa anag, A. Dos San os, L. El Kaim, R. Gamez-Mon ano, L. G imaud, Angew. Chem. In . Ed.
2013, 52, 7194 –7197.

CAPÍTULO 5
126
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.58 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-2, H-6),
6.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-5´), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0, 1.9 Hz, H-
6´), 6.74 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H-2´), 6.62 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3,
H-5), 5.96 (sa, 1H, -NH), 3.85, 3.82 (dos s, 3H cada, 2 x OMe),
3.65 (c, 2H, J = 6.5 Hz, CH2NH), 2.99 (s, 6H, N-Me2), 2.85 ( ,
2H, J = 6.5 Hz, CH2A ).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 167.3 (CO), 152.4, 149.0, 147.6 (C-3´, C-4´, C-4), 131.8 (C-1´),
128.2 (C-2, C-6), 121.4 (C-1), 125.5 (C-3, C-5), 120.7 (C-6´), 112.1, 111.4 (C-2´, C-5´), 55.9
(2 x OMe), 41.1 (CH2NH), 40.1 (N-Me2), 35.4 (CH2A ).
EM m/z (%): 328 (M+, 9), 165 (12), 164 (100), 148 (80), 120 (5).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C19H25N2O3 329.1860 encon ado 329.1861.
N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(me oxi)benzamida (1e)3
A pa i de la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina (3.8 ml, 22.7 mmol) y el clo u o de
4-me oxi benzoilo (3.3 g, 19.7 mmol) se ob iene la benzamida 1e (5.3 g, 85%) como un
sólido blanco amo o de p. . 106-108 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H-2, H-6), 6.87
(d, 2H, J = 8.9 Hz, H-3, H-5), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-5´), 6.74
(d, 1H, J = 8.0 Hz, H-6´), 6.73 (s, 1H, H-2´), 6.04 (sa, 1H, -NH),
3.85, 3.81 ( es s, 3H cada, 3 x OMe), 3.66 (c, 2H, J = 6.8 Hz,
CH2NH), 2.85 ( , 2H, J = 6.8 Hz, CH2A ).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 166.9 (CO), 162.1 (C-4), 149.1, 147.7 (C-3´, C-4´), 131.5, 126.9
(C-1, C-1´), 128.5 (C-2, C-6), 120.7 (C-6´), 113.7 (C-3, C-5), 112.0, 111.4 (C-2´, C-5´), 55.9,
55.8, 55.4 (3 x OMe), 41.2 (CH2NH), 35.3 (CH2A ).
EM m/z (%): 315 (M+, 7), 165 (13), 164 (100), 151 (13), 149 (16), 135 (45), 107 (8).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a calculado pa a C18H22NO4 316.1543,
encon ado 316.1544.
N-(3,4-dime oxi enile il)-3-(me oxi)benzamida (1 )
A pa i de la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina (12.8 ml, 75.6 mmol) y el clo u o de
benzoilo (11.2 g, 65.7 mmol) se ob iene la benzamida 1 (17.7 g, 85%) como un sólido
blanco amo o de p. . 93-95 ᵒC.
3 M. Chai anya, D. Yadaga i, P. Anba asan, O g. Le . 2013, 15, 4960-4963.
Pa e expe imen al
127
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.29 (dd, 1H, J = 2.7, 1.5 Hz, H-2),
7.26 ( , 1H, J = 7.9 Hz, H-5), 7.16 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.5, 1.0 Hz,
H-6), 6.98 (ddd, 1H, J = 7.9, 2.7, 1.0 Hz, H-4), 6.79 (d, 1H, J =
8.1 Hz, H-5´), 6.74 (dd, 1H, J = 8.1, 1.9 Hz, H-6´), 6.72 (d, 1H,
J = 1.9 Hz, H-2´), 6.24 (sa, 1H, -NH), 3.83, 3.81, 3.79 ( es s,
3H cada, 3 x OMe), 3.65 (c, 2H, J = 6.8 Hz, CH2NH), 2.84 ( , 2H, J = 6.8 Hz, CH2A ).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 167.3 (CO), 159.9 (C-3), 149.2, 147.8 (C-3´, C-4´), 136.2 (C-1´),
131.4 (C-1), 129.5 (C-5), 120.7 (C-6´), 118.4 (C-6), 117.6 (C-4), 112.3 (C-2´), 112.1 (C-2),
111.5 (C-5´), 55.9, 55.8, 55.4 (3 x OMe), 41.3 (CH2NH), 35.2 (CH2A ).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C18H22NO4 316.1543 encon ado 316.1546.
N-(3,4-dime oxi enile il)-3,4-(dime oxi)benzamida (1g)4
A pa i de la 2-(3,4-dime oxi enil)e ilamina (10.7 ml, 63.1 mmol) y el clo u o de
benzoilo (11.0 g, 54.9 mmol) se ob iene la benzamida 1g (16.4 g, 87%) como un sólido
blanco amo o de p. . 152-154 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-2), 7.13
(dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz, H-6), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-5´), 6.79
(d, 1H, J = 8.4 Hz, H-5), 6.74 (dd, 1H, J = 8.0, 1.9 Hz, H-6´), 6.72
(d, 1H, J = 1.9 Hz, H-2´), 6.12 (sa, 1H, -NH), 3.88, 3.87, 3.84,
3.81 (cua o s, 3H cada, 4 x OMe), 3.65 (c, 2H, J = 6.8 Hz,
CH2NH), 2.85 ( , 2H, J = 6.8 Hz, CH2A ).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 167.0 (CO), 151.7, 149.1, 149.0, 147.7 (C-3, C-3´, C-4, C-4´),
131.5, (C-1´), 127.3 (C-1), 120.7 (C-6´), 119.0 (C-6), 112.1, 110.6 (C-5, C-5´), 111.4 (C-2´),
110.3 (C-2), 56.1, 56.0, 55.9, 55.8 (4 x OMe), 41.2 (CH2NH), 35.3 (CH2A ).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C19H24NO5 346.1649 encon ado 346.1653.
5.2.3 Sín esis de 3,4-dihid oisoquinolinas
P ocedimien o gene al
En un ma az de dos bocas y bajo a mós e a de a gón se in oduce una disolución
de la co espondien e N-(3,4-dime oxi enile il)benzamida (20 mmol) en CH3CN (65 ml).
4 Z. Ruiheng, X. Zhangli, D. Wei, L. Shiling, S. Xiaoxin, L. Xia, Chin. J. Chem. 2014, 32, 1039-1048.
CAPÍTULO 5
128
A con inuación, se adiciona POCl3 (3.7 ml, 40 mmol) du an e un pe íodo de 10 minu os.
La mezcla de eacción se man iene a e lujo has a la comple a desapa ición del p oduc o
de pa ida (1-3 ho as). Finalizada la eacción, se elimina el disol en e a acío y el c udo
de eacción se disuel e en CH2Cl2 (50 ml), se la a con una disolución sa u ada de NaHCO3
(3 x 40 ml), NaOH (5%, 2 x 40 ml) y agua. La ase o gánica se seca con MgSO4 anhid o.
Seguidamen e el disol en e se elimina a acío, ob eniéndose la co espondien e
dihid oisoquinolina.
6,7-Dime oxi-1- enil-3,4-dihid oisoquinolina (2a)5
A pa i de la N-(3,4-dime oxi enile il)benzamida 1a (5.7 g, 20 mmol) se ob iene
la isoquinolina 2a (5.3 g, 99%) como un sólido ama illo pálido amo o de p. 192-195 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.68 (d, 2H, J = 7.0 Hz, Ph), 7.55-7.46 (m, 3H,
Ph), 6.82, 6.81 (2 x s, 1H cada, H-5, H-8), 3.95, 3.71 (dos s, 3H cada, 2 x
OMe), 3.89 ( , 2H, J = 7.5 Hz, H-3), 2.86 ( , 2H, J = 7.5 Hz, H-4).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 166.8 (C-1), 151.0, 146.9 (C-6, C-7), 138.3
(CPh), 132.5 (C-4a), 129.4, 128.7, 128.0 (CH Ph), 121.1 (C-8a), 111.5,
110.1 (C-5, C-8), 55.9, 55.8 (2 x OMe), 47.0 (C-3), 25.7 (C-4).
EM m/z (%): 268 (14), 267 (M+, 64), 266 (M-1, 100), 236 (17).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C17H18NO2 267.1259, encon ado 267.1266.
6,7-Dime oxi-1-(4-ni o enil)-3,4-dihid oisoquinolina (2b)6
A pa i de la N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(ni o)benzamida 1b (2.6 g, 7.8 mmol)
se ob iene la isoquinolina 2b (2.2 g, 88%) como un sólido na anja amo o de p. . 153-
155 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 8.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-3´, H-5´), 7.85 (d, 2H,
J = 8.8 Hz, H-2´, H-6´), 6.87 (s, 1H, H-5), 6.67 (s, 1H, H-8), 4.00, 3.72 (dos
s, 3H cada, 2 x OMe), 3.97 ( , 2H, J = 7.7 Hz, H-3), 2.79 ( , 2H, J = 7.7 Hz,
H-4).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 165.4 (C-1), 151.8, 148.5 (C-6, C-7), 147.5 (C-
4´), 144.8 (C-1´), 132.7 (C-4a), 129.8 (C-2´, C-6´), 123.5 (C-3´, C-5´), 120.5
(C-8a), 110.9, 110.6 (C-5, C-8), 56.2, 56.1 (2 x OMe), 47.6 (C-3), 25.8 (C-4).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C17H17N2O4 313.1183, encon ado 313.1183.
5 M. Valpues a, M. A iza, A. Díaz, R. Suau, Eu . J. O g. Chem. 2010, 23, 4393-4401.
6 S. Ha i, S. Sen, Eu . J. O g. Chem. 2017, 9, 1277-1280.
Pa e expe imen al
129
6,7-Dime oxi-1-(4-me il io enil)-3,4-dihid oisoquinolina (2c)
A pa i de la N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(me il io)benzamida 1c (3.3 g, 10 mmol)
se ob iene la isoquinolina 2c (2.3 g, 74%) como un sólido ama illo amo o de p. . 122-
125 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-2´, H-6´), 7.26 (d, 2H,
J = 8.5 Hz, H-3´, H-5´), 6.77, 6.75 (dos s, 1H cada, H-5, H-8), 3.91, 3.71
(dos s, 3H cada, 2 x OMe), 3.76 ( , 2H, J = 7.4 Hz, H-3), 2.70 ( , 2H, J =
7.4 Hz, H-4), 2.50 (s, 3H, S-Me).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 166.1 (C-1), 151.0, 147.1 (C-6, C-7), 140.3 (C-
4´), 135.5 (C-1´), 132.7 (C-4a), 129.2 (C-2´, C-6´), 125.7 (C-3´, C-5´), 121.3
(C-8a), 111.5, 110.3 (C-5, C-8), 56.1, 55.9 (2 x OMe), 47.4 (C-3), 25.9 (C-4), 15.4 (S-Me).
EM m/z (%): 314 (20), 313 (M+, 82), 312 (100), 282 (18), 266 (26).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C18H20NO2S 314.1209, encon ado 314.1210.
6,7-Dime oxi-1-(4-N,N-dime ilamino enil)-3,4-dihid oisoquinolina (2d)7
A pa i de la N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(N,N-dime ilamino)benzamida 1d (4.9 g,
14.9 mmol) se ob iene la isoquinolina 2d (2.7 g, 58%) como un sólido ojo amo o de p. .
150-152 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-2´, H-6´), 6.92 (s, 1H,
H-5), 6.74 (s, 1H, H-8), 6.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-3´, H-5´), 3.91, 3.73
(dos s, 3H cada, 2 x OMe), 3.72 ( , 2H, J = 7.3 Hz, H-3), 2.98 (s, 6H, N-
Me2) 2.67 ( , 2H, J = 7.3 Hz, H-4).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 166.4 (C-1), 151.4, 150.8, 146.9 (C-4´, C-6, C-
7), 133.0 (C-4a), 130.3 (C-2´, C-6´), 125.8 (C-1´), 121.5 (C-8a), 111.4 (C-
3´, C-5´), 112.2, 110.2 (C-5, C-8), 56.1 (2 x OMe), 46.7 (C-3), 40.2 (N-Me2), 26.2 (C-4).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C19H23N2O2 311.1754, encon ado 311.1751.
6,7-Dime oxi-1-(4-me oxi enil)-3,4-dihid oisoquinolina (2e)3
A pa i de la N-(3,4-dime oxi enile il)-4-(me oxi)benzamida 1e (4.4 g, 13.9
mmol) se ob iene la isoquinolina 2e (2.6 g, 63%) como un acei e na anja.
