ESCUELA TÉCNICA SUPERIOR DE INGENIERÍA INFORMÁTICA
GRADO EN INGENIERÍA DE LA SALUD
ESTUDIO DE UN MODELO MATEMÁTICO DE
CRECIMIENTO TUMORAL Y DEL EFECTO CITOTÓXICO
DEL DOCETAXEL EN XENOINJERTOS.
STUDY OF A MATHEMATICAL MODEL OF
TUMOUR GROWTH AND CYTOTOXIC EFFECT OF
DOCETAXEL IN XENOGRAFTS.
Realizado po
Pablo Velasco Pé ez
Tu o izado po
Ca men Ma ía Ga cía López
Depa amen o
Lenguajes y Ciencias de la Compu ación
UNIVERSIDAD DE MÁLAGA
MÁLAGA, SEPTIEMBRE 2019
Fecha de ensa:
Fdo. El/la Sec e a io/a del T ibunal

Resumen
Resumen: El cánce es á en e de las en e medades que más mo bilidad y
mo alidad alcanza on en es os úl imos años. Es o se debe p incipalmen e al
aumen o de la espe anza de ida, ac o que aumen a las apa iciones de cánce
ya que su o mación se debe al mal- uncionamien o celula que se acen úa con la
edad. El uso de los xenoinje os ( umo es in oducidos en o as especies,
p incipalmen e a ones), con el in de es udia los compo amien os de las células
umo ales a nue as d ogas y a amien os, es á omando mucha impo ancia. En
es e TFG se busca analiza e implemen a en Ma lab, con el uso de mé odos
numé icos, uno de los modelos ma emá icos desa ollados en un a ículo (que se
ealiza apoyándose en da os omados en p uebas cien í icas de c ecimien o
umo al y a amien o con doce axel, una d oga ci o óxica) pa a la simulación de
c ecimien o y a amien o de xenoinje os umo ales con el obje i o de comp oba
su iabilidad, ealiza modi icaciones y simula posibles casos.
Palab as cla e: Cánce , umo , xenoinje os, c ecimien o umo al, a amien o
umo al, agen e ci o óxico, mé odos numé icos.
Abs ac
Abs ac : Cance is among he diseases ha ha e eached he mos mo bidi y
and mo ali y in ecen yea s. This is mainly due o he inc ease in li e expec ancy,
a ac o ha inc eases he occu ence o cance since i s o ma ion is due o
cellula mal unc ion ha inc eases wi h age. The use o xenog a s ( umo s
in oduced in o he species, mainly mice), in o de o s udy he beha io o umo
cells o new d ugs and ea men s, is becoming e y impo an . This TFG seeks o
analyze and implemen in Ma lab, wi h he use o nume ical me hods, one o he
ma hema ical models de eloped in an a icle (which is based on da a aken in
scien i ic es s o umo g ow h and ea men wi h doce axel, a cy o oxic d ug) o
he simula ion o g ow h and ea men o umo xenog a s in o de o check hei
iabili y, make modi ica ions and simula e possible cases.
Keywo ds: Cance , umo , xenog a s, umo g ow h, umo ea men , cy o oxic
agen , nume ical me hods.
Índice
1 In oducción ........................................................................................ 5
1.1 Mo i ación ...................................................................................................... 5
1.2 Obje i os ......................................................................................................... 5
1.3 Es uc u a de la memo ia ................................................................................ 5
2 An eceden es biológicos ................................................................... 6
2.1 Fisiología del umo ......................................................................................... 6
2.2 Modelo de c ecimien o umo al ..................................................................... 8
2.3 Doce axel ........................................................................................................ 8
2.4 Modelo de c ecimien o umo al con a amien o de doce axel ...................... 9
3 Los mé odos numé icos .................................................................. 11
4 In e p e ación y abajo con las ecuaciones .................................. 13
4.1 Modelo de concen ación de d oga .............................................................. 13
4.2 Modelo de c ecimien o umo al ................................................................... 15
4.3 Modelo de a amien o umo al con doce axel ............................................ 18
5 Modi icaciones en el modelo comple o .......................................... 22
5.1 Ts a iable ..................................................................................................... 22
5.2 Simulaciones con Ts a iable ......................................................................... 24
5.2.1 Inclusión de un é mino inhibido de angiogénesis ................................... 24
5.2.2 Inclusión de un é mino educ o de angiogénesis ................................... 25
5.3 Ap oximación a la unción de Gompe z ....................................................... 27
5.4 Modi icaciones en el modelo ........................................................................ 31
5.4.1 Co ecciones ............................................................................................. 31
6 Conclusiones y abajos u u os ..................................................... 32
Bibliog a ía .......................................................................................................... 33
11
3 Los mé odos numé icos
Los mé odos numé icos son algo i mos desa ollados pa a esol e de o ma
ap oximada una g an a iedad de p oblemas y que han adqui ido una g an
impo ancia en la ac ualidad con la acilidad de uso median e compu ado as. La
e iciencia en el cálculo de dicha ap oximación depende de di e sos ac o es
como el mé odo empleado, la acilidad de implemen ación del algo i mo y de
las ca ac e ís icas especiales y limi aciones de los ins umen os de cálculo (los
compu ado es).
