UNIVERSIDAD DE BURGOS
FACULTAD DE CIENCIAS
Depa amen o de Química
Á ea de Química O gánica
TESIS DOCTORAL
Sín esis y es udio de las p opiedades de sis emas polihe e ocíclicos
conjugados y BODIPYs

-sus i uidos
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR
Sand a Díaz Cab e a
Di ec o es
P o . D . Robe o Quesada Pa o
P o . D a. Ma ía Ga cía Val e de
Bu gos, 2022
El D . Robe o Quesada Pa o y D a. Ma ía Ga cía Val e de, P o eso es Ti ula es
adsc i os al Á ea de Química O gánica del Depa amen o de Química de la Uni e sidad
de Bu gos,
CERTIFICAN:
Que el abajo de in es igación incluído en la p esen e memo ia, i ulada “Sín esis y
es udio de las p opiedades de sis emas polihe e ocíclicos conjugados y BODIPYs

-
sus i uidos”, ha sido ealizada en el Depa amen o de Química de la Uni e sidad de
Bu gos, bajo su di ección, po la g aduada Dña. Sand a Díaz Cab e a y au o izan su
p esen ación pa a que sea cali icada como Tesis Doc o al, op ando a la mención de
“Doc o in e nacional”.
Bu gos, 10 de ene o 2022.
Fdo.: Robe o Quesada Pa o Fdo.: Ma ía Ga cía Val e de
GARCIA
VALVERDE MARIA
- 09297902Z
Fi mado digi almen e
po GARCIA VALVERDE
MARIA - 09297902Z
Fecha: 2022.01.10
15:05:32 +01'00'
Fi mado digi almen e
po QUESADA PATO
ROBERTO - 71700226A
Fecha: 2022.01.10
16:01:55 +01'00'
Sé i me en us ac i udes y pe se e an e en u ideal.
Pe o sé pacien e, no p e endiendo
que odo e llegue de inmedia o.
Haz iempo pa a odo, y odo lo que es uyo,
end á a us manos en el momen o opo uno.
“Alcanza u sueño”, M. Gandhi.

AGRADECIMIENTOS
GLOSARIO DE TÉRMINOS Y ABREVIATURAS
A549: células basales epi eliales de adenoca cinoma humano al eola
Abs: abso bancia
AcOH: ácido acé ico
ADN (o DNA): ácido desoxi ibonucleico
AFM: A omic Fo ce Mic oscopy
Agg.: ag egado sup amolecula
ARN (o RNA): ácido ibonucleico
B3LYP: Becke, h ee-pa ame e , Lee-Yang-Pa
Boc: e -bu iloxica bonilo
BODIPY: 4,4-di luo o-4-bo a-3a,4a-diaza-s-indaceno
ca .: ca alí ico
CFTR: Cys ic Fib osis T ansmemb ane Conduc ance Regula o
CuAAC: eacciones de cicloadición azida-alquino ca alizadas po cob e
CV: Cyclic Vol ampe og am
CVA: ol abso ciog ama cíclico
CVF: ol a luo og ama cíclico
DCM: diclo ome ano
DCVA y DCVF: ol abso ciog ama o ol a luo og a cíclicos de i ado
Dec.: decano
DEF: die il o mamida
DFT: Densi y Func ional Theo y
Dioxane/Diox./1,4-Diox.: 1,4-dioxano
DIPEA: N,N-diisop opile ilamina
DMA: dime ilace amida
DMAP: 4-dime ilaminopi idina
DMF: dime il o mamida
DMSO: dime ilsul oxido
E: elec ó ilo
E0’ (V): po encial no mal de educción
V.3. Anion ansmemb ane anspo expe imen s. ........................................................... 231
V.3.1. P epa a ion o POPC’s esicles. ............................................................................. 231
V.3.2. Elec ochemical anspo assays. ......................................................................... 232
V.4. Pho ophysical cha ac e iza ion .................................................................................... 235
V.4.1. UV- isible and luo escence spec oscopy s udies ............................................... 235
V.4.2. Calcula ion o quan um yield. ............................................................................... 236
V.5. Spec oelec ochemical expe imen s. .......................................................................... 239
V.5.1. De ices and expe imen al condi ions. .................................................................. 239
V.5.2. Gene al desc ip ion o spec oelec ochemical signals. ....................................... 240
V.6. Sel -assembly expe imen s. .......................................................................................... 242
V.6.1. UV- isible and pho oluminescence expe imen s. ................................................ 242
V.6.2. NMR expe imen s. ................................................................................................. 243
V.6.3. FT-IR expe imen s. ................................................................................................. 243
V.6.4. AFM. ....................................................................................................................... 243
Supplemen a y in o ma ion …………..…………………………………..…………… (Memo ia USB)
Con enido Memo ia USB: se incluye una copia en o ma o .pd de la memo ia de la Tesis
Doc o al y la “Supplemen a y In o ma ion”, que con iene los espec os de la ca ac e ización
química de los compues os (RMN monodimensional y bidimensional, así como masas de al a
esolución), los da os de las es uc u as c is alog á icas (es uc u as en es ado sólido de los
compues os y ablas e in o mación de los p incipales pa áme os c is alog á icos y del e inado
de es as es uc u as), ablas esumen de las p incipales p opiedades o o ísicas de algunos
compues os y los esul ados de odos los expe imen os de anspo e de aniones ealizados pa a
los di e en es compues os de la memo ia (g á icas de las azas ob enidas pa a expe imen os
anspo e de in e cambio Cl-/NO3- y HCO3-/Cl-, g á icas de los ajus es de Hill y ablas esumen
con los p incipales pa áme os de la ac i idad anspo ado a de algunos de los compues os
es udiados). Asimismo, se incluyen los a chi os de salida .ci de odos los c is ales ob enidos.

RESUMEN
3
La ele ancia de los compues os he e ocíclicos en muchas á eas de la química o gánica y
biológica hace que cons i uyan un campo de es udio cen al en la química mode na. Es a esis
doc o al se ha cen ado en el desa ollo de dis in as me odologías sin é icas pa a la ob ención
de de i ados de polihe e ocíclicos conjugados, que con ienen unidades pi ol y u ano en sus
es uc u as, y en el es udio de sus p opiedades y aplicaciones en dis in as á eas, como el
anspo e de aniones en memb anas lipídicas o la p epa ación de luo ó o os.
Tomando como inspi ación el p oduc o na u al oseo ilina, en el p ime capí ulo de la
memo ia se de allan los esul ados de la sín esis de compues os que compa en es e ipo de
es uc u a, con el obje i o inal de e alua la ac i idad aniono ó ica de es os p oduc os en
modelos de esículas lipídicas. Así, se de e minó cómo in luía en es a ac i idad la in oducción
de dis in os anillos he e ocíclicos en di e en es posiciones molecula es de es os compues os.
Adicionalmen e, es os es udios se ex endie on a compues os con es uc u as simila es a o os
alcaloides na u ales, como las ambjaminas.
Los capí ulos dos y es de es a memo ia se han en ocado a la sín esis y el es udio de
di e en es compues os dipi ome énicos - uncionalizados. Los dipi ome anos son sis emas
c omo ó icos complejos con in e esan es p opiedades, p ecu so es de luo ó o os de ipo
BODIPY (4,4-di luo o-4-bo a-3a,4a-diaza-s-indacenos).
Así, en el segundo capí ulo de la esis se han desc i o dos u as sin é icas, basadas en la
au ocondensación de aldehídos pi ólicos, pa a la ob ención de dipi ome enos -sus i uidos y
simé icos. Los p oduc os ob enidos demos a on ene buenas p opiedades o o ísicas,
modulables a a és de la a iación es uc u al de los compues os, median e la modi icación de
su es ado de p o onación y po e ec o de la concen ación o el disol en e. Además, se demos ó
la ac i idad aniono ó ica de algunos de ellos.
Po o o lado, el e ce capí ulo de la memo ia se ha o ien ado al desa ollo de nue as
me odologías pa a la ob ención de meso-H BODIPYs 3,5-sus i uidos. En p ime luga , se es udió
la eacción de complejación de dipi ome enos -p e uncionalizados pa a ob ene BODIPYs con
g upos de di e en e na u aleza en las posiciones C3/C5. Pa alelamen e, se explo ó el alcance de
las eacciones de acoplamien o c uzado ca bono-ca bono y de sus i ución nucleó ila a omá ica
(SNA ) como mé odos pa a la pos uncionalización de BODIPYs a a és de la de i a ización de
un 3,5-dib omo BODIPY. De es e modo, la u ilización de eacciones de acoplamien o c uzado,
pe mi ió maximiza el endimien o global pa a la ob ención de los co espondien es BODIPYs
espec o a las me odologías de p e uncionalización. Po o o lado, la combinación de las SNA
con eacciones de cicloadición azida-alquino ca alizadas po cob e (I) (CuAAC) acili ó la
ob ención de dis in os egioisóme os de click-BOIDPYs simé icos. Igualmen e, median e el uso
de aminas como nucleó ilos se aisla on amino-BODIPYs asimé icos, p ecu so es de p oduc os
más complejos como ambjamina-BODIPYs.
En es e capí ulo ambién se explo a on algunas de las p opiedades más des acables de los
BODIPYs sin e izados. Además de las p opiedades o o ísicas, coinciden es con las habi uales de
es e ipo de luo ó o os; ambién se es udia on las p opiedades espec oelec oquímicas de dos
-a il BODIPYs, e elando su ac i idad edox y las di e encias debidas a la dis in a na u aleza
elec ónica de los luo ó o os. Po úl imo, se explo ó la aplicación de algunos BODIPY como
anspo ado es de aniones y, además, se p epa a on y es udia on de i ados de es e ipo
gene ando un diseño especial en ocado a la cons ucción de políme os sup amolecula es
median e p ocesos de au oensamblaje sup amolecula .
ABSTRACT

7
He e ocyclic compounds ep esen key playe s in mode n chemis y because o hei
ele ance in many a eas o o ganic and biological chemis y. This PhD disse a ion is ocused on
he de elopmen o di e en syn he ic me hodologies o ob ain conjuga ed polyhe e ocyclic
de i a i es, which con ain py ole and u an uni s in hei s uc u es, as well as s udying hei
p ope ies and applica ions in di e en a eas, such as he anions anspo ac oss lipid
memb anes o he p epa a ion o luo opho es.
Taking he na u al p oduc osephilin as an inspi a ion, he i s chap e o he disse a ion
de ails he esul s in he syn hesis o compounds by mimicking his ype o s uc u e, wi h he
inal aim o e alua ing he anionopho e ac i i y o hese p oduc s in lipid esicle models. Thus,
i was de e mined he in luence o he in oduc ion o se e al he e ocyclic ings a di e en
molecula posi ions on hei anionopho ic ac i i y. Addi ionally, hese s udies we e ex ended o
o he compounds inspi ed by he s uc u e o o he alkaloids such as he ambjamines.
Chap e s wo and h ee o his disse a ion ha e been ocused on he syn hesis and s udy o
di e en - unc ionalized dipy ome henic compounds. Dipy ome henes a e complex
ch omopho ic sys ems wi h in e es ing p ope ies and p ecu so s o BODIPY- ype luo opho es
(4,4-di luo o-4-bo a-3a, 4a-diaza-s-indacenes).
The eby, in he second chap e , wo syn he ic ou es we e designed, based on he sel -
condensa ion o py olic aldehydes, o ob ain -subs i u ed symme ic dipy ome henes. The
p oduc s ob ained p o ed o ha e good pho ophysical p ope ies, unable h ough s uc u al
a ia ions o he compounds, modi ying hei p o ona ion s a e and by he e ec o he
concen a ion o he sol en . In addi ion, he anionopho e ac i i y o some o hem was also
demons a ed.
On he o he hand, he hi d chap e o he epo has been o ien ed o he de elopmen o
new me hodologies o ob aining 3,5-subs i u ed meso-H BODIPYs. Fi s , he complexa ion
eac ion o -p e unc ionalized dipy ome henes was s udied o ob ain BODIPYs wi h g oups o
di e en na u e in he C3/C5 posi ions. In addi ion, he scope o c oss-coupling and nucleophilic
a oma ic subs i u ion (SNA ) eac ions was explo ed as s a egies o he pos - unc ionaliza ion
o BODIPYs h ough he de i a iza ion o a 3,5-dib omo BODIPY. Thus, he use o c oss-coupling
eac ions allowed o maximize he o e all yield o he co esponding BODIPYs wi h espec o
he p e unc ionaliza ion me hodologies. On he o he hand, he combina ion o SNA wi h
coppe (I)-ca alyzed azide alkyne cycloaddi ion (CuAAC) eac ions acili a ed he access o
di e en egioisome s o symme ic click-BODIPYs. Likewise, by using amines as nucleophiles,
asymme ic amino-BODIPYs, p ecu so s o mo e complex p oduc s such as ambjamine-
BODIPYs, we e isola ed oo.
Some o he mos impo an p ope ies o syn hesized BODIPYs we e also explo ed in his
chap e . In addi ion o he pho ophysical p ope ies, simila o hose ha cha ac e izing his
ype o luo opho es; he spec oelec ochemical p ope ies o wo -a yl BODIPYs we e also
s udied, s udy ha e ealed hei edox ac i i y and he di e ences due o he di e en
elec onic na u e o he subs i uen s on he luo opho es. Finally, he applica ion o some o he
BODIPY de i a i es as anion anspo e s was explo ed and, besides, de i a i es o his ype
we e p epa ed and s udied conside ing a special design ocused on he cons uc ion o
sup amolecula polyme s h ough sup amolecula sel -assembly p ocesses.
INTRODUCCIÓN GENERAL
In oducción gene al
16
colo an es dipi ome énicos como los 4,4-di lou o-4-bo a-3a,4a-diaza-s-indacenos (BODIPYs,
Figu a 0.5) po sus excelen es p opiedades o o ísicas, e sa ilidad y aplicabilidad.
35
Figu a 0.5. Es uc u a gene al BODIPY y algunas de sus p incipales aplicaciones.
Den o de los dis in os usos de los BODIPYs (Figu a 0.5), uno de los p incipales campos de
aplicación de es as sus ancias es el biomédico, exis iendo múl iples ejemplos de BODIPYs
desa ollados pa a su uso en bioimagen, en e apia o odinámica, como sondas biológicas,
e c.
36
,
37
Sin emba go, el desa ollo de es os compues os es á en con inua e olución,
encon ándose cada ez un mayo núme o de publicaciones que e elan la g an aplicabilidad de
los BODIPYs ambién en o as á eas (po ejemplo, pa a la cons ucción de disposi i os
o o ol aicos o láse es, como ca alizado es o o- edox o pa a la ab icación de disposi i os
emiso es de luz).
38
Es e po encial de los BODIPYs pa a se empleados en aplicaciones an
di e sas se debe, en pa e, a su e sa ilidad sin é ica, ya que el sis ema c omo ó ico de es os
p oduc os puede some e se a una g an a iedad de eacciones químicas, consiguiendo
de i ados con pa ones de sus i ución exhaus i os y muy di e en es.35,
39
,
40
,
41
Además, du an e
35
a) A. Loude , K. Bu gess, Chem. Re . 2007, 107, 4891-4932; b) A. Loude , K. Bu gess, Handbook o
Po phy in Science, ol. 8 (Eds.: K. M. Kadish, K. M. Smi h, R. Gui la d), Wo ld Scien i ic, Canada, 2010, pp.
1-164.
36
S. Ce inde e, Am. J. Biomed Sci. Res. 2020, 7, 93-95.
37
P. Kahu , K. Singh, J. Ma e . Chem. C 2019, 7, 11361-11405.
38
R. Sola-Llano, J. Bañuelos, In oduc o y Chap e : BODIPY Dye, an All-in-One Molecula Sca old o
(Bio)Pho onics, BODIPY Dyes - A P i ilege Molecula Sca old wi h Tunable P ope ies, In echOpen, 2018.
DOI: 10.5772/in echopen.82682.
39
N. Boens, B. Ve belen, W. Dahaen, Eu . J. O g. Chem. 2015, 6577-6595.
40
R. G. Cla ke, M. J. Hall, Ad ances in He e ocyclic Chemis y, ol. 128 (Eds.: E. F.V. Sc i en, C. A. Ramsden),
Else ie - Science Di ec , Camb idge, 2019, pp. 181-261.
41
N. Boens, B. Ve belen, M. J. O iz, L. Jiao, W. Dahen, Coo d. Chem. Re . 2019, 399, 213024-213109.

In oducción gene al
17
los úl imos años se ha demos ado que la uncionalización de los BODIPYs pe mi e modula
acionalmen e sus p opiedades e, incluso, induci cie os enómenos de in e és.35 Es o hace que
cada ez se demande más una sín esis di igida hacia p oduc os do ados con las p opiedades
idóneas pa a la aplicación que se haya seleccionado, pa a lo que esul a undamen al una
de i a ización es uc u al “a medida” del núcleo BODIPY, on e a ac ual de es a in es igación.
Aunque muchas de las p opiedades inales de un BODIPY dependen esencialmen e de la
es uc u a elec ónica del sis ema c omo ó ico (ligada a la es uc u a química del compues o),
és as ambién pueden e se al e adas po o os ac o es, como la exis encia de enómenos de
au oasociación sup amolecula . Ac ualmen e, en la li e a u a hay desc i os múl iples ejemplos
de BODIPYs que son capaces de o ma ag egados y políme os sup amolecula es bajo di e en es
condiciones.
42
,
43
En es os ma e iales, las unidades BODIPY in e accionan en e sí median e
in e acciones no co alen es o mando la especie sup amolecula , lo que gene a una nue a
es uc u a elec ónica y p o oca que el ag egado sup amolecula p esen e unas p opiedades a
menudo supe io es a las de la especie disociada. Así, pe siguiendo ap o echa las en ajas de
es e ipo de sis emas, el es udio de los p ocesos de ag egación sup amolecula de BODIPYs y la
búsqueda de posibles aplicaciones pa a es os sis emas en dis in as á eas, son conside adas en
es e momen o in es igaciones de angua dia muy p ome edo as.
En de ini i a, a lo la go de es e epíg a e se ha podido mos a la g an impo ancia que ienen
los sis emas he e ocíclicos. Así, cen ados especialmen e en el pi ol y sus de i ados, mo i os
que se án p o agonis as de la p esen e esis, se han esal ado sus ca ac e ís icas y mos ado su
g an aplicabilidad en di e en es ámbi os. Buscando con ex ualiza la in es igación que se ecoge
en la p esen e esis doc o al, se ha esumido la impo ancia que ha enido es e he e ociclo en
la p oducción de nue os anionó o os en los úl imos años, des acando ambién el papel de los
de i ados pi ólicos pa a la p oducción de nue os luo ó o os de g an ele ancia, como los
BODIPYs. Pa iendo de es os an eceden es, la p esen e esis doc o al end á como obje i o
p incipal la sín esis de nue os compues os con base pi ólica: mimé icos de p odigiosinas y las
ambjaminas inspi ados en la es uc u a del alcaloide na u al oseo ilina, compues os
e a(he e o)a ílicos y de i ados luo escen es ipo BODIPY, pa a lo que se desa olla án nue os
mé odos sin é icos y se explo a á el alcance de o os p e iamen e desc i os en la li e a u a.
Asimismo, es a in es igación ambién pe segui á es udia las p opiedades más des acadas de
los compues os p epa ados, a ando de encon a la posible aplicación de és os en di e en es
campos.
42
S. Che umukkil, B. Vedhana ayanan, G. Das, V. K. P a een, A. Ajayaghosh, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2018,
91, 100-120.
43
B. Ma a anz, G. Fe nández, Chem. Phys. Re . 2021, 2, 041304, 1-20.
CHAPTER 1: ROSEOPHILIN DERIVATIVES
Roseophilin de i a i es
21
1.1. Backg ound.
Anion ecogni ion chemis y is a well-es ablished esea ch a ea o hos -gues chemis y.
No wi hs anding he slow place in he beginnings o his ield, anion ecogni ion chemis y
showed an exponen ial p og ess,16,17,
44
due o he seminal wo ks o G a and Lehn
45
and o
Schmid chen,
46
du ing 90s. O e he yea s, a wide ange o applica ions bound o anion
ecogni ion p ocesses ha e been de eloped: senso s, esponsi e ma e ials, o ganoca alysis,
analy ical anion-ex ac o sys ems…
47
In his ega d, he design and syn hesis o compounds
capable o complex anions and media e hei anspo ac oss lipid bilaye memb anes is one o
he mos a cu ing-edge applica ion in his a ea.
A as di e si y o new anion anspo e s has been published in he li e a u e in he pas 20
yea s.18,24,26 Many o hese anionopho es inco po a e in hei s uc u es ypical anion
ecogni ion mo i s ha a e usually p esen ed on na u al anspo e s. Con a y o he ex ensi e
a ie y o ca ion anspo e s ha can be ound in na u e,
48
only a ew examples o na u al
p oduc s a e able o ac as ansmemb ane anion anspo e s.22 One o he mos s udied
na u al p oduc s wi h ma ked ac i i y as ansmemb ane anion anspo s a e he
p odiginines.23
P odiginines a e a amily o na u al alkaloids wi h a py olyl-dipy ome hene skele on (Figu e
1.1) which a e p oduced by mic oo ganisms such as Se a ia, Pseudomonas Vib o and
Sp ep omyces.
49
These ed-pigmen ed seconda y me aboli es can be isola ed as p o ona ed
species o ee-bases and, al hough p o ona ed o ms a e usually mo e s able, bo h species can
bind anions h ough hyd ogen bonds and p omo e hei anspo ac oss phospholipid
memb anes.
Figu e 1.1. Gene al s uc u e o p odiginines.
In 2005, Da is and colleagues e ealed he good ac i i y o na u al p odiginines and hei
syn he ic analogues as chlo ide ca ie s. Besides, se e al expe imen s allowed hem o conclude
ha hese anspo e s could unc ion p e e en ially as anion exchange s (Cl-/NO3-) in addi ion
o sympo e s (H+/Cl-) ac oss lipid memb anes.
50
Subsequen s udies ha e delinea ed he ela ionships be ween he s uc u e o p odiginines
and hei ionopho ic ac i i y. Da is e al. epo ed ha changes in he subs i uen s o he B ing
(Figu e 1.2.a) ha e a di ec in luence in he pKa o hese de i a i es. In his way, he mos basic
44
P. A. Gale, Chem. Soc. Re . 2010, 39, 3746-3771.
45
a) E. G a , J.M. Lehn, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5022-5024; b) E. G a , J. M. Lehn, J. Am. Chem. Soc.
1976, 98, 6403-6405.
46
a) F. P. Schmid chen, Angew. Chem. In . Ed. 1977, 16, 720-721; b) F. P. Schmid chen, Chem. Be . 1980,
113, 864-874; c) F. P. Schmid chen, Chem. Be . 1981, 114, 597-607; d) F. P. Schmid chen, G. Mulle , Chem.
Commun. 1984, 1115-1116.
47
N. Busschae , C. Cal agi one, W. Van Rossom, P. A. Gale, Chem. Re . 2015, 115, 8038-8155.
48
I. Al onso, R. Quesada, Chem. Sci. 2013, 4, 3009-3019.
49
N. Da shan, H. K. Manonmani, J. Food Sci. Tecnol. 2015, 52, 5393-5407.
50
J. L. Seganish, J. T. Da is, Chem. Commun. 2005, 5781-5783.