7 K. Neu onen, F. Fulop, H. Neu onen, A. Koch, E. Kleinpe e , K. Pihlaja, J. O g. Chem. 2005, 70, 10670-
10678.
CAPÍTULO 5
130
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2´, H-6´), 6.91 (d, 2H,
J = 8.7 Hz, H-3´, H-5´), 6.81 (s, 1H, H-5), 6.74 (s, 1H, H-8), 3.91, 3.82 (dos
s, 3H cada, 2 x OMe), 3.74 ( , 2H, J = 7.3 Hz, H-3), 3.71 (s, 3H, OMe),
2.68 ( , 2H, J = 7.3 Hz, H-4).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 166.1 (C-1), 160.6 (C-4´), 150.9, 146.9 (C-6,
C-7), 132.7 (C-4a), 131.1 (C-1´), 130.2 (C-2´, C-6´), 121.4 (C-8a), 113.4
(C-3´, C-5´), 111.7, 110.2 (C-5, C-8), 56.0 (2 x OMe), 55.2 (OMe), 47.1 (C-3), 25.9 (C-4).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C18H20NO3 298.1438, encon ado 298.1435.
6,7-Dime oxi-1-(3-me oxi enil)-3,4-dihid oisoquinolina (2 )6
A pa il de la N-(3,4-dime oxi enile il)-3-(me oxi)benzamida 1 (17.6 g, 55.8
mmol) se ob iene la isoquinolina 2 (15.8 g, 95%) como un acei e na anja.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.31 ( , 1 H, J = 7.9 Hz, H-5´), 7.17 (dd, 1H,
J = 2.6, 1.4 Hz, H-2´), 7.13 (d , 1H, J = 7.9, 1.4 Hz, H-6´), 6.98 (ddd,
1H, J = 7.9, 2.6, 1.0 Hz, H-4´), 6.80 (s, 1H, H-5), 6.76 (s, 1H, H-8),
3.93, 3.82 (dos s, 3H cada, 2 x OMe), 3.79 ( , 2H, J = 7.5 Hz, H-3),
3.71 (s, 3H, OMe), 2.72 ( , 2H, J = 7.5 Hz, H-4).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 165.5 (C-1), 159.6 (C-3´), 150.9, 147.1 (C-6, C-7), 140.5 (C-1´),
132.6 (C-4a), 129.0 (C-5´), 121.6 (C-8a), 121.3 (C-6´), 115.7 (C-4´), 113.6 (C-2´), 111.7 (C-
5), 110.3 (C-8), 56.2, 56.0, 55.3 (3 x OMe), 47.6 (C-3), 26.0 (C-4).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C18H20NO3 298.1438, encon ado 298.1440.
6,7-Dime oxi-1-(3,4-dime oxi enil)-3,4-dihid oisoquinolina (2g)8
A pa il de la N-(3,4-dime oxi enile il)-3,4-(dime oxi)benzamida 1g (16.3 g, 47.2
mmol) se ob iene la isoquinolina 2g (13.9 g, 90%) como un acei e na anja.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-2´), 7.14 (dd, 1H,
J = 8.4, 2.0 Hz, H-6´), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-5´), 6.85 (s, 1H, H-5),
6.76 (s, 1H, H-8), 3.93, 3.91, 3.90 ( es s, 3H cada, 3 x OMe), 3.76
( , 2H, J = 7.4 Hz, H-3), 3.73 (s, 3H, OMe), 2.71 ( , 2H, J = 7.4 Hz, H-
4).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 165.9 (C-1), 150.7, 149.9, 148.5, 146.8
(C-3´, C-4´, C-7, C-8), 132.6, 131.5 (C-1´, C-4a), 121.7 (C-6´), 121.3 (C-8a), 111.6 (C-2´),
111.5 (C-5), 110.2 (C-5´), 110.1 (C-8), 56.0, 55.9, 55.8, 55.7 (4 x OMe), 47.3 (C-3), 25.9 (C-
4).
EM al a esolución: [MH]+ calculado pa a C19H22NO4 328.1543, encon ado 328.1544.
8 G. Feng, Y. Ji, H. Liu, L. Shi, Y. Zhou, Te ahed on Le e s 2016, 57, 747-749.

Pa e expe imen al
131
5.2.4 Sín esis de sales de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio
P ocedimien o gene al
En un ma az de dos bocas bajo a mós e a de a gón se in oduce una disolución
de la co espondien e 6,7-dime oxi-1-a il-3,4-dihid oisoquinolina (8 mmol) en ace ona
seca (45 ml). A con inuación, se adiciona yodu o de me ilo (3.5 ml, 56 mmol) y
seguidamen e se lle a la eacción a ebullición y se man iene a esa empe a u a has a la
comple a desapa ición del p oduc o de pa ida (1-4 ho as). Finalizada la eacción, se
il a a acío ob eniéndose la co espondien e sal de dihid oisoquinolinio.
Yodu o de 6,7-dime oxi-N-me il-1- enil-3,4-dihid oisoquinolinio (3a)5
A pa i de la dihid oisoquinolina 2a (4.8 g, 18 mmol) se ob iene la sal de
isoquinolinio 3a (5.0 g, 69%) como un sólido ama illo amo o de p. 183-185 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3)  (ppm): 7.69-7.58 (m, 5H, Ph), 6.97 (s, 1H cada, H-
5), 6.33 (s, 1H cada, H-8), 4.47 ( , 2H, J = 8.1 Hz, H-3), 3.99, 3.70 (dos
s, 3H cada, 2 x OMe), 3.54 (s, 3H, N-Me), 3.51 ( , 2H, J = 8.1 Hz, H-4).
13C-RMN (CDCl3)  (ppm): 172.7 (C-1), 156.3, 147.6 (C-6, C-7), 133.6
(CPh), 131.6 (C-8a), 129.2, 128.8, 128.4 (CH Ph), 119.2 (C-4a), 114.9,
110.8 (C-5, C-8), 56.7, 55.6 (2 x OMe), 52.5 (C-3), 46.6(N-Me), 25.4 (C-4).
EM m/z (%): 282 (M+, 4), 281 (8), 267 (78), 266 (100), 208 (22), 206 (20), 204 (20), 127
(24).
EM al a esolución: calculado pa a C18H20NO2 282.1494, encon ado 282.1501.
Yodu o de 6,7-dime oxi-N-me il-1-(4-ni o enil)-3,4-dihid oisoquinolinio (3b)
A una disolución de la dihid oisoquinolina 2b (4.4 g, 14 mmol) en CH3CN (75 ml)
se le adiciona len amen e CH3I (8.2 ml, 131 mmol) y la mezcla de eacción se calien a a
e lujo du an e 42 ho as bajo a mos e a de a gón. T anscu ido es e iempo, el sólido
ama illo o mado se il a y la disolución se concen a pa a ob ene la sal de isoquinolinio
3b (5.3 g, 83%) como un sólido ama illo amo o de p. 202-204 ᵒC.
CAPÍTULO 5
132
1H-RMN (CDCl3+TFA) δ (ppm): 8.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-3´, H-5´), 7.82
(d, 2H, J = 8.5 Hz, H-2´, H-6´), 6.95 (s, 1H, H-5), 6.28 (s, 1H, H-8), 4.33
( , 2H, J = 8.3 Hz, H-3), 4.03, 3.60 (dos s, 3H cada, 2 x OMe), 3.56 (s,
3H, N-Me), 3.41 ( , 2H, J = 8.3 Hz, H-4).
13C-RMN (CDCl3+TFA) δ (ppm): 171.9 (C-1), 158.0 (C-4´), 149.9, 148.5
(C-6, C-7), 135.3, 134.6 (C-1´, C-8a), 130.0 (C-2´, C-6´), 124.8 (C-3´, C-
5´), 118.8, 115.0, 111.3 (C-4a, C-5, C-8), 56.9, 56.3 (2 x OMe), 53.0 (C-3), 46.4 (N-Me),
25.7 (C-4).
EM m/z (%): 327 (M+, 2), 326 (4), 312 (5), 311 (6), 204 (10), 142 (100), 127 (22).
EM al a esolución: calculado pa a C18H19N2O4 327.1339, encon ado 327.1339.
Yodu o de 6,7-dime oxi-N-me il-1-(4-me il io enil)-3,4-dihid oisoquinolinio (3c)
A pa i de la dihid oisoquinolina 2c (2.5 g, 8 mmol) se ob iene la sal de
isoquinolinio 3c (3.3 g, 90%) como un sólido ama illo amo o de p. 176-179 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2´, H-6´), 7.42 (d,
2H, J = 8.4 Hz, H-3´, H-5´), 6.87 (s, 1H, H-5), 6.45 (s, 1H, H-8), 4.45 ( ,
2H, J = 8.0 Hz, H-3), 4.00, 3.77 (dos s, 3H cada, 2 x OMe), 3.62 (s, 3H,
N-Me), 3.42 ( , 2H, J = 8.0 Hz, H-4), 2.55 (s, 3H, S-Me).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 172.9 (C-1), 156.8 (C-4´), 148.2, 145.4 (C-
6, C-7), 134.2 (C-8a), 129.8 (C-2´, C-6´), 125.5 (C-3´, C-5´), 125.2,
119.8 (C-1´, C-4a), 115.6, 111.1 (C-5, C-8), 56.9, 56.2 (2 x OMe), 53.1 (C-3), 47.1 (N-Me),
25.9 (C-4), 14.7 (S-Me).
EM m/z (%): 328 (M+, 4), 327 (8), 314 (18), 313 (48), 312 (68), 206 (12), 204 (38), 142
(100), 127 (21).
EM al a esolución: calculado pa a C19H22NO2S 328.1366, encon ado 328.1368.
Yodu o de 6,7-dime oxi-N-me il-1-(4-N,N-dime ilamino enil)-3,4-dihid oisoquinolinio
(3d)
A pa i de la dihid oisoquinolina 2d (2.6 g, 8.4 mmol) se ob iene la sal de
isoquinolinio 3d (2.7 g, 70%) como un sólido ama illo amo o de p. 194-197 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-2´, H-6´), 6.89 (s,
1H, H-5), 6.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-3´, H-5´), 6.60 (s, 1H, H-8), 4.34 ( ,
2H, J = 7.8 Hz, H-3), 4.00, 3.86 (dos s, 3H cada, 2 x OMe), 3.66 (s, 3H,
N-Me), 3.34 ( , 2H, J = 7.8 Hz, H-4), 3.10 (s, 6H, N-Me2).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 172.3 (C-1), 156.1 (C-4´), 152.9, 148.0 (C-
6, C-7), 134.5 (C-8a), 132.8 (C-2´, C-6´), 120.4 (C-4a), 116.6 (C-1´),
Pa e expe imen al
133
115.1, 110.8 (C-5, C-8), 110.9 (C-3´, C-5´), 56.8, 56.3 (2 x OMe), 53.1 (C-3), 47.1 (N-Me),
40.1 (N-Me2), 26.4 (C-4).
EM m/z (%): 325 (M+, 6), 324 (11), 311 (11), 310 (50), 309 (70), 251 (11), 206 (13), 204
(36), 142 (100), 127 (22).
EM al a esolución: calculado pa a C20H25N2O2 325.1911, encon ado 325.1911.
Yodu o de 6,7-dime oxi-N-me il-1-(4-me oxi enil)-3,4-dihid oisoquinolinio (3e)
A pa i de la dihid oisoquinolina 2e (2.4 g, 8 mmol) se ob iene la sal de
isoquinolinio 3e (3.0 g, 85%) como un sólido ama illo amo o de p. 180-183 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H-2´, H-6´), 7.09 (d,
2H, J = 8.2 Hz, H-3´, H-5´), 6.95 (s, 1H, H-5), 6.43 (s, 1H, H-8), 4.43 ( ,
2H, J = 7.5 Hz, H-3), 3.99, 3.90, 3.77 ( es s, 3H cada, 3 x OMe), 3.60
(s, 3H, N-Me), 3.44 ( , 2H, J = 7.5 Hz, H-4).
13C-RMN (CDCl3) δ (ppm): 173.2 (C-1), 162.6 (C-4´), 156.7, 148.2 (C-
6, C-7), 134.2 (C-8a), 131.7 (C-2´, C-6´), 121.3, 120.1 (C-1´, C-4a),
115.1 (C-3´, C-5´), 114.6, 110.9 (C-5, C-8), 56.9, 56.2, 55.7 (3 x OMe), 53.1 (C-3), 47.1 (N-
Me), 26.0 (C-4).
