Cirugía radioguiada en pacientes con recidiba locorregional de cáncer diferenciado de tiroides

Departamento de Radiología y Medicina Física, Otorrinolaringología y Oftalmología Tesis Doctoral CIRUGÍA RADIOGUIADA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCORREGIONAL DE CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES. Esperanza Ramos Moreno Noviembre 2015 AUTOR: Esperanza Ramos Moreno http://orcid.org/0000-0001-6064-1756 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Departamento de Radiología y Medicina Física, Oftalmología y Otorrinolaringología Francisco Sendra Portero Medicina Física de la Universidad de Málaga INFORMA Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisión que designe la Universidad de Málaga D C IRUGÍA RADIOGUIADA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCORREGIONAL DE CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES contenidos y el rigor científico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y optar al grado de doctor. Por l o que, según la normativa vigente, AUTORIZA su presentación para ser admitida a trámite de lectura. En Málaga, a 5 de noviembre Fdo.: Francisco Sendra Portero  Departamento de Radiología y Medicina Física, Oftalmología y Otorrinolaringología Francisco Sendra Portero , Profesor Titular de Universidad de Radiología y Medicina Física de la Universidad de Málaga Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisión que designe la Universidad de Málaga D ª. Esperanza Ramos Moreno , sobre el tema titulado IRUGÍA RADIOGUIADA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCORREGIONAL DE CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES , realizado bajo mi dirección, presenta los contenidos y el rigor científico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y o que, según la normativa vigente, AUTORIZA su presentación para ser admitida a trámite de lectura. 5 de noviembre de 2015 Fdo.: Francisco Sendra Portero , Profesor Titular de Universidad de Radiología y Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisión que designe la , sobre el tema titulado IRUGÍA RADIOGUIADA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCORREGIONAL DE , realizado bajo mi dirección, presenta los contenidos y el rigor científico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y o que, según la normativa vigente, AUTORIZA su presentación para ser Departamento de Especialidades Quirúrgicas, Bioquímica e Inmunología Luis Tomás Ocaña Wilhelmi de Málaga INFORMA Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisión que designe la Universidad de Málaga D CIRUGÍA RAD IOGUIADA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCORREGIONAL DE CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES contenidos y el rigor científico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y optar al grado de doctor. Por lo que, seg ún la normativa vigente, AUTORIZA su presentación para ser admitida a trámite de lectura. En Málaga, a 5 de noviembre Fdo.: Luis Tomás Ocaña Wilhelmi  Especialidades Quirúrgicas, Bioquímica e Inmunología Luis Tomás Ocaña Wilhelmi , Profesor Asociado de Cirugía de la Universidad Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisión que designe la Universidad de Málaga D ª. Esperanza Ramos Moreno , sobre el tema titulado IOGUIADA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCORREGIONAL DE CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES , realizado bajo mi dirección, presenta los contenidos y el rigor científico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y ún la normativa vigente, AUTORIZA su presentación para ser admitida a trámite de lectura. 5 de noviembre de 2015 Luis Tomás Ocaña Wilhelmi de la Universidad Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisión que designe la , sobre el tema titulado IOGUIADA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCORREGIONAL DE , realizado bajo mi dirección, presenta los contenidos y el rigor científico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y ún la normativa vigente, AUTORIZA su presentación para ser  A mí madre             A la Dra. Victoria Scholz Gutierrez , por su orientación en la elección del tema y la persona adecuada para llevar a cabo este proyecto; el Dr. Ocaña. A mis directores de tesis, el Prof. Dr. Francisco Sendra Portero y el Prof. Dr. Luis Ocaña Wihelmi. Su colaboración y orientación académica han sido imprescindibles para el desarrollo de este trabajo. A mis compañeros de Medicina Nuclear, especialmente a la Dra. Martínez del Valle. A todos ellos, Dr.Jimenez-Hoyuela, Dra. Amrani, personal de enfermería, técnicos, técnicos de radiofarmacia y administrativos por su ayuda y colaboración constante. A todos los integrantes y compañeros del comité de Cáncer de Tiroides Dr. García Alemán, Dra. Sebastian, Dr.Trigo, Dra.Ortega, Dra. Villa, Dr. Gluckman, Dr. Ocaña, Dr. Villuendas y Dr. Escalante. Al Dr. Escalante, Dra. Ortega, Dr. Ocaña,Dr. Gluckman yDr. Villuenda por su amabilidad y colaboración directa, gracias a ellos ha sido posible el trabajo. A Lola y Macarena por su apoyo incondicional y paciencia en momentos difíciles. A mi familia, mis padres y hermanos por su apoyo y por haberme trasmitido sus valores y principios, siempre presente en mi trayectoria profesional. A Enmanuel por su paciencia, interés,colaboración, apoyo en mis momentos de desesperación e ilusión en que este proyecto terminara con éxito. Finalmente a todos los pacientes con Cáncer de Tiroides, los verdaderos protagonistas, que de forma altruista y voluntaria, se han prestado para el desarrollo de este trabajo.Gracias a ellos ha sido posible. I. INTRODUCCIÓN –3 – Se ha observado un incremento mucho más rápido en blancos , más lento en raza negra , muy lento en asiáticos y sin cambios en personas de origen latinoamericanos. Se han constatado también diferencias geográficas, con un incremento de incidencia de cáncer de tiroides mucho mayor en Hawai (50%) y en el estado de Connecticut (43%). Varios estudios han puesto de manifiesto que el incremento del diagnóstico de cáncer papilar de tiroides (que ha pasado de 2.7 a 9.4/100.000 ó 3.9% incremento anual) se debe a tumores de pequeño tamaño, pues más del 87% son tumores inferiores a 2 cm de diámetro14,15. También hay incremento en la incidencia de tumores de mayor tamaño, de tumores con invasión extratiroidea y con presencia de metástasis cervicales6. La mitad del incremento se debió a tumores inferiores a 1 cm; el 30%, a tumores de 1 a 2 cm; y el 20%, a tumores superiores a 2 cm. En las mujeres blancas, el incremento en tumores superiores a 5 cm casi iguala al de los tumores pequeños. Este incremento se está intentando explicar por varias razones, que a su vez son motivo de controversia. Varios autores consideran que el mayor número de cánceres se debe no a un incremento real sino a una mayor intensidad en el diagnóstico, a un sobrediagnóstico. En estudios recientes se sugiere que este aumento de la incidencia es debido a una mejoría en el diagnóstico de cánceres de muy pequeño tamaño, gracias a las técnicas actuales ecografía, punción aspiración y tomografía por emisión de positrones16. Según esta opinión la generalización de estas técnicas ocasionaría un aumento en el diagnóstico en este tipo de tumores4. El incremento de la incidencia de cáncer de tiroides se ha relacionado con el nivel socioeconómico de la población17 (a mayor nivel económico y/o educativo, mejores recursos sanitarios y mayor incidencia), con los servicios sanitarios18,19(en la sanidad pública su incidencia es menor), con la densidad de endocrinólogos y con el incremento del uso de la ecografía cervical.13 Otros autores opinan que, aunque no hay duda del papel en la mejora de la tecnología y del acceso a los sistemas diagnósticos puede desempeñar, el incremento en la incidencia del cáncer de tiroides es un incremento real y I. INTRODUCCIÓN –4 – posiblemente justificado por otros factores5,15, de otra forma, resultaría difícil explicar el crecimiento de tumores de mayor tamaño y en estadios avanzados5,11, el mayor incremento en mujeres que en hombres, el claro patrón según cohorte de nacimiento20 , el aumento de la incidencia que también se está demostrando en los países en desarrollo y los diferentes patrones de comportamiento de los distintos tipos histológicos. Todos estos hechos reflejan la existencia de otros factores de riesgo: fenómenos autoinmunitarios, el uso de radioterapia por procesos benignos que se aplicó en niños entre 1920 y 1950, una mayor exposición de la población a exploraciones radiológicas, la lluvia radiactiva, mutaciones genéticas, alteraciones en la ingesta de yodo y los potenciales cancerígenos ambientales12. I.1.2. Mortalidad. A pesar de este incremento de incidencia , la mortalidad por cáncer de tiroides se mantiene bastante estable, al contrario de lo que ocurre con otros tipos de tumor cuya mortalidad está descendiendo progresivamente. En EE.UU. la mortalidad por cáncer de tiroides es aproximadamente 0.5/100.000, incluso se observa una discreta tendencia a la alza, ya que algunos datos sugieren un incremento de 0.8% anual en varones4. En Europa, en 1198, las tasas ajustadas de mortalidad fueron de 0.5 y 0.7/100.000 en varones y mujeres respectivamente4, y estas tasas son similares en Oceanía, Sudamérica y Asia. En todos los países se mantiene esa tendencia a la estabilidad. De manera que no hay paralelismo entre la estabilidad de la tasa de mortalidad y el incremento en la incidencia, lo cual se explicaría por la baja mortalidad que per se tiene el cáncer de tiroides; para que un incremento en la incidencia generase un incremento en la mortalidad deberían transcurrir al menos 10 o 20 años, por lo que el efecto de ese aumento de incidencia lo podremos ver en los próximos años. En la Unión Europea21 la supervivencia de cáncer de tiroides a los cinco años es del 85%. En general las mujeres tienen mejor supervivencia (81.4 frente al 71.85% en varones), pero esta diferencia es muy pequeña en el grupo I. INTRODUCCIÓN –5 – de edad comprendido entre los 15 y 44 años, y sobre todo es mayor en los mayores de 75 años. La mayor supervivencia en el grupo de 15 a 44 años . Esta supervivencia es diferente según el país, así, en varones oscila entre 54% de la República Checa y el 87% de Islandia; y en mujeres entre el 67% de Polonia , el 91% de Suiza y el 100% de Malta. Esta supervivencia está inversamente relacionada con la edad al diagnóstico, el tamaño tumoral, el grado de invasión local y el tipo histológico de tumor22 (mayor mortalidad en cáncer medular, anaplásico y en cáncer poco diferenciado), pero fundamentalmente es la presencia de metástasis a distancia lo que modifica radicalmente el pronóstico en este tipo de tumor. Las metástasis a distancia se han observado solo en el 10 al 15% de pacientes diagnosticados con cáncer de tiroides, y en la mitad de ellos están presentes en el momento del diagnostico y se localizan preferentemente en pulmón (50%), seguido de hueso (25%), ambos (20%) y otras localizaciones (5%). En estos casos la supervivencia a los 5 años pasa a ser del 30 al 40%. I.1.3. Antecedentes históricos. Existen descripciones sobre enfermedades de la glándulatiroides desde la antigüedad: así, el bocio es conocido desde eltercer milenio antes de Cristo, mucho antes de la descripción de la glándula tiroides por Vesalio, durante el Renacimiento italiano. En1543, Vesalio identificó la glándula tiroides como glandulas adlaryngis radicem adnatas, en el Libro Sexto de su famoso trabajo De Humani Corporis Fabra. No obstante, se acepta que fue Thomas Wharton, en 1656, el primero en utilizar el término “glándula tiroides” en su tratado Adenographia23. El uso de este nombre parece debido a la proximidad de la glándula con el cartílago tiroides. A su vez, el término tiroides referido al cartílago de la laringe procede de los tiempos de Galeno y deriva de las palabras griegas thyreos, que significa escudo y eidos, que significa forma24. El cartílago tiroides tiene forma de escudo. Wharton describió la glándula como un órgano par, con forma de pera, cuya función sería la captación de los fluidos del nervio recurrente. Otras funciones que se han atribuido a la glándula I. INTRODUCCIÓN –6 – tiroides incluyen el calentamiento del cuello,la lubrificación de la laringe, reservorio de sangre para el cerebro y como un órgano para dar redondez y belleza al cuello24. Leonardo daVinci incluyó la tiroides en alguno de sus dibujos como dos glándulas aisladas una a cada lado de la laringe25. Albrecht von Haller la definió como una glándula sin conducto en 177625.La cirugía de la glándula tiroides tuvo sus primeros intentos con Roger