Mortalidad, eventos cardiovasculares y segundas neoplasias en Linfoma de Hodgkin

TESIS DOCTORAL Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina, Universidad de Málaga MORTALIDAD, EVENTOS CARDIOVASCULARES Y SEGUNDAS NEOPLASIAS EN LINFOMA DE HODGKIN AUTOR: VÍCTOR A. NAVARRO PÉREZ DIRECTOR: EMILIO ALBA CONEJO AUTOR: Víctor Antonio Navarro Pérez http://orcid.org/0000-0002-9856-7771 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es A mis padres y mi hermana, por su ejemplo y su apoyo incondicional. Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina, Universidad de Málaga D. EMILIO ALBA CONEJO, Profesor Titular del Departamento de Medicina Interna en Oncología Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga INFORMA: Que D. VICTOR A. NAVARRO PÉREZ, ha obtenido y estudiado, bajo nuestra dirección, el material necesario para la realización de su Tesis Doctoral titulada: “MORTALIDAD, EVENTOS CARDIOVASCULARES Y SEGUNDAS NEOPLASIAS EN LINFOMA DE HODGKIN”, la cual ha finalizado con todo aprovechamiento, habiendo los que suscriben revisado la presente Tesis y estando conformes para ser juzgada a fin de que opte al grado de DOCTOR EN MEDICINA por la Universidad de Málaga. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expiden el presente en Málaga, a 1de septiembre de 2015. Fdo: Emilio Alba Conejo Agradecimientos El llevar a cabo esta tesis y la finalización de la misma supone parte de un proceso de formación que inicié al empezar mi residencia en el Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga dentro del departamento de Oncología Médica. Estos años han supuesto para mí un crecimiento personal y profesional, afrontando nuevos retos y aprendiendo nuevas cosas. Por todo ello quiero agradecer a todas las personas y compañeros de trabajo que han estado cada día apoyándome durante toda esta etapa. En primer lugar agradecer al Dr. Emilio Alba Conejo y al Dr. Antonio Rueda Domínguez, ya que la idea original de este proyecto sobre el Linfoma de Hodgkin ha sido suya. Les agradezco además su apoyo durante todos estos años. Además quiero mostrar mi agradecimiento al Dr. Emilio Alba Conejo y al Dr. Alfonso Sánchez del departamento de Oncología del Hospital Universitario Virgen de la Victoria, gracias a los cuales mi vocación investigadora ha tenido un apoyo incondicional durante mi período de formación en oncología médica. Al Dr. David Olmos Hidalgo, la Dra. Cristina Quero y la Dra. Bella Isabel Pajares, que despertaron mi interés e iniciaron mi vocación por aprender más sobre la enfermedad de Hodgkin. A la Dra. Casilda Llacer por su apoyo incondicional. Para finalizar recordar y agradecer con el mayor énfasis a todos nuestros pacientes y sus familias, por su ejemplo diario. ÍNDICE INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 12 1. Historia de la enfermedad de Hodgkin ................................................................................ 14 2. Epidemiología y factores de riesgo ..................................................................................... 15 2.1 Factores socioeconómicos ............................................................................................. 15 2.2 Factores genéticos y HLA ............................................................................................. 16 2.3 Infecciones .................................................................................................................... 17 2.4 Factores ocupacionales .................................................................................................. 18 2.5 Inmunodeficiencias ....................................................................................................... 18 3. Patogenia del Linfoma de Hodgkin .................................................................................... 18 3.1 Clasificación histológica ............................................................................................... 19 3.1.1 Linfoma Hodkgin Clásico ...................................................................................... 19 3.2 Inmunofenotipo ............................................................................................................. 23 3.2.1 Linfoma Hodgking Clásico .................................................................................... 24 3.2.2 Linfoma Hodgkin Predominio Linfocítico Nodular ............................................... 25 4. Diagnóstico y Estadificación .............................................................................................. 26 4.1 Clínica y diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin ..................................................... 26 4.2 Diagnóstico diferencial ................................................................................................. 27 4.2.1 Linfoma T periférico .............................................................................................. 27 4.2.2 Linfoma B rico en células T-rico en histiocitos ..................................................... 27 4.2.3 Linfoma primario mediastínico de células grandes B (LCGBM) .......................... 28 4.2.4 Linfoma anaplásico de células grandes .................................................................. 29 4.2.5 Linfadenopatía reactiva viral por EBV .................................................................. 29 4.3 Sistema de estadificación .............................................................................................. 30 4.3.1 Clasificación de Ann Arbor modificada por Cotswolds ........................................ 30 4.3.2 Recomendaciones para la estadificación del LH .................................................... 33 5. Factores pronósticos ............................................................................................................ 37 5.1 Factores pronósticos en estadios iniciales ..................................................................... 38 5.2 Factores pronósticos en estadios avanzados .................................................................. 39 6. Fundamentos del Tratamiento del Linfoma de Hodgkin ..................................................... 40 6.1 Desarrollo de la radioterapia en el linfoma de Hodgkin ................................................ 41 6.2 Campos de irradiación ................................................................................................... 42 6.3 Desarrollo de la quimioterapia en el linfoma de Hodgkin ............................................ 43 7. Tratamiento del Linfoma Hodgkin ...................................................................................... 49 7.1 Tratamiento del Linfoma Hodgkin clásico .................................................................... 49 7.1.1 Enfermedad localizada ........................................................................................... 50 7.1.2 Enfermedad extendida ............................................................................................ 68 7.2 Linfoma Hodgkin nodular de predominio linfocítico nodular ...................................... 75 7.3 Criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento .................................................. 81 7.3.1 Criterios de respuesta ............................................................................................. 81 7.3.2 Papel del PET/TAC ................................................................................................ 83 7.4 Seguimiento tras fin de tratamiento ............................................................................... 89 8. Mortalidad y efectos secundarios a largo plazo .................................................................. 89 8.1 Segundas Neoplasias ..................................................................................................... 90 8.2 Enfermedades cardiovasculares .................................................................................... 91 8.3 Hipotiroidismo .............................................................................................................. 92 8.4 Mielosupresión .............................................................................................................. 93 8.5 Toxicidad pulmonar ...................................................................................................... 93 9. Tratamiento de la enfermedad en recaída o refractaria ....................................................... 94 9.1 Linfoma de Hodgkin Clásico ........................................................................................ 94 9.1.1 Transplante de médula osea ................................................................................... 95 9.1.2 Quimioterapia e inhibidores m-tor en segunda línea .............................................. 97 9.1.3 Nuevas dianas: Anti CD 30 .................................................................................... 98 9.1.4 Radioterapia y tratamientos combinados ............................................................... 99 9.1.5 Recomendaciones de las guías clínicas .................................................................. 99 9.2 Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular ............................................. 101 HIPOTESIS Y OBJETIVOS.................................................................................................. 104 1 Hipótesis ............................................................................................................................. 106 2 Objetivos ............................................................................................................................ 107 2.1 Primarios ..................................................................................................................... 107 2.2 Secundarios ................................................................................................................. 107 MATERIAL Y METODOS.................................................................................................... 108 1. Diseño del estudio ............................................................................................................. 110 2. Pacientes ............................................................................................................................ 110 2.1 Estadificación del paciente .......................................................................................... 111 2.2Tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin ................................................................. 112 2.3 Evaluación durante el tratamiento y seguimiento ....................................................... 114 3. Selección de pacientes y recogida de datos ....................................................................... 115 3.1. Bases de datos de pacientes ........................................................................................ 115 16 2.2 Factores genéticos y HLA La predisposición genética juega un papel relevante en la patogénesis de LH con aproximadamente un 1% de los pacientes con historia familiar de LH. La importancia de los factores genéticos en la etiología de LH ha sido sugerida en estudios poblacionales. Goldin estudió el riesgo de desarrollar LH en familiares de pacientes afectos de LH en un estudio realizado en población danesa y sueca, concluyendo que existía un incremento en el riesgo relativo de desarrollar la enfermedad, sobre todo en familiares de pacientes con menos de 40 años, varones y hermanos (un riesgo incrementado de 3-7 veces para el desarrollo de la enfermedad). Además observaron en la población sueca que existía una asociación con mayor riesgo de desarrollar leucemia linfocítica crónica y linfomas no Hodgkin 17 . Los estudios en biología molecular han sido cruciales para el avance en la comprensión de los factores genéticos y riesgo del LH. La respuesta inmunitaria a las infecciones podría estar condicionada por variaciones genéticas en la región de la clase II del antígeno leucocitario humano (HLA), de modo que algunos loci incrementarían la susceptibilidad para el desarrollo de LH. 18 Se ha observado que el HLA está asociado con el desarrollo de la enfermedad de Hodgkin familiar y esporádica. Estudios casoscontrol sugieren que el subtipo HLA II predisponen a linfoma de Hodgkin subtipo esclerosis nodular esporádico. Para determinar si esta predisposición también afecta a los casos familiares, se investigaron los HLA tipo II DRB1 , DQA1, DQB1, DRB3, DRB4, and DRB5 en 100 miembros de 16 familias con al menos 2 casos de LH, observándose la asociación con LH en particular para los haplotipos DRB1*1501DQA1*0102 DQB1*0602 19 . En un análisis del genoma en 393 pacientes con LH subtipo esclerosis nodular se encontraron numerosos polimorfismos en la región 6p21.32, que estaba enriquecida con genes asociados con función inmunitaria, asociándose también con alto riesgo de LH 20 . 17 2.3 Infecciones Al describir inicialmente la enfermedad de Hodgkin ya existía la sospecha de una posible relación con una etiología infecciosa, entre otros hallazgos por manifestarse con frecuencia la aparición clínica de adenopatías y fiebre en el diagnóstico de la enfermedad 21 .MacMahon postuló la posibilidad de que la enfermedad de Hodgkin podría estar causada por un agente infeccioso 22 .Las primeras evidencias de que este agente fuera una infección por el virus Epstein-Barr (EBV) fueron los hallazgos en la detección de un elevado número de anticuerpos contra los antígenos del EBV en pacientes con LH en comparación con los pacientes con otros tipos de linfoma 23 .Distintos trabajos epidemiológicos permiten formular la hipótesis de una posible relación causal entre la mononucleosis infecciosa producida por el EBV y el LH 24 . Basándonos en estudios serológicos, los datos muestran hasta un 30% de casos con LH que presentan DNA positivo para VEB, lo que implicaría una relación del virus con la enfermedad o bien otra explicación alternativa a este hecho sería una situación de inmunosupresión asociada a LH 25 . Al estudiar la incidencia de LH en poblaciones de pacientes daneses y suecos a los que se les realizó la serología para EBV, con un total de 38.555 pacientes se observó que aquellos con serologías positivas tenían un incremento en el riesgo relativo de LH de 4, con un tiempo de incubación medio desde la mononucleosis hasta el desarrollo de LH con serología EBV positiva de 4,1 años 26 . La incidencia de EBV positivo en LH varía según el subtipo histológico. En el LH de predominio linfocítico nodular es infrecuente, en torno al 15 %, en comparación con el LH clásico donde alcanza hasta un 52% 27 , siendo más frecuente en los subtipos de celularidad mixta seguido del subtipo esclerosis nodular 28 . No obstante, el mecanismo exacto del desarrollo de LH por la infección de EBV es desconocido. También se han observado anticuerpos contra otros tipos de virus, como el herpesvirus 6, observándose un incremento de estos anticuerpos en pacientes con LH 29 , aunque dichos anticuerpos tenían una mayor concentración en pacientes con EBV negativo frente a los casos con EBV positivo 30 . La asociación con el virus VIH también ha sido descrita, existiendo un aumento en la incidencia de LH en pacientes VIH positivos con respecto a los negativos. Los casos de 18 LH asociados a VIH son en su mayoría pacientes con serologías positivas para EBV, apareciendo principalmente en estadios avanzados. Se ha estimado un aumento del riesgo de LH en pacientes VIH positivos con respecto a la población general de hasta 10 veces. A pesar de todo esto, aun no tenemos la información suficiente para establecer el mecanismo entre la infección VIH y el desarrollo del LH. 2.4 Factores ocupacionales Dentro de los factores ocupacionales asociados con LH, destacan algunos estudios que han descrito un aumento del riesgo entre los trabajadores de la madera 31 . Por otra parte, también se ha descrito un mayor riesgo entre los trabajadores expuestos a sustancias químicas como pesticidas, plásticos, clorofenoles y ácido fenóxico, empleados de la industria del algodón y trabajadoras de peluquerías 32 . 2.5 Inmunodeficiencias Los estados de inmunosupresión parecen que están relacionados en el desarrollo de LH. 33 En pacientes con trasplante alogénico de medula ósea el riesgo de LH esta incrementado 5-6 veces, un hecho que podría tener relación con la sobre estimulación en la inmunidad celular y la exposición al VEB 34 . En cuanto a las inmunodeficiencias primarias, se ha observado que la prevalencia del LH esta incrementada en enfermedades como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Wiskott-Aldrich y la inmunodeficiencia variable común. 3. PATOGENIA DEL LINFOMA DE HODGKIN El linfoma de Hodgkin (LH) se caracteriza por su composición celular donde las células neoplásicas constituyen una pequeña proporción con menos de un 1% de células de Hodgkin y de Reed-Stemberg (HRS), en comparación con el predominio de células 19 inflamatorias no neoplásicas. Este grupo de células inflamatorias formado por linfocitos, histiocitos, eosinófilos y células plasmáticas, podría sugerir que en la patogenia de la enfermedad existe una reacción inmunitaria que tendría una gran relevancia 35 . Podemos definir 5 subtipos de LH según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 36 : esclerosis nodular (EN), celularidad Mixta (CM), depleción linfocítica (DL), rico en linfocitos (RL) y linfoma Hodgkin de predominio linfocitico nodular (LHPLN), este último considerado como una entidad distinta en cuanto a características clínicas y tratamiento. De este modo, una de las diferencias más importantesen esta nueva clasificación con respecto a previas es la de establecer 2 entidades distintas de LH: el LH clásico donde se englobarían los 4 subtipos descritos previamente 37 y el LH de predominio linfocitico nodular (LHPLN) o paragranuloma nodular que va a representar aproximadamente el 5 % de todos los casos de Hodgkin, afectando sobre todo a varones y presentándose en estadios localizados, con lenta evolución y frecuentes recaídas que responden sucesivamente al tratamiento, de tal manera que recuerdan la evolución de un linfoma no Hodgkin de bajo grado 38 . 3.1 Clasificación histológica 3.1.1 Linfoma Hodkgin Clásico Se establecen cuatro subtipos, siendo el subtipo de esclerosis nodular el más frecuente (60-80%), seguido por el de celularidad mixta (20-25%), variante clásica rica en linfocitos (5%) y depleción linfocítica (<5%) 39 . A.Esclerosis Nodular Este subtipo es más frecuente en adolescentes y adultos jóvenes aunque puede aparecer a cualquier edad. Se va a caracterizar por su afectación mediastínica y supradiafragmática. Desde un punto de vista histológico se observa un patrón parcialmente nodular con presencia de bandas fibrosas y áreas difusas. Posee dos peculiaridades, la primera es la presencia de la célula lacunar, que va a presentar un 20 núcleo multilobulado y pequeños nucléolos con un abundante citoplasma que al retraerse en el tejido fijado en formol da un espacio de “laguna” y de ahí proviene su nombre(Fig. 1). La segunda es la existencia de una fibrosis reactiva de la cápsula que forma bandas de colágeno dividiendo el tejido linfoide en nódulos 40 . El componente no neoplásico inflamatorio se constituye por linfocitos T, histiocitos, neutrófilos y eosinófilos 41 .También se observa necrosis con células neoplásicas alrededor. Existe una variante de EN, la forma sincitial, donde se pueden ver agregados de células lacunares y cuyo pronóstico no parece ser distinto, aunque algunos autores sugieren que la presencia de abundantes células neoplásicas con depleción del componente no tumoral se asocia a estadios más avanzados y masas de localización mediastínica de gran tamaño 42 .Basándonos en el número y atipias de las células tumorales, podemos hablar de 2 grados de EN. El grado II se solaparía con las variantes depleccionadas de linfocitos y EN sincitial 43 . Figura 1.Tinción con hematoxilina-eosina. Variante esclerosis nodular con células lacunares sobre un característico infiltrado inflamatorio con eosinófilos, linfocitos,células plasmáticas, e histiocitos. B.Celularidad Mixta Representan el 15-30% de los casos de LH, siendo el segundo más frecuente y apareciendo a cualquier edad. No suelen afectar al mediastino, pero sí al bazo y a ganglios abdominales 44 . Tienen un infiltrado polimorfo con histiocitos, eosinófilos, neutrófilos, células plasmáticas y linfocitos además de presentar zonas pequeñas de necrosis. Son necesarias para el diagnóstico las células RS que pueden ser binucleadas 21 (clásicas), o multinucleadas (fig. 2), con eosinófilos que simulan inclusiones víricas con nucléolos grandes. Figura. 