Chap e 1
22
p odiginines (Id and Ie) demons a ed o ha e be e ac i i y as anionopho es.
51
Simila ly,
Thompson and co-wo ke s es ablished ha a ia ions on subs i uen s a he C ing can also
modi y he ac i i y o hese compounds. Fo example, he in oduc ion o es e s (Figu e 1.2.b),
ins ead alipha ic chains, diminished he anspo ac i i y o p odiginines, wi h anion anspo
e iciency being go e ned by lipophilici y.
52
Figu e 1.2. S uc u al modi ica ions a B ing (a)51 and C ing (b)52 in p odiginines.
In a ecen s udy, ou g oup s udied he in luence o changes on he A ing o p odiginines
(Figu e 1.3).
53
,
54
A se ies o p odiginine analogs bea ing 1,2,3- iazole he e ocycle a A ing we e
syn hesized. These compounds we e able o bind anions h ough hyd ogen bonds simila ly han
con en ional p odiginines, bu hei p ope ies we e ound di e en . Alipha ic click-p odiginines
p esen ed a lowe ac i i y han o he p odiginines wi h py ole o indole mo i s a he A ing, as
a consequence o he modi ica ion o he hyd ogen bonding cle . Howe e , his s uc u al
cha ac e is ic allowed he click-p odiginines o ha e a signi ican ly highe selec i i y o he
anspo o chlo ide in chlo ide/ni a e exchange p ocesses compa ed o chlo ide/bica bona e
exchanges.
Figu e 1.3. S uc u al modi ica ions a A ing in click-p odiginines.53,54
51
E. Ma chal, S. Ras ogi, A. Thompson, J. T. Da is, O g. Biomol. Chem. 2014, 12, 7515-7522.
52
S. Ras ogi, E. Ma chal, I. Uddin, B. G o es, J. Colpi s, S. A. McFa land, J. T. Da is, A. Thompson, O g.
Biomol. Chem. 2013, 11, 3834-3845.
53
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Mo án, O. Zega a-Mo án, R. Quesada, Sci Rep. 2018, 8, 2608-2618
54
E. He nando San a C uz, PhD Thesis, Uni e sidad de Bu gos (Spain), 2017.
Roseophilin de i a i es
23
P odiginines ha e a ac ed g ea in e es due o hei applica ions in biomedical and
indus ial a eas.49,
55
Some examples o hei po en ial uses include algicidal,
56
an imala ial,
57
an ibac e ial,
58
an ip o ozoal,
59
as immunosupp essi e agen s,
60
insec icides
61
o dyes.
62
In pa icula , p odiginines ha e demons a ed good ac i i y agains di e en human cance
cell lines. 49,
63
These p oduc s a e able o inhibi cell cycle and induce apop osis p e e en ially in
cance cells o e no mal cells.
64
Howe e se e al mechanisms accoun ing o hei oxici y ha e
been p oposed. Fo ins ance, DNA-damaging unde oxida i e condi ions,
65
hei abili y o
in e e e wi h p o ein kinase C isozymes,
66
o hei capaci y o al e he in acellula pH because
o hei ansmemb ane anion anspo ac i i y.48,
67
Oba oclax V is an example o syn he ic
p odiginine ha was de eloped as an icance agen s in he clinic (Figu e 1.4).29,30
Figu e 1.4. Oba oclax, V.
Recen s udies ha e also demons a ed he p omising ac i i y o some p odiginines
(compounds VI -na u al p odigiosin- and VII, Figu e 1.5) o he ea men o cys ic ib osis due
o hei excellen abili y o p omo e anions h ough lipid memb anes. The molecula basis o
cys ic ib osis in ol es dis unc ion o he anion pe meable ansmemb ane p o ein CFTR. These
55
F. E. Sakai-Kawada, C. G. Ip, K. A. Hagiwa a, J. D. Awaya, F on ie s in Mic obiology 2019, 10, 1715-1723.
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Chap e 1
24
na u al p oduc -mime ics could eplace he de ec i e anion anspo ac i i y o CFTR in cells
wi h an e iciency i alling ha o he na i e anspo e p o ein.32
Figu e 1.5. P odiginines o cys ic ib osis ea men . 32
Dipy olyldipy ome hene VIII is ano he na u al alkaloid ela ed o p odigiosin (Figu e 1.6).
This e ahe e ocyclic compound sha es wi h p odiginines i s dipy ome hene skele on and i
displays a symme ic s uc u e wi h an ex ended -conjuga ion. This na u al p oduc was i s
isola ed om a mu an Se a ia Ma cescens and i has been de ec ed in some mucus exuded by
ma ine nudib anchs.
68
Dipy olyldipy ome hene displays in e es ing biological p ope ies, such
as an ibac e ial ac i i y,
69
and i is an excellen anion ca ie .
70
Figu e 1.6. Na u al p oduc dipy olyldipy ome hene, VIII.
The ou s anding anionopho ic p ope ies o his subs ance p omp ed he de elopmen o
o he symme ic e ahe e ocyclic analogues in he ecen yea s. These new species in ol ed
se e al a ia ions in he A ing as well as modi ica ions o he subs i uen s o he B ing, and hei
anion anspo ac i i y was excelen .54 Following his esea ch line, he de elopmen and
syn hesis o o he e ahe e ocyclic compounds, and he s udy o hei ac i i ies as anion ca ie s
will be ex ensi ely discussed in his hesis (Chap e 1 and, in mo e de ail, Chap e 2 ).
Ano he amily o na u ally ocu ing anion ca ie s a e ambjamines. These ma ine alkaloids
a e close s uc u al ela i es o p odiginines, including a 4-me hoxy bipy ole co e wi h an
enamine subs i uen (Figu e 1.7). Mos ambjamines ha e been isola ed om ma ine sou ces,
such as nudib anchs, b yozoans and ascidians; and hey a e usually in ol ed in hei de ence
mechanisms agains p eda o s.23,
71
As well as p odiginines, ambjamines p esen in iguing
pha macological p ope ies, including an i ungal, an imala ial and an imic obial.
72
These na u al
68
a) H. H. Wasse man, D. J. F iedland, D. A. Mo ison, Te ahed on Le . 1968, 9, 641–644; b) N. Lindquis
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69
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70
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Roseophilin de i a i es
25
compounds also show po en ial as an icance d ug candida es, and i is likely ha hey sha e
cy o oxic mechanisms wi h p odiginines.
73
Figu e 1.7. Gene al s uc u e o ambjamines.
Mul iple s udies abou he use o ambjamines as anion anspo e s we e epos ed du ing
he las decade. In 2012, ou g oup led he i s s udy ha demons a ed hese compounds
p omo ed exchanges Cl-/NO3- and Cl-/HCO3- in esicle models.
74
Mo e ecen ly, i could be
p o ed he ela ion be ween he g ea ac i i y as anionopho es o ambjamines and hei
biological ac i i y in cance he apy (Figu e 1.8).31 The anionopho ic ac i i y o syn he ic
ambjamines p omo ed he acidi ica ion o cy osol and hype pola iza ion o memb ane in he
cance cells, which p omo ed di e en ia ion and elimina ion o cance s em cells.
75
Figu e 1.8. (a) Ac idine o ange s aining on A549 cells wi h compounds IX, X and XI (10 μM). The quenching
o he o ange luo escence due o basi ica ion o o ganelles obse ed wi h ac i e ca ie s. (b) pHi
measu emen s using SNARF-1 s aining. A signi ican dec ease in pHi is obse ed a e ea men wi h
ac i e ca ie s (IX and X).75
In 2019, a amily o ambjamines de i a i es equipped wi h a 7-aminoindole mo i in hei
s uc u es we e epo ed as powe ul an imic obial agen s agains clinically ele an bac e ial
s ains (G am-posi i e bac e ia, like E. aecium and S. au eus, and G am-nega i e bac e ia, such
as A. baumannii and K. pneumoniae).28 Figu e 1.9 shows he e iciency o one o hese
ambjamines in he g ow inhibi ion o di e en bac e ial s ains.
73
A. Fü s ne , Angew. Chem. In . Ed. 2003, 42, 3582-3603.
74
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75
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Fe nandez-Dueñas, K. Sahlholm, T. Knop el, M. Ga cía-Val e de, A. M. Rodilla, E. Jan us-Lewin e, R.
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Chap e 1
32
Scheme 1.4. Tambjamines imine o ma ion/hyd olysis equilib ium.
The p esence o me hoxy g oup in aldehyde p ecu so s ha e also an in luence in he kine ic
o he eac ion o syn hesize ambjamine-like p oduc s. Me hoxy g oup o aldehyde 3b leads o
a diminu ion in he elec ophilici y ( eac i i y) o he ca bonyl ca bon, compa ing wi h i s
homologous in aldehyde 3a. On his basis, heo e ically, he o ma ion o imines should be
achie ed as e om aldehyde 3a han om aldehyde 3b in p esence o he same nucleophile
(an amine). Ne e heless, expe imen al esul s demons a ed ha alipha ic ambjamines we e
ob ained mo e quickly wi h aldehyde 3b.
This expe imen al ac can be explained conside ing he equilib ium in he ambjamines
o ma ion (Scheme 1.4). The lowe s abili y o ambjamine 8a o hyd olysis p omo es a
displacemen on he equilib ium o ma ion o he ambjamine o he eagen s. The e o e, he
hyd olysis o he p oduc compe es wi h he imine o ma ion and i slows down he global
eac ion a e o ob ain he co esponding ambjamine, despi e he good eac i i y o he
aldehyde 3a. In con as , he eac ion wi h aldehyde 3b leads o a mo e s able ambjamine, 8b.
The low hyd olysis o he p oduc p omo es a displacemen o he equilib ium o he imine-
p oduc , which inc eases he global eac ion a e o achie e ambjamine de i a i e e en when
aldehyde 3b is less eac i e han 3a. On his accoun , al hough eac i i y ac o s play an
impo an ole on he syn hesis o alipha ic py olyl- u ane ambjamines, he s abili y o hese
p oduc s seems o be he limi ing ac o in he syn hesis o his ype o ambjamines.
Syn hesis o a oma ic ambjamines om aldehydes 3a and 3b we e also a emp ed. In
gene al, a oma ic amines show lowe nucleophilici y han alipha ic amines, so ambjamines
o ma ion wi h he o me amines is usually mo e di icul . In his way, he good elec ophilic
na u e o ca bonylic ca bon om aldehyde 3a, allowed o syn hesize he neu al ambjamine 7a
om 4- e -bu ylaniline in good yield. Howe e , his p oduc could only be isola ed as a neu al
specie because i s p o ona ion could no be achie ed, wha is due o he pa icipa ion o he
lone pai o elec ons o he imine ni ogen in he ex ended conjuga ion o he molecule, which
educes he basici y o his posi ion. On he con a y, he lowe eac i i y o aldehyde 3b,
oge he wi h he poo nucleophilic cha ac e o he a oma ic amine, a oided o yield he
p oduc 7b success ully.
1.3.1.2.2. P odigiosin-like compounds.
Despi e ea ly e o s,
86
he s uc u e elucida ion and he i s o al syn hesis o p odigiosin
was no epo ed un il he 1960s by he g oups o Rapapo and Wasse man.
87
Since hen,
di e en p ocedu es o p epa e p odiginine-like compounds ha e been desc ibed in
li e a u e.54,70,
88
These p ocedu es p omo e he acid-ca alysed condensa ion o a py ole uni
wi h he co esponding aldehyde p ecu so , which in ol ed wo s eps: he p o ona ion o he
86
a) F. W ede, O. He che, Chem. Be . 1929, 62, 2678-2685; b) F. W ede, A. Ro hhaas, Z. Physiol. Chem.
1934, 226, 95.
87
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Biochem. Biophys. Ress. Commun. 1960, 3, 146-149.
88
M. Ga cía-Val e de, I. Al onso, D. Quiñone o, R. Quesada, J. O g. Chem. 2012, 77, 6538-6544.

Roseophilin de i a i es
33
he e ocyclic aldehyde and he elec ophilic a oma ic subs i u ion (SEA ) o e he 2-posi ion o
py ole uni .
Conside ing his backg ound, a p o ocol o p epa e p odiginines om py olyl- u ane
aldehydes, 3a and 3b, was se . In his me hodology, p odigiosine-like compounds, as
hyd ochlo ide sal s, we e p epa ed a oom empe a u e by eac ion be ween 2,4-
dime hylpy ole and he co esponding aldehyde (3a o 3b) in me hanol, using a solu ion o
hyd ochlo ic acid as ca alys ( eac ion in Table 1.2).
Table 1.2. Syn heses o py olyl- u ane p odigiosins.
En y
3
R1
P odigiosin (9)
Yield (%)a
1
3a
H
9a
-b
2
3b
OCH3
9b
70%
aYield o he isola ed p odiginine e e ed o he ca boxaldehyde 3. bP odigiosin 8a could no be isola ed and
cha ac e ised due o i s insolubili y.
Despi e he di e ences in he eac i i y o aldehydes 3a and 3b, p odiginine-like p oduc s
could be p epa ed a e 5 hou s o eac ion o bo h p ecu so s by using he epo ed p ocedu e.
Ne e heless, he g ea insolubili y o compound 9a hinde ed i s pu i ica ion and isola ion, in
con as wi h he success ul isola ion o p odigiosin 9b. In addi ion, ollowing he same syn he ic
me hodology, u anyl-py olo p odigiosin 10 was also p epa ed o u u e compa ison pu poses
(Figu e 1.16).
Figu e 1.16. Fu anyl-py olo p odigiosin 10.
Chap e 1
34
Con o ma ional analysis o p odigiosin-like p oduc 9b.
Based on p e ious con o ma ional analyses o p odiginine-like compounds published by ou
g oup,54,65possible con o me s we e p oposed o p odigiosins 9b and 10 (Figu e 1.17).
Figu e 1.17. Con o me s o p odigiosins 9b and 10.
A sui able c ys al o single c ys al X- ay di ac ion o compound 9b was ob ained by
c ys alliza ion by apou di usion o die hyl e he in o a me hanol solu ion o he compound a
oom empe a u e. Simila ly, app op ia e single c ys als o p odigiosin 10 we e ob ained by slow
di usion o hexane in o a solu ion o he compound in dichlo ome hane. The solid-s a e
s uc u es o hese p odigiosines a e shown in Figu e 1.18.
Figu e 1.18. Solid-s a e s uc u es o compounds 9b (le ) and 10 ( igh ). A oms: C, ligh g ay; N, blue; O,
ed; Cl, da k g een; H, whi e.
X- ay c ys allog aphic analysis o compounds 9b and 10 showed he expec ed plana i y o he
is-he e ocyclic sys em, e lec ing hei high conjuga ion. The is-he e ocycle skele on o 9b
shows a -con o ma ion whe e cis-disposi ion is obse ed a ound me hine bond. On con a y,
p odigiosin 10 displays a  con o ma ion whe e he A ing is lipped away o minimize he
elec os a ic epulsions o he u ane oxygen a om wi h he anion and a ou s i s coo dina ion.
The NHs g oups o py ole he e ocycles a e in e ac ing in bo h molecules wi h he chlo ide anion
h ough hyd ogen bonds. Besides, in p odigiosin 10 an addi ional hyd ogen bond is o med
be ween he anion and a CH g oup o he u ane a he A ing. The solid-s a e s uc u es con i m
ha p odiginines 9b and 10 a e o ming hyd ogen bonding complexes wi h he anion chlo ide
(s oichiome y is 1:1).
Dis ances o bo h NH···Cl hyd ogen bonds a e close (3.09 and 3.23 Å) in 9b, al hough
hyd ogen bond om he NH o he C ing is sligh ly longe han om he NH o he A ing ( his
di e ence is much less ma ked in o he p odiginines-like compounds).54,70,88 In gene al,
hyd ogen bonds a e qui e di ec ional and angles can be used as a measu emen o hei
s eng h, because close alues o 180o a e associa ed o s onge hyd ogen bonds. In he case
o 9b, he alues o he angles o NH···Cl hyd ogen bonds (167.9o and 153.6o) and he leng h o
Roseophilin de i a i es
35
hese non-co alen bonds can be ela ed wi h a mode a ed s eng h o hyd ogen bonds.
Addi ionally, all he C-C bonds o he me hine linke o 9b also display simila dis ances, whose
a e age is a ound 1.38 Å, and an angle o 132.7o. The high a oma ic conjuga ion o he
p odigiosin 9b is also e lec ed on C(sp2)-C(sp2) dis ances. Thus, he C-C bond connec ing he
py ole o he B ing wi h u ane (A ing) is sho e han ypical alues o hese single bonds
because i has a pa ial double bond cha ac e . All hese da a ag ee wi h he bibliog aphic
measu ed alues o o he s p odiginine-like compounds.88
Some hing simila can be concluded o compound 10. Fo his p odiginine, dis ances o bo h
NH···Cl hyd ogen bonds a e simila (3.20 and 3.10 Å), al hough in his case he leng h o he
hyd ogen bond om he NH o he C ing is sho e han om he NH o he B ing. Fu he mo e,
he CH···Cl in e ac ion displays a long leng h o he bond (3.51 Å), which ag ee wi h he lowe
s eng h o his in e ac ion. Rega ding he alues o he angles, he NH···Cl hyd ogen bonds
display angles o 174.6o and 166.6o and he CH···Cl hyd ogen bond is 151.9o. The bonds a ound
he me hine g oup show simila dis ances a ound 1.75 Å and an angle o 134.7o in compound
10, which e lec s he g ea e ape u e o his s uc u e compa ing wi h 9b. As well as in
p odigiosin 9b, he dis ances C(sp2)-C(sp2) in compound 10 a e in e media e be ween ypical
alues o single and double bonds, which highligh s he high a oma ic conjuga ion o he sys em.
All he da a o he c ys allog aphic s uc u e o p odigiosin 10 e idence ha i is simila o click-
p odigiosins.54
Se e al a emp s o de e mine he ela i e con o ma ion o p odigiosin 9b in solu ion we e
also ied. NMR s udies in deu e a ed chlo o o m (CDCl3) we e ca ied ou .
Figu e 1.19. NOESY (300 MHz, CDCl3) o compound 9b.
NOESY spec a in CDCl3 o 9b (Figu e 1.19) shows clea c oss peaks be ween Hx-HC4, HB3-HB4
and HA3-HB4. These esul s a e indica i e ha hyd ochlo ide sal o p odigiosin 9b displays a
p e e ed  con o ma ion also in CDCl3 solu ion.
Chap e 1
36
1.3.1.2.3. Te ahe e ocyclic compounds
Dipy ome hene de i a i es will be ex ensi ely s udied on he Chap e 2 o his hesis. A
whole backg ound o he syn he ic me hodologies o p epa e his ype o compounds will be
de ailed on his chap e .
A syn he ic me hodology o p epa e symme ic e ahe e ocyclic compounds was desc ibed
by Thompson e al. in 2014.
89
These au ho s p oposed he syn hesis o dipy ome hene
de i a i es as hyd ob omide sal s om he sel -condensa ion o 2- o mylpy oles unde acidic
condi ions. Inspi ed by his epo , he syn heses o symme ic e ahe e ocyclic compounds
om aldehydes 3a and 3b, we e ca ied ou as desc ibed in he eac ion o Table 1.3. In his
me hodology, a me hanolic solu ion o he co esponding aldehyde, 3a o 3b, was ea ed wi h
a solu ion o hyd ochlo ic acid a oom empe a u e o yield he co esponding e ahe e ocyclic
compound as hyd ochlo ide sal .
Table 1.3. Syn heses o e ahe e ocyclic compounds.
En y
3
R1
Te ahe e ocyclic
compound (11)
Yield (%)a
1
3a
H
11a
-b
2
3b
OCH3
11b
64%
aYield o he isola ed e ahe e ocyclic compound e e ed o ca boxaldehyde 3. bAsymme ic e ahe e ocyclic
compound 13a was ob ained ins ead he symme ic compound 11b.
Condensa ion eac ions we e comple ed in only one hou o bo h aldehydes unde he
desc ibed condi ions. Symme ic e ahe e ocyclic compound 11b was ob ained om aldehyde
3b in good yield and i s o ma ion could be easily explained hough he p oposed mechanism in
Scheme 1.5. Fi s ly, he p o ona ion a he ca bonyl g oup akes place in o de o inc ease i s
elec ophilic cha ac e . Then, he SEA wi h a second aldehyde molecule happens and, a e
o mic acid emo al, condensa ion p ocess is comple ed o yield he symme ic
e ahe e ocyclic de i a i e.
89
K. A. R. Lund, A. Thompson, Synle . 2014, 25, 1142-1144.
Roseophilin de i a i es
37
Scheme 1.5. P oposed mechanism o he syn hesis o adi ional symme ic e ahe e ocyclic
compounds.
Howe e , 1H-NMR o he eac ion mix u e s a ing om aldehyde 3a demons a ed ha he
symme ic e ahe e ocyclic compound 11a was no ob ained. In con as , he pa e n o signals
o he 1H-NMR sugges ed he p esence o an asymme ic e ahe e ocyclic compound.
To explain his esul , he s udy o Thompson e al. abou he egioselec i i y in he syn hesis
o dipy ome henes om 2- o myl py oles was conside ed.
90
Aldehydes 3a and 3b p esen
di e en nucleophilic posi ions (Figu e 1.20). None heless, he p esence o he me hoxy g oup,
a s ong dono g oup, in aldehyde 3b inc ease he nucleophilic cha ac e ( eac i i y) o one o
i s nucleophilic posi ions in a ou o he o he s. On he con a y, o aldehyde 3a he di e ence
o eac i i y be ween he compe ing nucleophilic posi ions will be almos negligible, bu he
s e ic hind ance would a ou he eac ion h ough he o he side. In his way, sel -condensa ion
eac ion wi h aldehydes 3a and 3b will be con olled by wo ac o s, he dis ibu ion o cha ge
on he molecule and he s e ic hind ance.
Figu e 1.20. Selec i i y obse ed o aldehydes 3a and 3b in SEA eac ions.
This explana ion could easily jus i y he o ma ion o an asymme ic p oduc om aldehyde
3a, on con as wi h he symme ic-one ob ained om 3b. Taking in o accoun he mechanism
p oposed on Scheme 1.5 and he s udies o Thompson and co-wo ke s, a mechanism ha e been
p oposed o explain he o ma ion o an asymme ic e ahe e ocyclic compound (13a) om he
sel -condensa ion o 3a (Scheme 1.6).
90
M. H. R. Beh, C. Figliola, K. L. A.R. Lund, A. K. Kaje anowicz, A. E. Johnsen, E. M. A oni z, A. Thompson,
Can. J. Chem. 2018, 96, 779-784.

