Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro

TESIS DOCTORAL: Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro María de Gracia Espinosa Fernández Directores: Dr. Tomás Sánchez Tamayo Dr. Javier Pérez Frías Málaga’2016 DEPARTAMENTO DE Farmacología y Pediatría AUTOR: María de Gracia Espinosa Fernández http://orcid.org/0000-0003-0583-3565 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro María de Gracia Espinosa Fernández Directores Dr. Tomás Sánchez Tamayo Dr. Javier Pérez Frías Departamento Responsable Farmacología y Pediatría Universidad de Málaga Tribunal Preside: Dr. Manuel García del Rio. Secretario: Dr. Carlos Sierra Salina Vocal 1: Dr. Javier Blasco Alonso Vocal 2: Drª Juana Guzmán Cabañas Vocal 3: Drª Manuela Peña Caballero Suplente 1: Drª Isabel Leiva Gea Suplente 2: Drª Patricia García Soler Título al que Opta Doctora en Medicina. Lugar de Investigación Unidad de Gestión Clínica de Neonatología Hospital Regional Universitario Materno Infantil de Málaga PROF. DR. JAVIER PÉREZ FRÍAS, CATEDRÁTICO DE PEDIATRÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE MÁLAGA, Y DR.TOMÁS SÁNCHEZ TAMAYO, MÉDICO ADJUNTO DE LA UNIDAD DE GESTIÓN CLÍNICA DE NEONATOLOGÍA DEL HOSPITAL REGIONAL UNIVERISTARIO DE MÁLAGA Y PROFESOR ASOCIADO DE LA ASIGNATURA DE PEDIATRÍA EN LA UNIVERSIDAD DE MÁLAGA. CERTIFICAN: Que el presente trabajo titulado “Nutrición enteral en el recién nacido prematuro”, y que constituye la memoria que presenta la Licenciada María de Gracia Espinosa Fernández para optar al grado de Doctor, ha sido realizado en el Departamento de Farmacología y Pediatría de la Universidad de Málaga bajo nuestra dirección. Asimismo, en el marco del proceso de evaluación requerido, autorizamos la presentación de la citada Tesis Doctoral, dado que reúne las condiciones necesarias para su defensa. Para que conste a los efectos oportunos, firmamos el presente certificado en Málaga a 10 de noviembre de dos mil quince. Firmado: Profesor Javier Pérez Frías Firmdo: Dr. Tomás Sánchez Tamayo ________________________________ Gracias Ha sido un arduo camino, el recorrido hasta llegar aquí, el momento de sintetizar en unas pocas palabras mis sentimientos de gratitud hacia todas esas personas que han hecho posible que este proyecto de investigación se haya llevado a cabo. Así en primer lugar me gustaría dar las gracias a mis directores de tesis los doctores Javier Pérez Frías y Tomás Sánchez Tamayo, muy especialmente a este último por su magisterio, sensatez, apoyo y empuje. Sin tu tesón, nada de esto habría sido posible. A mis compañeros de la UGC de Neonatología, comenzando por nuestro director el doctor Enrique Salguero y continuando con cada uno de los médicos, enfermeros y auxiliares, que han facilitado mi día a día. A mis amigos, Javi, Rocío, Raquel, Antonio por su paciencia “infinitamente significativa”. Vosotros ponéis nombre a esa, mi “otra familia”. Al Servicio de Documentación Clínica, a Paqui, nuestra secretaria sin cuya colaboración, jamás habría podido llevar a cabo la revisión de la información clínica. A mis pequeños pacientes y en su nombre a todas las madres donantes de leche por su labor altruista y desinteresada. Al Banco de Leche Humana del Hospital Virgen de las Nieves de Granada. A la Unidad AME de la fundación FIMABIS, concretamente a Olga Pérez por su asesoramiento en la metodología de la investigación sin la cual no habría sido posible construir este proyecto. A mis padres, a mis hermanos Félix y Pachi, a mis yayos Félix y Petra, que han hecho de mí lo que hoy soy. A mi madre, ejemplo de lucha y valentía, por apoyarme y enseñarme que en la vida siempre hay que caminar hacia delante. Sin ti, nunca lo habría conseguido. A mi pequeña, Jimena, por ser la sonrisa de mis días, pese a todo el tiempo que este trabajo le ha robado. Gracias vidilla por disculpar todas mis ausencias y hacer que todas esas horas que pasamos juntas, sean lo mejor de mi existencia. A ti, mi otra mitad, Jose porque me completas, porque crees en mí siempre y hasta el final, porque haces fácil lo difícil. Gracias por dar luz a todos mis proyectos. “Si has construido un castillo en el aire, no has perdido el tiempo, es allí donde debería estar. Ahora debes construir los cimientos debajo de él” George Bernard Shaw Para ti, mamá. ÍNDICES _____________________________________________________________________________ 6 María de Gracia Espinosa Fernández P ROTOCOLO ALIMENTACIÓN Y PROBIÓTICOS : INTENCIÓN DE TRATAR 108 5.3.1. E STADÍSTICA D ESCRIPTIVA : 108 a) Selección de Pacientes 108 b) Características perinatales y neonatales 110 5.3.2. A NÁLISIS BIVARIANTE Y MULTIVARIANTE 111 a) Aspectos nutricionales de los probióticos 111 i) Probióticos y tolerancia digestiva 111 ii) Probióticos y motilidad intestinal 119 iii) Probióticos y ganancia ponderal 122 b) Probióticos y Sepsis Nosocomial 122 6. DISCUSIÓN 126 P ROTOCOLIZACIÓN A LIMENTACIÓN Y D ISMINUCIÓN ECN. 126 P ROBIÓTICOS , E NTEROCOLITIS Y P ERFORACIONES F OCALES . 130 P ROBIÓTICOS Y T OLERANCIA D IGESTIVA . 132 P ROBIÓTICOS Y M OTILIDAD I NTESTINAL . 135 P ROBIÓTICOS Y G ANANCIA P ONDERAL . 137 P ROBIÓTICOS Y S EPSIS N OSOCOMIAL . 138 L IMITACIONES . S ESGO SISTEMÁTICO 143 7. CONCLUSIONES. 146 8. BIBLIOGRAFÍA 148 9. ANEXO: PUBLICACIONES DERIVADAS 160 N EW C LINICAL P RACTICE OF E NTERAL F EEDING IN V ERY L OW B IRTH W EIGHT I NFANTS ; FIRST PART . 160 N EW C LINICAL P RACTICE OF E NTERAL F EEDING IN V ERY L OW B IRTH W EIGHT I NFANTS ; SECOND PART . 167 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 7 María de Gracia Espinosa Fernández Índice de tablas Tabla 1 Factores de riesgo asociados a prematuridad. ________________________________________________________ 18 Tabla 2 Estadística nacimientos 1996-1993 Instituto Nacional de Estadística. _________________________________ 21 Tabla 3 Clasificación por estadíos de ECN (Bell modificada por Walsh y Kliegman) ____________________________ 32 Tabla 4 Requerimientos de oligoelementos en nutrición parenteral en prematuros. _____________________________ 49 Tabla 5 Requerimientos de vitaminas en nutrición parenteral en prematuros __________________________________ 49 Tabla 6 Niveles de evidencia y grados de recomendación según Scottish Intercollegiate Guidelines Network _____ 76 Tabla 7 Las veinte preguntas a responder por la GPC ________________________________________________________ 79 Tabla 8 Protocolo de alimentación enteral en la cohorte“después”. Alto riesgo ECN incluye < 750 g o < 25 s; asfixia, CIR + doppler patológico.*IPPVn: Ventilación con presión positiva intermitente nasal. ___________________________ 80 Tabla 9 Indicaciones, dosificación y preparación probióticos __________________________________________________ 85 Tabla 10 Datos demográficos perinatales y características neonatales de los niños incluidos en el estudio. ______ 97 Tabla 11 Principales variables clínicas a estudio .n (%) ________________________________________________________ 98 Tabla 12 Peso a los 28 días y a las 36 semanas de edad corregida; estancia hospitalaria. ______________________ 99 Tabla 13 Datos demográficos perinatales y características neonatales de los niños incluidos en el estudio. _____ 102 Tabla 14 Principales patologías presentes en ambos grupos _________________________________________________ 105 Tabla 15 Estudio descriptivo de los pacientes que fallecieron o presentaron una perforación focal en el grupo III 106 Tabla 16 Pacientes que presentaron ductus quirúrgico del grupo III ___________________________________________ 106 Tabla 17 Días de vida de inicio de probióticos y tratamiento quirúrgico del ductus _____________________________ 107 Tabla 18 Variables que potencialmente pueden influir en el inicio o progreso de la alimentación. _______________ 110 Tabla 19 Tolerancia digestiva _______________________________________________________________________________ 111 Tabla 20 Regresión lineal multivariante de las posibles variables confusión que pueden afectar a la tolerancia digestiva definida como los días necesarios para alcanzar unos aportes enterales de 100 cc/kg/día ___________ 115 Tabla 21. Regresión lineal multivariante de las posibles variables confusión que pueden afectar a la tolerancia digestiva definida como los días necesarios para alcanzar unos aportes enterales de 100 cc/kg/día. Se fuerza la entrada de la variables probióticos en el modelo. ____________________________________________________________ 116 Tabla 22 Distribución por grupos del número de pacientes en los que se deja de administrar un número igual o superior a 8 tomas ________________________________________________________________________________________ 116 Tabla 23 Variables clínicas y epidemiológicas que potencialmente pueden afectar a la tolerancia digestiva incluidas en el análisis bivariante. ___________________________________________________________________________ 118 Tabla 24 Regresión lineal multivariante de las posibles variables confusión que pueden afectar a la tolerancia digestiva definida como perder 8 o más tomas. _____________________________________________________________ 118 Tabla 25 Regresión lineal multivariante de las posibles variables confusión que pueden afectar a la tolerancia digestiva definida como perder 8 o más tomas. Se fuerza la entrada de la variables probióticos en el modelo. __ 119 Tabla 26 Motilidad intestinal. _______________________________________________________________________________ 119 Tabla 27 Valoración del tránsito intestinal: Porcentaje de pacientes que presentan más de dos días sin deposiciones. (entre paréntesis se muestra la desviación estándar) ___________________________________________ 120 ÍNDICES _____________________________________________________________________________ 8 María de Gracia Espinosa Fernández Tabla 28 Variables clínicas y epidemiológicas que potencialmente pueden afectar a la motilidad intestinal incluidas en el análisis bivariante ___________________________________________________________________________ 120 Tabla 29 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la motilidad intestinal registrada a través de la variable presentar más de 2 días sin deposiciones que pondría de manifiesto un tránsito intestinal alterado. __________________________________________________________________________________________121 Tabla 30 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la motilidad intestinal registrada a través de la variable presentar más de 2 días sin deposiciones que pondría de manifiesto un tránsito intestinal alterado. Se fuerza la entrada de la variable probióticos _____________________________________________121 Tabla 31 Ganancia ponderal _______________________________________________________________________________ 122 Tabla 32 Distribución de casos de sepsis por estafilococo coagulasa negativo en ambos grupos. ______________ 122 Tabla 33 Análisis bivariante sepsis por estafilococo _________________________________________________________ 123 Tabla 34 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la aparición de sepsis nosocomiales por estafilococo coagulasa negativo. __________________________________________________________ 123 Tabla 35 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la aparición de sepsis nosocomiales por estafilococo coagulasa negativo.Se fuerza la entrada de la variables probióticos en el modelo. ___________________________________________________________________________________________________ 124 Tabla 36 Clinical Trials of Probiotics for Prevention of NEC and Sepsis in Neonates.___________________________ 139   _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 9 María de Gracia Espinosa Fernández Índice de gráficas  Gráfico 1 Diagrama selección Grupo II estadística descriptiva protocolización alimentación probióticos. ________ 100 Gráfico 2 Diagrama selección Grupo III estadística descriptiva protocolización alimentación probióticos. _______ 101 Gráfico 3 Distribución por edad gestacional y sexo de los pacientes incluidos en el grupo II. ____________________ 103 Gráfico 4 Distribución por edad gestacional y sexo de los pacientes incluidos en el grupo III ___________________ 104 Gráfico 5 Diagrama de flujo proceso selección pacientes por INTENCIÓN DE TRATAR grupo “ANTES” de la introducción de probióticos _________________________________________________________________________________ 108 Gráfico 6 Diagrama de flujo proceso de selección de pacientes por INTENCIÓN DE TRATAR grupo “DESPUÉS “introducción probióticos profilácticos _______________________________________________________________________ 109 Gráfico 7 Días de vida a los que alcanza aportes totales nutrición enteral. Grupos antes y después de la administración de probióticos: ANTES _______________________________________________________________________112 Gráfico 8 Días de vida a los que alcanza aportes totales nutrición enteral. Grupos antes y después de la administración de probióticos: DESPUÉS _____________________________________________________________________112 Gráfico 9 Número de tomas que se suspenden. Grupos antes y después de la administración de probióticos: ANTES ____________________________________________________________________________________________________ 113 Gráfico 10 Número de tomas que se suspenden. Grupos antes y después de la administración de probióticos: DESPUES _________________________________________________________________________________________________ 113 Gráfico 11 Motivo por el que se suspende alimentación. Grupos antes y después de la administración de probióticos: ANTES _________________________________________________________________________________________ 117 Gráfico 12 Motivo por el que se suspende alimentación. Grupos antes y después de la administración de probióticos: DESPUES_______________________________________________________________________________________ 117 Gráfico 13 Aumento media casos mensuales Sepsis Nosocomiales en relación con el aumento del ratio paciente/personal sanitario. ________________________________________________________________________________ 141 Gráfico 14 Aumento media casos mensuales Sepsis Nosocomiales en relación contrato tipo. __________________ 142 ÍNDICES _____________________________________________________________________________ 10 María de Gracia Espinosa Fernández Abreviaturas utilizadas Según orden de aparición.  RN Recién nacido  RNBP Recién nacido de bajo peso  RNMBP Recién nacido de muy bajo peso  RNEBP Recién nacido de extremado bajo peso  GEG Grande para edad gestacional  AEG Adecuado para edad gestacional  PEG Pequeño para edad gestacional  PP Parto prematuro  IMC Índice de masa corporal  OMS Organización Mundial de la Salud  INE Instituto Nacional de Estadística  SENeo Sociedad Española de Neonatología  SEG Semanas de edad gestacional  VON Vermont Oxford Network  HIC Hemorragia intracraneal  DBP Displasia broncopulmonar  ECN Enterocolitis necrosante  ROP Retinopatía de la prematuridad  IgA Inmunoglobulina A  EGFE Factor de crecimiento epidérmico  HB-EGF Heparin-binding epidermal-like growth factor  GH Hormona del crecimiento  G-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos  IGF-1 factor de crecimiento insulina-like  ET-1 Endotelina 1  NO Óxido nítrico  PAF Factor activador de plaquetas  IL-8 Interleuquina 8  TNF Factor de necrosis tumoral  PAF-AH Factor activador de plaquetas acetilhidrolasa  LM Lactancia materna  AAP Academia Americana de Pediatría  NP Nutrición parenteral _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 11 María de Gracia Espinosa Fernández  UCIN Unidad de cuidados intensivos neonatales  MCT Triglicéridos de cadena media  NET Nutrición enteral trófica  BUN Balance Urea Nitrógeno  CIR Crecimiento intrauterino retardado  UFC Unidades Formadoras de colonias  CEUR Restricción del crecimiento extrauterino  NICHD Institute of Child and Human Development  GPC Guía de práctica clínica  RS Revisiones sistemáticas  AGREE Appraisal of Guidelines Research and Evaluation  SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network  ECA Ensayos clínicos aleratorizados  BV-SSPA Biblioteca Virtual del Sistema de Salud Público Andaluz  NGC National Guideline Clearinghouse  NICE Institute for Health and Clinical Excellence  PICO Paciente Intervención Comparación Resultado (outcome)  IPPVn Ventilación con presión positiva intermitente nasal  DAP Ductus arterioso persistente  FP Fórmula prematuro ÍNDICES _____________________________________________________________________________ 12 María de Gracia Espinosa Fernández Según orden alfabético.  