EM m/z (%): 312 (M+, 5), 311 (18), 298 (17), 297 (75), 296 (100), 268 (15), 251 (19), 238
(29), 206 (13), 204 (30), 142 (78), 127 (17).
EM al a esolución: calculado pa a C19H22NO3 312.1594, encon ado 312.1595.
Yodu o de 6,7-dime oxi-N-me il-1-(3-me oxi enil)-3,4-dihid oisoquinolinio (3 )
A pa i de la dihid oisoquinolina 2 (15.7 g, 52.8 mmol) se ob iene la sal de
isoquinolinio 3 (20.5 g, 88%) como un sólido ama illo amo o de p. 180-182 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3)  (ppm): 7.46 (dd, 1 H, J = 8.5, 7.5 Hz, H-5´), 7.41
(dd, 1H, J = 2.6, 1.5 Hz, H-2´), 7.12 (ddd, 1H, J = 8.5, 2.6, 1.0 Hz, H-
6´), 7.09 (ddd, 1H, J = 7.5, 1.5, 1.0 Hz, H-4´), 6.97 (s, 1H, H-5), 6.40
(s, 1H, H-8), 4.54 (m, 1H, H-3), 4.36 (m, 1H, H-3´), 3.98, 3.87 (dos s,
3H cada, 2 x OMe), 3.69 (s, 3H, N-Me), 3.56 (s, 3H, OMe), 3.53 (m,
1H, H-4), 3.46 (m, 1H, H-4´).
13C-RMN (CDCl3)  (ppm): 173.1 (C-1), 160.0 (C-3´), 156.9, 148.1 (C-6, C-7), 133.9, 130.9
(C-1´, C-8a), 130.4 (C-5´), 120.2 (C-4a), 119.5, 118.4 (C-4´, C6´), 115.4 (C-8), 113.7 (C-2´),
111.1 (C-5), 57.0, 56.4, 56.1 (3 x OMe), 52.9 (C-3), 47.0 (N-Me), 25.8 (C-4).
EM al a esolución: calculado pa a C19H22NO3 312.1594, encon ado 312.1596.
CAPÍTULO 5
134
Yodu o de 6,7-dime oxi-N-me il-1-(3,4-dime oxi enil)-3,4-dihid oisoquinolinio (3g)
A pa i de la dihid oisoquinolina 2g (13.8 g, 42.2 mmol) se ob iene la sal de
isoquinolinio 3g (15.0 g, 76%) como un sólido ama illo amo o de p. 221-223 ᵒC.
1H-RMN (CDCl3)  (ppm):7.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H.2´), 7.09 (dd, 1H,
J = 8.3, 2.0 Hz, H-6´), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-5´), 6.94 (s, 1H, H-5),
6.47 (s, 1H, H-8), 4.57 (m, 1H, H-3), 4.27 (m, 1H, H-3´), 3.99, 3.96,
3.95 ( es s, 3H cada, 3 x OMe), 3.76 (s, 3H, N-Me), 3.60 (s, 3H,
OMe), 3.47 (m, 1H, H-4), 3.40 (m, 1H, H-4´).
13C-RMN (CDCl3)  (ppm): 173.2 (C-1), 156.7, 151.9, 149.5, 148.2
(C-3´, C-4´, C-6, C-7), 134.0, 121.7, 120.0 (C-1’, C-4a, C-8a), 122.4 (C-6´), 115.8 (C-8), 113.1
(C-2´), 110.9 (C-5´), 110.8 (C-5), 57.4, 56.9, 56.2, 56.1 (4 x OMe), 53.0 (C-3), 47.2 (N-Me),
25.9 (C-4)
EM al a esolución: calculado pa a C20H24NO4 342.1700, encon ado 342.1702.
5.2.5 Sín esis de N-me il-1,2,3,4- e ahid oisoquinolinas
P ocedimien o gene al
En un ma az de ondo edondo se in oduce una disolución del co espondien e
yodu o (2.6 mmol) en MeOH (80 ml) y a con inuación se adiciona en pequeñas po ciones
bo ohid u o de sodio (113 mg, 3 mmol). La mezcla de eacción se man iene a
empe a u a ambien e y bajo ue e agi ación has a la comple a desapa ición del
p oduc o de pa ida (30 minu os - 2 ho as). Finalizada la eacción, se elimina el
disol en e a acío y se disuel e el c udo de eacción en CH2Cl2 (80 ml). La solución se
la a con agua y se seca con MgSO4 anhid o. Seguidamen e, el disol en e se elimina a
acío, ob eniéndose la co espondien e e ahid oisoquinolina.
(±)-6,7-Dime oxi-N-me il-1- enil-1,2,3,4- e ahid oisoquinolina (4a)5
A pa i del yodu o 3a (2.0 g, 4.9 mmol) se ob iene la isoquinolina 4a (1.4 g, 99%)
como un sólido ama illo amo o de p. . 77-79 ᵒC.
Selección de espec os de RMN
237
ppm
Espec o 61: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) del compues o 10h- ans
*
ppm
Espec o 62: 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) del compues o 10h- ans

ANEXO II
238
ppm
Espec o 63: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3+CD3OD) del compues o 10i- ans
*
ppm
Espec o 64: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3+CD3OD) del compues o 10i- ans
Selección de espec os de RMN
239
ppm
Espec o 65: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) del compues o 10m- ans
*
ppm
Espec o 66: 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) del compues o 10m- ans
ANEXO II
240
ppm
Espec o 67: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 12b
ppm
Espec o 68: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 12b
Selección de espec os de RMN
241
ppm
Espec o 69: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 12d
ppm
Espec o 70: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 12d
ANEXO II
242
ppm
Espec o 71: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 13c
ppm
Espec o 72: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 13c

Selección de espec os de RMN
243
ppm
Espec o 73: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 13d
ppm
Espec o 74: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 13d
ANEXO II
244
ppm
Espec o 75: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 14b
ppm
Espec o 76: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 14b
Selección de espec os de RMN
245
ppm
Espec o 77: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 14c
ppm
Espec o 78: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 14c
ANEXO II
246
ppm
Espec o 79: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 14d
ppm
Espec o 80: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 14d
Selección de espec os de RMN
253
ppm
Espec o 93: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3+CD3OD) del compues o 17d
*
ppm
Espec o 94: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3+CD3OD) del compues o 17d

ANEXO II
254
ppm
Espec o 95: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) del compues o 17
*
ppm
Espec o 96: 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) del compues o 17
Selección de espec os de RMN
255
ppm
Espec o 97: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3+CD3OD) del compues o 18b- ans
*
ppm
Espec o 98: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3+CD3OD) del compues o 18b- ans
ANEXO II
256
ppm
Espec o 99: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) del compues o 18e- ans
ppm
Espec o 100: 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) del compues o 18e- ans
Selección de espec os de RMN
257
ppm
Espec o 101: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) del compues o 18l- ans
*
ppm
Espec o 102: 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) del compues o 18l- ans
ANEXO II
258
ppm
Espec o 103: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 19- ans
*
*
*
ppm
Espec o 104: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 19- ans

Selección de espec os de RMN
259
ppm
Espec o 105: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 20- ans
ppm
Espec o 106: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 20- ans
ANEXO II
260
ppm
Espec o 107: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 21- ans
ppm
Espec o 108: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 21- ans
Selección de espec os de RMN
261
ppm
Espec o 109: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 22- ans
ppm
Espec o 110: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 22- ans
ANEXO II
262
ppm
Espec o 111: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compues o 23- ans
ppm