2. Tinción con hematoxilina-eosina Variante celularidad mixta observándose células de HRS sobre un infiltrado con eosinófilos, células plasmáticas, linfocitos y células mononucleares. En ocasiones los subtipos CM y EN pueden aparentar una enfermedad de Castleman ya que pueden afectar áreas focales interfoliculares de ganglios linfáticos con hiperplasia folicuar y cambios involutivos. C. LH clásico rico en linfocitos Es infrecuente, representando el 6% de los LH, apareciendo sobre todo en varones de edad media. Desde un punto de vista histológico se caracteriza por células neoplásicas de tipo lacunar o clásico con un componente no neoplásico mayoritariamente de linfocitos. Es poco frecuente la existencia de un patrón de crecimiento vagamente nodular, con centros germinales en los nódulos y células neoplásicas en el manto de los folículos y en las áreas ínterfoliculares. En estos casos tendremos que realizar un diagnóstico diferencial con el subtipo de predominio linfocítico nodular 45 . Figura. 3 Tinción con hematoxilina-eosina Variante celularidad rico en linfocitos, se observan células de Hodgkin e infiltrado de linfocitos. 22 D. Depleción Linfocítica Es el menos frecuente (1%) con tendencia a casi desaparecer con la aplicación de técnicas modernas de diagnóstico 46 .Aparece sobre todo en pacientes VIH + y población anciana. Desde un punto de vista histológico presenta múltiples células neoplásicas sarcomatosas, con poco componente no neoplásico 47 . Clínicamente se caracterizan por hepatoesplenomegalia y afectación de medula ósea así como otras localizaciones extraganglionares, teniendo un pronóstico generalmente malo con respuestas inadecuadas al tratamiento, entre otras cuestiones debido posiblemente a la falta de respuesta linfocítica efectiva contra las células neoplásicas que son mayoritarias con respecto a las reactivas. Además los errores de clasificación de los pacientes han podido contribuir a este mal pronóstico. Existen 2 tipos de variantes: reticular y fibrosis difusa 48 . La variante reticular tiene células malignas pleomórficas que se disponen en nidos por lo que puede dificultar el diagnóstico diferencial con el LNH inmunoblastico. En el tipo fibrosis difusa aparecen CRS bizarras difíciles de identificar por el componente fibrótico, con proliferación de fibroblastos, bandas de tejido fibroso y necrosis. Es importante no confundirlo con el histiocitoma maligno fibrótico, debiéndose realizar marcadores inmunohistoquímicos para diferenciarlos, siendo CD15 y CD30 negativos en el caso del histiocitoma maligno a diferencia del subtipo depleción linfocítica donde son positivos. No obstante, es difícil en ocasiones distinguir entre el LH y LNH. En el caso de los linfomas compuestos constituidos por 2 variantes histológicas diferentes podemos observar ambas de modo simultáneo 49 . Algunos autores como Wickert, utilizando técnicas de PCR en células de cada tipo de linfoma, observaron un origen clonal común para el LH de depleción linfocítica y linfoma B de células grandes, hallazgos que indicaban la dificultad de una clara delimitación entre estas entidades. 23 Figura 4. Tinción con hematoxilina-eosina Variante depleción linfocítica, con células de HRS y un fondo de eosinófilos, neutrófilos y macrófagos. 3.2 Inmunofenotipo Las neoplasias malignas hematopoyéticas presentan un espectro morfológico muy amplio. Hace más de 30 años se reconoció que las células linfoides pertenecían a distintos subgrupos, expresando diferentes antígenos de superficie y citoplasmáticos, lo que permitió el inicio de los estudios de inmunofenotipo 50 . Al principio se realizaron técnicas de inmunología celular muy costosas y complejas 51 y posteriormenteen los años 80 se produjo el desarrollo, caracterización y distribución comercial de distintos anticuerpos poli y monoclonales que permitían la detección de antígenos asociados con el linaje celular, los cuales eran utilizados con técnicas de inmunofluorescencia o inmunohistoquímica en cortes congelados 52 . Posteriormente desarrollaron anticuerpos capaces de detectar antígenos en el tejido que era fijado e incluido en parafina. Todos estos avances han permitido llevar a cabo el estudio del inmunofenotipo cuya utilidad en muchas ocasiones es imprescindible para poder realizar el diagnóstico definitivo del LH, mejorando la eficacia diagnóstica entre 10% al 45% para los tipos más frecuentes de linfomas 53 .En el caso del LH, las técnicas inmunofenotípicas que ayudan a definir las células neoplásicas han permitido realizar un diagnóstico más preciso facilitándonos detectar gran número de casos que probablemente antes permanecían desapercibidos. 24 3.2.1 Linfoma Hodgking Clásico El inmunofenotipo característico de células HRS en LH clásico es: CD15, CD30 positivo, CD45/45RB (ACL) negativo. El CD20 es positivo solo en 20% de los casos y sería un marcador específico de linaje en las células de RS. En aquellos casos en que no encontramos positividad para CD 30 y CD 15 así como si la expresión CD 20 no es intensa, debemos replantear nuestro diagnóstico para diferenciarlo de un posible LHPLN o bien un linfoma no Hodgkin B de células grandes rico en células T. También se ha observado que entre el 40-50% de los casos las células neoplásicas van a expresan la proteína latente de membrana (LMP-1) codificada por el VEB (fig. 5). Figura. 5. Expresión de la proteína latente de membrana (LMP-1) codificada por el VEB CD15 va a reaccionar con antígenos presentes en neutrófilos maduros, monocitos y subgrupos de células T. Es un reconocido marcador de las células RS en el LH clásico, siendo positivo hasta en un 80% de casos aunque este porcentaje de positividad difiere entre las distintas series debido posiblemente a las variaciones técnicas. No se va a expresar en LHPLN ni en la mayoría de los linfomas no Hodgkin con la excepción de algunos linfomas anaplásicos de células grandes sobre todo cutáneos y algunos linfomas T periféricos. CD30 va a reconocer una proteína de activación, miembro de la familia del factor de necrosis tumoral. En el tejido linfoide normal hay células CD30 positivas, que pueden ser inmunoblastos grandes o bien linfocitos pequeños activados, que se localizan en el borde de los centros germinales de los folículos o entre ellos. El CD30 se expresa en la célula de RS en un 90% de casos de LH clásico, con su patrón característico de membrana y paranuclear 54 . 25 Algunos antígenos de linaje B también pueden encontrarse en células HRS como son el CD79a, el CD 20 mencionado con anterioridad y el PAX-5 que se expresa hasta en un 90% de casos 55 . Otras características inmunofenotípicas en LH clásico son la falta de expresión de los factores de transcripción OCT-2 y BOB-1. 3.2.2 Linfoma Hodgkin Predominio Linfocítico Nodular El fenotipo característico es: CD20 y CD45/RB positivos. EMA es positivo hasta en el 60% y bcl-2 positivo en 100%. Además encontramos un fondo de linfocitos B, CD57 positivos. CD45 son un conjunto de proteínas tirosín-fosfatasa que se expresan prácticamente en todas las células hematolinfoides y sus precursores. Existen varios subgrupos: CD45 RA que identifica sobre todo algunas células B, CD45 RO sobre todo células T, mieloides y un subgrupo de células B y CD45 RB que es un marcador pan-leucocito. Se expresa la mayoría de linfomas no Hodgkin, siendo positivo hasta en el 97% de linfomas de células B y en el 90% de linfomas T 56 . CD 20 es un antígeno B de membrana que es adquirido tardíamente en estadios pre B de maduración y permanece en las células en el resto de su vida madura. Se pierde en la etapa de diferenciación terminal de células B a células plasmáticas. Es positivo en 90 % del LHPLN. En definitiva, la inmunohistoquimica es una herramienta de gran utilidad que nos va a facilitar el diagnóstico del LH. Sin embargo no debemos olvidar que con un estudio morfológico rutinario puede ser suficiente para realizar un diagnóstico certero y no es imprescindible en los casos típicos utilizar estas técnicas. 32 Tabla 1. Clasificación Ann Arbor/Cotswolds Clasificación por estadios de Ann Arbor/Cotswolds Estadio I Afectación de una únicaregión ganglionar o una única estructura linfoide (bazo, timo, anillo de Waldeyer) (I) Afectación de una única y ≪limitada≫ localización extralinfática (I-E) Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) Afectación limitada y por contigüidad (a partir de una zona ganglionar afecta) de una localización extralinfática y de una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II-E) Debe indicarse el número de localizaciones ganglionares con un digito en subíndice: II4; II3... Estadio III Afectación de regiones linfáticas a ambos lados del diafragma (III), que pueden acompañarse de afectaciónextralinfática localizada (III-E) Se distingue: Estadio III-1 Afectación esplénica o de ganglios hiliares hepáticos o esplénicos, celiacos o portales Estadio III-2 Afectación de ganglios para aórticos, iliacos o Mesentéricos Estadio IV Afectación diseminada de uno o másórganos extra linfáticos, asociada o no a enfermedad en los ganglios linfáticos Debe indicarse en subíndice las iniciales de los órganos afectos (M: medula ósea; H: hígado; L: pulmón; O: hueso; P: pleura; D: piel) Criterio «masa abultada (bulky)» Anadir la letra X Cualquier masa ganglionar ≥10 cm, medible por exploraciónfísica o medios de imagen En mediastino (Rx simple de tórax): el diámetro máximo de la masa es ≥1/3 del diámetro del tórax medido a la altura de D5-D6 Síntomas A: asintomático B: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso > 10% del peso corporal en los 6 meses previos 33 4.3.2 Recomendaciones para la estadificación del LH Las guías clínicas actuales se basan en las recomendaciones de Ann Arbor modificada por Cotswolds pero con la inclusión de nuevas recomendaciones basadas en los avances científicos acontecidos en los últimos años que nos han permitido mejorar la estadificación de la enfermedad y el pronóstico. A. Anamnesis y Exploración Física: prestar atención a los antecedentes personales del paciente, dándole especial importancia a la comorbilidad, que será relevante a la hora de la selección del tratamiento individualizado. Por otra parte, se debe recoger la presencia de síntomas como astenia, intolerancia al alcohol y prurito. La detección de síntomas B va a tener un valor pronóstico y terapéutico. En la exploración física es importante determinar la detección de adenopatías, determinando el tamaño de las mismas y el número de estaciones ganglionares afectas. Además debemos valorar la presencia de esplenomegalia y hepatomegalia midiendo en centímetros el tamaño desde el reborde costal. B. Pruebas de laboratorio: las guías de la NCCN recomiendan la realización de un hemograma completo, VSG, LDH, albúmina, estudio de la función renal y hepática. La ESMO incluye además el estudio de la función tiroidea (TSH) así como la determinación de serologías para la hepatitis B, C y el VIH. C. Pruebas radiológicas: las principales guías clínicas recomiendan la realización de una radiografía de tórax y completar el estudio con un TAC donde se incluyan los niveles cervical, torácico, abdominal y pélvico. El uso de la gammagrafía con Galio 67 ha ido siendo sustituida por otras técnicas que han ido adquiriendo mayor relevancia en los últimos años como la tomografía por emisión de positrones con 18 fluorodeoxiglucosa (FDG-PET), útil tanto en el estadiaje de la enfermedad como a la hora de evaluar la respuesta tras el tratamiento. En un estudio retrospectivo de 2002 con pacientes diagnosticados de linfoma (19 pacientes con linfoma de Hodgkin y 31 con linfoma no Hodgkin) se comparó el FDGPET con la gammagrafía con Galio 67 y con en el estadiaje convencional. Se observó que el uso del PET y la gammagrafía con Galio 67 consiguieron incrementar el estadio hasta en un 14% de los pacientes (n=7) lo que implico que un 18 % de pacientes por FDG-PET y un 14% con Galio tuvieran un tratamiento distinto. Las conclusiones de 34 este trabajo fueron la mayor capacidad por parte del FDG-PET para la detección de la enfermedad siendo incluso superior a la gammagrafía con galio 67 71 . En otrotrabajo que también estudió el papel del FDG-PET para la estadificación de pacientes con linfoma, se llevaron a cabo FDG-PET, TAC y gammagrafía con Galio a 51 pacientes con diagnóstico de linfoma (38 LH y 13 LNH). Los resultados fueron la detección de 126 estaciones ganglionares afectadas por FDG-PET y 81 con la gammagrafía con Galio 67, con un aumento del estadio por PET en 13 pacientes en comparación con la gammagrafía. La concordancia entre el PET y el TAC fue del 93%. En 7 pacientes se detectaron 10 localizaciones positivas por PET y negativas por TAC, comprobándose mediante biopsia la positividad de una de ellas y en el resto se negativizaron tras el tratamiento y posterior reevaluación con un nuevo PET 72 . Nauman et al investigaron el uso del PET para evaluar las masas residuales de 58 casos de linfomas, de los que habían 43 pacientes con linfoma de Hodgkin y 15 noHodgkin. Con un seguimiento medio de 35 meses, los pacientes en los que el PET fue positivo tuvieron una mayor tasa de recaídas con respecto a los negativos según del 62,5% y 4 % respectivamente. En cuanto a los falsos positivos, en los pacientes con LH se observaron un 7%, contribuyendo a estos resultados entre otras causas el desarrollo de procesos infecciosos 73 . Otros autores han estudiado el papel del PET a la hora de predecir la duración de la respuesta tras tratamiento de intensificación en pacientes con trasplante autólogo de células hematopoyéticas (TAMO). En uno de los estudios en 60 pacientes diagnosticados de LH y linfoma no Hodgkin, se realizó un PET previo al TAMO, observándose 30 pacientes con respuesta completa por PET, de los cuales 25 permanecieron sin evidencia de enfermedad durante 1510 días. En comparación, 30 tuvieron un PET positivo, de los cuales progresaron 26 pacientes 74 . Tras la evaluación de 12 estudios, en el año 2003 se publicaron las indicaciones del PET en el linfoma, destacando su utilidad en el estudio de extensión, distinguiendo entre la afectación ganglionar y extraganglionar. En todos los estudios el PET fue capaz de detectar mayor número de ganglios afectos que el TAC. Uno de estos trabajos con 9 lesiones positivas para el PET y negativas en el TAC, tras ser biopsiadas se observó que 7 eran verdaderos positivos y 2 falsos positivos. En el resto de estudios, se evaluaron 29 35 discordancias de las que en 22 existía evidencia de enfermedad y en 7 no se encontró enfermedad 75 . Referente a la afectación extraganglionar, el PET también fue superior al TAC. De los estudios analizados, se observó en uno de ellos 15 lesiones que eran positivas en PET y negativas en TAC. Tras la biopsia, 14 de las 15 presentaban enfermedad. Los falsos positivos en PET se asociaron principalmente a infecciones o lesiones inflamatorias, así como el uso de G-GSF, por lo que se recomendó no administrar por lo menos 5 días antes de llevar a cabo el PET. También en el estudio del hueso el PET presentó una buena sensibilidad y especificidad, incluso superior a la gammagrafía ósea. Finalmente, en cuanto al valor pronóstico, algunos estudios apuntaban a un mejor pronóstico cuando la negativización se producía de una forma precoz75. Carde y colaboradores estudiaron el uso del PET en el estadiaje del LH, recomendando el uso del TAC y PET para el estadiaje inicial y el PET-TAC para delimitar los campos de radioterapia. Además, desde el 2001 en USA, MEDICARE reconocía la utilidad del PET tanto para el estadiaje como para la valoración de las masas residuales, sobre todo cuando existe la posibilidad de un cambio en el tratamiento a realizar según los resultados 76 . En el año 2005 se publicó un metanálisis sobre el estadiaje inicial en pacientes con LH y el uso de FDG-PET donde se corroboró tanto su elevado valor predictivo positivo como su especificidad 77 . D. Otros estudios complementarios:Las guías clínicas como la NCCN recomiendan la biopsia de medula ósea en pacientes con presencia de síntomas B o en estadios avanzados. En el caso de la ESMO la recomendación es para todos los pacientes con LH. Algunas pruebas de imagen han resultado de interés para evaluar la afectación medular, destacando el papel del PET con un alto valor predictivo sobre todo en linfomas no hodgkin agresivos. En cuanto a pruebas funcionales, la determinación de la fracción de eyección se recomienda por la NCCN para la mayoría de pacientes que vayan a recibir doxorrubicina, así como pruebas funcionales respiratorias que incluyan la capacidad de difusión de CO (DLCO) si el paciente va a recibir bleomicina. La ESMO es más amplia 36 en esta recomendación para todos los pacientes diagnosticados de LH previo al inicio del tratamiento. Otras recomendaciones de la ESMO son la consulta de reproducción antes de iniciar la quimioterapia o radioterapia por la posibilidad de infertilidad derivada del tratamiento así como en aquellos pacientes donde exista afectación a nivel de cabeza o cuello la valoración por parte de un especialista en otorrinolaringología. Tabla 2. Estudios para la evaluación inicial del LH 1.- Estudios obligatorios para la estadificación - Histología e inmunofenotipo - Historia clínica y exploración física - Hemograma completo y velocidad de sedimentación globular - Bioquímica estándar: función renal y hepática, LDH, fosfatasa alcalina, calcio y albúmina - Serología de VIH, VEB, hepatitis B y hepatitis C - Radiografía de tórax. - TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis. - Biopsia y aspirado de médula ósea, si existe indicación 2.- Recomendados para la evaluación de la enfermedad - PET o PET/TC - ß2-microglobulina 3.- Recomendados para la evaluación de la toxicidad secundaria al tratamiento - Ecocardiograma o ventriculografía isotópica - Estudio de función pulmonar con difusión de CO - Determinación de la función tiroidea y gonadal: TSH, LH, FSH, espermiograma y criopreservación de semen - Estudio de adaptación psicosocial 37 5. Factores pronósticos Una vez hemos realizado el diagnóstico de una enfermedad, conocer el pronóstico de la misma es necesario para poder establecer una estrategia terapéutica adecuada. Cuando determinamos un pronóstico estamos estimando las probabilidades de los distintos modos en que una enfermedad puede evolucionar 78 . El pronóstico va a depender de la historia natural de la enfermedad y del curso clínico.La historia natural de una enfermedad es cómo evoluciona ésta sin ninguna intervención terapéutica. Cuando establecemos una terapia, podemos hablar del curso clínico de la enfermedad 79 . Por otra parte, también es relevante conocer la diferencia entre factores de riesgo y factores pronósticos. Los factores de riesgo van a condicionar la probabilidad de presentar una enfermedad determinada. Estos pueden estar en población sana y van a incrementar el riesgo de desarrollar una enfermedad. Su identificación permite la realización de una prevención primaria. Los factores pronósticos van a predecir el curso clínico una vez que la enfermedad ha aparecido. La identificación de estos factores son muy importantes para establecer estrategias de prevención secundaria y terciaria. Los marcadores de pronóstico son a su vez características no modificables del sujeto que tienen una probabilidad determinada de afectar el curso clínico de la enfermedad 80 . Los factores pronósticos nos van a permitir clasificar a los pacientes en estadios clínicos yutilizar distintos abordajes terapéuticos. Sobre el LH se han realizado numerosos estudios diseñados para determinar distintas variables clínicas, biológicas e inmunológicas que aporten datos de interés pronóstico a la clasificación de Ann Arbor modificada por Costwolds. Si reconocemos estos factores podremos seleccionar pacientes con mal pronóstico tanto en el diagnóstico como tras la recaída y de este modo diseñar un tratamiento más agresivo al que le pudiera corresponder según su estadio y de este modo mejorar la evolución de la enfermedad y del mismo modo,en aquellos pacientes que carezcan de dichos factores de mal pronóstico, evitar un tratamiento agresivo con las posibles consecuencias de toxicidades e iatrogenias a corto y largo plazo. 38 5.1 Factores pronósticos en estadios iniciales En la actualidad,con la validación de distintos factores pronósticos a través de ensayos o del análisis de series con gran número de pacientes, se han desarrollado una serie de clasificaciones pronósticas que nos permiten establecer un riesgo y basándonos en este desarrollar una estrategia terapéutica adecuada. De estas clasificaciones destacan 4, la europea de la EORTC 81 , la alemana del GHSG 82 , la americana de la NCCN 83 y la canadiense del NCIC. Estas clasificaciones van a distinguir 2 grupos pronósticos: favorable y desfavorable. La velocidad de sedimentación globular (VSG), la edad, el número de estaciones ganglionares afectas, la presencia de enfermedad Bulky y los síntomas B son factores de mal pronóstico comunes en la mayoría de estas clasificaciones. En 1991 el grupo de la EORTC llevó a cabo un estudio para establecer si el valor de la VSG superiora 30 era un factor de recaída precoz y de supervivencia en pacientes con estadios iniciales de LH. Para ello estudiaron a 772 pacientes que habían participado en 2 ensayos clínicos multicéntricos, encontrando 4 grupos diferentes: Grupo 1 donde la velocidad siempre era normal, grupo 2 con velocidad elevada antes del tratamiento y normalizada inmediatamente después, grupo 3 con elevación antes del tratamiento y normalización en los 3 meses tras el tratamiento, grupo 4 donde siempre permanecía elevada, grupo 5 con cifras normales antes del tratamiento pero que tras éste oscilaban entre normal y elevadas y finalmente grupo 6 con velocidad elevada antes del tratamiento y con oscilaciones entre normal y elevada tras su finalización. En el análisis multivariante, los grupos 4, 5 y 6 se mostraron como los mejores predictores para recaída precoz y un detrimento en la supervivencia tras la estratificación según tipo de tratamiento de quimioterapia y radioterapia recibidos. Los pacientes del grupo 4 tenían un riesgo relativo de mortalidad 7 veces superior que los grupos 1,2 y 3. El riesgo relativo de mortalidad para los grupos 1, 2 y 3 era de 4, 5 mientras que para los grupos 4, 5 y 6 era de 15. Las conclusiones de este ensayo fueron que laelevación de la VSG es un factor predictivo de recaída precoz y mal pronóstico, y por tanto su hallazgo justificaría el uso de tratamientos agresivos 84 . 