Frugardi (1170), pero unas tasas de mortalidad cercanasal 50% hacían esta cirugía muy peligrosa, hasta que se produjeron los avances importantes en la anestesia, antisepsia y hemostasiahacia la mitad del XIX25. Emil Theodor Kocher (1841-1917) yTheodor Billroth (1829-1894) fueron los principales y más notables pioneros cirujanos de tiroides, y sus diferentes técnicas quirúrgicas ayudaron a conocer la función de la glándula, hasta entonces bastante desconocida: tras las intervenciones de Kocher los pacientes presentaban “mixedema” y características cretinoides, alcontrario de los pacientes de Billroth, en los que había síntomas de“hipoparatiroidismo”25. Esta diferencia en el comportamiento se explica porque Kocher realizaba tiroidectomías totales y Billrothsubtotales, pero con extirpación de las paratiroides. En 1909 Kocherrecibió el Nobel de Medicina “por su trabajo en la fisiología, patología y cirugía de la glándula tiroides”. I.1.4. Embriología de la glándula tiroides. La glándula tiroides deriva del intestino anterior embrionario, de la misma estructura de la que surgen la faringe, los pulmones y el tracto digestivo superior. Los dos tipos diferentes de células productoras de hormonas de la glándula tiroides (célulasfoliculares y células parafoliulares ) derivan de dos estructuras embriológicas diferentes. Las células foliculares, que constituyen el componente principal de la glándula, derivan del primordio (esbozo) tiroideomedio. Las células C (células parafoliculares) migran desde la cresta neural embrionaria para unirse al primordio medial a través de los primordios tiroideos laterales, también conocidos como cuerpos ultimo branquiales24. I. INTRODUCCIÓN –7 – El esbozo medial de la glándula tiroides aparece visible al final de la tercera semana de vida embrionaria como un engrosamiento del epitelio endodérmico en la porción craneal del intestino anterior (faringe), a nivel del segundo arco branquial. Este engrosamiento epitelial en la línea media ventral de la faringe embrionaria aparece en una localización que en el adulto corresponderá al agujero ciego (foramen cecum) de la lengua, y rápidamente se invagina para migrar caudalmente a la mitad de la cuarta semana. Esta migración del esbozo tiroideo medio ocurre através del mesénquima laxo del intestino anterior y coincide con el descenso simultáneo del corazón. Las células del esbozo tiroideo medio continúan proliferando y en la quinta semana se transforma en una estructura bilobulada. El primordio tiroideo medio es una estructura hueca que se va haciendo sólida y que al final de la quinta semana está todavía conectada al suelo de la faringe(conducto tirogloso). Los restos del conducto tirogloso pueden dar lugar a quistes en la vida postnatal, y su persistencia en la porción más distal origina el lóbulo piramidal de la glándula tiroides. Tras su bilobulación, el esbozo tiroideo medial aparece como dos lóbulos tiroideos unidos por un istmo en la sexta semana, para alcanzar susituación definitiva delante de la tráquea durante la séptima semana de gestación. La síntesis de hormonas tiroideas comienzaaproximadamente a la undécima semana de gestación. Al final delas 40 semanas de gestación el peso de la glándula tiroides oscila deuno a cuatro gramos26.Los esbozos laterales de la glándula tiroides (cuerpos postbranquiales o ultimo branquiales) provienen de los 4º y 5º sacos branquiales y se fusionan con el primordio tiroideo medio para completar la formación de la glándula tiroides. Al fusionarse con el primordio medio, aportan la población de células C a la glándula tiroides. Para ello, los cuerpos últimos branquiales se separan de las bolsas faríngeas y migran hacia la porción media fusionándose con el esbozo tiroideo medio a la altura de la porción media o mediasuperior de los lóbulos laterales durante la séptima y octavas emanas de gestación. Tras la fusión, los restos de los cuerpos ultimos branquiales pueden persistir en el tiroides fetal o postnatal como estructuras sólidas y/o quísticas llamadas nidos celularessólidos. Se considera que las células precursoras de las células C derivan de la cresta I. INTRODUCCIÓN –8 – neural, la cual es un tejido transitorio que selocaliza en la unión de la hendidura neural y el ectodermo. En los últimos tiempos se ha cuestionado la idea de que las células C de los mamíferos derivan de la cresta neural y recientemente se ha sugerido por ejemplo, que las células C de los ratones se originandel epitelio endodérmico y no de la cresta neural27; pero este concepto está en discusión24. La participación de los genes TTF-1,TTF-2, PAX8 y HHEX es esencial en las primeras fases dedesarrollo de la glándula tiroides. Otros genes implicados en fases posteriores del desarrollo tiroideo son el gen del receptor de TSH(TSHR), Tg, TPO, NIS, HOXA3, FGFR y otros de la familia deNKX2; pero la función de algunos de estos genes y sus relaciones son todavía desconocidas. Cuando se dan alteraciones en el proceso de descenso de laglándula tiroides puede aparecer tejido tiroideo en cualquier parte de ese trayecto: lengua, mediastino superior, detrás del esternón,adyacente al cayado aórtico, entre aorta y tronco de la pulmonar,dentro del pericardio o en el tabique interventricular. Entre las“anomalías” más frecuentes podemos citar el lóbulo piramidal (que suele existir en un 80% de los casos), y también el tiroides lingual, el quiste del conducto tirogloso, tiroides lateral aberrante, etc.24 I.1.5. Anatomía. La glándula tiroides se encuentra en la parte anterior del cuello delante de la laringe (de la que se suspende) y tráquea cervical (a la que se adhiere). Su tamaño normal está alrededor delos 7 cm de ancho, 3 cm de alto y 1,8 cm de grosor y pesa en torno a15-20 gramos. Tiene dos lóbulos laterales unidos por un istmo28,29.Por delante, la glándula tiroides está cubierta por losmúsculos esternotiroideo, esternocleidohioideo, omohioideo yesternocleidomastoideo. Por detrás está relacionada con la laringe,la tráquea y el esófago cervical. Está vascularizada por las arterias tiroideas superiores (ramas de las arterias carótidas externas) y las arterias tiroideasinferiores (ramas de las arterias subclavias); puede tener vascularización inconstante por una arteria tiroidea media (ramadesde el cayado aórtico o desde el tronco braquiocefálico). Bajo la cápsula se forma un plexo venoso que drena en las yugulares internas por las I. INTRODUCCIÓN –9 – venas tiroideas superiores y medias y las tiroideas inferiores, que drenan al tronco braquiocefálico. El drenaje linfático principal es a través de los ganglios yugulares profundos medios e inferiores, pretraqueales y mediastínicos. La glándula está inervada por los sistemas adrenérgico y colinérgico. Las cuatro glándulas paratiroides mantienen una relación muy estrecha con la tiroides, colocándose en la zona posterolateral de los lóbulos, normalmente a 1 cm de la arteria tiroidea inferior.La glándula tiroides está revestida por una vaina fibrosa gruesa (fascia pretraqueal) que envía tabiques hacia el interior de la glándula y la une a la laringe, haciendo que la glándula tiroides normal se desplace durante la deglución. Desde el punto de vista microscópico la glándula está constituida por lóbulos que contienen de 20 a 40 vesículas o folículos cerrados de tamaño variable (15-500 µm de diámetro, conuna media de 30µm) revestidos de células epiteliales cilíndricas ocuboidales denominadas células foliculares y llenos de sustancia coloide30. Estas son las unidades funcionales de la glándula, la glándula tiroides normal contiene entre 500000 y 1,5 millones defolículos31. Las células C, también conocidas como células parafoliculares, son el otro componente epitelial del folículo,producen la calcitonina y constituyen el 0,1% o menos del total dela masa celular tiroidea24. Las células C no se distribuyen al azar portoda la glándula tiroides, si no que la mayoría se encuentran en la porción media o media-superior de los lóbulos laterales, en el lugar de fusión de los cuerpos últimos branquiales con el primordiotiroideo medio durante la embriogénesis. Estas células productoras de calcitonina se encuentran aisladas o engrupos pequeños, dispersas entre las células foliculares o en la periferia del folículo. Es importante señalar la íntima relación anatómica entre el tiroides y los nervios laríngeos, los recurrentes (que nacen del vago,el derecho en relación con la arteria subclavia y el izquierdo con el cayado aórtico y llegan a los músculos de la laringe y al dañarse paralizan la cuerda vocal) y los laríngeos superiores, que nacen del vago cerca de la base del cráneo y descienden medialmente a las carótidas, dividiéndose a nivel del hioides en una rama sensorial interna y una motora externa, que inerva al cricoides, músculo que tensa las cuerdas vocales y afecta al tono de voz32. I. INTRODUCCIÓN –10 – I.1.6. Fisiología. Las hormonas tiroideas se producen en la glándula tiroides apartir de las células foliculares. Son esenciales para la maduración del sistema nervioso central durante las primeras etapas del desarrollo y además ayudan a regular el crecimiento, la frecuencia cardiaca, la tensión arterial, la temperatura corporal y la tasa metabólica del cuerpo33. La glándula tiroides utiliza yodo para fabricar las hormonas tiroideas. Las dos hormonas tiroideas más importantes son la tiroxina (T4) y la triiodotironina (T3) que tienen 4 y 3 moléculas deyodo respectivamente. El yodo necesario para fabricar hormonas tiroideas se obtiene de la ingesta, principalmente a partir de pescados, mariscos, pan y la sal yodada de mesa (la cantidad mínima necesaria es de 100 µg/día). El yodo se absorbe en el intestino delgado proximal en sus formas orgánica e inorgánica.Una vez absorbido, el ioduro, a su paso por el torrente circulatorio, es captado por el riñón, tiroides, células de la mucosa gástrica y en las glándulas salivares. Una vez captado el yodo por las células foliculares, las hormonas son almacenadas en el coloide en la molécula de latiroglobulina (Tg) y de ahí son vertidas a la sangre según las necesidades del organismo. Puede esquematizarse la síntesis hormonal tiroidea en los siguientes pasos24: 1. Captación del yodo plasmático mediante la bomba deyoduro NIS (sodium-iodide symporter) de la célula tiroidea. 2. El yodo es trasportado a la membrana apical de la célula folicular desde donde se libera a la luz del folículo gracias a la acción de la pendrina. 3. En la luz folicular el yodo es oxidado por la tiroperoxidasa, mediante un proceso que requiere H2O2. La producciónH2O2 está catalizada por la oxidasa dual DUOX2, que es un enzima que requiere a su vez, un factor de maduración específico (DUOXA2), para alcanzar la membrana apical. 4. La luz folicular está llena de coloide, el cual está constituido principalmente por tiroglobulina. La Tg sirve de matrizpara la síntesis de las hormonas T4 y T3: I. INTRODUCCIÓN –11 – a. En un primer paso (reacción de organificación), apartir de residuos de tirosina de la Tg y mediante latiroperoxidasa se generan monoiodotirosina (MIT) ydiiodotirosina (DIT). b. En un segundo paso (reacción de acoplamiento), las iodotirosinas son acopladas mediante la acción de la tiroperoxidasa para formar T4 y T3. 