En es e abajo, debido al ipo de ecuaciones, se han usado mé odos
numé icos especí icos pa a p oblemas de alo es iniciales en ecuaciones
di e enciales o dina ias (PVI)[3]. Los di e en es mé odos usados son:
• Eule explíci o
El mé odo de Eule explici o es el mé odo más simple de en e los
mé odos numé icos de esolución de PVI y ha sido usado en las p ime as
e apas del abajo pa a ealiza una compa a i a con los mé odos más
complejos que se desc iben a con inuación. La ecuación del mé odo es la
siguien e:
𝑌𝑛+1=𝑌𝑛+∆𝑡∙𝑓(𝑡𝑛,𝑌𝑛)
• Runge Ku a clásico
Se ha elegido el mé odo clásico (de o den 4 explici o) pa a es e abajo
po que es el más usado de odos ellos debido a la e iciencia de es e, po lo
que la ecuación con la que se ha abajado es la siguien e:
𝑌𝑛+1=𝑌𝑛+∆𝑡
6∙(𝑘1+2𝑘2+2𝑘3+𝑘4)
en donde: 𝑘1=𝑓(𝑡𝑛,𝑌𝑛)
𝑘2=𝑓(𝑡𝑛+∆𝑡
2,𝑌𝑛+∆𝑡
2𝑘1)
𝑘3=𝑓(𝑡𝑛+∆𝑡
2,𝑌𝑛+∆𝑡
2𝑘2)
𝑘4=𝑓(𝑡𝑛+∆𝑡,𝑌𝑛+∆𝑡𝑘3)
• Adams-Bash o h
Los mé odos de Adams-Bash o h, a di e encia de los mé odos que se
han desc i o an e io men e, son mé odos mul ipaso lineales, es o es, que
cuando se calcula el alo en un pun o se ienen en cuen a los alo es de
a ios pun os an e io es (de ahí el nomb e mul ipaso). En es e caso el o den
del mé odo hace e e encia a la can idad de pun os p e ios que se usan en la
ecuación. Se ha op ado po los mé odos de o den 3 y 4, que se de ine po la
siguien es ecuaciones, espec i amen e:
𝑌𝑛+1=𝑌𝑛+∆𝑡
12[23𝑓(𝑡𝑛,𝑌𝑛)−16𝑓(𝑡𝑛−1,𝑌𝑛−1)+5𝑓(𝑡𝑛−2,𝑌𝑛−2)]

12
𝑌𝑛+1=𝑌𝑛+∆𝑡
24[55𝑓(𝑡𝑛,𝑌𝑛)−59𝑓(𝑡𝑛−1,𝑌𝑛−1)+37𝑓(𝑡𝑛−2,𝑌𝑛−2)−9𝑓(𝑡𝑛−3,𝑌𝑛−3)]
• Adams-Bash o h-Moul on
Los mé odos Adams-Bash o h-Moul on son una se ie de mé odos que
es án den o de los llamados p edic o -co ec o . Es os mé odos combinan un
mé odo explici o (p edic o ) con un mé odo implíci o (co ec o ). Como el
p opio nomb e indica el mé odo explici o p edice un alo ap oximado y el
implíci o usa ese alo ap oximado pa a co egi dicha ap oximación y ob ene
un alo más p óximo al alo analí ico. En es e caso al igual que con los
an e io es mé odos se ha op ado po el de o den 4
𝑃𝑛+1=𝑌𝑛+∆𝑡
24[55𝑓(𝑡𝑛,𝑌𝑛)−59𝑓(𝑡𝑛−1,𝑌𝑛−1)+37𝑓(𝑡𝑛−2,𝑌𝑛−2)−9𝑓(𝑡𝑛−3,𝑌𝑛−3)
𝑌𝑛+1=𝑌𝑛+∆𝑡
24[9𝑓(𝑡𝑛+1,𝑃𝑛+1)+19𝑓(𝑡𝑛,𝑌𝑛)−5𝑓(𝑡𝑛−1,𝑌𝑛−1)+𝑓(𝑡𝑛−2,𝑌𝑛−2)
Todos es os mé odos numé icos son de amaño de paso ijo(∆𝑡), el cual es
elegido eniéndose en cuen a c i e ios de es abilidad, exac i ud y cos e
compu acional, al indica el núme o de pun os a calcula po el mé odo en el
in e alo de in e és. Es o pe mi e disminui el e o del mé odo has a ci as que se
puedan llega a conside a acep ables.