Chap e 1
38
Scheme 1.6. P oposed mechanism o he syn hesis o p oduc 13a om aldehyde 3a.
In he p oposal mechanism o Scheme 1.6, a e he p o ona ion a he ca bonilic g oup o
3a, he SEA wi h a second aldehyde molecule happens, al hough in his case he nucleophile will
be he C5 posi ion o he py ole ing. Thus, a e wa e emo al and de o myla ion, asymme ic
e ahe e ocyclic de i a i e 13a will be achie ed.
1.3.2. Anion anspo ac i i y.
The anspo assays we e ca ied ou in model phospholipid esicles. These esicles we e
made o 1‐palmi oyl‐2‐oleoyl‐sn‐glyce o‐3‐phosphocholine (POPC) and hey we e p epa ed wi h
a good con ol o size and composi ion. The ac i i y as ansmemb ane anion ca ie s o
compounds 8b, 9b, 10 and 11b was es ed using a chlo ide selec i e elec ode, whe eas
compounds 7a and 13a we e no es ed due o he p esence o impu i ies o because o
solubili y p oblems. The anion anspo ac i i y was s udied o he chosen compounds in
chlo ide/ni a e and, in some cases, chlo ide/bica bona e exchange expe imen s. Full de ails o
how p epa ing esicles and pe o ming he assays a e desc ibed on he sec ion “V.3. Anion
ansmemb ane anspo expe imen s.” o he expe imen al pa o his hesis.
The anion anspo ac i i y o ambjamine-like compound 8b a di e en concen a ions in
Cl-/NO3- exchange expe imen s is shown in Figu e 1.21. The esul s demons a ed ha al hough
measu able anspo ac i i y o 8b can be de ec ed i s e iciency as anion ca ie is qui e low.
Roseophilin de i a i es
39
Figu e 1.21. Chlo ide e lux p omo ed by 8b (5 µM – 1 mol% and 0.5 µM - 0.1 mol% ca ie o lipid
concen a ion) in unilamella POPC esicles. The esicles, which con ained NaCl (489 mM NaCl and 5 mM
phospha e bu e , pH 7.2), we e imme sed in NaNO3 (489 mM NaNO3 and 5 mM phospha e bu e , pH
7.2). Each ace ep esen s an a e age o a leas h ee di e en expe imen s.
Lipophilici y and elec onic ac o s ha e an impo an in luence in he anion anspo
p ope ies o a ca ie . O e he yea s, ou g oup has ca ied ou se e al s udies o demons a e
and analyse he in luence o hese ac o s in anion anspo ac i i ies o ambjamine-like
compounds.54,74,76,77,78 In 2007, He nando de eloped a s udy in which he in luence in anion
anspo o ambjamines due o he a ia ion o he he e ocycles a A ing was examined.54
Simila ly, he s udy o he anionopho ic p ope ies o p oduc 8b could shed ligh abou how he
in luence o a ia ions a he B ing o he ambjamines’ s uc u e can a ec o he anion
anspo ac i i y o a ca ie .
A compa ison be ween he anspo ac i i y o compound 8b and analogous ambjamine
VIII, in which B and A ings a e py ole he e ocycles (Figu e 1.22), e ealed impo an di e ences
in he anion anspo ac i i y.54 Al hough EC50 alue could no be calcula ed o 8b, he addi ion
o 1 mol% ca ie o lipid concen a ion o 8b o Cl-/NO3- exchange expe imen s sca cely
p omo ed a 20% o chlo ide e lux, whe eas 0.1 mol% o his compound showed esul s
compa able o blank expe imen s (measu emen o DMSO wi hou ca ie ). In con as , he
ambjamine wi h a py ole a he B ing was ound ex emely ac i e. In his case, he addi ion o
jus 0.0025 mol% o ca ie p omo ed e en mo e chlo ide e lux (abo e 20%) han he addi ion
o 1 mol% o 8b a he same Cl-/NO3- exchange expe imen s.54 These esul s highligh he g ea
in luence o changes a he B ing in he anion anspo p ope ies o ambjamines. The loss o
he cen al NH in e ac ion, when u ane eplaces he py ole a B ing, causes d as ic dec ease
in he anion anspo ac i i y due o a weake in e ac ion be ween he ca ie and he chlo ide
anion.
Figu e 1.22. Bibliog aphic ambjamine XVIII, analogous o 8b.54,78
Anion anspo ac i i y was also e alua ed o p odigiosin-like 9b. Figu e 1.23 summa izes
he anionopho ic ac i i y a di e en concen a ions o his compound o Cl-/NO3- exchange
expe imen s. Besides, Hill analysis o hese da a allows o calcula e EC50 and n alues o his
p odigiosin a Cl-/NO3- assays (Table 1.4).
050 100 150 200 250 300
0
20
40
60
80
100 1%
0.1%
Chlo ide e lux / %
Time / s
Chap e 1
40
Figu e 1.23. Chlo ide e lux p omo ed by 9b (15 µM - 3%; 10 µM - 2%; 5 µM - 1%; 2.5 µM - 0.5%; 0.5 µM
- 0.1% mol ca ie o lipid concen a ion) in unilamella POPC esicles. The esicles, which con ained NaCl
(489 mM NaCl and 5 mM phospha e bu e , pH 7.2), we e imme sed in NaNO3 (489 mM NaNO3 and 5 mM
phospha e bu e , pH 7.2). Each ace ep esen s an a e age o a leas h ee di e en expe imen s.
Addi ionally, HCO3-/Cl- exchange assays we e also pe o med wi h di e en concen a ions
o p odigiosin 9b. The esul s o hese expe imen s a e shown on Figu e 1.24, al hough he low
chlo ide e lux alues ob ained a he di e en concen a ions o 9b explo ed hinde ed he
comple ion o he Hill analysis o HCO3-/Cl- exchanges.
Figu e 1.24. Chlo ide e lux p omo ed by 9b (35 µM - 7%; 25 µM – 5% and 5 µM - 1% mol ca ie o lipid
concen a ion) in unilamella POPC esicles. The esicles, which con ained NaCl (451 mM NaCl and 20 mM
phospha e bu e , pH 7.2), we e imme sed in Na2SO4 (150 mM Na2SO4, 40 mM HCO3– and 20 mM
phospha e bu e , pH 7.2). Each ace ep esen s an a e age o a leas h ee di e en expe imen s.
The anion anspo ac i i y o p odiginine 10 was also measu ed. Figu e 1.25 and Figu e 1.26
summa ize he esul s o NO3-/Cl- and HCO3-/Cl- exchange expe imen s, espec i ely, o
p odigiosin 10. The EC50 and n alues o his compound a e summed on Table 1.4.
050 100 150 200 250 300
0
20
40
60
80
100 3%
2%
1%
0.5%
0.1%
Chlo ide e lux / %
Time / s
050 100 150 200 250 300
0
20
40
60
80
100 7%
5%
1%
Chlo ide e lux / %
Time / s
Roseophilin de i a i es
41
Figu e 1.25. Chlo ide e lux p omo ed by 10 (5 µM - 1%; 0.25 µM - 0.05%; 0.1 µM - 0.02%; 0.05 µM -
0.01%, 0.02 µM - 0.004% mol ca ie o lipid concen a ion) in unilamella POPC esicles. The esicles,
which con ained NaCl (489 mM NaCl and 5 mM phospha e bu e , pH 7.2), we e imme sed in NaNO3 (489
mM NaNO3 and 5 mM phospha e bu e , pH 7.2). Each ace ep esen s an a e age o a leas h ee
di e en expe imen s.
Figu e 1.26. Chlo ide e lux p omo ed by 10 (25 µM – 5%, 15 µM – 3%, 5 µM – 1%, 1.5 µM - 0.5%, 0.5 µM
– 0.1% mol ca ie o lipid concen a ion) in unilamella POPC esicles. The esicles, which con ained NaCl
(451 mM NaCl and 20 mM phospha e bu e , pH 7.2), we e imme sed in Na2SO4 (150 mM Na2SO4, 40 mM
HCO3– and 20 mM phospha e bu e , pH 7.2). Each ace ep esen s an a e age o a leas h ee di e en
expe imen s.
P odigiosins 9b and 10 show a Hill pa ame e n a ound one, which is indica i e o a lack in
coope a i i y o ac i e sel -assembled s uc u e acili a ing he anspo . This alue also ag ees
wi h a 1:1 s oichiome y, ypical in p odigiosin-chlo ide complexes.
Table 1.4. Summa y o he anspo pa ame e s o Cl-/NO3- and Cl-/HCO3- exchanges o he p odigiosins
9b and 10.
Compound
EC50 (nM)
Cl-/NO3-
Hill pa ame e , n
Cl-/NO3-
EC50 (nM)
Cl-/HCO3-
Hill pa ame e , n
Cl-/HCO3-
9b
1513 ± 166
1.04 ± 0.10
-a
-a
10
59 ± 2
1.06 ± 0.04
4335± 755
0.84 ± 0.14
aThese pa ame e s canno be de e mined due o he low da a dis ibu ion.
Compa a i ely, anion ac i i y o p odigiosin 9b is much be e han he ambjamine 8b.
Ne e heless, he anionopho ic p ope ies o 9b a e wo se han in p odigiosin 9 and o he
p odigiosins p e iously desc ibed on li e a u e, such as IIIc, V and VI.32,53,54
050 100 150 200 250 300
0
20
40
60
80
100
1%
0.05%
0.02%
0.01%
0.004%
Chlo ide e lux / %
Time / s
050 100 150 200 250 300
0
20
40
60
80
100 5%
3%
1%
0.5%
0.1%
Chlo ide e lux / %
Time / s
Capí ulo 2
48
Los dipi ome enos ue on desc i os po p ime a ez po Pilo y en 1914,
94
y adqui ie on una
g an ele ancia du an e la p ime a mi ad del siglo XX, cuando Fische demos ó su po encial
como p ecu so es pa a la sín esis de po i inas.
95
Du an e muchos años, las di icul ades en la
manipulación de los dipi ome enos elega on su uso, pe o ac ualmen e han uel o a ocupa un
p ime plano en la in es igación química debido a sus in e esan es p opiedades o o ísicas
96
y
ácido-base,
97
así como al g an ango de aplicaciones que poseen.54,
98
,
99
Figu a 2.3. Es uc u a gene al de una po i ina (XIX) y de una alocianina (XX).
Además de su impo an e papel en la sín esis de alocianinas y po i inas (Figu a 2.3), la
mayo ía de las aplicaciones de las dipi inas se asocian a sus complejos me álicos.
100
,
101
Los
dipi ome enos pueden ac ua como ligandos monoaniónicos biden ados, lo que a o ece su
coo dinación con una g an a iedad de iones me álicos y ácidos de Lewis (Figu a 2.4).98,99
Figu a 2.4. Complejos me álicos que pueden o ma se a pa i de un dipi ome eno: complejos
bis(dipi ina o)me al (II), complejos is(dipi ina o)me al (III) y BODIPYs.
94
O. Pilo y, J. S ock, E. Do mann, Chem. Be . 1914, 47, 400-406.
95
H. Fische , H. O h, Die Chemie des Py ols, Akademische Ve lagsgesellscha , Leipzig, 1937.
96
G. B. Guse a, E. V. An ina, M. B. Be ezin, A. S. Semeikin, A. I. V’Yugin, Russ. J. Gen. Chem. 2002, 72, 126-
130.
97
G. B. Guse a, E. V. Rumyan se , E. V. An ina, M.B. Be ezin, A. I. V’Yugin, Russ. J. Coo d. Chem. 2004, 30,
371-374.
98
a) T. E. Wood, A. Thompson, Chem. Re . 2007, 107, 1831-1861; b) T. E. Wood, M. I. Uddin, A. Thompson,
Handbook o Po phy in Science, ol. 8 (Eds.: K. M. Kadish, K. M. Smi h, R. Gui la d), Wo ld Scien i ic,
Canada, 2010, pp. 235-291.
99
R. S. Singh, R. P. Pai andi, R. K. Gup a, D. S. Pandey, Coo d. Chem. Re . 2020, 414, 213269-213321.
100
S. A. Baud on, H. Ru in, M. W. Hosseini, Chem. Commun. 2015, 51, 5906-5909.
101
T. Nabeshima, M. Yamamu a, G. J. Richa ds, T. Nakamu a, J. Syn h. O g. Chem. Jpn. 2015, 73, 1111-
1119.

Compues os e a(he e o)a ílicos
49
Uno de los complejos de dipi ome eno más es udiados son los BODIPYs (Figu a 2.4). Es os
compues os son muy ap eciados debido a su es abilidad, p opiedades óp icas, e sa ilidad
sin é ica y ácil de i a ización, lo que pe mi e su uso en un g an núme o de aplicaciones (láse ,
o osensibilizado es en células sola es o e apias médicas, sondas luo escen es biológicas…).35
Sin emba go, además de los BODIPYs, exis en o os complejos me álicos de dipi ome eno que
p esen an aplicaciones muy in e esan es como agen es an icance ígenos,
102
como
pigmen os,
103
en la química de senso es,
104
como ca alizado es,99,
105
, en la cons ucción de edes
me alo gánicas (MOFs),
106
pa a p ocesos de ans e encia de ene gía,
107
e incluso como an enas
pa a la cap ación de luz sola y su empleo en la gene ación de ene gía.
108
Una aplicación más ecien e de los dipi ome enos es su ac i idad como anionó o os.54,70 Se
a a de especies que han demos ado una excelen e capacidad pa a ac ua como
anspo ado es de aniones ansmemb ana en modelos de esículas y en células.
Es as in e esan es p opiedades de las dipi inas han impulsado el desa ollo de nue os
mé odos pa a su sín esis. En gene al, la elección de las me odologías sin é icas depende de la
sime ía eque ida en el p oduc o, así como de la na u aleza y el núme o de sus i uyen es, lo
que a su ez de e mina la es abilidad y p opiedades isicoquímicas inales del dipi ome eno.98
Los mé odos más adicionales se han o ien ado hacia la sín esis de dipi ome enos asimé icos
con la posición meso lib e, u ilizando pa a ello eacciones de condensación de pi oles,
109
mien as que la mayo ía de los mé odos más ecien es se han di igido hacia la sín esis de
dipi ome enos sus i uidos en la posición meso a a és de la oxidación de dipi ome anos. 35
Sín esis de dipi inas po condensación de pi oles
Es a me odología ue desa ollada al ededo de 1930,95 siendo la sus i ución del p oduc o
inal, así como la sime ía de és e, el que de ine la es a egia de sín esis.98
102
a) R. K. Gup a, R. Pandey, G. Sha ma, R. P asad, B. Koch, S. S ik ishna, P. Z. Li, Q. Xu, D. S. Pandey, Ino g.
Chem. 2013, 52, 3687-3698; b) R. K. Gup a, G. Sha ma, R. Pandey, A. Kuma , B. Koch, P. Z. Li, Q. Xu, D. S.
Pandey, Ino g. Chem. 2013, 52, 13984-13996.
103
A. Kamkaew, S. H. Lim, H.B. Lee, L. V. Kiew, L. Y. Chun, K. Bu gess, Chem. Soc. Re . 2013, 42, 77–88
104
a) M. A. Fila o , A. Y. Lebede , S. N. Mukhin, S. A. Vinog ado , A. V. Chep ako , J. Am. Chem. Soc. 2010,
132, 9552-9554; b) Y. Ding, X. Li, T. Li, W. Zhu, Y. Xie, J. O g. Chem. 2013, 78, 5328-5338.
105
a) E. T. Hennessy, T. A. Be ley, Science 2013, 340, 591-595; b) E. R. King, E. T. Hennessy, T. A. Be ley, J.
Am. Chem. Soc. 2011, 133, 4917-4923.
106
Algunos ejemplos: a) D. L. Mu phy, M. R. Malachowski, C. F. Campana, S. M. Cohen, Chem. Commun.
2005, 44, 5506-5508; b) J. R. S o k, V. S. Thoi, S. M. Cohen, Ino g. Chem. 2007, 46 11213-11223; c) H.
Ru in, S. A. Baud on, D. Salaza -Mendoza, M. W. Hosseini, Chem. Eu . J. 2014, 20, 2449-2453; d) A. Béziau,
S. A. Baud on, G. Rogez, M. W. Hosseini, Ino g. Chem. 2015, 54, 2032-20393.
107
J. H. Klein, T. L. Sunde land, C. Kau mann, M. Holzap el, A. Schmiedel, C. Lambe , Phys. Chem. Chem.
Phys. 2013, 15, 16024-16030.
108
L. Yu, K. Mu hukuma an, I. V. Sazano ich, C. Ki maie , E. Hindin, J. R. Die s, P. D. Boyle, D. F. Bocian, D.
Hol en, J. S. Lindsey, Ino g. Chem. 2003, 42, 6629-6647.
109
C. B ückne , V. Ka una a ne, J. R. S e en, D. Dolphin, Can. J. Chem. 1996, 74, 2182-2193.
Capí ulo 2
50
Dipi ome enos asimé icos y simé icos con la posición meso lib e
El mé odo más común pa a sin e iza dipi inas simé icas y asimé icas con la posición meso
lib e es la eacción de MacDonald, en una eacción análoga a la desc i a pa a la ob ención de
po i inas.
110
Se a a de la condensación en medio ácido en e -acilpi oles y -H-pi oles
(Esquema 2.1),
111
eacción que iene luga con un al o endimien o en un solo paso. Aunque
es a eacción se ha desc i o con di e en es ca alizado es, los más empleados son el ácido
b omhíd ico
112
y el oxiclo u o de ós o o (V).
113
Debido al empleo de un medio ácido, los
dipi ome enos se ob ienen como sales, gene almen e más es ables que los compues os
neu os.
Esquema 2.1. Sín esis de dipi inas simé icas y asimé icas con la posición meso lib e a a és de la
eacción de MacDonald.
Aunque la eacción de MacDonald es el mé odo más común pa a la p epa ación de
dipi ome enos con la posición meso lib e; el empleo de -H-pi oles con sus i uyen es
acep o es educe no ablemen e el endimien o de la eacción. La meno nucleo ilia del -H-
pi ol a o ece la eacción compe i i a de au ocondensación del -acilpi ol, ob eniéndose
como subp oduc o la sal dell dipi ome eno simé ico.90 Pa a e i a es a eacción secunda ia, a
menudo se plani ica la sín esis haciendo que, de los dos p ecu so es de pi ol, el menos
nucleo ílico sea el que con enga en su es uc u a el g upo uncional ca boxaldehído. 35
Los dipi ome enos simé icos con la posición meso lib e ambién pueden se p epa ados
median e la condensación de -H-pi oles en p esencia de ácido ó mico y un ácido ue e
mine al (ácido b omhíd ico,95 ácido clo híd ico,
114
ácido pe cló ico91) o de una mezcla de
o o o mia o y ácido i luo oacé ico (Esquema 2.2).
115
Es a me odología pe mi e ob ene las
sales de dipi ome eno con al os endimien os químicos median e el empleo de empe a u as
mode adas de eacción.
110
G. P. A senaul , E. Bullock, E. S. F. MacDonald, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4384-4389.
111
J. B. Paine, D. Dolphin, Can. J. Chem. 1978, 1710-1712.
112
A. Al-Sheikh-Ali, K. S. Came on, T. S. Came on, K. N. Robe son, A. Thompson, O g. Le . 2005, 7, 4773-
4775.
113
a) C. W. Wan, A. Bu gha , J. Chen, F. Be gs öm, L. B. A. Johansson, M. F. Wol o d, T. G. Kim, M. R.
Topp, R. M. Hochs asse , K. Bu gess, Chem. Eu . J. 2003, 9, 4430-4441; b) V. Ho nillos, E. Ca illo, L. Ri as,
F. Ama -Gue i, A. U. Acuña, Bioo g. Med. Chem. Le . 2008, 18, 6336-6339.
114
B. Tu, C. Q. Wang, J. S. Ma, O g. P ep. P oced. In . 1999, 31, 349-352.
115
a) S. Da a, D. A. Ligh ne , Mona sh. Chem. 2008, 139, 1113-1117; b) H. Wang, M. Chen, L. Wang, Chem.
Pha m. Bull. 2007, 55, 1439-1441
Compues os e a(he e o)a ílicos
51
Esquema 2.2. Sín esis de dipi ome enos simé icos con la posición meso lib e po condensación
ca alizada po ácido en e -H-pi oles y ácido ó mico.
Dipi ome enos sime icos y asimé icos con la posición meso sus i uida
La condensación en medio ácido de -H-pi oles en p esencia de un ácido ca boxílico, un
halu o de ácido o un anhíd ido (Esquema 2.3), pe mi e ob ene con buenos endimien os sales
de dipi ome eno con la posición meso sus i uida.
116
Esquema 2.3. Sín esis de dipi ome enos con la posición meso sus i uida po condensación de -H-
pi oles y de i ados ca boxílicos.
Sín esis de dipi inas po oxidación de dipi ome anos
En los úl imos años, la p epa ación de dipi inas po oxidación de dipi ome anos se ha
con e ido en una de las me odologías más popula es. Es a me odología pe mi e p epa a con
g an éxi o dipi ome enos con g upos a ilo en la posición meso, aunque es menos e ec i a
cuando la posición meso es á lib e u ocupada con sus i uyen es de ipo ali á ico. Además, los
p oduc os ob enidos po es e mé odo se aislan como bases lib es (di pi inas desp o onadas)
con ele ados endimien os.98,108
El Esquema 2.4 esume las p incipales u as pa a p epa a dipi inas median e la
ans o mación oxida i a de los co espondien es dipi ome anos, que pueden ob ene se de un
modo simila a lo desc i o p e iamen e pa a la sín esis de dipi inas, pe o empleando como
p ecu so es del ca bono meso eac i os con un meno es ado de oxidación.98
Los dipi ome anos simé icos pueden p epa a se po eacción, a empe a u a ambien e y
en medio ácido (ácido de Lewis, como InCl3, o ácido mine al), en e un aldehído a omá ico y un
exceso de equi alen es de un -H-pi ol.
117
Po o o lado, la sín esis de dipi ome anos
simé icos con la posición meso lib e puede lle a se a cabo po au ocondensación del
co espondien e pi ol -sus i uido, p ecu so del ca boca ión, en medio ácido (po ejemplo,
ácido p- oluensul ónico o mon mo illoni a).
118
Igualmen e, la condensación en e -H-pi oles y
pi oles p ecu so es de ca boca iones pe mi e ob ene meso-H-dipi ome anos asimé icos.111
116
a) A. T eibs, M. S ell, I. S ell, D. G imm, Liebigs Ann. Chem. 1978, 289; b) M. A. T. Roge s. J. Chem.
Soc. 1943, 590-596; c) S. Gab iel, Be . D sch. Chem. Ges. 1908, 14, 1138
117
J. K. Laha, S. Dhanalekshmi, M. Taniguchi, A. Amb oise, J. S. Lindsey, O g. P ocess Res.De . 2003, 7, 799-
812.
118
a) G.W. Kenne , K.M. Smi h, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1973, 206, 138-150; b) A. H. Jackson, R. K. Pandey, K.
R. N. Rao, E. Robe s, Te ahed on Le . 1985, 26, 793-796.
Capí ulo 2
52
Esquema 2.4. Ru as sin é icas disponibles pa a la p epa ación de dipi inas a pa i de dipi ome anos.
La ans o mación inal de los dipi ome anos sin e izados en los co espondien es
dipi ome enos se consigue median e el empleo de di e en es agen es oxidan es, siendo los más
popula es el 2,3-diclo o-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y el p-clo oanilo.109,
119
Es a
me odología pe mi e oxida ácilmen e dipi ome anos meso-a il uncionalizados, aunque
p esen a cie as limi aciones con meso-alquil y meso-H dipi ome anos.
120
Sín esis de dipi inas po au ocondensación de -acilpi oles
Du an e los úl imos años se han pues o a pun o no edosas me odologías pa a la sín esis de
dipi ome enos. Una de es as es a egias ha ap o echado la eacción secunda ia de
au ocondensación de -acilpi oles, a menudo de ec ada en el anscu so de la eacción
MacDonald, lo que cons i uye un mé odo sencillo pa a la ob ención de dipi ome enos
simé icos con la posición meso lib e.
Así, en 2008 Bu guess e al. desc ibie on una nue a es a egia pa a gene a BODIPYs en un
p oceso one-po en dos e apas, eacción de au ocondensación de -acilpi oles en p esencia de
el oxiclo u o de ós o o (V) seguida de adición de i luo u o de bo o e e a o dando luga al
co espondien e BODIPY (Esquema 2.5.a).
121
Según es os au o es, el oxiclo u o de ós o o
end ía un papel cla e en la eacción de au ocondensación, plan eando que pudiese ac ua
gene ando un análogo inílico de ipo Vilsmeie -Haack sob e una molécula de -acilpi ol, lo
que a o ece ía el a aque nucleó ilo de o a molécula de -acilpi ol (Esquema 2.5.b).
119
R. W. Wagne , J. S. Lindsey, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9759-9760.
120
L. Yu, K. Mu hukuma an, I. V. Sazano ich, C. Ki maie , E. Hindin, J. R. Die s, P. D. Boyle, D. F. Bocian, D.
Hol en, J. S. Lindsey, Ino g. Chem. 2003, 42, 6629-6647.
121
L. Wu, K. Bu gess, Chem. Commun. 2008, 4933-4935.
Compues os e a(he e o)a ílicos
53
Esquema 2.5. (a) Ru a sin é ica desc i a po Bu guess e al. pa a la sín esis de BODIPYs a pa i de -
acilpi oles. (b) Mecanismo de la eacción p opues o pa a la e apa de au ocondensación.
En 2014, el g upo de la p o eso a Thompson explo ó la eacción de au ocondensación de -
acilpi oles sus i uidos pa a la sín esis de meso-H-dipi inas simé icas (Esquema 2.6). Es os
au o es eligie on ácido b omhíd ico como ca alizado y op imiza on las condiciones de eacción
pa a ob ene de un modo e ec i o sales simé icas de dipi inio.89
Esquema 2.6. Ob ención de meso-H-dipi ome enos simé icos po au ocondensación de -acilpi oles
en medio ácido.
Pos e io men e, es os au o es desc ibie on un nue o esul ado al u iliza 1H-pi ol-2-
ca baldehidos no sus i uidos en su posición C5. En es e caso se ob enían mezclas de dos
egioisóme os, las dipi inas simé icas espe adas y dipi ome enos asimé icos, al pode ene
luga la sus i ución elec ó ila a omá ica en dos posiciones di e en es (Esquema 2.7).90 Según el
mecanismo p opues o, las dipi inas simé icas se ob end ían cuando el ca bono ca bonílico de
una de las moléculas de -acilpi ol, p e iamen e ac i ado po el medio ácido, su ie a el a aque
de o a molécula de pi ol a a és de su C2. Sin emba go, las dipi inas asimé icas se gene a ían