Espec o 112: 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) del compues o 23- ans
Tablas de RMN
269
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las benzamidas (1a-1g)
1H-RMN
1a
1b
1c
1d
1e
1
1g
H-2
7.67
(d, J = 7.3 Hz)
7.82
(d, J = 9.0 Hz)
7.58
(d, J = 8.5 Hz)
7.58
(d, J = 8.6 Hz)
7.64
(d, J = 8.9 Hz)
7.29
(dd, J = 2.7,
1.5 Hz)
7.36
(d, J = 2.0 Hz)
H-3
7.39
( , J = 7.3 Hz)
8.22
(d, J = 9.0 Hz)
7.21
(d, J = 8.5 Hz)
6.62
(d, J = 8.6 Hz)
6.87
(d, J = 8.9 Hz)
6.87
(d, J = 8.9 Hz)
-
H-4
7.47
( , J = 7.3 Hz)
-
-
-
-
6.98 (ddd, J =
7.9, 2.7, 1.0
Hz)
-
H-5
7.39
( , J = 7.3 Hz)
8.22
(d, J = 9.0 Hz)
7.21
(d, J = 8.5 Hz)
6.62
(d, J = 8.6 Hz)
6.87
(d, J = 8.9 Hz)
7.26
( , J = 7.9 Hz)
6.74
(d, J = 8.4 Hz)
H-6
7.67
(d, J = 7.3 Hz)
7.82
(d, J = 9.0 Hz)
7.58
(d, J = 8.5 Hz)
7.58
(d, J = 8.6 Hz)
7.64
(d, J = 8.9 Hz)
7.16 (ddd, J =
7.9, 1.5, 1.0
Hz)
7.13
(dd, J = 8.4,
2.0 Hz)
H-2´
6.75
(d, J = 2.0 Hz)
6.75-6.72
(m, 2H)
6.73
(d, J = 1.8 Hz)
6.74
(d, J = 1.9 Hz)
6.73
6.72
(d, J = 1.9 Hz)
6.72
(d, J = 1.9 Hz)
H-5´
6.82
(d, J = 8.1 Hz)
6.81
(d, J = 8.0 Hz)
6.81
(d, J = 8.0 Hz)
6.80
(d, J = 8.0 Hz)
6.79
(d, J = 8.1 Hz)
6.80
(d, J = 8.0 Hz)
H-6´
6.75
(dd, J = 8.1,
2.0 Hz)
6.80
(d, J = 7.8 Hz)
6.74
(dd, J = 8.0,
1.8 Hz)
6.76
(dd, J = 8.0,
1.9 Hz)
6.74
(d, J = 8.0,
Hz)
6.74
(dd, J = 8.1,
1.9 Hz)
6.74
(dd, J = 8.0,
1.9 Hz)
NH
6.08
6.24
6.04
5.96
6.04
6.24
6.12
CH2-NH
3.69
(c, J = 7.2 Hz)
3.70
(c, J = 6.8 Hz)
3.66
(c, J = 6.7 Hz)
3.65
(c, J = 6.5 Hz)
3.66
(c, J = 6.8 Hz)
3.65
(c, J = 6.8 Hz)
3.65
(c, J = 6.8 Hz)
CH2-A
2.87
( , J = 7.2 Hz)
2.87
( , J = 6.8 Hz)
2.85
( , J = 6.7
Hz)
2.85
( , J = 6.5
Hz)
2.85
( , J = 6.8
Hz)
2.84
( , J = 6.8
Hz)
2.85
( , J = 6.8
Hz)
OMe
3.85, 3.82
3.84, 3.82
3.85, 3.82
3.85, 3.82
3.85, 3.81
3.83, 3.81,
3.79
3.88, 3.87,
3.84, 3.81
Adicional
-
-
2.48-S-Me
2.99-N-Me2
-
-
-
13C-RMN
1a
1b
1c
1d
1e
1
1g
CO
167.5
165.4
166.8
167.3
166.9
167.3
167.0
C-4´
149.1, 147.7
149.5, 149.2,
147.9
149.1, 147.8
152.4, 149.0,
147.6
149.1, 147.7
149.2, 147.8
151.7, 149.1,
149.0, 147.7
C-3´
C-1´
134.7, 131.4
130.9
131.4, 130.7
131.8
131.5, 126.9
136.2
131.5
C-1
140.2
121.4
131.4
127.3
C-2
131.4, 128.5,
126.7
127.9
127.2
128.2
128.5
112.1
110.3
C-3
123.7
125.5
125.5
113.7
159.9
151.7, 149.1,
149.0, 147.7
C-4
149.5, 149.2,
147.9
143.4
152.4, 149.0,
147.6
162.1
117.6
C-5
123.7
125.5
125.5
113.7
159.9
112.1, 110.6
C-6
127.9
127.2
128.2
128.5
112.1
119.0
C-6´
120.6
120.6
120.7
120.7
120.7
120.7
120.7
C-2´
112.0, 111.4
111.9, 111.5
112.0, 111.5
112.1, 111.4
112.0, 111.4
112.3
111.4
C-5´
111.5
112.1, 110.6
CH2-NH
41.2
41.4
41.2
41.1
41.2
41.3
41.2
CH2-A
35.2
34.9
35.2
35.4
35.3
35.2
35.3
OMe
55.9, 55.8
55.9, 55.8
55.9, 55.8
55.9
55.9, 55.8,
55.4
55.9, 55.8,
55.4
56.1, 56.0,
55.9, 55.8
Adicional
-
-
15.0-S-Me
40.1-N-Me2
-
-
-

ANEXO III
270
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las 3,4-dihid oisoquinolinas (2a-2g)
1H-RMN
2a
2b
2c
2d
2e
2
2g
H-2´
7.68
(d, J = 7.0 Hz)
7.85
(d, J = 8.8 Hz)
7.52
(d, J = 8.5 Hz)
7.53
(d, J = 8.8 Hz)
7.54
(d, J = 8.7 Hz)
7.17
(dd, J = 2.6,
1.4 Hz)
7.23
(d, J = 2.0 Hz)
H-3´
7.55-7.46
(m, 3H)
8.37
(d, J = 8.8 Hz)
7.26
(d, J = 8.5 Hz)
6.71
(d, J = 8.8 Hz)
6.91
(d, J = 8.7 Hz)
-
-
H-4´
-
-
-
-
6.98
(ddd, J = 7.9,
2.6, 1.0 Hz)
-
H-5´
8.37
(d, J = 8.8 Hz)
7.26
(d, J = 8.5 Hz)
6.71
(d, J = 8.8 Hz)
6.91
(d, J = 8.7 Hz)
7.31
( , J = 7.9 Hz)
6.88
(d, J = 8.4 Hz)
H-6´
7.68
(d, J = 7.0 Hz)
7.85
(d, J = 8.8 Hz)
7.52
(d, J = 8.5 Hz)
7.53
(d, J = 8.8 Hz)
7.54
(d, J = 8.7 Hz)
7.13
(d , J = 7.9,
1.4 Hz)
7.14
(dd, J = 8.4,
2.0 Hz)
H-5
6.82, 6.81
6.87
6.77, 6.75
6.92
6.81
6.80
6.85
H-8
6.67
6.74
6.74
6.76
6.76
H-3
3.89
( , J = 7.5 Hz)
3.97
( , J = 7.7 Hz)
3.76
( , J = 7.4 Hz)
3.72
( , J = 7.3 Hz)
3.74
( , J = 7.3 Hz)
3.79
( , J = 7.5 Hz)
3.76
( , J = 7.4 Hz)
H-4
2.86
( , J = 7.5 Hz)
2.79
( , J = 7.7 Hz)
2.70
( , J = 7.4 Hz)
2.67
( , J = 7.3 Hz)
2.68
( , J = 7.3 Hz)
2.72
( , J = 7.5 Hz)
2.71
( , J = 7.4 Hz)
OMe
3.95, 3.71
4.00, 3.72
3.91, 3.71
3.91, 3.73
3.91, 3.82,
3.71
3.93, 3.82,
3.71
3.93, 3.91,
3.90, 3.73
Adicional
-
-
2.50-S-Me
2.98-N-Me2
-
-
-
13C-RMN
2a
2b
2c
2d
2e
2
2g
C-1
166.8
165.4
166.1
166.4
166.1
165.6
165.9
C-6, C-7
151.0, 146.9
151.8,
148.5
151.0, 147.1
151.4,
150.8,
146.9
150.9, 146.9
150.9, 147.1
150.7,
149.9,
148.5,
146.8
C-1´
138.3
144.8
135.5
125.8
131.1
140.5
132.6,
131.5
C-4a
132.5
132.7
132.7
133.0
132.7
132.6
C-2´
129.4, 128.7,
128.0
129.8
129.2
130.3
130.2
113.6
111.6
C-3´
123.5
125.7
111.4
113.4
159.6
150.7,
149.9,
148.5,
146.8
C-4´
147.5
140.3
151.4,
150.8,
146.9
160.6
115.7
C-5´
123.5
125.7
111.4
113.4
129.0
110.2
C-6´
129.8
129.2
130.3
130.2
121.3
121.7
C-8a
121.1
120.5
121.3
121.5
121.4
121.6
121.3
C-5
111.5, 110.1
110.9,
110.6
111.5, 110.3
112.2,
110.2
111.7, 110.2
111.7
111.5
C-8
110.3
110.1
C-3
47.0
47.6
47.4
46.7
47.1
47.6
47.3
C-4
25.7
25.8
25.9
26.2
25.9
26.0
25.9
OMe
55.9, 55.8
56.2, 56.1
56.1, 55.9
56.1
56.0, 55.2
56.2, 56.0,
55.3
56.0, 55.9,
55.8, 55.7
Adicional
-
-
15.4-S-Me
40.2-N-Me2
-
-
-
Tablas de RMN
271
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de los yodu os de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio (3a-3g)
1H-RMN
3a
3b
(CDCl3+TFA)
3c
3d
3e
3
3g
H-2´
7.69-7.58
(m, 5H)
7.82
(d, J = 8.5 Hz)
7.59
(d, J = 8.4 Hz)
7.46
(d, J = 8.8 Hz)
7.64
(d, J = 8.2 Hz)
7.41
(dd, J = 2.6,
1.5 Hz)
7.54
(d, J = 2.0 Hz)
H-3´
8.51
(d, J = 8.5 Hz)
7.42
(d, J = 8.4 Hz)
6.77
(d, J = 8.8 Hz)
7.09
(d, J = 8.2 Hz)
-
-
H-4´
-
-
-
-
7.09
(ddd, J = 7.5,
1.5, 1.0 Hz)
-
H-5´
8.51
(d, J = 8.5 Hz)
7.42
(d, J = 8.4 Hz)
6.77
(d, J = 8.8 Hz)
7.09
(d, J = 8.2 Hz)
7.46
(dd, J = 8.5,
7.5 Hz)
7.01
(d, J = 8.3 Hz)
H-6´
7.82
(d, J = 8.5 Hz)
7.59
(d, J = 8.4 Hz)
7.46
(d, J = 8.8 Hz)
7.64
(d, J = 8.2 Hz)
7.12
(ddd, J = 8.5,
2.6, 1.0 Hz)
7.09
(d, J = 8.3,
2.0 Hz)
H-5
6.97
6.95
6.87
6.89
6.95
6.97
6.94
H-8
6.33
6.28
6.45
6.60
6.43
6.40
6.47
H-3
4.47
( , J = 8.1 Hz)
4.33
( , J = 8.3 Hz)
4.45
( , J = 8.0 Hz)
4.34
( , J = 7.8 Hz)
4.43
( , J = 7.5 Hz)
4.54
(m, 1H)
4.36
(m, 1H)
4.57
(m, 1H)
4.27
(m, 1H)
H-4
3.51
( , J = 8.1 Hz)
3.41
( , J = 8.3 Hz)
3.42
( , J = 8.0 Hz)
3.34
( , J = 7.8 Hz)
3.44
( , J = 7.5 Hz)
3.53
(m, 1H)
3.46
(m, 1H)
3.47
(m, 1H)
3.40
(m, 1H)
OMe
3.99, 3.70
4.03, 3.60
4.00, 3.77
4.00, 3.86
3.99, 3.90,
3.77
3.98, 3.87,
3.56
3.99, 3.96,
3.95, 3.60
N-Me
3.54
3.56
3.62
3.66
3.60
3.69
3.76
Adicional
-
-
2.55-S-Me
3.10-N-Me2
-
-
-
13C-RMN
3a
3b
(CDCl3+TFA)
3c
3d
3e
3
3g
C-1
172.7
171.9
172.9
172.3
173.2
173.1
173.2
C-6, C-7
156.3, 147.6
149.9, 148.5
148.2, 145.4
152.9, 148.0
156.7, 148.2
156.9, 148.1
156.7, 151.9,
149.5, 148.2
C-1´
133.6
135.3, 134.6
125.2, 119.8
116.6
121.3, 120.1
133.9, 130.9
134.0, 121.7,
120.0
C-8a
131.6
134.2
134.5
134.2
C-2´
129.2, 128.8,
128.4
130.0
129.8
132.8
131.7
113.7
113.1
C-3´
124.8
125.5
110.9
115.1
160.0
156.7, 151.9,
149.5, 148.2
C-4´
158.0
156.8
156.1
162.6
119.5, 118.4
C-5´
124.8
125.5
110.9
115.1
130.4
110.9
C-6´
130.0
129.8
132.8
131.7
119.5, 118.4
122.4
C-4a
119.2