Además de es os mé odos numé icos Ma lab[4] o ece a ias unciones de
paso a iable(no ienen un amaño de paso ijo) c eadas especí icamen e pa a la
esolución de ecuaciones di e enciales, que han sido usadas du an e el abajo de
o ma complemen a ia a los mé odos an e io men e mencionados, y que son:
• Ode23: es una implemen ación del mé odo explíci o de Runge-Ku a(2,3), pa
de Bogackiy Shampine, puede se más e icien e que Ode45 en ole ancias
oscas y en la p esencia de s i mode ada.
• Ode45: es una implemen ación del mé odo explíci o de Runge-Ku a(4,5), el
pa Do mand-P ince, y es un solucionado de un solo paso.
• Ode15s: es un solucionado de paso y o den a iable (VSVO) basado en las
ó mulas de di e enciación numé ica (NDFs) de o den 1 a 5, se usa pa a
esol e p oblemas s i y DAEs (se habla a de ambos más adelan e).
• Ode23 : es una implemen ación de la egla apezoidal u ilizando un
in e polan e "lib e". Es p e e ible usa es e solucionado en ez de ode15s si
el p oblema es solo mode adamen e s i , ambién puede esol e ecuaciones
algeb aicas di e enciales (DAEs).
Las p incipales en ajas de los mé odos de paso a iable es que son mé odos
que se adap an en odo momen o a las ca ac e ís icas de la unción y calculan el
siguien e pun o donde es necesa io pa a man ene una iel ep esen ación g á ica, lo
que supone una mejo a en cuan o a la elocidad de compu ación.
13
4 In e p e ación y abajo con las
ecuaciones
A la ho a de a a con las ecuaciones del modelo se puede conside a el
sis ema comple o o sepa a lo y a a con di e en es pa es de es e, dando luga a
un modelo de c ecimien o umo al y un modelo de concen ación de d oga en el
o ganismo que jun os o man un modelo comple o de la in e acción d oga- umo en
el o ganismo.
Los es modelos ienen una ca ac e ís ica común que ya se ha comen ado en
el apa ado 3, y es que nos encon amos con p oblemas de alo inicial que pe mi en
u iliza los mé odos ya desc i os. Aunque ambién p esen an cie as ca ac e ís icas,
que se e án más adelan e, que hacen que cada sis ema sea clasi icado de una
o ma di e en e, po lo que ha sido necesa ia la ealización de cie as modi icaciones
en los mé odos escogidos pa a el co ec o a amien o de los sis emas.
4.1 Modelo de concen ación de d oga
Cuando se obse an los modelos an e io men e desc i os se puede ap ecia
que el más simple de odos ellos es el de la concen ación de d oga en sang e y
ejido (2.3) ya que se plan ea con ecuaciones di e enciales o dina ias. Se an a
conside a dis in os mé odos numé icos pa a la esolución de es e modelo. El
análisis de los esul ados ob enidos pe mi i á selecciona los mé odos con los que se
abaja an en los o os modelos.
Una ez se ha simulado el modelo en Ma lab se ha ob enido las di e en es
ap oximaciones, como emos en la igu a 4.1.1. En ella se puede ap ecia que con
una can idad sob e los 500 pun os odos ellos p esen an una g á ica bas an e
simila . También se han ealizado compa aciones en e los mé odos numé icos de
paso ijo y las unciones de Ma lab de paso a iable ( an o Ode23 como Ode45 que
son pa a ODE) pa a e si, en es e caso, suponen una en aja conside able con
espec o a los mé odos numé icos. Se ha ob enido la igu a 4.1.2 que compa a es os
dos mé odos de Ma lab jun o a Runge-Ku a de o den 4 y 500 pun os.
14
Figu a 4.1.1 Ap oximación de la concen ación de doce axel en plasma y ejido po mé odos
numé icos con 500 pun os. Eule explici o (ama illo), Runge-Ku a (azul), Adams-Bash o h de o den 3
( e de), Adams-Bash o h de o den 4 ( ojo) y Adams-Bash o h-Moul on (neg o).
Figu a 4.1.2 Ap oximación de la concen ación de doce axel en plasma y ejido con Runge-
Ku a con 500 pun os (azul), Ode23 ( e de) y Ode45 ( ojo).
15
Como se puede obse a en la g á ica la di e encia es mínima, en es e caso
ealizando la compa ación en e los mé odos de paso ijo pa a 500 pun os y de paso
a iable se ob iene que la di e encia es del o den de 10-3, po lo que en es e
p oblema especí ico ambas opciones son simila es, an o en calidad de
ap oximación como en iempo de compu ación.
