Inflamación como predictor de prediabetes y diabetes mellitus post-trasplante renal.

INFLAMACIÓN COMO PREDICTOR DE PREDIABETES Y DIABETES MELLITUS POST-TRASPLANTE RENAL T abajo Fin de G ado Junio 2022 Au o a: Sil ia Be múdez Pad ón Tu o : D . Es eban Po ini Depa amen o de Medicina In e na, De ma ología y Psiquia ía Unidad de Ensayos Clínicos Hospi al Uni e si a io de Cana ias 1 Tabla de con enido RESUMEN ....................................................................................................................... 2 ABSTRACT ...................................................................................................................... 3 INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 4 Diagnós ico: ............................................................................................................................. 4 Pa ogenia: ................................................................................................................................. 5 Sínd ome Me abólico (SM) y iesgo de DMPT: ................................................................... 6 Sínd ome Me abólico y DMPT: ............................................................................................. 6 ¿Po qué es udia la in lamación como ac o de iesgo de DMPT? .................................. 7 In lamación y SM en población gene al: .............................................................................. 7 In lamación y diabe es en la población gene al: .................................................................. 9 In lamación, SM y DMPT: ................................................................................................... 11 HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS ............................................................... 12 MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................ 12 Al e aciones del me abolismo de glucosa, p ediabe es y DMPT: ..................................... 13 P ocedimien os: ..................................................................................................................... 13 Te apia de inmunosup esión: .............................................................................................. 14 O as a iables: ..................................................................................................................... 14 Análisis es adís ico: ............................................................................................................... 14 RESULTADOS .............................................................................................................. 15 E olución del me abolismo de glucosa desde el p e asplan e has a los 12 meses pos - asplan e: .............................................................................................................................. 18 Relación en e la obesidad, al e aciones del me abolismo de glucosa y la in lamación: 19 Pacien es sin al e aciones en el me abolismo de glucosa en la lis a de espe a: ............... 20 Análisis de eg esión logís ica: ac o es de iesgo de las al e aciones del me abolismo de glucosa a los 12 meses después del asplan e en pacien es sin p ediabe es o DM ocul a en la lis a de espe a ............................................................................................................... 21 DISCUSIÓN .................................................................................................................. 23 CONCLUSIONES ......................................................................................................... 25 ¿QUÉ HE APRENDIDO DURANTE ESTE TFG? .................................................... 