5. Cuando es necesario liberar a la circulación las hormonastiroideas, se produce la captación de coloide por las células foliculares mediante un proceso de pinocitosis. El coloide capturado es digerido en los lisosomas y se liberan a la circulación sanguínea en forma de las hormonas T4 (80%) yT3 (20%). El yodo de MIT y DIT se libera por acción de unadeshalogenasa y se “recicla” al coloide. En relación con su regulación funciona, la glándula tiroides forma parte del sistema endocrino hipotálamo-hipofisario,regulándose a través del sistema de un mecanismo de retroalimentación (“feedback”) negativo. La TRH (hormona liberadora de la tirotropina) es un tripéptido sintetizado en las células hipotalámicas del núcleo ventromedial de la pars medialis del núcleo periventricular y de losnúcleos arqueados. Tras su liberación alcanza el lóbulo anterior de la hipófisis a través de los vasos del sistema portal, donde se une a receptores específicos de las células tirotropas y lactotropas, estimula la producción de AMPc, y la liberación de TSH yprolactina. La TSH (hormona estimulante de la tiroides) es una hormona tirotropa que ejerce su acción en las células tiroideas, tras su unión con sus receptores también a través del AMPc. Bajo su acción estimuladora se liberan las hormonas tiroideas almacenadas en el coloide, aumenta la captación de yodo y su organificación. El tiroides tiene la capacidad de autorregularse, sin vincularse a la secreción de TSH. Se relaciona íntimamente a la cantidad de yodo del organismo. A mayor yodo en la dieta, menos lo capta el tiroides y viceversa. La T4, que se encuentra normalmente en el plasma en concentraciones de 5 a 11µg/dl, circula casi en su totalidad unida a diversas I. INTRODUCCIÓN –12 – proteínas (TBG, TBPA y albúmina). La T3, que circula en una concentración de 70 a 180 ng/dl, lo hace en su mayor parte ligada a la TBG, con lo que mantiene uniones lábiles y de la que es fácilmente desplazada por la tiroxina. La acción biológica no la realizan las hormonas ligadas a las proteínas sino únicamente la fracción libre. Cada día se secretan aproximadamente 80 µg de T4 (33% de esta producción se convierte en T3, constituyendo el origen del 80% de la T3 circulante). Alrededor de un 40% de la T4 producida es transformada en la periferia en rT3 (hormona tiroidea sin efectosmetabólicos). El 95% de la cantidad de rT3 circulante proviene dela transformación periférica de la T4. El proceso metabólico de conversión de la T4 en T3 y rT3 tiene lugar en la periferia medianteuna monodeiodinación. La actividad biológica de la T3 es varias veces mayor que la de la T4 y los efectos metabólicos de aquella más rápidos. El metabolismo de la T3 es también más rápido,siendo su recambio unas 5 veces superior al de la T4. Estos datos demuestran la importancia de la T3 en la determinación del estado metabólico del individuo. La acción hormonal tiroidea es mediada de forma primaria por dos receptores nucleares, los receptores de hormona tiroidea alfa y beta (TR y TR), los cuales regulan la transcripción de numerosos genes24. La hormona T3 ejerce un efecto de retroalimentación negativo sobre la secreción de TRH y la TSH. I.1.7. Tipos histológicos. Los tumores malignos de tiroides suponen el 1% de las neoplasias malignas y menos del 0,5% de las muertes por enfermedades tumorales, pero es el cáncer endocrinológico más frecuente34. El pronóstico es usualmente bueno, ya que son fácilmente curables con cirugía y es un cáncer que rara vez produce dolor o incapacidad. Los carcinomas varían en incidencia según el área geográfica, oscilando entre 0,3 y 8,1/100000 habitantes/año, y siendo al menos dos veces más frecuente en mujeres que en varones. El signo más frecuente es un bulto palpable cervical sin producción de síntomas. En otras ocasiones aparece dolor, disfagia, disnea o disfonía, I. INTRODUCCIÓN –19 – presencia de núcleos característicos de CPT. A diferencia del CPT clásico, alberga mutaciones de RAS (45%), menor proporción de mutaciones de BRAF (5%) y menos del 5% de reordenamientos RET/PTC47. Esta variante tiene mayor frecuencia de encapsulación, menor tasa de metástasis a ganglios linfáticos regionales y una ligera mayor tasa de invasión vascular y metástasis a distancia. La variante“macrofolicular” es la forma más infrecuente de las variantes foliculares48, se caracteriza por la presencia de folículos de gran tamaño que constituyen más del 50% del tumor. El comportamiento clínico global es similar al del CPT clásico, si se exceptúan los subtipos “folicular encapsulado” y “folicular difuso (multinodular)” (forma agresiva con más del 80% de invasión vascular, 80% de metástasis ganglionar y 70% de extensión extraglandular)49,50. Autores como Chan51 han insistido en la necesidad deaplicar criterios estrictos a la hora de diagnosticar la variante folicular encapsulada de CPT, debido a que aun en el caso de equivocarse y diagnosticar como adenoma a esta variante, la simple escisión de la lesión es ya curativa, mientras que un falso diagnóstico de malignidad dará lugar a una tiroidectomía, a tratamiento con radioyodo y a un trauma psicológico innecesario. Aunque menos del 1% de los enfermos con la variante folicular encapsulada de CPT fallece a causa del tumor, más del 25% tiene metástasis a ganglios linfáticos regionales y esta variante puedepresentarse en ocasiones como una enfermedad metastásica de primario oculto52. El grupo de patólogos de Chernobyl53, al estudiar los tumores tiroideos originados por la radiación, encontraron dificultades diagnósticas en tumores encapsulados de arquitectura folicular desde dos puntos de vista: tumores con cambios nucleares menores, similares a los del carcinoma papilar, que podrían hacer incluir a dichas neoplasias como variante folicular de carcinoma papilar y por otro lado grados menores de penetración capsular como para hacer diagnóstico de malignidad. Así establecieron una nueva terminología para esos casos límite: “well differenciate dtumor of uncertain malignant potencial” (WDT-UMP) cuando no había evidencia de invasión y “well differenciated carcinoma nototherwise specified” (WDC-NOS) cuando sí existía I. INTRODUCCIÓN –20 – esa invasión. Apesar de que estos autores no insistían demasiado en la distinción exacta entre distintas variables de carcinoma, se debe intentar afinar la hora de diagnosticar la variante folicular del carcinoma papilar,ya que presenta un diferente comportamiento clínico, biológico y distintas alteraciones moleculares en comparación con el carcinoma folicular. Por ejemplo, los reordenamientos RET/PTC aparecen en cerca del 65% de los carcinomas papilares, los reordenamientos PAX8-PPAR se detectan en cerca del 55% de los carcinomas foliculares y 10% de los adenomas foliculares, pero no en los papilares ni en los tumores de células de Hürthle. Sin embargo, demomento el diagnóstico es puramente morfológico y por tanto subjetivo, ya que las variantes moleculares e inmunohistoquímicas varían tanto que tienen tanto escasa especificidad como sensibilidad en el diagnóstico. Además, no existe ningún dato morfológico aislado que sea patognomónico de carcinoma papilar. Chan estableció varios criterios mayores y menores que permitirían diferenciar el diagnóstico de variante folicular encapsulada de carcinoma papilar. Es diagnóstica la presencia de los 4 criterios principales (núcleos ovales en vez de redondos, núcleos amontonados sin polaridad en el folículo, núcleos de cromatina clara o pálida, o con hendiduras llamativas y cuerpos de psammoma) o si falta alguno de ellos deberán presentarse cuatro o más criterios secundarios (papilas abortivas, folículos elongados de forma irregular, tinción oscura del coloide, pseudoinclusiones intranucleares o histiocitos multinucleados en la luz folicular). La variante oncocítica (de células de Hürthle, oxifílica) de CPT tiene una prevalencia inferior al 1%. Los tumores están formados por células de abundante citoplasma de tipo oncocítico (Hürthle) y núcleos típicos del CPT clásico54,55. Hay metástasis ganglionares en el 5% a 15% de los casos y el pronóstico es similar al del CPT clásico. Se han descrito mutaciones de BRAF en el 50% de los casos, frecuentes reordenamientos RET/PTC, y en algunos casos mutaciones del gen GRIM-1956. La variante de tipo Warthin se considera un subtipo de CPT oncocítico que predomina en mujeres y su pronóstico no es diferente del CPT clásico57. I. INTRODUCCIÓN –21 – La variante de células claras tiene un patrón de crecimiento papilar, folicular y/o sólido con células de citoplasma claro (>50%) y núcleos característicos de CPT24,40. La variante esclerosante difusa se caracteriza por afectar difusamente a uno o ambos lóbulos tiroideos. El tumor no suele mostrar una masa dominante y al microscopio se caracteriza por la afectación difusa de la glándula, fibrosis densa, amplia infiltración linfocítica, numerosos cuerpos de psammoma, y frecuente metaplasia escamosa24,40. Constituye el 2% de los CPT y predomina en mujeres con una edad media que oscila entre 18 y 29 años. Se asocia a metástasis ganglionares en el 80% de los casos, pero a pesar de esta agresividad biológica, la supervivencia es del 93% alos 10 años. La variante de células altas se caracteriza porque al menos el 50% de las células tumorales tiene una altura 3 veces superior al ancho de la célula. Esta definición40 es más restrictiva que la previa de Hawk y Hazard (1976) en la cual, la altura celular debe ser el doble de la anchura. Este subtipo tumoral constituye el 5% a 10% de los CPT. En la mayoría de las series afecta a pacientes mayores, los tumores tienen mayor tamaño, más extensión extratiroidea y dan más metástasis a distancia que el CPT clásico58. Aunque algunos estudios indican una tasa mayor de recurrencia y un incremento en la mortalidad relacionada con el tumor (22% a 25%), no está claro si es debido a una mayor agresividad intrínseca de esta variante de células altas o al mayor estadio en el momento del diagnóstico. Un estudio de casos de CPT de células altas sin extensión extratiroidea evidenció mayor tasa de metástasis ganglionares y a distancia y mayor tendencia a recurrencia que el CPT clásico con independencia de la edad, género y el tamaño tumoral. Esta variante es responsable de gran parte de los carcinomas tiroideos que son positivos con la FDG-PET y refractarios al tratamiento con yodoradiactivo59. La mayor expresión de MUC1 y colagenasa tipo IV en esta variante puede permitir más degradación del estroma y más invasividad en comparación con la forma clásica de CPT y la variante folicular. Tiene la mayor prevalencia de mutaciones de BRAF en esta variante (80%) en comparación con el CPT I. INTRODUCCIÓN –22 – clásico (55%) puede estar también relacionada con su mayor agresividad biológica. La variante de células columnares está caracterizada por el predominio de células de tipo columnar (prismáticas, altas) con marcada pseudoestratificación nuclear. La mayoría de los casos muestran una combinación variable de patrones papilar, folicular, trabecular y/o sólido. Los folículos con frecuencia parecen glándulas tubulares60-62. Las células son positivas paratiroglobulina y TTF-1. Esta variante fue descrita originalmente como una forma infrecuente de neoplasia tiroidea más agresiva que los carcinomas diferenciados. En la descripción original los 2 pacientes desarrollaron metástasis a distancia y fallecieron por el tumor a los 20 y 23 meses. Estudios posteriores ha mostrado que sólo los casos con franca invasión tienen un curso tan agresivo,mientras que los tumores encapsulados tienen un pronóstico más favorable. Para los carcinomas columnares que son invasivos, hay una predilección por los varones (de 9:6), la edad media es de 55 años, hay frecuentes metástasis a pulmón, vértebras y ganglios linfáticos regionales, y la mortalidad es del 77%. Por otra parte, en los tumores encapsulados predominan las mujeres (18:1), la edad media es de 43 años y la supervivencia libre de enfermedad es del 88%. Un estudio más reciente62 confirmó la asociación de los tumores pequeños y circunscritos o encapsulados que suelen presentarse en mujeres jóvenes con un curso clínico indolente;por el contrario, los tumores agresivos suelen ser grandes y suelen afectar a varones de edad avanzada. La prevalencia de mutacionesde BRAF en esta variante (33%), no difiere de la detectada en el CPT convencional. Aunque algunos consideran el carcinoma columnar como una entidad, otros, incluyendo la clasificación de la OMS, lo consideran un subtipo de CPT en base al patrón papilar, la presencia de algunos núcleos típicos de CPT y la existencia de algunos casos coexistiendo y/o en continuidad con elCPT de células altas63.La variante sólida de CPT está caracterizada por un patrónde crecimiento sólido, trabecular, o insular que afecta a más del 50% del tumor y representa el 1% a I. INTRODUCCIÓN –23 – 3% de las series de CPT de adultos, pero su prevalencia es mayor en jóvenes y especialmente en los tumores de niños expuestos a radiación ionizante. La variante sólida constituyó el 30% a 35% de los carcinomas papilares pediátricos desarrollados a consecuencia del accidente deChernobyl.64 Hay invasión vascular y extensión extratiroidea en un tercio de los casos (con una alta frecuencia de metástasis a distancia, sobre todo pulmonares). Mientras que entre los niños de Chernobyl con CPT la mortalidad fue inferior al 1% a los 10 años,en los adultos el pronóstico de esta variante es algo menos favorable. Aunque se han detectado reordenamientos RET/PTC3 en el 80% de los tumores sólidos pediátricos y/o asociados a radiación,este tipo de reordenamiento es raro en la población adulta. La fusión AKAP9-BRAF se ha descrito como otro mecanismo oncogénico implicado en los carcinomas tiroideos pediátricos que aparecen precozmente (5-6 años) tras irradiación65. Es importante diferenciarla variante sólida del CPT del carcinoma pobremente diferenciado;aunque ambos comparten el patrón sólido, trabecular e insular, la existencia de núcleos de carcinoma papilar excluye al carcinoma pobremente diferenciado,66 además de mostrar ausencia de focos de necrosis, actividad