En la implemen ación en Ma lab de es e sis ema se han conside ado los
in e alos indicados de los a ios es imados, pa a ealiza un ba ido y
ep esen ación con las di e en es a iaciones de a ios y comp oba si exis e algo
des acable. Teniéndose en cuen a odas las conside aciones del a ículo en la
es imación y las comp obaciones median e el ba ido y análisis de los da os se
concluye que lo más ace ado es a anza con las o as ecuaciones acep ando los
alo es p opues os en el a ículo.
En es e p ime subsis ema no se ha ealizado cambio alguno con espec o a
los da os p opo cionados pe o se han simulado opciones como conside a la
posibilidad de inyecciones con inuas de d oga an o en unción de la concen ación
ac ual en el o ganismo (en ejido y/o en plasma) como a in e alos egula es de
iempo. Es aquí donde se han hecho isibles algunas limi aciones en el uso de las
unciones de Ma lab ya que son p og amas que con una en ada gene an una salida,
lo que hace que sea di ícil in e ac ua en momen os in e medios.
4.2 Modelo de c ecimien o umo al
Cuando solo se conside a el modelo de c ecimien o umo al se pueden
ap ecia cie as cambios con espec o al an e io men e is o. El p ime o y más
impo an e de ellos es el hecho de que es un sis ema o mado po ecuaciones
di e enciales y ecuaciones algeb aicas, lo que lo con ie e en un sis ema algeb aico
di e encial (DAE po sus siglas en ingles). En ísica son muy ecuen e es os
sis emas debido a que g acias a las leyes de conse ación podemos calcula el alo
de algunas de las a iables simplemen e eniendo en cuen a el alo del es o. Cabe
des aca ambién que la mayo ía de ecuaciones algeb aicas se ienen que exp esa
u ilizando unciones de inidas a ozos ya que, debido al plan eamien o de ellas, si no
ue an a ozos en cie os momen os pod ían sali alo es nega i os que son
imposibles debido a que es amos a ando con olúmenes, concen aciones, adios,
e c., es deci pa áme os ísicos que no pueden se nega i os.
Los mé odos numé icos p esen ados en el apa ado 3 son especí icos pa a la
esolución de p oblemas de alo es iniciales en ODEs y no DAEs, lo que hace que
dichos mé odos no se pueda usa di ec amen e sob e es e modelo, po lo que pa a
pode u iliza dichos mé odos es necesa io hace cie as adap aciones en ellos.
Debido a que los mé odos pa a las ecuaciones di e enciales necesi an los alo es de
las a iables de uno o a ios ins an es an e io es y las ecuaciones algeb aicas
necesi an el alo de las a iables en el mismo ins an e se ha op ado po calcula los
alo es de las a iables con ecuaciones di e enciales en el siguien e ins an e y as
ello usando dichos alo es calcula los alo es de las ecuaciones algeb aicas
(pa iendo de que enemos odos los alo es iniciales).
El segundo de los p oblemas es que se a a de un sis ema “s i ” po lo que
equie e el uso de amaños de paso muy pequeños pa a espe a la condición de
es abilidad de los mé odos numé icos p opues os.
16
Con es as dos cosas en conside ación se han modi icado los mé odos pa a
que sea posible log a ap oximaciones acep ables con ellos, ob eniendo esul ados
como la igu a 4.2.1 en la que se puede ap ecia que debido a la conside ación de
una 𝑡𝑠 cons an e no se p oduce un c ecimien o amo iguado as la sa u ación
umo al.
Mé odo numé ico
Núme o de pun os
necesa ios
(in e alo 648-
1872)
Tiempo de
compu ación
Eule explici o
≈ 6500000
≈ 203,47s
Runge-Ku a o den 4
≈ 2317000
≈ 141,73
Adams-Bash o h o den 4
NA
Adams-Bash o h-Moul on o den 4
NA
Ode15s
196
≈ 0,25s
Ode23
6020
≈ 2,08s
Tabla 4.2.1 Pun os y iempo de compu ación necesa ios de cada mé odo en Ma lab pa a el
cálculo de las ap oximaciones
Una ez se han ealizado las ap oximaciones an o con los mé odos
numé icos como con los mé odos de Ma lab se han ob enido los da os de la abla
4.2.1, de donde se pueden saca las siguien es conclusiones:
Figu a 4.2.1 Ap oximación de V en el c ecimien o umo al con el mé odo de Runge-Ku a

17
• Los mé odos de Adams-Bash o h y Adams-Bash o h-Moul on no son
es ables aunque se use un núme o ele ado de pun os, es o es debido
a que los mé odos mul ipaso no p esen an A-es abilidad, condición
necesa ia pa a los p oblemas s i .
• Se hace isible la g an di e encia de pun os en e mé odos de un solo
paso ijo y los mé odos de paso a iable, los p ime os necesi an
g andes can idades de pun os, debido a que necesi an un amaño de
paso muy pequeño pa a que sean es ables y po ello los iempos de
compu ación son mucho más ele ados que en los o os.