AAP Academia Americana de Pediatría  AEG Adecuado para edad gestacional  AGREE Appraisal of Guidelines Research and Evaluation  BUN Balance Urea Nitrógeno  BV-SSPA Biblioteca Virtual del Sistema de Salud Público Andaluz  CEUR Restricción del crecimiento extrauterino  CIR Crecimiento intrauterino retardado  DBP Displasia broncopulmonar  ECA Ensayos clínicos aleratorizados  ECN Enterocolitis necrosante  EGFE Factor de crecimiento epidérmico  ET-1 Endotelina 1  FP Fórmula prematuro  G-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos  GEG Grande para edad gestacional  GH Hormona del crecimiento  GPC Guía de práctica clínica  HB-EGF Heparin-binding epidermal-like growth factor  HIC Hemorragia intracraneal  IgA Inmunoglobulina A  IGF-1 factor de crecimiento insulina-like  IL-8 Interleuquina 8  IMC Índice de masa corporal  INE Instituto Nacional de Estadística  IPPVn Ventilación con presión  LM Lactancia materna  MCT Triglicéridos de cadena media  NET Nutrición enteral trófica  NGC National Guideline Clearinghouse  NICE Institute for Health and Clinical Excellence  NICHD Institute of Child and Human Development  NO Óxido nítrico  NP Nutrición parenteral  OMS Organización Mundial de la Salud  PAF Factor activador de plaquetas _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 13 María de Gracia Espinosa Fernández  PAF-AH Factor activador de plaquetas acetilhidrolasa  PEG Pequeño para edad gestacional  PICO Paciente Intervención Comparación Resultado (outcome)  PP Parto prematuro  RN Recién nacido  RNBP Recién nacido de bajo peso  RNEBP Recién nacido de extremado bajo peso  RNMBP Recién nacido de muy bajo peso  ROP Retinopatía de la prematuridad  RS Revisiones sistemáticas  SEG Semanas de edad gestacional  SENeo Sociedad Española de Neonatología  SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network  TNF Factor de necrosis tumoral  UCIN Unidad de cuidados intensivos neonatales  UFC Unidades Formadoras de colonias  VON Vermont Oxford Network ________ INTRODUCCIÓN. Marco Teórico INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 22 María de Gracia Espinosa Fernández 1.1.4. Morbilidad y Mortalidad Neonatal En los últimos veinte años, los avances tecnológicos en los cuidados prenatales así como en el diagnóstico, asistencia y tratamiento de los recién nacidos prematuros han contribuido en la mayor supervivencia de niños cada vez más prematuros y en la reducción de la mortalidad neonatal. Esta relación entre supervivencia y mortalidad se ha visto acompañado de un aumento de la morbilidad, que afecta sobre todo a aquellos RN de menor edad gestacional y/ o con un peso al nacimiento menor de 1000 gramos.19 Cada vez son más los estudios que nos arrojan resultados en este sentido. A nivel internacional hay series publicadas que muestran una supervivencia al alta hospitalaria de recién nacidos (RN) pretérmino nacidos a las 22 semanas de gestación (SEG), que varía entre el 0 y el 31%.20-23 La red neonatal Vermont Oxford Network (VON) muestra que solo el 25% de los niños nacidos antes de las 23 semanas de gestación sobrevive y que esta cifra aumenta hasta el 50 y el 75% cuando nos situamos en las 24 y 25 semanas de gestación. Entre los niños nacidos antes de las 25 semanas de gestación, se estima además que aproximadamente el 50% durante la infancia, podría presentar secuelas cognitivas, visuales, auditivas o incluso parálisis cerebral. Igualmente, son conocidos los resultados a medio-corto plazo como ha quedado patente en muchos estudios.25 Menos habituales son los que contemplan las posibles secuelas a largo plazo. Surge un interés creciente en conocer “la patología de la supervivencia no sólo en la infancia sino también en la adolescencia y vida adulta.”26 Desde el punto de vista nacional, pocos son los datos de los que disponemos, Solís Sánchez27en una revisión que incluía prematuros asturianos, señala una supervivencia del 0% para los niños nacidos a las 22 y 23 semanas que aumenta hasta el 17% a las 24 semanas de gestación. Por otro lado, García-Muñoz Rodrigo y colaboradores en su estudio multicéntrico, que incluía 3.236 recién nacidos prematuros menores de 26 semanas de gestación, procedentes de los centros colaboradores de la red SEN1500, nos muestra una supervivencia del 12,5% y 13,1% para los niños nacidos a las 22 y 23 semanas y, de hasta el 36,9% para aquellos nacidos a las 24 semanas de gestación. La supervivencia sin hemorragia intracraneal grave (HIC), displasia broncopulmonar (DBP), enterocolitis necrotizante (ECN) o retinopatía de la prematuridad (ROP) fue del 1,5, 9,5, 19,0 y 29,9% a las 23, 24, 25 y 26 semanas, respectivamente.27,28 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 23 María de Gracia Espinosa Fernández Así surge un cambio en la comunidad científica. Los trabajos que se publican en la actualidad ponen todo su énfasis y esfuerzos no sólo en comunicar mejores resultados en cuanto a supervivencia sino también en intentar disminuir las consecuencias que la prematuridad pudiera conllevar sobre el desarrollo global del niño y, sobre lo que es más importante, su calidad de vida. El objetivo final será por tanto, proporcionar una asistencia de calidad en la que los detalles resultará primordiales; en la búsqueda de estrategias terapéuticas que nos permitan minimizar al máximo los déficits de estos niños en todos los niveles físicos, emocionales y sociales.12,29 INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 24 María de Gracia Espinosa Fernández Enterocolitis Necrosante 1.2.1. Definición y Epidemiología La enterocolitis necrosante neonatal es la patología digestiva adquirida más frecuente y grave en el período neonatal. Es una enfermedad aguda y potencialmente mortal caracterizada por inflamación y necrosis en el tracto gastrointestinal. La incidencia de ECN en la población general es aproximadamente de uno por cada 1000 nacidos vivos, aumentando hasta cifras de entre el 7% y 12% cuando a RNPT se refiere. Se le estima una mortalidad global del 15-30%. Pese a las continuas mejoras en el tratamiento conservador y manejo de estos pacientes, hasta en un 20-40% van a necesitar tratamiento quirúrgico, pudiendo aumentar las cifras de morbi-mortalidad en este grupo hasta un 20-50%. Aproximadamente un 25% de los supervivientes sufren comorbilidades graves incluyendo el síndrome de intestino corto y alteraciones en el neurodesarrollo. Por tanto, la ECN continúa siendo una de las situaciones más difíciles que afectan al niño prematuro. 30 En el Hospital Materno Infantil Regional Universitario de Málaga, se asistió en los años 2009 y 2010 a un aumento en los casos de ECN, alcanzando en el año 2011 una incidencia de un 8,12% y una tasa de letalidad de un 16.9%. Como hemos expuesto, se trata de una inflamación severa del intestino delgado caracterizada en su forma de presentación por intolerancia digestiva, distensión abdominal, deposiciones sanguinolentas y neumatosis intestinal. En estadios avanzados suele asociar también un cuadro de infección sistémica, trombocitopenia y neumoperitoneo. Los datos histológicos revelan distintos grados de afectación del epitelio, con edema en la porción submucosa, infiltración de neutrófilos y destrucción vellositaria. El tratamiento inicial consiste en medidas de soporte, reposo intestinal, nutrición parenteral, antibioterapia y corrección de las alteraciones hematológicas y/o electrolíticas que pudieran estar presentes. En pacientes que pese a estas medidas, la enfermedad progresa con necrosis de pared intestinal y perforación es necesaria la intervención quirúrgica urgente debido al rápido deterioro que esto supone. La ECN debe ser diagnosticada y tratada de una forma precoz para evitar las consecuencias devastadoras que puedan acontecer. Aunque continuamos sin conocer bien parte de los mecanismos que la producen, se acepta una etiología multifactorial en un paciente predispuesto. 31 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 25 María de Gracia Espinosa Fernández 1.2.2. Etiopatogenia. Factores de Riesgo a) Prematuridad Múltiples funciones del intestino se ven comprometidas por la prematuridad y la inmadurez del intestino: El intestino neonatal es inherentemente frágil con una mayor permeabilidad y un sistema inmune inmaduro, que lo hace especialmente vulnerable a las amenazas ambientales o a factores intrínsecos como la isquemia o la hipoxia. Existe una inmadurez de los sistemas defensivos sistémicos y de la mucosa intestinal, entre otros la inmunoglobulina A (IgA) secretora y la barrera de mucina. Además la inmadurez del tracto gastrointestinal con función luminal limitada, conlleva una absorción parcial de carbohidratos y grasas e hipomotilidad. Como resultado, el intestino inmaduro es susceptible a la colonización bacteriana por patógenos oportunistas, que a menudo continúan a la alimentación enteral. i) Factores de crecimiento: Numerosos factores de crecimiento actúan sobre el intestino en desarrollo con el fin de mejorar la función protectora de la barrera intestinal. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es un factor trófico del desarrollo intestinal imprescindible para la proliferación de las células epiteliales. Sus concentraciones aumentan en el líquido amniótico a medida que la gestación avanza. Inicialmente tras el nacimiento, es excretado a través del calostro y la leche materna, hasta que las glándulas salivares del niño están suficientemente desarrolladas para hacerse cargo de su producción.32 Además de su papel en el desarrollo intestinal, modelos de experimentación han demostrado su función en la regeneración de la mucosa dañada, a través del aumento de la expresión de su receptor.33 “Heparin-binding epidermal-like growth factor” (HB-EGF) es un miembro de la familia de los factores de crecimiento epidérmico que se caracteriza por su unión a la heparina. Se encuentra de forma habitual en el líquido amniótico y en la leche materna y, su expresión se encuentra elevada en casos de daño tisular o hipoxia y como respuesta al estrés.34 INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 26 María de Gracia Espinosa Fernández Estudios en segmentos de intestino resecados de pacientes con ECN, demuestran una mayor expresión del receptor de HB-EGF en los márgenes del tejido sano en comparación en el tejido necrótico, sugiriendo que el aumento relativo contribuye a la reparación. Ésta se llevaría a cabo a través de su actuación sobre el EGF.35 Se han identificado otros muchos factores, que todavía continúan en estudio: hormona del crecimiento (GH), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor de crecimiento insulina-like (IGF-1), eritropoyetina etc… ii) Microcirculación: En el intestino del neonato, el flujo sanguíneo a través de la frágil microcirculación depende en parte de las resistencias vasculares. A nivel extrínseco se encuentra regulado por el sistema nervioso autónomo y los reflejos cardiovasculares y, a nivel intrínseco por mediadores locales del intestino y su vasculatura. Los recién nacidos tienen disminuidas las resistencias vasculares a nivel intestinal, permitiendo de esta forma un aumento relativo del flujo sanguíneo. Dos factores se encuentran implicados en este delicado equilibrio: la endotelina 1 (ET-1) con función vasoconstrictoria y, el óxido nítrico (NO) como vasodilatador.36 La lesión de la mucosa intestinal mediada por la isquemia, representa un papel fundamental en la patogenia de la ECN. En modelos en experimentación con ratas con ECN, segmentos de íleon afecto, mostraron una disminución de la perfusión sanguínea en relación con un aumento de los receptores de la ET-1. Esta hiporperfusión se exacerbó cuando se aplicó de forma tópica más ET-1. Estos hallazgos fueron corroborados en segmentos de intestino humano con ECN que mostraron una mayor expresión de la ET-1, que además se correlacionaba con un mayor grado de afectación intestinal.37-39 El NO es un radical libre que modula muchos procesos fisiológicos, incluyendo el tono vascular, la homeostasis de los tejidos, neurotransmisión, agregación plaquetaria, la integridad de la mucosa, lesión por reperfusión, y la inflamación entre otros. Existen tres isoformas distintas de NO y todas se encuentran presentes en el intestino. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 27 María de Gracia Espinosa Fernández El NO juega un papel paradójico en la homeostasis del tejido celular intestinal. Por una parte y producido constitutivamente, ayuda a mantener la mucosa, favorece el flujo de sangre e inhibe la agregación plaquetaria y la adhesión de los leucocitos. También juega un papel importante en la protección frente a agentes patógenos debido a sus propiedades antimicrobianas. Sin embargo niveles elevados de NO derivados de procesos inflamatorios pueden ser tóxicos, y ejercer efectos citopáticos sobre la barrera epitelial del intestino.40 b) Alimentación Enteral Las estrategias relacionadas con la alimentación y las intervenciones nutricionales juegan un papel primordial en la modulación de las funciones del intestino. La alimentación con lactancia materna ha demostrado prevenir la ECN, mientras que la alimentación con fórmulas adaptadas parece que asocia un mayor riesgo (razón de riesgo de 2,77 con un intervalo de confianza del 95% (IC) 1,40 a 5,46)41 Los beneficios de la leche materna pueden ser atribuidos a nutrientes que ejercen un papel inmunomodulador mejorando la función barrera, impidiendo la colonización bacteriana del tracto digestivo por patógenos tales como coliformes, desplazando en su lugar, esta flora hacia cepas con potencial efecto protector como las bifidobacterias. La leche materna también confiere protección a través de Ig A secretora, proteínas antimicrobianas tales comoCD14, citoquinas, factor de crecimiento epidérmico, y ácidos grasos, entre otros. Varios estudios han examinado la eficacia del retraso de la alimentación enteral en la reducción de la incidencia de ECN. Sin embargo, ninguno de estos estudios o metaanálisis han mostrado ningún beneficio.42 INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 28 María de Gracia Espinosa Fernández c) Colonización bacteriana del tracto gastrointestinal El intestino humano es el órgano inmunológico más grande del cuerpo, constituyendo una importante interfaz con una doble función. Por una parte protegernos contra antígenos perjudiciales como toxinas y gérmenes patógenos procedentes del medio ambiente exterior y, por otro lado debe tolerar la proliferación y desarrollo de flora bacteriana comensal y beneficiosa para las funciones del intestino. Es fundamental mantener el equilibrio entre flora comensal y patógena, ya que un desarrollo o proliferación de estas últimas podría desencadenar los mecanismos inflamatorios y causar lesiones que potencialmente podrían llevar al desarrollo de ECN. Se conoce cómo la colonización por bacterias comensales mejora la maduración y función barrera de la mucosa intestinal mediante la modulación del sistema inmune; además interviene en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y favorece la absorción de nutrientes.4 El intestino fetal en condiciones fisiológicas comienza rápidamente a adquirir microbiota comensal después del nacimiento, y este proceso puede, potencialmente, incluso ocurrir en el útero, como así lo sugieren recientes estudios que han encontrado una correlación entre la microbiota hallada en el meconio con la del líquido amniótico, cuestionando de esta manera la “esterilidad” del mismo.44 La composición inicial de la microbiota de los RN procede de la flora materna colónica y vaginal y, son adquiridos durante el nacimiento a través de su paso por el canal del parto. Esta microbiota incluye Enterobacteriae, Enterococci, and Staphylococci.45Las últimas investigaciones apuntan que también podría existir transferencia placentaria de microorganismos que influyesen en el posterior desarrollo de la flora intestinal.46 La adquisición de esta flora bacteriana parece ser un proceso ordenado en el que los distintos tipos de bacterias se irían incorporando sucesivamente. Las primeras bacterias en colonizar el tracto gastrointestinal son especies de enterobacteria y clostridium.47 Posteriormente, esta flora se verá modificada por el inicio de la alimentación, particularmente por la leche materna que aportará organismos prebióticos que promoverán el desarrollo de la flora comensal. Así los recién nacidos a término, que nacen por vía vaginal y, que son exclusivamente alimentados con lactancia materna desarrollarán una microbiota favorable con mayores cantidades de especies de Bifidobacterium y Lactobacillus y, menores de Clostridium difficile y Escherichia coli en comparación con los nacidos por cesárea o alimentados con fórmula adaptada.48 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 29 María de Gracia Espinosa Fernández En RN prematuro de forma fisiológica, esta colonización beneficiosa se encuentra retrasada. Además, son muchos los factores que pueden intervenir, alterando la proliferación y desarrollo de esta flora comensal. La antibioterapia prolongada puede eliminar las bacterias comensales, favoreciendo el crecimiento de las bacterias patógenas que colonizan de manera habitual el ambiente hospitalario y, aumentando por tanto el riesgo de desarrollar una ECN.49 Ha sido objetivado que los recién nacidos que reciben antibióticos de forma precoz tras el nacimiento poseen menos cantidades de bifidobacterias. Asimismo diferentes estudios muestran que el tratamiento antibiótico empírico prolongado aumenta el riesgo de ECN y de sepsis nosocomial.50 La administración de fármacos antiácidos como la ranitidina, también ha sido relacionada con mayor riesgo de ECN. En las heces de los pacientes tratados con ranitidina se encuentra una menor diversidad de flora comensal con menos especies lactobacillus y mayor proporción de especies de enterobacterias.51 Finalmente, los partos por cesárea, en los que no existe la oportunidad de adquirir la flora materna a su paso por el canal del parto, podrían conducir a también a una menor presencia de bacterias comensales. INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 30 María de Gracia Espinosa Fernández d) Cascada Inflamatoria Múltiples mediadores pro-inflamatorios se han asociado con ECN. El factor activador de las plaquetas (PAF) y la interleukina 8 (IL8), el factor de necrosis tumoral (TNF) son algunos ejemplos de ellos. El factor activador de las plaquetas (PAF) es un fosfolípido que actúa como uno de los más potentes mediadores inflamatorios. Su activación pone en marcha una serie de mecanismos que conducen a la apoptosis, destrucción de las células epiteliales, aumento de la permeabilidad de la mucosa, agregación plaquetaria y vasoconstricción. La fosfolipasa A2 es la encargada de limitar la velocidad de síntesis del PAF; su degradación es mediada por la PAF acetilhidrolasa (PAF-AH) cuyas concentraciones son bajas al nacimiento y van aumentando progresivamente a partir de las seis semanas de vida, hasta alcanzar sus concentraciones máximas en la vida adulta. La PAF-AH se encuentra de manera exógena en la leche materna, que actuaría como fuente para compensar su relativa ausencia en las primeras semanas de vida.52 Investigaciones en humanos afectos de ECN, han revelado niveles elevados de PAF y disminuidos de PAF-AH en comparación con los controles. También se han encontrado aumento de las concentraciones de PAF en heces de pacientes con ECN.30 e) Otros factores implicados Se han implicado algunos fármacos como la indometacina, vitamina E o teofilina a través de efectos vasoconstrictores o inmunitarios. Los inhibidores de la secreción gástrica pueden contribuir a una menor degradación de los alimentos o a la destrucción de la flora no patógena protectora y también se han relacionado con un incremento de ECN. Algunas situaciones clínicas como la asfixia perinatal, persistencia del ductus arterioso, canalización de arteria umbilical, policitemia… aunque no se ha podido demostrar su implicación. Aunque no existe una predisposición genética clara, recientes investigaciones han sugerido el papel de ciertos polimorfismos como el gen de la carbamilfosfato sintetasa, enzima limitante de la producción