mitósica o mutaciones p53. La variante cribiforme-morular representa el 0,1% a 0,2% de todos los CPT. Se trata de una neoplasia bien delimitada o encapsulada que al microscopio se caracteriza por la combinación de patrones de crecimiento cribiforme, folicular, papilar, trabecular,sólido y fusocelular con mórulas escamoides. Los espacios foliculares suelen estar desprovistos de coloide. Algunos núcleos, especialmente a nivel de las mórulas, tienen un peculiar aclaramiento por acumulación de biotina. Las células son columnares (altas) y de núcleos hipercromáticos con hendiduras, contorno irregular, a veces aclaramiento de la cromatina y muy ocasionalmente pseudoinclusiones intranucleares. Los cuerpos depsammoma son poco frecuentes. Hay positividad para TTF-1, citoqueratinas 7 y 9, vimentina, receptores de estrógenos y de progesterona y galectina-3. La tiroglobulina puede ser positiva I. INTRODUCCIÓN –24 – focalmente o totalmente negativa. Es el único tumor tiroideo con inmunoreactividad nuclear y citoplasmática para -catenina. Esta variante es el carcinoma tiroideo asociado a poliposis adenomatosa familiar (FAP) tal como publicaron Harach et al en 1994. Cinco años después, Cameselle-Teijeiro y Chan describieron la contrapartida esporádica de este tumor como una variante “cribiforme-morular” de CPT. Esta neoplasia tiene un marcado predominio en mujeres (17:1), la edad media de presentación es de 28 años y puede preceder al diagnóstico de FAP. Este subtipo tumoral puede ser identificado también en muestras citológicas obtenidas mediante punción-aspiración con aguja fina.67 Hay metástasis ganglionares en el 20% de los enfermos y la muerte por el tumor ocurre en el 5%, por lo que, salvo casos aislados, el comportamiento biológico no es diferente del CPT clásico68. Esta variante está relacionada con alteraciones en la vía de transducción de señales WNT68. En los casos de FAP hay mutación germinal del gen APC, localizada habitualmente en el exón 15. En los casos esporádicos suele haber mutación somática del gen APC69 o del gen CTNNB1 que codifica la -catenina70. Al igual que en otras formas de CPT se han detectado también reordenamientos RET/PTC1 yRET/PTC368,71. No se han descrito mutaciones de BRAF72. El término de variante cribiforme-morular se aplica tanto a los casos esporádicos (generalmente tumores únicos), como a los que ocurrenen el seno de una FAP (con frecuencia multicéntricos)68,73. Ante el diagnóstico de esta variante, el patólogo debe alertar al clínico sobre la posibilidad de FAP, especialmente si el tumor es multicéntrico. La variante con estroma de tipo fascitis constituye menos del 1% de los CPT y no parece tener un comportamiento diferente del CPT clásico. Corresponde a aquellos CPT que se acompañan de una proporción significativa de estroma fusocelular reactivo de tipo fascitis o de tipo fibromatosis74,75. Las células son de origen miofibroblástico (positivas para vimentina y actina de músculo liso) y pueden acompañarse de áreas mixoides y/o colagenizadas de tipo queloide58. En ocasiones el componente estromal es tan predominante que puede interpretarse como una fibrosis benigna reactiva y no identificarse el componente de CPT. Por otra parte, las células estromales I. INTRODUCCIÓN –25 – son “blandas”, de núcleo alargado, cromatina fina y nucleolo pequeño que permiten su diagnóstico diferencial conla transformación tumoral en carcinoma indiferenciado fusocelular. Una escasa proporción de CPT puede tener un componente insular focal y un patrón de crecimiento sólido-trabecular. Las células de los componentes insular, sólido y trabecular son similares a las del CPT convencional y son positivas para tiroglobulina yTTF-1. El significado clínico de un patrón insular focal no es claro76,77, pero estudios recientes sugieren que la presencia de un componente insular asociado a un carcinoma bien diferenciado (papilar o folicular), confiere peor pronóstico incluso si elcomponente insular es menor del 50% del tumor78. En otras ocasiones el CPT coexiste con otros carcinomas tiroideos, como puede ser el carcinoma escamoso o carcinoma mucoepidermoide, carcinoma combinado papilar y medular(extraordinariamente infrecuentes y que deben distinguirse de los casos de coexistencia de CPT incidental separado del carcinoma medular, que se ha descrito en hasta un 17% de pacientes con carcinoma medular2, o CPT con componente focal de células fusiformes y carcinoma papilar de células gigantes,40,79,80 que debe ser claramente diferenciado del carcinoma indiferenciado. El adenoma y el carcinoma trabecular hialinizante comparten ciertas características con el carcinoma papilar, y hay dudas acerca de si considerarlo una variante del mismo. Tiene una apariencia general similar a los cánceres medulares y a los paragangliomas, siendo inmunohistoquímicamente positivos para tiroglobulina y negativos para cromogranina y calcitonina. También presentan características nucleares similares a las de los carcinomas papilares y cuerpos de psammoma.Existe cierto consenso acerca de componentes histológicos relacionados con el pronóstico como son la infiltración linfocítica, la asociación de cierto componente de carcinoma anaplásico o la metaplasia escamosa, además de la multicentricidad, la invasión capsular y vascular, la atipia celular, la necrosis tumoral, los cuerpos de psammoma o cambios escleróticos en el tumor81. I. INTRODUCCIÓN –26 – • Carcinoma folicular: Es un tumor epitelial maligno que demuestra evidencia de diferenciación de células foliculares pero no tiene las características nucleares diagnósticas del carcinoma papilar. Representa hasta el 17% del cáncer de tiroides. Tiene tendencia a ocurrir en pacientes algo mayores que en el cáncer papilar. Son tumores que también se desarrollan a partir de células productoras de hormonas tiroideas yodadas. Como en el cáncer papilar, el cáncer folicular puede diseminarse primero hacia los ganglios linfáticos del cuello, pero tiene tendencia a diseminarse,con más frecuencia que el cáncer papilar, hacia los vasos sanguíneos y desde ahí hacia áreas distantes, particularmente los pulmones y los huesos. Es más frecuente en áreas con deficiencia de yodo. Histológicamente se caracteriza por su similitud con la arquitectura folicular normal y por la formación de una cápsula. El diagnóstico de malignidad depende de la demostración de invasión capsular y/o vascular. Aún así, la supervivencia suele ser buena, con una tasa de curación global de más del 90%. Puede presentar histológicamente invasión mínima (encapsulado) o invasión amplia, y tiene las variantes oxifílica, de células claras, e insular o pobremente diferenciado. La variante de células oxifílicas, u oncocíticas, de células deHürthle o de células de Askanazy se forma a partir de una célula que no está presente normalmente en el tiroides y que corresponde auna célula folicular modificada. Su presencia ocasional en cualquier tipo de patología tiroidea no representa necesariamente una tumoración. Los carcinomas de células de Hürthle representan entre el 2-6% de los cánceres foliculares. Generalmente son multicéntricos recidiva algo más en ganglios regionales y el pronóstico es peor que el del folicular típico. I. INTRODUCCIÓN –27 – • Carcinoma medular: Es un tumor maligno de la glándula tiroides que de muestra diferenciación de células C. Representa el 5% del cáncer de tiroides. Son tumores que se desarrollan a partir de unas células que producen hormonas tiroideas no yodadas, las células C o parafoliculares, que producen calcitonina (útil en el diagnóstico y seguimiento de estos cánceres). De crecimiento muy lento, pero mucho más difíciles de controlar que los anteriores, porque se diseminan muy rápido. Uno de cada 10 casos de cáncer medular de tiroides es familiar y se asocia con otros problemas endocrinológicos. Forma parte de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple MEN2a o 2b y del carcinoma medular detiroides familiar (CMTF). Las formas familiares suelen ser multifocales y en esos casos el carcinoma focal se acompaña de una hiperplasia focal, nodular o difusa de células C. Es el único cáncer de tiroides que puede ser diagnosticado por pruebas genéticas de las células sanguíneas. En los familiares de una persona afectada, una prueba positiva del protooncogén RET puede permitir el diagnóstico temprano. El pronóstico del carcinoma medular varía, pero en general es peor que en los cánceres diferenciados. Las mujeres menores de 40 años de edad tienen una mayor probabilidad de un resultado favorable y la tasa de curación es del 40 al 50%. Es un tumor neuroendocrino, por lo que puede producir alteraciones de ciertas sustancias, como son la calcitonina, el VIP,CEA, prostaglandinas, serotonina.82 • Carcinoma pobremente diferenciado: Se trata de una neoplasia decélulas foliculares con evidencia limitada de diferenciación folicular, ocupando un espacio morfológico y de comportamiento en una zona intermedia entre los carcinomas diferenciados (foliculary papilar) y los indiferenciados. Hay coexistencia de los patronesinsular, trabecular y sólido. I. INTRODUCCIÓN –28 – • Carcinoma indiferenciado (anaplásico). Es un grupo de tumores altamente malignos que histológicamente están total o parcialmente compuestos de células indiferenciadas que exhiben características inmunohistoquímicas o ultraestructurales indicativas de diferenciación epitelial. Representa del 5 al 18% del cáncer detiroides, y se da a partir de los 60 años de edad. Son los tumores de tiroides que más rápido se desarrollan y se diseminan, y los más graves de todos. Es el prototipo de tumores indiferenciados de tiroides. Tiene un periodo de vida previsto de menos de 6 meses después del diagnóstico. Pueden aparecer sobre un bocio de larga evolución o bien sobre un carcinoma bien diferenciado. Causa síntomas compresivos como disfagia, disnea, disfonía, estridor y dolor. Metastatiza precozmente e invade estructuras cervicales. En menos de la mitad de los casos se puede realizar una tiroidectomía paliativa, pero a veces el único tratamiento posible es una traqueotomía para evitar la asfixia por compresión traqueal. Los pacientes suelen recibir quimioterapia y radioterapia con intención de paliar los síntomas locales. I.2. Estado actual del tratamiento quirúrgico del carcinoma diferenciado de tiroides. El tratamiento de elección es la cirugía, y debe ser realizada por cirujanos expertos, integrados en equipos multidisciplinarios formados específicamente en este proceso y que operen cada año un gran número de casos , tanto primarios como recideivas.83 Aunque la extensión de la cirugía sigue siendo motivo de debate, para la mayoría de los grupos la tiroidectomóa total (TT) extracapsular constituye el tratamiento inicial preferido en la mayoría de los pacientes. Este procedimiento es seguro en manos expertas y disminuye el riesgo de recidiva local84,85. Figura I.3. Compartimentos ganglionares cervicales y –35 – Figura I.3. Compartimentos ganglionares cervicales y mediastino. I. INTRODUCCIÓN I. INTRODUCCIÓN –36 – I.3. Actitud quirúrgica ante la recidiva del cáncer de tiroides. La recurrencia se define como la persistencia y/o el aumento de tiroglobulina (Tg) sérica basal o estimulada, con o sin imágenes de lesión estructural, tras un periodo de tiempo en remisión libre de enfermedad de seis a doce meses. Puede ser precoz (antes del año) o tardía, siendo la primera muy preocupante desde el punto de vista pronóstico.117 I.3.1. Tipos de recidiva. De acurdo con Coburn et al.118, las recidivas pueden ser locales, regionales, locorregionales y a distancia (metástasis). La recidiva local (cuya incidencia se cifra en un 13%) es la que aparece en el tejido tiroideo residual cuando inicialmente se ha realizado una hemitiroidectomía, en el lecho tiroideo o en el tejido peritiroideo no ganglionar. Se relaciona con el grado de invasión del tumor y el procedimiento quirúrgico utilizado inicialmente, generalmente técnicamente insuficiente. Son factores determinantes de su aparición la invasión extracapsular y la multicentricidad del tumor.119 La recidiva regional, que generalmente suele ser ipsilateral, afecta al 53% de los pacientes y siempre es ganglionar, localizándose en el compartimento central y/o en los ganglios del compartimento lateral. La recidiva locorregional se cifra en el 6% y resulta muy difícil localizar su origen exacto, especialmente cuando ya ha alcanzado cierto tamaño. Por último las metástasis a distancia se cifran en el 13%, y las más frecuentes son las pulmonares y las óseas; pueden ser sincrónicas con la recidiva local o regional120. Aunque muy raras, se han descritos metástasis subcutáneas o intramusculares