25 BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 26 2 RESUMEN In oducción y obje i os: la diabe es melli us pos - asplan e (DMPT) es una complicación ecuen e y g a e que a ec a al 20-30% de los asplan es enales, y es á asociada a un mayo iesgo de como bilidades ca dio ascula es y desa ollo de in ecciones. Es a en idad es á elacionada con el uso de inmunosup eso es y una se ie de ac o es p edisponen es, como la obesidad, la p ediabe es o el ac o in lama o io. Exis en pocos es udios que elacionen la in lamación con el desa ollo de DMPT, pe o su es udio puede con ibui al en endimien o de la pa ogenia de la DMPT. Es e es un es udio p ospec i o en 110 pacien es asplan ados donde se ha analizado el impac o que iene el p oceso in lama o io en la e olución del me abolismo de glucosa, p ediabe es y DMPT. Ma e ial y mé odos: se analiza on 110 pacien es en lis a de espe a. Se ealizó una p ueba de sob eca ga o al de glucosa (SOG) en la lis a de espe a pa a asplan e y 12 meses pos - asplan e, así como o as de e minaciones sé icas como algunos bioma cado es in lama o ios o ni eles de inmunosup eso es pos - asplan e. La elación en e la in lamación y la p ediabe es/DMPT ue analizada median e un modelo de eg esión logís ica, y las di e encias de concen aciones en e g upos ue on compa adas usando una dis ibución de T S uden o po ANOVA con una pos e io co ección de Bon e oni. Resul ados: en el análisis gene al que incluyó a odos los pacien es no se encon ó una asociación en e la in lamación p e asplan e y el iesgo de desa olla p ediabe es o DMPT al año del asplan e. En un análisis más de allado se io una impo an e in e elación en e la obesidad, la p ediabe es y la in lamación p e asplan e: ap oximadamen e el 60-70% de los pacien es obesos enían p ediabe es o in lamación. Po eso se decidió ealiza un subanálisis excluyendo a los pacien es con p ediabe es, y en es a población la in lamación ue un ac o de iesgo independien e de p ediabe es y DMPT al año del asplan e. Conclusión: la in lamación es un ac o p edic o y de iesgo independien e de p ediabe es y DMPT. Palab as cla e: diabe es melli us pos - asplan e (DMPT), TNFα, p ueba o al de ole ancia a la glucosa (SOG), p ediabe es, obesidad. 3 ABSTRACT In oduc ion and objec i es: pos - ansplan diabe es melli us (PTDM) is a equen and se ious complica ion ha a ec s 20-30% o kidney ansplan s, and is associa ed wi h a highe isk o ca dio ascula como bidi ies and he de elopmen o in ec ions. This en i y is ela ed o he use o immunosupp essan s and a se ies o p edisposing ac o s, such as obesi y, p ediabe es o he in lamma o y ac o . The e a e ew s udies ha ela e in lamma ion o he de elopmen o DMPT, bu hei s udy can con ibu e o he unde s anding o he pa hogenesis o DMPT. This is a p ospec i e s udy in 110 ansplan ed pa ien s whe e he impac o he in lamma o y p ocess on he e olu ion o glucose me abolism, p ediabe es and DMPT has been analyzed. Ma e ial and me hods: 110 pa ien s on he wai ing lis we e analyzed. An o al glucose s ess es (OGTT) was pe o med on he ansplan wai ing lis and 12 mon hs pos - ansplan , as well as o he se um de e mina ions such as some in lamma o y bioma ke s o pos - ansplan immunosupp essan le els. The ela ionship be ween in lamma ion and p ediabe es/PTDM was analyzed using a logis ic eg ession model, and he di e ences in concen a ions be ween g oups we e compa ed using a T S uden dis ibu ion o ANOVA wi h a subsequen Bon e oni co ec ion. Resul s: in he gene al analysis ha included all pa ien s, no associa ion was ound be ween p e- ansplan in lamma ion and he isk o de eloping p ediabe es o DMPT one yea a e ansplan . Fu he analysis e ealed a signi ican in e ela ionship be ween obesi y, p ediabe es, and p e- ansplan in lamma ion: app oxima ely 60-70% o obese pa ien s had p ediabe es o in lamma ion. Fo his eason, i was decided o pe o m a subanalysis excluding pa ien s wi h p ediabe es, and in his popula ion in lamma ion was an independen isk ac o o p ediabe es and DMPT one yea a e ansplan a ion. Conclusion: In lamma ion is an independen p edic o and isk ac o o p ediabe es and DMPT. Keywo ds: pos - ansplan diabe es melli us (PTDM), TNFα, o al glucose ole ance es (OGTT), p ediabe es, obesi y. 4 INTRODUCCIÓN La diabe es melli us pos - asplan e (DMPT) es una complicación ecuen e y g a e que a ec a al 20-30% de los asplan es enales en pacien es no diabé icos an es del asplan e. Es á asociada a un mayo iesgo de como bilidades ca dio ascula es y al desa ollo de in ecciones. Po lo an o, es udia la DMPT puede p e eni o educi las consecuencias de es a complicación. Diagnós ico: La DMPT se