Capí ulo 2
54
po el a aque desde la posición C5 de la segunda molécula de -acilpi ol, eacción más
a o ecida al aumen a el amaño de los sus i uyen es en C3.
Esquema 2.7. Mecanismos de eacción p opues os en la o mación de sales de dipi inio meso-H,
simé icas y asimé icas, a a és de la au ocondensación de 5-H-2- o milpi oles.
La eacción de au ocondensación de -acilpi oles es un mé odo muy p ome edo pa a la
sín esis de meso-H-dipi ome enos simé icos, al como se demues a en los nume osos
ejemplos que se encuen an en bibliog a ía.
122
No obs an e, el po encial sin é ico de es a
eacción aún no ha sido es udiado en su o alidad ya que, aunque se ha e elado la impo ancia
de los ac o es es é icos en la ob ención de di e en es egioisóme os en la eacción de
au ocondensación de 5-H-2- o milpi oles, la in luencia de ac o es elec ónicos y de la
na u aleza de los sus i uyen es del pi ol aún no ha sido explo ada. Asimismo, ampoco exis en
an eceden es en la li e a u a sob e el alcance de la eacción de au ocondensación sob e o os
aldehídos he e ocíclicos, lo que pod ía ab i un nue o campo de in es igación en la sín esis de
oligohe e ociclos.
2.2. Obje i os del capí ulo.
El p incipal obje i o de es e capí ulo es el es udio del alcance de la eacción de
au ocondensación en medio ácido, u ilizando pa a ello di e en es 5-(he e o)a il-2-ca baldehídos
he e ocíclicos (Esquema 2.8). Es o pe mi i á desa olla nue as me odologías pa a la sín esis de
compues os e a(he e o)a ílicos simé icos, es udia la e sa ilidad de la eacción de
au ocondensación y de e mina la in luencia de ac o es elec ónicos sob e ella.
122
Algunos ejemplos: a) B. R. G o es, T. S. Came on, A. Thompson, O g. Bio. Chem. 2017, 15, 7925-7935;
b) J. Li, Q. Zhang, J. Yin, C. Yu, K. Cheng, Y. Wei, E. Hao, L. Jiao, O g. Le . 2016, 18, 5696-5699; c) L. Cunha
Dias de Rezende, M. Menezes Vaide go n, J. C. Biazzo o Mo aes, F. da Sil a Eme y, J. Fluo esc., 2014,
24, 257-266; d) Z. Zang, D. Dolphin, Chem. Commun. 2009, 6931-6933; e) E. V. An ina, L. A. An ina, G. B.
Guse a, M. B. Be ezin, A. I. V’yugin, A. S. Semeikin, A. A. Kseno on o , Russ. J. Ino g. Chem. 2014, 59, 578-
586.
Compues os e a(he e o)a ílicos
55
Esquema 2.8. Reacción de au ocondensación con di e en es aldehídos he e ocíclicos.
Pa a comple a nues o p oyec o, se es udia án las p opiedades o o ísicas de los
compues os e a(he e o)a ílicos sin e izados, e aluando el e ec o de di e en es ac o es, y se
analiza á su po encial como anspo ado es de aniones en modelos de esículas lipídicas.
2.3. Discusión de esul ados.
2.3.1. Sín esis de α-(he e o)a il dipi ome enos.
Pa a el es udio sin é ico de es e capí ulo se han ensayado dos u as sin é icas (Esquema 2.9).
En p ime luga , el es udio se cen a á en op imiza la eacción de au ocondensación de
aldehídos pi ólicos en medio ácido, p e iamen e desc i a po el g upo de la p o eso a
Thompson,89 como mé odo pa a la ob ención de di e en es -(he e o)a il dipi ome enos
simé icos (Mé odo A). La in oducción de anillos a ílicos y he e oa ílicos, di e en emen e
sus i uidos, en la posición C5 de los pi ol-2-ca baldehídos pe mi i á e alua la in luencia que
pueden ene los ac o es elec ónicos y es é icos en la eacción de au ocondensación, lo que
acili a á explo a el alcance de es e mé odo y su po encial pa a se empleado con o o ipo de
aldehídos he e ocíclicos. Además, se explo ó la au ocondensación de un aldehído pi ólico
b omado en su posición al a pa a gene a un dipi ome eno que pueda uncionaliza se a
pos e io i median e eacciones de acoplamien o c uzado C-C, siendo és a una u a sin é ica
al e na i a pa a la ob ención de los -(he e o)a il dipi ome enos simé icos (Mé odo B).
Esquema 2.9. Me odologías sin é icas explo adas pa a la ob ención de -(he e o)a il dipi ome enos
simé icos.
Es as dos es a egias u ilizan como eac i o de pa ida un pi ol b omado, sis ema cla e pa a
la cons ucción de sis emas de dipi ome eno di e en emen e sus i uidos. Pa a la sín esis de
es e sis ema se pa ió del (E)-4-clo o-3-me oxi-2-bu enoa o de me ilo 14,
123
és e come cial
(Esquema 2.10). Es e és e al se a ado con una disolución acuosa de amoniaco o igina la -
123
a) L. Duc, J. F. Mcga i y, T. Meul, A. Wa m, Syn hesis 1992, 4, 391-394; b) K. Daï i, Y. Yao, M. Faley, S.
T ipa hy, E. Rioux, X. Billo , D. Rabouin, G. Gonzalez, J. F. La allée, G. A a do, O g. P ocess Res. De . 2007,
11, 1051-1054; c) L. N. Ald ich, E. S. Dawson, C. W. Lindsley, O g. Le . 2010, 12, 1048-1051.
Capí ulo 2
56
lac ama 15, que al eacciona con die il o mamida y oxib omu o de ós o o o igina la b omo-
enamina 16 en una eacción de Vilsmeie -Haack.
Esquema 2.10. Sín esis de la b omo-enamina 16.
El p oduc o 16 no solo ab e la posibilidad de sin e iza nue os aldehídos pi ólicos a a és
de eacciones de acoplamien o c uzado, sino que, además, pe mi e ob ene con excelen e
endimien o el aldehído pi ólico b omado 17, median e un p oceso de hid ólisis en medio
básico a empe a u a ambien e (Esquema 2.11).122b
Esquema 2.11. Sín esis del aldehído pi ólico b omado 17 po hid ólisis básica de 16.
2.3.1.1. Sín esis de α-(he e o)a il dipi ome enos simé icos po el mé odo A.
Sín esis de los p ecu so es sin é icos de los de α-(he e o)a il dipi ome enos.
Inicialmen e se lle ó a cabo la sín esis de una ba e ía de 5-(he e o)a il-3-me oxi-2-
ca baldehídos pi ólicos, pa a de e mina el alcance de la eacción de au ocondensación de
aldehídos pi ólicos así como la in luencia de ac o es elec ónicos y es é icos en és a. Pa a la
ob ención de es os p ecu so es se emplea on eacciones de acoplamien o c uzado, de ipo
Suzuki-Miyau a y Sonogashi a, y cicloadiciones azida-alquino ca alizadas po cob e (CuAAC).
A. Reacciones de acoplamien o c uzado C(sp2)-C(sp2).
El desa ollo de las eacciones de acoplamien o c uzado, ca alizadas po me ales de
ansición, ha supues o una e olución en la o mación de enlaces ca bono-ca bono du an e las
úl imas décadas.
124
Es as nue as me odologías sin é icas han cambiado los p o ocolos de
p epa ación de muchos p oduc os y, no solo son c uciales pa a la ob ención de moléculas
bioac i as o el desa ollo de medicinas y ag oquímicos, sino que además ienen un papel cla e
pa a el desa ollo de nue os ma e iales.
125
La capacidad de es as eacciones pa a gene a
compues os de al a complejidad es uc u al de un modo e icien e y más ecológico, a pa i de
sus a os más económicos, accesibles y capaces de eacciona en condiciones más sua es,
126
ha
inc emen ado no ablemen e su popula idad.
124
A. Meije e, F. Diede ich, Me al-Ca alyzed C oss-Coupling eac ions, (Eds.: A. Meije e, F. Diede ich)
Wiley-VCH Ve lag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2004.
125
A. Suzuki, Angew. Chem. In . Ed. 2011, 50, 6722-6737.
126
P. P edige , A. V. Mo o, C. W. Noguei a, L. Sa egnago, P. H. Menezes, J. B. T. Rocha, G. Zeni, J. O g.
Chem. 2006, 71, 3786-3792.
Compues os e a(he e o)a ílicos
57
Las g andes en ajas que o ece es a química se han ap o echado pa a la sín esis de una
ba e ía de aldehídos pi ólicos di e en emen e sus i uidos, median e el empleo de eacciones
de Suzuki-Miyau a y Sonogashi a, dos de los acoplamien os c uzados ca alizados po paladio
más es udiados.
Reacción de Suzuki-Miyau a
Las eacciones de Suzuki-Miyau a pe mi en o ma enlaces C-C en e compues os
o ganobo ados y elec ó ilos o gánicos (halu os o i la os) a a és de un p oceso ca alizado po
paladio en p esencia de una base (Esquema 2.12). El mecanismo de es a eacción, cuando se
emplean bases acuosas, se inicia con la adición oxida i a de un halu o (o pseudohalu o) o gánico
al ca alizado de Pd(0), o mando un halocomplejo de Pd(II) in e medio. Pos e io men e, se
p oduce un p oceso de ansme alación con el o ganobo ano y, as una isome ización cis/ ans
del in e medio R1-Pd(II)-R2, los es os o gánicos se libe an en la eliminación educ o a dando
luga al p oduc o del acoplamien o c uzado, egene ando el ca alizado .
127
Esquema 2.12. Reacción gene al de Suzuki-Miyau a y ciclo ca alí ico a a és del cual anscu e.
U ilizando eacciones de acoplamien os c uzados Suzuki-Miyau a se sin e iza on una se ie
de aldehídos pi ólicos 5-a il sus i uidos 19a-g (Tabla 2.1). Es as eacciones se lle a on a cabo
haciendo eacciona el de i ado halogenado 16 con los co espondien es ácidos bo ónicos 18a-
g (1.1 equi .) en una mezcla 1,4-dioxano y agua (9:1, / ) a 110 oC du an e 16 h, en p esencia
del ca alizado Pd(PPh3)4 (0.1 equi ) y de la base Na2CO3 (3.0 equi ). Además de la eacción de
acoplamien o, en el medio de eacción enía luga la hid ólisis de la enamina lo que o iginaba el
aldehído co espondien e. Dependiendo de la na u aleza del ácido bo ónico u ilizado el
esul ado inal es muy di e en e.
Po lo gene al, en la eacción de Suzuki la e apa de adición oxida i a es la e apa limi an e. Sin
emba go, en la sín esis de los aldehídos pi ólicos 19a-g, el de i ado halogenado es común en
odos los casos, po lo que la ansme alación se á la e apa que condiciona el esul ado de es as
eacciones. Aunque las e apas de adición oxida i a y eliminación educ o a han sido es udiadas
127
a) A. R. Ma in, Y. Yang, Ac a Chem. Scand. 1993, 47, 221-230; b) V. Pa do Rod íguez, Tesis doc o al,
Uni e sidad Au ónoma de Mad id (España), 2012; c) N. Miyau a, K. Yamada, H. Suginome, A. Suzuki, J.
Am. Chem. Soc., 1985, 107, 972-980.
Capí ulo 2
64
Esquema 2.16. Mecanismo p opues o pa a la au ocondensación de 5-(he e o)a il-3-me oxi-2-
ca boxaldehídos pi ólicos en medio ácido.
T as el análisis de es os esul ados se puede conclui que, aunque la eacción de
au ocondensación en medio ácido con di e en es aldehídos pi ólicos pe mi e sin e iza una
g an a iedad de dipi ome enos - uncionalizados simé icos, és a se e condicionada po la
eac i idad del aldehído p ecu so , in luida no ablemen e po su sus i ución y na u aleza
elec ónica de és a.
Ex ensión del uso de la eacción de au ocondensación pa a la sín esis de compues os
e a(he e o)cíclicos a pa i de aldehídos de u ano y io eno.
En el p ime capí ulo de es a esis doc o al se es udió la eacción de au oncondensación con
los de i ados de u u al 3a y 3b (Capí ulo 1, sección “1.3.1.2.3. Te ahe e ocyclic compounds”).
Al lle a a cabo la eacción con es os aldehídos se obse ó que, aunque és a enía luga , exis ían
no ables di e encias en los esul ados ob enidos con cada uno de ellos, debido a la in luencia de
ac o es es é icos y elec ónicos (Esquema 2.17). Así, cuando la eacción de au ocondensación
se lle aba a cabo con el 3-me oxi-5-(1H-pi ol-2-il) u an-2-ca baldehido 3b se ob enía el
compues o e ahe e ocíclico simé ico 11b, mien as al u iliza el 5-(1H-pi ol-2-il) u an-2-
ca baldehido 3a se ob enía el sis ema asimé ico 13a.
Esquema 2.17. Au ocondensación en medio ácido del aldehído 3b (a) y 3a (b).
Teniendo en cuen a es e esul ado decidimos explo a el alcance de la eacción de
au ocondensación con aldehídos he e ocíclicos de i ados del io eno. Además de los de i ados
come ciales 29b y 29b, se u iliza on los de i ados 30a y 30b, sin e izados a pa i de los p ime os
a a és de eacciones de acoplamien o Suzuki-Miyau a.
Figu a 2.5. De i ados de io eno u ilizados pa a explo a el alcance de la eacción de au ocondensación.

Compues os e a(he e o)a ílicos
65
Cuando la eacción de au ocondensación se lle ó a cabo con los aldehídos come ciales 29a y
29b, u ilizando las condiciones expe imen ales op imizadas pa a los de i ados de pi ol, se
obse ó que és a no e olucionaba y que los eac i os de pa ida se man enían sin ans o ma .
Asimismo, al u iliza los aldehídos 30a y 30b, más eac i os debido a la p esencia de anillos
pi ólicos pe i é icos, aunque se obse aba una con e sión comple a de los eac i os de pa ida,
no se ob u ie on esul ados concluyen es, ya que en ambos casos los p oduc os ob enidos e an
muy insolubles.
Es os esul ados, a pesa de se p elimina es, indican que los aldehídos he e ocíclicos más
ap opiados pa a lle a a cabo la eacción de au ocondensación son los pi ólicos, especialmen e
aquellos con sus i uyen es dado es de elec ones. Igualmen e, la eacción de au ocondensación
pa ece se ex ensible a de i ados de u u al.
2.3.1.2. Sín esis de α-(he e o)a il dipi ome enos simé icos po el mé odo B.
La ob ención del dipi ome eno dib omado 25, median e la eacción de au ocondensación,
ab e la pue a al diseño de una nue a me odología sin é ica pa a la ob ención de
dipi ome enos - uncionalizados simé icos, basada en la uncionalización de 25 a a és de
eacciones de acoplamien o c uzado.
Siguiendo es a es a egia, los dipi ome enos 26 se p epa a on a a és de acoplamien os
c uzados de Suzuki-Miyau a dobles (Tabla 2.5), que se lle a on a cabo haciendo eacciona 25
con los co espondien es ácidos bo ónicos (2.2 equi .) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua
(9/1) a 110 oC du an e 18 ho as, u ilizando Pd(PPh3)4 como ca alizado (0.2 equi .) y Na2CO3
como base (8.0 equi ).
Los endimien os ob enidos pa a es a se ie de dipi ome enos ue on a iables (Tabla 2.5),
obse ándose la misma endencia que en la sín esis de los pi ol-2-ca baldehídos 18a-g. Como
se comen ó an e io men e, al abaja con exceso de base, la eac i idad de las especies
o ganobo adas gobe na á el p oceso de ansme alación (e apa limi an e en es a se ie al
emplea se el mismo de i ado halogenado) y condiciona á el endimien o de la eacción de
Suzuki (Esquema 2.12). Así, los acoplamien os de Suzuki-Miyau a de es a se ie que
anscu ie on con mayo endimien o ue on aquellos que empleaban los ácidos bo ónicos más
nucleó ilos (do ados con g upos dado es de elec ones sob e los anillos de enilo pe i é ico o
con anillos he e ocíclicos -exceden es), al p esen a una mayo eac i idad como aniones
bo a o e inse a se más ácilmen e en el complejo R1-Pd(II)-X du an e el p oceso de
ansme alación. Es in e esan e des aca el hecho de que, a pesa del bajo endimien o ob enido
en la sín esis del i luo ome il de i ado 26c, po la educida eac i idad del ácido bo ónico
p ecu so , dicho p oduc o pudo se aislado, a di e encia del esul ado ob enido u ilizando el
mé odo A.
Capí ulo 2
66
Tabla 2.5. Sín esis de los dipi ome enos 26a-g con acoplamien os c uzados de Suzuki-Miyau a.
En ada
18
R1
Dipi ome eno (26)
Rendimien o (%)a
1
18a
26a
46 [31]b
2
18b
26b
80 [54]b
3
18c
26c
16 [11]b
4
18d
26d
-c
5
18e
26e
-d
6
18
26
70 [47]b
7
18g
26g
33 [22]b
Todas las eacciones se ealiza on a pa i de 0.03 mmol de 25. aRendimien o de la eacción de Suzuki doble, as el
ap opiado p ocedimien o de pu i icación, e e ido al de i ado dib omado 25. bRendimien o global a pa i de la
b omo-enamina 16. cLa eacción se lle ó a cabo a iando lige amen e el p ocedimien o expe imen al de Suzuki:
inicialmen e, se neu alizó la sal de hid oclo u o del ácido bo ónico en THF, median e su a amien o con una
disolución acuosa de Na2CO3 (16 equi .), y, a con inuación, en un p oceso one-po , se adicionó 25 jun o al ca alizado
de paladio. T as calen a a e lujo du an e 18 ho as, el p oduc o 26d se de ec ó en el c udo de eacción, pe o no pudo
se pu i icado. dNo pudo se aislado po su baja solubilidad.
Además de la eacción de Suzuki-Miyau a, se in es igó el po encial de los acoplamien os
c uzados de Sonogashi a (Esquema 2.18). Es as eacciones se lle a on a cabo haciendo
eacciona el dipi ome eno dib omado 25 con el co espondien e alquino e minal (3.0 equi .)
du an e 16 ho as a 65 oC, u ilizando PdCl2(PPh3)4 (0.04 equi .) y CuI (0.08 equi ) como
ca alizado es, ie ilamina (5.0 equi ) como base y THF seco como disol en e.
Esquema 2.18. Acoplamien os de Sonogashi a pa a la ob ención de los dipi ome enos 27a,c.
Sin emba go, la ob ención de los dipi ome enos 27a y 27c no ue posible a a és de es a
me odología, lo que pod ía explica se eniendo en cuen a la excelen e capacidad pa a coo dina
me ales de los dipi ome enos.98 En la li e a u a, exis en nume osos ejemplos que desc iben la
o mación de complejos de Pd(II) con dipi ome enos median e el uso de ca alizado es de
paladio simila es al u ilizado en nues a me odología, como el Pd(AcO)2,120,
136
o el
136
a) A. Béziau, S. A. Baud on, A. Fluck, M. W. Hosseini, Ino g. Chem. 2013, 52, 14439-14448; b) H. Maeda,
T. Nishimu a, A. Tsujii, K. Takaishi, M. Uchiyama, A. Mu anaka, Chem. Le . 2014, 43, 1078-1080.
Compues os e a(he e o)a ílicos
67
PdCl2(CH3CN).
137
No obs an e, el hecho de que las eacciones de Suzuki-Miyau a, que u ilizan
25 como eac i o p ecu so y u ilizan Pd(PPh3)4 como ca alizado , anscu iesen de un modo
a o able, sugie e que 25 pudiese es a coo dinándose p e e en emen e con el Cu(I) p esen e
en yodu o de cob e, co-ca alizado las eacciones de Sonogashi a. Así, es a o mación de
complejos me álicos en e el ligando 25 y los ca alizado es de la eacción di icul a ía que el
acoplamien o c uzado de Sonogashi a u iese luga .
Es os esul ados pe mi en conclui que, aunque es a nue a me odología sin é ica pe mi e
ob ene oda clase de dipi ome enos a a és de acoplamien os de ipo Suzuki-Miyau a,
sol en ando en algunos casos las limi aciones que se obse aban en el mé odo A; es e mé odo
no es compa ible con la sín esis de dipi ome enos a a és de eacciones de Sonogashi a po la
al a na u aleza coo dinan e de 25.
2.3.2. P opiedades o o ísicas.
Debido a su complejo sis ema c omo ó ico, los dipi ome enos -sus i uidos 25-28 y VIII
138
son unas sus ancias ue emen e colo eadas y p esen an unas p opiedades o o ísicas muy
in e esan es. Los espec os de abso ción UV- isible de las sales de hid oclo u o de los
dipi ome enos 26-28 y VIII (Figu a 2.6) p esen an una banda de abso ción p incipal, con
ele ados coe icien es de abso i idad mola (