39 5.2 Factores pronósticos en estadios avanzados En 1998 se publica un estudio en pacientes diagnosticados de enfermedad de Hodgkin en estadios avanzados. Aquel estudio se justificó porque hasta un tercio de los pacientes no se curaban con los tratamientos de quimioterapia y una proporción similar podrían estar sobretratados. De este modo, identificar aquellos pacientes con mejor pronóstico podría permitir una selección de tratamientos menos agresivos y con menos efectos secundarios. Tabla 3. Definición de estadios iniciales desfavorables según diferentes grupos cooperativos EORTC -Afectación mediastínica masiva Edad ≥ 50 años -Presencia de síntomas B y velocidad de sedimentación > 30 mm -Velocidad de sedimentación > 50 mm -Cuatro o más áreas ganglionares afectadas GHSG -Afectación mediastínica masiva -Enfermedad extranodal -Presencia de síntomas B y VSG > 30 mm -Velocidad de sedimentación > 50 mm -Tres o más áreas ganglionares afectadas NCCN -Afectación mediastínica masiva -Cualquier masa > 10 cm -Síntomas B -Velocidad de sedimentación > 50 mm -Cuatro o más áreas ganglionares afectadas NCI-C -Edad > 40 años -Velocidad de sedimentación > 50 mm -Cuatro o más áreas ganglionares afectadas 40 En el estudio se seleccionaron 5141 pacientes tratados con al menos 4 ciclos de quimioterapia preferentemente con antraciclinas con o sin radioterapia. El diseño tenía como objetivo primario la supervivencia libre de progresión, ya que la supervivencia global incluía tres factores que debían considerarse de modo aparte: la capacidad del tratamiento inicial para controlar la enfermedad, un apreciable porcentaje de pacientes con una segunda oportunidad de cura con tratamiento de rescate y en tercer lugar la posibilidad de muerte debido a toxicidad del tratamiento o por causas distintas a la enfermedad. De este modo tras el análisis multivariante se identifican 7 factores pronósticos independientes: niveles de albúmina sérica < 4; nivel de hemoglobina <10,5, sexo varón; edad mayor de 45 años; estadio IV; leucocitosis (mayor o igual a 15000); linfopenia (< 600). Así se establece una escala pronóstica con capacidad para predecir la supervivencia libre de progresión según: 0 factores pronósticos, 84 % SLP; 1 factor pronóstico, 77% SLP; 2 factores pronósticos, 67 % SLP; 3 factores pronósticos, 60% SLP; 4 factores pronósticos, 51 % SLP; 5 factores pronósticos, 42 % SLP 85 . 6. Fundamentos del Tratamiento del Linfoma de Hodgkin Inicialmente la enfermedad de Hodgkin presentó un pronóstico infausto, con tasas de mortalidad elevadas que superaban el 90% 86 . No será hasta 1950, en relación con la mejoría de la técnica radioterápica y el desarrollo de los tratamientos con poliquimioterapia, cuando cambia la perspectiva de la enfermedad 87 . 41 6.1 Desarrollo de la radioterapia en el linfoma de Hodgkin La radioterapia fue el primer tratamiento curativo en el LH. Ha mediados del siglo XX aparecen los primeros casos curados gracias a la aportación de Peters, que seleccionó a pacientes con estadios iniciales y aplicó altas dosis fraccionadas de radioterapia sobre campos afectos, consiguiéndose de este modo porcentajes altos de curación en estadios I, con una supervivencia global a los 5 años del 88% y del 79% a los 10 años 88 . Otro protagonista de esta historia fue Kaplan, con el uso de aceleradores lineales y aplicando dosis elevadas de radioterapia ampliando la zona de irradiación más allá de la zona afecta, consiguiendo demostrar en distintos ensayos que en estadios iniciales esta técnica de irradiación de campo extendido era superior a la irradiación exclusiva de campo afecto 89 . Debido al avance de los tratamientos combinados y su eficacia superior a la irradiación exclusiva, así como los efectos secundarios a medio y largo plazo de la radioterapia, tanto los campos de irradiación como las dosis de radioterapia han ido modificándose y adaptándose para minimizar las toxicidades. De este modo, el objetivo ha sido la irradiación exclusiva de campo afecto con dosis menores de entre 20-30 Gy (inferiores a Tabla 4. Factores pronósticos del International Prognostic Factor Project (IPFP) para pacientes con estadios avanzados85 Factores pronósticos Albúmina sérica< 4 g/dl Hemoglobina < 10,5 g/dl Sexo varón Edad ≥ 45 anos Estadio IV Leucocitos ≥ 15 × 109/l Linfocitos < 600 × 109/l o < 8% Índice pronóstico Número de factores 0 1 2 3 4 ≥ 5 % pacientes 7 22 29 23 12 7 % SLP a 5 años 84 77 67 60 51 42 % SG a 5 años 89 90 81 78 61 56 48 estudio se randomizaron 331 pacientes con LH desfavorable (estadios IIB,III o IV y/o IPI >3), los cuales recibían radioterapia local cuando existía indicación. Los resultados a los 7 años fueron de un porcentaje de supervivencia libre de progresión del 85 % con BEACOPP y del 73%con ABVD (p=0,004). Del grupo de BEACOPP, 20 recibieron tratamiento de rescate y 45 con ABVD. 3 de los 20 pacientes con BEACOPP y 15 de los 45 con ABVD que habían progresado o recaído después del tratamiento inicial estaban vivos y sin enfermedad. Tras completar todo el tratamiento planeado, incluyendo los de rescate, el porcentaje de supervivencia libre de segunda progresión fue del 88% con BEACOPP y del 82% con ABVD (p=0,12) Por tanto, BEACOPP conseguía un mejor control inicial pero las cifras a largo plazo no mostraban diferencias entre los 2 regímenes, con mayor frecuencia de toxicidades para BEACOPP 102 . Una variante de este esquema es el BEACOPP-14, que se administra cada 14 días. En un estudio reciente se evaluó el porcentaje de respuestas y toxicidad de BEACOPP-14 en pacientes con estadios IIB con un factor desfavorable y pacientes con estadios III-IV. Los pacientes fueron randomizados a recibir BEACOPP-14 o BEACOPPescalado. Tras completar el tratamiento de quimioterapia, los pacientes con enfermedad inicial > 5 cm o enfermedad residual > 2cm y PET positivo recibieron radioterapia (30-36 Gy). Los resultados del estudio fueron interesantes, observándose un porcentaje de respuestas del 98% para el grupo tratado con BEACCOP-14 y 98,3% para el BEACOPP-escalado (BEACOPP-esc). En cuanto al porcentaje de respuestas completas, fue del 81% y 73,5 % respectivamente (p >0,05). Referente a la supervivencia global a los 3 años, con el esquema BEACOPP-14 fue del 94,2 % mientras que para BEACOPP-esc fue del 92,6% (p>0,05). Se comunicaron en toxicidades un 62,4% en el brazo BEACOPP-14 frente 57,8% con BEACOPP-esc, con 3 pacientes fallecidos en este último grupo por toxicidad. El porcentaje de neutropenia grado 3-4 fue mayor en el brazo BEACOOP-14 (45% vs 41 % p< 0,05), aunque esto no influyó en el porcentaje de neutropenias febriles o infecciones. No hubieron diferencias en otras toxicidades hematológicas grado 3-4 ni en las toxicidades no hematológicas: 16 % de anemia en BEACOPP-14 frente 14 % en BEACOPP-esc y 3 % de trombopenia en ambos grupos 103 . 49 Tabla 9. Esquema BEACOPP Cuarta generación BEACOPP estándar (ciclos cada 21 días) Bleomicina 10 mg/m2 i.v., día 8. Etopósido 100 mg/m2 i.v., días 1 a 3. Adriamicina 25 mg/m2 i.v., día 1. Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v., día 1. Vincristina 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v., día 8. Procarbacina 100 mg/m2 v.o., días 1 a 7. Prednisona 40 mg/m2 v.o., días 1 a 14. BEACOPP escalado (ciclos cada 21 días) Bleomicina 10 mg/m2 i.v., día 8. Etopósido 200 mg/m2 i.v., días 1 a 3. Adriamicina 35 mg/m2 i.v., día 1. Ciclofosfamida 1200 mg/m2 i.v., día 1. Vincristina 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v., día 8. Procarbacina 100 mg/m2 v.o., días 1 a 7. Prednisona 40 mg/m2 v.o., días 1 a 14. G-CSF desde el día 8. BEACOPP-14 (ciclo cada 14 días) Igual que BEACOPP estándar (prednisona días 1 a 7). G-CSF desde el día 8 al 13. 7. TRATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN 7.1 Tratamiento del Linfoma Hodgkin clásico Tras el diagnóstico los pacientes se dividen en 2 grandes grupos según sus estadios: I-II y III-IV. A su vez, los estadios iniciales se subdividen en función de la presencia o no de factores pronósticos desfavorables según:Estadios I AII A favorables; Estadios I – II desfavorables con enfermedad Bulky; Estadios I – II desfavorables sin enfermedad Bulky. 50 7.1.1 Enfermedad localizada A Estadio I-II favorable La radioterapia fue el tratamiento estándar para pacientes con LH en estadios iniciales durante muchas décadas además de único tratamiento curativo. No obstante, la toxicidad potencial de las altas dosis administradas, incluyendo amplios campos de radiación, implicaban un alto riesgo de desarrollar problemas cardíacos, pulmonares y segundas neoplasias. Algunos estudios se realizaron para intentar disminuir las dosis de radioterapia con el fin de minimizar su toxicidad. Dumke et al 104 realizan un estudio con 376 pacientes en estadios iniciales I-II sin factores de riesgo (ausencia de masa mediastínica, lesiones extranodales, enfermedad esplénica masiva, elevación de VSG, afectación de 3 o más áreas ganglionares) a recibir radioterapia a dosis de 40 Gy o 30 Gy, sin quimioterapia. Los resultados fueron reveladores al no mostrar diferencias en supervivencia global ni en supervivencia libre de recaída, a pesar de disminuir la dosis de radiación. Con una mediana de seguimiento de 86 meses, para los pacientes tratados con 40 Gy la SG fue del 91% frente al 96 % del brazo con 30 Gy (p= 0,16) y la supervivencia libre de recaída fue del 78% frente al 83 % respectivamente (p=0,09). Las causas más frecuentes de muerte fueron debidas principalmente a enfermedad cardiorrespiratoria/embolismos pulmonares (n=7) y segundas neoplasias (n=6). Al incorporarse los regímenes de quimioterapia utilizados en el tratamiento de la enfermedad en estadios avanzados (ABVD y Standford V) a pacientes con estadios iniciales, empezaron a utilizarse las terapias combinadas de quimioterapia y radioterapia, que reemplazaría la modalidad de radioterapia sola como tratamiento de elección de estos pacientes con estadios iniciales y factores pronósticos favorables. Entre los argumentos que iban en contra del uso del tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia, se temía por el incremento en el riesgo de morbimortalidad al utilizar fármacos como agentes alquilantes asociados a campos amplios de radiación. Bonnadona et al llevan a cabo un ensayo prospectivo en pacientes con estadios iniciales de LH para valorar la eficacia y tolerancia de 4 ciclos de ABVD seguidos de irradiación nodal subtotal y esplénica (STNI) o radioterapia de campo afecto (IFRT). Los resultados fueron de un porcentaje de respuestas completas del 100 51 % y del 97 % respectivamente. La supervivencia libre de progresión a los 12 años fue del 93% para ABVD y STNI y del 94% para ABVD con IFRT. Este estudio mostró que 4 ciclos de ABVD con IFRT conseguía unos excelentes resultados, a pesar de la limitación por el tamaño muestral, por lo que esta modalidad podría ser considerada como estándar para el tratamiento de pacientes con LH en estadios iniciales tanto de pronóstico favorable como desfavorable 105 . Para establecer si el número de ciclos y la dosis de radioterapia podía reducirse en pacientes con LH en estadios iniciales con factores pronósticos favorables, el GHSG en 1998 inicia un ensayo prospectivo, randomizado y multicéntrico, el HD10 106 ,en el cual se comparaban un régimen de 4 ciclos de ABVD con un régimen de 2 ciclos de ABVD y a su vez 30 Gy de radioterapia de campo afecto (IFRT) con 20 Gy en pacientes que habían recibido uno de los dos regímenes descritos. Se incluyeron 1370 pacientes en 4 grupos diferentes: 4 ABVD seguido de 30 Gy IFRT (grupo 1), 4 ABVD seguido de 20 Gy IFRT (grupo 2), 2 ABVD seguido de 30 Gy IFRT (grupo 3) y 2 ABVD seguido de 20 Gy IFRT (grupo 4). Se excluyeron a aquellos pacientes que presentaban más de 3 localizaciones de enfermedad, lesiones extranodales, bulky mediastínico, VSG >50, o VSG > 30 acompañado de síntomas B. Los resultados del ensayo encontraron que no existían diferencias en supervivencia global (p=0,61) ni supervivencia libre de recaída (p=0.39). A los 5 años, la supervivencia libre de recaída fue del 93% para el régimen con 4 ciclos de ABVD y de 91,1% para el régimen con 2 ciclos de ABVD. Cuando se compararon los efectos de las 2 dosis de radioterapia 20 Gy Vs 30 Gy, no se encontraron tampoco diferencias en supervivencia libre de recaída (p=1) ni en supervivencia global (p=0,61). En cuanto a los efectos secundarios y toxicidades agudas, estos fueron más frecuentes para el grupo 1 (4 ciclos de ABVD seguidos de 30 Gy IFRT). Tras estos hallazgos, se concluyó que el tratamiento con el régimen de 2 ciclos de ABVD seguido de 20 Gy IFRT permitía mantener los buenos resultados en supervivencia de otros regímenes con mayor número de ciclos y dosis de radioterapia y a su vez minimizar la toxicidad. Recordemos que el régimen de Standford V fue desarrollado como una modalidad de tratamiento en pacientes con LH en estadios avanzados con el propósito de mantener las altas tasas de curación de otros regímenes pero reduciendo sus toxicidades, con 52 resultados prometedores en los ensayos en pacientes con LH y enfermedad avanzada.Otros estudios también han estudiado este esquema comparándolo con ABVD 107 . El grupo de Standford condujo un ensayo clínico denominado G4 trial, 108 diseñado para evaluar la eficacia del esquema de quimioterapia Standford V (reducido de 12 a 8 semanas) seguido, 1-3 semanas tras fin de la quimioterapia, de radioterapia de campo afecto (IFRT) (30-30,6Gy en fracciones de 1,5,1,8 Gy) en pacientes con estadios iniciales I-IIA sin enfermedad bulky. De entre los 87 pacientes incluidos en el estudio, presentaron factores de riesgo desfavorables según el German Hodgkin Study Group (más de 2 zonas ganglionares afectas, VSG >50, afectación extranodal) un 48% y según la EORTC (más de 3 zonas ganglionares afectas, VSG > 50, subtipo celularidad mixta, edad > 50 años) un 38% de los pacientes. La mediana de seguimiento fue de 10,6 años, se estimó una SLP del 99% y una SG del 94% respectivamente. Ningún paciente desarrollo leucemias agudas mieloides secundarias o síndromes mielodisplásicos. Del mismo modo no existieron toxicidades cardíacas ni pulmonares. Los resultados de este estudio son comparables a los resultados de los ensayos de otros grupos como el GHSG HD10106 y el EORTC H9F 109 .Es importante recordar que en el G4 Trial se incluyeron hasta un 38% de pacientes con factores de riesgo desfavorable que a pesar de lo cual fueron tratados con este esquema menos agresivo. En cuanto a los pacientes con enfermedad sin factores de riesgo, el GHSG en el HD 10 trial obtuvieron un excelente SLP, y en el G4 Trial los resultados son equiparables a los del grupo alemán, con una supervivencia libre de recaída del 98%. Referente a las dosis de las drogas, mientras que la dosis acumulada de doxorrubicina era similar, la dosis de bleomicina es un 50% menor en el Standford V abreviado (20 U/m2), en comparación con los 2 ciclos de ABVD (40 U/m2). Por tanto, en situaciones donde es deseable limitar la exposición a bleomicina, esta combinación de tratamiento ofrece una alternativa aceptable. En cuanto a los posibles riesgos del uso de radioterapia, utilizada en la modalidad combinada de tratamiento del G4Trial, es un hecho que numerosos estudios han intentado buscar alternativas ofreciendo el uso de modalidades con quimioterapia exclusiva. 53 En el HD 6 trial 110 se comparó pacientes con LH en estadios iniciales, en un brazo recibían un régimen de radioterapia estándar única (STLI) en aquellos pacientes con LH sin factores de riesgo y la modalidad combinada de 2 ciclos de ABVD seguido de STLI se aplicaba a pacientes con LH con factores de riesgo. En cuanto al brazo experimental, consistía en 4 o 6 ciclos de ABVD dependiendo del tipo de respuesta tras 2 ciclos con ABVD. Con una mediana de seguimiento de 11,3 años, las supervivencia libre de progresión era mejor en los regímenes que contenían radioterapia (92 % Vs 87%), aunque la supervivencia globalfue superior para los pacientes que recibieron solo quimioterapia (94 % versus 87 %, P=0,04). Estas diferencias en SG estaban en relación con las muertes debidas al desarrollo de segundas neoplasias y otras causas. No obstante, los datos en relación con el uso de radioterapia en este estudio son difíciles de comparar con los estudios actuales, ya que las técnicas y campos de radioterapia de la actualidad están más desarrollados, como el uso del IFRT que se asocia a una disminución del desarrollo de segundas neoplasias 111 .En el G4 trial se observaron 5 neoplasias secundarias, de los que uno (cáncer de mama) apareció en la zona de irradiación. La quimioterapia exclusiva con el esquema ABVD también ha sido investigada como una opción terapéutica para pacientes con estadios iniciales sin enfermedad bulky 112 .El Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) había realizado varios estudios investigando el tratamiento óptimo de LH en estadios iniciales. Sus estudios iniciales con radioterapia de campo extendido (EF) con estadiaje quirúrgico I A y IIA presentaban SLP que oscilaban entre el 60 % y el 80% 113 . Tratando de mejorar estos resultados utilizaron modalidades terapéuticas combinadas con quimioterapia y radioterapia, realizando un estudio entre 1975 y 1981 con pacientes con estadios iniciales a los que se les aplicaba tratamiento con 6 ciclos de MOPP y EFRT, consiguiendo respuestas completas en el 96 % de los pacientes con un 10 % de recaídas a los 92 meses 114 . Entre 1981 y 1986 realizaron otro estudio diseñado para reducir la toxicidad, en el cual pacientes con estadios clínicos IA, IIA y IIIA recibían 4 ciclos de MOPP o tiotepa, vinblastina y blemomicina (TBV) seguido de radioterapia de campo afecto. Los resultados observaron una diferencia no significativa en el porcentaje de respuestas completas, supervivencia libre de progresión o supervivencia global a los 5 años, similares a los del estudio previo 115 . 