diagnos ica según los siguien es c i e ios: glucosa en ayunas ≥ 126 mg/dL, p ueba de la ole ancia o al a la glucosa ≥ 200 mg/dL o es a en a amien o con an idiabé icos. Se ha de ealiza en pacien es que se encuen en clínicamen e es ables, consiguiendo así unos esul ados no a e ac ados po hipe glucemias asociadas al es és. En la población asplan ada, la de e minación de la HbAc1 como mé odo diagnós ico no es iable ya que es á in luida po la anemia que suelen ene es os pacien es. C i e ios diagnós icos de diabe es melli us y p ediabe es según la ADA Diabe es Glucosa al aza ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) Glucosa en ayuno ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L) Glucosa plasmá ica a las 2 ho as en p ueba o al de ole ancia a la glucosa ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) HbA1c ≥ 6.5% P ediabe es Glucosa en ayuno 100-126 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) Glucosa plasmá ica a las 2 ho as en p ueba o al de ole ancia a la glucosa 140-200 mg/dL (7.8-11 mmol/L) HbAc1 < 5.7-6.4% Tabla 1: c i e ios diagnós icos de diabe es melli us y p ediabe es según la ADA (1). 5 Pa ogenia: La pa ogenia de la DMPT es compleja y mul i ac o ial. El desa ollo de la DMPT es á condicionado po dos g upos de ac o es de iesgo: (a) el uso de inmunosup eso es y (b) una se ie de ac o es p edisponen es. Fá macos: los inhibido es de la calcineu ina (Tac olimus y Ciclospo ina A) y co icoes e oides con el in de p e eni el echazo del asplan e p oducen un daño a las células β panc eá icas, dado que aumen a la demanda me abólica de es as de o ma c ónica a pa i de la disminución de la sensibilidad a la insulina pe i é ica, la disminución de la sec eción de insulina o la al e ación de la espues a de las células β panc eá icas, en e o os. Fac o es p edisponen es: pueden clasi ica se en base a si son p e asplan e o pos - asplan e. Los ac o es de iesgo p e asplan e son la edad, la aza o e nia, los an eceden es amilia es de diabe es, la obesidad, la p ediabe es, la hipe lipidemia y la esis encia a la insulina. Los ac o es de iesgo pos - asplan e son el uso de inmunosup eso es y nue amen e obesidad, la p ediabe es, la hipe lipidemia y la esis encia a la insulina. Muchos de es os elemen os, como son la obesidad o la p ediabe es, ienen una isiopa ología común y se in e elacionan en e sí, po enciándose en e ellos y comp endiendo el denominado sínd ome me abólico (SM). De es a o ma, el SM es un ac o de iesgo p e y pos - asplan e. Figu a 1: c onología de ac o es de iesgo pa a DMPT (2). 6 Sínd ome Me abólico (SM) y iesgo de DMPT: El SM es la coexis encia de dis in as en e medades con un núcleo me abólico en común, que comp ende una se ie de ano malidades bioquímicas y clínicas y que se asocian a un iesgo de en e medades me abólicas (como la diabe es) y ca dio ascula es. El SM comp ende la obesidad, la dislipemia, la p ediabe es, la esis encia a la insulina y la si uación de in lamación c ónica que el me abolismo gene a. Figu a 2: elemen os que condicionan el SM. Sínd ome Me abólico y DMPT: En el asplan e enal, se ha demos ado que el SM es un ac o p edisponen e pa a el desa ollo de DMPT, así como de pé dida del inje o enal. La DMPT pa ece se una consecuencia inal de un pe il me abólico cuyo componen e en común es la esis encia a la insulina. Baye e al. obse a on en 640 pacien es no diabé icos p e asplan e un aumen o del iesgo de DMPT en aquellos pacien es con SM en e a aquellos sin SM (3). Bone e al. obse a on en 383 pacien es que aquellos con SM en hemodiálisis enían 2,6 eces más incidencia de DMPT que aquellos que no p esen aban SM (4). De la misma mane a exis en es udios que demues an que los componen es indi iduales que con o man el SM ambién son ac o es de iesgo pa a el desa ollo de DMPT. Obesidad: la elación de la obesidad y la DMPT se ha es udiado en 16 es udios (5,6,9,10,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27), con un o al de 38534 pacien es se demues a que el IMC es un ac o condicionan e pa a el desa ollo de DMPT. L. Resis encia a la insulina SÍNDROME METABÓLICO Obesidad P ediabe es DislipemiaHipe ensión In lamación c ónica 7 Kasiske demos a on en