= 3-12 x 104 M-1 cm-1), en la egión del espec o
elec omagné ico isible en e 400 y 650 nm, debida a las ansiciones elec ónicas en e sus
bandas −*. Asimismo, en odos los compues os se obse a un homb o, o banda secunda ia
de abso ción, desplazado hipsoc ómicamen e e hipoc ómicamen e espec o a la banda
p incipal.
Figu a 2.6. A iba: o og a ías omadas con luz ambien e de las sales de hid ocolu o de los dipi ome enos
26-28 y VIII a la concen ación de 1 mM en clo o o mo. Abajo: espec os de abso ción UV- isible los
dipi ome enos 26-28 y VIII en clo o o mo.
137
a) A. Rago, C. Gué in, E. F ame y, L. Jean‐Gé a d, C. Comby‐Ze bino, P. Dugou d, B. And iole i, Eu . J.
Ino g. Chem. 2020, 4409-4414; b) C. Ee dun, T. H. T. Nguyen, T. Okayama, S. Hisanaga, J. Se sune, Chem.
Eu . J. 2019, 25, 5777-5786.
138
P oduc o na u al e api ólico. Su es uc u a es á incluida en el Capí ulo 1 de es a esis (sección “1.1.
Backg ound.”)
Capí ulo 2
68
Las ca ac e ís icas espec ales (posición, in ensidad y o ma de las bandas) de un compues o
ienen de e minadas, p incipalmen e, po su es uc u a elec ónica y la geome ía molecula .
139
Teniendo en cuen a es o, se quiso de e mina la in luencia que enían di e en es a iaciones en
la es uc u a química de los dipi ome enos, que modi ican la dis ibución elec ónica
molecula , en sus p opiedades de abso ción y emisión.
E ec o de las a iaciones en la es uc u a química en la o o ísica de los dipi ome enos:
Pa a los dipi ome enos 25,
140
26-28 y VIII se puede obse a como la sus i ución con anillos
a omá icos con di e en e na u aleza elec ónica, así como la in oducción de g upos capaces de
ex ende la conjugación, ienen un cla o e ec o en sus p opiedades o o ísicas (Tabla 2.6).
El aumen o de la conjugación en un dipi ome eno supone un cambio en la unidad
c omo ó ica, lo que epe cu e en las ca ac e ís icas espec ales del compues o (Tabla 2.6, Figu a
2.7.a). De es a mane a, el eemplazo de los b omos del dipi ome eno 25 po anillos a ílicos, o
he e oa ílicos, conlle a un ue e desplazamien o de los máximos de abso ción hacia el ojo,
como consecuencia de la ex ensión en la conjugación de la molécula.96,
141
Asimismo, es e
desplazamien o ba oc ómico se e aún más acen uado al in oduci g upos alquino en e el
núcleo de dipi ome eno y los g upos a ilo pe i é icos (Tabla 2.6, Figu a 2.7.a, compues os 27a-
b), debido a un mayo inc emen o de la deslocalización elec ónica.
La a iación de los anillos a omá icos en al a del núcleo de dipi ome eno p o oca
impo an es a iaciones en la es uc u a elec ónica de los dipi ome enos y, po consiguien e,
ambién a ec a a sus p opiedades o o ísicas (Tabla 2.6, Figu a 2.7.b). Es e e ec o puede
obse a se al compa a los espec os de abso ción de los compues os VIII, 26a, 26 y 26g.
Cuando los anillos de enilo en  del dipi ome eno (26a) se eemplazan po anillos -
exceden es he e ocíclicos (como el u ano (26 ), el io eno (26g) o el pi ol (VIII)) unidos a a és
de su C2, se obse a como el máximo de abso ción de la banda p incipal se desplaza
ba oc ómicamen e (30-65 nm) como consecuencia de la conjugación ex endida del sis ema,
especialmen e ma cada en el caso de VIII. Sin emba go, cuando se in oducen g upos 1,2,3-
iazoles, unidos a a és de la posición 1 al dipi ome eno y sus i uidos en 4 con g upos a ilo
pa a- uncionalizados (compues os 29a,b), la posición de las bandas pe manece p ác icamen e
in a iable ya que se p oduce una conjugación c uzada en e el núcleo de dipi ome eno y los
anillos he e ocíclicos pe i é icos.
139
a) W. Miao, E. Dai, W. Sheng, C. Yu, E. Hao, W. Liu, Y. Wei, L. Jiao, O g. Le . 2017, 19, 6244-6247, b) E.
Fe nández Sal ado , Tesis doc o al, Uni e sidad Complu ense de Mad id (España), 2001.
140
Es e p oduc o se encuen a como base lib e (no pudo aisla se pu o como especie p o onada).
141
R. W. Guy, R. A. Jones, Aus . J. Chem. 1966, 19, 1871-1885.
Compues os e a(he e o)a ílicos
69
Tabla 2.6. Espec oscopía de abso ción de las sales de hid ocolo u o de los dipi ome enos 26-29 en
clo o o mo.
Compues o
abs / nm (

 105 M-1 cm-1)
25a
432 (0.405)
26a
530 (0.937), 499 (0.619), 363 (0.056)
26b
553 (0.547), 516 (0.299), 360 (0.055), 318 (0.163)
26c
531 (0.804), 500 (0.497), 372 (0.042)
26
565 (0.610), 522 (0.345), 370 (0.044), 311 (0.201)
26g
568 (0.844), 527 (0.472), 380 (0.040), 314 (0.331)
27a
583 (0.883), 545 (0.529), 518 (0,390), 406 (0.125), 341 (0.281), 322 (0.291)
27b
563 (0.303), 524 (0,249), 311 (0.234)
VIII
595 (1.273), 550 (0.371), 417 (0.036), 394 (0.085), 325 (0.286)
28a
535 (0.864), 497 (0.338), 377 (0.066)
28b
534 (1.008), 496 (0.389), 463 (0.122), 375 (0.056), 311 (0.146)
Los espec os de abso ción ue on adqui idos en un espec o o óme o de UV- isible pa a disoluciones en clo o o mo
de los dipi ome enos 26-28 y VIII como sales de hid oclo u o. aEs e compues o se midió como base lib e debido a
que no ue posible aisla lo pu o como especie p o onada.
De igual mane a, la a iación de la na u aleza elec ónica de los sus i uyen es en pa a de los
anillos de enilo pe i é icos de los dipi ome enos ambién p o oca a iaciones en sus
ca ac e ís icas espec ales. Al compa a los máximos de abso ción en clo o o mo de los -
a ildipi ome enos 26a-c (Tabla 2.6, Figu a 2.7.c) se obse a como la p esencia de un g upo
dado en la posición pa a de los anillos a omá icos pe i é icos, como en 26b (553 nm), hace que
el sis ema p esen e mayo densidad elec ónica y que apa ezca un e ec o ba oc ómico en sus
bandas de abso ción espec o al compues o sin sus i ución, 26a (530 nm). Po el con a io, la
p esencia de g upos acep o es de elec ones en la posición pa a, como en 26c (531 nm), apenas
supone a iación en la posición de las bandas de abso ción espec o a 26a.
Figu a 2.7. Supe posición de los espec os de abso ción UV- isible de los dipi ome enos 26a, 27a y VIII
(a), 26a, ,g, 28a y VIII (b) y 26a-c (c).
Las bandas de emisión de luo escencia de las sales de hid oclo u o de los dipi ome enos
26-28 en clo o o mo son, en odos los casos, un espejo de sus bandas p incipales de abso ción.
Las a iaciones espec ales en emisión son semejan es a las de ec adas en abso ción al
p oduci se cambios en la ex ensión de la conjugación o al a ia la na u aleza elec ónica de los
g upos a ilo en al a de los dipi ome enos. Además, al con a io de lo que sucede con la
abso bancia, la in ensidad de emisión egis ada pa a los compues os de es a amilia de
dipi ome enos esul ó se , en gene al, bas an e pob e (Figu a 2.8).

Capí ulo 2
70
Figu a 2.8. Espec os de emisión de luo escencia de los dipi ome enos 26-28 en clo o o mo a 10 M
(excep o 28a,b y 28b,c que se han medido a 30 M).
Además de la es uc u a elec ónica y la geome ía molecula , el en o no en el que se
encuen an los compues os ambién iene una g an in luencia en sus p opiedades o o ísicas y
o oquímicas. E ec os del disol en e, el pH, la concen ación o la empe a u a pueden a ia las
ca ac e ís icas espec ales de una molécula, ya que pueden modi ica su compo amien o a ni el
elec ónico. Po es e mo i o, se quiso e alua la in luencia del mic oen o no en las p opiedades
de abso ción y emisión de nues a amilia de dipi ome enos.
E ec o del es ado de p o onación en las p opiedades o o ísicas de los dipi ome enos:
Los dipi ome enos son compues os que pueden aisla se como sales (especie p o onada) y
como bases lib es (especie neu a o desp o onada), aunque es as úl imas suelen se menos
es ables.
142
Cada una de es as especies p esen a unas ca ac e ís icas o o ísicas in ínsecas, lo
que hace in e esan e ex ende nues o es udio o o ísico pa a de e mina las a iaciones en los
espec os de abso ción y emisión esul an es de ene las especies p o onadas o desp o onadas
de los dipi ome enos.
Pa a los dipi ome enos 26-28, el paso de las sales de hid oclo u o a las especies neu as
u o luga median e la adición de una base, ie ilamina come cial (2.5 L, 0.1% / ), a la
disolución en clo o o mo del compues o p o onado (3 mL) de concen ación 30 M. Los
espec os de abso ción de los dipi ome enos p o onados mos aban bandas más complejas y
abso ciones más in ensas que los de las bases lib es (Figu a 2.9). El p o ón en los dipi ome enos
p o onados ac úa como un g upo auxoc omo, lo que p o oca un inc emen o en la pola ización
del c omó o o y a o ece su in e acción con el disol en e. Es e hecho, jun o a un aumen o en la
sime ía del sis ema,
143
hace que los dipi ome enos p o onados mues en bandas a mayo es
longi udes de onda (desplazadas ba oc ómicamen e) que las especies neu as, simila a lo
obse ado po Guse a e al. en su es udio con especies de dipi ome eno más sencillas.96,97 Po
o o lado, las bandas en los espec os de emisión de los dipi ome enos en su o ma p o onada
y neu a p esen aban un compo amien o simila al obse ado en abso ción (Figu a 2.9): las
bandas de las especies neu as apa ecen desplazadas hipsoc ómicamen e espec o a las de las
p o onadas (excep o en el caso de 26c). Asimismo, en la mayo ía de los casos, los
dipi ome enos p esen aban una desac i ación de su luo escencia cuando se encon aban
como bases lib es.
142
H. Falk, A. Leodol e , Mona sh. Chem. 1978, 109, 883-897.
143
R. W. Guy, R. A. Jones, Aus . J. Chem. 1965, 18, 363-371.
Compues os e a(he e o)a ílicos
71
Figu a 2.9. Espec os de abso ción (línea sólida) y emisión de luo escencia (línea discon inua) de los
dipi ome enos 26-28 como especies p o onadas (en neg o) y desp o onadas (en ojo) en clo o o mo a
30 M. Las o os ue on omadas a luz ambien e en clo o o mo a 30 M y ep esen an las o mas neu as
(imagen izquie da) y p o onadas (imagen de echa) de los dipi ome enos.
La desp o onación de una sal de dipi ome eno en disolución no solo se alcanza al emplea
una base. Guse a y sus colabo ado es demos a on que el p oceso de desp o onación de es os
compues os ambién puede ocu i po las in e acciones solu o-disol en e, la capacidad de
asociación in e molecula en e c omó o os y la concen ación. Pa a es udia cómo a ec an
es os ac o es en los dipi ome enos 26-28, se lle a on a cabo expe imen os a concen ación
a iable en clo o o mo y de sol a oc omismo.
E ec o de la concen ación en las p opiedades o o ísicas de los dipi ome enos:
Al analiza las a iaciones en los espec os de abso ción de los dipi ome enos 26-28 cuando
su concen ación e a modi icada se obse ó cómo, en un ango de en e 50 y 5 M en
clo o o mo, e a posible de ec a el paso de las especies de dipi ome eno p o onadas a las
desp o onadas (Figu a 2.10). Es e p oceso de desp o onación sol olí ica se obse a a a és de
un e ec o hipsoc ómico e hipoc ómico de la banda p incipal de los dipi ome enos a medida que
disminuye la concen ación de dipi ome eno po dilución, consecuencia del paso de la especie
p o onada a la desp o onada.
Capí ulo 2
72
Figu a 2.10. Espec os de abso ción UV- isible a concen ación a iable en clo o o mo de los compues os
26a,b,c, ,g; 27a,b y 28a,b..
Guse a y sus colabo ado es demos a on que la desp o onación sol olí ica de sales de
dipi ome eno se e in luida no ablemen e po la sus i ución y na u aleza elec ónica de los
sus i uyen es.96,97 En nues o caso, mien as que pa a los dipi ome enos 27a y 27b la o ma
desp o onada se ob enía incluso a concen aciones in e medias; pa a los compues os 28a y 28b
esul aba necesa io baja la concen ación po debajo del ango es udiado pa a ob ene una
desp o onación comple a (Figu a 2.10).
E ec o del disol en e en las p opiedades o o ísicas de los dipi ome enos:
Di e en es es udios ealizados po Guse a e al. e ela on que las sales de dipi ome eno son
capaces desp o ona se ácilmen e en disolución cuando se emplean disol en es pola es
p ó icos, mien as que los disol en es ap ó icos desplazan el equilib io hacia la o ma iónica
(p o onada) del dipi ome eno po una meno sol a ación.92,96,97
Al es udia el e ec o del disol en e en la desp o onación de los dipi ome enos 26-28 (Figu a
2.11, Figu a 2.12 y Table 6 de la “Supplemen a y In o ma ion”) se obse a cómo, al emplea
disol en es pola es con capacidad acep o a de p o ones (dime ilsul óxido, DMSO) y disol en es
pola es p ó icos (me anol, MeOH), los espec os de abso ción y emisión p esen an pa ones de
bandas ípicos de es ados desp o onados, o de equilib io de especies. Po el con a io, cuando
se empleaban disol en es apola es, o pola es ap ó icos, la disociación sol olí ica no enía luga ,
obse ándose las bandas ípicas del compues o p o onado.
Compues os e a(he e o)a ílicos
73
El e ec o de la in e acción solu o-disol en e no solo in luye en los p ocesos de p o onación-
desp o onación de los dipi ome enos, sino que ambién puede da luga a enómenos de
sol a oc omismo debidos al e ec o del disol en e en las ene gías de los es ados elec ónicos de
las moléculas (Figu a 2.11 y Figu a 2.12).
Figu a 2.11. Espec os de abso ción UV- isible del es udio de sol a oc omismo de los dipi ome enos 26-
28 (las o os incluidas ue on omadas a luz ambien e y de izquie da a de echa son: clo o o mo, hexano,
olueno, dioxano, me anol, diclo ome ano -DCM- y DMSO).
En el caso de los dipi ome enos 27-28 se obse a que los espec os de abso ción y emisión
son p ác icamen e independien es de la pola idad del disol en e, lo que indica que apenas
exis en a iaciones en el momen o dipola o la pola izabilidad sob e los es ados exci ados de
es as sus ancias. No obs an e, en olueno es posible obse a pequeños desplazamien os
ba oc ómicos (3-10 nm) en las bandas de abso ción de los dipi ome enos espec o a lo
ob enido en clo o o mo, diclo ome ano o 1,4-dioxano. Es e desplazamien o ba oc ómico
signi ica que el olueno p oduce una lige a es abilización del es ado exci ado molecula (menos
pola que el undamen al), lo que p o oca que las bandas de abso ción se desplacen hacia
meno es ene gías. Po o o lado, en los espec os de emisión se obse a como el me anol, y en
algunos casos el DMSO, p o ocan una ue e desac i ación de la luo escencia (26a, 26g, 27a,
28a y 28b), lo que puede se debido a la apa ición de la especie desp o onada po disociación
sol olí ica. Mien as disol en es como el olueno y el dioxano inc emen an lige amen e la
emisión de los dipi ome enos 26c, 27a, 27b, 28a y 28b.
Capí ulo 2
80
pi ólicos 19a-h pe mi ie on conclui que la ansme alación e a la limi an e en los
acoplamien os de Suzuki lle ados a cabo, es ando especialmen e a o ecida ciné icamen e al
emplea ácidos bo ónicos más nucleó ilos. Mien as, los esul ados de las eacciones de
Sonogashi a (p oduc os 22a-b) e leja on que los acoplamien os se eían más a o ecidos
cuando se lle aban a cabo con de i ados halogenados de na u aleza pob e en elec ones, ya
que en es e caso la e apa limi an e e a la adición oxida i a.
La segunda pa e del es udio sin é ico de es e capí ulo se cen ó en el desa ollo de una u a
al e na i a pa a la ob ención de los -(he e o)a il dipi ome enos simé icos (mé odo B). Con
es a es a egia se ap o echa on las posibilidades de la eacción de au ocondensación de
aldehídos pi ólicos pa a gene a 25, un dipi ome eno al amen e e sá il b omado en sus
posiciones  que podía uncionaliza se, median e eacciones de acoplamien o c uzado, pa a
da luga a los -(he e o)a il dipi ome enos. De es a mane a, aunque es e mé odo de sín esis
esul ó muy ú il pa a la p epa ación de -(he e o)a il dipi ome enos a a és de eacciones de
Suzuki-Miyau a (especialmen e a o ecidas al emplea ácidos bo ónicos más nucleó ilos), no es
compa ible con acoplamien os de Sonogashi a, debido a capacidad del dipi ome eno 25 pa a
o ma complejos me álicos de M(II).
En es e capí ulo ambién se lle ó a cabo el es udio de las p opiedades o o ísicas de los
dipi ome enos 25-28. Así, se obse ó que es os compues os p esen aban bandas de abso ción
con ele ados coe icien es de abso i idad mola en la egión del espec o elec omagné ico
isible en e 400 y 650 nm, mien as que sus emisiones esul a on se poco in ensas. El es udio
o o ísico se ealizó de alladamen e pa a los compues os 26-28, analizando la in luencia que
podían ene di e en es ac o es en sus p opiedades de abso ción y emisión:
• E ec o de las a iaciones en la es uc u a química de los dipi ome enos: la sus i ución
con anillos a omá icos con di e en e na u aleza elec ónica en la posición al a de los
dipi ome enos, así como la in oducción de g upos capaces de ex ende la conjugación,
enían un cla o e ec o en sus p opiedades o o ísicas, de ec ándose e ec os
ba oc ómicos al inc emen a la conjugación del c omó o o o in oduci g upos dado es
de elec ones.
• E ec o de las a iaciones en el mic oen o no de los compues os:
o Va iaciones en el es ado de p o onación: los dipi ome enos se desp o onaban
en con ac o con bases como la ie ilamina. Los espec os de los dipi ome enos
desp o onados e ela on la apa ición de bandas más sencillas, menos in ensas y
desplazadas hipsoc ómicamen e espec o a las especies p o onadas.
o Va iaciones de concen ación y del disol en e: la desp o onación de los
dipi ome enos ambién se p oducía po e ec o de la dilución o de las
in e acciones solu o-disol en e (desp o onación sol olí ica).
o Va iaciones del disol en e (sol a oc omismo): los dipi ome enos es udiados no
se en especialmen e a ec ados po e ec os de sol a oc omismo, sus
p opiedades de abso ción y emisión son p ác icamen e independien es de la
pola idad del disol en e.
Además del es udio o o ísico de los compues os 25-28, en es e capí ulo se e alua on las
p opiedades de abso ción y emisión de 11b, es udio que a su ez pe mi ió lle a a cabo una
compa a i a con los compues os VIII y 26g pa a de e mina la in luencia que iene la a iación
de la posición de los anillos de u ano y pi ol en es e ipo de sis emas. El eemplazo de los anillos
pe i é icos de pi ol (VIII) po u ano (26 ) p oducía un e ec o hipsoc ómico de las bandas de

Compues os e a(he e o)a ílicos
81
abso ción de 26 espec o a las de VIII, debido a la di e en e de la na u aleza dado a de los
anillos de pi ol y u ano. Igualmen e, el cambio de los anillos de pi ol po u ano en el núcleo
cen al del compues o p oducía un e ec o ba oc ómico de 11b espec o a VIII, debido a la
modi icación del sis ema c omo ó ico.
Pa a inaliza el capí ulo, se es udia on las p opiedades anspo ado as de los
dipi ome enos 26a-b, -g, 28a y 29b en in e cambios Cl-/NO-3 y Cl-/HCO3-. Los compues os 26a-
b, -g mos a on una buena ac i idad aniono ó ica, especialmen e pa a 26b y 26 , mien as que
los compues os 27a y 28b esul a on se inac i os. A pesa de los buenos alo es de ac i idad
de 26a-b, -g, su capacidad anspo ado a e a mucho meno que la egis ada pa a VIII,
pudiendo debe se a la pé dida de dos g upos dado es de enlace de hid ógeno al eemplaza los
anillos pe i é icos, lo que epe cu i á en la o aleza de la coo dinación anión- anspo ado .
CAPÍTULO 3: DERIVADOS BODIPY
De i ados BODIPY
85
3.1. An eceden es.
Los compues os o gánicos luo escen es, habi ualmen e conocidos como luo ó o os, son
una he amien a ex emadamen e ú il pa a el es udio de la ma e ia y los se es i os. Es o hace
que el desa ollo de es e ipo de sus ancias es é en con inua e olución, implicando la
pa icipación de múl iples á eas de la ciencia. En e las innume ables clases de luo ó o os
(Figu a 3.1) que se conocen hoy en día ( luo esceínas, cianinas, odaminas…), el in e és po la
amilia de los di luo o-bo aindacenos ha c ecido exponencialmen e en las úl imas décadas,
debido a su ele ada e sa ilidad e in e esan es p opiedades ísicoquímicas. 35,
146
Figu a 3.1. Es uc u a de algunos de los luo ó o os más conocidos.
Los BODIPYs ue on desc i os po p ime a ez en 1968 po T eibs y K euze ,
147
y desde
en onces su popula idad ha ido en aumen o. Es os colo an es o gánicos su gen de la
complejación de un ligando de dipi ome eno con un á omo disus i uido de bo o (gene almen e
un g upo BF2) y p esen an una es uc u a icílica ígida y plana, que e i a la isome ización
cis/ ans del g upo me ino y a o ece la conjugación ex endida de los elec ones  a lo la go del
sis ema. Asimismo, los BODPYs son compues os zwi e ionicos, o malmen e neu os, en los que
la ca ga se encuen a deslocalizada a lo la go de oda la es uc u a, haciendo que la molécula
p esen e una na u aleza esencialmen e apola .
148
Exis en di e en es ap oximaciones acep adas pa a la nomencla u a de los BODIPYs, siendo la
más ex endida la p opues a po la IUPAC en 1987, que se basa en la simili ud exis en e en e la
es uc u a del BODIPY y la del s-indaceno.93 La nume ación basada en es e sis ema se mues a
en la Figu a 3.2 y es di e en e a la empleada pa a los dipi ome enos, aunque el uso de los
é minos clásicos de ,  y meso es común pa a ambos ipos de moléculas.
Figu a 3.2. Nume ación IUPAC pa a BODIPYs (núme os en neg o) y denominación adicional (le as en
azul). Es uc u as esonan es más habi uales de un BODIPY.
Compa ados con algunos luo ó o os clásicos, los BODIPYs p esen an unas ex ao dina ias
p opiedades o o ísicas: ele adas abso i idades mola es ( > 8000 M-1 cm-1) en el ango del
isible e IR-ce cano, al os endimien os cuán icos de luo escencia (φ > 0.6), in ensas bandas de
abso ción y de emisión de luo escencia, debidas a sus ansiciones −*, y pequeños
146
G. Ul ich, R. Ziessel, A. Ha iman, Angew. Chem. In . Ed. 2008, 47, 1184-1201.
147
A. T eibs, F. H. K euze , Liebigs Ann. Chem. 1968, 718, 208-223.
148
J. S. Hayes, PhD Thesis, Louisiana S a e Uni e si y (EEUU), 2014.