54 Finalmente se lleva a cabo el ensayo para comparar quimioterapia exclusiva versus tratamiento combinado 116 . El primer objetivo de este ensayo fue confirmar el papel de la quimioterapia óptima en estadios iniciales de LH sin enfermedad bulky con un esquema para reducir la toxicidad, especialmente segundas leucemias. El otro objetivo era determinar la necesidad de radioterapia adyuvante en combinación con el tratamiento considerado como óptimo de 6 ciclos de ABVD, con una hipótesis de que la modalidad combinada de quimioterapia y radioterapia sería superior en duración de respuestas completas y supervivencia libre de progresión. De este modo 152 pacientes con estadios I,II y III A sin enfermedad bulky se randomizaron de modo prospectivo a tratamiento con el esquema ABVD (6 ciclos) seguido de radioterapia (36 Gy),administrada 4-6 semanas tras fin de quimioterapia, frente a un brazo experimental con 6 ciclos de ABVD. Antes de 1998 los campos de radioterapia utilizados fueron campo del manto (Mantle Field), Y invertida (Y inverted Field), irradiación subtotal linfoide (STLI) e irradiación linfoide total (TLI), y no es hasta después de diciembre de 1998, de acuerdo con las guías de Yahalom y Mauch, 117 cuando los campos de radioterapia se limitan a radioterapia de campo afecto (IFRT). Las conclusiones del estudio, con una mediana de seguimiento de 60 meses, fueron la ausencia de diferencias significativas en duración de la respuesta completa (91% versus 87%, respectivamente, P=0.61), y en supervivencia global (97% versus 90%, respetivamente, p=0,8) entre los pacientes tratados con ABVD y radioterapia y aquellos tratados con quimioterapia exclusiva. En cuanto a las toxicidades agudas, las más frecuentes fueron la leucopenia hasta en un 18% de los pacientes con grado 3 y 4. La neutropenia grado 3 ocurrió en un 40 % de los pacientes y grado 4 en un 17%. Solo ingresaron un 8% de pacientes por neutropenia y 1 paciente falleció debido a sepsis por neumonía en el contexto de una neutropenia. Otras toxicidades fueron más infrecuentes como trombopenia grado 4 (3%) o anemia grado 3 (3%). En cuanto a las toxicidades no hematológicas, la más frecuente fue la pulmonar secundaria a bleomicina, observándose que en hasta 33 pacientes (22%) tuvieron que suspenderse el fármaco al presentar un descenso del DLCO mayor del 20%, aunque ninguno de ellos desarrolló síntomas de enfermedad pulmonar crónica. De estos pacientes, 18 pertenecían al brazo de ABVD seguido de radioterapia y 15 con ABVD exclusivo. Hubo una muerte debido a la bleomicina durante el tratamiento en una paciente de 65 años. No se encontraron diferencias significativas en las respuestas 55 entre los pacientes que pudieron recibir la bleomicina durante los 6 ciclos y aquellos que no. Otras toxicidades no hematológicas menos frecuentes fueron náuseas grado 3 en el 10 % de pacientes y vómitos grado 3 en el 5%. Por otra parte, se observaron 8 segundas neoplasias, 3 en el brazo de quimioterapia exclusiva (carcinoma gástrico, carcinoma basal y melanoma) y 5 en el tratamiento combinado(1 carcinoma folicular de tiroides, 2 Linfomas difusos células grandes B, 1carcinoma papilar de tiroides, 1 carcinoma de paratiroides). En el estudio HD6 118 , llevado a cabo por el NCIC Clinical Trials Group, con 405 pacientes con estadios I A o IIA randomizados a recibir el esquema ABVD versus radioterapia subtotal con o sin ABVD. En el grupo de los pacientes del brazo con radioterapia nodal subtotal, aquellos que tenían factores pronósticos favorables recibían solo la radioterapia mientras que los que presentaban factores pronósticos desfavorables (elevación VSG, edad > 39, subtipo celularidad mixta o depleción linfocítica, afectación ganglionar >4) se trataban con 2 ciclos de ABVD seguido de radioterapia nodal subtotal. Con una mediana de 12 años, la supervivencia global fue mayor en aquellos pacientes que únicamente recibió tratamiento con quimioterapia ABVD en comparación con los que recibieron radioterapia con o sin ABVD (94 % versus 92% respectivamente, P=0,04). Entre los pacientes con factores pronósticos desfavorable, la supervivencia global a los 12 años fue superior en los que recibieron ABVD únicamente frente a los tratados con radioterapia nodal subtotal y ABVD (92 % versus 81%, respectivamente, P=0,04). Entre los pacientes randomizados al grupo de ABVD solo, la SLP fue mayor en aquellos que conseguían una respuesta completa o RCu tras 2 ciclos de ABVD en relación con los que no conseguían la respuesta completa (SLP estimada a los 12 años, 94 % versus 81% respectivamente, P=0,2). En cuanto a la mortalidad, 6 pacientes fallecieron por el LH o alguna complicación precoz y otros 6 por otras causas; en el brazo que recibió radioterapia, hubo 4 muertes por el LH o toxicidad precoz secundaria al tratamiento y 20 fallecieron por otras causas distintas. Sin embargo, este estudio se cerró de modo prematuro desde los resultados del EORTC H8-F 119 , que no podría entenderse sin el predecesor H7 Trial 120 . El H7 trial fue llevado a cabo entre 1988-1993 por el European Organization for Research and Treatment of 56 Cancer (EORTC) Lymphoma Group y basándose en los factores pronósticos clínicos, arrojó una serie de conclusiones de vital importancia. La primera de ellas fue que el estadiaje clínico era suficiente para la estratificación de la enfermedad en estadios iniciales; la segunda que la quimioterapia seguida de radioterapia de campo afecto debía ser el tratamiento estándar; y por último que la duración de la quimioterapia debía ser adaptada en función de la gravedad de la enfermedad. La EORTC-GELA (Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte) desarrolla el H8 trial basándose en los mismos factores pronósticos que se usaron para el H7 trial, clasificando de este modo a los pacientes en pronóstico favorable (H8-F-trial) y pronóstico desfavorable (H8-U trial). La escala pronóstica se calculaba de acuerdo con las características clínicas o biológicas de los pacientes según: edad (<40 años: 0 puntos; 40-49 años: 1 punto; >50 años: 9 puntos), sexo (femenino : 0 puntos; masculino: 1 punto), estadio enfermedad (estadio I, 0 puntos; estadios II2 a II3, 1 punto; estadio II4 a II5, 9 puntos), presencia o no de afectación mediastínica y proporción del mediastino respecto del tórax (no afectación o ratio < 0,35, 0 puntos; ratio > 0,35,1 punto), presencia o no de síntomas sistémicos (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) y velocidad de sedimentación globular (no síntomas y VSG< 50, 0 puntos; síntomas y VSG < 30, 1 punto; no síntomas y VSG > 50 o síntomas y VSG > 30 ,9 puntos), y el subtipo histológico (esclerosis nodular o predominio linfocítico, 0 puntos; celularidad mixta y deplección linfocítica, 1 punto).De este modo, entre 1993 a 1999 se reclutan a 1538 pacientes con estadios iniciales I o II que no habían recibido ningún tratamiento previo para LH, con afectación supradiafragmática y factores pronósticos favorables (H8F trial) o desfavorables (H8-U trial). Enel H8-F trial, se compararon 3 ciclos con MOPP combinado con ABV y radioterapia de campo afecto (IFRT) con radioterapia nodal subtotal sola (grupo de referencia). En el H8-U trial, se compararon 3 regímenes: 6 ciclos de MOPP-ABV con IFRT (grupo referencia), 4 ciclos de MOPP-ABV mas IRFT y 4 ciclos de MOPP-ABV más radioterapia nodal subtotal. Con una mediana de seguimiento de 92 meses, en el H8-F trial se estimó una supervivencia libre de evento mayor para el grupo de MOPP-ABV con IFRT en comparación con la radioterapia nodal subtotal sola (98 % versus 74 %, respectivamente, P<0,001). La supervivencia global estimada a los 10 años fue del 97% y 92 %, respectivamente (P=0,001). En el H8-U trial la supervivencia libre de recaída a 57 los 5 años fue similar en los 3 grupos: 84 % para el grupo con 6 ciclos de MOPP-ABV más IFRT, 88% para el grupo de 4 ciclos de MOPP-ABV más IFRT y 87 % para 4 ciclos de MOPP-ABV más radioterapia nodal subtotal. En cuanto a la supervivencia global estimada a los 10 años fue del 88%, 85 % y 84 %, respectivamente. Los resultados de este estudio hizo que la quimioterapia más IFRT pasase a ser el tratamiento de elección para los pacientes con estadios iniciales I-II y factores pronósticos favorables. Las principales guías clínicas recomiendan distintos modos de tratamiento para los estadios iniciales I y II sin factores pronósticos desfavorables, que incluyen la modalidad combinada de ABVD más ISRT106, el régimen Standford V 108 y quimioterapia con el esquema ABVD118. En la modalidad combinada, se administra 4 ciclos de ABVD seguido de 30 Gy ISRT. En paciente con criterios favorables según el GHSG (VSG < 50, no afectación extralinfática y afectación solo de 2 regiones ganglionares), 2 ciclos de ABVD seguido de 20 Gy ISRT puede ser suficiente106. En cuanto al régimen Standford, administrado durante 8 semanas seguido de 30 Gy ISRT, puede ser una buena opción para estos pacientes108. Hay estudios europeos que evalúan el papel del PET-TAC para definir la necesidad de radioterapia en pacientes con estadios I-II sin factores pronósticos desfavorables, destacando el U K RAPID trial 121 . En este estudio se incluyeron a pacientes que recibían 3 ciclos de ABVD y posteriormente se les realizaba un PET-TAC. Si este era negativo (puntuación 1 o 2 en una escala de 5), los pacientes se randomizaban a recibir IFRT versus ningún tratamiento adicional. Aquellos en los que era positivo (escala 3,4 o 5), recibían un cuarto ciclo de ABVD seguido de IFRT. Este estudio de no inferioridad incluyo a 602 pacientes entre los años 2003 y 2010. Con una mediana de seguimiento de 45,7 meses, el 91,4 % de los pacientes con PET negativo estaban vivos y libres de enfermedad, un 6,9% estaban vivos pero habían progresado y un 1,7% habían fallecido, traduciéndose en una supervivencia libre de progresión a los 3 años del 92,2 % y una supervivencia global del 98,3% en la población del ensayo. En el brazo con IFRT de los pacientes con PET negativo, 194 pacientes estaban vivos y libres de progresión, 9 64 0.44; 95% CI, 3.8 to 10.5), con una diferencia del 7.2% En cuanto a la SLP a los 5 años, fue del 95,4% frente a 89,1% respectivamente. No se encontraron diferencias en la SG a los 5 años según 97,2% versus 96,8 % respectivamente (p=0,7). El porcentaje de pacientes que progresaron o recayeron fue menor en los pacientes que recibieron BEACOPP seguido de ABVD (2,5% versus 8,4%, P<0,001). En referencia a las toxicidades, durante la quimioterapia se observó mayor toxicidad aguda (WHO grado 3-4) en el brazo del tratamiento con BEACOPP seguido de ABVD (87,1%) en comparación del brazo con ABVD (50,7%). Cuatro pacientes fallecieron como resultado de las toxicidades agudas, todos ellos en el grupo BEACOPP-ABVD. Destacaron la mielodepresión y la caída del cabello en ambos brazos. Después de una mediana de seguimiento de 43 meses, fallecieron 36 pacientes (2,4%). Las principales causas fueron segundas neoplasias (8 pacientes) y toxicidad aguda del tratamiento de rescate (7 pacientes) En cuanto al número de segundas neoplasias, fueron 32 casos (15 casos en el brazo BEACOPP-ABVD y 17 en ABVD). Por tanto como tratamiento estándar en estadios I-II desfavorables la combinación de ABVD seguido de radioterapia IFRT a dosis de 30 Gy, el régimen de Stanford V seguido de radioterapia y el esquema BEACOPP seguido de ABVD son opciones razonables que pueden ser utilizadas con una alta eficacia en sus resultados. Las principales guías clínicas recomiendan para el tratamiento de estadios I-II con factores pronósticos desfavorables y enfermedad Bulky las siguientes modalidades terapéuticas: ABVD seguido de ISRT, el régimen Stanford V o el esquema con 2 ciclos de BEACOPP escalado seguido de 2 ciclos de ABVD y radioterapia ISRT . Régimen ABVD: Se recomienda la administración de 4 ciclos de ABVD y posteriormente realización de un PET. Si el paciente presenta un score de Deauville 1-3 se tratan solo con ISRT o ISRT y 2 ciclos más de ABVD (un total de 6 ciclos) ; en el caso de score de Deauville 4, la recomendación seria 2 ciclos adicionales de ABVD (total 6 ciclos) y posterior reestadiaje. Si el resultado del PET es 1-3, se recomienda ISRT y posterior seguimiento. La biopsia se recomienda en aquellos pacientes con un score de Deauville 5 después de 4 ciclos 65 con ABVD y para aquellos con un score de Deauville de 4-5 después de 6 ciclos de ABVD. Régimen Stanford V: El régimen Stanford V se recomienda administrarlo durante las 12 semanas (3 ciclos) seguido de radioterapia ISRT a dosis de 36 Gy en pacientes con estadios I-II con enfermedad bulky con o sin síntomas B. Los pacientes deben reestadiarse con un PET tras fin de la quimioterapia. ISRT para localizaciones iniciales mayores de 5 cm así como para localizaciones residuales con un PET con score de Deauville 1-3 o 4. La radioterapia (ISRT) debe ser administrada tras 3 semanas de finalizar la quimioterapia. Posteriormente debe reevaluarse la enfermedad mediante un TAC o PET/TAC tras 3 meses para pacientes con un score de Deauville 3 o 4. Se puede recomendar la biopsia en aquellos pacientes en los que el PET presente un score 4 de Deauville antes de iniciar la ISRT, y si es negativa se procedería a la radioterapia, mientras que si es positiva deberíamos considerar como una enfermedad refractaria. Régimen BEACOPP-ABVD: Las recomendaciones para este régimen es la administración de 2 ciclos de BEACOPP seguidos de 2 ciclos de ABVD y reestadiaje tras fin de quimioterapia. ISRT se administrará para todos los pacientes excepto para los que presentan un score de Deauville 5a o 5b, en los que se debe realizar biopsia. Si es positiva se tratara como una enfermedad refractaria mientras que si es negativa se completara el tratamiento con ISRT. Para los pacientes con estadios I-II con factores pronósticos desfavorables sin enfermedad bulky: 66 ABVD: Las guías clínicas recomiendan administrar 2 ciclos de ABVD y reestadiaje por PET. Si el score de Deauville es 1-2, administraremos 2-4 ciclos adicionales de ABVD (hasta un total de 4-6 ciclos), mientras que si el score de Deauville es 3-4 (4 ciclos hasta un total de 6 ciclos), todo ello seguido de ISRT. Una alternativa para evitar la radioterapia es, en pacientes con score de Deauville 1-2, completar 4 ciclos de ABVD (total 6 ciclos) Régimen Stanford V: Del régimen Stanford V se recomienda administrar 3 ciclos (12 semanas) seguido de IFRT a dosis de 30 Gy para pacientes estadios I-II desfavorables sin enfermedad bulky pero con síntomas B. Reestadiaje tras completar la quimioterapia según lo descrito previamente. Los pacientes con otros criterios de mal pronóstico (elevación VSG o más de 3 áreas ganglionares afectadas) se recomienda tratamiento con 8 semanas del régimen Stanford V seguidos de IFRT a dosis de 30 Gy y posterior reestadiaje. BEACOPP-ABVD: las recomendaciones son similares a las descritas para pacientes con enfermedad bulky. 67 Tabla 10. Principales ensayos en el tratamiento combinado en pacientes con estadios iniciales y factores pronósticos desfavorables Ensayo Esquemas pacientes SLP (años) SG (años) EORTC H6U 3 ABVD-RTEF-3 ABVD 316 88% (10) 87% (10) 3 MOPP-RTEF-3 MOPP 77% (10) 87% (10) p< 0.01 p= n.s. EORTC H7U 6 EBVP II + RTIF 316 68% (6) 82% (6) 6 MOPP/ABV + RTIF 90% (6) 89% (6) p< 0.0001 p= n.s. EORTC H8U 4 MOPP/ABV + RTEF 995 92% (4) 93% (4) 4 MOPP/ABV + RTIF 92% (4) 94% (4) 6 MOPP/ABV + RTIF 88% (4) 90% (4) p= n.s. p= n.s. GHSG HD8 4 COPP/ABVD + RTEF 1204 85% (5) 90% (5) 4 COPP/ABVD + RTIF 84% (5) 92% (5) p= n.s. p= n.s. MILÁN 4 ABVD + RTEF 140 93% (12) 96% (12) 4 ABVD + RTIF 94% (12) 94% (12) p= n.s. p= n.s. ITALIANO 4 ABVD + RTIF 183 86% (4) 92% (4) 4 EVE + RTIF 63% (4) 92% (4) p< 0.02 p= n.s. H90-NM 3 ABVD + RTEF 386 91% (10) 90% (10) 3 EBVM + RTEF 80% (10) 90% (10) p< 0.002 p= n.s. RTEF: radioterapia sobre campo extendido. RTIF: radioterapia sobre campo afecto. 68 7.1.2 Enfermedad extendida Mientras que la quimioterapia es el tratamiento de elección en pacientes con estadios avanzados, el uso de esquemas terapéuticos combinados con radioterapia pueden ser útiles en algunas situaciones, sobre todo en aquellos pacientes que presentan enfermedad bulky así como en los que responden mal a la quimioterapia. Como ya hemos descrito, MOPP fue el primer régimen que tuvo éxito en pacientes con LH en estadios avanzados, con porcentajes de respuestas del 84% y con una SLP del 66% a más de 10 años desde el fin del tratamiento. No obstante, debido a los efectos secundarios que se producen a medio y largo plazo con este esquema, sobre todo infertilidad y el desarrollo de leucemias, se han investigado nuevos regímenes para disminuir o minimizar estos efectos secundarios. El grupo CALGB comparó tres regímenes y demostró que 6-8 ciclos de ABVD o 12 ciclos de ABVD alternándolo con MOPP era superior a 6-8 ciclos de MOPP en pacientes con diagnóstico de LH estadios III-IV, con una SG a los 5 años del 73 %, 75 % y 66 % respectivamente94. Estos resultados se confirmaron en otro estudio del Intergroup, en el cual 856 pacientes con estadios avanzados de LH se randomizaron a ABVD frente al régimen híbrido MOPP/ABV97.En este estudio el porcentaje de respuestas completas fue del 76 % y 80% respectivamente, con una SLP a los 5 años del 63% frente al 66% y una SG a los 5 años del 82% frente al 81 % siendo ambos esquemas terapéuticos igual de eficaces. Referente a las toxicidades, el 46 % de pacientes mayores de 40 años desarrollaron toxicidad pulmonar con el régimen híbrido, frente a un 30 % con el régimen ABVD. El régimen MOPP/ABV se asoció con más riesgo de desarrollar toxicidad hematológica, incluyendo neutropenias, anemias, trombopenias e infecciones letales (P<0,001). Otros efectos secundarios como fatiga, anorexia e hipotensión también se asociaron más al MOPP/ABV (P<0,01). Con una mediana de seguimiento de 6 años, se encontraron 46 segundas neoplasias, 18 en el brazo de ABVD y 28 en el MOPP/ABV (P<0,13). Se observaron 11 casos de síndrome mielodisplásico y leucemias agudas en pacientes con el régimen híbrido frente a 2 casos en el de ABVD (P<0,01). De los 190 pacientes que fallecieron, 105 (55%) fallecieron por LH y 40 (21%) por complicaciones del tratamiento inicial. 69 En el LY09 trial, del United Kingdom Lymphoma Group, volvió a confirmar que no existían diferencias en SLP ni en SG entre ABVD y otros regímenes de poliquimioterapia en LH en estadios avanzados, pero sí se observó que los otros regímenes eran más tóxicos que ABVD y que en un análisis por subgrupos presentaban peores resultados en pacientes con edades mayores de 45 años 131 . En una actualización de los resultados, con una mediana de seguimiento de 83 meses, se confirmaron los datos previos 132 . Buscando una mejoría en los resultados con el esquema ABVD, se desarrollaron los regímenes de Stanford V y BEACOPP. Los resultados de un estudio prospectivo llevado a cabo por el grupo Stanford demostraron la eficacia del Stanford V asociado a IFRT en estadios avanzados107. En otro ensayo fase III del Intergroup (E2496) también mostró la ausencia de diferencias en ORR, SLP , SG y toxicidad entre ABVD y Stanford V (asociado a radioterapia según los protocolos de Stanford V)129.No obstante, entre aquellos pacientes de alto riesgo (IPS mayor o igual a 3),la SLP a los 5 años fue mejor para ABVD con un 67 % frente al 57 % respectivamente (P=0,02), pero sin diferencias en la SG a los 5 años (84% frente 77%,P=0,15). La eficacia del BEACOPP en pacientes con enfermedad avanzada fue demostrada en el ensayo fase III HD9 del GHSG100. Entre 1993 a 1998 se incluyeron 1196 pacientes con estadios IIB y IIIA con factores de riesgo o estadios IIIB y IV. Los pacientes fueron randomizados a recibir 8 ciclos de ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona alternando con doxorrucibina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina (COPP-ABVD), 8 ciclos de dosis estándar de BEACOPP o 8 ciclos de dosis escalada de BEACOPP, tras los cuales los pacientes recibían radioterapia en aquellas localizaciones iniciales con enfermedad mayor de 5 cm. El reclutamiento del brazo de COPP-ABVD fue parado en 1996 debido a los resultados inferiores. Los resultados del ensayo favorecieron al brazo BEACOPP dosis escalada, mostrando una SG a los 5 años superior al brazo COPP-ABVD y menores tasas de progresión temprana que COPP-ABVD y BEACOPP a dosis estándar. En un análisis a los 10 años se confirmó que BEACOPP a dosis escalada fue significativamente superior que BEACOPP a dosis estándar y también a COPP-ABVD en SG (86%,80% y 75 %, respectivamente) 133 . 