• Den o de los mé odos de un paso ambién se ap ecia di e encia en el
amaño de paso necesa io pa a log a es abilidad, que se ap ecia al
obse a la can idad de pun os usados en ambos
Es a di e encia de pun os en e mé odos de paso ijo y de paso a iable hace
que pueda su gi la duda sob e la iabilidad de la ap oximación con muchos menos
pun os, pe o en la igu a se ap ecia que no es el caso ya que se e que en e el
mé odo numé ico de Runge-Ku a y los mé odos de Ma lab no hay di e encia no able
en cuan o a ep esen ación.
Po an o en es e caso sí que se puede ap ecia que las unciones de Ma lab
sí que suponen una mejo a conside able ya que al abaja con amaños de paso
a iables la can idad de pun os necesa ias y el iempo de compu ación son
educidos.
Figu a 4.2.2 Compa ación de la ap oximación de V en el c ecimien o umo al con los
mé odos de Runge-Ku a ( ojo), Ode15s (azul) y Ode23 ( e de).
18
T as es e es udio se ha decidido u iliza el mé odo de Runge-Ku a (el más
ace ado de los mé odos de un paso) en las siguien es ases del abajo jun o con
los mé odos de Ma lab, po lo que el uso del es o de mé odos numé icos no se ha
ex endido al modelo comple o. Se man iene el uso de Runge-Ku a an e la
posibilidad de expe imen aciones que equie an cambios en momen os in e medios
del cálculo de la ap oximación ya que los mé odos de Ma lab son códigos ya
c eados a los que se les pasan unos da os de en ada y gene a la ap oximación
comple a sin la posibilidad de cambios in e nos.
4.3 Modelo de a amien o umo al con doce axel
El modelo comple o, al igual que el modelo an e io , ambién es un sis ema
DAE, po lo que odo lo que se ha desc i o en el an e io se puede aplica a es e
sal o po el hecho de que en es e exis e una ecuación (la de ∅(𝑡)) que hace que el
sis ema no sea lineal y que no sea posible esol e la di ec amen e po los mé odos
ya is os, lo que obliga a hace algunas modi icaciones.
Pa a el mé odo numé ico de Runge-Ku a se puede hace uso de la
modi icación en la que se basan los mé odos numé icos (𝑉󰇗𝑐≈𝑉𝑐𝑛+1−𝑉𝑐𝑛
∆𝑡 ), cambio con
el que ob enemos un sis ema con el que sí que podemos abaja .
Pa a las unciones de Ma lab, po o o lado, se pueden ealiza cambios en la
ecuación pa a que odo el sis ema sea lineal. Es necesa io sus i ui el pa áme o
𝑉󰇗𝑐(𝑡) de dicha ecuación, po lo que usamos la p opia o mula de 𝑉𝑐 y la de i amos
ob eniendo:
𝑉󰇗𝑐={0
4𝜋(𝑅𝑡−𝑡𝑠)2𝑅󰇗𝑡 𝑅𝑡<𝑇𝑠
𝑅𝑡≥𝑇𝑠
Donde se obse a que 𝑉𝑐 es de i able ya que pa a 𝑅𝑡=𝑡𝑠 → 𝑉𝑐=0. Se
necesi a pues ob ene el alo de 𝑅󰇗𝑇 que se ob iene de i ando su ecuación
algeb aica
𝑉𝑡=4𝜋
3𝑅𝑡3 𝜕
→ 𝑉󰇗𝑡=4𝜋𝑅𝑡2𝑅󰇗𝑡 → 𝑅󰇗𝑡=𝑉󰇗𝑡
4𝜋𝑅𝑡2
en la que se sus i uye la ecuación de 𝑉󰇗𝑡, quedando
𝑅󰇗𝑇=𝑘𝐺𝑉𝑝(𝑡)+𝑘𝑃𝑉ℎ(𝑡)−𝑘𝐷𝑁𝑉𝑛(𝑡)−𝑘𝐷𝐴𝑉𝑎(𝑡)
4𝜋𝑅𝑇
2
que haciendo el cambio en la ecuación de in e és y despejando queda:
𝑉󰇗𝑐={0
(1−𝑡𝑠
𝑅𝑡)2(𝑘𝐺𝑉𝑝(𝑡)+𝑘𝑃𝑉ℎ(𝑡)−𝑘𝐷𝑁𝑉𝑛(𝑡)−𝑘𝐷𝐴𝑉𝑎(𝑡)) 𝑅𝑡<𝑇𝑠
𝑅𝑡≥𝑇𝑠
19
Una ez ob enido el alo de 𝑉󰇗𝑐 podemos ob ene la ecuación algeb aica de ∅
que pasa a se una unción a ozos:
∅(𝑡)=
{
𝑘𝐷𝑁(𝑉𝑐(𝑡)−𝑉𝑎𝑐(𝑡))+𝑘𝐷𝐴𝑉𝑎𝑐(𝑡)−𝑘𝑃𝑉ℎ(𝑡) 𝑅𝑡<𝑇𝑠
(1−𝑡𝑠
𝑅𝑡)2(𝑘𝐺𝑉𝑝(𝑡)+𝑘𝑃𝑉ℎ(𝑡)−𝑘𝐷𝑁𝑉𝑛(𝑡)−𝑘𝐷𝐴𝑉𝑎(𝑡))+