Capí ulo 3
86
deplazamien os de S okes.
149
Además, es as p opiedades espec oscópicas son, gene almen e,
independien es del pH y la pola idad del medio debido a la baja pola ización de las moléculas
de BODIPY, lo que hace que sean azonablemen e es ables en medios isiológicos. De igual
modo, los BODIPYs p esen an buenas solubilidades en disol en es o gánicos, ele adas
es abilidades química, é mica y o oquímica, unas p opiedades edox modulables, una baja
oxicidad y una na u aleza obus a. 39,146
La sín esis adicional de BODIPYs (Esquema 3.1.a) se lle a a cabo median e la eacción de
complejación en e una dipi ina (que puede p epa a se de acue do con los mé odos desc i os
en el Capí ulo 2, sección “2.1. An eceden es.”) y i luo u o de bo o die ile e a o en p esencia
de una base, que gene almen e suele se una amina e cia ia como la ie ilamina.146 Sin
emba go, en algunas ocasiones, se lle a a cabo la o mación in si u del dipi ome eno y, a a és
de un p oceso one-po , se ob iene el co espondien e BODIPY (Esquema 3.1.b).
150
Es a
es a egia sin é ica es habi ual cuando las dipi inas o madas no son especialmen e es ables o
cuando se p epa an BODIPYs meso-sus i uidos po oxidación de dipi inas.
Esquema 3.1. (a) Sín esis de BODIPYs po complejación con i luo u o de bo o en medio básico. (b)
Sín esis de BODIPYs en un p oceso one-po sin aisla la dipi ina.
La es uc u a base de un BODIPY puede uncionaliza se de no o, median e la in oducción
de los sus i uyen es deseados en las especies pi ólicas p ecu so as, o a a és de p ocesos de
pos uncionalización en las di e en es posiciones del núcleo BODIPY (anillos de pi ol, posición
meso o sus i uyen es del á omo de bo o). Es a pos uncionalización pe mi e modula las
ca ac e ís icas y p opiedades del compues o y puede ealiza se a a és de una g an a iedad
de eacciones químicas (Figu a 3.3). 39
Figu a 3.3. Resumen de los p incipales mé odos de pos uncionalización de BODIPYs.
149
R. P. Haugland, The Molecula P obes® handbook. A guide o luo escen p obes and labeling
echnologies, In i ogen Co p., Ca lsbad CA, 2005, pp. 57-921.
150
R. W. Wagne , J. S. Lindsey, Pu e Appl. Chem. 1996, 68, 1373-1380.
De i ados BODIPY
87
En e los nume osos mé odos de sín esis que exis en pa a lle a a cabo la
pos uncionalización de la unidad base de los BODIPYs des acan especialmen e los mé odos más
clásicos, que incluyen: eacciones de sus i ución elec ó ila y nucleó ila a omá ica,
condensaciones de Knoe enagel, acoplamien os c uzados ca alizados po me ales de ansición
a pa i de de i ados halogenados y sul u ados, y sus uciones nucleó ilas sob e el á omo de
bo o.
Reacciones de sus i ución elec ó ila sob e BODIPYs.
Los BODIPYs son sis emas a omá icos icos en elec ones, lo que les con ie e en eac i os
ap opiados pa a lle a a cabo eacciones de sus i ución elec ó ila a omá ica (SEA ). La SEA es
una de las me odologías más ex endidas pa a lle a a cabo p ocesos de pos uncionalización de
BODIPYs.146,
151
Además, debido a que las SEA son al amen e egioselec i as, es ando
especialmen e a o ecidas sob e las posiciones C2 y C6 de BODIPYs, esul an una me odología
muy ap opiada pa a la pos uncionalización selec i a en es as posiciones de es os luo ó o os
con elec ó ilos. Las SEA más comunes empleadas en la pos uncionalización de BODIPYs
incluyen eacciones de sul onación,
152
ni ación,
153
halogenación,
154
ace ilación a a és de
condiciones de Vilsmeie -Haack
155
o iocianación
156
(Esquema 3.2).
Esquema 3.2. Reacciones de SEA pa a la uncionalización de las posiciones C2/C6 de un BODIPY.
La de i a ización median e SEA de las posiciones C3/C5 de BODIPYs ambién se puede
consigui lle ando a cabo una uncionalización p e ia sob e los dipi ome anos, sis emas con la
eac i idad ca ac e ís ica de los pi oles; que as su oxidación conduci án a la o mación de los
co espondien es luo ó o os de bo o (Esquema 3.3).
157
151
R. Ziessel, G. Ul ich, A. Ha iman, New J. Chem. 2007, 31, 496-501.
152
H. J. Wo ies, J. H. Koek, G. Lodde , J. Lug enbu g, R. Fokkens, O. D iessen, G.R. Mohn, Recl. T a . Chim.
Pays-Bas 1985, 104, 288-291.
153
M. Gup a, S. Mula, M. Tyagi, T. K. Ghan y, S. Mu udka , A. K. Ray, S. Cha opadhyay, Chem. Eu . J. 2013,
19, 17766-17772.
154
Algunos ejemplos: a) T. Yogo, Y. U ano, Y. Ishi suka, F. Maniwa, T. Nagano, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
12162-1216; b) G. Du an-Samped o, A.R. Aga abei ia, I. Ga cia-Mo eno, A. Cos ela, J. Bañuelos, T.
A beloa, J. L. Chia a, M. J. O iz, Eu . J. O g. Chem. 2012, 2012, 6335-6350; c) L. Wang, J. Wang, A. Cui, C.
Cai, Y. Wan, Q. Chen, M. He, W. Zhang, RSC Ad . 2013, 3, 9219-9222.
155
L. Jiao, C. Yu, J. Li, Z. Wang, M. Wu, E. Hao, J. O g. Chem. 2009, 74, 7525-7528.
156
L. Cunha Dias de Rezende, S. M. Gil de Melo, S. Bood s, B. Ve belen, W. Dehaen, F. da Sil a Eme y, O g.
Biomol. Chem. 2015, 13, 6031–6038.
157
Algunos ejemplos: a) M. R. Rao, S. M. Mobin, M. Ra ikan h, Te ahed on 2010, 66, 1728-1734; b) C. Yu,
L. Jiao, H. Yin, J. Zhou, W. Pang, Y. Wu, Z. Wang, G. Yang, E. Hao, Eu . J. O g. Chem. 2011, 5460-5468.
Capí ulo 3
88
Esquema 3.3. Reacción de SEA sob e un dipi ome ano p ecu so pa a log a la uncionalización de las
posiciones C3/C5 del BODIPY con g upos elec ó ilos.
Los halo-BODIPYs sin e izados a pa i de eacciones de SEA p esen an un g an po encial
pa a se empleados como p ecu so es en o os p ocesos de pos uncionalización de es os
luo ó o os, siendo undamen ales pa a pode lle a a cabo de eacciones de acoplamien o
c uzado o de sus i ución nucleó ila sob e los núcleos de BODIPY.
Reacciones de sus i ución nucleó ila a omá ica (SNA ) sob e BODIPYs.
Los BODIPYs que p esen an buenos g upos salien es en las posiciones C3/C5 pueden su i
p ocesos de SNA ácilmen e median e el empleo de los nucleó ilos ap opiados. Igualmen e,
aunque es menos habi ual, es as eacciones ambién pueden lle a se a cabo sob e las posiciones
C1/C7 (es ando las eacciones sob e es as posiciones menos a o ecidas cuando exis e
sus i ución en meso)
158
y C8 de los BODIPYs.
159
El uso de las SNA como mé odo de pos uncionalización de BODIPYs ue desc i o po p ime a
ez po Dehaen e al.,
160
y desde en onces se ha con e ido en un mé odo muy e sá il pa a la
de i a ización de BODIPYs (Esquema 3.4). Es e ipo de eacciones son compa ibles con una g an
a iedad de nucleó ilos: de oxígeno (alcoholes a ílicos y alquílicos, alcóxidos…),
161
de ni ógeno
(aminas, azidas, imidazoles y anillos N-he e oa omá icos, alimidas…),
162
de ca bono
(he e ociclos como el pi ol)
163
e incluso de calcógenos como selenio o elu o.
164
158
V. Leen, D. Misco ia, S. Yin, A. Fila owski, J.M. Ngongo, M. Van de Auwe ae , N. Boens, W. Dehaen, J.
O g. Chem. 2011, 76, 8168-8176.
159
Algunos ejemplos: a) T. Jiang, P. Zhang, C. Yu, J. Yin, L. Jiao, E. Dai, J. Wang, Y. Wei, X. Mu, E. Hao, O g.
Le . 2014, 16, 1952-1955; b) N. Zhao, S. Xuan, F.R. F onczek, K.M. Smi h, M.G.H. Vicen e, J. O g. Chem.
2017, 82, 3880-3885.
160
T. Rohand, M. Ba uah, W. Qin, N. Boens, W. Dehaen, Chem. Commun. 2006, 3, 266-268.
161
Algunos ejemplos: a) V. Leen, W. Qin, W. Yang, J. Cui, C. Xu, X. Tang, W. Liu, K. Robeyns, L. Van Mee el ,
D. Beljonne, R. Lazza oni, C. Tonnelé, N. Boens W. Dehaen, Chem. Asian J. 2010, 5, 2016-2026; b) T.
Rohand, M. Ba uah, W. Qin, N. Boens, W. Dehaen, Chem. Commun. 2006, 266-268.
162
Algunos ejemplos: a) T. Cao, D. Gong, L. Zheng, J. Wang, J. Qian, W. Liu, Y. Cao, K. Iqbal, W. Qin, A. Iqbal,
Analy ica Chimica Ac a 2019, 1078, 168-175; b) E. Ganapa hi, S. Madhu, T. Cha e jee, R. Gonnade, M.
Ra ikan h, Dyes Pigm. 2014, 102, 218-227; c) C. Zhao, Y. Zhang, X. Wang, J. Cao, J. Pho ochem. Pho obiol.
A 2013, 264, 41-47; d) T. Sa oh, K. Fuji, Y. Kimu a, and Y. Ma ano, J. O g. Chem. 2018, 83, 5274-5281
163
A. Sa oldelli, Q. Meng, R. Paolesse, F. R. F onczek, K. M. Smi h, M. G. H. Vicen e, J. O g. Chem. 2018,
83, 6498-6507.
164
E. F on, E. Cou iño-Gonzalez, L. Pandey, M. Sliwa, M. Van de Auwe ae , F. C. De Sch y e , J. Thomas,
Z. Dong, V. Leen, M. Sme , W. Dehaen, T. Vosch, New J. Chem. 2009, 33, 1490-1496.
De i ados BODIPY
89
Esquema 3.4. Reacción de SNA pa a la pos uncionalización de BODIPYs.
Más ecien emen e se han desa ollado eacciones de sus i ución nucleó ila oxida i as de
hid ógeno (ONSH) pa a pode lle a a cabo eacciones de sus i ución nucleó ila sob e las
posiciones C3/C5 de BODIPYs no sus i uidos (Esquema 3.5).
165
Es a me odología supone el
empleo de un agen e oxidan e jun o a la especie nucleó ila y pe mi e ob ene los BODIPYs 3- y
3,5-sus i uidos.
166
Esquema 3.5. Reacción de ONSH pa a la uncionalización de las posiciones C3/C5 de un BODIPY.
Reacciones de condensación de Knoe enagel sob e BODIPYs.
Los BODIPYs que p esen an sus i uyen es me ilo en sus posiciones  son ácilmen e
accesibles sin é icamen e y ab en la posibilidad de emplea eacciones de Knoe enagel pa a
lle a a cabo la pos uncionalización del BODIPY en C3/C5. La acidez de los g upos me ilo en
es as posiciones pe mi e lle a a cabo p ocesos de condensación en medio básico con di e en es
aldehídos a ílicos (Esquema 3.6). Así, es a me odología, desc i a po p ime a ez po el g upo
de Glossman,
167
pe mi e ans o ma los sus i uyen es me ilo en g upos alquenilo y ha sido
ex ensamen e u ilizada pa a la uncionalización de BODIPYs.
168
Esquema 3.6. Condensación de Knoe enagel en medio ácido pa a la pos uncionalización C3/C5 de un
3,5-dime il BODIPY.
A pesa de que las eacciones de Knoe enagel más habi uales se ealizan sob e me ilos en
las posiciones al a de los BODIPYs po su mayo eac i idad, ambién es posible lle a a cabo
es as condensaciones sob e g upos me ilo si uados en o as posiciones del núcleo de BODIPY.41
165
M. Makosza K. Wojciechowski, Chem. Re . 2004, 104, 2631-2666.
166
Algunos ejemplos: a) M. Zhang, E. Hao, J. Zhou, C. Yu, G. Bai, F. Wang, L. Jiao, O g. Biomol. Chem. 2012,
10, 2139-2145; b) R.I. Roacho, A. Me a-Magaña, E. Peña-Cab e a, K. Pannell, O g. Biomol. Chem. 2015,
13, 995-999.
167
H. G. Knaus, T. Moshamme , K. F ied ich, H. C. Kang, R. P. Haughland, H. Glossman, P oc. Na l. Acad.
Sci. U. S. A. 1992, 89, 3586-3590.
168
Algunos ejemplos: a) Y. Zhang, K. Song, S. Tang, L. Ra elo, J. Cusido, C. Sun, H. F. Zhang, F. M. Raymo,
J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12741-12745; b) Y. Zhang, Z. Yang, X. Zheng, L. Yang, N. Song, L. Zhang, L.
Chen, Z. Xie, Dyes Pigm. 2020, 178, 108348-108357.
Capí ulo 3
96
ele adas empe a u as de eacción, que a menudo p o ocan la descomposición pa cial de los
BODIPYs. Además, su quimioselec i idad es di ícil de con ola cuando se emplean de i ados
polihalogenados.35 Es as limi aciones hacen que, habi ualmen e, se sin e icen es e ipo de
de i ados BODIPYs median e p ocesos de p e uncionalización, siendo los más desc i os en
li e a u a aquellos en los que las eacciones de acoplamien o c uzado se lle an a cabo sob e
de i ados halogenados de pi ol.
197
3.3.2. Discusión de esul ados
3.3.2.1. Sín esis.
Teniendo en cuen a los an eceden es an e io men e expues os, en es e apa ado se an a
explo a dos es a egias sin é icas pa a la ob ención de una amilia de meso-H BODIPYs
simé icos y uncionalizados en las posiciones C3/C5 con g upos (he e o)a ilo y e inilo. Además,
es os BODIPYs con a án en su es uc u a con g upos me oxi, ue emen e dado es de elec ones
y anclados di ec amen e a las posiciones C1/C7 del núcleo del luo ó o o, lo que, jun o a la
ex ensión de la conjugación al uncionaliza las posiciones al a, ambién pod ía con ibui a
ob ene BODIPYs con abso ciones y emisiones luo escen es más desplazadas hacia la egión FR
y NIR del espec o elec omagné ico.
Una p ime a es a egia es a á en ocada en la sín esis de los BODIPYs obje i o median e un
p oceso de p e uncionalización, basado en la ealización de eacciones de complejación con
bo o a pa i de los co espondien es dipi ome enos, p e iamen e uncionalizados en al a a
a és de eacciones de acoplamien o c uzado (la sín esis de es os de i ados se de alla en el
Capí ulo 2).
Esquema 3.14. Me odologías sin é icas explo adas pa a la ob ención de meso-H BODIPYs simé icos y -
uncionalizados.
La segunda es a egia sin é ica end á luga po pos uncionalización de un BODIPY 3,5-
dib omado, ob enido po complejación con bo o de la co espondien e dipi ina dib omada,
u ilizando de nue o eacciones de acoplamien o c uzado Suzuki-Miyau a y Sonogashi a.
197
a) A. Bu gha , H. Kim, M. B. Welch, L. H. Tho esen, J. Reibenspies, K. Bu gess, J. O g. Chem. 1999, 64,
7813-7819; b) P. H. Lee, Bull. Ko ean Chem. Soc. 2008, 29, 261-265.

De i ados BODIPY
97
3.3.2.1.1. Sín esis de BODIPYs po p e uncionalización: el uso de dipi ome enos de i a izados
median e eacciones de acoplamien o c uzado como p ecu so es de BODIPYs.
La me odología clásica pa a ob ene BODIPYs adica en la o mación de complejos
dipi ome énicos de bo o median e la eacción de dipi inas con BF3·OE 2 en p esencia de una
base. Median e un p oceso de p e uncionalización sob e los pi oles o los dipi ome enos
p ecu so es, es e mé odo pe mi e ob ene de no o BODIPYs al amen e uncionalizados.
Es a es a egia sin é ica se empleó pa a la ob ención de una amilia de meso-H BODIPYs
simé icos, con di e en e uncionalización en sus posiciones C3/C5, a pa i de los
dipi ome enos 26-28 ob enidos en el Capí ulo 2. Pa a lle a a cabo es as eacciones,
inicialmen e se ealizó una op imización de las condiciones expe imen ales de sín esis, omando
como pun o de pa ida las desc i as en la li e a u a y empeando como p ecu so el
dipi ome eno 25 (p e iamen e desc i o en li e a u a bajo di e en es me odologías sin é icas a
pa i del aldehído 17).122b,159a
De acue do con lo desc i o en la li e a u a, la sín esis de BODIPYs a pa i de dipi ome enos
equie e del empleo en exceso de BF3·OE 2 y ie ilamina.146 Así, inicialmen e, se p obó a lle a
a cabo la eacción de 25 en diclo ome ano y a empe a u a ambien e, empleando BF3·OE 2 (7.4
equi .) y ie ilamina (7.4 equi .) en exceso espec o al dipi ome eno. Sin emba go, al emplea
can idades equi alen es del de i ado de bo o y base, la eacción no se comple ó as 20 ho as.
Solo al añadi can idades c ecien es de es os dos eac i os a lo la go del iempo se log ó la
con e sión comple a de 25 en el BODIPY 32. En 2012, Thompson e al. op imiza on la
me odología adicional de sín esis de BODIPYs, a in de hace la ex ensible pa a la ob ención de
bis(BODIPY)s, demos ando la impo ancia de u iliza una base y de emplea BF3·OE 2 en exceso
espec o a és a pa a que la eacción u iese luga .
198
Teniendo es o en cuen a, se p obó a lle a
a cabo la eacción de complejación con la dipi ina 25 empleando di e en es elaciones de
BF3·OE 2/E 3N, lo que pe mi ió ob ene esul ados más sa is ac o ios. Los mejo es endimien os
se alcanza on al lle a a cabo la eacción de 25, a empe a u a ambien e y du an e 20 ho as, con
BF3·OE 2 (24.0 equi .) y E 3N (14.0 equi .), empleando diclo ome ano anhid o como medio de
eacción (Esquema 3.15). El uso de diclo ome ano anhid o esul ó ambién c ucial pa a log a
buenos endimien os en la eacción de complejación ya que, como demos a on Thompson y su
equipo,
199
el agua pa ece a ec a a la eac i idad del BF3·OE 2, gene ándose complejos menos
ac i os de BF3·H2O que descomponen dando luga a los ácidos bó ico y i luo obó ico que
pueden a ec a a la es abilidad del BODIPY o mado.
Esquema 3.15. Sín esis del BODIPY 32.
198
T. Lund igan, A. E. G. Bake , L. E. Longoba di, T. E. Wood, D. A. Smi hen, S. M. C aw o d, T. S. Came on,
A. Thompson, O g. Le . 2012, 14, 2158-2161.
199
M. H. R. Beh, K. I. B. Douglas, K. T. E. House, A. C. Mu phy, J. S. T. Sinclai , A. Thompson O g. Biomol.
Chem. 2016, 14, 11473-11479.
Capí ulo 3
98
Empleando es as condiciones op imizadas de sín esis se p epa a on los BODIPYs 33-35 a
pa i de las co espondien es dipi inas (Tabla 3.1). Los endimien os ob enidos pa a es a se ie
ue on en e bajos y mode ados, dejando pa en e la sensibilidad de la eacción de complejación
de dipi ome enos con bo o a ac o es elec ónicos y es é icos.
Tabla 3.1. Sín esis de los BODIPYs 33-35, y el BODIPY XXVIII desc i o en li e a u a,54 po complejación
con bo o de los co espondien es dipi ome enos.
En ada
Dipi ome eno
(26, 27, 28)
R1
BODIPY
(33, 34, 35)
Rendimien o (%)a
1
26a
33a
25 [10]b
2
26b
33b
28 [22]b
3
26c
33c
T azas
4
26
33
33 [14]b
5
26g
33g
28 [8]b
6
27a
34a
60 [18]b
7
28a
35a
-c
8
28b
35b
-c
9
VIII
XXVIII
34d
Las eacciones se lle a on a cabo en empleando 0.05-0.08 mmol (20-25 mg) de dipi ome eno. aRendimien o de la
eacción de complejación, as la pu i icación, e e ido al dipi ome eno. bRendimien o global del mé odo de
p e uncionalización, calculado a pa i de la b omo-enamina 16 ( eniendo en cuen a el mé odo más a o able pa a la
o mación del dipi ome eno co espondien e). cLos p oduc os deseados no se aisla on, los c udos de eacción
mos a on una mezcla compleja de p oduc os. dDesc i o en la li e a u a,54 p ocedimien o sin é ico simila al
empleado pa a la se ie de compues os de las en adas 1 a 8.
La in luencia de los ac o es elec ónicos sob e la eacción de o mación de BODIPYs se
obse a cla amen e al analiza los esul ados ob enidos pa a los enil de i ados 33a-c. La
in oducción de un g upo dado en 26b mejo a lige amen e el endimien o en la complejación,
mien as que al in oduci un g upo ex ac o de ca ga, como el g upo i luo ome ilo en 26c,
apenas se ob ienen azas del BODIPY co espondien e. Es os esul ados pueden en ende se
ácilmen e si obse amos el mecanismo p opues o pa a la eacción de complejación de
dipi ome enos con BF3·OE 2 y ie ilamina, que oma como base el abajo publicado po Ma in
e al..
200
200
E. V. Rumyan se , Y. S. Ma in, Russ. J. Gen. Chem. 2019, 89, 2682-2699.
De i ados BODIPY
99
Esquema 3.16. Mecanismo p opues o pa a la sín esis de BODIPYs a pa i dipi ome enos empleando
BF3·OE 2 y ie ilamina.
Teniendo en cuen a el mecanismo p opues o y los esul ados ob enidos, se puede es ablece
que la na u aleza de los sus i uyen es en posiciones al a a ec a no ablemen e el esul ado de la
eacción. Así, la inco po ación de g upos dado es a o ece la o mación del BODIPY al
inc emen a la nucleo ilia de los ni ógenos de los núcleos pi ólicos (En adas 2,4 y 5, Tabla 3.1),
mien as que la p esencia de sus i uyen es acep o es educe la nucleo ilia di icul ando la
complejación (En ada 3, Tabla 3.1). De la misma o ma, el sus i uyen e me oxi en las posiciones
1 y 7 del dipi ome eno a o ece á la o mación del BODIPY.
Además de los ac o es elec ónicos, o o aspec o que hay que ene en cuen a en la
o mación de los BODIPYs es el impedimen o es é ico. Pa a e alua la in luencia de los ac o es
es é icos sob e la eacción de complejación de dipi ome enos con bo o, inicialmen e se lle ó a
cabo un cálculo eó ico de las es uc u as de los dipi ome enos neu os 25, 26a y 27a median e
cálculos DFT ( eo ía del uncional de la densidad) u ilizando el p og ama Gussian09.
201
Las
geome ías de es os sis emas ue on op imizadas a ni el B3LYP/6-31G** en ase gas (Figu a 3.5).
Figu a 3.5. Es uc u as op imizadas po DFT (B3LYP/6-31G**) pa a los dipi ome enos neu os 25, 26a y
27a. Á omos: C, g is cla o; H, blanco; B , g ana e; N, azul; O, ojo.
201
M. J. F isch, G. W. T ucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuse ia, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V.
Ba one, B. Mennucci, G. A. Pe e sson, H. Naka suji, M. Ca ica o, X. Li, H. P. H a chian, A. F. Izmaylo , J.
Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenbe g, M. Hada, M. Eha a, K. Toyo a, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T.
Nakajima, Y. Honda, O. Ki ao, H. Nakai, T. V e en, J. A. Mon gome y, J ., J. E. Pe al a, F. Oglia o, M.
Bea pa k, J. J. Heyd, E. B o he s, K. N. Kudin, V. N. S a o e o , R. Kobayashi, J. No mand, K. Ragha acha i,
A. Rendell, J. C. Bu an , S. S. Iyenga , J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene, J. E. Knox, J. B.
C oss, V. Bakken, C. Adamo, J. Ja amillo, R. Gompe s, R. E. S a mann, O. Yazye , A. J. Aus in, R. Cammi,
C. Pomelli, J. W. Och e ski, R. L. Ma in, K. Mo okuma, V. G. Zak zewski, G. A. Vo h, P. Sal ado , J. J.
Dannenbe g, S. Dapp ich, A. D. Daniels, Ö. Fa kas, J. B. Fo esman, J. V. O iz, J. Cioslowski, D. J. Fox,
Gaussian 09 (Gaussian, Inc., Walling o d CT), 2009.
Capí ulo 3
100
Así, cuando se compa an las dis ancias en e los ni ógenos del núcleo de dipi ome eno pa a
los es compues os se obse a que és as son p ác icamen e idén icas en odos los casos, al igual
que sucede con los ángulos al ededo del enlace me ino de los núcleos de dipi ome eno. Sin
emba go, exis en g andes di e encias al compa a las dis ancias en e los sus i uyen es
pe i é icos de es as dipi inas. Pa a los compues os 26a y 27a las dis ancias en e los ca bonos
en o o de los dos anillos pe i é icos se duplican al pasa de un compues o a o o y, al compa a
las dis ancias en e los á omos de b omo del compues o 25 se obse a que és a es incluso mayo
a la exis en e en e los g upos o-CH enil de 27a. Es as di e encias es uc u ales epe cu i án
di ec amen e sob e los esul ados de la eacción de complejación, ya que la coo dinación del
BF3·OE 2 se e á más a o ecida en aquellos dipi ome enos que p esen en un meno
impedimen o es é ico (25 y 27a). Es o jus i ica ía po qué los endimien os de la eacción se en
no ablemen e inc emen ados pa a la ob ención de los BODIPYs 32 y 34a, en e al es o de los
luo ó o os de la se ie.
Po úl imo, los BODIPYs 35a-b no pudie on se ob enidos y los c udos de eacción, esul an es
de hace eacciona los dipi ome enos 28a-b con BF3·OE 2, mos a on mezclas de p oduc os
muy complejas. Es e esul ado se puede explica po la capacidad de los iazoles pa a coo dina
ácidos de Lewis como el bo o y me ales.
202
Así, la p esencia de 1,2,3- iazoles en los
dipi ome enos, ce canos al cen o de coo dinación del bo o de es os compues os, pod ía
p opo ciona una posición adicional pa a la coo dinación del bo o, pudiéndo és e coo dina se a
los anillos de 1,2,3- iazol y pi ol ecinos, lo que explica ía la complejidad obse ada en los
c udos de eacción de es os p oduc os.
De e minación es uc u al: es udio con o macional en disolución y en es ado sólido.
La ca ac e ización es uc u al de BODIPYs a a és de la espec oscopía de RMN no solo nos
pe mi i á con i ma la ob ención de los p oduc os buscados, sino que, además, p opo ciona á
in o mación pa a el es udio de sus con o maciones en disolución.
Eligiendo como ep esen an e de la se ie de BODIPYs sin e izados el compues o 33 , se lle ó
a cabo su ca ac e ización es uc u al comple a, median e la ealización de expe imen os
monodimensionales de 1H, 13C y 19F de RMN y expe imen os bidimensionales de COSY, HMQC y
HMBC. El esul ado de es os expe imen os se ecoge en la Figu a 3.6.
Tal y como sucede con odos los F-BODIPYs, el espec o de 19F RMN de 33 mues a una señal
con mul iplicidad cuad uple e donde la in ensidad de las señales es 1:1:1:1, lo que se explica
ácilmen e si conside amos que el isó opo más abundan e y ac i o en RMN del bo o es el 11B,
cuyo espín nuclea es 3/2.
El espec o de 13C{1H} RMN de 33 mues a un iple e pa a la señal del C3 del anillo de u ano,
lo que e ela la exis encia de un acoplamien o 13C-19F a a és del espacio. Es e acoplamien o es
indica i o de una elación espacial en e las di e en es subes uc u as molecula es del
luo ó o o, pudiendo explica se po la in e acción di ec a a a és del espacio en e el pa de
elec ones soli a ios del o bi al 2p del lúo y el o bi al σ del CH(3c) del anillo de u ano,
uncionando el p ime o como un dado de elec ones y el segundo como un acep o .
203
202
a) W. Liao, Y. Chen, Y. Liu, H. Duan, J. L. Pe e sen, X. Shi, Chem. Commun. 2009, 6436-6438; b) B. Schulze,
U. S. Schube , Chem. Soc. Re . 2014, 43, 2522-257; c) B. C. Hughes, PhD Thesis, Uni e si y o Tennesse
(EEUU), 2015.
203
F. B. Mallo y, C. W. Mallo y, Coupling h ough space in o ganic chemis y, Enciclopedia o Nuclea
Magne ic Resonance, Wiley, New Yo k, 1996.
De i ados BODIPY
101
Figu a 3.6. Espec os de 1H RMN (300 MHz, CDCl3) (a), 19F RMN (282 MHz, CDCl3) (b) y 13C RMN (75 MHz,
CDCl3) (c) del compues o 33 .
Los acoplamien os en e 13C-19F que se encuen an p óximos debido a la disposición
geomé ica molecula son un enómeno muy conocido y es udiado
204
y, en ocasiones, han sido
u ilizados como he amien a pa a es udia las con o maciones molecula es de compues os
o gánicos,
205
en e ellos BODIPYs
206
,
207
y aza-BODIPYs.
208
El núme o de señales obse adas en los
espec os de 1H y 13C de RMN del BODIPY 33 e ela que es un sis ema simé ico, po lo que, al
se esencialmen e plano, se pueden o mula dos posibles con o maciones pa a es e luo ó o o:
syn/syn y an i/an i (Figu a 3.7). Sin emba go, la exis encia de un acoplamien o espín-espín a
a és del espacio en e el 13C(C3) del u ano pe i é ico y el 19F del núcleo del BODIPY, indica que
exis e una cla a p oximidad espacial en e es os dos g upos molecula es, lo que pe mi e conclui
que la con o mación p e e ida de es e BODIPY en clo o o mo se á la an i. Es a con o mación,
204
a) R. H. Con e as, C. G. Gi ibe , M. A. Na iello, J. Pé ez, I. D. Rae, J. A. Weigold, Aus . J. Chem. 1985, 38,
1779-1784; b) L. C. Hsee, D. J. Sa della, Magn. Reson. Chem. 1990, 28, 688-692; c) L. Shimoni, H. L. Ca ell,
J. P. Gluske , M. M. Coombs, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8162-8165.
205
Algunos ejemplos: a) F. R. Je ome, K. L. Se is, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 5896-5908; b) P. Szczecinski,
J. Zacha a, J. O ganome . Chem. 1993, 447, 241-249; c) T. Miyake, Y. Koyama, Ca bohyd . Res. 1994, 258,
11-26; d) K. Ma suba a, A. Oba, U. Yoshihi o, Magn. Reson. Chem. 1998, 36, 761-765.
206
a) J. Chen, J. Reibenspies, A. De ecskei-Ko acs, K. Bu gess, Chem. Commun. 1999, 2501-2502; b) X. Xie,
Y. Yuan, R. K üge , M. B ö ing, Magn. Reson. Chem. 2009, 47, 1024-1030.
207
A. V. A onin, I. A. Ushako , D. V. Pa lo , O. V. Pe o a, L. N. Sobenina, A. I. Mikhale a, B. A. T o imo ,
J. Fluo . Chem. 2013, 145, 51-57
208
Q. Bellie , F. Dalie , E. Jeanneau, O. Mau y, C. And aud, New J. Chem. 2012, 36, 768-773.