70 El estudio HD12 confirmó los resultados del H9 trial, incluyendo a 1670 pacientes entre los años de enero de 1999 a enero de 2003 y comparando 2 brazos; en el brazo A los pacientes se trataron con 8 ciclos de BEACOPP a dosis escalada y en el brazo B 4 ciclos de BEACOPP a dosis escalada seguidos de 4 ciclos de BEACOPP a dosis estándar, seguidos de radioterapia en las zonas iniciales bulky o en zonas de tumor residual. El estudio se diseñó para excluir una diferencia a los 5 años de SLP del 6%. Se volvió a confirmar la ventaja para BEACOPP a dosis escalada en pacientes con LH en estadios avanzados con factores de riesgo. En este estudio, la SLP a los 5 años fue del 86,4% para el brazo A frente al 84,8% del brazo B, y la SLP del 87,5% frente al 85% respectivamente. La SG a los 5 años fue del 92% frente al 90,3%, sin que se encontrasen diferencias entre ambos brazos 134 . En cuanto a las toxicidades, las principales diferencias entre BEACOPP escalado y BEACOPP 4+4 aparecieron en las cifras de anemia (65% versus 50% respectivamente) y trombopenias (66% versus 51% respectivamente). Referente a las muertes por toxicidad aguda, se observaron en el 2,9% de pacientes: 19 durante BEACOPP escalado y 27 durante el tratamiento 4+4. En este último brazo, la mayoría de los fallecimientos ocurrieron durante la primera parte del tratamiento con los 4 ciclos de BEACOPP escalado. La mayoría de las muertes por toxicidad fueron debidas a infecciones u ocurrieron en pacientes mayores de 40 años. Referente al desarrollo de segundas neoplasias, ocurrieron en un 4,8% de los pacientes: 38 tumores sólidos, 16 linfomas no Hodgkin y 22 leucemias mieloides aguas, sin que existieran diferencias entre ambos brazos. En los datos de mortalidad, con una mediana de seguimiento de 78 meses, fallecieron 156 pacientes, la mayoría de ellos por toxicidad aguda, seguido de LH, segundas neoplasias, toxicidad por el tratamiento de rescate y eventos cardiovasculares, sin que se encontrasen diferencias entre ambos brazos. Por tanto, la reducción de BEACOPP al régimen 4+4 no redujo substancialmente las toxicidades severas y si tuvo un impacto en la reducción de la eficacia del tratamiento. Por otra parte, 2 estudios italianos compararon el régimen BEACOPP a dosis escalada con el régimen BEACOPP a dosis estándar y con ABVD, no siendo capaces de demostrar la superioridad del BEACOPP escalado en SG, aunque si se observó un mejor control tumoral inicial en los pacientes con enfermedad avanzada, sin que se 71 demostrasen diferencias en los resultados a largo plazo102, 135 . No obstante, el número de pacientes de los 2 ensayos no fue suficiente para determinar diferencias en SG. En un ensayo reciente de no inferioridad, el HD 15 trial, se incluyeron 2182 pacientes y se randomizaron a 3 brazos: 8 ciclos de BEACOPP a dosis escalada, 6 ciclos de BEACOPP dosis escalada y el último brazo con 8 ciclos de BEACOPP14 136 . Pacientes con persistencia de enfermedad residual tras quimioterapia de al menos 2,5 cm o más y positivas por PET recibían RT adicional con 30 Gy. La SLP a los 5 años fue del 84,4 %, 89,3% y 85,4% respectivamente. En cuanto a la SG, fue del 91,9%, 95,3% y 94,5% respectivamente, mostrando la superioridad para los 6 ciclos de BEACOPP a dosis escalada en comparación con el brazo de 8 ciclos (P=0,019). También se observó que 8 ciclos de BEACOPP14 presentó una mayor mortalidad entre los grupos de tratamiento (7,5% para el brazo 8 ciclos BEACOPP versus 4,6% % para 6 ciclos de BEACOPP y 5,2% para el brazo BEACOPP 14) principalmente debido a las diferencias entre los eventos relacionados con el tratamiento (2,1%, 0,8% y 0,8%) y segundas neoplasias (1,8%, 0,7% y 1,1% respectivamente). Por tanto, según los resultados de este ensayo, 6 ciclos de BEACOPP escalado seguido de reevaluación por PET y administración de RT en zonas residuales son una estrategia terapéutica a tener en consideración para pacientes con estadios avanzados, destacando el papel del PET tras completar la quimioterapia como guía para decidir la necesidad de radioterapia complementaria. El estudio en marcha EORTC 20012 está evaluando el papel de BEACOPP (4 ciclos de dosis escalada y 4 ciclos de dosis estándar) y ABVD (8 ciclos) en pacientes de alto riesgo con estadios III-IV. Los resultados preliminares han mostrado que no existe diferencias en SG a los 4 años (86,7% frente 90,3% respectivamente; P=0,208), aunque sí hay un aumento en la SLP para BEACOPP (83,4% frente 72,8%; P=0,005) 137 .No obstante, es necesario un seguimiento más prolongado para poder confirmar los resultados preliminares. Muchos estudios han valorado el papel de la radioterapia de consolidación tras la quimioterapia en estadios avanzados III y IV. El Southwert Oncology Group study investigó la radioterapia de inducción a baja dosis ( 2000 cGy a áreas ganglionares y 1000 a 1500 cGy a otros órganos afectos) después de quimioterapia en 278 pacientes con estadios III y IV en respuesta completa, valorando si su uso era eficaz para prevenir 72 la recaída y mejorar la supervivencia global. Con una mediana de seguimiento de 8,1 años, no mostró un incremento en la SG para aquellos pacientes que recibían IFRT a bajas dosis tras finalizar 6 ciclos de MOP-BAP(meclortamina, vincristina, predenisona mas bleomicina, doxorrubicina y procarbazina), pero la duración de la remisión fue mayor en numerosos subgrupos, sobre todo en aquellos pacientes con enfermedad bulky (la duración de la remisión a los 5 años fue del 75% para el grupo que recibió RT frente el 57% para los que no recibieron,P=0,05) y en el grupo de pacientes con subtipo esclerosis nodular 138 . En un ensayo randomizado con un mayor número de pacientes, el EORTC 20884, se volvió a utilizar radioterapia de consolidación tras quimioterapia, incluyéndose 739 pacientes menores de 70 años en estadios III o IV que recibieron 6-8 ciclos de MOPPABV. Aquellos pacientes que presentaban una respuesta completa por TAC se randomizaban a no recibir ningún tratamiento adicional o recibir IFRT, y aquellos con respuesta parcial recibían IFRT a nivel de las localizaciones afectas y localizaciones extranodales 139 . Los resultados fueron de un 57% de respuestas completas y un 33% de respuestas parciales tras finalizar la quimioterapia. La SG a los 8 años en el grupo con respuesta parcial fue del 76%. Estos resultados no fueron significativamente distintos en los pacientes que habían presentado una respuesta completa y que habían recibido IFRT (73%) o no recibieron IFRT (77%), sugiriéndose de este modo que la IFRT es beneficiosa para aquellos pacientes en respuesta parcial tras quimioterapia. La incidencias de segundas neoplasias en pacientes con respuesta parcial que recibieron radioterapia fue similar de los que no fueron radiados. En el LY09 trial del UnitedKingdom Lymphoma Group, se comparó ABVD con otros 2 regímenes de poliquimioterapia, recomendándose tratamiento con IFRT para aquellos pacientes que presentaban respuesta incompleta a la quimioterapia o enfermedad bulky de inicio132. El objetivo primario del estudio fue determinar la SLP.De los 807 pacientes incluidos, 702 consiguieron respuestas objetivas. Recibieron radioterapia de consolidación un 43% de pacientes. La SLP fue superior para aquellos que recibieron RT, con una SLP a los 5 años del 71% sin radioterapia frente al 86 % para los que recibieron RT, con una ventaja similar para la SG (HR 0,47 IC 95%, 0,22 a 0,77). Los resultados finales del HD12 trial también mostraron que la radioterapia de consolidación era beneficiosa para los pacientes que tenían enfermedad residual tras 73 completar el BEACOPP a dosis escalada (SLP del 90,4 % y 87%, respectivamente), mientras que este efecto no se observó en pacientes con enfermedad bulky inicial en respuesta completa tras la quimioterapia134. Sin embargo, otros estudios como el llevado a cabo por Laskar et col, que evaluaron el papel de la radioterapia para pacientes en respuesta completa tras fin de quimioterapia con esquema ABVD, demostraron una ventaja en supervivencia. Con una mediana de seguimiento de 63 meses, la SLP y la SG a los 8 años fue del 76% y del 89% respectivamente, frente al 88% y el 100% del brazo de radioterapia (P<0,01; P>0,002). Este beneficio se observó sobre todo en los pacientes de menos de 15 años y en aquellos con síntomas B, enfermedad bulky y enfermedad avanzada 140 .No obstante, este estudio incluía pacientes con una diferente distribución de los subtipos histológicos de LH en relación a otros ensayos, así como una gran mayoría de pacientes conestadiosiniciales. En el HD 15 trial, la radioterapia con dosis de 30 Gy tras finalizar BEACOPP se limitaba a aquellos pacientes en respuesta parcial con PET positivo para enfermedad residual (2,5 cm o más), mientras que los que tenían un PET negativo no la recibían136.De los 739 pacientes con enfermedad residual tras la quimioterapia con BEACOPP, el 74% presentaron un PET negativo, mientras que un 26% de pacientes fueron positivos por PET y recibieron radioterapia de consolidación. El análisis final de los resultados mostró que el pronóstico de los pacientes que habían experimentado una respuesta parcial con un PET negativo para enfermedad residual tras la quimioterapia era similar que el de aquellos con respuesta completa por TAC, sugiriéndose de este modo que la radioterapia de consolidación debía ser omitida en los pacientes con PET negativo en respuesta parcial. El uso de la quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo de células madre (QAD/TAMO) como parte del tratamiento inicial para pacientes con LH con factores pronósticos desfavorables ha sido un asunto de debate en las últimas 2 décadas. En 1991, Carella 141 publicó un estudio piloto de QAD/TAMO en pacientes con LH desfavorable que habían conseguido una RC con tratamiento a dosis convencionales. En un intento por conseguir curar la enfermedad en estadios avanzados con factores pronósticos desfavorables, en abril de 1993 se inició un estudio comparando QAD/TAMO frente a quimioterapia convencional en pacientes que habían presentado una RP o RC tras 4 ciclos de ABVD u otros regímenes que contenían doxorrubicina. 80 en SG no alcanzada, demostrándose en este ensayo la alta efectividad del rituximab en LHPLN refractario 164 . Rituximab seguido de rituximab de mantenimiento es otra estrategia evaluada para el tratamiento de pacientes con LHPLN. El grupo de Stanford realiza un estudio en 19 pacientes con LHPL fueron tratados con rituximab semanal recibiendo 4 ciclos y posteriormente rituximab 4 dosis de mantenimiento cada 6 meses durante 2 años. Se comunicó una ORR del 100%, con 10 pacientes en RC, 2 RCu y 7 en RP al final del tratamiento con el rituximab semanal 165 . La SLP estimada a los 5 y 10 años fue del 51,7% y 35,4% respectivamente. En cuanto a la SG a los 5 años, fue del 93,3% y a los 10 años del 76%. Se observaron 10 recaídas, de las cuales 6 se habían transformado a LDCGB con una mediana de 4,2 años. 5 de las 6 transformaciones presentaron enfermedad abdominal al diagnóstico. 3 pacientes fallecieron. Referente al rituximab de mantenimiento durante 2 años, éste se asoció con un incremento no significativo de la SLP respecto al rituximab solo (67 meses frente a 50 meses, respectivamente; P=0,7). Según todos estos datos, rituximab solo o en combinación con quimioterapia es un fármaco con una importante actividad en pacientes con LHPLN no han sido tratados previamente o en pacientes que están en recaída. No obstante, el rituximab solo se asoció a un porcentaje mayor de recaídas en pacientes no tratados previamente, por lo que no se recomienda en la actualidad su uso como agente único en pacientes con LHPLN que no hayan recibido un tratamiento previo. En resumen, las principales guías recomiendan el uso de ISRT como estrategia terapéutica única en estadios iniciales de la enfermedad basándose en estudios retrospectivos. Se recomienda la ISRT a dosis de 30-36 Gy para los pacientes en estadios IA o IIA sin enfermedad bulky. La observación puede ser una opción en aquellos pacientes en estadios IA en los que tras la escisión del nódulo no hay evidencia de enfermedad. El uso de quimioterapia con ISRT con o sin rituximab se recomienda en pacientes en estadios IB o IIB y en aquellos pocos casos con estadios IA o IIA y enfermedad bulky. En pacientes en estadios III o IV, se recomienda quimioterapia con ISRT en combinación o no con rituximab. Otra alternativa en estos pacientes, si no existen síntomas, es la observación (categoría 2B) o bien un tratamiento paliativo local con RT. Cuando existe afectación abdominal el riesgo de transformación a LDCGB es 81 mayor. Se debe considerar la biopsia ante la persistencia o nueva aparición en localizaciones subdiafragmáticas para descartar la transformación en estadios III o IV. El reestadiaje con PET debe realizarse tras completar el tratamiento inicial. Aunque algunos pacientes no consiguen un score de Deaville 1-4 y por tanto deben recibir un tratamiento adicional, algunos de ellos presentaran un curso crónico e indolente por lo que podrían no requerir un tratamiento agresivo. Se recomienda observación en pacientes asintomáticos con un score de Deauville de 1-4 o score 5 pero con biopsia negativa. Otra alternativa en estos pacientes con score de Deauville 1-4 o 5 a y biopsia negativa seria tratamiento con ISRT si no la recibieron previamente. Pacientes con score de Deauville 5 y biopsia positiva también podrían tratarse con ISRT. 7.3 Criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento 7.3.1 Criterios de respuesta El manejo clínico de los pacientes con LH clásico implica un tratamiento con quimioterapia, radioterapia o bien una modalidad de tratamiento combinada, y tras la finalización del mismo la realización de un reestadiaje para valorar la respuesta al mismo. La determinación de la respuesta al tratamiento inicial es esencial ya que la necesidad de un tratamiento adicional se basará en ésta. En el año 1999 se publicaron las guías de criterios de respuesta por el International Working Group 166 . Estos criterios se basaban fundamentalmente en la reducción del tamaño de los ganglios linfáticos medidos por TAC, definiéndose el tamaño ganglionaren 1,5 cm en el diámetro transverso mayor. La determinación de la afectación de médula ósea debía realizarse mediante aspirado y biopsia. En los criterios de respuesta se incluía el término RCu(respuesta completa incierta), que hacía referencia a aquellos pacientes que habían presentado una reducción tumoral mayor del 75% tras finalizar el tratamiento pero en los que no era posible determinar si podía existir masas residuales o bien enfermedad residual en el TAC. En 2007, las guías de la IWG fueron revisadas por la International Harmonization Project (IHP), incorporando la inmunohitoquímica, la citometría de flujo y el PET para 82 la definición de la respuesta. De este modo se eliminó el concepto RCu gracias a la capacidad del PET en ser capaz de caracterizar las masas residuales detectadas en el TAC. Usando el sistema revisado, las respuestas se clasifican en respuestas completas (RC), respuestas parciales (RP), enfermedad estable, enfermedad en recaída o enfermedad en progresión 167 . Los criterios de respuesta del IHP fueron inicialmente desarrollados para la interpretación del PET tras la finalización del tratamiento. Se definen los criterios de Deauville en 2009 para la interpretación de la respuesta por PET tras la finalización del tratamiento basándose en la captación del FDG en las localizaciones afectadas. Estos criterios usan una escala de 5 puntos para determinar la captación FDG en las localizaciones afectadas en relación con la captación a nivel del mediastino y a nivel hepático 168 , 169 . Si la puntuación es 1 o 2 se considera negativo frente a una puntuación de 4 o 5 que es positivo 170 . En algunas situaciones, una puntuación de 3 puede ser considerado negativo. El uso del score de Deauville está siendo validado en diversos estudios para dirigir la terapia adaptada a respuesta por PET en pacientes con LH. En un ensayo reciente de no inferioridad con pacientes diagnosticados de LH en estadios iniciales IA-IIA tratados con 3 ciclos de ABVD y a los que posteriormente se les realizó un PET y aquellos con resultado negativo se randomizaron a recibir radioterapia o no recibir más tratamiento; los que presentaron un PET positivo recibieron un 4º ciclo de ABVD y posteriormente radioterapia. Con un total de 602 pacientes reclutados, se observó que el 74,6% de los pacientes presentaron un PET negativo tras los 3 ciclos de ABVD, los cuales se randomizaron a recibir radioterapia o ningún tratamiento adicional. Con una mediana de 60 meses de seguimiento, se observaron 8 progresiones en el grupo de radioterapia y 8 pacientes muertes (3 pacientes por progresión tumoral); en el grupo de no tratamiento adicionalse observaron 20 progresiones, con 4 muertes. La SLP a los tres años fue del 94,6% para el grupo de radioterapia y del 90,8% para los que no recibieron tratamiento adicional, con una diferencia en el riesgo absoluto de -3,8 puntos de porcentaje (IC 95%, -8,8 a 1,3), no pudiendo demostrar que la estrategia de no tratamiento adicional era no inferior en SLP 171 . En los criterios de Deauville, la puntuación entre 1-4 se refiere a las localizaciones inicialmente afectadas y la puntuación 5 a una localización afectada inicialmente o a la aparición de nuevas lesiones relacionadas con la enfermedad. En las modificaciones 83 introducidas por la NCCN en relación a los criterios de Deauville, una puntuación 1-5a se refiere a la afectación inicial (una puntuación 5a se refiere a una captación mayor que en el hígado en cualquiera de las zonas afectadas inicialmente) y una puntuación 5b a nuevas localizaciones relacionadas con el linfoma. 7.3.2 Papel del PET/TAC El uso del PET y del PET/TAC se ha convertido en una importante herramienta tanto para el estadiaje inicial como para valorar la respuesta tras finalización del tratamiento en pacientes con LH. En un metanálisis reciente, la utilización del PET muestra una alta sensibilidad para el estadiaje en pacientes con linfoma 172 . Un PET positivo tras la finalización del tratamiento se ha mostrado como un factor de riesgo adverso significativo en estadios iniciales y avanzados 173 , 174 . En un estudio con 73 pacientes (la mayoría con estadios I-IIA), Sher comunicó una supervivencia libre de fallo a tratamiento a los 2 años del 95% para los pacientes que presentaban un PET negativo tras finalizar el tratamiento frente al 69% cuando este era positivo 175 . En el ensayo HD15, un PET positivo tras la quimioterapia con BEACOPP se asoció con un alto riesgo de recaída. La SLP a los 48 meses fue del 92,6% en los que el PET era positivo y del 82,6% si era negativo. En este ensayo, los pacientes que tenían el PET positivo recibían radioterapia en las localizaciones PET positivas. El papel del PET en el seguimiento tras finalización del tratamiento es controvertido, y se requieren de más estudios son necesarios para definir su situación, por lo que algunos autores no recomiendan su uso para el seguimiento debido al riesgo de falsos positivos 176 , 177 . 84 Tratamiento individualizado según PET/TAC El PET-TAC se está usando cada vez más para valorar la respuesta durante el tratamiento. Su uso puede ser útil para identificar a los pacientes en estadios iniciales que pudieran ser tratados de modo exclusivo con quimioterapia. El uso de quimioterapia seguido de IFRT es el tratamiento estándar en los estadios iniciales, pero es posible que la quimioterapia exclusiva sea suficiente para curar estos pacientes.El PET tiene el potencial para identificar los pacientes con un pronóstico favorable tras la quimioterapia y así valorar si es posible reducir la toxicidad de la radioterapia. En el RAPID trial se evaluó la respuesta por PET en pacientes con estadios I-II sin síntomas B ni bulky mediastínico. Todos los pacientes recibieron 3 ciclos de ABVD y posteriormente se les realizó un PET. Si el PET era negativo (puntuación 1 o 2), los pacientes se randomizaban a IFRT o no recibir más tratamiento. Si el PET era positivo (puntuación 3,4 o 5) recibían un 4 ciclo de quimioterapia y IFRT. Se incluyeron 602 pacientes. Tras 3 ciclos de ABVD, 571 pacientes se les realizó un PET, de los cuales el 74,6% se clasificaron como PET negativo. Estos pacientes se randomizaron a recibir IFRT o no recibir más tratamiento. Tras una mediana de seguimiento de 45,7 meses, el 91,4% de los pacientes con PET negativo estaban vivos y libres de progresión, el 6,9% estaban vivos pero la enfermedad había progresado y el 1,7% habían muerto, observándose una SLP del 92,2% y una SG del 98,3%. En el brazo de los pacientes que recibieron IFRT tras el PET negativo, 194 pacientes permanecieron vivos y libres de progresión, 9 habían progresado y 6 habían fallecido. En el brazo de no recibir más tratamiento, 190 pacientes estaban vivos y libres de progresión, 20 habían progresado y 1 había fallecido, con una SLP para IFRT 93,8% frente al 90,7% para los que no recibieron tratamientos adicionales y la SG a los3 años del 97 % para IFRT frente a99,5% para los que no recibieron tratamiento adicional. Los resultados de este estudio muestran como los estadios iniciales con PET negativo tras 3 ciclos de ABVD presentan un excelente pronóstico sin necesidad de tratamientos adicionales. La SLP es ligeramente superior para el brazo con IFRT. El tratamiento adaptado a la respuesta por PET permite reducir tiempos, costes, mejora la tolerancia y disminuye los efectos secundarios. En resumen, las principales guías clínicas recomiendan biopsiar todolos pacientes que presentan una puntuación de Deauville de 5a (captación incrementada sobre la 85 captación hepática en cualquiera de las localizaciones iniciales) y 5b (nuevas localizaciones de enfermedad en relación con el linfoma) tras la realización de un PET. En general, todos los pacientes con una biopsia positiva deberán ser tratados como enfermedad refractaria, frente a los que la biopsia sea negativa donde se puede realizar observación estrecha mediante PET cada 3-6 meses, hasta que la puntuación de Deauville disminuya a 1-2 o no exista progresión de enfermedad tras 12 meses o más. Estadios IA-IIA con factores pronósticos favorables Gran parte de la evidencia la obtenemos de estudios retrospectivos. Hutchings comunicó que un 71% de pacientes con estadios iniciales I-II con un PET positivo permanecieron en remisión una mediana de 3 años, mientras que en estadios III-IV presentaban recaídas en los 2 primeros años 178 . En otro estudio que incluyó sobre todo pacientes en estadios I-II A, la SLP a los 2 años fue del 95% para los que presentaron un PET negativo tras finalizar la quimioterapia, y para los que el PET era positivo ésta fue del 69%175. Sin embargo, de entre los 46 pacientes que recibieron2-3ciclos de quimioterapia y que posteriormente se les realizó un PET, 20 pacientes tenían un PET positivo y 13 de esos 20 pacientes se habían negativizado en el PET realizado al finalizar la quimioterapia. La cifra actual de la SLP a los 2 años fue del 92% para este grupo en comparación con el 96% de pacientes con PET negativo durante y tras finalizar la quimioterapia. Barnes 179 también comunicó los resultados de un estudio en el que el PET no predecía los resultados en pacientes sin enfermedad bulky en estadios I-II. La SLP a los 4 años fue del 91% para los que presentaron un PET negativo y del 87% para los que fueron positivos (P=0,57). En un estudio retrospectivo(CALGB 50203) 180 se comunicó que aunque el PET intermedio y al final de tratamiento eran predictivos de resultados en enfermos con estadios I-II sin enfermedad bulky que habían sido tratados con AVG (doxorrubicina, vinblastina y gemcitabina), la diferencia en la SLP a los 2 años fue mayor entre los pacientes con PET positivo respecto a negativo tras completar 6 ciclos de quimioterapia (del 27% frente 89% respectivamente) que tras 2 ciclos (50% frente el 90% respectivamente). 