118.8, 115.0,
111.3
125.2, 119.8
120.4
121.3, 120.1
120.2
134.0, 121.7,
120.0
C-5
114.9, 110.8
115.6, 111.1
115.1, 110.8
114.6, 110.9
111.1
110.8
C-8
115.4
115.8
C-3
52.3
53.0
53.1
53.1
53.1
52.9
53.0
C-4
25.4
25.7
25.9
26.4
26.0
25.8
25.9
OMe
55.7, 55.6
56.9, 56.3
56.9, 56.2
56.8, 56.3
56.9, 56.2,
55.7
57.0, 56.4,
56.1
57.4, 56.9,
56.2, 56.1
N-Me
46.6
46.4
47.1
47.1
47.1
47.0
47.2
Adicional
-
-
14.7-S-Me
40.1-N-Me2
-
-
-
ANEXO III
272
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las N-me il e ahid oisoquinolinas (4a-4g)
1H-RMN
4a
4b
4c
4d
4e
4
4g
H-2´
7.30-7.21
(m, 5H)
7.41
(d, J = 8.9 Hz)
7.17
(d, J = 8.8 Hz)
7.07
(d, J = 8.7 Hz)
7.14
(d, J = 8.6 Hz)
6.80-6.77
(m, 2H)
6.72
(d, J = 1.8 Hz)
H-3´
8.16
(d, J = 8.9 Hz)
7.14
(d, J = 8.8 Hz)
6.65
(d, J = 8.7 Hz)
6.82
(d, J = 8.6 Hz)
-
-
H-4´
-
-
-
-
6.80-6.77
(m, 2H)
-
H-5´
8.16
(d, J = 8.9 Hz)
7.14
(d, J = 8.8 Hz)
6.65
(d, J = 8.7 Hz)
6.82
(d, J = 8.6 Hz)
7.20
( , J = 7.7 Hz)
6.78
(d, J = 8.2 Hz)
H-6´
7.41
(d, J = 8.9 Hz)
7.17
(d, J = 8.8 Hz)
7.07
(d, J = 8.7 Hz)
7.14
(d, J = 8.6 Hz)
6.84
(d , J = 7.7,
1.2 Hz)
6.81
(dd, J = 8.2,
1.8 Hz)
H-5
6.58
6.61
6.57
6.57
6.57
6.57
6.57
H-8
6.08
5.99
6.08
6.16
6.09
6.12
6.10
H-1
4.16
4.30
4.12
4.15
4.10
4.14
4.07
H-4ax
3.15
(ddd, J = 15.8,
11.0, 5.4 Hz)
3.16
(ddd, J = 15.9,
11.0, 5.4 Hz)
3.12
(ddd, J = 15.7,
11.0, 5.4 Hz)
3.18-3.06
(m, 2H)
3.17-3.04
(m, 2H)
3.15
(ddd, J = 15.8,
10.2, 5.5 Hz)
3.17
(ddd, J = 16.0,
11.0, 5.5 Hz)
H-3eq
3.07
(ddd, J = 11.0,
5.4, 3.5 Hz)
3.06
(ddd, J = 11.0,
5.4, 3.4 Hz)
3.06
(ddd, J = 11.0,
5.4, 3.5 Hz)
3.07
(ddd, J = 11.0,
5.5, 2.9 Hz)
3.08
(ddd, J = 11.0,
5.5, 4.0 Hz)
H-4eq
2.72
(d , J = 15.8,
3.5 Hz)
2.73
(d , J = 15.9,
3.4 Hz)
2.70
(d , J = 15.7,
3.5 Hz)
2.72
(d , J = 15.8,
3.2 Hz)
2.71
(d , J = 15.9,
3.5 Hz)
2.71
(d , J = 15.8,
2.9 Hz)
2.70
(d , J = 16.0,
4.0 Hz)
H-3ax
2.59
( d, J = 11.0,
3.5 Hz)
2.62
( d, J = 11.0,
3.4 Hz)
2.56
( d, J = 11.0,
3.5 Hz)
2.60
( d, J = 10.2,
3.2 Hz)
2.56
( d, J = 10.7,
3.5 Hz)
2.58
( d, J = 11.0,
4.0 Hz)
2.58
( d, J = 11.0,
4.0 Hz)
OMe
3.82, 3.54
3.83, 3.56
3.81, 3.55
3.82, 3.57
3.82, 3.78,
3.56
3.82, 3.75,
3.56
3.86, 3.82,
3.78, 3.55
N-Me
2.20
2.21
2.20
2.22
-
2.23
2.20
Adicional
-
-
2.44-S-Me
2.91-N-Me2
-
-
-
13C-RMN
4a
4b
4c
4d
4e
4
4g
C-6, C-7
147.2, 146.9
147.9, 147.3
147.4, 147.0
147.3, 147.0
147.6, 147.2
147.4, 147.0
148.8, 148.0,
147.1, 146.7
C-1´
143.7
129.9, 128.6,
126.7
137.1
131.4, 131.1,
126.5
134.8
145.9
136.0
C-4a, C8a
130.2, 126.4
130.1, 126.5
130.6, 126.3
130.1, 126.4
130.3, 126.2
C-2´
129.4, 128.1,
127.2
130.2
129.9
130.2
130.7
114.9
111.5
C-3´
123.5
126.4
112.3
113.7
159.5
148.8, 148.0,
147.1, 146.7
C-4´
151.9
140.7
149.8
159.0
112.7
C-5´
123.5
126.4
112.3
113.7
129.1
110.0
C-6´
130.2
129.9
130.2
130.7
122.0
121.8
C-5
111.3, 110.5
111.0
111.5, 110.8
111.7, 110.7
111.5, 110.8
110.4
110.4
C-8
111.3
111.1
C-1
70.9
70.1
70.4
70.3
70.0
71.0
70.8
C-3
52.1
51.8
51.9
52.0
51.8
52.2
52.3
C-4
28.9
28.8
28.8
28.9
28.5
28.9
28.7
OMe
55.6, 55.5
55.9, 55.8
55.8, 55.7
55.9, 55.8
55.8, 55.2
55.8, 55.7,
55.1
55.6, 55.5,
55.4, 55.3
N-Me
44.2
44.2
44.1
44.2
43.8
44.3
44.1
Adicional
-
-
15.7-S-Me
40.6-N-Me2
-
-
-
Tablas de RMN
273
Tabla de 1H-RMN de las sales de N-me il e ahid oisquinolinio (5a-5g)
1H-RMN
5a- ans
5b- ans
(CDCl3+TFA)
5c- ans
5d- ans
5e- ans
5 - ans
5g- ans
H-2´
7.42-7.36
(m, 5H)
7.47
(d, J = 8.8 Hz)
7.20-7.14
(m, 4H)
6.66-6.53
(m, 4H)
6.90-6.68
(m, 4H)
7.30-7.28
(m, 3H)
6.58-6.53
(m, 2H)
H-3´
8.11
(d, J = 8.8 Hz)
-
-
H-4´
-
-
-
-
6.95
(dd, J = 8.5,
2.5 Hz)
-
H-5´
8.11
(d, J = 8.8 Hz)
7.20-7.14
(m, 4H)
6.66-6.53
(m, 4H)
6.90-6.68
(m, 4H)
7.30-7.28
(m, 3H)
6.58-6.53
(m, 2H)
H-6´
7.47
(d, J = 8.8 Hz)
6.72
(m, 1H)
H-1
6.93
7.28
6.88
6.65
6.81
6.84
6.77
H-5
6.68
6.73
6.66
6.60
6.66
6.66
6.64
H-8
6.32
6.31
6.32
6.26
6.31
6.33
6.29
H-α
5.64
(d, J = 17.5
Hz)
5.78
(d, J = 17.0
Hz)
5.60
(d, J = 17.5
Hz)
5.35
(d, J = 17.5
Hz)
5.52
(d, J = 17.7
Hz)
5.61
(d, J = 17.5
Hz)
5.53
(m, 1H)
H-α´
4.62
(d, J = 17.5
Hz)
4.49
(d, J = 17.0
Hz)
4.56
(d, J = 17.5
Hz)
4.56
(d, J = 17.5
Hz)
4.55
(d, J = 17.7
Hz)
4.57
(d, J = 17.5
Hz)
4.37
(m, 1H)
H-3eq
4.36
(ddd, J = 12.8,
5.7, 2.0 Hz)
4.37
(m, 1H)
4.31
(ddd, J = 12.7,
5.8, 2.0 Hz)
4.23
(m, 1H)
4.28
(ddd, J = 13.0,
5.7, 1.4 Hz)
4.33
(dd, J = 13.6,
5.6 Hz)
4.17
(m, 1H)
H-3ax
3.67
(m, 1H)
3.57
(m, 1H)
3.60
(m, 1H)
3.65
(m, 1H)
3.56
(m, 1H)
3.71
(m, 1H)
3.95
(m, 1H)
H-4eq
3.20
(ddd, J = 18.5,
5.7, 2.0 Hz)
3.17-2.96
(m, 2H)
3.17
(ddd, J = 18.5,
5.6, 2.0 Hz)
3.16-3.04
(m, 2H)
3.16
(ddd, J = 18.3,
5.1, 1.4 Hz)
3.17
(ddd, J = 18.6,
5.6, 2.7 Hz)
3.17
(m, 1H)
H-4ax
3.10
(ddd, J = 18.5,
11.5, 5.7 Hz)
3.10
(ddd, J = 18.5,
11.5, 5.8 Hz)
3.07
(ddd, J = 18.3,
11.5, 5.7
Hz)
3.10
(m, 1H)
3.13
(m, 1H)
OMe
3.85, 3.76
3.86, 3.78
3.84, 3.75
3.81, 3.79
3.83, 3.76,
3.74
3.85, 3.76,
3.75
3.76, 3.71,
3.69, 3.61
COOMe
3.64
3.64
3.65
3.60
3.63
3.66
3.69
N-Me
3.36
3.30
3.35
3.31
3.31
3.39
3,33
Adicional
-
-
2.43-S-Me
2.90-N-Me2
-
-
-
ANEXO III
274
Tabla de 13C-RMN de las sales de N-me il e ahid oisquinolinio (5a-5g)
13C-RMN
5a- ans
5b- ans
(CDCl3+TFA)
5c- ans
5d- ans
5e- ans
5 - ans
5g- ans
CO
165.2
165.2
165.6
165.2
165.7
165.6
167.5
C-6, C-7
149.2,
148.6
138.6, 138.3
149.6, 149.0
151.0, 148.9
149.7, 149.2
149.6, 149.0
149.5, 149.0,
148.9
C-2´
130.5,
128.7
115.9
125.6, 125.5
133.8
133.5
133.5, 130.0
111.1
C-3´
113.0
111.1
114.5
159.7
165.7, 165.4
C-4´
149.3
142.9
148.3
161.4
120.0
C-5´
113.0
125.6, 125.5
111.1
114.5
133.5, 130.0
111.1
C-6´
115.9
133.8
133.5
121.6
C-1´
131.6
118.7
127.8
121.7
123.4
149.5, 149.0,
148.9
C-4a
120.8,
120.1
124.7, 124.4
121.1, 120.2
120.2, 117.3
123.6, 121.7
C-8a
121.2
119.1
C-5
110.7,
110.1
110.9, 110.2
111.1, 110.3
110.8, 110.0
111.2, 110.4
110.2
110.1
C-8
111.0
110.8
C-1
73.7
73.1
73.1
74.6
73.8
73.8
74.3
C-α
57.1
58.3
57.2
56.8
57.2
57.2
56.0
C-3
51.8
53.7, 53.6
51.9
51.3
52.1
51.9
52.9
C-4
23.3
23.5
23.6
23.5
23.7
23.6
23.6
OMe
55.7, 55.6
56.0
55.9, 55.8
55.6, 55.5
56.1, 55.4
56.0, 55.9
55.9, 55.8,
55.7
COOMe
52.8
53.7, 53.6
53.1
52.7
52.5
53.0
53.0
NMe
47.8
47.6
48.0
47.5
47.9
48.3
25.4
Adiciona
l
-
-
14.6-S-Me
40.0-N-Me2
-
-
-

Tablas de RMN
275
Tablas de 1H-RMN y de 13C-RMN de las sales de N-me il e ahid oisquinolinio (5a, 5h-i)
1H-RMN
5a- ans
5h- ans
5i- ans
(CDCl3+CD3OD)
H-3´
-
-
8.26
(d, J = 8.6 Hz)
H-2´
-
-
7.87
(d, J = 8.6 Hz)
Ph
7.42-7.36
(m, 5H)
7.52-7.42
(m, 5H)
7.44-7.36
(m, 5H)
H-1
6.93
6.52
6.79
H-5
6.68
6.72
6.10
H-8
6.32
6.29
6.34
H-α
5.64
(d, J = 17.5 Hz)
4.90
(d, J = 14.3 Hz)
5.39
(d, J = 12.9 Hz)
H-α´
4.62
(d, J = 17.5 Hz)
4.75
(d, J = 14.3 Hz)
5.00
(d, J = 12.9 Hz)
H-3eq
4.36
(ddd, J = 12.8, 5.7, 2.0 Hz)
4.19
(ddd, J = 12.9, 6.8, 3.0 Hz)
4.04
(m, 1H)
H-3ax
3.67
(m, 1H)
3.70
(m, 1H)
3.55-3.46
(m, 2H)
H-4eq
3.20
(ddd, J = 18.5, 5.7, 2.0 Hz)
3.22
(ddd, J = 18.1, 5.5, 3.0 Hz)
3.28
(m, 1H)
H-4ax
3.10
(ddd, J = 18.5, 11.5, 5.7 Hz)
3.44
(ddd, J = 18.1, 10.9, 6.8 Hz)
3.55-3.46
(m, 2H)
OMe
3.85, 3.76