+𝑘𝐷𝑁(𝑉𝑐(𝑡)−𝑉𝑎𝑐(𝑡))+𝑘𝐷𝐴𝑉𝑎𝑐(𝑡)−𝑘𝑃𝑉ℎ(𝑡) 𝑅𝑡≥𝑇𝑠
Con ello el modelo comple o pasa a se un sis ema DAE lineal que si se
puede esol e con los mé odos de Ma lab. Con es e cambio y las adap aciones en
los mé odos y unciones de la e apa an e io jun o con las nue as ecuaciones se ha
simulado, p ime o de odo, un c ecimien o umo al sin inyección de d oga pa a
comp oba que dichos cambios no han modi icado el compo amien o del
c ecimien o. T as ello se ha ealizado la simulación con la dosis usada en el a ículo,
dando como esul ado la abla 4.3.1 y las igu as 4.3.1 y 4.3.2 que apa ecen a
con inuación.
Mé odo numé ico
Núme o de pun os
necesa ios (in e alo
648-1872)
Tiempo de
compu ación
Runge-Ku a o den 4
≈ 2317000
≈ 562,88
Ode15s
1639
≈ 0,42s
Ode23
1174
≈ 0,20s
Tabla 4.3.1 Pun os y iempo de compu ación necesa ios de cada mé odo en Ma lab pa a el
cálculo de las ap oximaciones
20
Figu a 4.3.1 Ap oximación de V en el a amien o umo al con Runge-Ku a
Figu a 4.3.2 Compa ación de la ap oximación de V en el a amien o umo al con el mé odo
de Runge-Ku a ( ojo), Ode15s (azul) y Ode23 ( e de).
27
Cuando se obse an las igu as 5.2.2.1 y 5.2.2.2 se ap ecia que, al igual que
pasaba con la inhibición de c ecimien o de 𝑇𝑠, la inclusión de un e ec o en educ o
de 𝑇𝑠 no a ec a de mane a posi i a o nega i a a la e ec i idad del doce axel, pe o si
que educe signi ica i amen e la ecupe ación del olumen de células p oli e ado as
debido que el e ec o en dicha educción de 𝑇𝑠 se hace p esen e una ez el adio de
la capa ex e na ( o mada en e amen e po 𝑉𝑝) alcanza el nue o alo de 𝑇𝑠.
Se puede en onces conside a el uso de agen es con e ec o educ o siemp e
y cuando las adminis aciones de agen es ci o óxicos es én lo su icien emen e
espaciadas en el iempo.
5.3 Ap oximación a la unción de Gompe z
Como se puede ap ecia en la igu a 5.1.1 la g á ica que desc ibe 𝑉𝑡 en el
modelo comple o a ando 𝑇𝑠 como cons an e no se compo a igual que la
ep esen ación de c ecimien o umo al mos ada en la igu a 2.1.2, se puede
obse a la al a de la e apa 2 (c ecimien o amo iguado) y la e apa 3 (equilib io) que
han sido sus i uidas po un cambio b usco de c ecimien o exponencial a c ecimien o
lineal.
Es a di e encia de c ecimien o es debida a que se es á a ando con el
c ecimien o de xenoinje os, que pueden p esen a dicho cambio de c ecimien o
exponencial a lineal. Es e cambio b usco es debido a la p opia o mula de 𝑇𝑠
Figu a 5.2.2.2 Compa ación de Vp en e un a amien o pu amen e ci o óxico con doce axel
( ojo) y un a amien o simulado en el que el p opio doce axel iene e ec o educ o de angiogénesis
(azul) conside ando Uaad = 0.05

28
p oceden e del a ículo y que se ha añadido al modelo en es e abajo. Dicha ó mula
es 𝑇󰇗𝑠(𝑡)= 𝑘𝐴𝑉ℎ(𝑡) y cuando se oman alo es de 𝑘𝐴 lo su icien emen e g andes
como pa a que 𝑇𝑠 c ezca se ap ecia como las ecuaciones se e oalimen an en e
ellas y nunca se llega al pun o de equilib io que ocu e en la mayo ía de umo es
(como ya se ha desc i o en el apa ado 2). Es o implica que es e modelo con dicha 𝑇𝑠
nunca se a a alcanza una es abilidad.