un es udio de la DMPT en EEUU con 15787 pacien es que aquellos con un IMC > 30 ienen 1,73 eces más incidencia de DMPT que los pacien es con IMC < 30 (p < 0,0001) (5). En o o es udio con 15309 pacien es sob e los ac o es de iesgo elacionados con la DMPT, Ta iq Shah e al. demos a on que la obesidad es un ac o de iesgo independien e elacionado con la DMPT (RR = 1,39 pa a IMC 25-30 y RR = 1,85 pa a IMC > 30) (6). Hipe lipidemia: la hipe lipidemia y el aumen o de iglicé idos ambién se ha demos ado en 2 es udios (7,8), con un o al de 2125 pacien es y es ableciendo una elación con la DMPT. F. G. Cosio e al. analiza on 1811 pacien es y obse a on que la hipe iglice idemia es á elacionada con el desa ollo de DMPT (7). Po ini e al. es udia on en 314 pacien es el e ec o combinado de los ni eles de iglicé idos p e asplan e y el ipo de inhibido de la calcineu ina como ac o de iesgo pa a DMPT, analizando que la hipe iglice idemia p e asplan e es un ac o de iesgo pa a DMPT en pacien es a ados con Tac olimus (8). P ediabe es y esis encia a la insulina: S. Cailla d e al. en 243 pacien es es udiando la incidencia y ac o es de iesgo del me abolismo de la glucosa en los pacien es asplan ados enales demos a on que una al e ación de la ole ancia a la glucosa (IGT) p e ia al asplan e es un ac o de iesgo pa a el desa ollo de DMPT (RR = 2,4) (9). Po ini e al. demos a on que an o la p ediabe es como la esis encia a la insulina p edisponen al desa ollo de la DMPT (10). ¿Po qué es udia la in lamación como ac o de iesgo de DMPT? In lamación y SM en población gene al: El SM es una al e ación causada po el el es ilo de ida, po lo que es á elacionado con el consumo en exceso de calo ías y el seden a ismo. La in lamación es undamen al en la pa ogénesis de es e sínd ome, y a ios es udios han demos ado la posibilidad de co elaciona lo con ma cado es in lama o ios, es ableciendo que se puede p edeci el SM a pa i del es ado in lama o io y sus co espondien es ma cado es p oin lama o ios, como son el TNFα, la IL6 o la PCR. 8 Es o es debido a que los ácidos g asos sa u ados ac i an al TLR2 y TLR4. Así, la ac i ación de los TLR p oduce una sín esis de ac o es p oin lama o ios, como los an e io men e ci ados. La in lamación c ónica de bajo g ado iene que e con un desbalance en e una si uación p oin lama o ia en e a o a an iin lama o ia, ya que si la espues a in lama o ia es á descon olada y además se p oduce de o ma c ónica, es pe judicial. Debido a que el ejido adiposo no solo se enca ga de la ese a lipídica del o ganismo sino que es á implicado en p ocesos endoc inos e inmunes, es lógico que sea un ejido muy he e ogéneo compues o no solo po adipoci os, sino po o o ipo de células que con ibuyen al sis ema es omal, que es al amen e sensible a es ímulos y que c ea án p ocesos an o an iin lama o ios como p oin lama o ios. Es a si uación desequilib ada da luga de o ma ne a a un es ado p oin lama o io y p ooxida i o. De es a mane a, el SM es causan e de la in lamación del ejido adiposo, a ec ando a la uncionalidad de los adipoci os en é minos de ese a lipídica, sensibilidad a insulina, me abolismo sis émico de glucosa y homeos asis me abólica gene alizada. Los mac ó agos son conside ados células cla e pa a es os mecanismos in lama o ios isula es. El núme o de mac ó agos se co elaciona con el IMC, amaño de los adipoci os y g asa co po al o al, y es que en el SM iene luga un cambio del eno ipo de es os mac ó agos, que habi ualmen e son M2-like (un eno ipo an iin lama o io sec e o de ci oquinas an iin lama o ias como IL10), a M1-like, que es un eno ipo p oin lama o io sec e o de ci oquinas p oin lama o ias (TNFα, IL1B, IL6, IL12, MCP1). Todos es os e en os p oin lama o ios con e gen en e sí dando luga a un mayo eclu amien o de mac ó agos y la p oducción de una mayo can idad de ci oquinas p oin lama o ias, causando así un aumen o de la in lamación en el ejido adiposo que e en ualmen e llega á a da luga a una in lamación sis émica. Se c ee que la causa de como bilidades elacionadas con el SM, como son la esis encia a la insulina y la DMII iene luga po es a dis unción in lama o ia. El es és me abólico que se p oduce en es e sínd ome iene