que aunque no agravan la supervivencia son predictoras de otras posibles lesiones a distancia. I.3.2. Diagnostico de la recidiva. La recidiva del cáncer de un CDT puede manifestarse clínicamente en forma de una tumoración cervical con o sin síntomas de crecimiento tumoral I. INTRODUCCIÓN –37 – extratiroideo o, como es más frecuente, puede ser sospechada a raíz de un aumento de la Tg acompañado o no de una positividad en el rastreo con I131. En los casos en los que la recidiva se diagnostica clínicamente, el proceso diagnóstico debe encaminarse hacia la búsqueda de otros focos tumorales para seleccionar la mejor terapia posible. Pero el problema fundamental es el diagnóstico del paciente en remisión , en el que se observa un aumento de la Tg (basal o estimulada) en ausencia de anticuerpos, así como un rastreo negativo. Esto ocurre en cierta frecuencia (entre el 30 y el 75%) en gran parte de las recidivas locales y sobre todo en las regionales, debido a su pequeño tamaño o a la desdiferenciación que lleva a la pérdida de la capacidad de captar yodo. El diagnóstico debe fundamentarse en el análisis del tipo de tratamiento realizado inicialmente y en el valor absoluto de las concentraciones de Tg. Si el tratamiento inicial se considera correcto (es decir, se ha realizado intentando evitar la recidiva), habría que pensar en la posibilidad de una metástasis a distancia , especialmente si las concentraciones de Tg basal son elevadas. Si , por el contrario el tratamiento inicial es incorrecto y las cifras de Tg no son muy elevadas, habría que pensar en una recidiva locorregional o en los ganglios cervicales. Entre las pruebas que disponemos para el diagnóstico destacan la valoración adecuada de las concentraciones plasmáticas de la Tg en ausencia de anticuerpo ( e incluso la tendencia evolutiva de los propios anticuerpos), el rastreo con I131, el estudio ecográfico y otras técnicas de imagen como la tomografía computarizada (TC), resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC). I. INTRODUCCIÓN –38 – • Tiroglobulina sérica. De acuerdo con la American Thyroid Association la persistencia o recurrencia tras tiroidectomía total y ablación de restos se define como una Tg basal mayor de 0.5ng/ml o mayor de 2ng/ml tras estimulación con tirotropina humana recombinante (TSHhr) o retirada de T4 con anticuerpos anti-Tg negativos. Asimismo, la tendencia al aumento de Tg basal de 0.3ng/ml/año es un buen indicador de recurrencia y con una sensibilidad diagnóstica del 83.3%y una especificidad del 94.4%. El tamaño de la recidiva puede condicionar la concentración plasmática de Tg121. Aunque la Tg realizada con métodos de detección modernos (y siempre con la misma técnica y laboratorio) es el mejor marcador de CDT, no hay que olvidar que la tendencia a la desdiferenciación puede hacer que la producción de Tg sea escasa. Esto no quiere decir, no obstante, que todas las recurrencias detectadas con técnicas de imagen y bajas concentraciones de Tg signifiquen un tumor desdiferenciado. Aunque la sensibilidad para la detección de una recidiva aumenta con la estimulación de la TSH (bien mediante retirada del tratamiento hormonal o bien mediante la utilización de TSHhr)122, se admite en la actualidad que si en el momento de la ablación la concentración de TG es indetectable no es necesario obtener cifras estimuladas a los 6 ó 18 meses.123 En los casos de presencia de anticuerpos anti-Tg (lo que ocurre en al menos un 20% de los pacientes), puede utilizarse la tendencia de los anticuerpos como marcador diagnóstico y evolutivo , pues estos aumentan antes del diagnóstico de la recidiva y disminuyen paulatinamente en los pacientes libres de enfermedad.124 En la interpretación de los resultados hay que tener en cuenta que la Tg sérica obtenida bajo supresión, y menos frecuentemente la estimulada , puede no identificar pacientes con restos tumorales mínimos. La Tg estimulada puede no identificar estos pacientes debido a la presencia de anticuerpos bloqueantes o, aunque es infrecuente, a la producción o secreción definitiva o ausente de Tg por el tumor. A pesar de ello, su simple determinación estimulada con I. INTRODUCCIÓN –39 – TSHhr menor de 0.5 ng/ml en ausencia de anticuerpos tiene una sensibilidad diagnóstica para definir un paciente libre de enfermedad del 98-99.5%.125 • Rastreo corporal. En los últimos años se ha pasado de utilizar rutinariamente el rastreo diagnóstico a la utilización de concentraciones plasmáticas de Tg junto con ecografía cervical, especialmente en los pacientes de bajo riesgo. En las guías actuales el rastreo diagnóstico no se recomienda como método rutinario después de un año de la administración terapéutica de yodo en pacientes de bajo riesgo con Tg estimulada negativa y ecografía cervical negativa5. Puede tener alguna utilidad en el seguimiento de casos con riesgo intermedio alto y persistencia de la enfermedad126,127, y parece ser más sensible para la detección de metástasis pulmonares y, quizás, óseas, aunque en este último caso la RM puede que aporte mejores resultados. En los casos en los que se obtenga un rastreo positivo, la imagen funcional debe confirmarse mediante una técnica de imagen (TC-RM) y asegurarse mediante punción aspiración con aguja fina con determinación de Tg en el líquido del aspirado. • Ecografía cervical. La ecografía cervical realizada por un experto, incluyendo el estudio del lecho tiroideo y las cadena ganglionares, con punción con aspiración con aguja fina guiada y determinación de Tg en el líquido de lavado en muestras no diagnósticas se considera la primera prueba de imagen para la detección de lesiones estructurales en pacientes con carcinoma tiroideo128.129.130. Junto con la determinación de Tg, aporta una excelente sensibilidad y valor predictivo negativo en el seguimiento de pacientes de bajo riesgo. Debe realizarse a los 6 y 12 meses del tratamiento inicial con I131, y anualmente durante tres a cinco años, dependiendo del riesgo de recidiva y los valores de Tg.126 I. INTRODUCCIÓN –40 – • TC y PET-TC. La TC es, junto con la ecografía, una de las técnicas fundamentales para el diagnóstico de las recidivas cervicales. Además, permite explorar el mediastino y el tórax para la detección de metástasis pulmonares . Puede realizarse con contraste , pues al cabo de 30 a 45 días se ha eliminado la carga de yodo y no interfiere en la posible utilización terapéutica de I131. La TC permite planificar correctamente la intervención quirúrgica y es indispensable en casos de recidiva locales o regionales que puedan afectar a la tráquea o al esófago. Su utilización es recomendable en los pacientes con alto riesgo de recidiva o que presentan tejido tiroideo residual así como, tras la ecografía, en los pacientes con Tg elevada y rastreo negativo. En la región cervical, la resonancia magnética es menos sensible que la TC, aunque la imagen en T2 puede ser más sensible en las lesiones laterales quistificadas. Su mayor utilidad puede ser en el diagnóstico de metástasis óseas. En la actualidad la PET-TC es una prueba útil para la localización de recidivas que no captan yodo y el carcinoma de células de Hürthle131, además de tener valor pronóstico. Identifica lesiones en el 75-80% de los pacientes con Tg persistentemente elevada y rastreo negativo, y su sensibilidad aumenta en los pacientes con TSH suprimida mayor de 5 a 10 ng/ml132 y en los casos de tumores menos diferenciados. Además, puede ser útil en la identificación de aquellos pacientes que pueden beneficiarse de la radioterapia externa en el cuello si existe persistencia de captación del radiofármaco utilizado133. Su sensibilidad aumenta si se realiza con TSH estimulada, a pesar de lo cual es variable; depende del tamaño de la lesión, que debe ser al menos mayor de 8mm. I.3.3. Tratamiento. El tratamiento de las persistencias o recidivas de CDT debe ser lo más precoz posible, antes de que sea clínicamente evidente. Pueden distinguirse tres situaciones concretas: pacientes con lesiones no localizadas (Tg positiva y rastreo negativo), pacientes con lesión estructural (anatómicamente localizada) I. INTRODUCCIÓN –41 – y casos inoperables y no captadores de yodo susceptibles a radioterapia externa. • Pacientes sin lesión estructural. Mientras que las diferentes opciones terapéuticas consideran la cirugía si la lesión está localizada y es resecable, y el tratamiento complementario con I131 si la lesión es captadora, en los casos de recidiva en los que se aprecian alteraciones estructurales no existe un claro consenso sobre que tratamiento es el más apropiado134. Sigue recomendándose el tratamiento empírico con dosis de 100 a 150 mCi de I131, con el objetivo de intentar localizar la lesión mediante rastreo terapéutico y esperar algún efecto sobre ella. Puesto que es menos efectivo en las pequeñas lesiones ganglionares135, si se detectara algún pequeño ganglio linfático anormal en la ecografía y tras el tratamiento con I131 no se resolviera en seis meses, debería considerarse la extirpación quirúrgica. Por tanto, una vez localizada la lesión mediante las distintas técnicas de imagen , dependiendo de su tamaño puede utilizarse el rastreo para localizar otras lesiones de pequeño tamaño e identificar aquellas captadoras y susceptibles del tratamiento adicional con I131 Un problema adicional es el de los pacientes con concentraciones bajas de Tg que previamente se habían considerado libres de enfermedad136. A menudo, estos pacientes de bajo riesgo presentan concentraciones escasas de Tg difíciles de normalizar tras cirugías agresivas y dosis terapéuticas de I131. En estos casos pacientes con Tg suprimida baja (menos de 5ng/ml) y rastreo diagnóstico y ecografía cervical negativa, puede observarse un descenso gradual de Tg en un periodo de cinco años, por lo que, simplemente, pueden ser mantenidos en observación.137 • Pacientes con lesión estructural. En los casos en los que la recidiva está localizada anatómicamente, la cirugía es la primera línea terapéutica, aunque dependa de la localización y del tamaño de la lesión. Si la lesión es captadora de I131, puede complementarse la I. INTRODUCCIÓN –42 – cirugía con una nueva dosis; por lo contrario, se evitará preoperatoriamente no captadores por su escasa eficacia. Se ha comunicado que no existen diferencias en el posible descenso de Tg o en la supervivencia libre de recurrencia entre los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante con I131 y los que no lo recibieron137. En los casos de recidivas locorregionales sincrónicas con metástasis a distancia se discute la necesidad de operarlas, a menos que la metástasis sea tratable con esperanza de supervivencia o que la recidiva afecte a estructuras vitales que requieran paliación. En los pacientes en los que se actuó sobre los ganglios durante la primera intervención, el 80% de las persistencias y recidivas se localizan en el compartimento central y/o lateral. En las recidivas locales lo más frecuente es la localización en el lecho tiroideo con la posible afectación del eje aerodigestivo, y muy pocas veces con afectación de la laringe. La cirugía linfática en segundo tiempo con intención curativa queda reservada para los casos con enfermedad clínica detectable diagnosticada en el periodo postoperatorio, en las recidivas precoces y en la enfermedad que progresa en el cuello o en el mediastino superior. La enfermedad a largo plazo bioquímicamente estable que se ha diagnosticado de novo debido a la mayor sensibilidad de las técnicas de imagen138 y los casos con un número mínimo de ganglios sospechosos (generalmente laterales con tamaños medios de 13 mm) que se mantienen estables en las revisiones sucesivas con crecimientos anuales menores de 3 mm no son indicación de cirugía inmediata ganglionar y pueden ser seguidos a largo plazo, valorando cada caso de acuerdo a las características evolutivas ecográficas y bioquímicas de cada paciente.139 La afectación linfática debe ser tratada mediante linfadenectomía compartimental, ya sea central, lateral o ambas, puesto que es frecuente encontrar más adenopatía afectadas que las detectadas por la ecografía y/o TC. No hay que olvidar que las técnicas más conservadoras se acompañan de un alto porcentaje de recidivas, pues las adenopatías mayores de 1 cm en el compartimento central y de 2 cm en el lateral suelen acompañarse de crecimiento extracapsular, así como aquellas que son PET positivas126. I. INTRODUCCIÓN –43 – A nivel central deben incluirse siempre los ganglios del grupo VIb y tener en cuenta el riesgo de nervio recurrente debido a la cicatriz creada por la intervención anterior, así mismo la mayor tasa de hipoparatiroidismo que provoca la