de arginina y mutaciones que afectan al factor de transcripción NFkB1 se han relacionado con un mayor riesgo de enterocolitis necrosante.53 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 31 María de Gracia Espinosa Fernández 1.2.3. Clasificación y Diagnóstico La ECN se puede presentar con signos y síntomas digestivos y sistémicos. El hallazgo más precoz suele ser un cambio en la tolerancia digestiva en un niño de una a tres semanas de vida que previamente se encontraba bien. Inicialmente suelen aparecer signos de retraso en el vaciamiento gástrico con residuos biliosos. Los síntomas sistémicos a menudo son muy inespecíficos requiriendo por tanto un alto grado de alerta para su diagnóstico. Pueden aparecer apneas, alteración del patrón respiratorio, distermia, inestabilidad hemodinámica con bradicardias, hasta hipotensión, letargia o shock séptico y coagulación vascular diseminada. Desde el punto de vista digestivo se acompaña de distensión abdominal, restos gástricos, abdomen doloroso, vómitos, diarrea o hematoquecia. En 1978, Bell y cols. elaboraron un sistema clínico de estadiaje y, Walsh y Kliegman54 lo modificaron en 1988 para conseguir una clasificación que tuviese valor terapéutico en base a las manifestaciones clínicas. INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 38 María de Gracia Espinosa Fernández iii) Prevención  Lactancia materna Es el factor que de forma individual ha demostrado ser más efectivo. Ejerce su mecanismo protector a través de los elementos inmunoprotectores que contiene, destacando entre otros la IgA, el factor de crecimiento epidérmico, la enzima PAF-A (todos ellos implicados en la activación de la cascada inflamatoria, como se ha mencionado previamente) probióticos y prebióticos. La lactancia materna (LM) también se ha visto que favorece la peristálsis intestinal  Nutrición enteral El papel beneficioso de la alimentación enteral trófica ya ha sido comentado. En estudios en animales, la ausencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal fruto del ayuno prolongado, asocia una disminución del crecimiento intestinal, atrofia de la mucosa, retraso en la maduración de las enzimas intestinales, alteración en la perfusión, disminución en la permeabilidad intestinal y, por tanto, mayor riesgo de traslocación bacteriana. Estos mismos estudios demuestran cómo la alimentación enteral temprana produce un aumento de la masa de la mucosa intestinal hasta 2 y 3 veces superior. Este efecto trófico sería mediado por diversos factores de crecimiento como el insulínico, el epidérmico y otros péptidos, todos ellos presentes en la leche humana. Podemos concluir entonces que la alimentación enteral temprana previene la atrofia intestinal, parece estimular la maduración del sistema gastrointestinal y podría mejorar la tolerancia a la alimentación, especialmente cuando el calostro y la leche humana se utilizan.58 Si bien estas ventajas podrían teóricamente reducir el riesgo de ECN, en la práctica clínica no se ha encontrado este efecto. Un metaanálisis sí que muestra que la alimentación trófica en RN hemodinámicamente estables, no incrementa el riesgo de ECN respecto al ayuno. Por el contrario, el avance rápido en los volúmenes de nutrición enteral sí que podría mostrar un aumento en las cifras de ECN.59 El retrasar el inicio de la alimentación enteral más allá del quinto día no ha demostrado disminuir el riesgo.60 Ninguna forma de administración de la leche, ya sea débito continuo o bolus, se ha relacionado con mayor incidencia de enterocolitis necrosante.61 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 39 María de Gracia Espinosa Fernández  Inmunonutrientes Estudios recientes hablan cada vez más del papel de los inmunonutrientes en la prevención de la ECN. A continuación presentaremos brevemente algunos de los que están mostrando resultados más relevantes. o Calostro bovino: se está estudiando la posibilidad de su administración en hospitales donde no exista disponibilidad de leche humana donada. Estudios experimentales en animales, han demostrado su eficacia para disminuir la incidencia de ECN y mejorar la tolerancia digestiva y respuesta inmune, frente a la alimentación con fórmulas adaptadas. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico (ClinicalTrials.gov, NCT02054091) con el fin de evaluar su seguridad, cuando se administra en cantidades tróficas y, como inicio de la alimentación enteral.62 o Probióticos: Cada vez existe mayor evidencia científica acerca de la eficacia y seguridad de su administración profiláctica para prevenir la aparición de ECN y reducir la mortalidad. Son muchas las unidades de tercer nivel que lo administran de manera rutinaria sin encontrar efectos adversos relacionados con su utilización.63,64 o Oligosacáridos y otros prebióticos de la leche humana: son polímeros de hidratos de carbono con una estructura similar a los receptores de algunos antígenos bacterianos, evitando la unión de bacterias a la mucosa del epitelio. También pueden desempeñar funciones inmunomoduladoras regulando la respuesta inflamatoria sistémica. Recientemente se está estudiando la posible función protectora frente a la ECN de la olifogructosa en animales. El estudio multicéntrico ProPre-Save no ha logrado demostrar que el uso de inulina reduzca la incidencia de ENC en RNMBP frente a placebo (12% vs. 18%; p > 0.05), aunque parece que mejora la tolerancia digestiva y reduce la mortalidad y la incidencia de sepsis.65 o Ácidos grasos poli-insaturados de cadena larga. Su administración en modelos animales ha demostrado reducir la incidencia de ECN, a través del mantenimiento de la integridad de la barrera epitelial, la reducción de la traslocación bacteriana y disminuyendo la síntesis y activación del PAF. Parece que también pueden intervenir a otros niveles de activación de la respuesta inflamatoria sistémica.66 INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 40 María de Gracia Espinosa Fernández o Glutamina: Estudios en animales de experimentación han arrojado resultados prometedores acerca del papel de la glutamina añadida a la nutrición parenteral, en la prevención de la ECN. Sin embargo los ensayos clínicos y meta-análisis realizados en humanos no han conseguido obtener significación estadística. Un estudio reciente en RNMPN, mostró como la suplementación de la alimentación enteral con glutamina, durante los primeros días-semanas de vida, resultaba segura y eficaz para mejorar la tolerancia digestiva (p=0.015).67 o Cisteína y N-aceltilcisteína; trabajos realizados con modelos en rata y cerdos han mostrado su efecto protector sobre la mucosa intestinal a través de su efecto antiinflamatorio y anti-oxidante.68Una revisión de la Cochrane sobre la administración en RNMBPN mostraba una discreta mejoría en el balance nitrogenado, insuficiente para justificar su utilización de forma rutinaria.69 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 41 María de Gracia Espinosa Fernández o Citrulina y Arginina. Anteriormente se ha expuesto el papel del óxido nítrico en el desarrollo de la ECN, a través de sus funciones vasoreguladoras sobre el flujo sanguíneo del intestino. Esta sustancia de manera endógena se origina a través del metabolismo de la citrulina y arginina. Se han hallado niveles bajos de citrulina en pacientes prematuros con ECN70 señalando de esta manera, su potencial efecto protector frente a la ECN. Sin embrago estudios recientes han objetivado que de forma habitual, estas concentraciones se encuentran disminuidas en las heces de los recién nacidos, no pudiendo demostrar su asociación con el desarrollo de ECN.71 La arginina es un aminoácido esencial sintetizado de forma exclusiva por las células epiteliales del intestino. Niveles disminuidos de arginina en el plasma de RN prematuros se han relacionado con una mayor incidencia de ECN. La administración de arginina, a través de la nutrición parenteral en pacientes prematuros, ha demostrado una mejora de sus niveles plasmáticos así como una disminución en la incidencia de ECN (6.7% Vs 27.3%; p<0.01). Sin embargo los resultados no fueron consistentes por la presencia de varios casos de ECN grado 1 en el grupo control. En otro ensayo clínico controlado a doble ciego en el que se administraban suplementos de arginina desde el tercer día de vida hasta el 28 tras el nacimiento, reducía el número de caso de ECN grado III frente a placebo.72Un metaanálisis que incluía 425 RNMBP mostró una reducción de un 60% de los casos de ECN en todos sus estadíos (RR 0.40, 95% CI 0.23 a 0.69, NNT = 5, p = 0.001) en el grupo de niños que recibieron arginina frente a placebo y, una reducción del 59% de los estadíos II y III (RR 0.41, 95% CI 0.20 a 0.85, NNT=9 p= 0.02).73 INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 42 María de Gracia Espinosa Fernández Nutrición 1.3.1. Nutrición del prematuro de muy bajo peso De las definiciones previas expuestas en el primer apartado de este trabajo, aquellos de “muy bajo” o “extremado bajo peso” son fetos que han sido desplazados de su hábitat natural: el útero y desconectados de la placenta, en un momento crítico para su desarrollo, con el consiguiente riesgo de consecuencias a distintos niveles. Así, el nacimiento en este instante acontecido, posibilita que una nutrición no adecuada o subóptima induzca cambios en los sistemas que se están formando condicionándolos de por vida. Esta idea de programación o metabolic programming “The 'fetal or developmental origins/programming of disease” propuesta originariamente por Barker y Hales 74 , podría explicar la mayor frecuencia de algunas enfermedades del adulto en relación con la alimentación que recibieron durante estos periodos iniciales de la vida. Son muchos los estudios que vinculan la prematuridad y una tasa de crecimiento acelerado en esta primera etapa postnatal, con un riesgo elevado de síndrome metabólico en la edad adulta, pero también, son muchos los que vinculan la prematuridad y un retraso del crecimiento, con un peor resultado cognitivo a largo plazo 75 enfrentando al neonatólogo con uno de los grandes dilemas de su práctica diaria : “¿ nutrir o no nutrir?” Sin embargo, parece que en la mayoría de los trabajos que relacionan la prematuridad con la enfermedad metabólica a largo plazo, los datos se basan en cohortes de recién nacidos casi a término (35-36 semanas de edad gestacional) más que a prematuros extremos o muy prematuros (menores de 27 o 32 semanas de gestación respectivamente). Además son pocos los trabajos que incluyen información respecto a la edad gestacional, dando a entender que dicha asociación podría estar más relacionada con el bajo peso al nacimiento secundario a un crecimiento fetal inadecuado, que con la duración de la gestación per se, resultando de esta manera, poco consistentes en sus hallazgos. 76 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 43 María de Gracia Espinosa Fernández Parkison et al77, en su revisión sistemática y meta-análisis para abordar la asociación entre el nacimiento prematuro y las características clave del síndrome metabólico, (incluyendo el índice de masa corporal, la relación cintura-cadera, porcentaje de masa grasa, presión arterial, índices cardiovasculares, glucemia, insulina, y lípidos plasmáticos en ayunas) no encuentran diferencias para la mayoría de las variables medidas. No obstante, sí objetivaron un aumento en plasma de lipoproteínas de baja densidad en adultos jóvenes nacidos prematuros, lo cual podría representar un mayor riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular en la edad adulta. Así mismo se detectó una relación entre el nacimiento prematuro y mayor presión arterial en la vida adulta especialmente en el sexo femenino.78 De una forma similar Sipola-Leppänen y colaboradores79 en un estudio publicado recientemente objetivan una mayor presencia de factores de riesgo cardiovascular en adultos jóvenes nacidos prematuros frente los nacidos a término. Parece por tanto evidente que se desconoce el patrón óptimo de crecimiento postnatal y que es probable que éste, a su vez, difiera entre los distintos tipos de poblaciones e individuos. También que en los recién nacidos prematuros, el crecimiento más rápido después del parto mejora la función cognitiva a largo plazo, pero se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares posteriores. Resulta importante reseñar igualmente, que los hábitos dietéticos y el estilo de vida posterior durante la infancia y la adolescencia poseen también un gran impacto sobre la enfermedad metabólica, pudiendo llegar a ser de mayor magnitud que los efectos del crecimiento temprano y las exposiciones nutricionales.80-82 Se requieren nuevas investigaciones que avalen estas asociaciones, y que puedan dilucidar los mecanismos para el desarrollo de las mismas. Tampoco resulta sencillo esclarecer la contribución relativa de la prematuridad y/o el bajo peso al nacer (como resultado de la restricción del crecimiento intrauterino) por lo que se recomienda que en estos nuevos estudios se realicen incluyendo y clasificando por edad gestacional. Como ya hemos venido destacando, el recién nacido prematuro nace en una etapa crítica para el crecimiento y desarrollo del sistema nervioso fetal, y además presenta una serie de rasgos característicos que lo convierten en un ser excepcionalmente vulnerable. INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 44 María de Gracia Espinosa Fernández Intraútero, la placenta le proporciona toda la energía que necesita a través del transporte de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres entre otros. La mayor acumulación de glucógeno ocurre durante el tercer trimestre. Una vez acontecido el nacimiento y, tras el pinzamiento del cordón umbilical, las reservas de glucosa del neonato descienden rápidamente, existiendo además una limitada capacidad para producir y almacenar glucógeno, colocando a estos niños en una situación con alto riesgo de hipoglucemia. También es necesario establecer de forma precoz un adecuado aporte de proteínas con el fin de frenar el catabolismo.9,10 En definitiva estos niños presentan unas reservas energéticas endógenas escasas para afrontar los requerimientos a los que serán sometidos en su vida postnatal. La nutrición del recién nacido de muy bajo peso tendrá por tanto como objetivo promover un crecimiento similar al que ocurre intraútero sin imponer estrés sobre sus inmaduras funciones metabólicas y excretoras. Sin embargo en la práctica clínica esto es difícil de conseguir, debido a las dificultades que plantean los sistemas metabólico y digestivo aún inmaduros en estas etapas y a las diversas patologías intercurrentes que presentan. El resultado es que en muchos casos ocurre un retraso en el crecimiento extrauterino que con frecuencia agrava un intrauterino previo. Hasta el momento ha sido imposible mantener el ritmo de intraútero, tal y como recomiendan diversas instituciones como la Academia Americana de Pediatría (AAP) una vez que el prematuro ha iniciado su vida extrauterina.83 La tendencia actual es evitar en lo posible la restricción del crecimiento extrauterino mediante una nutrición parenteral agresiva y precoz (con nutrientes cercanos a los que recibiría el feto a través de la placenta) y una alimentación enteral lo más temprana posible. La American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition recomienda un aporte energético medio de 105 a 130 Kcal/Kg/día (en niños con nutrición parenteral estos aportes se pueden disminuir a 90-120 kcl/kg/día y, en niños con enfermedad grave y/o prolongada deberán aumentarse hasta unas 130-150 kcal/kg/día.84 Para niños que se encuentran con alimentación enteral exclusiva, se recomienda aumentar estos aportes hasta 110-135 kcal/kg/día, en relación a la mayor velocidad de crecimiento y a las mayores pérdidas de energía que presentan. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 45 María de Gracia Espinosa Fernández a) Nutrición Parenteral La malnutrición en los seres humanos durante etapas críticas del desarrollo puede desencadenar efectos negativos sobre el crecimiento y el desarrollo neurológico al menos hasta la edad escolar y posiblemente también en la edad adulta. El recién nacido es un paciente en pleno crecimiento, con unas necesidades energéticas y nutricionales mayores que las del adulto y por tanto con alto riesgo de desnutrición. La vía enteral a menudo suele ser insuficiente, especialmente en los pacientes de muy bajo peso o muy inmaduros y, con alto riesgo de patología digestiva. La nutrición parenteral (NP) proporciona un medio relativamente seguro para garantizar la administración de nutrientes, siendo ampliamente utilizada en recién nacidos prematuros tras el nacimiento. NP también está indicada en niños en los que la tolerancia digestiva se ve comprometida tales como los que padecen una enterocolitis necrosante o presentan enfermedades congénitas o adquiridas que afecten al tracto digestivo. NP se asocia con varios beneficios a corto plazo, pero la evidencia clara de beneficio a largo plazo de ensayos clínicos controlados en estos pacientes es insuficiente. Así surgen continuos debates en torno a distintos aspectos de la NP como el momento del inicio, la composición más adecuada o la administración de una NP estandarizada VS individualizada. Uthaya y colaboradores85, en su revisión sistemática y meta-análisis acerca de la administración parenteral en RN prematuros, objetiva entre los distintos estudios evidencia suficiente para recomendar el inicio de la NP lo antes posible tras el nacimiento, preferiblemente en las primeras 24 horas de vida, resultando esta práctica segura y bien tolerada. Los requerimientos hídricos deben considerarse de forma separada de los nutricionales. No se recomienda la restricción de fluidos de manera rutinaria y en ausencia de indicaciones como insuficiencia renal o cardiaca, el volumen de líquidos a aportar debe ser el necesario para aportar una nutrición óptima. INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 46 María de Gracia Espinosa Fernández Los requerimientos nutricionales de los RNPT, han sido calculados por Ziegler utilizando el “método factorial” que tiene en cuenta la composición corporal del feto, la tasa de crecimiento durante el embarazo, las pérdidas de agua y un adicional depósito energético en relación con el metabolismo también aumentado.86 En las últimas décadas muchas son las guías de práctica clínica que han revisado las necesidades nutricionales de los prematuros con el fin de elaborar y actualizar las directrices más recientes de la nutrición parenteral. i) Aportes de proteínas: El aporte precoz de proteínas constituye la “piedra angular” de lo que hoy se conoce como nutrición parenteral agresiva y precoz. Se recomiendan aportes iniciales de al menos 2-3.5 g/kg/día de peso desde el inicio con el fin de impedir el catabolismo e inducir un balance nitrogenado positivo así como favorecer el depósito de proteínas, la ganancia ponderal, el crecimiento y el desarrollo neurológico.86-89 Se estima que entre las semanas 23 y 27 de gestación, la absorción de proteínas en el útero a través de la placenta es de 3.6 a 4.8 k/kg/día.90También aumenta la secreción de insulina endógena y la gluconeogénesis, mejorando así la tolerancia a la glucosa y la prevención de la hiperglucemia. Además se ha visto que estos aportes iniciales son por lo general bien tolerados sin generar acidosis ni hiperamoniemia significativas. Se recomienda aumentar progresivamente estas cantidades hasta un máximo de 4 gr/kg/ día al final de la primera semana de vida. Algunos autores sugieren que en recién nacidos de extremado bajo peso, por debajo de los 1000 gramos, incrementos hasta 4,5 gr/kg/día son bien tolerados. Datos retrospectivos sugieren a través de aportes proteicos inferiores a las recomendaciones internacionales, que cada gramo / kg /día de aumento proteico en la primera semana de vida de RNMBP, se relaciona con una mejora en los resultados del Índice de Desarrollo Mental de hasta 8 puntos en una evaluación de Bayley II a los 18 meses91.Sin embargo, el número y la calidad de los estudios realizados hasta la fecha son insuficientes para proporcionar recomendaciones firmes. 