86 Análisis más recientes han confirmado el significado pronóstico del PET intermedio tras 2-3 ciclos de quimioterapia en estadios iniciales. En un estudio retrospectivo que incluyó a 147 pacientes en estadios iniciales, se comunicó un mejor valor predictivo para el PET intermedio tras 2 ciclos de ABVD en pacientes con estadios iniciales con factores pronósticos favorables 181 . Con una mediana de seguimiento de 45 meses, el 97,6 % de los pacientes con un PET negativo tras 2 ciclos permanecieron en RC, mientras que solo el 21% de pacientes con PET positivo permanecieron en RC tras una mediana de seguimiento de 28 meses. La SLP a los 9 años también fue significativamente mayor en aquellos pacientes con un PET negativo tras 2 ciclos de quimioterapia frente a los que tenían el PET positivo, del 94,7% frente al 31,3% respectivamente. La SG a los 9 años fue del 100% y del 85,2%, respectivamente (P=0,0001). En un una actualización del ensayo CALGB 50203, el uso del PET tras 2 ciclos de AVG permitía predecir la SLP en estadios iniciales I-II sin enfermedad bulky 182 .Tras una mediana de seguimiento de 3,3 años, según los criterios de Deauville, la SLP fue significativamente mayor entre los pacientes que tenían un PET negativo tras 2 ciclos frente a los que era positivo, con una SLP del 85% frente al 55% respectivamente (P=,0009). En este estudio también se observó que el uso combinado del PET/TAC tras 2 ciclos tenía un mejor valor predictivo para SLP en comparación con solo una de las pruebas. Basándose en los hallazgos más recientes, las principales guías recomiendan el uso de los criterios de Deauville para valorar la respuesta tras 2 o 4 ciclos de ABVD en pacientes que reciben tratamiento combinado y tras 2 ciclos en los que reciban quimioterapia exclusiva. En pacientes tratados con el régimen Stanford V, la determinación de la respuesta se realiza normalmente tras 8 ciclos de quimioterapia (8 semanas) antes del inicio de la IFRT. 87 Estadios I-II (con factores pronósticos desfavorables) y Estadios III-IV El uso del PET tras la quimioterapia ha mostrado ser un indicador del pronóstico en estos pacientes 183 , 184 . En 2 estudios prospectivos, el PET tras 2 ciclos de ABVD ha sido un factor pronóstico independiente para SLP en pacientes con estadios avanzados y afectación extranodal 185 .En un ensayo combinado de estos dos estudios prospectivos donde se incluyeron 190 pacientes con estadios IIIB-IVB y 70 pacientes con estadios IIA y factores pronósticos desfavorables, la SLP a los 2 años fue mejor en pacientes con PET negativo tras 2 ciclos de ABVD frente a los que presentaban un PET positivo, con unas cifras del 95% frente al 13% respectivamente 186 . Cerci y colaboradores 187 comunicaron unos resultados similares en un estudio prospectivo con 102 pacientes con estadios II-IV , con una EFS (event free survival) del 53% para pacientes con PET positivo tras 2 ciclos de ABVD y del 90,5% para los que era negativo (P<0,001). Un estudio retrospectivo internacional en LH confirmó que la respuesta por PET tras 2 ciclos de ABVD basándose en criterios de Deauville era predictorde supervivencia libre de fallo a tratamiento en pacientes con estadios IIB-IVB 188 . Se observó que la supervivencia libre a fallo de tratamiento a los 3 años fue del 95% para los pacientes con PET negativo (Deauville 1-3) y del 28% para los pacientes con PET positivo (Deauville 4-5). En otro ensayo retrospectivo con 81 pacientes con estadios I/II sin enfermedad bulky o estadios III-IV tratados con el régimen de Stanford V,se comunicó que la positividad por PET tras 8-12 ciclos de quimioterapia eraun predictor significativo de SLP. Con una mediana de seguimiento de 4 años, la SLP fue del 96% en aquellos con PET negativo comparado con el 33% para los que presentaron un PET positivo tras completar el tratamiento con quimioterapia 189 . Otros autores como Markova 190 demostraron que el PET intermedio tras 4 ciclos con el esquema BEACOPP es un sólido marcador pronóstico para SLP en pacientes con estadios iniciales y factores pronósticos desfavorables (estadios IIB con afectación mediastínica extensa o afectación extranodal) o estadios avanzados (III-IV). Con una mediana de seguimiento de 55 meses, la SLP a los 4 años fue del 96% para los que 88 presentaron el PET negativo tras 4 ciclos de quimioterapia frente a 78% de los que tuvieron el PET positivo (P=0,016). El grupo Israelí ha evaluado la utilidad del PET intermedio para desarrollar un tratamiento adaptado al riesgo y la respuesta en una pequeña cohorte de pacientes con estadios iniciales desfavorables y estadios avanzados. Avigdor y colaboradores evaluaron la respuesta adaptada al tratamientocon BEACOPP a dosis escalada seguido de ABVD en pacientes con estadio avanzado e índice pronóstico internacional (IPI) mayor o igual a tres 191 .De este modo, 45 pacientes fueron tratados inicialmente con 2 ciclos de BEACOPP y posteriormente evaluados por PET. Los pacientes con PET negativo recibían 4 ciclos de ABVD y los del PET positivo salían del estudio para valoración de un tratamiento de rescate. Con una mediana de seguimiento de 48 meses, la SLP y la SG fue del 78% y del 95% respectivamente, para los pacientes tratados con 4 ciclos adicionales de ABVD. El autor Dane evaluó una estrategia dirigida a una aproximación terapéutica adaptada a factores de riesgo con BEACOPP basándose en los resultados del PET en pacientes con estadios iniciales desfavorables y estadios avanzados. Los pacientes con enfermedad avanzada (estadios I-II con enfermedad bulky y síntomas B y estadios III-IV) con un IPI mayor o igual a 3 fueron tratados con 2 ciclos de BEACOPP escalado, y aquellos con un IPI igual o menor a 2 recibieron 2 ciclos de BEACOPP estándar y posterior reevaluación. Aquellos con PET positivo recibían 4 ciclos adicionales con BEACOPP escalado, mientras que los que tenían el PET negativo completaban tratamiento con 4 ciclos de BEACOPP a dosis estándar. La SLP a los 10 años fue del 83% para los pacientes con PET intermedio positivo y del 93% para los que el PET fue negativo 192 , 193 . Las recomendaciones de las principales guías clínicas nos dicen que, aunque el significado pronóstico del PET intermedio ha sido descrito en pacientes con estadios avanzados, el momento de realización del mismo es todavía incierto. También recomiendan incorporar los criterios de Deauville para valorar la respuestas por PET en aquellos pacientes con estadios I-II (desfavorables, con enfermedad bulky o no) y pacientes con estadios III-IV. Recomiendan realizar un PET intermedio tras 2 o 4 ciclos de ABVD o tras 4 ciclos de BEACOPP. En los pacientes en tratamiento con el régimen 89 Stanford V, la reevaluación de la respuesta se lleva a cabo normalmente tras completar los 8 o 12 ciclos de tratamiento antes del inicio de la radioterapia. 7.4 Seguimiento tras fin de tratamiento Las recomendaciones en el seguimiento no están respaldadas por un alto nivel de evidencia científica, al existir pocos datos y con una insuficiente monitorización de los efectos secundarios en pacientes con LH tras finalizar el tratamiento 194 . El seguimiento debe ser individualizado, basándonos en las características del paciente como su edad, el estadio de la enfermedad y la modalidad de tratamiento realizada. Las guías clínicas recomiendan un seguimiento al menos durante los primeros 5 años de modo más exhaustivo y desde entonces anualmente por el riesgo de complicaciones a largo plazo, incluyendo segundas neoplasias y enfermedades cardiovasculares. Se recomienda un examen físico y un análisis sanguíneo al menos de 3 a 6 meses los primeros 1-2 años y posteriormente cada 6 a 12 meses hasta el tercer año y desde entonces anualmente. Se recomienda la vacuna contra la gripe anual para todos los pacientes. Se deben realizar estudios de imagen para vigilar las localizaciones iniciales de la enfermedad 195 . Se debe realizar una prueba de imagen para estudiar el tórax, bien una radiografía torácica o un TAC de tórax, y un TAC de abdomen y pelvis cada 6 a 12 meses durante los primeros 2-3 años. El PET no se recomienda para el seguimiento de modo rutinario por el riesgo de falsos positivos. 8. MORTALIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS A LARGO PLAZO El desarrollo de segundas neoplasias, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo y problemas de fertilidad son los efectos secundarios de mayor relevancia en pacientes con LH. La incidencia de estos efectos tardíos es mayor cuanto mayor es el tiempo de seguimiento. El riesgo podría ser menor si comparamos los tratamientos actuales con los usados hace más de 10 años. 96 contra huésped en 18 pacientes (45%). El porcentaje de respuestas tras 3 meses del trasplante fue del 67% (21 (52%) en respuestas completas y 6 (15%) con respuestas parciales). La SG a los 2 años fue del 48% +/-10% y la SLP del 32% +/-10%. La refractareidad a la quimioterapia fue el único factor pronóstico adverso para SG y SLP. Los resultaros fueron especialmente favorables en pacientes que habían recibido un trasplante autólogo previamente y habían recaído de manera tardía (tras 12 meses o más) con una SG del 75% a los 2 años y SLP del 70%. Sin embargo, esta estrategia está en investigación, recomendándose eltrasplante alogénico como categoría 3 en las principales guías de práctica clínica para pacientes con enfermedad en recaída o refractaria 211 . Muchos investigadores han desarrollado modelos pronósticos para predecir los resultados en pacientes en recaída o refractarios tras quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo. Brice y colaboradores usaron el intervalo entre el fin del tratamiento y la recaída ( 12 meses o menos) y la afectación extranodal en recaída como factores pronósticos adversos para predecir los resultados de 280 pacientes que iban a ser tratados con quimioterapia a altas dosis y trasplante. La SLP fue del 93%, 53% y 43 % respectivamente para pacientes con 0,1 o 2 factores de riesgo 212 . En otro estudio de Moskowitz, se identificaron las localizaciones extranodales, la duración de la RC de menos de 1 año, la presentación de enfermedad refractaria y los síntomas B como factores pronósticos adversos para supervivencia después del trasplante 213 . En los pacientes sin ningún factor o con un solo factor de riesgo, la SLP a los 5 años fue del 83% y la SG del 90 %, con un decremento en un 10% y un 25% si se presentaban todos los factores de riesgo. Este modelo pronóstico ha sido usado en el planteamiento del tratamiento en las recaídas en pacientes con LH para detectar aquellos con un peor pronóstico y de este modo mejorar la SLP 214 . En un estudio retrospectivo con 422 pacientes en recaída, el grupo del GHSG identificaron el tiempo hasta la recaída, el estadioclínico en la recaída y la presencia de anemia en recaída como factores de riesgo independiente para desarrollar una escala pronóstica que clasificase a los pacientes en 4 subgrupos con una diferencia significativa en SG205. Recientemente, los investigadores del grupo GEL/TAMO identificaron la presencia de enfermedad bulky al diagnóstico, la duración reducida de la primera RC (menos de 1 97 año), la presencia de enfermedad detectable en el trasplante y la presencia de más de 1 afectación extranodal como factores pronósticos de SG 215 . Otros estudios han identificado períodos cortos entre el diagnóstico y el trasplante o el estatus de la enfermedad en el trasplante 216 como factores pronósticos en SLP y SG. El estatus funcional pretrasplante por imagen también se ha identificado como factor predictor de recaída y refractariedad, una cuestión que se ha respaldado por los trabajos de Jabbour 217 , Mocikova 218 , Smeltzer 219 y Moskowitz 220 . 9.1.2 Quimioterapia e inhibidores m-tor en segunda línea En numerosos estudios se ha observado la importancia de la citorreducción con una segunda línea de quimioterapia previa al uso de quimioterapia a altas dosis y trasplante autólogo, destacando los estudios llevados a cabo por Philips, 221 The International ChIVPP Treatment Group 222 ,Corwill 223 , Aparicio 224 ,Martín 225 , Jostin 226 y Abali 227 . Regímenes nuevos como el GVD 228 (gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal), IGEV 229 (ifosfamida, gemcitabina y vinorelbina) y GCD 230 (gemcitabina, carboplatino y dexametasona) son efectivos en LH en recaída o refractarios, aunque ninguno de ellos se haya estudiado en estudios randomizados. Bendamustina, lenalidomida y everolimus también han mostrado ser fármacos activos en pacientes con LH en recaída o refractarios. En un ensayo fase II con 36 pacientes que no eran candidatos a TAMO o que habían recaído a pesar del trasplante y que recibieron tratamiento con bendamustina, se observó un 56% de respuestas (33% fueron RC y un 19% RP) con una mediana de duración de la respuesta de 5 meses 231 . Los efectos secundarios grado 3 fueron infrecuentes, destacando la trombopenia (20%), anemia (14%) e infecciones (14%). Otros fármacos como la lenalidomida y everolimus, también han mostrado su actividad como agentes únicos en una pequeña cohorte de pacientes con LH en recaída o refractarios. En un fase II multicéntrico con 36 pacientes (de los que hasta un 87 % habían recibido previamente TAMO) tratados con lenalidomida , se observó un ORR del 19 % , siendo el tratamiento bien tolerado y destacando como efectos secundarios más frecuentes la neutropenia 47%, anemia 29% y trombopenia 18% 232 . 98 En cuanto al inhibidor m-tor everolimus, en un fase II se comunicó un ORR del 47%, con una adecuada tolerancia al tratamiento 233 . 9.1.3 Nuevas dianas: Anti CD 30 El LH y el linfoma anaplásico de células grandes son las dos neoplasias que más comúnmente expresan el antígeno CD30. Numerosas terapias diana con anticuerpos monoclonales frente a CD 30 han sido estudiadas. En un intento por mejorar las actividad tumoral de la terapia anti CD 30, un agente antitubulina, el MMAE (agente monometil auristatin E) se adjuntó al anticuerpo antiCD30 mediante una enzima produciéndose de este modo el fármaco-anticuerpo conjugado brentuximab vedotin. Una vez se libera el fármaco activo (MMAE), éste se une a la tubulina impidiendo la formación de microtúbulos y de este modo se inhibe el ciclo celular en la fase G2/M y se produce la apoptosis celular 234 . Éste demostró su actividad en un ensayo fase I para pacientes en recaída o refractarios CD 30 positivos que habían recibido una media de al menos 3 regímenes de quimioterapia previos y de los que el 73% habían sido tratados con TAMO 235 . En el estudio SNG-30 se evaluaron a pacientes con LH y linfoma anaplásico de células grandes, observándose una buena tolerancia al tratamiento, aunque sin observarse respuestas en los pacientes con LH mientras que en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes se obtuvo respuesta en 7 de 41 pacientes, con un 5% de respuestas completas y 12% de respuestas parciales 236 . En un ensayo fase II multicéntrico con 102 pacientes en recaída o refractarios con LH tras trasplante, brentuximab vedotin consiguió un 75% de respuestas con un 34% de respuestas completas, tras una mediana de seguimiento de 1,5 años. La mediana de SLP para todos los pacientes fue de 5,6 meses y para los que habían presentado una RC de 20,5 meses 237 . Entre los efectos secundarios destacaron neuropatía sensitiva periférica, náuseas, fatiga, neutropenia y diarrea. Basándose en los resultados de este estudio, la FDA aprobó brentuximab vedotin para el tratamiento de LH en pacientes que presentaban fallo tras el trasplante o al menos a 2 regímenes de quimioterapia y que no 99 eran candidatos a trasplante. Brentuximab vedotina también ha sido estudiado en combinación con drogas de quimioterapia observándose un efecto sinérgico 238 . 9.1.4 Radioterapia y tratamientos combinados El grupo del GHSG comunicó los resultados de un estudio en el que la segunda línea con RT puede ser efectiva en un selecto grupo de pacientes que recaen o son refractarios 239 .Se comunicó una SLP a los 5 años del 28% y una SG del 51%. Los síntomas B y el estadio en el momento del diagnóstico fueron identificados como factores pronósticos significativos para SG. Moskowitz demostró la eficacia del tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia en segunda línea para pacientes refractarios o en recaída. Con una mediana de seguimiento de 43 meses, el porcentaje de respuestas para ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) con IFRT fue del 88% y la EFS para pacientes que recibieron trasplante del 68%. La segunda línea con RT puede ser efectiva en aquellos pacientes que tienen un buen performance status en estadios limitados, recaídas tardías y que no presentan síntomas B. También puede ser un tratamiento eficaz de rescate para los pacientes con estadios iniciales I-II que han sido tratados con quimioterapia exclusiva y recaen en las localizaciones iniciales. 9.1.5 Recomendaciones de las guías clínicas En resumen, el everolimus está incluido como una opción terapéutica en segunda línea de tratamiento en LH en recaída o refractario. La bendamustina y lenalidomida son opciones terapéuticas en tercera línea de recaída o refractarios. En el caso de brentuximab vedotin, es una opción terapéutica en recaída o refractarios tras trasplante o al menos tras 2 regímenes de quimioterapia. Las principales guía clínicas nos recomiendan realizar una biopsia antes de iniciar tratamiento en la enfermedad refractaria. Aunque la citorreducción y trasplante son opciones adecuadas, en ocasiones las circunstancias clínicas pueden favorecer el uso de RT o quimioterapia y RT. La quimioterapia a dosis convencionales puede preceder al trasplante como opción terapéutica. La ISRT se recomienda cuando las zonas de recaída 100 no han sido radiadas previamente. En pacientes que no se han radiado previamente, TLI puede ser un tratamiento complementario al trasplante de médula ósea 240 . Al finalizar la segunda línea de quimioterapia se debe evaluar la respuesta mediante PET. Si el score de Deauville 1-3 se recomienda tratamiento con trasplante de médula ósea o bien observación (realizándose en períodos de seguimiento cortos cada 3-6 meses hasta que el score de Deauville sea 1-2 o hasta que no exista evidencia de progresión tras 12 meses o más) si el trasplante estuviera contraindicado. Si el score de Deauville es 4 ó 5, otras segundas líneas de tratamiento como ISRT o quimioterapia con ISRT deben plantearse. Otra alternativa en aquellos con un Deauville 4 es el tratamiento con trasplante de médula ósea (TAMO). Si tras la nueva línea de tratamiento el score de Deauville es 1-4, se puede plantear TAMO u observación (esto último en pacientes con RC y en los que está contraindicado el TAMO) y posteriormente PET. En aquellos casos con Deauville 5, se debe valorar tratamiento con ISRT o una nueva línea de quimioterapia. Brentuximab vedotin es una opción para los pacientes con score de Deauville 4 o 5 tras segunda línea de quimioterapia con o sin RT. Algunos estudios han sugerido que los pacientes con RC a segunda línea de tratamiento antes del TAMO o aquellos que son quimiosensibles en segunda línea presentan mejores resultados al TAMO comparados con los que son refractarios. Moskowitz et al 241 comunicaron que la EFS, SLP y SG fueron significativamente mejores para los pacientes que respondían a segunda línea de quimioterapia (60 %, 62% y 66% respectivamente) en comparación con aquellos con malas respuestas (19%, 23% y 17%, respectivamente; P<0,001). Otro estudio más reciente ha comunicado resultados semejantes 242 ; la SG a los 5 años fue del 79% para los que tenían RC, del 59% para pacientes con RP y los refractarios del 17% (P<0,0001), con una SLP del 69%, 44% y 14 % respectivamente (P<0,001). Las principales guías clínicas recomiendan que los pacientes que son refractarios a segunda línea de quimioterapia no deben recibir TAMO y los pacientes refractarios pero que son sensibles tras 2 segundos regímenes de quimioterapia podría valorarse tratamiento con brentuximab vedotin previo al TAMO a pesar de ser candidatos a quimioterapia. Por tanto, los pacientes que recaen tras TAMO o tras 2 líneas de 101 quimioterapia podrían ser tratados con brentuximab vedotin, independientemente de que sean candidatos a TAMO. En recaída, las guías clínicas afirman que una segunda línea de quimioterapia es una opción terapéutica para cualquier paciente, independientemente de cuánto tiempo haya pasado desde la remisión inicial 243 . No obstante, algunos ensayos también han sugerido que la segunda línea de quimioterapia puede no ser esencial antes del TAMO en pacientes con enfermedad residual mínima en recaída 244 . En aquellos pacientes seleccionados con intervalos prolongados libres de progresión y con otras características favorables, la selección de una segunda línea de quimioterapia puede individualizarse. La sospecha de una recaída debe confirmarse con biopsia. Se puede realizar observación (con períodos de seguimiento cortos por PET) si la biopsia es negativa. El reestadiaje mediante biopsia de médula ósea se recomienda para aquellos pacientes que la presentaron positiva previamente. Una segunda línea de quimioterapia se recomienda para todos los pacientes que han presentado recaída tras un tratamiento inicial con quimioterapia o con modalidad combinada de quimioterapia y radioterapia. La segunda línea de tratamiento con quimioterapia con o sin ISRT es la opción de elección en estadios IA-IIA que recibieron tratamiento inicial con quimioterapia exclusiva y han presentado recaída en las zonas de localización inicial. ISRT exclusiva puede ser apropiada en pacientes seleccionados. Pacientes con un score de Deauville 1-3 tras la reevaluación de la segunda línea de tratamiento deben ser tratados con TAMO o bien en pacientes seleccionados seguimiento estrecho. Si el Deauville es 4-5 deben ser manejados como enfermedad refractaria. 