3.89, 3.67
3.87, 3.67
COOMe
3.64
-
-
N-Me
3.36
3.15
2.91
13C-RMN
5a- ans
5h- ans
5i- ans
(CDCl3+CD3OD)
CO
165.2
165.4
-
C-1´
-
-
134.0
C-2´
-
-
134.4
C-3´
-
-
124.1
C-4´
-
-
149.8, 149.1, 149.0
C-6, C-7
149.2, 148.6
149.7, 149.0
CPh
131.6
132.0
132.0
CH Ph
130.5, 128.7
131.0, 129.3
130.9, 129.2
C-4a, C-8a
120.8, 120.1
120.9, 120.6
121.2, 120.4
C-5, C-8
110.7, 110.1
110.9, 110.5
110.7, 110.6
C-1
73.7
74.3
73.5
C-α
57.1
59.1
61.9
C-3
51.8
54.3
52.7
C-4
23.3
23.6
23.5
OMe
55.7, 55.6
56.0, 55.9
55.9, 55.8
COOMe
52.8
-
-
N-Me
47.8
48.4
46.9
ANEXO III
276
Tablas de 1H-RMN y de 13C-RMN de las sales de N-me il e ahid oisquinolinio (5j y 5k)
1H-RMN
5j- ans
5k- ans
H-2´
6.94
6.52-6.50
(m, 3H)
H-4´
7.30-7.26
(m, 4H)
-
H-5´
6.52-6.50
(m, 3H)
H-6´
H-1
6.53
6.71
(m, 1H)
H-5
6.68
6.66
H-8
6.35
6.30
H-α
6.53
(d, J = 15.2 Hz)
6.45
(d, J = 15.3 Hz)
H-β
6.95
(ddd, J = 15.2, 8.2, 6.8 Hz)
6.91
(d , J = 15.3, 7.6 Hz)
H-γ
5.33
(dd, J = 13.9, 8.2 Hz)
5.21
(m, 1H)
H-γ´
4.51
(dd, J = 13.9, 6.8 Hz)
4.36
(m, 1H)
H-3eq
3.82
(m, 1H)
4.05.3.95
(m, 2H)
H-3ax
3.68
(m, 1H)
H-4eq
3.24-3.21
(m, 2H)
3.20-3.16
H-4ax
OMe
3.86, 3.85, 3.66
3.81, 3.78, 3.66, 3.60
COOMe
3.72
3.66
N-Me
3.15
3.08
13C-RMN
5j- ans
5k- ans
CO
164.8
164.7
C-3´
159.8
149.4, 148.9, 148.8
C-6, C-7
149.7, 149.0
C-4a, C-8a
121.5
123.5
C-1´
130.1
123.5
C-2´
132.7
110.9
C-4´
119.8
149.4, 148.9, 148.8
C-5´
110.9
C-6´
C-8
111.1
111.0
C-5
110.2
110.1
C-α
134.0
132.5
C-β
131.9
132.0
C-γ
60.0
59.8
C-1
73.4
73.7
C-3
52.1
56.7
C-4
23.5
23.4
OMe
56.1, 56.0, 55.8
55.9, 55.8, 55.7
COOMe
52.2
51.9
N-Me
48.0
52.1
Tablas de RMN
277
Tabla de 1H-RMN de las e ahid o-3-benzazepinas (6a-6e)
1H-RMN
6a- ans
6b- ans
6c- ans
6d- ans
6d-cis
6e- ans
6e-cis
H-2´
7.31-7.17
(m, 5H)
7.32
(d, J = 8.9
Hz)
7.17
(d, J = 8.2
Hz)
7.04
(d, J = 8.9
Hz)
7.21
(d, J = 8.8
Hz)
7.10
(d, J = 8.9
Hz)
7.29
(d, J = 8.9
Hz)
H-3´
8.12
(d, J = 8.9
Hz)
7.09
(d, J = 8.2
Hz)
6.67
(d, J = 8.9
Hz)
6.72
d (J= 8.8 Hz)
6.83
(d, J = 8.9
Hz)
6.86
(d, J = 8.9
Hz)
H-6
6.64
6.62
6.62
6.63
6.63
6.63
6.64
H-9
6.51
6.58
6.50
6.52
6.29
6.50
6.20
H-1
4.60
(d, J = 7.0
Hz)
4.62
(d, J = 5.6
Hz)
4.55
(d, J = 6.5
Hz)
4.52
(d, J = 7.0
Hz)
4.68
sa
4.54
(d, J = 7.0
Hz)
4.73
sa
H-2
4.16
(d, J = 7.0
Hz)
4.27
(d, J = 5.6
Hz)
4.13
(d, J = 6.5
Hz)
4.05
(d, J = 7.0
Hz)
3.97
sa
4.08
(d, J = 7.0
Hz)
3.99
sa
H-4
3.25
(dd, J =13.4,
8.3 Hz)
3.31
( d, J = 10.9,
2.2Hz)
3.26
(m, 1H)
3.22
(ddd, J =
11.5, 7.5, 3.8
Hz)
3.29
(dd, J = 12.8,
11.6 Hz)
3.24
(m, 1H)
3.11
( , J = 11.6
Hz)
H-4´
2.80-2.63
(m, 3H)
2.69-2.62
(m, 2H)
2.78-2.62
(m, 3H)
2.68
(ddd, J =
11.5, 6.8, 5.0
Hz)
2.82
(ddd, J =
12.8, 6.0, 1.9
Hz)
2.81-2.64
(m, 3H)
2.82
(ddd, J =
11.6, 5.9, 1.6
Hz)
H-5
2.86-2.71
(m, 2H)
3.09
(ddd, J =
14.3, 11.6,
1.9Hz)
3.29
(ddd, J =
13.9, 11.6,
1.6 Hz)
H-5´
2.46
(ddd, J =
14.7, 6.0, 2.2
Hz)
2.72
(dd, J = 14.3,
6.0 Hz)
2.73
(dd, J = 13.9,
5.9 Hz)
OMe
3.85, 3.73
3.86, 3.81
3.85, 3.75
3.84, 3.72
3.83, 3.57
3.84, 3.77,
3.73
3.83, 3.80,
3.56
COOMe
3.53
3.55
3.53
3.52
3.52
3.54
3.52
N-Me
2.50
2.56
2.44
2.46
2.47
2.48
2.48
Adicional
-
-
2.50-S-Me
2.91-N-Me2
2.93-N-Me2
-
-
ANEXO III
278
Tabla de 13C-RMN de las e ahid o-3-benzazepinas (6a-6e)
13C-RMN
6a- ans
6b- ans
6c- ans
6d- ans
6d-cis
6e- ans
6e-cis
CO
172.5
172.6
172.2
172.7
171.0
172.6
171.3
C-7, C-8
147.5, 146.8
148.7,
148.2,
146.3, 147.1
147.5, 146.8
147.4, 146.9
146.9, 146.8
147.6, 146.9
147.0, 146.8
C-4´
128.2,
128.1, 126.3
137.3, 135.9,
133.3, 130.7
149.2
149.2
158.1
158.1
C-1´
140.4
137.3, 135.9,
133.3, 130.7
133.1, 131.9,
128.0
133.8, 132.7,
129.0
133.3, 132.4,
131.5
133.8, 133.6,
132.9
C-5a, C-9a
133.4, 131.0
133.8, 129.5
C-2´
128.2,
128.1, 126.3
128.7
128.5
128.9
129.7
129.3
130.1
C-3´
123.3
126.4
112.6
112.5
113.7
113.7
C-6, C-9
114.1, 113.0
114.7, 113.6
114.1, 113.1
113.9, 112.9
112.9, 112.4
114.0, 113.1
112.8, 112.5
C-2
67.4
66.4
67.2
68.2
68.4
68.0
68.3
C-1
50.9
51.0, 50.3
50.2
50.4
51.2, 50.8
50.8, 50.4
51.3, 51.1,
50.9
C-4
50.3
51.1, 50.8
50.6
C-5
34.4
34.8
34.3
34.2
34.9
34.3
35.2
OMe
55.9, 55.8
56.2, 55.8
55.9, 55.7
56.0, 55.8
56.0, 55.8
56.1, 55.9,
55.2
56.0, 55.9,
55.2
COOMe
51.6
51.9
51.1, 50.8
50.8
51.2, 50.8
50.9
51.3, 51.1,
50.9
N-Me
45.7
46.0
45.6
45.6
44.9
45.7
45.1
Adicional
-
-
15.7-S-Me
40.6-N-Me2
40.6-N-Me2
-
-
Tablas de RMN
285
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las 3,4-dihid oisoquinolinas (12a-12e)
1H-RMN
12a
12b
12c
12d
12e
H-2´
7.60-7.39
(m, 5H)
7.77
(d, J = 8.9 Hz)
7.52
(d, J = 8.5 Hz)
7.55
(d, J = 9.0 Hz)
7.55
(d, J = 8.9 Hz)
H-3´
8.28
(d, J = 8.9 Hz)
7.27
(d, J = 8.5 Hz)
6.72
(d, J = 9.0 Hz)
6.94
(d, J = 8.9 Hz)
H-5
7.27
7.30
7.27
7.27
7.26
H-8
6.82
6.66
6.82
6.98
6.86
H-3
3.81
( , J = 7.4 Hz)
3.85
( , J = 7.4 Hz)
3.78
( , J = 7.4 Hz)
3.75
( , J = 7.2 Hz)
3.76
( , J = 7.3 Hz)
H-4
2.70
( , J = 7.4 Hz)
2.72
( , J = 7.4 Hz)
2.67
( , J = 7.4 Hz)
2.68
( , J = 7.2 Hz)
2.67
( , J = 7.3 Hz)
OMe
3.72
3.72
3.74
3.77
3.84, 3.74
Adicional
-
-
S-Me – 2.51
N-Me2 – 3.01
-
13C-RMN
12a
12b
12c
12d
12e
C-1
166.3
164.8
165.8
166.3
165.7
C-7
153.4
153.7
153.5
153.4
153.4
C-1´
138.4, 131.8
144.7
135.1, 132.1, 127.7
132.5, 132.4, 127.9
132.1, 131.0,
127.9
C-8a
131.7, 126.9
C-4a
127.7, 124.6
C-6
125.6
124.8
124.9
124.5
C-4´
129.5,
128.9,128.6,
128.2
148.5
146.7
151.7
160.7
C-2´
129.7
129.1
130.4
130.1
C-3´
123.5
125.7
111.5
113.6
C-5
129.4
129.0
128.9
128.9
C-8
111.8
111.0
111.8
112.7
111.9
C-3
47.6
48.0
47.6
46.6
47.4
C-4
25.0
24.9
25.1
25.4
25.1
OMe
56.2
56.4
56.4
56.4
56.3, 55.3
Adicional
-
-
15.3-S-Me
40.3-N-Me2
-

ANEXO III
286
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de los yodu os de N-me il-3,4-dihid oisoquinolinio (13a-13e)
1H-RMN
13a
13b (CDCl3+TFA)
13c
13d
13e
H-2´
7.81
(d, J = 6.6 Hz)
7.98
(d, J = 8.7 Hz)
7.72
(d, J = 8.1 Hz)
7.53
(d, J = 8.9 Hz)
7.72
(d, J = 8.8 Hz)
H-3´
7.70-7.61
(m, 3H)
8.51
(d, J = 8.7 Hz)
7.39
(d, J = 8.1 Hz)
6.79
(d, J = 8.9 Hz)
7.09
(d, J = 8.8 Hz)
H-5
7.41
7.48
7.40
7.39
7.39
H-8
6.45
6.36
6.51
6.72
6.52
H-3
4.56
( , J = 7.9 Hz)
4.44
( , J = 8.0 Hz)
4.50
( , J = 7.7 Hz)
4.39
( , J = 7.4 Hz)
4.48
( , J = 7.7 Hz)
H-4
3.46
( , J = 7.9 Hz)
3.43
( , J = 8.0 Hz)
3.42
( , J = 7.7 Hz)
3.25
( , J = 7.4 Hz)
3.38
( , J = 7.7 Hz)
OMe
3.80
3.68
3.82
3.70
3.90, 3.63
N-Me
3.60
3.63
3.63
3.77
3.84
Adicional
-
-
2.54-S-Me
3.13-N-Me2
-
13C-RMN
13a
13b (CDCl3+TFA)
13c
13d
13e
C-1
174.1
173.5
173.9
173.2
173.9
C-7
154.3
155.2
154.5
154.3, 153.3
154.2
C-1´
132.5
135.2, 134.5,
130.6
132.6, 130.8,
126.8
111.7
C-5
132.2
130.5
129.9
129.8
129.8
C-8a
130.5, 130.4
135.2, 134.5,
130.6
132.6, 130.8,
126.8
127.3
127.0
C-6
125.3
124.5
114.2
120.6
C-4a
126.6
135.2, 134.5,
130.6
132.6, 130.8,
126.8
131.7
131.0
C-4´
129.8, 129.2,
129.0
150.2
146.1
154.3, 153.3
162.8
C-2´
129.7
130.1
133.5
132.1
C-3´
124.9
125.4
111.0
114.6
C-8
116.0
115.3
116.3
117.3
116.4
C-3
53.5
53.4
53.8
53.6
55.6
C-4
24.8
24.3
24.9
25.4
24.9
OMe
56.1
56.5
56.4
56.6
56.3, 55.7
N-Me
48.0
46.6
48.1
47.7
48.0
Adicional