85 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 47 María de Gracia Espinosa Fernández ii) Aportes de lípidos Los lípidos no sólo son fundamentales para proporcionar ácidos grasos esenciales como el omega 6 y 3, necesarios para el desarrollo del sistema nervioso central y de la retina, sino también suministran la energía alimentaria necesaria para el uso óptimo de los aminoácidos esenciales para la síntesis de proteínas. En muchas de las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN), los lípidos se introducen en el segundo o tercer día de la vida o en cantidades muy bajas (0,5-1g /kg/día) en relación con su posibles morbilidades añadidas. Sin embargo, estudios con metaanálisis sobre la introducción precoz de lípidos (antes del día 2) no han mostrado un mayor riesgo de morbilidad neonatal; 92 incluso existen publicaciones que les atribuyen mejores resultados neurológicos a largo plazo93. Actualmente se recomiendan aportes de lípidos de 1g/kg/ día en RNMBP desde el primer día, con aumentos progresivos de 0.5-1 g/kg/día hasta un máximo de 3-3.5 g/kg/día al final de la primera semana de vida. Incrementos de hasta 4 g/kg/día se pueden utilizar en recién nacidos con patologías crónicas y por tanto mayores requerimientos calóricos. Existe una preocupación general acerca de si las emulsiones lipídicas podrían aumentar el riesgo de infección nosocomial, concretamente aumentar la incidencia de sepsis por estafilococo coagulasa negativo, aunque esta cuestión todavía no ha sido resuelta, los beneficios nutricionales de la administración de lípidos superan estos posibles riesgos. En niños con sepsis grave, hiperbilirrubinemia, trombocitopenia, insuficiencia hepática o insuficiencia respiratoria el aclaramiento de lípidos podría estar disminuido, aumentando el riesgo de hipertriglirecidemia; en estos casos se podrían limitar de forma temporal los aportes de lípidos a 0.5-1 g/kg/día. En ningún caso se recomienda suspenderlos ya que no sólo se evita el aporte excesivo de hidratos de carbono sino que también son fuente de ácidos grasos esenciales. Así se recomienda una estrecha monitorización de los niveles de triglicéridos en sangre así como el ajuste de la velocidad de infusión de los lípidos que no debe exceder los 0,13-0,17 g/kg/h. Existen distintos tipos de emulsiones lípidicas: basadas en aceite de soja; basadas en mezcla física de aceite de soja y coco, aceite de oliva y soja, aceite de soja, MCT y pescado. Respecto a éstas, no existe evidencia que justifique el uso rutinario de lípidos de tercera generación como los SMOF Lipid ( mezcla basada en aceite de soja, aceite de oliva, MCT y aceite de pescado), sin embargo y dada la alta vulnerabilidad de los niños de RNMBP a desarrollar enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral y, la menor incidencia de hiperbilirrubinemia y colestásis publicada por algunos autores al utilizar este tipo de lípidos, es posible que en un futuro se estandarice su uso.85,88 INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 54 María de Gracia Espinosa Fernández iii) Aumentos progresivos en pequeñas cantidades VS aumentos rápidos y en cantidades mayores Respecto a este punto la revisión Cochrane identifica cinco ensayos clínicos controlados que incluyen 588 pacientes. Pocos de estos niños eran de extremado bajo peso o presentaban un retraso del crecimiento extrauterino. Se consideraron aumentos “lentos” y progresivos al incremento diario de 15-20 ml/kg/ día, mientras que se definieron como “rápidos” al aumento de 30-35 ml/kg/día. Los meta-análisis no detectaron un aumento significativo del riesgo de ECN o mortalidad. Los recién nacidos en los que se realizaron incrementos lentos tardaron más tiempo en recuperar el peso al nacimiento (con una diferencia de 2 a 6 días) y en alcanzar la alimentación enteral completa (2 a 5 días) . Los trabajos no demostraron evidencia sobre su efecto en la tasa de infección nosocomial tardía o en la duración de la estancia hospitalaria. Resulta de suma importancia destacar que aunque dichos incrementos rápidos consiguieron una reducción del tiempo hasta alcanzar la alimentación enteral completa y recuperar el peso al nacer sin efectos sobre la ECN, fueron realizados en su mayoría en RN >1000 g, por lo que no se podrían extrapolar a los de extremado bajo peso. De la misma forma, los incrementos se realizaron en general en torno a la semana de vida, y después de un periodo de trófica, por lo que no se conoce el efecto que tendrían si se iniciaran en los primeros días. iv) Lactancia materna VS Leche Humana Donada VS Fórmula Adaptada No existe duda sobre los grandes beneficios que la alimentación con lactancia materna aporta en el recién nacido en general y, el niño prematuro en particular y así lo avalan importantes sociedades científicas como la Academia Americana de Pediatría y el Comité de la ESPGHAN. Siempre que sea posible los recién nacidos prematuros recibirán leche materna, en caso de no estar disponible, se recomienda leche humana donada.99.100 Entre las múltiples ventajas que se atribuyen a la leche de madre, cabe destacar su papel protector frente a la ECN, descrita por primera vez en 1999 por Schanler y colaboradores101. Estudios más recientes continúan avalando este papel.102,103 Además también ha sido ampliamente demostrada su labor defensiva frente al desarrollo de sepsis. El trabajo de Patol y colaboradores, confirma cómo la administración enteral de LM durante los primeros 28 días de vida, reduce de manera estadísticamente significativa, la incidencia de sepsis nosocomial, siendo además este efecto dosis dependiente.104 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 55 María de Gracia Espinosa Fernández Los beneficios de su administración trófica, han sido relacionados con la capacidad de muchos de sus componentes para estimular la maduración y desarrollo del intestino105. Clínicamente se manifiesta por una mejoría en la tolerancia digestiva con pocos residuos gástricos, un aumento más rápido en los avances de la alimentación y, un menor tiempo por tanto, para alcanzar la alimentación enteral total. En cuanto a los beneficios a largo plazo, datos del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health y de la Development Neonatal Research Network en los que participan más de 773 RN con un peso al nacimiento inferior a 1000 gramos, muestran el efecto positivo de la LM sobre el desarrollo neurológico a los 18 meses de edad corregida cuando se compara con recién nacidos alimentados con fórmula. A los 30 meses, se demuestra también una mayor puntuación en la escala de Bayley a todos los niveles y menor número de reingresos. Por cada aumento en 10 cc/kg/día de LM recibida, el índice de desarrollo mental aumentó en 0.59 puntos, manteniéndose no sólo durante el ingreso hospitalario sino hasta los 30 meses de edad corregida.106 Se le atribuyen también efectos favorables sobre el desarrollo de retinopatía severa, displasia broncopulmonar y enfermedades cardiovasculares, aunque son necesarios más ensayos clínicos que confirmen dichos hallazgos. Como ya ha sido mencionado, son muchos los estudios que avalan el papel protector de la leche materna sobre la ECN. Pues bien, parece que este efecto también puede ser proporcionado por la leche humana donada, pero no por leche de fórmula. La revisión sistemática de la Cochrane de Quigleay107, incluyen nueve ensayos clínicos con una participación de 1070 recién nacidos. Cuatro de estos trabajos compararon “fórmula adaptada estándar” frente a leche humana donada y, cinco compararon “fórmula de prematuro” frente a leche de banco. Solamente dos ensayos utilizaron leche humana donada “fortificada”. Los niños que habían recibido leche de fórmula presentaron una mejor ganancia ponderal y crecimiento durante su ingreso hospitalario. Sin embargo no pudo demostrarse un mejor crecimiento y desarrollo neurológico al alta hospitalaria. Así mismo, los niños alimentados con fórmula en comparación con los alimentados con leche de banco mostraron un incremento del riesgo de ECN con un RR de 2.77 (95% IC 1.40-5.46) No hay ensayos clínicos comparando LM fresca frente a fórmula. El alimento de elección del neonato prematuro es la LM; si ésta no está disponible usaremos leche donada de banco y en último término, fórmula artificial de prematuro inmaduro. INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 56 María de Gracia Espinosa Fernández v) Fortificación Leche Materna La leche materna es indudablemente el mejor alimento para el recién nacido prematuro. Sin embargo su contenido en nutrientes, incapaz de satisfacer las necesidades extraordinariamente altas de estos pacientes, hace que a menudo se recurra a las fórmulas enriquecidas para prematuros, que proporcionan un crecimiento más adecuado a corto plazo. La fortificación de la leche humana ha demostrado mejorar este crecimiento a corto plazo sin efectos adversos. No se pudo demostrar que existiese algún efecto sobre la mineralización ósea. Tampoco se objetivaron datos suficientes para evaluar el desarrollo neurológico y el crecimiento a largo plazo.108 Sin embargo, fortificar no resulta sencillo, existen controversias en cuanto a la composición y dosificación idóneas de los fortificantes. En lo que respecta, a que se considera un crecimiento óptimo, las sociedades científicas manifiestan:  Lograr un crecimiento adecuado en los recién nacido prematuros es difícil pero extremadamente importante en cuanto a resultados a largo plazo y desarrollo se refiere.  La reducción de la incidencia y severidad de los casos de restricción del crecimiento extrauterino, es uno de los principales retos nutricionales de la Neonatología moderna. Los esfuerzos por combatirlos deben ser iniciados inmediatamente tras el nacimiento.  El objetivo del crecimiento postnatal al alta es un peso y un perímetro craneal no inferiores a una desviación estándar respecto a los que se presentaban al nacimiento.  El término “crecimiento” no sólo se refiere a la ganancia ponderal, sino que afecta también al perímetro craneal y la talla, aunque medidas exactas en cuanto a este último parámetro se refiere, son difíciles de obtener. Son por tanto todos estos los requisitos que se pretende conseguir con la fortificación de la LM. La práctica más extendida a la hora de administrar fortificantes, es lo que se conoce como “régimen estándar”. Considera que la leche materna administrada durante más de dos semanas, proporciona un aporte proteico de aproximadamente 1,5 g/kg y sobre esta cantidad se añade una dosis fija de fortificante. Este método no tiene en cuenta que la composición y el aporte calórico de la LM varían entre madres, entre periodos de lactancia e incluso entre muestras obtenidas de la misma mujer en distintos momentos de tiempo.109 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 57 María de Gracia Espinosa Fernández Los fortificantes contienen proteínas, hidratos de carbono, grasas, electrólitos, calcio, fósforo, vitaminas y elementos traza que se administran de esta forma en cantidades fijas. Estos productos disponen de varias formas de presentación, bien sea en forma líquida o en polvos y, se obtienen a partir de la leche de vaca. Actualmente existe en el mercado, un preparado comercial procedente de leche humana. Las proteínas pueden presentarse en forma de hidrolizado o como proteína intacta en función del preparado. El aporte calórico sin embargo, suele ser similar en todos ellos. A las dosis, actualmente recomendadas todos suelen proporcionar un aporte extra de proteínas de 11.1 g/dl. En lo que se refiere a la cantidad y composición de las calorías no proteicas, la composición varía de un preparado comercial a otro, de 0.4-3.4 g/dl para los hidratos de carbono y; 0-1 g/dl para las grasas. Estudios recientes demuestran que tal vez el contenido proteico de la leche humana sea menor que los 1.5 g/dl asumidos, no alcanzado con la fortificación estándar las necesidades reales de estos niños. Por otro lado la leche de banco, suele proceder de madres de recién nacidos a término, lo que supondría unos aportes de proteínas todavía menores a los asumidos con la fortificación estándar. Parece por tanto evidente, que las pautas actuales pueden no asegurar un crecimiento adecuado, y esto estaría estrechamente relacionado con la variabilidad interindividual e incluso intraindividual de la composición de la leche materna. Recientemente se han propuesto dos estrategias para disminuir los efectos de esta variabilidad.110 La fortificación ajustada, consiste en realizar modificaciones en las pautas estandarizadas en función del balance nitrogenado o BUN, que nos permite conocer si la ingesta de proteínas está siendo adecuada. En un estudio observacional en pacientes con una edad gestacional menor o igual a las 32 semanas, que compararon fortificación ajustada ( a 4g/kg/día de proteínas, con un aumento del aporte proteico en la LM de 0.55 g/dl cuando el BUN era inferior a 9 mg/dl y, una disminución de 0.55 g/dl cuando éste se situaba entre 14-20 mg/dl) frente a fortificación estándar ( 2.8 g/kg/día) demostró un aumento del peso, talla y perímetro craneal en el grupo de la pauta ajustada. En caso de BUN mayor de 20 mg/dl, el aporte de proteínas “extra” (añadido sobre la fortificación estándar) era suprimido durante una semana.111 INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 58 María de Gracia Espinosa Fernández La fortificación “dirigida” analiza la composición de la leche materna en cuanto a proteínas, hidratos de carbono y grasas, con el fin de proporcionar las cantidades exactas. Esta medición se obtiene a través de espectroscopía con infrarrojos que no suele estar disponible en todas las maternidades. En cuanto a los efectos de la fortificación sobre el crecimiento a largo plazo y por tanto en lo referente a esta práctica al alta hospitalaria, no existen datos consistentes. En la última revisión de la Cochrane112los autores concluyen que la evidencia disponible no aporta pruebas suficientes que demuestren ventajas sobre la fortificación de la LM al alta, frente a la no fortificación, en cuanto a una mejor tasa de crecimiento durante la infancia o un desarrollo neurológico más adecuado con puntuaciones similares en el test de Bayley II a los 18 meses de edad corregida. Sin embargo en un trabajo posterior en esa misma cohorte de recién nacidos, los autores mostraron que los niños que habían sido alimentados mayoritariamente con LM fortificada presentaban un mejor desarrollo visual a los 4 y 6 meses de edad corregida.113,114 Dado que la fortificación puede resultar complicada en aquellos RN directamente alimentados al pecho, y que podría interferir con la lactancia, se recomiendan estudios adicionales bien diseñados, para apoyar esta intervención. A pesar de ello, recomendaciones actuales de las sociedades científicas en lo que se refiere a la fortificación son:  Todos los recién nacidos con un peso al nacimiento inferior a 1800 gramos deben recibir fortificación.115  La leche materna debe ser fortificada con proteínas, vitaminas y minerales. Las cantidades de las mismas deben ser las suficientes para garantizar un crecimiento adecuado durante la estancia hospitalaria.  