De hecho, si se obse a el modelo comple o con 𝑇𝑠 cons an e (𝑡𝑠), se puede
e que dicho modelo sí que alcanza la es abilidad, pe o es una es abilidad o zada
(eligiendo el alo de 𝑡𝑠 a place ) a la que el sis ema llega momen os pos e io es a
alcanza 𝑅𝑡=𝑡𝑠 debido al p opio hecho de que 𝑇𝑠 es cons an e.
La igu a 2.1.2 con la que se ha compa ado el modelo es una ep esen ación
de la unción de Gompe z, que es la siguien e:
𝑓(𝑡)=𝑎∗𝑒−𝑏∗𝑒−𝑐∗𝑡
Es a unción y o as de i adas de ella son las que han mos ado más
co elación [8] con los da os de c ecimien o umo al ob enidos en p uebas cien í icas
ealizadas[7][8], po lo que es ap opiado su uso en la compa ación con el modelo
aquí a ado.
Cuando se p o undiza en la compa ación de ambas se hace necesa ia la
de e minación de los alo es de los pa áme os de la unción an e io men e
mos ada, pa a ello se han omado dos en oques di e en es que se di e encian en la
pa e del modelo que busquemos ajus a . El p ime o de ellos es conside a que la
e apa de c ecimien o exponencial del modelo que se es á a ando se co esponde
con la pa e de c ecimien o exponencial de una unción de Gompe z, po lo que se
ha p ocedido a ob ene alo es de “𝑎”, “b” y “c” en la unción que sa is agan con el
meno e o absolu o posible dicho in e alo, ob eniéndose la igu a 5.2.1.
29
Se ha ealizado un ajus e pa ecido cuando se conside a como segunda
opción que se busca ap oxima el pun o de sa u ación del modelo y no su cu a de
c ecimien o exponencial, pa a ello necesi amos nue os alo es de las cons an es
“a”, “b” y “c” que ya se han is o. Es a ez se ha ijado uno de los alo es de
an emano ya que “a” de e mina el pun o de equilib io (debido a que lim
𝑡→∞𝑓(𝑥)=𝑎).
Con ello en cuen a se han ob enido el es o de alo es con los que se ha
ep esen ado la igu a 5.2.2.
Figu a 5.3.1 Compa ación en e el modelo p opues o y la unción de Gompe z pa a alo es
de a=3.1, b=7 y c=0.0016 ap oximando el c ecimien o umo al exponencial del p ime o.
30
En ambas igu as se ha usado el modelo con 𝑡𝑠 cons an e debido a que el
c ecimien o exponencial es igual que con 𝑇𝑠 a iable y con es e modelo podemos e
como ambas ep esen aciones ienden a 1.064 cuando 𝑡→∞.
Al no dispone de los da os ob enidos de las p uebas umo ales no se puede
asegu a con o al ce eza cuál de las dos cu as de Gompe z ep esen a con
mayo ap oximación esos da os, pe o hay que ene en cuen a que la p ime a se
ajus a al c ecimien o exponencial y cuando se obse a los da os ep esen ados en
su igu a 3 (la igu a 4.3.3(a))[2] se ap ecia como exis en pun os que sob epasan la
es abilidad o zada. Po ello es posible que los da os ue an más p óximos a la
p ime a de las unciones pe o se analizan ambas.
La igu a 5.2.2 mues a dos ep esen aciones muy pa ecidas, pe o hay que
señala que el compo amien o del olumen o al del umo en el modelo alla en la
e apa 2 que comen amos en el apa ado 2.1, pues o que su inicio debe ía
co esponde se con el momen o en el que 𝑅𝑡=𝑡𝑠, que es el máximo del adio que
pe mi e el c ecimien o descon olado de las células.
Figu a 5.3.2 Compa ación en e el modelo p opues o y la unción de Gompe z pa a alo es de
a=1.064, b=21 y c=0.0041 ap oximando el pun o de equilib io umo al del p ime o.
31
5.4 Modi icaciones en el modelo
5.4.1 Co ecciones
Una ez se han de e minado las limi aciones del modelo se han buscado que
cambios o adiciones a es e se pueden ealiza pa a co egi las o a enua las. Lo
p ime o que se ha es udiado es co egi el de ec o que iene la ecuación de 𝑇𝑠, que
como ya se ha comen ado iende a ∞, añadiendo un é mino nega i o dependien e
de ella misma en su ecuación, −𝑘𝑆𝑇𝑠, que in en e log a la es abilidad cuando 𝑘𝐴𝑉ℎ=
𝑘𝑆𝑇𝑠.