extirpación involuntaria de las paratiroides (especialmente las inferiores) al incluir en la pieza los ganglios del grupo VI y el resto tímico. A nivel lateral la intervención debe incluir los grupos II a V, si bien el II y el V son los que se afectan con menor frecuencia , en forma de linfadenectomía radical modificada o radical clásica si la afectación yugular del nervio espinal o del esternocleidomastoideo lo exige. En los casos en los que la recidiva se localice en un ganglio central o lateral aislado, en un paciente que ya había sido sometido previamente a una linfadenectomía reglada, se puede extirpar el ganglio afectado únicamente o tratarse con métodos alternativos como etanol, crioablación o radiofrecuencia.140,141 En los casos de enfermedad ganglionar mínima, la localización preoperatoria puede ser difícil, especialmente en segundas recidivas de pacientes que han sido operados previamente. Para facilitar la localización, en estos casos se ha propuesto la ecografía realizada por el cirujano142, la ecografía preoperatoriamente inmediata143,la ecografía intraoperatoria guiada por un colorante144 o la cirugía radioguiada con 99TC145 o 131 I146 I. INTRODUCCIÓN –44 – I.4. Cirugía radioguiada. I.4.1. Concepto. La cirugía radioguiada es aquella en la que la localización de una estructura es guiada antes y durante el propio acto quirúrgico por radiación gamma procedente de esa estructura. El objetivo es la utilización de técnicas quirúrgicas menos agresivas con eficacia terapéutica similar a las convencionales. Surge como una necesidad de reducir la agresión quirúrgica, uno de los problemas de la cirugía de rescate es que se suele realizar a ciegas. La cirugía de rescate oncológico radioguiada persigue mejorar esta situación, con ella se pretende establecer un puente entre las técnicas de diagnóstico por imagen y la cirugía intervencionista, intentando identificar preoperatoriamente pequeños focos neoplásicos y así facilitar la labor del cirujano. Como ventajas podemos mencionar la detección rápida y eficaz del tejido tumoral, la confirmación de la resección tumoral completa, la extirpación más circunscrita de la lesión y un mejor resultado estético. I.4.2. Antecedentes históricos. La evolución de los procesos diagnósticos y quirúrgicos en la últimos años ha contemplado un vertiginoso avance debido a nuevas tecnologías en el campo del diagnóstico por la imagen, así como en técnicas quirúrgicas más conservadoras con resultados incluso mejores a los clásicos. Desde finales del siglo pasado y, especialmente , en la época inicial del siglo XXI, ha cobrado gran importancia la cirugía radioguiada, principalmente por implementación de la técnica de localización del ganglio centinela así como la localización radioguiada de lesiones ocultas (ROLL). Hace más de 30 años Ramón Cabañas estableció el concepto de GC basándose en estudios de drenaje linfático testicular y pene y afirmó que este ganglio era la primera localización de las metástasis ganglionares, pudiendo III. MÁTERIAL Y MÉTODO –51 – III.3. Protocolo exploratorio. Ante la presencia de una sospecha de recidiva tumoral por aumento de Tg en sangre y rastreo corporal con 131I (RCT) negativo, se procedió a realizar estudio ecográfico con la finalidad de detectar posibles adenopatías infiltradas o recidivas locales y si se identificaban signos ecográficos compatibles con infiltración tumoral (aumento de tamaño, hipoecogenicidad con pérdida de la definición del hilio, hipertrofia cortical excéntrica, calcificaciones puntiformes, aumento de la vascularización...). Posteriormente se procedió a realizar una PAAF (punción aspiración con aguja fina) de la lesión sospechosa con la finalidad de obtener confirmación citológica. Seguidamente se presentó cada caso de forma individualizada en la unidad multidisciplinar de cáncer de tiroides con la finalidad de decidir de forma consensuada el procedimiento a seguir. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado protocolizado para cirugía que se modificó incluyendo el empleo de la técnica ROLL. Anexo 1 Finalmente se procedió directamente a la práctica de la cirugía. A todos los pacientes se les administró una dosis de 0.4-0.6 mCi de MAA-99mTc (Technescan LyoMAA Spain) en un volumen de solución salina de 0.05 ml. Se puede realizar 24 horas previas a la cirugía o el mismo día de la intervención. En nuestro caso la localización radioisotópica se realizó el mismo día de la intervención. La inyección fue intralesional con aguja intramuscular 21G (0.8x4 mm) y guiada mediante ecografía. En dos primeros casos la inyección se realizó en el servicio de Medicina Nuclear de nuestro centro, realizada por el patólogo mediante guía ecográfica, con la posterior obtención de imágenes planares en proyección anterior y estudio tomográfico SPECT-CT (Xéleris. Infinia Hawkeye 4.GE)) centrado en región cervical y así comprobar la correcta inyección del radiofármaco en la lesión. En los pacientes restantes se procedió a inyección del radiofármaco en quirófano con el paciente intubado y la colaboración del radiólogo, patólogo, médico nuclear y cirujano. III. MÁTERIAL Y MÉTODO –52 – III.4. Localización quirúrgica. Se utilizó una sonda gamma intraoperatoria (Europrobe S553U) para localizar el punto de mayor actividad en piel (sobre la zona anatómica previamente conocida), a partir de la cual se realizó la incisión. Dentro del campo operatorio se utilizó en repetidas ocasiones la sonda detectora de radiación gamma para la localización de la lesión y para guiar los márgenes de resección. Una vez resecada la pieza quirúrgica se utilizó la sonda de detección para comprobar la ausencia de radioactividad en el lecho quirúrgico. La piezas de resección tras su extirpación fueron tratadas de la forma convencional para su estudio histopatológico. La fijación del tejido se realizó de manera inmediata, con formol tamponado al 10%, siendo las muestras correctamente etiquetadas con los datos de identificación del paciente y enviadas al servicio de anatomía patológica. Allí el procesamiento tras fijación fue el tallado de las adenopatías/recidiva tumoral en cortes seriados de 2 mm de grosor hasta la inclusión total, posteriormente fueron procesados y teñidos con Hematoxilina y Eosina (HE) para su estudio histopatológico rutinario. Figura III.1.- Radiofármaco ( MAA Figura III.2.- Paciente intubado y con la posición correcta III. MÁTERIAL Y MÉTODO –53 – MAA -99m Tc) preparado para inyección intralesional. Paciente intubado y con la posición correcta preparado para el procedimiento. III. MÁTERIAL Y MÉTODO Tc) preparado para inyección intralesional. procedimiento. Figura III.3.- Valoración ecográfica para identificar la adenopatía patológica. Figura III.4.- Inyección del radiofármaco guiado por ecografía. III. MÁTERIAL Y MÉTODO –54 – Valoración ecográfica para identificar la adenopatía patológica. Inyección del radiofármaco guiado por ecografía. III. MÁTERIAL Y MÉTODO Figura III.5.- Imagen ecográfica que confirma inyección del radiofármaco intralesional. Figura III.6.- Marca en piel del punto de inyección III. MÁTERIAL Y MÉTODO –55 – Imagen ecográfica que confirma inyección del radiofármaco intralesional. Marca en piel del punto de inyección . III. MÁTERIAL Y MÉTODO Imagen ecográfica que confirma inyección del radiofármaco intralesional. Figura III.5.- Pequeña incisión quirúrgica. Figura III.6.- Localización mediante sonda detectora de III. MÁTERIAL Y MÉTODO –56 – Pequeña incisión quirúrgica. Localización mediante sonda detectora de l radiofármaco. III. MÁTERIAL Y MÉTODO Figura III.7.- Confirmación de actividad radiactiva Figura III.8.- Adenopatía locorregional III. MÁTERIAL Y MÉTODO –57 – Confirmación de actividad radiactiva en la pieza quirúrgica. Adenopatía locorregional extraida para estudio histopatológico. III. MÁTERIAL Y MÉTODO Figura III.8.- Estudio macroscópico Figura III.9.- Histopatología compatible con metástasis de cáncer papilar de tiroides. III. MÁTERIAL Y MÉTODO –58 – Estudio macroscópico . Histopatología compatible con metástasis de cáncer papilar de tiroides. III. MÁTERIAL Y MÉTODO Histopatología compatible con metástasis de cáncer papilar de tiroides. III. MÁTERIAL Y MÉTODO –59 – III.5. Análisis estadístico. Se analizaron y recogieron los datos de las diferentes variables, que englobaron aspectos epidemiológicos, los relacionados con el diagnóstico de recidiva (ecografía, tiroglobulina, PET, PAAF, lavado de tiroglobulina en la PAAF), y los datos relativos al procedimiento y procesamiento de la muestra, así como la morbilidad y estancia media. Se realizó un estudio prospectivo observacional donde las variables cualitativas se muestran en su distribución de frecuencias y las cuantitativas como media con desviación estándar o como media y rango intercuartílico. El análisis de los datos se practicó a través de los programas estadísticos SPSS v.22, Minitab v.17 y R. Se llevó a cabo un análisis descriptivo de las variables de estudio, basado en frecuencias y gráficos. Se realizó también contraste de asociación o dependencia estadística entre las variables, mediante test Chi-cuadrado Pearson, Chi-cuadrado Pearson-Yates, test exacto de Fisher o test de Razón de verosimilitud, según correspondía. El grado de asociación se midió mediante los coeficientes Phi y V de Cramer. Este análisis se llevó a cabo entre la variable AP y las variables explicativas. Para la comparación de medias empleamos como test no paramétrico la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes variables. Para los cruzamientos donde se dio una asociación estadísticamente significativa, se practicó regresión logística simple. La bondad del ajuste logístico se midió mediante las pruebas de Hosmer-Lemeshow, Desviación y Pearson. La significación individual de las variables mediante test de Wald. Se calcularon medidas diagnósticas como la odds ratio, sensibilidad, especificidad y área bajo la curva ROC. Se tomó un nivel de confianza del 90% en las estimaciones y pruebas estadísticas. IV. RESULTADOS –60 – IV. RESULTADOS: IV.1. Análisis descriptivo. IV.1.1. Selección de pacientes. Se estudiaron de forma prospectiva, entre enero de 2013 y Octubre de 2015, a 23 pacientes con posible recidiva de cáncer de tiroides, seleccionados de forma consecutiva entre los valorados en el comité de cáncer de tiroides de nuestro hospital (HUVV) que cumplían los criterios de inclusión. De ellos, uno se retiró por tratarse de un carcinoma no diferenciado de tiroides, tipo medular. En definitiva, se han evaluado 22 pacientes. IV.1.2. Características epidemiológicas y clínicas. Los pacientes tenían una edad media de 51,95 años, con un rango comprendido entre 25 y 77 años (desviación típica 14,14), de ellos el 36,4% ( 8 pacientes) eran varones y el 63,6% (14 pacientes) mujeres. Tabla IV.1.- Frecuencias Edad. EDAD Frecuencia Porcentaje 20-29 2 9,09 30-39 3 13,64 40-49 3 13,64 50-59 6 27,27 60-69 7 31,82 70-79 1 4,55 Total 22 100 IV. RESULTADOS –67 – • Valor de tiroglobulina en el lavado de aguja de PAAF. La presencia de TG en el lavado de aguja PAAF fue negativa en el 27,3% (6 pacientes) frente al 59,1% (13 pacientes) en los que fue positiva. No se realizó en 3 pacientes (13,6%). Por tanto, el porcentaje válido, se corresponde con un 31,6% para los pacientes cuyo resultado fue negativo y un 68,4% para los que el resultado fue positivo. Tabla IV.5.- Grafico de barras. PAAF Figura IV.9.- Grafico de barras.TG PAAF. TGPAAF Frecuencia Porcentaje Positivo 13 59,1 Negativo 6 27,3 Valores perdidos 3 13,6 Total 22 100 IV. RESULTADOS –68 – IV.1.4. Procedimiento y procesamiento de la muestra. La inyección del radiofármaco se realizó en todos los casos (22 pacientes) y en el 100% de los casos se localizó la lesión y fue extraída para su estudio histopatológico. IV.1.5. Datos de estancia media y morbimortalidad. En el 100% de los casos no hubo complicaciones durante la cirugía ni en el postoperatorio. La estancia media hospitalaria fue de dos días en 14 pacientes (63,63%) y de un día en 8 pacientes (36,36%), por tanto la estancia media fue 1.8 días. Figura IV.10.- Estancia media hospitalaria. IV. RESULTADOS –69 – IV.1.6. Resultado histopatológico. El resultado histopatológico no fue compatible con afectación ganglionar metastásica o recidiva local en el 27,2% de los casos (6 pacientes) y fue patológico, compatible con recidiva locorregional en el 72,7% de los casos (16 pacientes). Tabla IV.6.- Anatomía patológica. Figura IV.11.- Diagrama de barras AP. Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Negativa 6 27,2 27,2 Positiva 16 72,7 72,7 Total 22 100,0 100,0 IV. RESULTADOS –70 – El tipo de recidiva ganglionar fue más frecuente, correspondiéndose con un 77,3% de todos los casos (17 pacientes) frente a la recidiva local, en lecho tiroideo, que ocurrió en 5 pacientes (22,7%) de los casos intervenido. Tabla IV.7.