en pa icula la al e ación de de e minadas o ganelas, en conc e o la mi ocond ia y el e ículo endoplasmá ico. El 15 amilia es de diabe es, índices de esis encia a la insulina, coles e ol, iglicé idos, coles e ol HDL y LDL, bioma cado es in lama o ios, iempo de diálisis, dosis acumulada de es e oides y la p esencia o no de echazo. Las di e encias de concen aciones en e g upos ue on compa adas usando una dis ibución T de S uden o po ANOVA con una pos e io co ección de Bon e oni pa a el análisis desc ip i o. RESULTADOS Pacien es: de un o al de 177 pacien es de la lis a de espe a pa a asplan e e aluados, 110 pacien es u ie on un seguimien o de 12 meses pos - asplan e ( igu a 5). De es os, 36 pacien es enían en lis a de espe a al e aciones del me abolismo de glucosa: 30 (27%) p ediabe es: glucemia anómala en ayunas y/o al e ación de ole ancia a la glucosa y 6 (5,5%) DM ocul a. T as 12 meses pos - asplan e, 57 (52%) u ie on algún ipo de al e ación del me abolismo de glucosa: 25 (23%) p ediabe es y 32 (29%) DMPT ( abla 1). Los pacien es en la lis a de espe a que p esen a on p ediabe es y/o DM ocul a e an más obesos, usaban más es a inas, enían unos índices de sensibilidad a la insulina in e io es (ISI, índice insuligénico e índices de disposición), lo que e lejaba una al a esis encia a la insulina y una in e io sensibilidad a la misma. Los pacien es con p ediabe es y/o DM ocul a u ie on unos ni eles mayo es de IL6 y TNFα compa ados con aquellos sin al e aciones del me abolismo de la glucosa. T as 12 meses del asplan e, los suje os con p ediabe es y/o DMPT enían una edad supe io y e an más obesos que aquellos con un me abolismo no mal de glucosa. Además, es os pacien es enían unos ni eles más bajos de índice de sensibilidad a la insulina, unos índices de disposición más bajos y unos ni eles de IL6 más al os que los pacien es con un me abolismo no mal de glucosa. Es os pacien es p esen a on unos ni eles más al os de TNFα y MCP1, aunque las di e encias no son es adís icamen e signi ica i as. 16 Figu a 5: pacien es incluidos en el es udio. 17 TOTAL PREDIABETES Y DIABETES OCULTA EN LISTA DE ESPERA PREDIABETES Y DIABETES OCULTA A LOS 12 MESES DEL TRASPLANTE NO SÍ NO SÍ N 110 53 (48%) 57 (52%) Edad (años) 49 (12.3) 48.7 (12.5) 49.9 (11.9) 47 (13.1) 52 (11) l Sexo ( a ones n-%) 75 (68%) 51 (69%) 24 (67%) 34 (64%) 41 (72%) An opome ía Peso (kg) 78 (15.5) 77.2 (15.7) 79.4 (15.1) 73 (15) 82 (14.9) m IMC (Kg/m2) 27 (4.4) 25.8 (4.1) 27.9 (5.1) b 24.9 (4.3) 28 (4.3) n ≥ IMC 30 (n-%) 22 (20%) 9 (12%) 13 (36%) c 5 (10%) 17 (30%) ñ Lípidos T iglicé idos (mg/dL) 120.5 [84.7-166] 118.5 [84.8-170.3] 122.5 [86-163.5] 105 [84-157.7] 130 [91.5-190] Sob eca ga o al de glucosa Basal (mg/dL) 84.6 (11.2) 82.1 (8.6) 88.4 (13.9) d 82 (9.3) 86.4 (11.7) o 120 minu os (mg/dL) 123.5 [102.7-142.5] 114 [93.7-129] 157 [142.5-172] e 112 [97-130] 134 [117-152] p Resis encia a la insulina HOMA-IR 1.6 [1.1-2.5] 1.5 [1.1-2.2] 1.6 [1-2.9] 1.4 [1.1-2.1] 1.7 [1.1-2.7] ISI S um oll 8.1 [5.7-9.3] 8.2 (2.4) 6.1 (2.3) 8.7 [6.7-10.1] 7.1 [5.2-8.6] q Índice insulogénico 78.4 [46.2-123.7] 85.7 [58.2-154.9] 54.8 [27.7-91.4] g 89.7 [49.4-157] 71.9 [41.1-103.4] Índice de disposición 1.3 [0.8-2] 1.4 [1-2.3] 0.9 [0.5-1.6] h 1.6 [1.1-2.6] 1.1 [0.7-1.6] Índice de disposición (Ma suda) 168.4 [115.9-249.5] 205.9 [138.2- 278.7] 129.6 [69-172.5] i 212 [134.2- 304.3] 129.7 (90.6) s Me abolismo de glucosa No mal (n-%) 74 (67%) 100% - 42 (79%) 32 (56%) GAA 5 (4.5%) - 5 (14%) 2 (4%) 3 (5%) IG (n-%) 23 (21%) - 23 (64%) 7 (13%) 16 (28%) GAA+IG (n-%) 2 (2%) - 2 (6%) --- 2 (3.5%) DN ocul a (n-%) 6 (5.5%) - 6 (17%) 2 (4%) 4 (7%) Pa áme os analí icos HbA1c (%) 5.1 [4.8-5.3] 5 [4.9-5.2] 5.1 [4.8-5.5] 5 [4.8-5.2] 5.1 (0.4) O as a iables His o ia amilia de diabe es (sí n-%) 32 (29%) 26 (35%) 6 (17%) 14 (26%) 18 (32%) Dosis acumulada de es e oides (mg) 3341.3 [2854-4069] 3305 [2854-3870] 3471.3 [2628- 4493] 3344.4 (961) 3490 [2877-4547] Rechazo (sí n-%) 19 (17%) 8 (11%) 8 (22%) 6 (11%) 13 (23%) Ma cado es in lama o ios CRP (mg/L) 2.4 [1-4.8] 2.3 [0.9-4.6] 2.8 [1.2-6] 2.4 [0.9-4.7] 2.5 [1.2-5.6] IL-6 (pg/mL) 1.4 [0.9-2.5] 1.1 [0.8-1.9] 1.9 [1.1-3.1] j 1.1 [0.9-1.9] 1.7 [0.9-3.3] TNFα (pg/mL) 14.9 [10.8-18.7] 14.2 [10.3-17.4] 17.2 [13.8-21.7] k 13.6 [10.3-17.9] 16.1 [12.3-21.5] IL1β (pg/mL) 0.35 [0.4-0.5] 0.35 [0.35-0.52] 0.35 [0.35-0.4] 0.35 [0.35-0.39] 0.35 [0.35-0.5] MCP1 (pg/mL) 681.5 [560.5-875.5] 663.5 [540.