Se debe iniciar la fortificación con el “régimen estándar“ individualizándola en aquellos recién nacidos que no crezcan adecuadamente.116  Existen dos prácticas para la fortificación individualizada: “dirigida” en función del análisis de la leche y; “ajustada” en función del BUN. Se utilizará uno u otro en función de la disponibilidad y la experiencia de la unidad neonatal.110 _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 59 María de Gracia Espinosa Fernández 1.3.2. Nutrición enteral en situaciones especiales: restricción del crecimiento intrauterino (CIR), catéter arterial umbilical, no disponibilidad de leche materna No hemos encontrado en la literatura estudios que comparen el inicio de enteral con fórmula hasta disponer de leche de su madre, con un ayuno temporal hasta obtener ésta. Puesto que no existe evidencia clara del momento de inicio y sí en cuanto al uso de LM, consideramos que antes de prescribir el inicio de la alimentación con fórmula, se debe intentar obtener calostro, a menudo presente ya desde el primer día en los conductos galactóforos maternos. Existe controversia acerca del momento óptimo de iniciar la nutrición enteral en neonatos CIR. La mayoría de los protocolos recomiendan ser muy cautelosos con estos niños, retrasando el inicio de la alimentación en la mayoría de los casos. Los estudios existentes suelen incluir pacientes CIR que además asocian otras situaciones de riesgo como el flujo diastólico reverso en la arteria umbilical. No obstante Soregalori ya en el 2002, en un estudio retrospectivo117, con 578 neonatos CIR, con y sin flujo alterado en la arteria umbilical, no pudo demostrar diferencias en las tasas de ECN entre los niños alimentados de forma “precoz”, es decir al segundo día de vida, frente a los alimentados de forma “tardía”, a partir del sexto día de vida. Estudios más recientes como el de Leaf en un ensayo clínico que incluía exclusivamente RN prematuros pequeños para la edad gestacional con doppler fetal alterado (flujo ausente o invertido en diástole en el doppler umbilical o bien evidencia de redistribución vascular fetal), no encontró diferencias en cuanto a ECN entre el grupo que inició la alimentación en el segundo día frente a los que lo hicieron al sexto.98 En cuanto a la presencia de catéteres umbilicales, sería plausible pensar que tuviera un impacto sobre el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. El ensayo clínico de Davey118 no encontró diferencias en cuanto al desarrollo de ECN entre niños con catéter umbilical que iniciaron la alimentación al segundo día de vida (cuando el catéter estaba todavía situado) y aquellos que lo hicieron 24 horas tras retirar el catéter (edad media: 5 días) Boo y colaboradores realizaron un estudio prospectivo de cohortes para dilucidar los factores de riesgo de intolerancia alimentaria119. El inicio de la alimentación en primeras 72 horas de vida en pacientes con catéter umbilical no aumentó el riesgo. INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 60 María de Gracia Espinosa Fernández Probióticos La administración profiláctica de probióticos ha demostrado en diferentes trabajos reducir la incidencia de ECN y la mortalidad global en RNMBP. 64 Además, diversos estudios en animales 120 le han atribuido un potencial efecto positivo sobre el peso, incluso algunos autores han relacionado su papel sobre la flora bacteriana con una posible obesidad en la edad adulta. 121 Son varios los trabajos también que sugieren que podrían mejorar la tolerancia digestiva, acortando el tiempo para alcanzar una alimentación enteral exclusiva, sin embargo pocos son los resultados consistentes. 122 Pese a que se ha extendido su utilización, todavía son varios los claro oscuros que los acompañan, especialmente en lo que concierne al uso de una sola cepa frente a múltiples y a la dosis de administración. 123 1.4.1. Eficacia y seguridad Los probióticos administrados de forma profiláctica, pueden prevenir el desarrollo de ECN mediante la colonización del intestino con organismos beneficiosos que evitarían la colonización por gérmenes patógenos, mejorando la maduración y función barrera de la mucosa intestinal y mediante la modulación del sistema inmune. Cada vez son más los estudios que abogan por su administración en RNMBP. Una revisión de la Cochrane publicada en 2014, por Alfaleh 64 realiza un metaanálisis de 24 ensayos clínicos que incluían 5529 niños. Este estudio concluye que la administración oral de probióticos reduce significativamente la incidencia de ECN grave (estadio II o más) (RR 0,43; IC: 0,33-0,56) y la mortalidad (RR 0,65; IC 0’52-0’81), no así las infecciones nosocomiales (RR 0’91; IC 0’80-1,03).Ninguno de los ensayos incluidos informó de infecciones sistémicas debidas a los agentes probióticos. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 61 María de Gracia Espinosa Fernández 1.4.2. Indicaciones. Criterios de exclusión Estudios individuales han sugerido que el beneficio potencial de los probióticos es mayor en centros con altas tasas de ECN, considerando tasas altas aquellas superiores al 10%. Sin embargo los estudios de Linn en 2005 y 2008, mostraron repetidamente una reducción de ECN en el grupo “probióticos” independientemente de la tasa (1.1% vs. 5.3% con p=0.03 y 1.8% vs. 6.5%, con p=0.02 respectivamente), con un número necesario a tratar (NNT) de 24 y 21.124,125 En lo referente a los pacientes que se consideran susceptibles de recibirlos o no mucho se ha discutido. Una de las principales preocupaciones en relación al uso de probióticos en prematuros es la posibilidad del desarrollo de sepsis asociada a los mismos. Aunque se conocen sus efectos protectores sobre la integridad de la mucosa, se desconoce si existe potencial para la interrupción de la misma. Por otro lado, en caso de alteración de la barrera intestinal tanto microorganismos patógenos como probióticos, podrían traslocarse e introducirse en la circulación sistémica causando sepsis. Hasta la fecha, sólo se han publicado seis casos de sepsis asociadas a probióticos y todos en pacientes sometidos a cirugía abdominal (intestino corto secundario a atresia intestinal, gastrosquisis, onfalocele y ECN) o cardiaca.126-128 Ningún caso de sepsis asociada al uso de probióticos ha sido descrito en los ensayos que han evaluado su uso en prematuros y que incluyen en conjunto más de 1200 pacientes129. Además, los datos de fármacovigilancia en países donde el uso de probióticos está muy extendido no han encontrado pruebas de un aumento del número de sepsis asociada a probióticos. INTRODUCCIÓN. Marco Teórico _______________________________________________________ 62 María de Gracia Espinosa Fernández 1.4.3. Duración de la administración No se han encontrado ensayos que comparen distintas duraciones del uso de probióticos. La eliminación de los microorganimos probióticos en las heces habitualmente desaparece a las 2-3 semanas tras finalizar su administración. Por ello parece que debería mantenerse mientras esté presente el riesgo de intolerancia digestiva, desarrollar una ECN o de éxitus. Parece aconsejable por tanto mantener la suplementación probiótica hasta las 34-36 semanas de edad corregida, momento en el que estos resultados desfavorables disminuyen su riesgo de aparición.130 1.4.4. Una única cepa VS múltiples. Dosis recomendadas. No todas las especies de probióticos han demostrado ser eficaces, ya que no todos actúan de la misma forma. Como se refleja en la literatura médica los efectos beneficiosos de un probiótico pueden ser altamente específicos para esa cepa y puede incluso no ser generalizable a otras cepas de la misma especie. Aunque muchos de los estudios realizados se han llevado a cabo utilizando una sola cepa, muchos son los investigadores que apoyan el uso de múltiples con el fin de crear un entorno lo más similar posible a la de un niño sano La valoración de la bibliografía muestra mejores resultados cuando se administraron dos o más especies de probióticos que con una sola cepa. No obstante no hemos encontrado ensayos que comparen entre sí la administración de una frente a varias, sino que son sólo serie de casos extraídos de ensayos que los comparan frente a placebo. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 63 María de Gracia Espinosa Fernández Guthmann en su metaanálisis131 para evaluar la administración profiláctica de probióticos en RN prematuros para prevenir la ECN, estratifican y comparan los resultados de varios ensayos clínicos que utilizan una o múltiples cepas. Incluye 11 ensayos, de los cuales 4 utilizaban una sola cepa, en 4 múltiples y en 3 una combinación específica de L.acidophilus + Bifidobacterium spp, siendo ésta la asociación con mayor número de RN incluidos y con resultados publicados (499 y 488 RN en cada rama del ensayo) con un RR de 0.29 (0.15-0,56) Parece razonable pensar que debe existir una dosis óptima esencial para que el probiótico sea capaz de sobrevivir y superar las barreras que suponen los ácidos gástricos, jugos biliares y la propia flora comensal, proliferando y colonizando de esta manera el tracto intestinal. Actualmente, no se conoce la dosificación óptima. Los resultados publicados muestran eficacia con dosis mínimas de 106 - 107 unidades formadoras de colonias (UFC). La mayoría de estudios utilizan dosis de 3x109 UFC en menores de 32 semanas de edad gestacional mostrando eficacia y ausencia de efectos adversos.130 _______________ HIPÓTESIS DE TRABAJO HIPÓTESIS DE TRABAJO _____________________________________________________________ 72 María de Gracia Espinosa Fernández 3. HIPÓTESIS DE TRABAJO La hipótesis de trabajo es la siguiente ¿Un protocolo sobre el inicio y la administración de la alimentación enteral basado en la mejor evidencia disponible, en recién nacidos prematuros de menos de 32 semanas de gestación o de extremado bajo peso al nacimiento, disminuye la incidencia de enterocolitis necrosante? Objetivos 3.1.1. Objetivo Principal Valorar el impacto de la protocolización de la alimentación enteral en RNPT ≤ 32 semanas de edad gestacional y/o RNMBP< 1500 gramos, en la incidencia de ECN 3.1.2. Objetivos específicos  Reducir la variabilidad, en lo que respecta a la administración de la alimentación enteral entre el personal facultativo.  Evaluar la eficacia y seguridad del empleo profiláctico de probióticos  Evaluar el impacto de la utilización de probióticos profilácticos en la incidencia de ECN  Evaluar el impacto del uso de probióticos profilácticos en la tolerancia digestiva, motilidad intestinal y la ganancia ponderal al alta hospitalaria.  Evaluar el impacto del uso de probióticos en la aparición de infecciones nosocomiales.  Evaluar el impacto del uso de probióticos en la estancia hospitalaria ________________ MATERIAL Y MÉTODOS MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________________________________________ 74 María de Gracia Espinosa Fernández 4. MATERIAL Y MÉTODOS Fases del estudio Para su realización, este trabajo se ha dividido en tres fases, una primera en la que se lleva a cabo una revisión sistemática de la literatura, en relación a la nutrición enteral del RNMBP y, una lectura crítica de los artículos siguiendo la metodología CASPe, con el fin de realizar una guía de práctica clínica (GPC) sobre la alimentación en este grupo de niños. A raíz de ello, surge la “Nueva Guía de Práctica Clínica sobre Nutrición Enteral del Recién Nacido de muy Bajo Peso al Nacimiento” publicada en forma de dos artículos en la revista Nutrición Hospitalaria. Ambas publicaciones son adjuntadas al final del presente documento. En la segunda fase, se valora el impacto de la protocolización de la alimentación a través de la aplicación de la GPC sobre la incidencia de ECN y, en la tercera se añade el uso de probióticos profilácticos con el fin de valorar su impacto no sólo sobre las tasas de ECN sino también sobre el estado nutricional de los recién nacidos al alta. 4.1.1. Primera Fase: Revisión Sistemática y Elaboración de la GPC Son muchas las definiciones que intentan aclarar el término GCP y todo lo que per se engloba. En general, se acepta que las GPC abarcan una serie de recomendaciones desarrolladas de forma sistemática para ayudar al profesional sanitario y al paciente, a tomar las decisiones adecuadas en circunstancias clínicas específicas. Su implementación puede mejorar la calidad de la atención mediante la disminución de la variabilidad y mediante la agilización en la introducción y el consenso en la aplicación de nuevos avances en las prácticas de salud. A continuación se exponen brevemente las etapas para la creación y desarrollo de la GPC. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 75 María de Gracia Espinosa Fernández a) Estrategias para la elaboración de la GPC Para su elaboración, se pueden seguir diferentes estrategias como actualización de GPC de calidad previas, creación “de novo” a partir del análisis de los últimos ensayos clínicos y meta-análisis disponibles; o seguir lo que se conoce como una “estrategia mixta” en la que a partir de GPCs y revisiones sistemáticas (RS) de calidad se adaptan y actualizan las preguntas clínicas comunes a nuestra formulación y, para aquellas cuestiones que no han sido abordadas, se aplica la estrategia de novo. En la elaboración de nuestra GPC, esta tercera estrategia fue la empleada. Para la selección de las GPCs y las revisiones sistemáticas, se utilizaron como criterios por un lado la puntuación obtenida mediante el instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) y, por otro, una fecha de publicación posterior al mes de enero de 2007. En cuanto a las RS, el criterio de selección se basó en la realización de una lectura crítica, aplicando la metodología CASPe. Posteriormente se evaluó si las GPC y revisiones seleccionadas, respondían con consistencia a las preguntas, si existía necesidad de actualizar dichas respuestas, el grado de recomendación y aplicabilidad de las mismas y, si incluían revisiones Cochrane. Cabe destacar que se prestó especial importancia al análisis de la población de estudio, al momento en que cada intervención fue realizada y a si el resultado y las recomendaciones subsiguientes eran o no extrapolables a otros grupos. Para la gradación de los niveles de evidencia y fuerza de las recomendaciones se utilizó la escala SIGN del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (Tabla 6) MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________________________________________ 76 María de Gracia Espinosa Fernández Niveles de evidencia 1++ Metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ECA, o ECA con muy bajo riesgo de sesgo 1+ Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ECA, o ECA con bajo riesgo de sesgo. 1Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos con alto riesgo de sesgos 2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal 2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal 2Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relación no sea causal 3 Estudios no analíticos, como informes de casos, series de casos o estudios descriptivos 4 Opinión de expertos Grados de recomendación A Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o ECA, clasificados como 1++ y directamente aplicable a la población diana de la guía; o un volumen de evidencia compuesta por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellos B Un volumen de evidencia compuesta por estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la población diana de la guía y que demuestran gran consistencia entre ellos; o evidencia extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+ C Un volumen de evidencia compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la población diana de la guía que demuestran gran consistencia entre ellos; o evidencia extrapolada desde estudios clasificados como 2++ D Evidencia de nivel 3 o 4; o evidencia extrapolada desde estudios clasificados como 2+. Buena práctica clínica √ Recomendación de buena práctica clínica basada en la experiencia clínica del grupo que desarrolló la guía Tabla 6 Niveles de evidencia y grados de recomendación según Scottish Intercollegiate Guidelines Network _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 77 María de Gracia Espinosa Fernández b) Búsqueda, evaluación y selección de la evidencia: La búsqueda se realizó mediante una estrategia por etapas. Como requisitos para su inclusión los documentos debían haber sido publicados en los últimos cinco años, estar escritos en inglés o castellano y, enfocados a diagnóstico y tratamiento. En la primera etapa, se llevó a cabo una búsqueda de documentos de síntesis con metodología de medicina basada en la evidencia que actualizaran el objeto de la guía: Nutrición enteral del RNMBP. La búsqueda se realizó en las herramientas de síntesis: UptoDate con licencia de la Biblioteca Virtual del Sistema de Salud Público Andaluz (BV-SSPA), incluyendo los términos: enteral nutrition; premature infant. Se seleccionó la revisión “Approach to enteral nutrition in the premature infant” y los related topics: “nutritional composition of human milk and preterm formula for the premature infant”, “human milk feeding and fortification of human milk for premature infants”, “breastfeeding the preterm infant”, y Dynamed de Ebsco a través del topic: feeding the premature infant. En la siguiente etapa, se realizó la búsqueda de las GPC previamente realizadas. Se empleó el motor de búsqueda de Pubmed a través del siguiente protocolo de búsqueda: (("guideline"[Publication Type] OR "guidelines as topic"[MeSH Terms] OR "guidelines"[All Fields]) AND ("enteral nutrition"[MeSH Terms] OR "enteral nutrition"[All Fields])) AND ("infant, low birth weight"[MeSH Terms] OR "low birth weight infant"[All Fields]). Se obtuvieron un total 20 resultados sin encontrar GPC similares al objeto de búsqueda. De la misma forma, se realizaron búsquedas similares en otros sitios web especializados: National Guideline Clearinghouse (NGC), CMA infobase, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Guía Salud y TripDatabase, encontrándose una guía que cumplía el criterio de búsqueda: “Alimentación enteral del recién nacido menor o igual a 32 semanas de edad gestacional” publicada por Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud de México140. A partir de ella se encontraron dos guías más, accesibles online141,142. Una más fue incorporada recientemente143. Además se encontró una GPC específicamente dirigida a la prevención y manejo de la ECN.144 MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________________________________________ 78 María de Gracia Espinosa Fernández En la tercera y última etapa, la búsqueda se centró en las revisiones sistemáticas y metaanálisis utilizando el filtro cualificado de PubMed “clinical queries / systematic reviews” con un resultado de 12 trabajos. Protocolo de búsqueda en PubMed Clinical Queries:“Enteral nutrition” AND “low birth weight”.También se buscó en EMBASE utilizando el limitador “systematic reviews”, obteniéndose 7 resultados más. c) Elaboración del documento y formulación de las preguntas En la preparación de la guía participaron los distintos profesionales sanitarios que desarrollan su actividad asistencial en la Unidad de Neonatología del Hospital Regional Universitario de Málaga. Para la selección de los mismos se tuvo en cuenta su experiencia profesional en el ámbito de la Neonatología y la no existencia de conflictos de intereses. Además se contó con la colaboración del coordinador de la Unidad Integrada de Formación del complejo Hospitalario Regional Universitario de Málaga como experto en metodología, documentación y elaboración de protocolos de búsqueda bibliográfica. Para la formulación de las preguntas claves se empleó el formato PICO: paciente, intervención, comparación y resultados (outcome) proponiéndose un total de 20 preguntas. La tabla 7muestra las cuestiones a las que la GPC pretendía dar respuesta. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 79 María de Gracia Espinosa Fernández 1. En un RN prematuro que acaba de nacer ¿dieta absoluta o por el contrario iniciar una alimentación enteral trófica? 2. ¿A qué edad extrauterina se debería empezar la alimentación? 3. ¿Existen situaciones particulares en las que el inicio debería posponerse? 3.1 No disponibilidad de leche materna 3.2 CIR sin evidencia de dóppler umbilical ausente o reverso al final de la diástole 3.3 Catéter en arteria umbilical 4. Una vez que hemos comenzado, ¿se debe mantener trófica o se deben realizar incrementos diarios y progresivos? 5. ¿Con qué tipo de leche se debe iniciar la alimentación? 6. ¿Cómo deben ser los volúmenes y la velocidad de los incrementos en el aporte de leche? 7. ¿Cuál es la técnica recomendada para administrar la alimentación: bolus vs enteral continua? 8. ¿Debemos fortificar la leche materna? 9. ¿En RN < 1500 g, tras el alta hospitalaria, debe continuarse la fortificación? 10. ¿Cuál sería la actitud más adecuada a seguir, respecto al uso de fortificantes, una vez que el recién nacido “lacta directamente” al pecho? 11. La protocolización del modo de alimentación enteral ¿induce algún beneficio frente a hacerlo a criterio médico particular? 12. ¿Se debe recomendar el uso de probióticos? 13. ¿Se deben utilizar en todos los RN o sólo en aquellos de riesgo que no cumplan criterios de exclusión? 14. En caso de RN que cumplan criterios ¿se deben utilizar independientemente de si hayan recibido o no antibióticos? 15. ¿Se deben utilizar en todos los centros o sólo en aquellos con una alta tasa de ECN? 16. ¿Durante cuánto tiempo estaría recomendada su administración? 17. Tipo de probióticos, ¿administración de una única cepa frente a administración de varias? 18. Respecto a la dosificación ¿cuál estaría considerada la dosis más adecuada? 19. Respecto al tipo de leche ¿se debe administrar sólo a la fórmula del prematuro o a todo tipo de leche? ¿Administración profiláctica o terapéutica? Tabla 7 Las veinte preguntas a responder por la GPC MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________________________________________ 86 María de Gracia Espinosa Fernández Los probióticos no fueron introducidos en la farmacia del hospital hasta julio del 2013, no estando disponibles en las fechas anteriores. No se realizaron cambios significativos en lo que respecta a la práctica asistencial respecto al periodo anterior. Sin embargo resulta importante destacar a este nivel que en octubre del 2013, se produjeron recortes en Sanidad que afectaron directamente a la atención sanitaria de estos pacientes debido a una reducción del número de facultativos y personal de enfermería que en condiciones habituales atiende a estos pacientes. b) Grupos de Estudio i) Grupo II (antes): Nacidos desde 1 de mayo de 2012 hasta 30 de abril de 2013. ii) Grupo III (después y tras la administración de probióticos): Nacidos del 1 de julio del 2013 hasta el 30 de junio del 2014. Grupo por intención de tratar. c) Selección de sujetos. Población de estudio. Los criterios de inclusión fueron los mismos que los descritos para el estudio antesdespués de la introducción del protocolo de alimentación i) Criterios de exclusión Se excluyeron del estudio todos aquellos recién nacidos con malformaciones graves y/o diagnóstico de enfermedades incompatibles con la vida y/o patologías que pudiesen afectar al tracto gastrointestinal. ii) Criterios de discontinuidad: Fueron necesarios aplicarlos a la hora de establecer los objetivos secundarios y con el fin de evitar posibles sesgos derivados de la potencial influencia de factores de confusión en los resultados, en función de la variable estudiada. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 87 María de Gracia Espinosa Fernández Así a la hora de valorar el posible impacto del empleo de probióticos sobre el crecimiento, la tolerancia digestiva o la motilidad intestinal, se descartaron del análisis los pacientes diagnosticados de ECN y/ o perforación intestinal, ya que estas entidades contraindicaban el empleo de probióticos. A la hora de estudiar la influencia exclusiva sobre el crecimiento y su potencial relación con los probióticos y la estancia hospitalaria, fue necesario descartar también los fallecidos o trasladados previos a las 34 semanas de edad corregida. d) Variables del estudio i) Variables Dependientes  Mortalidad global: Cualitativa dicotómica (SI/NO)  Enterocolitis necrosante: Cualitativa dicotómica (SI/NO)  Perforaciones focales: Cualitativa dicotómica (SI/NO)  Días de vida alcanza aportes enterales de 100 cc/kg/día: Cuantitativa continúa  Dejar de administrarse un número igual o superior a 8 tomas de alimentación enteral: Cualitativa dicotómica (SI/NO)  Presentar un número superior a 2 días sin deposiciones espontáneas: Cualitativa dicotómica (SI/NO)  Diferencia Z score peso al nacimiento –alta. Cuantitativa continúa  Sepsis nosocomial por estafilococo coagulasa negativo. Cualitativa dicotómica (SI/NO) MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________________________________________ 88 María de Gracia Espinosa Fernández ii) Variables Independientes:  Variables sociodemográficas / Antecedentes MaternoObstétricos o Semanas de edad gestacional o Días de edad gestacional o Percentil de peso al nacimiento < p10 o Sexo o Tipo de Parto o Gemelos / Trillizos o Esteroides Prenatales. Se consideró tratamiento completo al haber recibido dos dosis de betametasona separadas 24 horas y que no hubiera transcurrido un tiempo superior a una semana desde la última dosis hasta el nacimiento. En caso de recibir una sola dosis o que el nacimiento se produzca después de 7 días de administrada la segunda dosis, será considerado tratamiento parcial. o Corioamnionitis materna. Clínicamente definida por la presencia de al menos dos de los siguientes parámetros: fiebre, >38.5ºC, taquicardia (frecuencia cardiaca materna > 100lpm / fetal >180 lpm) leucocitosis (> 18.000 μ/L) sensibilidad uterina o líquido pestilente o Eclampsia materna _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 89 María de Gracia Espinosa Fernández  Variables clínicas o Índice de CRIB > 10 o Test de Apgar < 4 a los 5 minutos de vida. o Morbilidades asociadas: DAP farmacológico, DAP quirúrgico, sepsis temprana (definida como aislamiento de patógeno bacteriano en cultivo de sangre o LCR en las primeras 72 horas de vida) sepsis noscomial (definida como aislamiento de patógeno bacteriano en cultivo de sangre, orina, LCR u otros líquidos estériles después del tercer día de vida) y sepsis por hongo. o Días de vida inicio alimentación enteral o Tipo de leche al inicio de la alimentación enteral o Indicación de probióticos profilácticos o Tolerancia digestiva: días de nutrición parenteral, número de tomas suspendidas al día, número de vómitos al día o Motilidad intestinal: número de enemas administrados por no deposiciones en 24 o más horas o Ganancia ponderal: peso a los 28 días de vida, peso a las 36 semanas de edad corregida, peso al alta y percentil de peso al alta inferior al p10. o Duración de estancia hospitalaria en días En julio del 2011, se introdujeron los probióticos en la farmacia del Hospital como parte de un proyecto de mejora. Para su introducción, se cumplimentó el cuestionario GINF (Guía para la Incorporación de Nuevos medicamentos a la guía Farmacoterápica), desarrollada a partir de la Guía para la Toma de Decisiones en la Incorporación y Adquisición de Nuevas Tecnologías a los Centros de Andalucía, conocida como guía GANT, elaborada por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía. El periodo julio 2013 – junio 2014 refleja la introducción de los probióticos. La edad corregida y todas las morbilidades fueron definidas utilizando los criterios de la red neonatal SEN 1500. Los recién nacidos con malformaciones congénitas mayores o diagnóstico de enfermedades incompatibles con la vida fueron excluidos del estudio. MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________________________________________ 90 María de Gracia Espinosa Fernández El probiótico administrado fuel INFLORAN cápsulas® de laboratorios Berna, una combinación de Lactobacillus bifidus (109UFC) y Lactobacillus acidofilus (109UFC). La “solución” fue preparada por el propio personal de la unidad, diluyendo una capsula en 2 ml de agua estéril o suero glucosado al 5%. Una cápsula aporta 1000 millones de bacterias. Un mililitro era administrado previo a la toma cuando el paciente tomaba menos de 60 cc/kg/día, desde el segundo o tercer día de vida, una vez que había transcurrido al menos 24 horas de iniciada la alimentación y se había comprobado buena tolerancia digestiva. Cuando el paciente alcanzaba los 60 cc/kg/día de alimentación enteral se aumentaba las dosis a 2 cc y, ésta se mantenía hasta las 35 semanas de edad corregida o el alta. La alimentación enteral era habitualmente iniciada en segundo día de vida en recién nacidos sin factores de riesgo añadidos, clínica y hemodinámicamente estables, con signos clínicos de motilidad intestinal positiva y ausencia de distensión abdominal. Idealmente, se utilizaba lactancia materna para iniciar la alimentación, en caso de no estar disponible, se utilizaba leche humana donada una vez obtenido el consentimiento informado paterno. El tiempo de NET y los aumentos progresivos, eran realizados según indicaciones del protocolo de alimentación en función del grupo. La fortificación era iniciada cuando se alcanzaba los 100 cc/kg/día y, la nutrición parenteral retirada de manera individualizada, cuando los aportes enterales suponían unas cifras de 110-120 cc/kg/día, en función de la tolerancia del RN. Se definió “intolerancia digestiva” (registrada a través del número de tomas al día no administradas) como la necesidad de detener la alimentación ya sea en relación con causas digestivas (distensión abdominal, vómitos, residuos gástricos), hemodinámicas (presencia de DAP hemodinámicamente significativo, sepsis) respiratorias (insuficiencia respiratoria grave, intubación endotraqueal) durante las dos primeras semanas de vida. De la misma forma fueron registrados el número de vómitos presentados por día. La tolerancia digestiva se evaluó como el número de días para alcanzar unos aportes enterales a partir de 100 cc/kg/día y, los días de nutrición parenteral que corresponde a la suspensión del aporte de líquidos por vía intravenosa. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 91 María de Gracia Espinosa Fernández Para valorar el tránsito intestinal, se registraron el número de días sin presencia de deposiciones espontáneas y el número de enemas administrado por no presentar deposiciones en 24 o más horas, ambas también durante las dos primeras semanas a partir del inicio de la alimentación. Restricción del crecimiento extrauterino fue definido como un percentil peso inferior al p10 y/o un zscore de -1.6 a las 36 semanas de edad corregida y/ o al alta hospitalaria. e) Análisis estadístico de los datos Los datos obtenidos son introducidos y posteriormente analizados mediante el programa SPS 20.0®. Para el análisis y elaboración de las conclusiones se contó con la colaboración de un experto en estadística de la fundación FIMABIS. Se realizó un análisis descriptivo de las variables con estimación puntual e intervalo de confianza para el 95% de seguridad, tratándose las variables continuas como medias, desviación estándar, valores máximo y mínimo. Para la comprobación de la normalidad de la distribución se utilizaron los test de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro – Wilk. La comparación de variables cuantitativas se realizó con la t de Student y/o U MannWhitney. Cuando las variables analizadas mostraron desviaciones elevadas, se incluyó el cálculo de otras medidas de tendencia central como medianas o modas. Las variables categóricas se presentaron en frecuencias y porcentajes. MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________________________________________ 92 María de Gracia Espinosa Fernández Para el estudio de variables cualitativas se ha utilizado un estudio de Chi cuadrado y/o Test de Fisher para variables con tamaño muestral pequeño. Se considera un resultado estadísticamente significativo una p <0.05.  Se construyó un modelo de regresión lineal multivariante para analizar los efectos de diversas variables  Se aplicaron modelos de regresión logística binomial para analizar los efectos de diversas variables.  Se realizó un análisis bivariado para identificar las posibles variables que podrían estar relacionadas con la variable objetivo de estudio y así incluirlas en el modelo. La magnitud de la asociación entre las variables explicatorias del modelo y la variable dependiente se midió mediante las odds ratio (OR) y sus correspondientes IC del 95%. Una vez diseñado el modelo, se evaluó su validez mediante la estimación de su bondad de ajuste mediante el test de Hosmer-Lemeshow. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 93 María de Gracia Espinosa Fernández f) Aspectos Éticos El desarrollo y elaboración de un protocolo de alimentación, así como la `posterior introducción de probióticos profilácticos forma parte de un proyecto de mejora del proceso asistencia convencional de los pacientes. Su uso ha demostrado con un grado de evidencia 1++ que reducen la enterocolitis y la mortalidad neonatal, siendo por tanto su administración altamente recomendada y, no siendo necesario un consentimiento informado específico. Para la introducción del fármaco como uso “off label” en la farmacopea hospitalaria, se siguieron todas las directrices de la Guía GNF, cumpliendo todos los requisitos para ser aprobada por la Comisión de Farmacia del Hospital. Para garantizar la confidencialidad de la información, todos los datos recogidos en este proyecto han sido registrados de forma anónima, siguiendo estrictamente las leyes y normas de protección de datos en vigor (Ley 41/2002de 14 de noviembre; Ley 15/1999 de 15 de diciembre). Con el fin de proteger la confidencialidad de la información personal de los participantes se han tomado las siguientes medidas:  Los datos que puedan identificar al participante se mantienen separados del resto de la información recogida de la base de datos SEN 1500 así como de la historia clínica.  Cada caso del estudio contará con un número de identificación que es el que figura en las bases de datos.  El análisis de la información se ha realizado siempre de forma agregada y nunca individual.  Todos los investigadores implicados en el proyecto se comprometen a cumplir las normas necesarias para preservar la confidencialidad de la información facilitada por los participantes. _________________________ RESULTADOS RESULTADOS ________________________________________________________________________ 102 María de Gracia Espinosa Fernández b) Características demográficas perinatales y neonatales No se observaron diferencias en cuanto a la edad gestacional media, peso o sexo entre ambos grupos. Así mismo tampoco hubo diferencias en lo que refiere a las condiciones obstétricas y las variables perinatales. La tabla 13 nos muestra dichas características. ANTES (n=114) DESPUÉS (n=149) SIGNIFICACIÓN Sexo Varón Mujer 50.9% 49.1% 52.3% 47.% 0.813 Parto múltiple Gemelos Trillizos 24,6% 2.6% 20.8% 6% 0.469 0.189 Esteroides prenatales No Parcial Completo 9% 14.4% 76.6% 10.9% 16.3% 72.8% 0.782 Cesárea 76.3% 78.5% 0.671 Semanas de edad gestacional 29+3 29+2 0.423 Peso al nacimiento 1146.61 1111.14 0.630 Peso al nacimiento <p10 23.7% 22.8% 0.869 Corioamnionitis 20.6% 17.4% 0.529 Eclampsia 19.6% 19.1% 0.925 Apgar al minuto 5 <4 4-6 >6 0.9% 9.6% 89.5% 1.3% 12.1% 86.6% 0.767 Índice CRIB -0-5 -6-10 ->15 84.2 15.8 0 83.7 14.3 2 0.297 Tabla 13 Datos demográficos perinatales y características neonatales de los niños incluidos en el estudio. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 103 María de Gracia Espinosa Fernández Las Gráficas 3 y 4 muestran la distribución por edad gestacional y sexo de los pacientes incluidos en ambos grupos del estudio. Gráfico 3 Distribución por edad gestacional y sexo de los pacientes incluidos en el grupo II. RESULTADOS ________________________________________________________________________ 104 María de Gracia Espinosa Fernández Gráfico 4 Distribución por edad gestacional y sexo de los pacientes incluidos en el grupo III _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 105 María de Gracia Espinosa Fernández 5.2.2. Análisis bivariante a) Probióticos, ECN y morbimortalidad Tras la importante reducción en los casos de ECN, obtenidos tras la instauración del protocolo de alimentación, podemos comprobar como la introducción de probióticos no modifica los resultados. A continuación se realiza un análisis general de las principales patologías que afectan a los recién nacidos prematuros, con el objeto de comprobar si existen diferencias al introducir los probióticos. La tabla 14 recoge la frecuencia de aparición, expresada en forma de porcentaje, así como la mortalidad global, que presentaron los pacientes incluidos en ambos grupos. VARIABLE ANTES DESPUES SIGNIFICACIÓN ECN 0.9% 0.7% 0.845 ECN quirúrgica 0.9% 0.7% 0.849 Perforación focal 1.8% 5.4% 0.129 Mortalidad global 6.1% 11.4% 0.141 Displasia Broncopulmonar Necesidad oxigeno 28 días de vida Necesidad oxígeno 36 semanas EC 23.9% 9.7% 24.3% 14.5% 0.936 0.251 Hemorragia Intracraneal 20.2% 17.2% 0.532 Leucomalacia periventricular 3.6% 2.1% 0.690 Ductus arterioso farmacológico 27.2% 32.2% 0.379 Ductus arterioso quirúrgico 3.5% 11.4% 0.019 Sepsis temprana 6.1% 6% 0.681 Sepsis tardía 40.4% 50.7% 0.038 Sepsis por estafilococo 36.8% 47.