- Tipo de recidiva. Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Ganglionar 17 77,3 77,3 Tumoral 5 22,7 22,7 Total 22 100,0 100,0 IV. RESULTADOS –71 – IV.1.7. Valor de Tiroglobulina post-cirugía. El 63,6% de los pacientes presentó un valor inferior a 1,4ng/ml; el 31,8%, entre 1,4 y 78ng/ml; y el 4,5%, superior a 78ng/ml. Tabla IV.8.- Frecuencia Tg post-cirugía. Figura IV.12.- Gráfico de barras Tg post-cirugía. TG Frecuencia Porcentaje < 1,4 14 63,6 1,4 - 78 7 31,8 >78 1 4,5 Total 22 100 IV. RESULTADOS –72 – IV.2. Análisis estadístico. El análisis estadístico de los datos se centró en el estudio de la variable de interés ,resultado definitivo de anatomía patológica (AP), con el propósito de explicar esta a través de toda una serie de posibles variables explicativas de la misma. IV.2.1. Variables clínico patológicas. • Edad. De los pacientes que presentaron resultado de AP positivo, el grupo de edad predominante fue 50-59 años, con un 33,33%. Figura IV.13.- Gráfico barras AP según edad. Entre las variables resultado de AP y edad no se dio asociación o dependencia estadística, al 90% de confianza, según test de Razón de verosimilitud (RV=8,735; gl=5; p-valor=0,120). IV. RESULTADOS –73 – • Sexo. De los pacientes que presentaron resultado de AP positivo, el 73,33% fueron mujeres y el 26,67%, hombres. Figura IV.14.- Gráfico barras AP según sexo. Entre las variables AP y Sexo no se dio asociación o dependencia estadística, al 90% de confianza, según test exacto de Fisher (p-valor=0,343). • Estudio ecográfico. De los pacientes con resultado AP positivo, el 86,67% se trataban de adenopatía y el 6,67% recidiva local en la valoración ecográfica. Entre las variables AP y ecografía se dio asociación o dependencia estadística, al 90% de confianza, según test exacto de Fisher (p-valor=0,088). La asociación entre las variables fue moderada-baja, al 90% de confianza, según los coeficientes Phi y V de Cramer (Phi=0,429; p-valor=0,049; VCramer=0,429; p-valor= 0,049). IV. RESULTADOS –74 – Tabla IV.9.- Pruebas de asociación AP y Ecografía. Tabla IV.10.- Medidas de asociación AP y Ecografía. Medidas asociación Valor p-valor Phi 0,429 0,049 V de Cramer 0,429 0,049 Se ajustó regresión logística entre las variables AP y Ecografía obteniéndose el siguiente modelo: Tabla IV.11.- Modelo logístico. Variables Coeficientes Error estándar ECO 2,277 1,289 Constante -1,099 1,155 Pruebas asociación Valor gl p-valor Chi-Cuadrado Pearson 3,860 1 0,049 Chi-Cuadrado Pearson-Yates 1,892 1 0,169 Razón verosimilitud 3,685 1 0,055 Exacta Fisher - - 0,088 IV. RESULTADOS –75 – El ajuste logístico fue adecuado, al 90% de confianza, según las pruebas de Hosmer-Lemeshow (H-L=0; gl=1; p-valor=1), Desviación (D=22,24; gl=19; pvalor=0,262) y Pearson (P=21,04; gl=19; p-valor=0,230). La variable ecografía fue significativa individualmente, al 90% de confianza, según la prueba de Wald (Wald=3,124; gl=1; p-valor=0,077). Por tanto, el resultado de la ecografía influía en el resultado de la AP. Tabla IV.12.- Medida diagnostica odd ratio. Ecografía. En cuanto a las medidas diagnósticas, la odds ratio fue de 9,75; lo que indica que la posibilidades de presentar un resultado de AP positivo eran 9,75 veces mayor en los pacientes con diagnostico ecográfico de adenopatía frente a recidiva local. Tabla IV.13.- Medida diagnostica: sensibilidad especificidad y área bajo la curva ROC. Medidas diagnósticas Valor IC 90% Odds ratio 9,75 [1,1710 ; 81,1804] Medidas diagnósticas Valor IC 90% Sensibilidad 0,9286 [0,8258 ; 1] Especificidad 0,4286 [0,0215 ; 1] Área bajo la curva ROC 0,679 [0,524 ; 0,99] IV. RESULTADOS –76 – Por su parte, la sensibilidad del test diagnóstico asociado al modelo logístico fue del 92,86%, la especificidad del 42,86% y el área bajo la curva ROC del 67,9%; por lo que dicho test casi disponía de una capacidad de discriminación aceptable. Figura IV.15.- Curva ROC. Ecografía. IV. RESULTADOS –83 – Tabla IV.22.- Frecuencias. AP EDAD TG TAMAÑO (mm) TGPOST Negativa N Válidos 6 6 6 6 Perdidos 0 0 0 0 Media 59,00 4,7586 23,00 ,3857 Desv. típ. 13,153 7,95049 13,429 ,49135 Mínimo 35 ,20 15 ,20 Máximo 77 21,10 52 1,50 Percentiles 25 50,00 ,2000 15,00 ,2000 50 63,00 ,2000 17,00 ,2000 75 63,00 9,4000 27,00 ,2000 Positiva N Válidos 16 16 16 16 Perdidos 0 0 0 0 Media 48,67 25,2100 14,61 19,5333 Desv. típ. 13,762 36,13472 6,854 52,98397 Mínimo 25 ,20 5 ,20 Máximo 68 110,00 30 206,00 Percentiles 25 38,00 ,6000 9,00 ,2000 50 50,00 11,9000 13,00 ,7000 75 58,00 28,0000 17,00 9,8000 IV. RESULTADOS –84 – Figura IV.23.- Tabla de contingencia APTG. Ante estos resultados el punto de corte de 10 en el valor de Tg puede tener un valor significativo. AP Total Negativa Positiva TG_r <=10 Recuento 5 6 11 % de AP 89,7% 35,0% 50,0% >10 Recuento 1 10 11 % de AP 10,3% 65,0% 50,0% Total Recuento 6 16 22 % de AP 100,0% 100,0% 100,0% V. DISCUSIÓN –85 – V. DISCUSIÓN El cáncer diferenciado de tiroides supone el 2% de todos los cánceres en Estados Unidos. Se ha convertido en el quinto tumor más frecuente en mujeres en este país, el segundo en mujeres de países árabes y la primera causa de cáncer en mujeres en Corea147. Su incidencia también ha aumentando en Europa, Asia, América del sur y Australia.151 El CDT es una patología de buen pronóstico en general, presentando una evolución favorable con grandes tasas de curación. Los análisis multivariante de valoración pronóstica han demostrado que tres variables: la edad del paciente, el tipo histológico y la extensión tumoral, tienen un impacto pronóstico independiente152. En la provincia de Málaga, en el área correspondiente a nuestro hospital (HUVV) se diagnostican 50 casos de cáncer de tiroides anuales aproximadamente, de ellos se pueden intervenir quirúrgicamente el 98% y sólo un 4-6% recidivan. Este es el motivo por el que el número de pacientes de la muestra es pequeño. La recidiva locorregional en nuestra área es baja, debido la técnica quirúrgica empleada y a la experiencia del cirujano, así como a un correcto diagnóstico y tratamiento de esta patología tumoral consensuada por grupos multidisciplinares. En la última década hemos asistido a un cambio importante en las prácticas diagnósticas y terapéuticas del cáncer de tiroides. En la actualidad, la tendencia dominante es la combinación de cirugía menos agresiva con tratamientos complementarios locorregionales y sistémicos , que parecen no ir en detrimento de la supervivencia libre de enfermedad obteniéndose unos resultados más tolerables para los pacientes. A pesar de la actitud reduccionista que dentro de este contexto se ha ido realizando en el acto quirúrgico, la cirugía del tiroides debe preservar sus objetivos, contribuir al control locorregional de la enfermedad y proporcionar un correcto estadiaje de la misma en lo que concierne a la información sobre características del tumor y el estado de la invasión linfática. V. DISCUSIÓN –86 – Aunque a lo largo del tiempo los pilares del tratamiento han sido la cirugía y la terapia metabólica con I131, en la actualidad se encuentran inmersos en el centro de discusión en todos los foros mundiales. La tendencia actual consiste en garantizar el tratamiento más eficaz, pero consiguiéndolo con las consecuencias menos deletéreas para el paciente. Se intenta individualizarlo en función del tipo de tumor, estadio y riesgo de recurrencia que nos encontramos y así poder determinar qué pacientes se beneficiarán de una terapia más agresiva y cuáles serán candidatos a un tratamiento más conservador.153 Este tipo de tumores con frecuencia recidiva, afectando al 5-25% de todos los pacientes con CDT. Un 75% de ellas son recidivas ganglionares, en lecho tiroideo un 20% y un 5% en otras localizaciones. De las recidivas ganglionares del carcinoma papilar de tiroides, el 53% afecta a cadenas ganglionares laterocervicales y el 28% a estructuras ganglionares del compartimento central.154 Una disección orientada a compartimentos laterales y central mejoraría significativamente la recidiva y la supervivencia en los pacientes con tumores T1-T3.86,155 Uno de los principales problemas de la cirugía de rescate es que se suele realizar “a ciegas”. La cirugía de rescate oncológico “radioguiada” persigue mejorar esta situación. Con ella se pretende establecer un puente entre las técnicas de diagnóstico por imagen y la cirugía intervencionista, intentando identificar preoperatoriamente pequeños focos neoplásicos y así facilitar la labor del cirujano.156 Aunque el curso clínico de cualquier cáncer, y el tiroides no es una excepción, no es totalmente predecible, numerosos estudios han permitido clasificar estos pacientes en grupos de riesgo de recidiva y/o muerte según una serie de parámetros que clásicamente han comprendido la edad, el sexo, el tamaño tumoral, el tipo histológico y las características microscópicas, el grado local de extensión, la afectación linfática y la presencia o ausencia de metástasis. También se ha incluido el tipo de tratamiento considerando las posibilidades de resección, extensión del procedimiento quirúrgico realizado, tratamiento complementario con yodo radiactivo (I131) y tratamiento supresor V. DISCUSIÓN –87 – con hormona tiroidea.157Aunque estos factores clásicos de riesgo guardan una estrecha correlación con la posible aparición de una recidiva, desafortunadamente la mayor parte no pueden ser conocidos preoperatoriamente para determinar la extensión del procedimiento quirúrgico que evite su reaparición. A pesar de las limitaciones se han desarrollado distintos sistemas de estadificación (AMES, AGES, MACIS, TNM) para intentar establecer los criterios de riesgo que pueden condicionar la recidiva. Aunque parecen aportar un aceptable grado de significación pronóstica, la realidad es que, aun después de un tratamiento inicial correcto, la recidiva o recurrencia del carcinoma diferenciado de tiroides aparece a los cinco primeros años del tratamiento inicial86 en el 15% de los considerados de bajo riesgo y en el 30% de los considerados de alto riesgo158 (90% de estos últimos en los ganglios linfáticos del cuello). Aproximadamente el 50% de estos pacientes morirán a consecuencia de la recidiva159, especialmente aquellos cuya recidiva se localiza en un lugar distinto del resto tiroideo, puesto que el lugar de aparición condiciona claramente el pronóstico. La persistencia y recurrencia aunque se estudien conjuntamente,conceptualmente son diferentes. La recurrencia se define como la persistencia y/o aumento de Tg sérica o basal estimulada, con o sin imágenes de lesión estructural, tras un periodo de tiempo en remisión libre de enfermedad de 6 a 12 meses. Puede ser precoz (antes del año) o tardía, siendo la primera muy preocupante desde el punto de vista pronóstico.117 De acuerdo con los criterios de la American Thyroid Association126, que se han mostrado muy efectivos en la predicción de persistencias/recurrencias, el porcentaje final de aparición teniendo en cuenta la respuesta al tratamiento inicial correcto se cifra en el 2% en los pacientes de bajo riesgo y riesgo intermedio, y en el 14% en los de alto riesgo. Estas cifras aumentan a un 13, 41 y 79%, respectivamente, en los casos en los que la respuesta al tratamiento inicial se considera incompleta.160 V. DISCUSIÓN –88 – Sin embargo, un 20% de los pacientes sin evidencia de enfermedad y con Tg suprimida menor de 1ng/ml pueden tener una Tg estimulada mayor de 2 ng/ml al año del tratamiento correcto. Un tercio de ellos presentarán persistencia o recidiva de la enfermedad con evidencia de un aumento progresivo de las concentraciones de Tg, frente a los dos tercios restantes, en los que se demostrará una evolución libre de enfermedad con Tg estable o tendente a la disminución.161 La evidencia ha demostrado que cuando la Tg es mayor de 2 ng/ml tras estimulación con TSH recombinante humana (TSHhr), resulta altamente sensible en la identificación de pacientes con persistencia tumoral. Aunque el significado clínico de las concentraciones mínimas de Tg no parece definitivo, la tendencia al aumento de Tg estimulada o no puede identificar pacientes con enfermedad residual que acabará siendo clínicamente evidente. De acuerdo con Düren y Düren119, la prevención de la recidiva se fundamenta en un planteamiento quirúrgico adecuado, basado en el conocimiento preo intraoperatorio de la neoplasia, en técnica quirúrgica meticulosa, tanto en la neoplasia como en los ganglios, en un manejo adecuado del tratamiento complementario con I131 y supresión con hormona tiroidea y en el uso de