Capí ulo 3
102
además, se ía la más a o able al minimiza las epulsiones elec oes á icas en e los
he e oá omos del anillo de u ano pe i é icos y los á omos de lúo del núcleo de BODIPY.
Figu a 3.7. Con o maciones p opues as pa a el BODIPY simé ico 33 .
Una ez es udiado es e enómeno pa a el compues o 33 , se p ocedió a analiza los espec os
de 13C RMN del es o de BODIPYs de la amilia. Excep o pa a los compues os 33b y 34a, los
espec os de 13C{1H} e ela on la p esencia de una señal de ca bono con mul iplicidad de
iple e. Es o demues a que exis e una in e acción espacial en e los á omos de lúo y los
g upos CH (en o o pa a los anillos de enilo y en be a pa a los he e ocíclicos) de los a ilos
pe i é icos, así como la p e e encia po una con o mación en disolución an i/an i ambién en el
caso del compues o 33g. Las cons an es de los acoplamien os en e 13C-19F ue on analizadas
pa a la se ie de BODIPYs sin e izados, obse ándose los mayo es alo es pa a los BODIPYs 33
(JCFTS = 8.9 Hz)
209
y 33g (JCFTS = 8.0 Hz), con anillos de u ano y io eno pe i é icos espec i amen e;
y los más bajos pa a los enil de i ados, 33a (JCFTS = 3.8 Hz) y 33c (JCFTS = 3.9 Hz). Los alo es
egis ados es án de acue do con los esul ados ob enidos pa a compues os simila es po
T o imo e al. Es os au o es jus i icaban los meno es alo es de es as cons an es de
acoplamien o a a és del espacio pa a BODIPYs que enían enilos pe i é icos debido a que
es os anillos a omá icos ienen una mayo elocidad de o ación en disolución que los anillos
he e cíclicos. Además, es e ipo de luo ó o os ambién p esen an una meno plana idad en su
es uc u a, ya que los anillos enílicos pe i é icos se disponen con mayo es ángulos de o sión
espec o al núcleo del luo ó o o que los anillos he e ocíclicos po su mayo demanda
es é ica.206,207 Po o o lado, al y como les sucedía a es os au o es, no ue posible encon a es e
ipo de in e acciones espín-espín a a és del espacio en e 1H-19F pa a nues os BODIPYs.
Con ines compa a i os se lle ó a cabo la ca ac e ización y asignación comple a, así como el
análisis con o macional, pa a la dipi ina 26 , p ecu so a del BODIPY 33 . El es udio se lle ó a
cabo median e la ealización de expe imen os monodimensionales de 1H y 13C de RMN y
expe imen os bidimensionales de COSY, HMQC, HMBC. Es e es udio de RMN apo ó
in o mación sob e la es uc u a de la dipi ina ya que el núme o de señales obse adas en los
espec os de 1H y 13C de RMN indicaba que 26 , como sucedía con el BODIPY 33 , es un p oduc o
simé ico. Además de es os expe imen os, se ealizó un NOESY, que mues a las señales debidas
a in e acciones en e p o ones que es án espacialmen e p óximos, pa a lle a a cabo el es udio
con o macional de es e compues o. El NOESY del compues o 26 en clo o o mo (Figu a 3.8.c)
e eló que no solo exis en in e acciones en e los p o ones colindan es del anillo de u ano, sino
que exis e una ue e in e acción a a és del espacio en e los p o ones Hc y Hg (NH), lo que
pe mi e conclui que la con o mación más a o able en clo o o mo pa a es e compues o es, al
igual que sucedía en el BODIPY 33 , aquella en la que los anillos pe i é icos de u ano se
209
Ve “Glosa io de ab e ia u as”: JCFTS es la no ación habi ualmen e empleada en la li e a u a pa a habla
de un acoplamien o a a és del espacio ( h ough he space, TS) en e un á omo de ca bono y o o de
lúo .
De i ados BODIPY
103
encuen an gi ados hacia el ex e io (con o mación an i/an i) minimizando las epulsiones
elec os á icas.
Figu a 3.8. Espec os de 1H RMN (300 MHz, CDCl3) (a), 13C RMN (75 MHz, CDCl3) (b) y NOESY (CDCl3) de
26 .
La ob ención de las es uc u as de ayos X de algunos de los BODIPYs sin e izados ha
pe mi ido ex ende el es udio con o macional de es os compues os ambién al es ado sólido.
Las es uc u as en es ado sólido de los compues os 32, 33a, 34a y 33g (es e compues o mues a
dos es uc u as equip obables en es ado sólido, con con o maciones an i/an i y syn/syn) se
ob u ie on median e di acción de ayos X de monoc is al. Los c is ales de es os compues os se
consiguie on median e e apo ación len a, a empe a u a ambien e, a pa i de las disoluciones
en clo o o mo de los co espondien es compues os. Las es uc u as ob enidas pa a es os
compues os se mues an en la Figu a 3.9.
Capí ulo 3
104
Figu a 3.9. Es uc u as en es ado sólido de los BODIPYs 32, 33a, 34a y 33g. Á omos: C, g is cla o; O, ojo;
N, azul; B, ama illo; F, e de cla o; B , g ana e; H, blanco; S, na anja.
Las es uc u as en es ado sólido de es os compues os e elan que, como es habi ual pa a
es e ipo de luo ó o os,
210
,
211
el núcleo base del BODIPY o ma una es uc u a policíclica
usionada esencialmen e plana, donde los á omos de lúo apa ecen dispues os en un plano
pe pendicula debido a la endencia del bo o a p esen a una con igu ación e aéd ica (ángulos
F-B-F al ededo de los 110o). Además, como se obse a en la Tabla 3.2, odos los compues os
p esen an unas dis ancias simila es en el núcleo icíclico de BODIPY: dis ancias medias de 1.56
Å pa a los enlaces B-F, p opias de la deslocalización de ca ga posi i a, y de 1.38 Å pa a los enlaces
B-F; coincidiendo con el pa ón ípico obse ado pa a es e ipo de sis emas.161a,211 No obs an e,
los compues os 33a y 33g p esen an ángulos del cen o de coo dinación N1-B1-N2 un poco más
abie os de lo habi ual. Es a mayo ape u a del ángulo puede debe se a un in en o de minimiza
las epulsiones es é icas molecula es, ya que en es os compues os los anillos a omá icos
pe i é icos es án muy p óximos en e sí y ce ca del pun o de coo dinación del g upo BF2.
Asimismo, es e hecho ambién pod ía jus i ica po qué los anillos a omá icos en al a de 33a y
33g ompen la plana idad de la es uc u a y apa ecen lige amen e gi ados, en di ecciones
opues as, espec o al núcleo base del BODIPY. La magni ud del gi o de los anillos a omá icos
pe i é icos en es os BODIPYs puede e alua se a a és de los ángulos de o sión, más ele ados
en el caso de 33a debido, p obablemen e, a la mayo demanda es é ica de los anillos de enilo
en e a los de io eno.208 Es os ángulos de o sión ambién se midie on en el compues o 34a,
esul ando mucho más pequeños que pa a 33a y 33h po la mayo ape u a del sis ema, debido
a la p esencia de los g upos e inil in e medios.
210
L. Jiao, W. Pang, J. Zhou, Y. Wei, X. Mu, G. Bai, E. Hao, J. O g. Chem. 2011, 76, 9988-9996.
211
L. Jiao, C. Yu, J. Wang, E. A. B iggs, N. A. Besley, D. Robinson, M. J. Ruedas-Rama, A. O e, L. C o e o,
E. M. Tala e a, J. M. Ál a ez-Pez, M. Van de Auwe ae , N. Boens, RSC Ad . 2015, 5, 89375-89388.
De i ados BODIPY
105
Tabla 3.2. Dis ancias y ángulos más ele an es de las es uc u as en es ado sólido de los BODIPYs 32, 33a,
34a y 33g.
Dis ancias y ángulos
32
33a
33g
34a
d (N1-B1) / Å
1.568
1.559
1.557
1.56
d (N2-B1) / Å
1.577
1.567
1.560
1.553
d (B1-F1) / Å
1.385
1.379
1.388
1.391
d (B1-F2) / Å
1.378
1.392
1.383
1.385
d (C4-N1) / Å
1.343
1.361
1.362
1.368
d (C11-N2) / Å
1.352
1.360
1.365
1.363
d (CA -F) Å
-
2.990/3.203
(C19-F1/C19-F2)
2.860 (an i)
(C17-F1)
4.376/4.300
(C23-F1/C23-F2)
d (CA -F) Å
-
2.921/3.341
(C17-F1/C17-F2)
3.002 (an i)
(C13-F2)
5.208/5.160
(C19-F1/C19-F2)
Ángulo (C4-N1-B1) / o
128.0
128.57
129.24
127.6
Ángulo (C11-N2-B1) / o
128.2
129.97
129.64
126.5
Ángulo (N1-B1-N2) / o
105.0
108.21
108.29
106.1
Ángulo (F1-B1-F2) / o
110.6
110.94
109.72
110.0
Á. To sión (CA -CqA -C4-N1) / o
-
53.56
(C19-C18-C4-N1)
29.33 (an i)
(C17-C16-C4-N1)
-20.41
(C23-C22-C4-N1)
Á. To sión (CA -CqA -C11-N2) / o
-
-37.36
(C17-C12-C11-N2)
13.88 (an i)
(C13-C12-C11-N2)
2.57
(C19-C14-C11-N2)
Po o o lado, se es udia on las dis ancias en e los á omos de ca bono en o o, de los anillos
de io eno y enilo pe i é icos, y los á omos de lúo del cen o BF2 en las es uc u as en es ado
sólido de los compues os 33a y 33g (en su con o mación an i). Las educidas dis ancias
obse adas en e es os g upos pe mi en en ende po qué ienen luga en disolución los
acoplamien os espín-espín a a és del espacio en e 13C y 19F.208,206
3.3.2.1.2. Sín esis de BODIPYs po pos uncionalización empleando eacciones de
acoplamien o c uzado.
La ob ención de meso-H BODIPYs con uncionalización 3,5-(he e o)a il o e inila il no solo es
posible median e la complejación di ec a de las co espondien es dipi inas, p e iamen e
uncionalizadas, sino que ambién puede consegui se median e la pos uncionalización. Una de
las me odologías más habi uales pa a sin e iza es e ipo de de i ados po pos uncionalización
implica la ealización de eacciones de acoplamien o c uzado ca bono-ca bono sob e BODIPYs
halogenados. Así, a pa i del 3,5-dihaloBODIPY 32 es posible lle a a cabo una ica de i a ización
del núcleo del luo ó o o empleando eacciones de Suzuki-Miyau a y Sonogashi a (Esquema
3.17).
Esquema 3.17. Sín esis de BODIPYs -sus i uidos median e pos uncionalización: eacciones de
acoplamien o c uzado sob e el dihalo-BODIPY 32.
Capí ulo 3
112
Figu a 3.14. Espec os de emisión de luo escencia del es udio de sol a oc omismo de los BODIPYs 32, 33
y 34. Las o og a ías ue on omadas bajo i adiación UV- isible de 366 nm y de izquie da a de echa son:
diclo ome ano, DMSO, 1,4-dioxano, me anol, hexano, olueno y clo o o mo (excep o pa a el BODIPY 35c
que el o den es: diclo ome ano, clo o o mo, 1,4-dioxano, DMSO, me anol, olueno y hexano).
Aunque no es posible obse a a simple is a una co elación en e las p opiedades del
disol en e y los pa áme os o o ísicos de la se ie de BODIPYs es udiada ( esumen de los
p incipales pa áme os o o ísicos de los BODIPYs 32, 33 y 34 en la Table 9 de la “Supplemen a y
In o ma ion”), si es posible obse a las a iaciones espec oscópicas exis en es en e los
di e en es compues os, debidas a cambios es uc u ales y e ec os elec ónicos, en cualquie a
de los disol en es analizados, iéndose más o menos ma cadas en algunos de ellos.

De i ados BODIPY
113
Pa a de e mina cómo puede es a in luyendo el disol en e en las ca ac e ís icas o o ísicas
de los BODIPYs es udiados, es posible emplea modelos ma emá icos que pe mi en es ablece
una elación en e los pa áme os o o ísicos del luo ó o o y las dis in as p opiedades del
disol en e. Aunque exis en múl iples modelos, los más igu osos son aquellos que emplean
ap oximaciones mul ipa amé icas y de e minan los e ec os del disol en e a a és de un
análisis de eg esión lineal mul i a ian e haciendo uso de escalas empí icas. Las escalas más
habi ualmen e empleadas pa a e alua los e ec os de sol a oc omismo en BODIPYs son las
desc i as po Kamle y Ta , basadas en in e acciones ácido-base a a és de enlaces de
hid ógeno;
218
y las desc i as po Ca alán e al., basadas en in e acciones no especí icas solu o-
disol en e.
219
Las p ime as incluyen como pa áme os la acidez (), basicidad () y la
pola izabilidad/pola idad del disol en e (*), mien as que las de Ca alán incluyen la acidez (SA),
basicidad (SB) y la pola idad, di idida en dipola idad (SdP) y pola izabilidad (SP). La Tabla 3.6
ecopila los alo es de es os pa áme os pa a las escalas de Kamle -Ta
220
y de Ca alán
221
pa a
los disol en es empleados en es e es udio.
Tabla 3.6. Pa áme os de las escalas de Kamle -Ta y Ca alán pa a los disol en es empleados en el es udio
de sol a oc omismo.
Disol en e
Kamle -Ta
Ca alán