% 0.099 Sepsis por bacilo gram negativo 7.9% 9.4% 0.669 Sepsis fúngica 0% 0.7% 0.382 Estancia hospitalaria *descartados fallecidos y trasladados antes de las 34 semanas de EC 52.56 (25.55) 50.09 (25.12) 0.861 Tabla 14 Principales patologías presentes en ambos grupos RESULTADOS ________________________________________________________________________ 106 María de Gracia Espinosa Fernández Notamos un discreto incremento en la mortalidad global aunque sin diferencias significativas. Algo similar ocurre con las perforaciones focales. Realizamos un estudio descriptivo de estas variables con el fin de dilucidar si este incremento podría estar relacionado con la introducción de los probióticos. GRUPO III “DESPUÉS” n = 149 EVENTO Recibieron probióticos antes del evento NO recibieron probióticos antes del evento TOTAL Fallecimiento 4 13 17 Perforación focal 0 8 8 Tabla 15 Estudio descriptivo de los pacientes que fallecieron o presentaron una perforación focal en el grupo III De los 17 pacientes que fallecieron sólo un 23% de los pacientes habían recibido probiótico y el 0% cuando a las perforaciones focales se refiere, no pudiendo establecer por tanto una relación clara, entre la administración de probióticos y el aumento de dichos eventos. En lo que al ductus quirúrgico se refiere, se realizó un análisis similar. (Tabla 16) GRUPO III “DESPUÉS” de la administración de probióticos Evento No se administran probióticos Si se administran probióticos TOTAL DAP quirúrgico 4 12 16 Tabla 16 Pacientes que presentaron ductus quirúrgico del grupo III _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 107 María de Gracia Espinosa Fernández La tabla 17 nos muestra los días de vidas a los que el tratamiento quirúrgico fue realizado y la edad de los pacientes al inicio de los probióticos poniendo de manifiesto las pocas posibilidades de establecer una relación causa / efecto entre ambas. Nº paciente Días de vida inicio probióticos Días de vida cirugía 1 16 10 2 38 25 3 43 33 4 10 26 5 19 13 6 15 12 7 9 7 8 30 22 9 52 17 10 7 21 11 7 21 12 16 11 Tabla 17 Días de vida de inicio de probióticos y tratamiento quirúrgico del ductus Sólo tres de los 12 pacientes, habían recibido probióticos profilácticos antes de la intervención quirúrgica, luego parece poco probable que el aumento del tratamiento quirúrgico pueda estar relacionado con la introducción de los probióticos. RESULTADOS ________________________________________________________________________ 108 María de Gracia Espinosa Fernández Protocolo alimentación y probióticos: INTENCIÓN DE TRATAR 5.3.1. Estadística Descriptiva: a) Selección de Pacientes Se realiza un análisis por intención de tratar, que pretende identificar dentro del grupo II “ANTES” de la suministración de probióticos, los pacientes en los que NO habría estado indicado a priori su utilización con el fin de descartarlos. Cabe destacar aquí, que esta distinción ha sido realizada de forma retrospectiva, con los posibles sesgos de selección que este hecho podría conllevar. (Gráficos 5 y 6) Gráfico 5 Diagrama de flujo proceso selección pacientes por INTENCIÓN DE TRATAR grupo “ANTES” de la introducción de probióticos GRUPO II: Protocolo de alimentación SIN probióticos. 117 RN≤32 semanas y/o PRN≤ de 1500 gramos 3 niños excluidos oHernia diafragmática congénita oGastrosquisis oMalformacion anorrectal con fístula permeable 114 niños cumplen criterios para ser analizados 30 niños excluidos NO INDICACIÓN PROBIÓTICOS oHemodinamicamente inestables oPermeabilidad intestinal alterada o Bajo flujo sistémico 84 PACIENTES ELEGIBLES _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 109 María de Gracia Espinosa Fernández Gráfico 6 Diagrama de flujo proceso de selección de pacientes por INTENCIÓN DE TRATAR grupo “DESPUÉS “introducción probióticos profilácticos Durante el periodo comprendido entre 1 de Mayo del 2012 y el 30 de Abril 2013, habría habido 30 pacientes que cumpliendo los criterios de inclusión iniciales para participar en el estudio, NO cumplirían los criterios establecidos para recibir probióticos profilácticos, previamente definidos. Lo mismo sucedería con 24 pacientes del grupo III, correspondientes al periodo comprendido entre 1 de Julio del 2013 y el 30 de junio del 2014, tiempo que coincide con la introducción de probióticos en el hospital. GRUPO III: protocolo de alimentación CON probióticos. 151 RN≤32 semanas y/o PRN≤ de 1500 gramos 2 niño excluidos oError Congénito Metabolismo oGastrosquisis 149 niños cumplen criterios para ser analizados 24 niños excluidos NO INDICACIÓN PROBIÓTICOS oHemodinámicamente inestables oPermeabilidad intestinal alterda o Bajo flujo sistémico 124 PACIENTES ELEGIBLES RESULTADOS ________________________________________________________________________ 110 María de Gracia Espinosa Fernández b) Características perinatales y neonatales No se objetivaron diferencias entre las variables clínicas que pueden afectar al inicio o progreso de la alimentación enteral, como demuestran los datos resumidos en la tabla 18. Grupo II (antes introducción probióticos) Grupo III (después introducción probióticos) Valor de “p” Características pacientes Edad gestacional media (en semanas) Días de edad gestacional Peso medio (gramos) Sexo masculino 29.6 3.25 1196.27 54.8% 29.3 2.84 1163.23 50.4% 0.254 0.997 0.158 0.536 Índice de Crib > 10 0% 0.8% 0.411 Test de Apgar al minuto 5 <4 1.2% 4% 0.235 Corioamnionitis 12.7% 17.2% 0.384 Eclampsia 22.5% 17.6% 0.398 Cesárea 78.6% 82.4% 0.490 Esteroides prenatales No Parcial completo 3.7% 16% 80.2% 7.3% 17.1% 74.8% 0.283 0.848 0.366 DAP 21.4% 31.2% 0.120 Sepsis temprana 4.8% 7.2% 0.474 Peso al nacimiento <p10 20.2% 17.6% 0.631 Edad media inicio alimentación en días 3.49 3.41 0.245 Tipo de leche LM LMB FP 45.2% 25% 26.2% 42.4% 32.8% 19.2% 0.685 0.226 0.232 Tabla 18 Variables que potencialmente pueden influir en el inicio o progreso de la alimentación. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 111 María de Gracia Espinosa Fernández 5.3.2. Análisis bivariante y multivariante a) Aspectos nutricionales de los probióticos i) Probióticos y tolerancia digestiva GRUPO II n=84 GRUPO III n=120 Valor de “p” 100 cc/kg/día (nº medio días) 11.67 (5.37) 15.39 (11.22) 0.005 Nutrición parenteral (nº medio días) 12.99 (7.61) 17.33 (12.52) 0.005 Nº tomas salta 5.86 (12.23) 11.18 (18.20) 0.021 Nº vómitos día 0.64 (2.37) 1.03 (1.61) 0.166 Tabla 19 Tolerancia digestiva * Excluidos pacientes fallecidos. Entre paréntesis desviación estándar. RESULTADOS ________________________________________________________________________ 118 María de Gracia Espinosa Fernández Tras realizar el Test de Shapiro–Wilk para comprobar distribución normal de la variable en la muestra. Se realizó un análisis bivariado para identificar las posibles variables, clínicas y epidemiológicas, que podrían estar relacionadas con la variable objetivo de estudio y así incluirlas en el modelo. Se calculó la U de Mann Whitney para las variables cuantitativas y, Chi cuadrado y Test de Fisher para las cualitativas. Las tabla 23 muestra todas las variables incluidas inicialmente en el modelo Variable objetivo del estudio “ perder más de 8 tomas” Variables epidemiológicas/ Antecedentes Materno Obstétricos Variables clínicas Edad gestacional Test Apgar< 4 a los 5 minutos de vida Peso al nacimiento < p10 Índice Crib >10 Sexo DAP Parto múltiple Lactancia materna Parto por cesárea Fórmula de prematuro Esteroides Prenatales Presentar clínica digestiva Corioamnionitis Grupo antes VS después Eclampsia materna Probióticos Tabla 23 Variables clínicas y epidemiológicas que potencialmente pueden afectar a la tolerancia digestiva incluidas en el análisis bivariante. Sólo las variables que presentaron diferencias estadísticamente significativas (p<0,05) o una tendencia (p < 0,2) se utilizaron para la construcción final del modelo. Como medida de la bondad del ajuste obtenida por el modelo se muestran los valores del coeficiente de determinación (R2). Dichas variables (edad gestacional, parto por cesárea, presencia de DAP, presencia de clínica digestiva, pertenecer al grupo antes o después y, haber recibido probióticos profilácticos) se incluyeron en el modelo de regresión logística multivariante. La tabla 24 nos muestra los resultados Análisis bivariante Análisis multivariante Sig (p) OR (IC ;95%) Sig (p) Edad gestacional 0.000 0.94 (0.78-1.13) 0.522 Cesárea 0.048 0.14 (0.51-3.81) 0.503 DAP 0.000 7.20 (2.93-17.68) 0.000 Clínica digestiva 0.002 3.79 (0.82-17.48) 0.087 Antes/después 0.020 1.50 (0.69-3.24) 0.296 Bondad de ajuste Test de Hosmer-lemeshow p=0.27 Tabla 24 Regresión lineal multivariante de las posibles variables confusión que pueden afectar a la tolerancia digestiva definida como perder 8 o más tomas. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 119 María de Gracia Espinosa Fernández Los recién nacidos que presentaron un ductus con repercusión hemodinámica tienen un riesgo 7,2 veces mayor de perder al menos 8 tomas que aquellos que no presentan persistencia del ductus. El resto de variables no influyen de forma significativa (incluyendo aspectos que serían esperables, como la edad gestacional). Si repetimos el modelo forzando la entrada de la variable probióticos, nos encontramos que los resultados no se modifican. Tabla 25 Análisis bivariante Análisis multivariante Sig (p) OR (IC ;95%) Sig (p) Edad gestacional 0.000 0.956 (0.79-1.15) 0.638 Cesárea 0.048 1.30 (0.47-3.58) 0.601 DAP 0.000 7.31 (8.96-18.06) 0.000 Clínica digestiva 0.002 3.49 (0.77-15.82) 0.104 Antes/después 0.020 0.65 (0.16-2.54) 0.540 Probióticos 0.001 2.79 (0.73-10.58) 0.132 Bondad de ajuste Test de Hosmer-lemeshow p=0.75 Tabla 25 Regresión lineal multivariante de las posibles variables confusión que pueden afectar a la tolerancia digestiva definida como perder 8 o más tomas. Se fuerza la entrada de la variables probióticos en el modelo. ii) Probióticos y motilidad intestinal Se ha registrado la motilidad intestinal a través de las variables número de enemas administrados por no presentar deposiciones espontáneas en un plazo de 24 horas y, como el número de días con ausencia de deposiciones. MOTILIDAD INTESTINAL Variable GRUPO II “ANTES” GRUPO III“DESPUÉS” Valor de “p” Nº de enemas 2.25 (2.70) 2.47 (2.98) 0.601 Nº días sin deposiciones 1.88 (1.87) 3.24 (3.53) 0.02 Tabla 26 Motilidad intestinal. * Expresados como valor medio. Entre paréntesis desviación estándar RESULTADOS ________________________________________________________________________ 120 María de Gracia Espinosa Fernández Se objetivan diferencias significativas en cuanto al número de deposiciones. Se lleva a cabo un estudio descriptivo de estos pacientes, con el fin de establecer un punto de corte en el número de días sin deposiciones que permita definirlos como normal o patológico. Este punto se establece en el valor 2 que corresponde con el percentil 60 Pacientes que presentaron más de 2 días sin deposiciones GRUPO II “ANTES” GRUPO III “DESPUES” 29,8% (25) 39.7% (46) Tabla 27 Valoración del tránsito intestinal: Porcentaje de pacientes que presentan más de dos días sin deposiciones. (entre paréntesis se muestra la desviación estándar) Se explora la distribución normal de la variable en la muestra a través del Test de Shapiro WIlk. Se calcula la U de Mann Whitney para las variables cuantitativas, chi cuadrado y /o test de Fisher para las cualitativas. Al igual que se ha realizado con las variables objetivo anteriores, se aplicó un modelo de regresión logística binomial para analizar los efectos de diversas variables. Previamente se realizó el análisis bivariante con el fin de identificar aquellas que mostraran una relación estadísticamente significativa con una p<0.2. La tabla 28 recoge las variables que inicialmente se incluyeron en el análisis bivariante. La tabla 29 recoge sólo aquellas que por su significación estadística fueron seleccionadas para el análisis multivariante. Variable objetivo del estudio “ presentar > de 2 días sin deposiciones” Variables epidemiológicas/ Antecedentes Materno Obstétricos Variables clínicas Edad gestacional Test Apgar< 4 a los 5 minutos de vida Peso al nacimiento < p10 Índice Crib >10 Sexo DAP Parto múltiple Lactancia materna Parto por cesárea Fórmula de prematuro Esteroides Prenatales Presentar clínica digestiva Corioamnionitis Grupo antes VS después Eclampsia materna Probióticos Tabla 28 Variables clínicas y epidemiológicas que potencialmente pueden afectar a la motilidad intestinal incluidas en el análisis bivariante _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 121 María de Gracia Espinosa Fernández Análisis bivariante Análisis multivariante Sig (p) OR (IC ;95%) Sig (p) Edad gestacional 0.000 0.824 (0.6 -0.97) 0.027 Cesárea 0.152 1.83 (0.71-4.69) 0.208 DAP 0.000 3.49 ( 1.58 -7.67) 0.002 Antes/después 0.149 1.42 (0.71-2.81) 0.313 Probióticos 0.198 0.56 (0.18-1.67) 0.301 Bondad ajuste Test de Hosmer-lemeshow p=0.14 Tabla 29 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la motilidad intestinal registrada a través de la variable presentar más de 2 días sin deposiciones que pondría de manifiesto un tránsito intestinal alterado. Las variables que han resultado significativas en el modelo son la presencia de un ductus hemodinámicamente significativo, que multiplica por 3.49 veces el riesgo de no presentar deposiciones y; la edad gestacional al nacimiento que actuaría como factor protector. Por cada semana de gestación adicional se reduciría el riesgo de no presentar deposiciones en un 17.6% Al forzar la entrada de la variable probióticos, los resultados no se modifican. (Tabla30) Análisis bivariante Análisis multivariante Sig (p) OR (IC ;95%) Sig (p) Edad gestacional 0.000 0.806 (0.67 - 0.96) 0.017 Cesárea 0.152 1.84 (0.724.74) 0.201 DAP 0.000 3.64( 1.65 -8.05) 0.001 Antes/después 0.149 2.23 (0.75-6.62) 0.149 Probióticos 0.198 0.56 (0.18-1.67) 0.301 Bondad ajuste Test de Hosmer-lemeshow p=0.66 Tabla 30 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la motilidad intestinal registrada a través de la variable presentar más de 2 días sin deposiciones que pondría de manifiesto un tránsito intestinal alterado. Se fuerza la entrada de la variable probióticos RESULTADOS ________________________________________________________________________ 122 María de Gracia Espinosa Fernández iii) Probióticos y ganancia ponderal En la tabla 31 se muestran diversas variables que registran la ganancia ponderal en los dos grupos de estudio. No se han objetivado diferencias significativas entre ambos grupos para ninguna de las variables utilizadas para medir la ganancia ponderal. GANANCIA PONDERAL Variables GRUPO II “ANTES” GRUPO III “DESPUÉS” Valor de “p” Peso a los 28 ddv 1466.49 (514.44) 1361.54(564.51) 0.284 Peso a las 36 semanasEC 1549.78 (2290.76) 1314.76 (872.06) 0.317 Peso al alta 2106.14(266.91) 2106.03 (346.16) 0.998 Percentil peso al alta<p10 90.2% 85.5% 0.317 Diferencia Zscore peso nacimientoalta -2.01 (1.13) -4.79 (28.51) 0.375 Tabla 31 Ganancia ponderal *excluidos pacientes fallecidos y/o trasladados antes de las 34 semanas de EC Expresado como valores medios y porcentajes. Entre paréntesis las desviaciones estándar b) Probióticos y Sepsis Nosocomial En la tabla 32 se muestra la incidencia de sepsis nosocomial, y concretamente a las sepsis debidas a estafilococo coagulasa negativo, se objetiva un aumento en el número de casos en el grupo III “después“ de la introducción de probióticos con un valor de p que roza la significación ( p= 0.084). Sepsis nosocomiales GRUPO II “ANTES” GRUPOIII “DESPUÉS” Valor de “p” Sepsis por estafilococo coagulasa negativo 32.1% (27) 44.8% (56) 0.084 Tabla 32 Distribución de casos de sepsis por estafilococo coagulasa negativo en ambos grupos. *entre paréntesis el número absoluto de casos _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 123 María de Gracia Espinosa Fernández Para estudiar la posible relación entre los probióticos y la aparición de sepsis nosocomial, se realiza un análisis bivariante incluyendo las variables que pudieran relacionarse con la aparición de una sepsis nosocomial por estafilococo coagulasa negativo (Tabla 33) De ellas se seleccionó aquellas con una p < 0,2 para realizar un análisis multivariante que se muestra en la tabla 34. Se realiza el Test de normalidad de ShapiroWilk por tener un tamaño muestral < a 30. Para estudiar la relación entre las variables cuantitativas, se realiza la U de Mann Whitney. Para las variables cualitativas utiliza la chi cuadrado. Tabla 33 Análisis bivariante sepsis por estafilococo Análisis bivariante Análisis multivariante Sig (p) OR (IC ;95%) Sig (p) Edad gestacional 0.000 0.703 (0.6 -0.82) 0.000 Cesárea 0.004 3.41 (1.299.01) 0.013 Corioamnionitis 0.158 0.31( 0.11 -0.85) 0.023 Antes/después 0.084 1.88 (0.97-3.64) 0.059 Bondad ajuste Test de Hosmer-lemeshow p=0.8 Tabla 34 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la aparición de sepsis nosocomiales por estafilococo coagulasa negativo. Sepsis por estafilococo coagulasa negativo Variables de confusión Significación (valor de “p”) Edad gestacional 0.000 Peso nacimiento < p10 0.853 Sexo 0.293 Esteroides prenatales 0.254 Parto Múltiple 0.642 Cesárea 0.004 Corioamnionitis 0.158 Eclampsia 0.370 Apgar al minuto 5 < de 4 1 Índice de Crib> 10 1 Grupos Antes/Después 0.084 Probióticos 0.185 RESULTADOS ________________________________________________________________________ 124 María de Gracia Espinosa Fernández Las variables que han resultado significativas en el modelo son: edad gestacional, corioamnionitis y el parto por cesárea. A la luz de los resultados arrojados, por cada semana de gestación adicional se reduciría el riesgo de sepsis en un 29.7%, a igualdad del resto de variables. Los niños nacidos de madres con corioamnionitis tendrían 69% menos riesgo de desarrollar una sepsis por estafilococo, en posible relación con la administración de antibióticos prenatales a la madre. Se discutirá posteriormente. Los recién nacidos procedentes de parto por cesárea se encuentran a 3.42 más riesgo de desarrollar una infección nosocomial de este tipo, a igualdad del resto de variables. No todos los pacientes del grupo III recibieron realmente probióticos. Por ese motivo se repitió el modelo forzando la inclusión de una variable que indicara si recibió probióticos o no. Los resultados se reflejan en la tabla 32. Análisis bivariante Análisis multivariante Sig (p) OR (IC ;95%) Sig (p) Edad gestacional 0.000 0.68 (0.58 -0.80) 0.000 Cesárea 0.004 3.71 (1.379.98) 0.009 Corioamnionitis 0.158 0.31( 0.11 -0.86) 0.026 Antes/después 0.084 3.34 (1.11-10.05) 0.032 Probióticos 0.185 0.49 (0.16-1.47) 0.205 Bondad ajuste Test de Hosmer-lemeshow p=0.55 Tabla 35 Regresión lineal multivariante de los posibles factores que pueden afectar a la aparición de sepsis nosocomiales por estafilococo coagulasa negativo. . Se fuerza la entrada de la variables probióticos en el modelo. Se mantienen las anteriores significaciones y además la variable antes/después es estadísticamente significativa. Los casos pertenecientes al grupo “después” se encuentran a 3.34 más riesgo de desarrollar una sepsis nosocomial por estafilococo coagulasa negativo, que los pacientes que pertenecen al grupo “antes”. ____________________________ DISCUSIÓN DISCUSIÓN __________________________________________________________________________ 126 María de Gracia Espinosa Fernández 6. DISCUSIÓN Protocolización Alimentación y Disminución ECN. La implementación de protocolos estandarizados en el manejo de la alimentación enteral en RN prematuros, ha sido considerado como una de las estrategias potenciales de mejora para el cuidado y tratamiento diario de estos niños, y sin embargo son pocos los centros que disponen de ellos. 