-837.5] 754 [571.5-960.5] 678.5 [592-833.] 688 [513.5-892.5] P ediabe es y/o DM ocul a en la lis a de espe a: a p=0.000; b p=0.026; c p=0.003; d p=0.004; e p=0.000; p=0.000; g p=0.003; h p=0.001; i p=0.000; j p=0.008; k p=0.022; P ediabe es y/o DMPT a los 12 meses pos - asplan e: l p=0.031; m p=0.004; n p=0.000; ñ p=0.008; o p=0.022; p p=0.001; q p=0.015; p=0.002; s p=0.004; p=0.024. DMo: diabe es ocul a; IG in ole ancia a la glucosa; GAA glucemia anómala en ayunas Tabla 2: ca ac e ís icas de los pacien es con y sin al e aciones del me abolismo de la glucosa en la lis a de espe a y 12 meses pos - asplan e. 18 E olución del me abolismo de glucosa desde el p e asplan e has a los 12 meses pos - asplan e: De los pacien es con un me abolismo no mal de glucosa en la lis a de espe a, 42 (57%) se man u ie on en es a si uación un año as el asplan e ( igu a 6). De los es an es, desa olla on p ediabe es 15 (20%) y PTDM 17 (23%). Conside ando a aquellos pacien es con p ediabe es, 10 (33%) se man u ie on en es e es ado as el año pos - asplan e, 9 (30%) e i ie on su si uación a un me abolismo no mal de glucosa, y 11 (37%) desa olla on DMPT. Finalmen e, de los 6 pacien es con DM ocul a en la lis a de espe a 4 (67%) desa olla on DMPT un año as el asplan e y 2 (33%) e i ie on a un me abolismo no mal de glucosa. Figu a 6: e olución del me abolismo de glucosa desde el p e asplan e has a 12 meses pos - asplan e. 19 Análisis de eg esión logís ica: ac o es de iesgo pa a las al e aciones del me abolismos de glucosa a los 12 meses pos - asplan e. Modelo uni a iable: la edad; el peso, la p esencia de p ediabe es y/o DM ocul a al inicio y los índices de sensibilidad a la insulina (S um oll) y de disposición en la lis a de espe a es u ie on asociados a un mayo iesgo de p ediabe es o DMPT un año as el asplan e ( abla 3). Ningún bioma cado in lama o io es u o asociado signi ica i amen e ni a la p ediabe es ni a la DMPT un año as el asplan e. Modelo mul i a iable: las a iables asociadas independien emen e a un iesgo mayo de p ediabe es o DMPT un año as el asplan e ue on el IMC (95% IC: 1.055-1.304), la dosis acumulada de es e oides (95% IC: 1-1.001) y la p esencia de p ediabe es p e ia o DM ocul a (95% IC: 0.951-6.048). Ningún bioma cado in lama o io es u o asociado signi ica i amen e en el modelo mul i a iable ( abla 3). Tabla 3: modelo uni a iable y mul i a iable. P esencia de p ediabe es y DMPT 12 meses as el asplan e (n=57). Relación en e la obesidad, al e aciones del me abolismo de glucosa y la in lamación: Pa a e alua las posibles causas de la al a asociación en e el p oceso in lama o io y la p ediabe es y DMPT se analizó la apa ición simul ánea de la obesidad (IMC > 30), las UNIVARIABLE MULTIVARIABLE EXP(B) IC% PARA EXP (B) p EXP(B) IC% PARA EXP (B) p, INF SUP INF SUP Edad (años) 1.04 1.00 1.07 0.03 - - - - IMC (kg/m2) 1.19 1.08 1.31 0.01 1.17 1.06 1.30 0.001 Sob eca ga o al de glucosa 0.34 0.14 0.78 0.01 2.40 0.95 6.05 0.06 Basal (mg/dL) 1.04 1.01 1.09 0.03 - - - - 120 minu os (mg/dL) 1.02 1.00 1.03 0.01 - - - - ISI S um oll 0.84 0.72 0.99 0.03 - - - - Índices de disposición 0.71 0.52 0.98 0.04 - - - - Índices de disposición (Ma suda) 0.99 0.99 1.00 0.02 - - - - Dosis acumulada de es e oides (mg) 1.00 1.00 1.00 0.03 1 1 1.00 0.05 Ma cado es in lama o ios CRP (mg/L) 0.98 0.94 1.04 0.62 - - - - IL-6 (pg/mL) 1.09 0.95 1.26 0.21 - - - - TNFα (pg/mL) 1.04 0.99 1.09 0.12 - - - - IL-1β (pg/mL) 2.81 0.74 10.64 0.13 - - - - MCP1 (pg/mL) 1.00 0.99 1.00 0.99 - - - - 20 al e aciones del me abolismo de glucosa (p ediabe es y DM ocul a) y la in lamación (pe cen il > 75 de los bioma cado es e aluados) en la lis a de espe a. El 73% de los obesos p esen aban in lamación y/o al e aciones del me abolismo de glucosa. En e el 40-70% de los casos de al e aciones del me abolismo de glucosa ambién p esen a on obesidad y/o in lamación. Los suje os en e 40-70% que p esen aban in lamación