Es e ace camien o no es iable debido a 𝑉ℎ, ya que si se obse a
nue amen e las ecuaciones del modelo que es án a con inuación se ap ecia que
pa a que 𝑉𝑡 se es abilice 𝑘𝐺𝑉𝑝=𝑘𝐷𝑁𝑉𝑛 y pa a que eso ocu a 𝑉𝑛 iene que
es abiliza se, cosa que sucede cuando 𝑘𝑁𝑉ℎ=𝑘𝐷𝑁𝑉𝑛. Es o a su ez equie e de la
es abilización de 𝑇𝑠 en un momen o an e io ya que cuando se usa s como
cons an e y se alcanza dicho alo de adio (𝑅𝑇=𝑡𝑠) la es abilización de 𝑉𝑛 ocu e
en un momen o pos e io , cosa que imposibili a que los dos pa áme os (𝑉𝑛 y 𝑇𝑠) se
puedan es abiliza .
Po odo lo comen ado an e io men e se puede conclui en que el modelo no
puede se ap oximado hacia una unción de Gompe z con pequeños cambios,
debido a ello no es iable en cuan o al cálculo del olumen del c ecimien o del umo
du an e la segunda y e ce a e apa de dicha unción, lo que lo hace no alido pa a
p uebas en las que se es é suponiendo un c ecimien o de Gompe z y se es é
a ando con agen es que a ec en a 𝑇𝑠 o en las que se conside e la adminis ación de
és e pasada la p ime a e apa.
32
6 Conclusiones y abajos u u os
En es e abajo se ha podido implemen a Ma lab el modelo de c ecimien o y
a amien o umo al con doce axel que p esen a el a iculo “Modelling o umou
g ow h and cy o oxic e ec o doce axel in xenog a s”. Du an e dicha implemen acion
se han compa ado las ap oximaciones ealizadas en e los me odos nume icos de
paso ijo y las unciones de paso a iable ya implemen adas en Ma lab.
Se hace isible que las unciones de paso a iable son la mane a mas apida
de simulacion pe o, debido a que son p og amas que acep an una en ada y
gene an una salida, p esen an mas limi aciones que los me odos nume icos
adap ados al p oblema, que son mas lexibles en cuan o a modi icaciones
in e medias.
Se ha in en ado a anzado en el modelo desc i o y se han hecho
compa aciones simulacion de algunas de las si uaciones que el a iculo comen a
como posibles, en ellas se ha de e minado que el uso conjun o de agen es que
modi ican el c ecimien o de 𝑇𝑠 no a ec an de o ma di ec a a la e icacia del doce axel,
pe o como e a de espe a suponen una ayuda en cuan o al a amien o del umo .
Se han suge ido y p obado dis in as modi icaciones en el modelo con el
obje i o de ap oxima lo a una unción de Gompe z, llegando al pun o en el que
mayo es cambios e an necesa ios pa a sa is ace el desa ollo espe ado del modelo.
Quedan como u u as líneas de abajo:
• Ahonda más en los p oblemas que el modelo con 𝑇𝑠 a iable p esen a
• Busca o as al e na i as en cuan o a la modi icación del modelo con el
obje i o de que se compo e según una unción de Gompe z en las
e apas 2 y 3 del c ecimien o umo al
• Es udia el compo amien o conjun o de di e en es ipos de d ogas en
el umo usando di e en es alo es de concen aciones o momen os de
inyección pa a ambas

33
Bibliog a ía
[1] B ay, F. , Fe lay, J. , Soe joma a am, I. , Siegel, R. L., To e, L. A. and
Jemal, A. (2018), Global cance s a is ics 2018: GLOBOCAN es ima es o incidence
and mo ali y wo ldwide o 36 cance s in 185 coun ies. CA: A Cance Jou nal o
Clinicians, 68: 394-424.
[2] Neil D. E ans, Richa d J. Dimelow, James W.T. Ya es, Modelling o umou
g ow h and cy o oxic e ec o doce axel in xenog a s, Compu e Me hods and
P og ams in Biomedicine 114 (2014), e3-e13
[3] Randall J. Le eque Fini e Di e ence Me hods o O dina y and Pa ial
Di e en ial Equa ions
[4] h ps://es.ma hwo ks.com/help/ma lab/
[5] h ps://magazine.scien i icmalaysian.com/special- ea u e/ysn-asm-column-
blood- essels-li eline-big-c/
[6] h p://www.wha -is-cance .com/pape s/newmedicine/gompe z.h m
[7] Lai d, Anna Kane. “Dynamics o Tumou G ow h: Compa ison o G ow h
Ra es and Ex apola ion o G ow h Cu e o One Cell.” B i ish Jou nal o Cance 19
(1965): 278 - 291.
[8] Ribba, B e al. “A e iew o mixed-e ec s models o umo g ow h and
e ec s o an icance d ug ea men used in popula ion analysis.” CPT:
pha macome ics & sys ems pha macology ol. 3,5 e113. 7 May. 2014,