9.2 Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular El LHPLN en pacientes con enfermedad refractaria o en recaída puede ser manejado con una segunda línea de tratamiento semejante a la descrita para el LH clásico. No obstante, algunos pacientes pluripatológicos pueden beneficiarse de tratamientos más indolentes. El rituximab podría considerarse como una segunda línea en pacientes en recaída o refractarios. Debe individualizarse siempre la elección del tratamiento al no 102 existir datos que nos permitan apoyar una estrategia terapéutica determinada por presentar mejores resultados. En los pacientes asintomáticos la opción de observación es una estrategia válida en los que son refractarios, mientras que los pacientes sintomáticos deberían recibir tratamiento con una segunda línea de quimioterapia y reestadiaje por PET. No se necesitará más tratamientos si el score de Deauville es 1-3. Sin embargo, si el score es 4-5 debería plantearse un nuevo esquema. La quimioterapia, el rituximab y la radioterapia son opciones a tener en cuenta, solas o combinadas, como segunda línea de tratamiento. El tratamiento de mantenimiento con rituximab durante 2 años es una opción para pacientes que han recibido tratamiento exclusivo con rituximab. Las recaídas tardías o la transformación a LDCGB han sido comunicadas en pacientes con LHPLN en diversos trabajos como los liderados por Miettinen 245 o Huang 246 . En un estudio con 95 pacientes diagnosticados de LHPLN 247 , con una mediana de seguimiento de 6,5 años, la transformación hacia un linfoma agresivo ocurrió en 13 pacientes con un riesgo a los 10 años del 7 % y a los 20 años del 30 %. Si se sospecha recaída, volver a realizar una biopsia debe considerarse como regla general para descartar posible transformación a un linfoma agresivo. 103 104 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 105 112 2.2Tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin La idiosincrasia del tratamiento realizado en nuestros hospitales se basa en el uso de la quimioterapia tanto en estadios iniciales como avanzados, evitando la administración de radioterapia siempre que era posible obviarla, quedando su administración limitada a pacientes con enfermedad bulky y a aquellos con respuestas parciales tras la finalización de la quimioterapia. Las dosis de quimioterapia usadas en el esquema ABVD son las mismas desarrolladas por Bonadonna12, administrándose los días 1 y 15 cada 28 días: doxorrubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2 y dacarbacina 375 mg/m2. Según las toxicidades hematológicas o de otro tipo se realizaba un ajuste de las dosis. En el caso de los estadios I y II, donde era frecuente la necesidad de retraso de administración del ciclo o disminución de dosis, a partir de 1995 se utilizan estimulantes de colonias (G-CSF). En un ensayo realizado en nuestro centro 248 con 56 pacientes en estadios iniciales de linfoma de Hodgkin, cuyo propósito fue determinar el efecto del factor estimulante de colonias granulocíticas para mantener la intensidad de dosis de la quimioterapia, se observó que 30 pacientes tuvieron que recibir profilaxis secundaria con G-CSF por neutropenia febril o retraso en la administración del tratamiento (número de neutrófilos absoluto menor de 1000). Los resultados mostraron que tras la administración de G-CSF, 25 de los pacientes no volvieron a precisar retrasos en la administración de la quimioterapia y que tan solo 1 paciente presentó neutropenia febril. Por otra parte, en aquellos pacientes donde existían síntomas respiratorios que pudieran orientar a una posible toxicidad por bleomicina, ésta era interrumpida o se reducía su dosis. En cuanto a los esquemas de quimioterapia, además del esquema ABVD, una minoría de pacientes de nuestra serie recibieron otros esquemas como MOPP, esquemas híbridos e incluso monoterapia con ciclofosfamida en los casos de elevada fragilidad. Finalmente destacar un evento importante de nuestra serie, la incorporación a comienzos de 2006 del PET, valorándose su uso para establecer la estrategia de tratamiento, con el objetivo de disminuir el número de ciclos de quimioterapia y la 113 necesidad de radioterapia de consolidación. Esta estrategia terapéutica fue avalada posteriormente por dos ensayos aleatorizados norteamericanos. Estadios iniciales sin enfermedad bulky En un estudio piloto realizado en nuestro centro, donde se buscaba una alternativa al tratamiento con radioterapia exclusiva o al tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia, se incluyeron 23 pacientes con estadios iniciales I o II entre el año 1990 y 1994. Estos pacientes fueron tratados con 6 ciclos de quimioterapia con el esquema ABVD (6 de los cuales recibieron radioterapia por bulky mediastínico). Los resultados del estudio fueron excelentes, con una supervivencia global del 95% a los 42 meses y con 20 pacientes que presentaron una respuesta completa tras 6 ciclos de tratamiento 249 . En un segundo estudio se incluyeron 95 pacientes con estadios I-II que recibieron tratamiento con 6 ciclos de quimioterapia con esquema ABVD (15 de los cuales recibieron radioterapia por presentar bulky mediastínico). En esta ocasión los resultados volvieron a ser excelentes, observándose tras 6 ciclos un 94% de respuestas completas, con una supervivencia global del 96% a los 7 años. Tras la publicación de este estudio en 2004, se incluyó en nuestras guías de práctica clínica el uso de quimioterapia exclusiva con ABVD como alternativa a los tratamientos que conllevaban radioterapia, evitando su uso siempre que era posible, quedando su administración indicada en forma de campo afecto en aquellos casos donde existía enfermedad residual o respuesta incompleta tras finalizar la quimioterapia y en los estadios iniciales de linfoma hodgkin no clásico de predominio linfocítico nodular (LHPLN)115,116. Estadios iniciales con enfermedad bulky En nuestro servicio estos pacientes fueron tratados con la modalidad de tratamiento combinado según quimioterapia con 6 ciclos de ABVD y posteriormente radioterapia complementaria (30-36 Gy) sobre masa bulky. 114 Estadios III-IV A partir de los estudios publicados por Bonadonna12 y Canellos94 con el esquema ABVD y otros ensayos con esquemas híbridos, se incorporaron en nuestras guías de práctica clínica el uso de 8 ciclos de quimioterapia en estadios III-IV. Solo los pacientes con enfermedad bulky o enfermedad residual tras quimioterapia recibieron radioterapia. A partir de 1992 se establecen 6 ciclos en estadios III A o IIIB sin características de riesgo y ausencia de enfermedad bulky y 8 ciclos en estadios IIIB con factores de riesgo o enfermedad bulky y estadios IV. En aquellos pacientes cuyo tratamiento planeado fueron 6 ciclos pero que no presentaron respuesta completa en la evaluación intermedia (tras 4 ciclos), se completó tratamiento hasta 8 ciclos. Con la incorporación del PET, la estrategia terapéutica se basó en la respuesta obtenida tras la reevaluación en el 4º ciclo, de forma que aquellos pacientes que presentaban una respuesta completa recibían un total de 6 ciclos mientras que los que no recibían un total de 8 ciclos. 2.3 Evaluación durante el tratamiento y seguimiento En los pacientes con estadios iniciales, la evaluación constaba de una prueba de imagen mediante TAC valorando la respuesta tras 2 ciclos de quimioterapia y a fin de tratamiento. En los estadios avanzados, la evaluación se solicitaba tras 4 ciclos y al finalizar los 6-8 ciclos de quimioterapia. Si existían sospechas de progresión, las pruebas de imagen se adelantaban. En aquellos pacientes que recibieron radioterapia, se evaluaban al concluir el tratamiento y se solicitaba un TAC a las 6 semanas de finalización de la radioterapia. Una vez completado el tratamiento, se realizó un seguimiento de los pacientes en la consulta de Linfomas del Hospital Clínico de Málaga y del Hospital Costa del Sol de Marbella. Algunos pacientes, en función de la localización de su domicilio, también fueron seguidos en el Hospital Básico de la Serranía de Ronda. Este seguimiento se realizó mediante una anamnesis, exploración física, analítica (con hemograma, perfil 115 hepático y renal, VSG y beta-2-microglobulina) y TAC cervical-torácico-abdominalpélvico. Durante los 2 primeros años se realizó cada 3 meses y desde entonces cada 6 meses. A partir de los 5 años, el seguimiento se espaciaba a un control anual con radiografía de tórax, ecografía abdominal y evaluación física, alternándose estas pruebas de imagen con TAC en pacientes con mayor riesgo de recaída. Finalmente, desde los 10 años en adelante el control se realizaba prestando atención a las posibles complicaciones tardías, prestándose especial atención a la detección de enfermedad cardiovascular, segundas neoplasias, hipotiroidismo e infecciones pero sin que existiese un protocolo específico al respecto. 3. SELECCIÓN DE PACIENTES Y RECOGIDA DE DATOS Todos los pacientes formaban parte de una serie histórica. Tras la identificación de los casos, se realizó una recogida de datos de modo retrospectivo utilizando historias clínicas de los pacientes como fuente de información. 3.1. Bases de datos de pacientes El primer registro de pacientes utilizado en nuestro estudio pertenece al Servicio de Oncología Médica del Hospital Virgen de la Victoria de Málaga, un registro informático donde se recogían los datos de filiación y diagnostico tras la primera visita del paciente a oncología. La segunda fuente consultada fue la base de datos propia de la consulta de Linfomas del Servicio de Oncología del Hospital Costa del Sol de Marbella, a través de un registro informatizado prospectivo donde se recogían los datos de filiación y diagnóstico. La tercera fuente de datos fue el registro del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Virgen de la Victoria de Málaga, donde se incluyeron todas las muestras estudiadas desde la apertura del centro. En esta base de datos se asignaba a cada muestra 116 un número basado en el año y orden de entrada al servicio de anatomía patológica. Al tiempo de su consulta, todas las muestras se encontraban informatizadas y podían consultarse con el número de historia del paciente. Los registros no informatizados y almacenados en papel fueron consultados manualmente. Una vez identificados todos los posibles casos de LH incluidos en las tres fuentes descritas, para eliminar los casos duplicados, se contrastaron los datos de filiación, fechas de nacimiento, números de historia hospitalaria y números de la seguridad social. 3.2 Recogida de datos En Enero de 2010 se inicia el proceso de solicitud y revisión de las historias clínicas de los pacientes seleccionados con enfermedad de Hodgkin, almacenadas en su mayoría en el servicio de Documentación Clínica del Hospital Clínico Virgen de la Victoria. En el caso de los pacientes del Hospital Costa del Sol, la recogida de datos se realiza a través de la revisión de la historia clínica electrónica de este centro. Los datos de los pacientes se recogían en formato papel y posteriormente eran transferidos a una base de datos informatizada codificándose para proteger la identidad de los pacientes. Aquellos pacientes cuya historia clínica no fue posible encontrar, así como los que no tenían un diagnóstico anatomopatológico de LH o presentaban un diagnostico distinto al de LH fueron excluidos. Los datos recogidos se describen a continuación: Datos demográficos: Se recogieron los datos referentes a sexo, edad y fecha de nacimiento. Datos clínicos: Se seleccionaron los datos de la fecha de diagnóstico de acuerdo con el informe de anatomía patológica donde se confirmaba el diagnóstico de LH. Además se recogió la edad al diagnóstico y la existencia de síntomas B clásicos antes de comenzar con el tratamiento. También se incluyeron los datos de fecha de inicio de tratamiento y de finalización del mismo, junto con el plan de tratamiento planeado y el esquema de quimioterapia utilizado, así como el número de ciclos de quimioterapia recibidos. También se incluyeron los estadios clínicos según la clasificación de Ann Arbor- 117 Cotswolds, número de áreas ganglionares afectadas, localización supra o infradiafragmática y afectación extranodal. Recogimos la presencia de enfermedad bulky también según los criterios de Ann-Arbor así como su localización mediastínica o extramediastínica. De los parámetros analíticos previos al inicio de tratamiento se recogieron el hemograma, incluyéndose las cifras de hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y plaquetas; la VSG, la fosfatasa alcalina, la beta-2-microglobulina, albúmina y LDH. En aquellos pacientes que recibieron radioterapia, tanto en nuestro centro como en otros centros de la provincia (Hospital Regional Carlos de Haya), se recogieron los datos disponibles en la historia clínica de fecha de inicio y fin de la misma, tipo de campo y dosis total. Datos de la evolución: se recogieron los datos de respuesta al tratamiento inicial planeado, incluyéndose la respuesta a la quimioterapia según respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) y no respuesta o progresión según los criterios de Cotswolds69 o los criterios de Cheson de 1999166. También recogimos la respuesta en los pacientes que recibieron radioterapia clasificándose de igual manera que la quimioterapia. Por otra parte se recogieron los eventos, definidos como progresión, refractareidad al tratamiento, recaída o muerte, y la fecha de los mismos. El tiempo de supervivencia libre de progresión o fallo al tratamiento (SLP) se definió como el tiempo transcurrido desde el inicio del primer tratamiento hasta la progresión/recaída del linfoma o la muerte por cualquier causa. Los pacientes que no recayeron y permanecen vivos fueron censurados para la SLP en la fecha de último seguimiento. Además de la fecha de último seguimiento, también se incluyó el estado del paciente según: vivo sin enfermedad (VSE), vivo con enfermedad (VCE), muerto sin enfermedad (MSE) y muerto con enfermedad (MCE), así como la fecha y la causa de muerte. La supervivencia global (SG) y la supervivencia específica por Linfoma de Hodgkin (causa específica, SCE) se calcularon desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte por cualquier causa o por el Linfoma de Hodgkin (incluyendo los fallecidos por toxicidad aguda del tratamiento). Los pacientes vivos al último seguimiento fueron censurados para la SG y los pacientes bien vivos o muertos por una causa diferente del Linfoma e Hodgkin o toxicidad aguda fueron censurados a la fecha del último seguimiento para la SCE. 118 Datos de las recaídas de los pacientes: en aquellos pacientes que presentaron una recaída o progresión de la enfermedad se recogieron los datos sobre la fecha de recaída, tipo de recaída en función del tiempo desde la respuesta completa y la recaída, tipo de tratamiento administrado, respuesta al mismo y evolución posterior. La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global o causa específica desde la recaída se calcularon de forma similar a la SLP, SG y SCE tras tratamiento inicial, pero desde la fecha de inicio del primer tratamiento de rescate. Finalización de la recogida de datos: se completó la recogida de datos de la serie inicial en diciembre de 2013. Actualizaciones del seguimiento: se realizó en 2 ocasiones, enero de 2015 y julio de 2015, contando con la ayuda de la Dra. Bella Isabel Pajares (Hospital Virgen de la Victoria de Málaga), la Dra. Nuria Ribelles (Hospital Virgen de la Victoria de Málaga), la Dra. Cristina Quero Blanco (Hospital Virgen de la Victoria de Málaga), el Dr. Emilio Alba Conejo (Hospital Virgen de la Victoria de Málaga) y el Dr. Antonio Rueda Domínguez (Hospital Costa del Sol). 4. MÉTODOS ESTADÍSTICOS Se realizó un control de la información obtenida a través de un análisis exploratorio para observar si existían datos incoherentes así como la ausencia de los mismos. Una vez que detectamos dichos datos se localizaron las historias clínicas del paciente para poder contrastar la información y corregirla si era necesario. El análisis estadístico se realizó mediante el programa informático SPSS versión 19.0. 119 4.1. Análisis univariante de las variables Se realizó un análisis de las variables continuas como tales siempre que era posible, y éstas también fueron transformadas en variables categóricas y/o binomiales según los valores descritos en la literatura, los puntos de corte para la normalidad. Se estudiaron las asociaciones estadísticas en los análisis para comparar los grupos teniendo en cuenta la distribución de las variables a estudio a través de técnicas de análisis univariante, que fueron las siguientes: χ2 de Pearson, la prueba de tendencia lineal de Mantle-Cox y el test exacto de Fisher. 4.2. Análisis de la supervivencia En este análisis se usó el método de Kaplan-Meier para el estudio las curvas de supervivencia y la elaboración de las tablas de supervivencia. En cuanto a los tiempos a la supervivencia se determinaron y analizaron según se describe: - La supervivencia libre de progresión (SLP) se calculó desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de progresión o recurrencia de la enfermedad o muerte por cualquier causa. En aquellos pacientes que no presentaron un evento se censuró el seguimiento a la fecha del último seguimiento. - El tiempo de supervivencia específica por Linfoma de Hodgkin o causa específica (SCE) se determinó desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por Linfoma de Hodgkin o por toxicidad aguda del tratamiento. Cuando la causa de muerte fue otra el seguimiento fue censurado a la fecha de la muerte. En los pacientes que no fallecieron por Hodgkin o toxicidad aguda se censuró el seguimiento a la fecha del último seguimiento. -La supervivencia global (SG) se determinó desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. Aquellos pacientes que no fallecieron se censuró el seguimiento a la fecha de último seguimiento. 120 RESULTADOS 121 128 (ciclofosfamida o clorambucilo) por enfermedad avanzada y comorbilidad. Los datos son resumidos en la tabla 13. Tabla13. Tipo de tratamiento recibido según estadio y presencia de síntomas B N % IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA VIB Quimioterapia 248 73,2 15 4 71 31 33 31 15 48 Radioterapia 7 2,1 6 0 1 0 0 0 0 0 QT + RT 84 24,7 7 2 35 17 8 4 4 7 ABVD 317 93,5 19 6 106 43 39 32 18 54 La mediana de ciclos de quimioterapia con ABVD fue 6. De los pacientes que recibieron radioterapia, 91 la recibieron como parte del tratamiento inicial, bien por enfermedad bulky o por la persistencia de enfermedad residual tras la finalización de la quimioterapia. El tipo de radiación recibida fue en su mayoría (n=90) sobre campo afecto y el resto de pacientes fueron tratados con la modalidad de campo extendido, estos últimos tratados casi en su totalidad antes del año 2000. La mediana de dosis administrada fue de 36 Gy. En cuanto al tratamiento de rescate de las recidivas, éste se estratificó según: recaída en una única área nodal supradiafragmática, con tamaño máximo de 4 cm, una VSG normal, y síntomas B fueron tratados con radioterapia (si el tratamiento primario no había incluido irradiación). Los pacientes que no cumplían estos criterios recibieron quimioterapia de rescate convencional seguida de consolidación con HDC y trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos (TAMO) si el paciente cumplía criterios para el mismo. 129 3. EFICACIA DEL TRATAMIENTO Y SUPERVIVENCIA A continuación se exponen los resultados obtenidos de los pacientes con Linfoma de Hodgkin tratados en nuestra serie. Los datos obtenidos se presentan en secciones en función de estadios, su clasificación según las escalas pronósticas y también se detallarán los datos globales. En la parte final se mostrarán los resultados del tratamiento de rescate tras progresión. 3.1 Resultados de los pacientes de la serie 3.1.1 Datos de la tasa de respuestas obtenidas De los 339 pacientes se observó que 277 alcanzaron una respuesta completa tras el tratamiento inicialmente planeado con radioterapia exclusiva, quimioterapia exclusiva o modalidad combinada de quimioterapia seguida de radioterapia en pacientes con enfermedad bulky. Entre los 62 pacientes que no alcanzaron una respuesta completa tras el tratamiento inicialmente planeado se incluían 11 pacientes que habían progresadodurante el tratamiento, 5 pacientes que habían fallecido durante el tratamiento y no pudo evaluarse el tipo de respuesta y 46 pacientes con respuestas incompletas. De los pacientes que no alcanzaron una respuesta completa tras el tratamiento inicial planeado 11 tenían enfermedad bulky. 