ambién enían al e aciones del me abolismo de glucosa y/o obesidad. OBESIDAD 22/108 (20%) OBESIDAD 6/22 (27%) Obesidad + in lamación 3/22 (14%) 73% Obesidad + AMG 6/22 (27%) Obesidad + AMG + In lamación 7/22 (32%) PREDIABETES/DM OCULTA 36/108 (33%) PREDIABETES/DM OCULTA 10/36 (28%) P ediabe es/DM ocul a + In lamación 13/36 (36%) 72% P ediabe es/DM ocul a + Obesidad 6/36 (17%) P ediabe es/DM ocul a + In lamación + Obesidad 7/36 (19%) INFLAMACIÓN TNFα 41/108 (38%) INFLAMACIÓN 18/41 (44%) In lamación + Obesidad 3/41 (7%) 56% In lamación + AMG 13/41 (32%) In lamación + Obesidad + AMG 7/41 (17%) Figu a 7: in lamación en base a los ni eles de TNFα. En conside ación a es e hallazgo conside amos que es muy di ícil alo a el e ec o independien e de es ac o es de iesgo an es echamen e elacionados: obesidad – p ediabe es – in lamación. Po lo an o decidimos exclui a los pacien es con p ediabe es pa a elimina así un ac o de iesgo impo an e y e el ol de la in lamación como p edic o del desa ollo de no o de diabe es y p ediabe es as el asplan e enal. Pacien es sin al e aciones en el me abolismo de glucosa en la lis a de espe a: De los 72 pacien es sin p ediabe es y/o DM ocul a en la lis a de espe a, 32 (43%) pacien es desa olla on p ediabe es y DMPT a los 12 meses del asplan e y 42 (57%) se 21 man u ie on sin al e aciones del me abolismo de glucosa ( abla 4). Compa ados con aquellos que man u ie on un me abolismo no mal de glucosa, aquellos con p ediabe es y DMPT a los 12 meses del asplan e e an más obesos en la lis a de espe a (p = 0.011) y enían unos ni eles mayo es de IL6, TNFα e IL1B. Análisis de eg esión logís ica: ac o es de iesgo de las al e aciones del me abolismo de glucosa a los 12 meses después del asplan e en pacien es sin p ediabe es o DM ocul a en la lis a de espe a Modelo uni a iable: el peso, el IMC, los ni eles basales de glucosa basal o as la SOG y los ni eles de TNFα (95% IC: 1.006-1.163) se asocia on a un iesgo mayo de desa olla p ediabe es o DMPT un año as el asplan e. Modelo mul i a iable: las a iables asociadas independien emen e a un iesgo mayo de p ediabe es o DMPT un año as el asplan e ue on el IMC (95% IC: 1.024-1.373) y los ni eles de TNFα (95% IC: 1.011-1.182). 22 TOTAL PREDIABETES Y DMPT 12 MESES POST- TRASPLANTE NO SÍ N 74 42 (57%) 32 (43%) Edad (años) 48.7 (12.5) 46.5 (13.3) 51.5 (10.9) Sexo ( a ones n-%) 51 (31%) 26 (62%) 25 (78%) An opome ía Peso (kg) 77.2 (15.7) 73.2 (15.9) 82.1 (14.3) a (IMC(kg/m2) 25.8 (4.1) 24.8 (3.9) 27.1 (4) b ≥ 30 (n-%) 9 (12%) 3 (7%) 6 (19%) Lípidos T iglicé idos (mg/dL) 118.5 [84.8-170.3] 110 [83.7-163.7] 126.5 [88-182.3] Coles e ol (mg/dL) 154.1 (37.1) 153.4 (37.5) 154.9 (37.2) Coles e ol-HDL (mg/dL) 43 [33.8-53] 45.7 (13) 41 [32-49.7] Coles e ol-LDL (mg/dL) 82.5 (31.6) 84.5 (33) 79.8 (30.1) Sob eca ga de glucosa Glucosa en ayunas (mg/dL) 82.1 (8.6) 80 (8.4) 84.7 (8.2) c Glucosa 120 minu os (mg/dL) 110.6 (19.1) 106 (17.8) 119.5 [108.3-132.7] d Resis encia a la insulina/índices de sensibilidad HOMA-IR 1.5 [1.1-2.2] 1.5 [1.1-2.1] 1.7 (0.8) ISI S um oll 8.2 (2.4) 8.4 (2.6) 7.9 (2.1) Índice insulogénico 85.7 [58.2-154.9] 99.7 [63.2-173.9] 71.9 [49.8-116.9] Índice de disposición 1.4 [1-2.3] 1.6 [1.2-2.9] 1.2 [0.9-1.8] Índice de disposición 205.9 [138.2-278.7] 227.5 [148.7-422.5] 168.3 [124.4-244.5] Pa áme os analí icos HbA1c (%) 5.1 (0.3) 4.5 [4.8-5.2] 5.1 (0.3) O as a iables Dosis acumulada de es e oides 3305 [2853.6-3870] 3273 [2864-3811] 3455 [2817.4-4320.6] Rechazo (sí n-%) 8 (11%) 5 (12%) 3 (9%) Ma cado es in lama o ios CRP (mg/L) 2.25 [0.95-4.59] 2.16 [0.71-4.74] 2.57 [1.15-4.59] IL-6 (pg/mL) 1.14 [0.85-1.96] 0.89 [0.85-1.64] 1.40 [0.93-3.29] e TNFα (pg/mL) 14.195 [10.33-17.37] 12.61 [10.02-16.57] 15.69 [11.31-21.86] IL1β (pg/mL) 0.35 [0.35-0.53] 0.35 [0.35-0.38] 0.37 [0.35-0.6] g MCP1 (pg/mL) 663.5 [540.5-837.5] 649 [586-786] 681 [498-874] a p=0.02; b p=0.01; c p=0.02; d p=0.01; e p=0.02; p=0.05; g p=0.03; Tabla 4: ca ac e ís icas p e asplan e de los pacien es sin al e aciones del me abolismo de la glucosa en la lis a de espe a con un seguimien o 12 meses pos - asplan e. 23 Tabla 5: análisis uni a iable y mul i a iable. Resul ado: p esencia de