-
-
14.7-S-Me
40.1-N-Me2
-
Tablas de RMN
287
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las N-me il e ahid oisoquinolinas (14a-14e)
1H-RMN
14a
14b
14c
14d
14e
H-2´
7.32-7.23
(m, 5H)
7.45
(d, J = 8.8 Hz)
7.14
(d, J = 8.6 Hz)
7.05
(d, J = 8.8 Hz)
7.13
(d, J = 8.8 Hz)
H-3´
8.17
(d, J = 8.8 Hz)
7.18
(d, J = 8.6 Hz)
6.66
(d, J = 8.8 Hz)
6.83
(d, J = 8.8 Hz)
H-5
7.11
7.34
7.10
7.10
7.10
H-8
6.15
6.05
6.15
6.22
6.15
H-1
4.18
4.32
4.16
4.14
4.13
H-4ax
3.12
(m, 1H)
3.10
(m, 1H)
3.20
(m, 1H)
3.13-3.03
(m, 2H)
3.11
(m, 1H)
H-3eq
3.06
(m, 1H)
3.05
(m, 1H)
3.06
(m, 1H)
3.05
(m, 1H)
H-4eq
2.71
(m, 1H)
2.71
(d , J = 16.0, 3.3
Hz)
2.70
(m, 1H)
2.73
(m, 1H)
2.70
(d , J = 16.7, 3.8)
H-3ax
2.57
( d, J = 11.0, 4.0
Hz)
2.59
( d, J = 11.0, 3.3
Hz)
2.56
(m, 1H)
2.57
(m, 1H)
2.56
(m, 1H)
OMe
3.54
3.56
3.58
3.59
3.79, 3.57
N-Me
2.21
2.20
2.21
2.22
2.20
Adicional
-
-
2.46-S-Me
2.93-N-Me2
-
13C-RMN
14a
14b
14c
14d
14e
C-7
152.7
153.0
152.8
152.7
152.5
C-1´
143.2
151.3
140.1, 137.8,
137.5
138.6, 138.5
135.1
C-8a
138.0
136.3
138.3
C-4´
129.4, 128.3,
127.5
147.4
150.0
158.7
C-2´
130.2
129.9
130.3
130.3
C-3´
123.6
126.3
112.2
113.5
C-5
129.5
130.0
129.6
129.4
129.3
C-6
127.6
127.6
127.6
127.5
127.5
C-4a
120.2
121.0
120.4
120.2
120.2
C-8
112.1
111.7
112.1
112.3
112.0
C-1
71.0
70.2
70.5
70.2
70.2
C-3
51.8
51.6
51.8
51.5
51.7
C-4
28.2
28.2
28.2
28.1
28.1
OMe
55.9
56.0
56.0
56.0
55.8, 55.0
N-Me
44.1
44.1
44.1
43.9
43.9
Adicional
-
-
15.7-S-Me
40.6-N-Me2
-
ANEXO III
288
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las sales de N-me il e ahid oisoquinolinio (15a-15e)
1H-RMN
15a- ans
15b- ans
15c- ans
15d- ans
15e- ans
H-2´
7.50-7.35
(m, 5H)
8.20, 8.18
(2d, 2H cada, J =
8.7 Hz)
7.16
(sa, 3H)
7.31-7.17
(m, 4H)
7.00-6.80
(m, 4H)
H3´
7.25
(s, 2H)
6.47-6.39
(m, 3H)
H-5
7.30
7.31
7.16
(sa, 3H)
7.31-7.17
(m, 4H)
7.28
H-1
7.16
7.29
7.08
7.06
H-8
6.46
6.41
6.39
6.47-6.39
(m, 3H)
6.46
H-α
5.76
(d, J = 17.5 Hz)
5.62
(d, J = 17.4 Hz)
5.61
(d, J = 18.9 Hz)
5.49
(d, J = 18.0 Hz)
5.67
(d, J = 17.7 Hz)
H-α´
4.48
(d, J = 17.5 Hz)
4.37
(d, J = 17.4 Hz)
4.40
(d, J = 18.9 Hz)
4.48
(d, J = 18.0 Hz)
4.42
(d, J = 17.7 Hz)
H-3eq
4.33
(dd, J = 13.5, 6.3 Hz)
4.32
(m, 1H)
4.27
(dd, J = 12.8, 6.1 Hz)
4.27
(dd, J = 11.6, 5.3 Hz)
4.30
(dd, J = 14.5, 6.3 Hz)
H-3ax
3.64
(m, 1H)
3.73
(m, 1H)
3.60
(m, 1H)
3.77
(m, 1H)
3.63
(ddd, J = 14.5, 11.6,
5.6 Hz)
H-4eq
3.21
(dd, J = 18,9, 5.3 Hz )
3.37
(m, 1H)
3.21
(dd, J = 18.5, 3.6 Hz)
3.22-3.04
(m, 2H)
3.18
(ddd, J = 18.4, 5.6,
2.2 Hz)
H-4ax
3.08
(ddd, J = 18.9, 11.5,
6.5 Hz )
3.09
(ddd, J = 18.9,
12.2, 6.7 Hz )
3.02
(ddd, J = 18.5, 11.7,
6.1 Hz)
3.05
(ddd, J = 18.4, 11.6,
6.3 Hz)
OMe
3.68
3.63
3.63
3.80
3.80, 3.69
COOMe
3.77
3.75
3.72
3.73
3.77
N-Me
3.39
3.30
3.32
3.30
3.36
Adicional
-
-
2.39-S-Me
2.98-N-Me2
-
13C-RMN
15a- ans
15b- ans
15c- ans
15e- ans
CO
164.9
165.0
165.4
165.8
C-7
154.2
155.0
154.7
154.9
C-1´
131.1, 130.7
138.2
129.2, 127.3, 123.9
123.2
C-5
128.0
125.7
129.9
C-4´
129.7, 128.8
148.9
143.4
161.5
C-2´
124.0
125.7
112.3
C-3´
129.9
C-6
123.4
120.6
120.6
123.9
C-4a
120.6, 120.5
124.6
129.2, 127.3, 123.9
129.7
C-8a
130.4
150.6
C-8
111.7
111.8
112.0
112.3
C-1
73.5
72.0
73.5
73.8
C-α
57.2
57.5
57.5
57.2
C-3
51.6
53.4
51.5
51.2
C-4
22.6
22.9
23.0
23.1
OMe
55.9
56.4
56.3
56.4, 55.5
COOMe
52.9
53.4
53.1
53.3
N-Me
47.8
48.8
48.0
47.9
Adicional
-
-
14.6-S-Me
-
Tablas de RMN
289
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las e ahid o-3-benzazepinas (16a-16e)
1H-RMN
16a- ans
16b- ans
16c- ans
16d- ans
16d-cis
16e- ans
16e-cis
H-2´
7.36-7.18
(m, 5H)
7.30
(d, J = 8.8
Hz)
7.09
(d, J = 8.1
Hz)
7.05
(d, J = 8.7
Hz)
7.19
(d, J = 8.8
Hz)
7.11
(d, J = 8.1
Hz)
7.27
(d, J = 8.7
Hz)
H-3´
8.09
(d, J = 8.8
Hz)
7.18
(d, J = 8.1
Hz)
6.69
(d, J = 8.7
Hz)
6.72
(d, J = 8.8
Hz)
6.85
(d, J = 8.1
Hz)
6.88
(d, J = 8.7
Hz)
H-6
7.11
7.08
7.10
7.10
7.09
7.10
7.10
H-9
6.55
6.63
6.59
6.55
6.32
6.53
6.22
H-1
4.66
(d, J = 7.0
Hz)
4.67
(d, J = 5.8
Hz)
4.59
(d, J = 6.9
Hz)
4.56
(d, J = 7.5
Hz)
4.71
sa
4.59
(d, J = 7.3
Hz)
4.76
sa
H-2
4.16
(d, J = 7.0
Hz)
4.27
(d, J = 5.8
Hz)
4.11
(d, J = 6.9
Hz)
4.04
(d, J = 7.5
Hz)
4.02
sa
4.07
(d, J = 7.3
Hz)
4.03
sa
H-4
3.20
(ddd, J =
11.4, 6.6, 4.8
Hz)
3.23
(ddd, J =
12.3, 10.0,
2.5 Hz)
3.29
(m, 1H)
3.17
(ddd, J =
12.0, 5.9, 5.3
Hz)
3.07
(m, 1H)
3.19
(ddd, J =
11.8, 6.2, 5.4
Hz)
3.06
( , J = 12.4
Hz)
H-4´
2.74-2.60
(m,3H)
2.64
(ddd, J =
12.3, 6.1, 3.6
Hz)
2.72-2.66
(m, 3H)
2.68
(ddd, J =
12.0, 6.7, 6.2
Hz)
2.86
(m, 1H)
2.67
(ddd, J =
11.8, 6.7, 5.3
Hz)
2.85
(dd, J = 12.4,
5.5 Hz)
H-5
2.57-2.43
(m, 2H)
2.81-2.77
(m, 2H)
3.29
( , J = 14.9
Hz)
2.76-2.73
(m, 2H)
3.28
( , J = 14.1
Hz)
H-5´
2.71
(dd, J = 14.9,
5.3 Hz)
2.72
(dd, J = 14.1,
5.5 Hz)
OMe
3.74
3.81
3.75
3.73
3.58
3.78, 3.73
3.81, 3.56
COOMe
3.55
3.55
3.55
3.55
3.54
3.54
3.53
N-Me
2.50
2.54
2.45
2.46
2.50
2.47
2.50
Adicional
-
-
2.49-S-Me
2.92-N-Me2
2.94-N-Me2
-
-
13C-RMN
16a- ans
16b- ans
16c- ans
16d- ans
16d-cis
16e- ans
16e-cis
CO
172.0
171.4
172.0
172.3
170.5
172.2
171.6
C-8
153.1
153.3
153.2
153.2
153.1
153.2
153.0
C-1´
139.5,
139.0, 134.0
147.8, 146.3
136.6, 136.3,
133.9
139.8, 133.7,
130.4
128.7
139.3, 133.7,
131.5
140.5, 131.6,
129.1
C-5a
137.5, 134.3
133.4, 141.6
C-9a
C-2´
128.3,
128.2, 126.6
128.7
128.6
129.1
129.7
129.3
130.0
C-3´
123.3
126.4
113.6
112.6
113.7
113.8
C-4´
147.8, 146.3
138.8
149.3
149.4
158.2
158.3
C-6
130.7
131.6
130.8
129.1
130.1
130.6
130.1
C-7
120.3
121.1
120.4
120.0
119.5
120.2
119.5
C-9
114.2
114.9
114.2
113.9
113.2
113.9
113.0
C-2
67.4
66.2
67.3
68.1
68.4
67.8
68.2
C-1
51.0, 50.0
52.1
51.2
50.7
51.1, 51.0
50.8
51.1
C-4
50.0
50.0
50.1
50.1
51.0, 50.9
C-5
33.3
33.8
33.3
33.1
34.4
33.1
34.4
OMe
56.1
56.2
56.2
56.2
56.1
56.1, 55.1
56.0, 55.2
N-Me
45.6
45.9
45.6
45.5
45.5
45.6
45.1
COOMe
51.7
51.1
51.0
51.0
51.1, 51.0
51.0
51.0, 50.9
Adicional
-
-
15.7-S-Me
40.6-N-Me2
40.6-N-Me2
-
-
ANEXO III
290
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las e ahid oisoquinolinas enólicas (17a-17 )
1H-RMN
17a
(CDCl3+CD3OD)
17b
(CDCl3+CD3OD)
17c (CDCl3)
17d
(CDCl3+CD3OD)
17e
(CDCl3+CD3OD)
17 (CD3OD)
H-2´
7.31-7.19
(m, 5H)
7.42
(d, J = 8.5 Hz)
7.17
(d, J = 8.5 Hz)
6.99
(d, J = 8.9 Hz)
6.99
(d, J = 8.6 Hz)
6.98
(d, J = 8.5 Hz)
H-3´
8.14
(d, J = 8.5 Hz)
7.13
(d, J = 8.5 Hz)
6.92
(d, J = 8.9 Hz)
6.71
(d, J = 8.6 Hz)
6.71
(d, J = 8.5 Hz)
H-5
7.06
7.07
7.06
7.01
7.01
6.97
(d, J = 8.6 Hz)
H-6
-
-
-
-
-
6.62
(dd, J = 8.6, 2.9
Hz)
H-8
6.24
6.13
6.24
6.20
6.17
6.13
(d, J = 2.9 Hz)
H-1
4.16
4.27
4.17
4.18
4.23
4.48
H-4ax
3.15
(ddd, J = 16.0,
10.5, 5.4 Hz)
3.13
(ddd, J = 15.9,
10.5, 5.2 Hz)
3.14
(ddd, J = 16.4,
10.7, 5.5 Hz)
3.09-2.92
(m,2H)
3.16-3.06
(m,2H)
3.12
(ddd, J = 16.9,
10.4, 5.8 Hz)
H-3eq
3.06
(m, 1H)
3.05
(m, 1H)
3.07
(m, 1H)
3.25
(ddd, J = 12.0,
5.8, 4.3 Hz)
H-4eq
2.73
(da, J = 16.0
Hz)
2.71
(da, J = 15.9
Hz)
2.74
(da, J = 16.4
Hz)
2.73
(m, 1H)
2.76-2.64
(m, 2H)
2.86
(d , J = 16.9,
4.3 Hz)
H-3ax
2.58
( d, J = 10.5,
3.9 Hz)