radioterapia externa en los casos en los que pudiera estar indicado. Si se conoce o sospecha multifocalidad o la presencia de ganglios potencial o realmente afectados , debe plantearse realizar una correcta tiroidectomía extracapsular intencionalmente total con linfadenectomía compartimental. Se debe mantener el principio de no violación o rotura capsular tumoral, para evitar la implantación en el lecho quirúrgico, pues se ha demostrado que este procedimiento disminuye claramente el porcentaje de recidiva.162,163. Aunque la presencia de multifocalidad en trabajos clásicos ha llegado a cifrarse en hasta el 61%164, el porcentaje de recidivas comunicado era bajo: del 4.6% en la experiencia de Tollefsen et al.165, a pesar de la imposibilidad de predecir la evolución de estos focos tumorales. Pero la realidad es que el V. DISCUSIÓN –89 – porcentaje de recidiva es mucho mayor , como lo demuestran los datos comunicados por Li et al.166 de un 33% de recidivas en pacientes sin extensión extratiroidea y un 40% en tumores T1-T2 en pacientes hemitiroidectomizados con tumores multifocales unilaterales. Por ello, la totalización de la tiroidectomía ante la presencia de multifocalidad parece aconsejable. Estas discrepancias en la incidencia de recidivas podrían tener una explicación en el concepto introducido por Kim et al.167. Estos autores clasifican los tumores según el número de focos existentes en solitarios (unifocales) y multifocales, subdividen estos últimos en unilaterales y bilaterales. Han demostrado que la invasión extratiroidea , la afectación linfática y el estadio TNM más avanzado son más frecuente en los tumores multifocales y que la presencia de metástasis a distancia es más frecuente en los casos de afectación bilateral. La multifocalidad, no la bilateralidad, fue un potente predictor independiente de persistencia/recurrencia y aunque ambos parámetros se asocian a una mayor agresividad, los autores concluyen que es el número total de focos tumorales y no su localización lo que condiciona la evolución tumoral. La recidiva ganglionar se encuentra más asociada a la presencia de extensión extracapsular. Al igual que ocurre en la multifocalidad, la incidencia de afectación ganglionar oculta es alta, tanto en los ganglios del grupo central como en los laterales. Aun con el riesgo de sobretratar a un 60% de pacientes con tumores preoperatoriamente N0168,169, la linfadenectomía central profiláctica se acepta como un gesto obligado para prevenir recidiva170 a pesar de que es un concepto no definitivamente aclarado. Dos recientes metaanálisis171, 172 concluyen que la linfadenectomía central profiláctica no evita el riesgo de recidiva aunque puede reducirla hasta en un 35% a corto plazo (cinco años). Sin embargo esta disminución de riesgo puede estar enmascarada por el mayor uso terapéutico de yodo radiactivo en estos pacientes. V. DISCUSIÓN –90 – La utilización de linfadenectomía lateral profiláctica está mucho más discutida, excepto en los casos de tumores agresivos por su tamaño o extensión extratiroidea.173 Aunque se ha propuesto dicha actitud quirúrgica en función de observaciones que indican que la afectación ganglionar global puede llegar al 80%174 (con cifras que oscilan entre el 40.5 y el 43.6% en tumores menores de un centímetro y que aumentan según lo hace el tamaño tumoral175,176), que el riesgo de la metástasis laterocervicales sin diseminación previa por el compartimento central (skip metastase) puede aparecer hasta en un 20% de los pacientes177 o que la presencia de recidivas clínicas puede llegar al 33%116, su realización sistemática no parece justificada. En los casos de riesgo de recidiva ganglionar sin linfadenectomía inicial tampoco parece justificada la reintervención ; para estos casos se ha propuesto la utilización sistemática de tratamiento complementario con I131. Sin embargo el tratamiento con I131 no previene las recidivas178, posiblemente porque no reduce la erradicación total de los focos ganglionares ocultos. Incluso los paciente sometidos a linfadenectomía lateral terapéutica se ha descritos un 12% de recidivas ipsilaterales y un 7% de recidivas contralaterales, especialmente en mayores de 55 años o con ganglios mayores de 3 cm. Debido a esto último, se ha propuesto la linfadenectomía contralateral profiláctica en aquellos tumores mayores de 4 cm con extensión extratiroidea179. Resulta, por tanto, evidente que los pacientes de riesgo deben ser seguidos meticulosamente; ante la aparición de una recidiva, el diagnóstico y tratamiento precoz influencian claramente el pronóstico. La realización sistemática de tratamiento postoperatorio con I131y tratamiento supresor de TSH ha supuesto un gran avance en la prevención de la recidiva, si bien en la actualidad esta actitud está siendo revisada para el uso de forma individualizada. La necesidad de realizar tratamiento supresor con TSH está bien establecida, pues el porcentaje de recidivas es claramente superior en los pacientes que no la realizan, y la asociación de ambos la reduce aún más. En la clásica experiencia de Mazzaferri y Young el tratamiento V. DISCUSIÓN –91 – supresor reducía la recidiva de un 40 a un 13%; y la asociación de ambos, de un 13.1 a un 6.4%180 Todo esto hace necesario favorecer e impulsar el tratamiento y seguimiento del CDT en equipos multidisciplinares integrados por cirujanos, endocrinólogos, patólogos, oncólogos y médicos nucleares, que traten al paciente en base a protocolos generalmente aceptados. La posibilidad de establecer una correcta localización de pequeñas lesiones tumorales tiene una importante implicación terapéutica, pues en muchas ocasiones hace posible la realización de una terapia radical, abriendo nuevas expectativas a la cirugía radioguiada. La cirugía radioguiada surge como una necesidad de reducir la agresión quirúrgica. Como cirugía radioguiada lo más conocido es la técnica de ganglio centinela, con el fin de evitar el sobretratamiento de los pacientes con CDT y en intento de realizar linfadenectomías individualizadas, se propuso la técnica de ganglio centinela , introducida por primera vez por Kelemen et al en 1998.148. Por el momento debe considerarse una técnica en investigación, ya que aun no ha resuelto algunos problemas. Entre ellos destacan, además de la relación coste-efectividad, los metodológicos como: técnica más adecuada , problemas derivados del porcentaje de falsos negativos obtenidos con las actuales técnicas de detección mediante impronta, que no son capaces de detectar micrometástasis y establecer las verdaderas indicaciones y contraindicaciones para su realización.181 A pesar de todo, y de acuerdo a los principales metaanálisis publicados 182,183, el ganglio centinela puede ser detectado en el 83% al 96% de los casos y permite identificar hasta el 43% de los pacientes que deberían ser sometidos a linfadenectomía central , puesto que puede detectar afectación lateral ignorada en pacientes sin y con afectación central182,184. La técnica ROLL deriva de la inicialmente desarrollada por Luini et al149. en el Instituto Oncológico de Milán. Este equipo demostró que la técnica V. DISCUSIÓN –92 – radioosotópica de localización preoperatoria (ROLL), conlleva una correcta y precisa localización, superando a los métodos convencionales.149,185,186,187 Uno de los aspectos fundamentales a nuestro criterio para poder obtener buenos resultados, consistió en conseguir un radiofármaco que se inyectara en la lesión y que no tuviera capacidad para migrar. Se consiguió gracias a la inyección intratumoral de (MAA-99mTc), que tiene la particularidad de presentar mínima migración desde el lugar de inyección debido al tamaño de las partículas. En 1998 aparecen los primeros resultados en un grupo de 225 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y en 1999 alcanzan los 331 pacientes. En este último trabajo se hace también una comparación entre la localización mediante arpón frente a ROLL, los autores concluyen que la técnica ROLL permite reducir la cantidad de tejido sano extirpado, consiguiendo además que la lesión esté más centrada en la pieza. La serie más larga publicada, hasta el momento, por el grupo de Milán, incluye 812 pacientes y en ella consiguen una exéresis completa de la lesión en el 99.5% de los casos.188,189.Ante la presencia de estos resultados se comienza a utilizar esta técnica de cirugía radioguiada en otros pacientes oncológicos150. La posibilidad de poder establecer una correcta localización de pequeñas lesiones tumorales, tiene una importante implicación terapéutica, pues en muchas ocasiones hace posible la realización de una terapia radical con una cirugía menos invasiva. Para ello es primordial la realización de técnicas de imagen de alta resolución, para la detección de tejido residual o recurrente cervical, siendo la ecografía una técnica muy sensible para su valoración y además se usa como guía para la confirmación histopatológica del material extraído mediante PAAF. En nuestro estudio los 22 pacientes fueron evaluados ecográficamente y todos ellos presentaron criterios ecográficos compatible con recidiva locorregional, a todos los que técnicamente fue posible se les realizó punción de la lesión sospechosa y si es posible determinación de Tg en el lavado de aguja de la punción. V. DISCUSIÓN –99 – Tabla V.2.Datos demográficos. Tabla V.3. Complicaciones V. DISCUSIÓN –100 – Sin embargo, otros estudios describen un incremento de la morbilidad entre ellos destaca la hipocalcemia y la parálisis de las cuerdas vocales.194 Para terminar, queremos resaltar que los parámetros diagnósticos y terapeúticos que inciden en el cáncer de tiroides, pone de relieve la necesidad de que cada paciente afecto de esta patología sea evaluado por un Comité de tumores y atendido en una unidad de cáncer de tiroides multidisciplinar. Progresivamente, estaremos en condiciones de ofrecer a cada paciente una medicina personalizada, con una estrategia terapéutica integrada e individualizada o adaptada a su particular situación clínica y biológica. Esperemos que en un futuro próximo pueda considerarse la inclusión de la cirugía radioguiada, técnica ROLL, en las guías de práctica clínica para el tratamiento de la recidiva locorregional del cáncer de tiroides. VI. CONCLUSIONES –101 – VI. CONCLUSIONES La localización preoperatoria de lesiones ocultas mediante cirugía radioguiada (ROLL) es una técnica sencilla, segura, bien tolerada por el paciente, reproducible, con baja tasa de exposición a radiaciones. Permite realizar incisiones quirúrgicas de menor tamaño, comparada con la cirugía convencional de la recidiva, reduciendo notablemente el tiempo quirúrgico. Todo ello conlleva una reducción de la estancia media hospitalaria, pudiendo ser subsidiaria de cirugía mayor ambulatoria. La modificación del procedimiento habitual de la técnica ROLL permite aumentar el número de indicaciones, favoreciendo especialmente a los pacientes con difícil acceso quirúrgico, haciendo el proceso menos cruento. A pesar de ello también existen inconvenientes para su realización, entre ellos destacan: • Lesiones de pequeño tamaño, inferiores a un centímetro. • Coexistencia de múltiples lesiones sospechosas de recidiva. Existe una relación estadísticamente significativa entre el valor de las siguientes pruebas diagnósticas prequirúrgicas y el resultado histopatológico definitivo: características ecográficas de las lesiones sospechosas de recidiva, PET, valor de Tg en suero y valor de Tg en el lavado de aguja. En cuanto al valor de la Tg en suero, se ha podido definir un punto de cortede 10ng/ml, a partir del cual la probabilidad de resultado histopatológico positivo es mayor. A pesar de ello, sería necesario precisar de forma más exacta las indicaciones de la técnica de forma consensuada por el comité VI. CONCLUSIONES –102 – multidisciplinar de cáncer de tiroides,con la finalidad de reducir el número de casos que histopatológicamente no son compatibles con recidiva. Aunque la seguridad de la técnica y la ausencia de morbilidad hacen asumibles los casos negativos, todos los pacientes candidatos a la técnica ROLL deberían tener estudios prequirúrgicos positivos mediante ecografía, PET, Tg en suero y valor de Tg en el aspirado de la aguja de punción, con la finalidad de no dejar pasar una auténtica recidiva locorregional de cáncer diferenciado de tiroides. VII. BIBLIOGRAFÍA –103 – VII. BIBLIOGRAFÍA. 1. American Cancer Society. Cancer fast and figures. 2009. Disponible en: htpp://w.w.w.cancer.org/research/cancerfactsstatistics/allcancenfactsfi gures/index 2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer statistics. 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