p ediabe es o DMPT 12 meses pos - asplan e (N=32). DISCUSIÓN En es e es udio obse amos que la in lamación en pacien es en lis a de espe a pa a un asplan e enal es un ac o p edisponen e de p ediabe es y DMPT a los 12 meses del asplan e. Es e hecho iene una impo ancia doble: desde un pun o de is a de la pa ogenia de los as o nos de la glucosa pos - asplan e, indica que la in lamación in e iene de o ma p ecoz en el desa ollo de la en e medad; desde un pun o de is a de la p e ención, indica un subg upo de pacien es donde el a amien o p ecoz puede disminui el iesgo de la apa ición de dichos as o nos. T abajamos con un g upo de pacien es homogéneos en lis a de pa a asplan e enal que no p esen aban diabe es. A es os se les ealizó una p ueba de sob eca ga o al de glucosa (SOG), que es la p ueba gold s anda d pa a alo a la p esencia de al e aciones en el me abolismo de glucosa, con el in de de ec a la p esencia de diabe es ocul a o p ediabe es. Se les ealizó es a p ueba a odos los pacien es en lis a de espe a y 12 meses as el asplan e, a excepción de aquellos pacien es que desa olla on DMPT du an e el asplan e. Además de es a de e minación, se analiza on una se ie de bioma cado es in lama o ios que ue on elegidos según la e idencia que exis e con espec o al p oceso in lama o io y su elación con la DMII. Los bioma cado es in lama o ios son los que siguen: MCP1, IL6, IL1B, TNFα y CRP. Asimismo, se UNIVARIABLE MULTIVARIABLE EXP(B) IC% PARA EXP (B) p EXP(B) IC% PARA EXP (B) p INF SUP INF SUP Peso (kg) 1.04 1.01 1.08 0.03 - - - - IMC (Kg/m2) 1.17 1.03 1.34 0.02 1.19 1.02 1.37 0.02 Glucosa basal (mg/dL) 1.07 1.01 1.14 0.02 - - - - Glucosa 120 min (mg/dL) 1.03 1.01 1.06 0.02 - - - - Ma cado es in lama o ios CRP (mg/L) 1.01 0.93 1.09 0.82 - - - - IL-6 (pg/mL) 1.25 0.94 1.66 0.12 - - - - TNFα (pg/mL) 1.08 1.01 1.16 0.03 1.09 1.01 1.18 0.03 IL-1β (pg/mL) 4.82 0.97 23.99 0.06 - - - - MCP1 (pg/mL) 1.00 0.99 1.00 0.71 - - - - 24 ecogió in o mación clínica del p e y pos - asplan e. Finalmen e, seleccionamos a los pacien es que en lis a de espe a no enían p ediabe es debido a la coexis encia en e la obesidad, p ediabe es y DM. Nues o p incipal hallazgo es que la p esencia de in lamación en lis a de espe a p edijo la apa ición de DMPT y p ediabe es. Es e hallazgo es á en línea con la es echa elación que exis e en e la DMII y la DMPT en la población gene al. Con lo que espec a a la DMII, se puede p edeci la p esencia de diabe es a a és de las ías que ienen que e con el p oceso in lama o io, debido a su elación causal en e la p esencia de es os ma cado es y el pos e io desa ollo de diabe es. Son ma cado es in lama o ios de la DMII el con eo de glóbulos blancos o las adiponec inas, dado que el ejido adiposo sec e a es as moléculas. Además, ambién pueden p edeci el iesgo de complicaciones asociadas a la diabe es. Exis en muy pocos es udios que lo elacionan la p ediabe es y/o DMPT con el p oceso in lama o io, B. Bayés e al. e alua on la asociación en e la obesidad, la adiponec ina p e asplan e y la DMPT (13). M. P. Ma ínez e al. es udia on la asociación del p oceso in lama o io y la DMPT, es ableciendo que los ni eles de TNFα es án signi ica i amen e asociados con la apa ición de DMPT (14). Es e hecho es á en elación di ec a con nues o esul ado. T. F. Heldal e al. e alua on en 852 pacien es una a iedad de bioma cado es in lama o ios pos - asplan e pa a su posible co elación con la DMPT, concluyendo en que exis e una asociación signi ica i a en e muchos bioma cado es (sTNFR1, EPCR, PTX3 y MIF) (15). En nues o es udio p ospec i o se io una elación en e los bioma cado es in lama o ios p e asplan e y la pos e io apa ición de p ediabe es y DMPT, de o ma que se pudo p edeci qué pacien es podían p esen a con mayo p obabilidad es a pa ología. Es o indica que el p oceso in lama o io iene una elación signi ica i a con el desa ollo de p ediabe es y DMPT. Es o implica que pa a la p edicción y la de ección de la DMPT es ú il el análisis de bioma cado es in lama o ios, ya que de o ma p ecoz pueden de ec a se, como ya se ha is o, a ni eles p e asplan e, y en base a ello es ablece medidas de a amien o y p e ención de es a en idad.