3.1.2 Análisis de las recidivas/progresiones Con una media de seguimiento de 8,9 años y una mediana de seguimiento de 7,5 años, se observaron los siguientes datos referentes a los pacientes diagnósticados de linfoma de Hodgkin de nuestra serie. En las recaídas, se establecieron 3 grupos en función de la clasificación de Josting: 17 recaídas refractarias (< 3 meses de fin de tratamiento) donde se incluían 11 casos que progresaron durante el tratamiento y de los que 6 fallecieron por linfoma de Hodgkin, 25 recaídas tempranas (entre 3 meses y 12 meses de fin de tratamiento) y 47 recaídas tardías (> 12 meses de fin de tratamiento). Entre los que 130 presentaron recaídas tardías, 23 fueron antes de los 3 primeros años tras la finalización del tratamiento inicial, 18 entre los 3 a 10 años y 6 posteriores a los 10 años. En el análisis por estadios, los pacientes con estadios iniciales presentaron 29 recaídas, la mayoría de ellas tardías (n=16) mientras que en los pacientes con estadios avanzados el número total de recaídas fue de 49 de las cuales 31 fueron recaídas tardías. Según la clasificación pronóstica para estadios iniciales, el número de pacientes con recaída fue mayor en los de pronóstico desfavorable con 19 recaídas frente a 10 recaídas en el grupo de pronóstico favorable. Finalmente, en los pacientes que recibieron radioterapia, el número de recaídas fue menor con 31 pacientes frente a 47 pacientes del grupo que no recibió radioterapia, la mayoría de ellas recaídas tardías. 3.1.3 Supervivencia libre de progresión La supervivencia libre de progresión a 5 y 7 años fue del 73,3 % y 70,3% respectivamente. Se observó que la SLP a los 5 años era menor en pacientes con mayor estadio de Ann Arbor según: estadios inicialesI-II del 80,5% frente a estadios avanzados III-IV del 64,3 % (prueba de Mantle-Cox, p<0,05). Tiempo Progresión (desde inicio de Qx) 300250200150100500 Supervivencia acum 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 III-IV-censurado I-II-censurado III-IV I-II Estadio al diagnóstico Funciones de supervivencia Figura 9. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión de acuerdo con estadio (n=339). Tiempo (meses) Proporción de supervivientes Estadio al diagnóstico 131 A.SLP en estadios I-II y clasificación pronóstica de la GHSG De los 189 pacientes con estadios iniciales, se seleccionaron 34 en estadios I y 155 en estadios II para determinar la SLP clasificándose según pronóstico favorable o desfavorable, en función de los criterios del GHSG. Se observó que en los pacientes con pronóstico favorable la SLP a los 5 años fue superior aunque no significativamente en comparación con los de pronóstico desfavorable (83% frente al 78,6%, prueba de Mantel-Cox, p=0,250). Tiempo (meses) 300 250 200 150 100 50 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Temprano desfavorablecensurado Temprano favorablecensurado Temprano desfavorable Temprano favorable Estadio segúnGHSG Funciones de supervivencia Proporción de supervivientes Figura 10. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión en estadios iniciales de acuerdo con clasificación pronóstica (n=189). 132 B. SLP en estadios III-IV e índice pronóstico internacional (IPI) De los 150 pacientes seleccionados con estadios avanzados para el estudio de la supervivencia libre de progresión que se clasificaron según el score del índice pronóstico internacional (IPI) observándose 39 pacientes presentaban un bajo riesgo (puntuación 0-1), 85 un riesgo intermedio (puntuación 2-4) y 26 eran de alto riesgo (puntuación 5-6), mostrando diferencias significativas entre las distintas categorías pronósticas (prueba de Mantle-Cox, p<0,05). A los 5 años la SLP fue en los pacientes de bajo riesgo del 86,2%, para los de riesgo intermedio del 63,7% y para los de alto riesgo del 34,2% respectivamente, observándose una disminución de la misma según los pacientes presentaban más factores de riesgo. Tiempo (meses) 300 250 200 150 100 50 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Riesgo alto-censurado Riesgo intermediocensurado Bajo riesgo-censurado Riesgo alto Riesgo intermedio Bajo riesgo Clasificación IPI Figura 11. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión en estadios avanzados de acuerdo con IPI (n=150). Proporción de supervivientes 133 3.1.4 Evolución de las recidivas: tasas de respuesta, supervivencia libre de progresión y estratificación pronóstica Analizamos la evolución tras recibir el tratamiento de rescate de los pacientes que presentaron recidiva o progresión tras la finalización de tratamiento. La mediana de edad de estos pacientes fue de 32,5 años y un 57,7% eran hombres. Al diagnóstico, la mayoría de los casos correspondieron a esclerosis nodular (54%) y celularidad mixta (23,1%). Se observaron 17 pacientes refractarios (<3 meses desde fin de tratamiento), 25 recaídas tempranas (< 12 meses desde fin de tratamiento) y 47 recaídas tardías (> 12 meses desde fin de tratamiento). De los pacientes, 13 tuvieron más de 1 recaída. Los resultados de las respuestas al tratamiento de la recaída fueron un 51,3% de respuestas completas, 34,7% de respuestas parciales y un 11,5% de casos refractarios. De los pacientes tratados con radioterapia exclusiva todos ellos alcanzaron una RC y según el último seguimiento todos estos pacientes seguían vivos y libres de enfermedad. En 40 pacientes el tratamiento de rescate fue con quimioterapia a dosis convencionales, obteniéndose un 70% de respuestas (de ellos una RC en 32,5% y con RP un 37,5%). En el último seguimiento de este grupo de pacientes tratados con quimioterapia de rescate se observó que 22 fallecieron por LH. De los 31 pacientes que recibieron quimioterapia de rescate seguidos de consolidación con BEAM y TAMO, alcanzaron una RC radiológica 20 pacientes y el resto presentaron RP. De estos pacientes tratados con TAMO, en el último seguimiento se observaron 6 muertes por LH. Con una mediana de seguimiento de 96,5 meses la SLP a los 5 y 7 años fue del 55,4% y 44%, respectivamente. 3.1.5 Supervivencia Global (SG) La supervivencia global (SG) en nuestra muestra (n=339) fue a los 5, 10, 15 y 20 años del 87,9%, 77,3%, 71,5% y 66,5% respectivamente. Se observó que la SG a los 5 años era menor en pacientes con mayor estadio de Ann Arbor según: estadios iniciales I-II del 93,8% frente a estadios avanzados III-IV del 80,5% (prueba de Mantle-Cox, p<0,05), ocurriendo los mismo a los 10 años (88,3% frente 63,7%), 15 años (83,8% frente 56%) y 20 años (80,3% frente 49,2%). 134 A.SG en estadios I-II y clasificación pronóstica GHSG Para los pacientes con estadios iniciales, en aquellos con buen pronóstico la SG a los 5 años fue superior aunque no significativamente en comparación con los de pronóstico desfavorable (94,8% frente al 92,5%, prueba de Mantel-Cox, p=0,096). Tiempo (meses) 300 250 200 150 100 50 0 Proporción de supervivientes 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Censurado Función de supervivencia Tiempo (meses) 300 250 200 150 100 50 0 Proporción de supervivientes 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 si-censurado no-censurado si no Pronóstico GHSG Figura 12. Curva de Kaplan-Meier para supervivencia global (n=339). Figura 13. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global para estadios iniciales de acuerdo con clasificación GHSG (n=189). 135 B. SG en estadios III-IV e índice pronóstico internacional (IPI) De los pacientes seleccionadoscon estadios avanzados para el estudio de la supervivencia global que se clasificaron según el score del índice pronóstico internacional (IPI), los 5 años la SG fue en los pacientes de bajo riesgo del 97%, para los de riesgo intermedio del 82,8% y para los de alto riesgo del 47,8% respectivamente (prueba de Mantel-Cox, p<0,05), observándose una disminución de la misma según los pacientes presentaban más factores de riesgo. Tiempo (meses) 300 250 200 150 100 50 0 Proporción de supervivientes 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Riesgo alto-censurado Riesgo intermediocensurado Bajo riesgo-censurado Riesgo alto Riesgo intermedio Bajo riesgo Clasificación IPI Figura 14. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global en estadios avanzados de acuerdo con IPI (n=150). 136 3.1.6 Supervivencia causa específica(SCE) La supervivencia causa específica (SCE) en nuestra serie de pacientes (n=339) fue del 90,9% a los 5 años. Esta fue disminuyendo en relación con el aumento del estadio, observándose un SCE superior en los pacientes con estadios iniciales (prueba de Mantel-Cox, p<0,05). Tabla 14. Supervivencia Causa Específica 5 años 10 años 15 años 20 años Todos Estadios (n=339) 90,9% 84,3% 81,6% 78,2% Estadios I-II (n=189) 96,5% 93,6% 91,7% 91,7% Estadios III-IV (n=150) 83,9% 72,6% 68,8% 60,4% Tiempo Seguimiento (meses) Exitus 300250200150100500 Supervivencia acum 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 III-IV-censurado I-II-censurado III-IV I-II Estadio al diagnóstico Funciones de supervivencia Figura 15. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia causa especifica de acuerdo con estadio (n=339). Proporción de supervivientes Tiempo (meses) 137 En cuanto a la existencia o no de enfermedad de bulky, no se encontraron diferencias en la SCE a los 10 años para pacientes sin bulky siendo del 84,1% frente al 85,2% para los casos bulky (prueba de Mantel-Cox, p=0,761). A.SCE en estadios iniciales y clasificación pronóstica GHSG En los estadios I y II se observó que la SCE fue mayor en los que presentaban un pronóstico favorable de la GHSG frente a los que el pronóstico era desfavorable pero sin diferencias estadísticamente significativas, con una SCE a 5 años del 97,4% frente al 95,8%, respectivamente (prueba de Mantel-Cox,p=0,095). Tiempo Seguimiento (meses) Exitus 300250200150100500 Supervivencia acum 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Si-censurado No-censurado Si No Enfermedad Bulky Funciones de supervivencia Figura 16. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia causa específica de acuerdo con presencia de enfermedad bulky (n=339). Proporción de supervivientes Tiempo (meses) 144 (HR 3,5; prueba de Wald p<0,001), VSG elevada (HR 3,08; prueba de Wald p<0,001), LDH elevada (HR 2,83; prueba de Wald p<0,001), cifras de hemoglobina < 10,5 (HR 5,5; prueba de Wald p<0,001), linfocitos <600 (HR 4,34; prueba de Wald p<0,001), albúmina <4 gr/dl (HR7,40; prueba de Wald p<0,001) se asociaban significativamente con un pronóstico desfavorable para la SG. Al igual que en la supervivencia libre de progresión, la presencia de enfermedad bulky no apareció como un factor pronóstico desfavorable para supervivencia global, probablemente por la política de irradiación de estos pacientes. Por otra parte se observó que en los pacientes irradiados tratados con quimioterapia exclusiva frente a los que recibieron quimioterapia y radioterapia, al igual que para la SLP, existía una tendencia significativa a un pronóstico desfavorable (HR 1,96; prueba de Wald p=0,041). Tabla18. Evaluación de supervivencia global mediante método Kaplan-Meier Variables n total Eventos Kaplan-Meier IC95% Log-Rank n % Media Inferior Superior p Sexo Varón 198 51 25,8 213,7 194,3 233,2 0,006 Mujer 141 19 13,5 255,4 237,4 273,4 Edad Diagnóstico ≤60 296 47 15,9 245,9 232,1 259,6 <0,001 >60 43 23 53,5 107,2 78,1 136,4 Edad Diagnóstico ≤45 242 29 12,0 260,4 247,2 273,6 <0,001 >45 97 41 42,3 149,8 121,8 177,8 Subtipo Histológico Esclerosis Nodular 212 46 21,7 0,001 Predominio Linfocítico 18 0 0,0 Celularidad mixta 90 20 22,2 Depleción Linfocítica 6 4 66,7 Clásica Rica en Linfocitos 13 0 0,0 Subtipo Histológico Resto 321 70 21,8 0,030 Predominio Linfocítico 18 0 0,0 145 ECOG al diagnóstico 0 186 2 1,1 295,5 290,8 300,3 <0,001 1 110 38 34,5 181,4 157,7 205,0 2 43 30 69,8 87,7 59,9 115,5 Síntomas B No 195 28 14,4 250,9 234,7 267,1 <0,001 Si 144 42 29,2 202,1 178,3 225,9 Estadio I-II 189 21 11,1 261,9 247,0 276,8 <0,001 III-IV 150 49 32,7 191,4 168,2 214,7 Estadio según GHSG Temprano favorable 80 6 7,5 275,3 257,0 293,6 <0,001 Temprano desfavorable 109 15 13,8 249,1 226,1 272,1 Avanzado 150 49 32,7 191,4 168,2 214,7 Enfermedad Bulky No 275 60 21,8 227,6 211,9 243,2 0,317 Si 64 10 15,6 217,2 193,0 241,4 Valor VSG al diagnóstico Normal 137 14 10,2 262,2 244,2 280,2 <0,001 Elevada 200 56 28,0 210,5 191,5 229,6 Valor LDH al diagnóstico Normal 186 22 11,8 256,1 239,3 273,0 <0,001 Elevada 153 48 31,4 199,7 178,2 221,2 Valor Hemoglobina al diagnóstico >10,5 256 30 11,7 259,2 245,9 272,5 <0,001 <10,5 83 40 48,2 144,5 114,9 174,0 Linfocitos al diagnóstico ≥600 linfocitos 310 56 18,1 239,7 225,8 253,5 <0,001 <600 linfocitos 29 14 48,3 104,2 63,6 144,7 Valor Albúmina al diagnóstico ≥ 4 161 9 5,6 280,1 268,0 292,2 <0,001 <4 178 61 34,3 187,2 166,6 207,7 Tipo de tto. Real Quimioterapia 248 59 23,8 221,8 205,0 238,6 0,037 Quimio seguido de RT 84 11 13,1 226,5 206,5 246,5 PARTE B. Tabla 18 146 Tabla19. Evaluación SG mediante la Regresión de Cox crudas y ajustadas Variables Regresión Cox Simple IC95% β p HR Inferior Superior Sexo Varón 0,716 0,008 2,05 1,21 3,47 Mujer 1,00 Edad Diagnóstico ≤60 <0,001 1,00 >60 1,585 4,88 2,94 8,09 Edad Diagnóstico ≤45 <0,001 1,00 >45 1,595 4,93 3,05 7,95 Subtipo Histológico Esclerosis Nodular Predominio Linfocítico -13,654 0,135 0,00 0,00 . Celularidad mixta 0,024 1,02 0,61 1,73 Depleción Linfocítica 1,377 3,96 1,42 11,07 Clásica Rica en Linfocitos -13,655 0,00 0,00 . Subtipo Histológico Resto 0,155 1,00 Predominio Linfocítico 3,102 22,23 0,31 1590,04 ECOG al diagnóstico 0 <0,001 1,00 1 3,618 37,25 8,98 154,42 2 4,721 112,28 26,76 471,15 Síntomas B No <0,001 1,00 Si 0,901 2,46 1,52 3,98 Estadio I-II <0,001 1,00 III-IV 1,251 3,50 2,09 5,83 Estadio según GHSG Temprano favorable <0,001 1,00 Temprano desfavorable 0,771 2,16 0,84 5,58 Avanzado 1,737 5,68 2,43 13,28 EnfermedadBulky No 0,320 1,00 Si -0,340 0,71 0,36 1,39 Valor VSG al diagnóstico Normal <0,001 1,00 Elevada 1,125 3,08 1,71 5,54 Valor LDH al diagnóstico Normal <0,001 1,00 Elevada 1,041 2,83 1,71 4,69 147 Valor Hemoglobina al diagnóstico >10,5 <0,001 1,00 <10,5 1,704 5,50 3,41 8,85 Linfocitos al diagnóstico ≥600 linfocitos <0,001 1,00 <600 linfocitos 1,467 4,34 2,39 7,86 Valor Albúmina al diagnóstico ≥ 4 <0,001 1,00 <4 2,001 7,40 3,67 14,91 Tipo de tto. Real Quimioterapia 0,041 1,96 Quimio seguido de RT 0,670 1,00 1,03 3,72 4.2.2 Análisis Multivariante En el análisis multivariante para la supervivencia global, se identificación las variables con valor pronóstico significativo en el análisis univariante y se procedió a la identificación de las variables significativas independientes mediante el uso de un modelo de riesgos proporcionales de Cox. En el análisis se identificaron los siguientes factores pronósticos independientes para la SG: Edad < 45 años (prueba de la razón de verosimilitud p=0,002), ECOG 2 (prueba de la razón de verosimilitud p<0,001) y niveles de albúmina <4 (prueba de razón de verosimilitud p=0,005). Tabla 20. Evaluación de Supervivencia Global mediante Regresión de Cox IC95% Variables Β p HR Inferior Superior Edad <45 0,002 1,00 >45 0,822 2,27 1,35 3,84 ECOG 0 <0,001 1,00 1 3,284 26,69 6,38 111,59 2 3,938 51,29 11,81 222,81 Albúmina <4 0,005 1,00 >4 1,03 2,79 1,36 5,73 PARTE B. Tabla 19 148 4.3 Supervivencia Causa Especifica (SCE) 4.3.1 Análisis univariante Las tablas que se presentan muestran las asociaciones pronósticas entre la supervivencia causa específica con las principales características basales de esta nuestra serie mediante el método de Kaplan-Meier y a través de regresión univariante de Cox. Se observó que los pacientes varones presentaban mayor riesgo que las mujeres (HR 1,94; prueba de Wald p=0,044). Una edad mayor de 60 años o de 45 años se asoció con un incremento en el riesgo de mortalidad (>60 años HR 5,13; prueba de Wald p<0,001; > 45 años HR 5,26; prueba de Wald p<0,001). De modo similar se asociaban significativamente con un pronóstico desfavorable para SCE: -un estado general ECOG 2 comparado con ECOG 0 (HR 157,78; prueba de Wald p<0,001) -la presencia de síntomas B (HR 2,51; prueba de Wald p=0,002), -estadio avanzado III-IV (HR 5,31; prueba de Wald p<0,001) -VSG elevada (HR 3,60; prueba de Wald p<0,001) -LDH elevada (HR 3,28; prueba de Wald p<0,001) -cifras de hemoglobina < 10,5 gr/dl (HR 5,7; prueba de Wald p<0,001) -número de linfocitos <600 (HR 4,57; prueba de Wald p<0,001) - albúmina <4 gr/dl (HR 23,65; prueba de Wald p<0,001) 149 Tabla 21.Variables asociadas a pronóstico desfavorable SCE Variable HR Hombre 1,94 Edad >60 años 5,13 Edad >45 años 5,26 ECOG 2 157,78 Síntomas B 2,51 Estadio avanzado 5,31 VSG elevada 3,6 LDH elevada 3,28 Hb <10,5 gr/dl 5,7 Linfocitos <600 4,57 Albúmina <4 gr/dl 23,65 150 Tabla 22. Supervivencia Causa Específica mediante Kaplan-Meier Variables n total Eventos Kaplan-Meier IC95% Log-Rank n % Media Inferior Superior p Sexo Varón 198 33 16,7 241,2 223,2 259,3 0,04 Mujer 141 13 9,2 268,8 253,1 284,4 Edad Diagnóstico ≤60 296 30 10,1 264,4 252,5 276,2 <0,001 >60 43 16 37,2 136,7 101 172,3 Edad Diagnóstico ≤45 242 18 7,4 274,7 263,8 285,6 <0,001 >45 97 28 28,9 186,8 155,2 218,4 Subtipo Histológico Esclerosis Nodular 212 35 16,5 0,038 Predominio Linfocítico 18 0 0 Celularidad mixta 90 9 10 Depleción Linfocítica 6 2 33,3 Clásica Rica en Linfocitos 13 0 0 Subtipo Histológico Resto 321 46 14,3 0,082 Predominio Linfocítico 18 0 0 ECOG al diagnóstico 0 186 1 0,5 297,2 293,6 300,8 <0,001 1 110 23 20,9 214,4 191 237,8 2 43 22 51,2 117 78,7 155,2 Síntomas B No 195 18 9,2 266,8 252,6 280,9 0,002 Si 144 28 19,4 234,4 213 255,9 Estadio I-II 189 10 5,3 281,2 270,5 292 <0,001 III-IV 150 36 24 215,8 192,6 238,9 Estadio según GHSG Temprano favorable 80 2 2,5 291,8 282 301,6 <0,001 Temprano desfavorable 109 8 7,3 271,1 252,3 289,8 Avanzado 150 36 24 215,8 192,6 238,9 Enfermedad Bulky No 275 38 13,8 252,2 238,3 266,1 0,761 Si 64 8 12,5 226,2 203,9 248,4 151 Al igual que en la supervivencia libre de progresión y supervivencia global, la presencia de enfermedad bulky no apareció como un factor pronóstico desfavorable para SCE, probablemente por la política de irradiación de estos pacientes. VSG Normal 137 8 5,8 278,2 263,9 292,5 <0,001 Elevada 200 38 19,0 235,7 217,7 253,7 LDH Normal 186 13 7,0 274,3 260,8 287,8 <0,001 Elevada 153 33 21,6 225,0 204,2 245,7 Hemoglobina >10,5 256 19 7,4 273,8 262,8 284,9 <0,001 <10,5 83 27 32,5 181,4 148,2 214,6 Linfocitos ≥ 600 linfocitos 310 36 11,6 260,4 248,5 272,4 <0,001 <600 linfocitos 29 10 34,5 123,8 75,9 171,6 Albúmina ≥ 4 161 2 1,2 295,4 290,4 300,4 <0,001 <4 178 44 24,7 212,4 191,9 232,8 Tratamiento Real Quimioterapia 248 40 16,1 245,1 229,8 260,5 0,036 Quimio seguido de RT 84 6 7,1 242,1 225,4 258,9 Tabla 23. SCE mediante regresión de Cox crudas y ajustadas Variables IC95% β p HR Inferior Superior Sexo Varón 0,660 0,044 1,94 1,02 3,68 Mujer 1,00 Edad Diagnóstico ≤60 <0,001 >60 1,636 5,13 2,78 9,49 Edad Diagnóstico ≤45 <0,001 >45 1,661 5,26 2,90 9,55 PARTE B. Tabla 22 152 Subtipo Histológico Esclerosis Nodular Predominio Linfocítico -13,384 0,431 0,00 0,00 . Celularidad mixta -0,499 0,61 0,29 1,26 Deplección Linfocítica 0,930 2,53 0,61 10,58 Clásica Rica en Linfocitos -13,386 0,00 0,00 . Subtipo Histológico Resto 0,254 1,00 Predominio Linfocítico -3,099 0,05 0,00 9,27 ECOG 0 <0,001 1,00 1 3,803 44,83 6,05 332,02 2 5,061 157,78 21,20 1174,34 Síntomas B No 0,002 1,00 Si 0,921 2,51 1,39 4,55 Estadio I-II <0,001 1,00 III-IV 1,669 5,31 2,63 10,71 Estadio según GHSG Temprano favorable <0,001 1,00 Temprano desfavorable 1,212 3,36 0,71 15,83 Avanzado 2,495 12,13 2,92 50,42 Enfermedad Bulky No 0,762 1,00 Si -0,118 0,89 0,41 1,91 VSG Normal <0,001 1,00 Elevada 1,281 3,60 1,68 7,72 LDH Normal <0,001 1,00 Elevada 1,187 3,28 1,72 6,23 Hemoglobina >10,5 <0,001 1,00 <10,5 1,740 5,70 3,16 10,29 Linfocitos ≥600 linfocitos <0,001 1,00 <600 linfocitos 1,520 4,57 2,25 9,31 Albúmina ≥4 <0,001 1,00 <4 3,163 23,65 5,73 97,59 Tratamiento Quimioterapia 0,043 2,43 Quimio seguido de RT 0,887 1,00 1,03 5,73 PARTE B. Tabla 23 153 Por otra parte se observó que en los pacientes tratados con quimioterapia frente a los que recibieron quimioterapia y radioterapia, al igual que para la supervivencia libre de progresión y supervivencia global, existía una tendencia a un pronóstico desfavorable (HR 2,43; prueba de Wald p=0,043). 4.3.2 Análisis multivariante En el análisis multivariante para la supervivencia causa específica, se identificación las variables con valor pronóstico significativo en el análisis univariante y se procedió a la identificación de las variables significativas independientes mediante el uso de un modelo de riesgos proporcionales de Cox. En el análisis se identificaron los siguientes factores pronósticos independientes para la SCE: Edad < 45 años (prueba de la razón de verosimilitud p=0,017), ECOG 2 (prueba de la razón de verosimilitud p<0,001) y niveles de albúmina <4 (prueba de razón de verosimilitud p=0,003). Tabla 24. Evaluación de supervivencia causa específica mediante Regresión de Cox IC95% Variables β p HR Inferior Superior Edad <45 0,017 1,00 >45 0,792 2,21 1,15 4,23 ECOG 0 <0,001 1,00 1 3,290 26,85 3,60 200,22 2 4,048 57,30 7,47 439,56 Albúmina ≥4 0,003 1,00 <4 2,15 8,56 2,04 35,87