2.59
( d, J = 10.5,
3.8 Hz)
2.59
(m, 1H)
2.59
(m, 1H)
2.82
(m, 1H)
N-Me
2.19
2.18
2.20
2.20
2.23
2.37
Adicional
-
-
2.46-S-Me
2.87-N-Me2
-
-
13C-RMN
17a
(CDCl3+CD3OD)
17b
(CDCl3+CD3OD)
17c (CDCl3)
17d
(CDCl3+CD3OD)
17e
(CDCl3+CD3OD)
17 (CD3OD)
C-7
149.2
150.8
149.3
149.8
149.9
156.7
C-1´
142.5
149.6, 147.4
139.0, 138.0,
137.9
126.3
128.3
139.1, 130.4
C-8a
138.5
136.8
137.9
132.1
C-4´
129.6, 128.5,
128.3
149.6, 147.4
150.2
156.4
149.3
C-2´
130.3
130.1
130.5
130.9
132.2
C-3´
123.7
126.6
112.4
115.2
116.3
C-5
127.7
128.9
128.4
128.6
128.7
115.9
C-4a
127.4
127.2
127.2
118.6
126.0
139.1, 130.4
C-6
118.2
118.8
118.4
113.8
113.7
125.2
C-8
116.0
115.5
115.9
116.0
116.0
115.7
C-1
70.9
70.1
70.2
69.8
70.0
71.8
C-3
51.9
51.8
51.8
51.2
51.6
52.8
C-4
28.2
28.1
28.0
27.4
27.3
28.0
N-Me
44.0
44.1
43.9
43.4
43.4
43.5
Adicional
-
-
15.7-S-Me
40.5-N-Me2
-
-

Tablas de RMN
291
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de las e ahid o-3-benzazepinas enólicas (18a-e, 18l)
1H-RMN
18a- ans
(CDCl3)
18b- ans
(CDCl3+CD3OD)
18c- ans
(CDCl3)
18d- ans
(CDCl3)
18e- ans
(CD3OD)
18l- ans
(CD3OD)
H-2´
7.72-7.19
(m, 5H)
7.31
(d, J = 8.6 Hz)
7.11
(d, J = 8.4 Hz)
7.08
(d, J = 8.4 Hz)
7.04
(d, J = 8.6 Hz)
6.96
(d, J = 8.4 Hz)
H-3´
8.09
(d, J = 8.6 Hz)
7.19
(d, J = 8.4 Hz)
6.72
(d, J = 8.4 Hz)
6.75
(d, J = 8.6 Hz)
6.70
(d, J = 8.4 Hz)
H-6
7.05
7.01
7.04
7.05
7.04
7.03
H-9
6.60
6.60
6.59
6.60
6.51
6.52
H-1
4.60
(d, J = 7.2 Hz)
4.59
(d, J = 6.1 Hz)
4.55
(d, J = 7.4 Hz)
4.53
(d, J = 8.6 Hz)
4.50
(d, J = 7.7 Hz)
4.46
(d, J = 7.9 Hz)
H-2
4.10
(d, J = 7.2 Hz)
4.20
(d, J = 6.1 Hz)
4.04
(d, J = 7.4 Hz)
4.02
(d, J = 8.6 Hz)
4.06
(d, J = 7.7 Hz)
4.00
(d, J = 7.9 Hz)
H-4
3.19
(ddd, J = 11.7,
7.2, 4.5 Hz)
3.22
(ddd, J = 12.4,
7.4, 5.0 Hz)
3.18
(ddd, J = 11.6,
7.2, 4.4 Hz)
3.19
(m, 1H)
3.18
(ddd, J = 12.1,
6.9, 4.8 Hz)
3.16
(ddd, J = 12.2,
6.9, 4.9 Hz)
H-4´
2.81-2.64
(m,3H)
2.64
(m, 1H)
278-2.63
(m, 3H)
2.79-2.71
(m, 2H)
2.63
(ddd, J = 12.1,
7.5, 5.1 Hz)
2.63
(ddd, J = 12.2,
7.6, 5.1 Hz)
H-5
2.53-2.50
(m, 2H)
2.87
(m, 1H)
2.79-2.74
(m, 2H)
285-2.71
(m, 2H)
H-5´
2.79-2.71
(m, 2H)
COOMe
3.55
3.53
3.55
3.56
3.54
3.53
N-Me
2.47
2.50
2.46
2.47
2.42
2.40
Adicional
-
-
2.45-S-Me
2.93-N-Me2
-
-
13C-RMN
18a- ans
(CDCl3)
18b- ans
(CDCl3+CD3OD)
18c- ans
(CDCl3)
18d- ans
(CDCl3)
18e- ans
(CD3OD)
18l- ans
(CD3OD)
CO
172.1
171.6
171.6
172.0
173.9
174.0
C-8
149.6
150.3
149.8, 149.7
149.7, 149.6
152.5
152.8
C-1´
140.1, 139.4,
133.9
147.6
137.0, 134.7,
128.8,
140.6, 133.8,
129.8
141.3, 134.1,
131.6
141.5, 134.1,
130.2
C-5a
137.9, 133.6
C-9a
C-6
129.1
130.4
129.3
129.4
131.1
131.0
C-2´
128.5, 128.4
128.9
129.0
130.8
130.6
C-3´
123.3
126.7
113.0
116.3
116.8
C-4´
126.8
146.4
149.8, 149.7
149.7, 149.6
157.4
147.5
C-7
117.8
118.8
117.7
117.7
119.4
119.3
C-9
117.6
118.6
114.4
117.4
119.1
119.1
C-2
67.6
66.4
67.5
68.1
69.4
69.7
C-1
51.1, 51.0
51.1
50.6
50.2
51.8
51.6
C-4
50.1
50.2
50.3
43.8
51.5
51.7
C-5
33.2
33.6
29.7
32.7
33.9
33.8
N-Me
45.5
45.7
45.4
45.4
45.7
45.6
COOMe
51.1, 51.0
51.5
51.3
50.0
51.6
51.6
Adicional
-
-
15.8-S-Me
40.8-N-Me2
-
-
ANEXO III
292
Tabla de 1H-RMN de los alcoholes (19-21 y 28)
1H-RMN
19- ans
20- ans
21- ans
28- ans
H-2´
7.26-7.12
(m, 5H)
6.68
sa
6.71
(d, J = 2.1 Hz)
6.72
(d, J = 1.9 Hz)
H-3´
-
-
-
H-4´
6.73
(dd, J = 7.8, 2.3 Hz)
-
-
H-5´
7.19
( , J = 7.9 Hz)
6.75
(d, J = 8.4 Hz)
6.75
(d, J = 8.4 Hz)
H-6´
6.76
(d , J = 7.9, 0.8 Hz)
6.62
(dd, J = 8.4, 2.1 Hz)
6.66
(dd, J = 8.4, 1.9 Hz)
H-6
6.64
6.64
6.64
6.63
H-9
6.47
6.47
6.47
6.47
H-1
4.04
(d, J = 6.0 Hz)
3.99
(d, J = 5.9 Hz)
3.99
(d, J = 6.0 Hz)
3.99
(d, J = 6.5 Hz)
H-2
3.56
(d , J = 7.4, 6.0 Hz)
3.57
(d , J = 9.6, 5.9 Hz)
3.55
(m, 1H)
3.75-3.70
(m, 3H)
H-α
3.45
(d, J = 7.4 Hz)
3.50-3.42
(m, 2H)
3.46
(m, 2H)
H-5
3.21
(ddd, J = 14.9, 10.6,
4.0 Hz)
3.28
(ddd, J = 14.9, 10.5,
4.3 Hz)
3.23
(ddd, J = 14.8, 10.3,
4.5 Hz)
3.25
(ddd, J = 14.6, 10.4,
4.2 Hz)
H-4
3.02
(ddd, J = 13.8, 10.6,
3.0 Hz)
3.04
(ddd, J = 13.9, 10.5,
3.0 Hz)
3.05
(ddd, J = 13.8, 10.3,
3.2 Hz)
3.10
(ddd, J = 13.6, 10.4,
3.0 Hz)
H-4´
2.86
(d , J = 13.8, 4.0 Hz)
2.91
(d , J = 13.9, 4.3 Hz)
2.91
(d , J = 13.8, 4.5 Hz)
2.89
(d , J = 13.6, 4.2 Hz)
H-5´
2.52
(ddd, J = 14.9, 4.0, 3.0
Hz)
2.52
(ddd, J = 14.9, 5.1, 3.0
Hz)
2.58
(ddd, J = 14.8, 4.5, 3.2
Hz)
2.56
(d , J = 14.6, 4.5 Hz)
H-β
-
-
-
1.92
(m, 1H)
H-β´
-
-
-
1.42
(da, J = 14.0 Hz)
OMe
3.84, 3.70
3.86, 3.74, 3.73
3.86, 3.82, 3.79, 3.72
3.85, 3.81, 3.78, 3.72
N-Me
2.24
2.26
2.27
2.22
Tablas de RMN
293
Tabla de 13C-RMN de los alcoholes (19-21 y 28)
13C-RMN
19- ans
20- ans
21- ans
28- ans
C-7, C-8
147.2
147.3, 147.2
149.9, 148.6, 147.2,
147.0
148.7, 147.4, 147.3,
147.2
C-1´
141.9
143.8
134.2, 132.2, 131.5
135.0, 131.9, 131.8
C-5a
132.4, 131.4
132.5, 131.4
C-9a
C-2´
128.2, 127.9, 126.1
114.4
111.3
111.6
C-3´
159.7
149.9, 148.6, 147.2,
147.0
148.7, 147.4, 147.3,
147.2
C-4´
111.0
C-5´
129.3
119.9
111.0
C-6´
120.5
110.8
120.1
C-9
114.6
114.5
114.3
114.5
C-6
113.6
113.6
113.3
113.4
C-2
65.5
65.5
65.6
65.2
C-α
60.5
60.7
60.3
63.3
C-1
53.1
53.4
52.4
56.3
C-4
49.2
49.3
48.8
49.2
C-5
33.3
33.3
30.1
33.2
C-β
-
-
-
31.0
OMe
55.7
55.9, 55.8, 55.1
55.7, 55.6, 55.5, 55.4
56.0, 55.9, 55.8, 55.7
N-Me
43.1
43.0
43.2
43.1
ANEXO III
294
Tablas de 1H-RMN y 13C-RMN de los ciano de i ados (22-24)
1H-RMN
22- ans
23- ans
24- ans
H-2´
7.12
(d, J = 7.5 Hz)
6.67
sa
6.68
(d, J = 1.7 Hz)
H-3´
7.27
( , J = 7.5 Hz)
-
-
H-4´
7.18
( , J = 7.5 Hz)
6.76-6.70
(m, 2H)
-
H-5´
7.27
( , J = 7.5 Hz)
7.19
( , J = 8.0 Hz)
6.76
(d, J = 7.2 Hz)
H-6´
7.12
(d, J = 7.5 Hz)
6.76-6.70
(m, 2H)
6.62
(m, 1H)
H-6
6.78
6.76
6.77
H-9
6.63
6.62
6.62
H-1
4.39
(d, J = 5.0 Hz)
4.36
(d, J = 5.0 Hz)
4.34
(d, J = 5.2 Hz)
H-2
4.04
(ddd, J = 10.0, 5.0, 4.1 Hz)
4.01
(ddd, J = 9.9, 5.0, 4.1 Hz)
3.98
(ddd, J = 9.8, 5.2, 4.1 Hz)
H-5
2.81
(ddd, J = 14.7, 11.8, 2.5 Hz)
2.85
(ddd, J = 14.3, 11.5, 2.6 Hz)
2.86
(ddd, J = 14.6, 11.5, 2.7 Hz)
H-4
2.61
(ddd, J = 13.0, 5.4, 2.5 Hz)
2.60
(ddd, J = 12.9, 5.8, 2.6 Hz)
2.63
(ddd, J = 12.9, 5.9, 2.7 Hz)
H-4´
2.49
(m, 1H)
2.47
(d, J = 12.9, 11.5, 1.0 Hz)
2.49
(m, 1H)
H-5´
2.37
(dd, J = 14.7, 5.4 Hz)
2.38
(ddd, J = 14.3, 5.8, 1.0 Hz)
2.40
(ddd, J = 14.6, 5.9, 1.3 Hz)
H-α
2.53
(dd, J = 16.4, 4.1 Hz)
2.52
(dd, J = 16.4, 4.1 Hz)
2.52
(dd, J = 16.4, 4.1 Hz)
H-α´
2.20
(dd, J = 16.4, 10.0 Hz)
2.19
(dd, J = 16.4, 9.9 Hz)
2.19
(dd, J = 16.4, 9.8 Hz)
OMe
3.87, 3.86
3.86, 3.85, 3.72
3.87, 3.86, 3.83, 3.76
N-Me
2.43
2.43
2.44
13C-RMN
22- ans
23- ans
24- ans
C-7, C-8
147.7, 147.3
147.7, 147.2
148.7, 147.8, 147.4, 147.3
C-1´
140.4
142.2
133.0, 129.9
C-5a
133.0, 129.7
133.0, 129.5
C-9a
C-2´
128.2, 127.6, 126.1
114.4
111.3
C-3´
159.5
148.7, 147.8, 147.4, 147.3
C-4´
110.6
C-5´
129.1
110.9
C-6´
120.1
119.9
CN
119.4
119.4
119.5
C-6
115.9
115.8
115.7
C-9
113.9
113.8
113.8
C-2
61.3
61.3
61.6
C-1
53.7
53.7
53.4
C-4
49.1
49.0
49.0
C-5
35.2
35.3
35.3
C-α
13.4
13.3
13.5
OMe
56.0, 55.9
56.0, 55.9, 55.0
56.0, 55.9, 55.8, 55.7
N-Me
45.6
45.6
45.6