145,146 La introducción del nuevo régimen de alimentación, basado en las mejores prácticas que encontramos en la literatura, se ha acompañado de un notable descenso en la incidencia de enterocolitis necrotizante que veníamos sufriendo en nuestro hospital, así como del porcentaje de niños que requerían ser sometidos a cirugía por este motivo. Este fenómeno no es nuevo, Patole y de Klerk ya en 2005, en un meta-análisis de estudios antesdespués 147 , apuntaba un descenso global de las cifras de ECN de hasta un 87%.Varios estudios posteriores han publicado descensos clínicamente muy relevantes, 148 poniendo de manifiesto de esta forma, el potencial impacto del propio ejercicio de la protocolización (al reducir la variabilidad interprofesional) en la reducción de esta temible enfermedad. Es difícil discernir cuál o cuáles de las modificaciones que todos estos trabajos incluyen son los que provocan la reducción de la ECN, y el peso que tendrían de forma aislada cada uno de ellos. Debemos tener en cuenta que los protocolos de alimentación que se señalan no son totalmente coincidentes, pero sí lo son en destacar una introducción prudente de la alimentación enteral, tanto más en los niños de mayor riesgo de ECN, y en el uso preferente de la leche materna. Los cambios introducidos respecto a nuestra práctica previa fueron varios, y se basaron en la revisión que habíamos realizado para la elaboración de una guía de práctica clínica sobre alimentación enteral del prematuro 95 . No debemos olvidar llegados a este punto que estos resultados hacen referencia a la segunda fase del estudio y, que las dos series que aquí se comparan NO cuentan con el empleo de probióticos profilácticos por lo que el efecto beneficioso del protocolo sólo puede achacarse al modo en que se realizó la alimentación y al tipo de leche utilizada. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 127 María de Gracia Espinosa Fernández El momento de inicio de la alimentación no parece tener un efecto en la tasa de ECN, al menos cuando se hace en prematuros hemodinámicamente estables. En nuestro protocolo generalmente la alimentación se inició en el segundo o tercer día, salvo que el neonato fuese considerado como clínica o hemodinámicamente inestable, en cuyo caso permanecía en dieta absoluta. El número medio de días de vida de inicio alimentación fue de 3.49 días para el grupo II y 3.33 días para el grupo III. La mayoría de los pacientes del grupo I iniciaron la alimentación en primer día de vida. A este respecto hay que señalar que en casi todos los ensayos que compararon el ayuno con el inicio de alimentación incluso si ésta era administrada en mínimas cantidades, los niños inestables eran excluidos de forma específica, por lo que se desconoce si esta práctica es segura o no en este grupo de pacientes. Es probable que en algún caso del grupo de niños previo al protocolo, se diese esta circunstancia. En lo que respecta a la NET, si bien es cierto que no ha podido relacionarse de forma estadísticamente significativa un descenso en las cifras de ECN105, los múltiples beneficios que aporta justificarían más que de sobra su administración. En estudios en animales, la ausencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal fruto del ayuno prolongado, asocia una disminución del crecimiento intestinal, atrofia de la mucosa, retraso en la maduración de las enzimas intestinales, alteración en la perfusión, disminución en la permeabilidad intestinal y, por tanto, mayor riesgo de traslocación bacteriana. Estos mismos estudios demuestran cómo la alimentación enteral temprana produce un aumento hasta 2 y 3 veces mayor de la masa de la mucosa intestinal. Este efecto trófico sería mediado por diversos factores de crecimiento como el insulínico, el epidérmico y otros péptidos, todos ellos presentes en la leche humana. Podemos concluir entonces que la alimentación enteral temprana previene la atrofia intestinal, parece estimular la maduración del sistema gastrointestinal y podría mejorar la tolerancia a la alimentación58. Nuestro protocolo de alimentación incluye un periodo de trófica de 5 a 7 días, que variará según los factores de riesgo para el desarrollo de ECN y, las condiciones clínicas del RN. En el periodo anterior al protocolo, no existía un periodo de NET como tal establecido. Se realizaban incrementos desde el comienzo, o poco tiempo después, en función de la tolerancia digestiva, con el único objeto de retirar lo antes posible la alimentación parenteral y reducir el riesgo de sepsis asociada a catéter. Habitualmente estos incrementos eran de 20 cc/kg/día. Los estudios antes/después referidos, coinciden en mantener un periodo de alimentación trófica, variable pero prolongada, antes de comenzar los incrementos.148 DISCUSIÓN __________________________________________________________________________ 134 María de Gracia Espinosa Fernández El hecho de pertenecer al grupo III “después de la introducción de probióticos” alarga el tiempo en llegar a los aportes deseados en 2.8 días. Al estudiar el posible papel de la utilización de probióticos per sé, no se objetivan diferencias significativas, es decir los pacientes del grupo III muestran una peor tolerancia digestiva probablemente en relación con la presencia de otros factores no registrados. El modelo de regresión sólo explica un 43 % de la variabilidad en el tiempo hasta alcanzar los 100 ml/kg/día. Cabe destacar en este sentido, el posible papel de las sepsis nosocomiales, que no han sido incluidas en el análisis multivariante por no haber sido recogido el número de episodios de infección nosocomial ANTES de haber alcanzado los citados aportes enterales. Tampoco podemos descartar que el conocimiento por parte del personal médico del descenso en la tasa de ECN tras la introducción del protocolo, haya inducido un retraso no justificado de los incrementos en algunos casos. En esta línea también es importante resaltar el hecho de que la edad media de inicio de la administración de probióticos en nuestro estudio fue de 12 días, ligeramente superior a la recomendación de antes de los 10 días que se recoge en la literatura actual. Quizá este factor sea el motivo de no haber sido capaces de conseguir los efectos beneficiosos esperados según otras publicaciones a nivel de la tolerancia digestiva. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 135 María de Gracia Espinosa Fernández Probióticos y Motilidad Intestinal. La forma de actuar de los probióticos sobre la motilidad gástrica se ha explicado a través de diferentes mecanismos fisiológicos, su efecto sobre la motilidad intestinal a través de mecanismos indirectos, que serían mediados por metabolitos bacterianos como los ácidos grasos de cadena corta que actuarían a su vez sobre las rutas metabólicas de los lípidos y los hidratos de carbono. En modelos de experimentación animal se ha visto como estos ácidos grasos estimulan la musculatura lisa de las células favoreciendo la entrada de calcio. En el intestino grueso, parece que podrían actuar inhibiendo el peristaltismo. Sólo hemos podido encontrar un trabajo que valorase el papel de los probióticos sobre la motilidad intestinal en recién nacido prematuros. Fue publicado en 2008 y realizado por Indrio y colaboradores. 156 Se trata de un estudio doble ciego, controlado por placebo, que incluía solamente 30 recién nacido prematuros aparentemente sanos y con una puntuación de Apgar normal al nacimiento. Se aleatorizaban a tres grupos, uno que recibía exclusivamente lactancia materna, otro alimentado con fórmula suplementada con l. reuteri y, finalmente el grupo placebo (alimentado con fórmula también). En este estudio, se realizaban 2 mediciones de la actividad eléctrica del estómago a través de un equipo portátil en los días 4 y 35 de vida, antes y 120 minutos después de una toma. Además recogía información acerca del número de episodios de regurgitación diarios, número de vómitos y episodios de llanto inconsolable, como reflejo de “intolerancia digestiva”. El número de deposiciones diarias, fue utilizado como variable para medir la motilidad intestinal. Los RN asignados al grupo lactancia materna y fórmula suplementada con probióticos, mostraron una disminución significativa del número de regurgitaciones y de los episodios de llanto, también un mayor número de deposiciones diarias respecto a placebo. Desde nuestro punto de vista, este trabajo posee un tamaño muestral pequeño como para poder extraer conclusiones claras. DISCUSIÓN __________________________________________________________________________ 136 María de Gracia Espinosa Fernández El estreñimiento ha sido señalado como un posible factor de riesgo de ECN. La falta de eliminación de meconio puede conducir a sobredistensión de asas intestinales, menor motilidad y mayor riesgo de sobreproliferación bacteriana, pudiendo favorecer la aparición de perforaciones focales o ECN tardías.157 En este sentido, se han publicado varios trabajos en relación a la idoneidad o no de la aplicación sistemática de enemas de glicerina.158 La mayoría de resultados coinciden en la NO administración sistemática de los mismos, y la aplicación individualizada para aquellos pacientes que muestren signos incipientes de distensión abdominal sin evacuación de meconio en un periodo de 2-3 días. En nuestro estudio, hemos intentado valorar el posible papel de los probióticos sobre la motilidad intestinal a través del número medio de enemas necesario por no presentar deposiciones en más de 24 horas. Los enemas administrados en nuestro trabajo han sido siempre de suero fisiológico, a falta de hallazgos concluyentes en cuanto al empleo de glicerina y a su posible relación con el desarrollo de ECN en los últimos meta-análisis.159 No hemos hallado diferencias significativas en cuanto al número de enemas administrados entre ambos grupos. Sin embargo, hemos encontrado diferencias significativas en lo que al número de días sin deposiciones se refiere, con cifras de 1.88 VS 3.21 en los grupos II (“antes”) VS grupo III (“después”) Al realizar el estudio multivariante de regresión logística encontramos de nuevo una relación significativa entre la presencia de ductus y aumento en un día en los días con ausencia de deposiciones, en probable relación nuevamente con la repercusión hemodinámica del ductus a nivel intestinal o al ayuno al que habitualmente se sometió a los pacientes con ductus También encontramos relación con la edad gestacional, aumentando el riesgo conforme ésta disminuye, en relación con la mayor inmadurez intestinal que estos niños presentan. La suplementación con probióticos no afecta de forma estadísticamente significativa a los resultados. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 137 María de Gracia Espinosa Fernández Probióticos y Ganancia Ponderal. Muchos son los recién nacidos prematuros que al alta hospitalaria presentan un peso inferior al esperado si hubieran conseguido completar su gestación a término. El crecimiento extrauterino retardado es un estado que representa un “retraso” en la tasa de crecimiento inferior al que le correspondería a un feto intraútero de su misma edad gestacional. La revisión sistemática de Athalye-Jape, incluye un total de 19 ensayos clínicos que tenían como objetivo valorar el impacto de los probióticos sobre la tolerancia digestiva y la ganancia ponderal. En tres de ellos se objetiva una mejoría en la ganancia de peso y en la velocidad de crecimiento durante la estancia hospitalaria. El estudio PREMAPRO, ensayo clínico prospectivo, randomizado a doble ciego comparado con placebo, sin embargo no ha conseguido demostrar diferencias significativas en cuanto al crecimiento y la ganancia ponderal durante el ingreso hospitalario ni a las 41 semanas de edad corregida. En nuestro estudio, hemos comparado el peso al alta, a los 28 días de vida, a las 36 semanas de edad corregida y, la diferencia entre el z score al nacimiento y al alta, Entre el grupo anterior y posterior a la introducción de los probióticos, sin encontrar diferencias significativas para ninguna de las variables estudiadas, coincidiendo en este sentido con los datos publicados del estudio PREMAPRO. DISCUSIÓN __________________________________________________________________________ 138 María de Gracia Espinosa Fernández Probióticos y Sepsis Nosocomial. El papel beneficioso de los probióticos a distintos niveles, ya ha sido reiteradamente expuesto a lo largo de este trabajo, incluyendo su efecto inmunomodulador y antibacteriano. Trabajos recientes en experimentación animal y en recién nacidos a término postulaban su potencial efecto en la prevención del desarrollo de sepsis nosocomiales y, sin embargo no han encontrado diferencias significativas. En lo que a recién nacidos prematuros se refiere, los resultados son similares. La administración de probióticos no ha demostrado su eficacia en la reducción de las tasas de sepsis nosocomial. El trabajo de Nair V y colaboradores, recoge una tabla resumen de los datos en relación con la aparición de sepsis nosocomial de los principales ensayos clínicos realizados con probióticos en recién nacidos prematuros, no objetivándose diferencias en cuanto a las tasas de incidencia. Los factores de riesgo para el desarrollo de sepsis nosocomial incluyen entre otros la edad gestacional (mayor riesgo a menores edades), la presencia de accesos venosos centrales, los días de nutrición parenteral y la ventilación mecánica prolongada. Es decir la sepsis nosocomial a menudo es el resultado de un mecanismo tan complejo, sobre el que se especula que los probióticos por sí solos no podrían actuar. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 139 María de Gracia Espinosa Fernández Tabla 36 Clinical Trials of Probiotics for Prevention of NEC and Sepsis in Neonates. DISCUSIÓN __________________________________________________________________________ 140 María de Gracia Espinosa Fernández En el trabajo de Lin 2008, se objetivó un aumento del riesgo de desarrollar sepsis nosocomial por gérmenes gram negativos en el grupo probiótico (19.8% frente a 11.5%) sin embargo tanto en el estudio univariante como posteriormente en el de regresión logística eliminando las posibles variables de confusión, no se obtuvieron diferencias significativas. En nuestro trabajo hemos encontrado una p que roza la significación (p=0.084) en el análisis bivriante, en lo que refiere a la aparición de episodios de sepsis nosocomial debida a gérmenes gram positivos, concretamente estafilococos coagulasa negativos en el grupo posterior a la introducción de los probióticos. En lo que respecta a las sepsis por gérmenes gran negativos no se detectaron diferencias estadísticamente significativas. En el análisis multivariante se evidenció que la edad gestacional se relacionaba de forma inversa con el riesgo de infección nosocomial, el antecedente de corioamnionitis resultaba ser un factor protector, pertenecer al grupo III (posterior al uso de probióticos) asociaba un mayor riesgo pero, en cambio, la inclusión del probiótico en el modelo no modificaba los resultados. Parecería, por tanto, que son otros los factores responsables de ese incremento en el último periodo. Analicemos cada uno de estas variables: A medida que aumenta la edad gestacional disminuye el riesgo de sepsis. En cuanto al posible papel protector en la corioamnionitis materna, trabajos previos ya habían arrojado resultado similares poniendo de manifiesto la posible relación entre el uso de antibioterapia temprana como tratamiento de la corioamnionitis y el retraso en la colonización bacteriana de los pacientes. Esta colonización tardía, podría explicar la disminución del riesgo de sepsis.162 En lo que respecta a esos otros factores que no se han podido ponderar de forma objetiva, podría incluirse la sobrecarga asistencial en relación con el aumento del ratio de pacientes por personal sanitario que tuvo lugar en dicho espacio temporal, en nuestra unidad. Gráficos 13 y 14. _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 141 María de Gracia Espinosa Fernández Gráfico 13 Aumento media casos mensuales Sepsis Nosocomiales en relación con el aumento del ratio paciente/personal sanitario. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Periodo Previo Primeros Contratos Parciales Personal Enfermería Periodo Transición Diciembre 2012Marzo 2013 Periodo Posterior a Implementación plena Contrato Parcial Totalidad Personal Sanitario Media Casos Mensuales Sepsis Nosocomiales DISCUSIÓN __________________________________________________________________________ 142 María de Gracia Espinosa Fernández Gráfico 14 Aumento media casos mensuales Sepsis Nosocomiales en relación contrato tipo. No se ha detectado ningún episodio de sepsis por los organismos probióticos utilizados en el estudio . _______________________________________ Nutrición Enteral en el Recién Nacido Prematuro 143 María de Gracia Espinosa Fernández Limitaciones. Sesgo sistemático Una limitación potencial en la interpretación de las diferencias en estos resultado es que se trata de un análisis retrospectivo antes y después de un cambio en la práctica clínica de la unidad, con los posibles sesgos de selección e información que este hecho puede acarrear. Otros factores ajenos al estudio pueden haber sucedido, al mismo tiempo que se introducía el nuevo protocolo de alimentación pudiendo influenciar los resultados. En el último periodo analizado, el número de niños < 1500 g fue mayor que en el previo, al tiempo que surgió el problema de la reducción de personal contratado. Por todo ello no podemos descartar que el incremento de diversas patologías encontrado sea en parte explicable por este factor.