SP
SdP
SB
SA
Tolueno
0
0.11
0.54
0.782
0.284
0.128
0
Diclo ome ano
0.13
0.10
0.82
0.761
0.769
0.178
0.04
Clo o o mo
0.20
0.10
0.58
0.783
0.614
0.071
0.047
1,4-dioxano
0
0.37
0.55
0.737
0.312
0.4444
0
Me anol
0.98
0.66
0.60
0.608
0.904
0.545
0.605
DMSO
0
0.76
1
0.830
1
0.647
0.072
Teniendo es o en cuen a, el e ec o del disol en e sob e una p opiedad o o ísica obse able
en un disol en e conc e o (y) puede de e mina se ma emá icamen e a a és de las eg esiones
lineales de mínimos cuad ados que se ajus an a las ecuaciones:
222
y = y0 + C + C + C (Kamle -Ta ) Ecuación 3.1.
y = y0 + CSASA + CSBSB + CSdPSdP + CSPSP (Ca alán) Ecuación 3.2.
En ellas, y0 ep esen a la p opiedad isicoquímica de in e és en ase gas, Ci son los coe icien es
de eg esión que desc iben la sensi i idad de la p opiedad o o ísica y a los di e en es
mecanismos de in e acción solu o-disol en e, y {,  *} o {SA, SB, SdP, SP} son los pa áme os
de disol en e independien es (índices) eniendo en cuen a di e en es ipos de in e acciones
solu o-disol en e.
218
a) M. J. Kamle , R. W. J. Ta , J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 377-382; b) R. W. J. Ta , M. J. Kamle , J. Am.
Chem. Soc. 1976, 98, 2886-2894.
219
J. Ca alán, V. López, P. Pé ez, R. Ma in-Villamil, J. G. Rod íguez, Ann. Liebigs 1995, 241-252.
220
Y. Ma cus, Chem. Soc. Re . 1993, 409-416.
221
J. Ca alán, J. Phys. Chem. B 2009, 113, 5951-5960.
222
L. C. Dias de Rezende, M. Menezes Vaide go n, J. C. Biazzo o Mo aes, F. da Sil a Eme y, J. Fluo esc.
2014, 24, 257-266.
Capí ulo 3
114
Pa a analiza qué p opiedades del disol en e son las que más in luencia ienen sob e las
ca ac e ís icas o o ísicas de los los BODIPYs 32, 33 y 34, se emplea on las ap oximaciones
ma emá icas mul ipa amé icas. Las p opiedades o o ísicas obse ables (y) analizadas pa a es a
se ie de compues os ue on los máximos de abso ción y emisión ( ela i os a las bandas S0-S1 y
S1-S0, espec i amen e) y los desplazamien os de S okes (), odos ellos exp esados en alo es
de núme o de ondas (cm-1). Es os pa áme os o o ísicos expe imen ales se ajus a on de
acue do a las Ecuaciones 3.1 y 3.2 de los modelos de Kamle -Ta y Ca alán, empleando los
alo es de sus escalas pa amé icas (Tabla 3.6), a a és de una eg esión de mínimos cuad ados
con el so wa e O igin 2016. Los esul ados ob enidos pa a modelos de es (Kamle -Ta ) y
cua o desc ip o es (Ca alán) se ecogen en la Tabla 3.7.
Tabla 3.7. Reg esiones lineales de acue do con las ap oximaciones de Kamle -Ta y Ca alán.
P opiedad
o o ísica (y)
Ajus e con Kamle -Ta
Ajus e con Ca alán
y0
C
C
C
R2
y0
CSP
CSdP
CSB
CSA
R2
32
abs / cm-1
20305.28
276.14
-30.96
28.27
0.84
21843.94
-2065.36
194.42
-30.9
-282.92
0.99
em / cm-1
1959.72
160.41
117.96
-112.15
0.55
21717.79
-2975.87
220.56
180.42
-731.16
0.97
 / cm-1
709.56
115.73
-148.92
140.43
0.52
126.15
910.51
-26.14
-211.32
448.24
0.82
33a
abs / cm-1
19196.19
500.64
-45.57
-136.17
0.3
22977.81
-5045.87
-63.86
-18.69
3632.71
0.99
em / cm-1
17901.96
191.63
34.18
-196.17
0.25
20159.98
-306.03
-165.04
80.63
2664.18
0.99
 / cm-1
1294.24
309
-79.76
60.0
0.6
2817.82
-1985.84
101.17
-99.32
968.53
0.99
33b
abs / cm-1
18553.46
1183.19
126.35
-256.08
0.55
20470.62
-2500.99
-207.23
-109.46
3052.94
0.89
em / cm-1
17342.25
945.47
0.34
-348.52
0.78
18875.85
-2021.76
-309.02
-270.35
3367.49
0.98
 / cm-1
1211.21
237.72
126.01
92.44
0.47
1594.77
-479.22
101.79
160.88
-314.55
0.75
33c
abs / cm-1
19169.49
170.01
-62.92
-59.96
0.26
20418.8
-1718.13
39.25
-31.61
-265.08
0.89
em / cm-1
17724.16
191.72
-218.49
89.44
0.33
18833.38
-1442.49
108.76
-221.26
-231.19
0.95
 / cm-1
1445.33
-21.71
155.57
-149.4
0.62
1585.42
-275.64
-69.51
189.65
-33.89
0.84
33
abs / cm-1
17029.91
212.48
27.81
-129.57
0.77
18554.64
-2127.11
107.49
28.37
-316.74
0.99
em / cm-1
16572.83
243.95
-81.95
-152.96
0.91
17780.87
-1685.02
57.7
-141.76
-105.73
0.99
 / cm-1
457.08
-31.47
109.75
23.38
0.73
773.76
-442.09
49.78
170.13
-211
0.96
33g
abs / cm-1
17091.94
284.71
-175.55
-9.43
0.6
19376.58
-3041.53
105.56
-166.28
977.5
0.99
em / cm-1
16579.91
-46.89
-84.79
-211.96
0.77
17728.5
-1610.72
-150.81
-44.74
1038.91
0.99
 / cm-1
512.03
331.61
-90.75
202.53
0.82
1648.08
-1430.81
256.38
-121.53
-61.41
0.99
34a
abs / cm-1
17103.57
-64.89
-66.65
-79.68
0.49
18358.19
-1764.96
100.8
10.25
-715.03
0.99
em / cm-1
16561.06
230.73
12.8
-80.06
0.92
1746.06
-1250.91
59.89
-25.12
2.64
0.99
 / cm-1
542.51
-295.42
-79.46
0.38
0.98
889.12
-514.06
40.91
35.37
-717.67
0.99
De i ados BODIPY
115
34c
abs / cm-1
18128.98
33.78
353.65
89.66
0.99
17730.1
544.35
31.72
391.23
243.32
0.99
em / cm-1
17881.79
206.18
-47.74
-108.35
0.97
18519.99
-894.61
25.77
-120.45
87.22
0.96
 / cm-1
247.18
-172.39
401.39
198.01
0.99
-789.88
1438.97
5.94
511.69
156.11
0.99
P opiedad
o o ísica (y)
y0
C
C
C
R2
y0
CSP
CSdP
CSB
CSA
R2
Ajus e con Kamle -Ta
Ajus e con Ca alán
Los alo es de R2 son una medida es adís ica de la bondad del ajus e pa a modelos de
eg esión lineal. Es e pa áme o es adís ico indica el po cen aje de la a ianza en la a iable
dependien e que las a iables independien es explican colec i amen e, de al mane a que,
cuan o mayo sea el alo de R2, mejo se ajus a á el modelo de eg esión a lo obse ado
expe imen almen e. Conside ando es o, se puede obse a cómo, pa a odos los pa áme os
o o ísicos e aluados, los mejo es ajus es se consiguen con el modelo de cua o desc ip o es de
Ca alán, mien as que empleando la ap oximación de Kamle -Ta se ob ienen habi ualmen e
modelos no es adís icamen e álidos.
Median e el análisis de las ecuaciones ob enidas al aplica la ap oximación de Ca alán, es
posible iden i ica la pola izabilidad y la acidez del disol en e como los pa áme os del
disol en e más in luyen es sob e las p opiedades espec oscópicas es udiadas pa a los BODIPYs
32, 33 y 34, aunque pa a algunos de es os luo ó o os se obse a on cie as pa icula idades.
Pa a el compues o 32, los g andes alo es nega i os de los coe icien es CSA y, especialmen e,
de CSP, explica án los desplazamien os ba oc ómicos de los máximos de abso ción y emisión
cuando se inc emen a la pola izabilidad o la acidez del disol en e. Con a iamen e, el empleo
de disol en es con mayo pola izabilidad o acidez epe cu i á en la ob ención de un meno
desplazamien o de S okes pa a es e compues o.
En cuan o al BODIPY 33a, los mayo es e ec os de sol a oc omismo en los espec os de
abso ción y en el desplazamien o de S okes es a án egidos p incipalmen e po la pola izabilidad
del disol en e (como CSP es g ande y nega i o, cuan o mayo sea la pola izabilidad del
disol en e, mayo se á el desplazamien o hacia el ojo obse ado pa a los máximos de las
bandas de abso ción y meno el desplazamien o de S okes), mien as que en la emisión de
luo escencia es a á mayo i a iamen e con olada po la acidez del disol en e (como CSA es
g ande y posi i o, cuan o mayo sea la acidez de un disol en e, mayo se á el desplazamien o
hipsoc ómico del máximo de las bandas de emisión). Po o o lado, pa a el luo ó o o 33b, los
alo es g andes y posi i os de CSA pe mi en explica los desplazamien os hipsoc ómicos de los
máximos de abso ción y emisión cuando se emplean disol en es con mayo acidez, aunque es e
e ec o puede e se ebajado al emplea disol en es con ele ada pola izabilidad, ya que el
ele ado alo nega i o de CSP puede p omo e desplazamien os hacia el ojo de los máximos de
es as bandas. En cuan o al desplazamien o de S okes, en es e caso es a á esencialmen e egido
po la pola izabilidad del disol en e y su acidez (pa a ambos casos se ob u ie on coe icien es
con alo es g andes y nega i os), de mane a que cuan o mayo sea la pola izabilidad y acidez
de un disol en e meno se á el desplazamien o de S okes.
Capí ulo 3
116
En los compues os 33c, 33 y 33g se obse a como la pola izabilidad del disol en e es la
p incipal p opiedad esponsable de los e ec os de sol a oc omismo sob e los máximos de
abso ción y emisión, y sob e el desplazamien o de S okes. Los ele ados alo es nega i os del
coe icien e CSP indican que cuan o mayo sea la pola izabilidad del disol en e mayo es se án los
desplazamien os ba oc ómicos obse ados. No obs an e, la acidez y basicidad del disol en e
ambién end án cie a in luencia en el sol a oc omismo de es os BODIPYs.
Po úl imo, pa a el BODIPY 34a la pola izabilidad es la mayo esponsable de los e ec os del
disol en e sob e los máximos de abso ción y emisión: disol en es con g an pola izabilidad
p omue en desplazamien os hacia el ojo de los máximos de abso ción y emisión debido a los
alo es de CSP g andes y nega i os; mien as que la acidez se á la ca ac e ís ica del disol en e
más in luyen e en el desplazamien o de S okes (a mayo acidez del disol en e se obse a á un
meno desplazamien o de S okes). El BODIPY 34c mos a á un compo amien o di e en e al
es o de compues os de la se ie. En el caso de es e luo ó o o, aunque la pola izabilidad del
disol en e se á la p opiedad dominan e en los e ec os de sol a oc omismo, pa a los máximos
de abso ción y el desplazamien o de S okes se obse a un alo g ande y posi i o de CSP, lo que
implica que cuan o mayo sea la pola izabilidad de un disol en e mayo es desplazamien os
hacia el azul se obse a án; mien as que en el caso de la emisión CSP end á un alo g ande y
nega i o que p omo e á el e ec o con a io (a mayo pola izabilidad del disol en e mayo es
desplazamien os hacia el ojo).
3.3.2.3. P opiedades elec oquímicas
Los BODIPYs han a aído du an e los úl imos años la a ención de los químicos, no solo po
sus buenas p opiedades óp icas, sino ambién po su po encial aplicación en p ocesos
elec oquímicos. Es os luo ó o os mues an habi ualmen e una química edox e e sible en
disol en es ap ó icos y excelen es es abilidades en e a los p ocesos de oxidación y
educción.
223
Además, sus p opiedades edox pueden se moduladas ácilmen e median e la
sus i ución de su núcleo base.
224
De es a mane a, comp ende cómo a ec an es as a iaciones
en las p opiedades elec oquímicas de es e ipo de compues os es de g an u ilidad pa a diseña
sis emas más complejos que puedan emplea se como nue os ma e iales con aplicación en
p ocesos de ans o mación ene gé ica, como ba e ías de lujo edox o ca alizado es
conmu ables.
225
Pe siguiendo es e obje i o, en colabo ación con el g upo del P o s. He as y Colina de la
Uni e sidad de Bu gos, se han ealizado di e en es es udios espec oelec oquímicos pa a
in es iga en p o undidad los p ocesos de ans e encia de elec ones y la química edox de los
BODIPYs 33b y 33c, do ados con sus i uyen es de di e en e na u aleza elec ónica en las
posiciones C3/C5 del núcleo del luo ó o o. Así, a a és de es a écnica, que combina la
elec oquímica y la espec oscopía, se pod án de e mina no solo las p opiedades
elec oquímicas de es os luo ó o os, analizando las di e encias exis en es en e ambos; sino
223
H. Qui, J. J. Teesdale, R. C. Pupillo, J. Rosen hal, A. J. Ba d, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 13558-13566.
224
a) A. B. Neponmyashchii, A. J. Ba d, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 1844-1853; b) B. L. Thompson, Z. Heiden,
Redox Chemis y o BODIPY Dyes, BODIPY Dyes - A P i ilege Molecula Sca old wi h Tunable P ope ies,
(Ed. J. Bañuelos-P ie o, R. Sola Llano), In echOpen, 2018, DOI: 10.5772/in echopen.79704.
225
Ejemplos: a) N. Heiland, C. Cida e , C. Roh , M. Piescheck, J. Ah ens, M. B ö ing, U. Sch öde
ChemSusChem. 2017, 10, 4215-4222, b) V. Blanco, D. A. Leigh, V. Ma cos, Chem. Soc. Re . 2015, 44, 5341-
5370.
De i ados BODIPY
117
ambién es udia las a iaciones en sus espec os de abso ción y emisión de luo escencia como
consecuencia de los p ocesos de oxidación o educción.
Figu a 3.15. BODIPYs del es udio espec oelec oquímico.
Pa a inicia es e es udio, en p ime luga , se de e mina on las p opiedades o o ísicas de los
BODIPYs 33b y 33c. En gene al, es as p opiedades ya han sido desc i as con de alle en el Capí ulo
2, sección “3.3.2.2. P opiedades o o ísicas”, de la p esen e memo ia; pe o en es e epíg a e, a
in de acili a la in e p e ación de los expe imen os espec oelec oquímicos, se incluyen las
ca ac e ís icas espec ales de abso ción y emisión de luo escencia de los dos compues os de
es udio en ace oni ilo (Figu a 3.16 y Tabla 3.8).
Los espec os de abso ción de los BODIPYS 33b y 33c (Figu a 3.16), mues an bandas
p incipales debidas a las ansiciones elec ónicas en e los es ados S0-S1. Además, a meno
longi ud de onda, es posible obse a ambién pa a ambos de i ados un conjun o de bandas
debidas a las ansiciones elec ónicas en e el es ado undamen al (S0) y o os ni eles
elec ónicos más ene gé icos (S2, S3…Sn). Po o o lado, los espec os de emisión de luo escencia
de es os BODIPYs mues an bandas espec ales que son imagen especula de las bandas
p incipales de abso ción y que se deben a la ansición en e los es ados elec ónicos S1-S0 de
los compues os.
Figu a 3.16. Espec os de abso ción UV- isible (línea sólida) y emisión de luo escencia (línea discon inua)
de los BODIPYs 33b y 33c en ace oni ilo a 10 M. Las o og a ías ue on omadas con luz ambien e
(izquie da) y bajo i adiación UV- isible de 366 nm (de echa).
Al igual que sucedía en clo o o mo, sección “3.3.2.2. P opiedades o o ísicas”, las bandas de
abso ción y emisión de luo escencia en ace oni ilo del compues o 33b, que p esen a g upos
ue emen e dado es de elec ones en su es uc u a, apa ecen desplazadas ba oc ómicamen e
espec o a las del de i ado 33c, que p esen a g upos acep o es en su es uc u a. Además, en
es e disol en e ambos BODIPYs ambién p esen an desplazamien os de S okes supe io es a lo
habi ualmen e obse ado pa a es e ipo de sis emas, como sucedía en o os disol en es
analizados p e iamen e. Po úl imo, cabe indica que el endimien o cuán ico de luo escencia
calculado pa a es os luo ó o os en ace oni ilo es muy ele ado, siendo incluso supe io al
egis ado en clo o o mo.

Capí ulo 3
118
Tabla 3.8. Espec oscopía de abso ción y emisión de luo escencia de los BODIPY 33b y 33c en ace oni ilo
a 10 M.
Compues o
abs / nm (

 105 M-1 cm-1)
em / nm
Desplazamien o
de S okesa / nm
Fb
33b
534 (0.937), 354 (0.117), 300 (0.219)
577
43
0.94
33c
518 (0.940), 371 (0.058)
558
40
0.88
Los espec os ue on egis ados co esponden a disoluciones 10 M en ace oni ilo de los BODIPYs es udiados. En
neg i a apa ecen señalados los alo es máximos de abso ción y emisión son ela i os a las ansiciones S0-S1
(abso ción) y S1-S0 (emisión de luo escencia). En los espec os de emisión de luo escencia se empleó como longi ud
de onda de exci ación el alo de la abs,máx. aPa a calcula el desplazamien o de S okes se es a on las longi udes de
onda máximas de abso ción a las de emisión. bEl endimien o cuán ico se midió en un luo íme o con es e a
in eg ado a (mé odo absolu o) pa a disoluciones de los compues os con una abso ción in e io a 0.1 a.u., el e o de
es as medidas es de ±0.02.
El es udio espec oelec oquímico de los BODIPYs 33b y 33c se lle ó a cabo de un modo
simila pa a ambos, únicamen e a iando el ango de po encial del ba ido ol ampe omé ico.
En es e es udio se ealiza on simul áneamen e expe imen os de ol ampe ome ía cíclica y
abso ción molecula en el UV- isible o emisión o oluminiscen e pa a ambos compues os. Es os
expe imen os se lle a on a cabo de acue do con las condiciones de abajo y el disposi i o
expe imen al desc i o en la sección “V.5. Spec oelec ochemical expe imen s.” de la pa e
expe imen al de es a esis.
En p ime luga , se p esen a el es udio espec oelec oquímico ealizado pa a el BODIPY 33b.
Pa a el es udio espec oelec oquímico de es e compues o, los ba idos ol ampe omé icos se
ealiza on empezando a un po encial donde la molécula no su e ningún p oceso de oxidación
o educción, +0.56 V espec o al pa e oceno/ e ocenio (Fc/Fc+). El ba ido se lle ó a cabo en
di ección anódica inicialmen e, pa a isualiza p ime o el p oceso de oxidación y pos e io men e
el de educción. El ol ampe og ama cíclico (CV) de 33b mues a dos p ocesos cuasi- e e sibles,
uno en la egión anódica y o o en la egión ca ódica (Figu a 3.17). En la egión anódica se
obse a la oxidación del BODIPY 33b a +0.56 V y su pos e io educción a +0.46 V. Po o o lado,
en la egión ca ódica se obse a la educción de 33b a -1.54 V y su pos e io oxidación a -1.46 V.
En gene al, los BODIPYs pueden su i p ocesos de oxidación y educción a po enciales que
dependen no ablemen e de ipo y g ado de uncionalización. El p oceso más p obable, según se
encuen a desc i o en bibliog a ía, es el de educción has a la o mación de un anión adical,
que e e siblemen e se oxida has a ecupe a la es uc u a o iginal del BODIPY. Con a iamen e,
la oxidación de es as moléculas supone la elec ogene ación de un ca ión adical, que al igual
que ocu e en egiones ca ódicas, es suscep ible de se educido e e siblemen e.224 Teniendo
es o en cuen a, el p oceso obse ado en la Figu a 3.17, cuyo po encial no mal de educción es
+0.51 V, co esponde ía con la gene ación del ca ión adical del BODIPY 33b, mien as que el
p oceso que p esen a un po encial no mal de educción de -1.50 V co esponde ía con la
o mación del anión adical de dicho compues o.
De i ados BODIPY
119
Figu a 3.17. CV del BODIPY 33b du an e su oxidación y pos e io educción
Simul áneamen e al egis o de la a iación de la in ensidad de co ien e du an e el ba ido
de po encial se ha egis ado la e olución de los espec os de abso ción de es e sis ema,
omando como espec o de e e encia el de la disolución al po encial inicial del ba ido. En la
Figu a 3.18 se mues a el mapa de con o no y los espec os de abso ción egis ados a lo la go
del ba ido de po encial mos ado en la Figu a 3.17. Como se puede e , du an e el ba ido
anódico (en e -0.56 y +0.79 V) se obse a la apa ición de dos bandas a 390 y 600 nm.
Pa alelamen e, se ap ecia la disminución de abso bancia en e 500 y 580 nm, con una banda
cen ada en o no a 540 nm. Es a banda, donde las a iaciones de abso bancia son nega i as,
es á elacionada con la desapa ición del BODIPY 33b du an e su oxidación y apa ece poco
de inida debido a que la molécula abso be g an can idad de luz en ese ango de longi udes de
onda. Es a banda de abso ción coincide con los da os ob enidos po espec oscopía de abso ción
pa a es e compues o (Tabla 3.8). Po o o lado, las bandas que mues an una a iación de
abso bancia posi i a es án elacionadas con la o mación de la o ma oxidada del BODIPY 33b,
su ca ión adical. En cambio, en la egión ca ódica, únicamen e se obse an a iaciones
nega i as de abso bancia en e 500 y 580 nm debidas a la educción de 33b.
Figu a 3.18. E olución de los espec os de abso ción du an e la oxidación y educción del BODIPY 33b: (a)
ep esen ación en mapa de con o no y (b) ep esen ación de los espec os a po enciales especí icos
Una o ma de es udia y isualiza más cla amen e las a iaciones de abso bancia a lo la go
de odo el ba ido de po encial consis e en ep esen a los ol abso ciog amas cíclicos (CVA) a
las longi udes de onda ca ac e ís icas de los p ocesos obse ados. En la Figu a 3.19 se mues an
los CVA a las es longi udes de onda indicadas: 390 nm y 600 nm, ela i as a la o mación del
ca ión adical del BODIPY 33b, y 540 nm, asociada al consumo del BODIPY 33b. Como se puede
obse a en es a igu a, en la egión anódica, a 390 y 600 nm, se obse a un aumen o de
abso bancia du an e la oxidación de es a molécula, ecupe ándose el alo inicial as su
educción pos e io . Asimismo, a la longi ud de onda ca ac e ís ica del BODIPY 33b (Tabla 3.8),
el o al solapamien o de la ama de oxidación y de educción en es a egión anódica de
Capí ulo 3
120
po enciales es indica i o de que el expe imen o se ha ealizado en condiciones de capa ina,
donde la di usión de las especies desde y hacia la supe icie elec ódica es á limi ada. Es deci ,
que la sonda de e lexión y la en ana de cua zo si uada sob e la sonda de e lexión es á en el
o den de unos pocos mic óme os. Po o o lado, en la egión ca ódica, se puede e como en
las longi udes de onda de 390 y 600 nm no hay a iaciones de abso bancia signi ica i as,
mien as que pa a la de 540 nm nue amen e se obse a una disminución de abso bancia cuando
la molécula se educe has a su anión adical, ecupe ando el alo inicial en el ba ido de uel a.
Se puede comp oba , po an o, que ambos p ocesos son e e sibles químicamen e, al
ecupe a se la molécula comple amen e, ya que no se obse an cambios en la supe icie
elec ódica po adso ción de es a o de sus p oduc os de oxidación o educción, ni se ap ecian
p ocesos de deg adación del ca ión adical en la zona anódica o del anión adical en la zona
ca ódica.
Figu a 3.19. CVAs del BODIPY 33b du an e su oxidación y pos e io educción a 390, 600 y 540 nm.
La señal de i ada de los ol abso ciog amas de i ados mos ados en la Figu a 3.19 pa a las
es longi udes de onda ca ac e ís icas del BODIPY 33b, los denominados ol abso ciog amas
cíclicos de i ados (DCVA), se mues an en la Figu a 3.20. En la egión anódica se obse a pa a
las es longi udes de onda seleccionadas, al igual que en el ol ampe og ama (Figu a 3.17), un
p oceso anódico donde un pa de picos mues an la oxidación e e sible de 33b has a su ca ión
adical. El pico de oxidación apa ece a un po encial en o no a +0.52 V pa a las es longi udes
de onda, mien as que el de educción pos e io apa ece en o no a +0.51 V. Como se puede
obse a , es e p oceso p esen a una sepa ación de picos de ap oximadamen e 0.02 V, lo que
indica que el p oceso ha enido luga en capa ina con un ago amien o p ác icamen e o al de la
especie en la in e ase elec odo/disolución. Po o a pa e, la señal de i ada de la abso bancia
solamen e mues a picos elacionados con el p oceso en la egión ca ódica en que se gene a el
anión adical del BODIPY 33b pa a la longi ud de onda de 540 nm. El DCVA p esen a un pico de
educción a -1.54 V y su co espondien e pico de oxidación a -1.45 V. En es e caso, la gene ación
del anión adical mues a una sepa ación de los po enciales de pico de ap oximadamen e 0.09
V, lo que indica que el p oceso es cuasi- e e sible.
De i ados BODIPY
121
Figu a 3.20. DCVAs del BODIPY 33b du an e su oxidación y pos e io educción a 390, 600 y 540 nm.
La espec oelec oquímica no solo pe mi e es udia y isualiza p ocesos de ans e encia de
elec ones en la in e az elec odo/disolución, sino que además pe mi e de e mina los
pa áme os elec oquímicos ca ac e ís icos de un sis ema.
Figu a 3.21. Epa y Epc en el CV (a) y en el DCVA a 600 nm (b), du an e el p oceso de oxidación de 33b.
Teniendo es o en cuen a, median e los expe imen os ealizados con an e io idad, es posible
de e mina el po encial o mal de educción (E0’) de los p ocesos edox obse ados pa a 33b.
Así, a pa i del CV (Figu a 3.17) se pod ía calcula el po encial no mal de educción (ECV
0' ) de es e
BODIPY, ela i o al p oceso edox e e sible que se obse a en o no a +0.51 V (Figu a 3.21.a),
como la media del po encial del pico anódico (Epa) y el po encial del pico ca ódico (Epc)
empleando la Ecuación 3.3. Asimismo, dada la simili ud en e la o ma de las ondas del CV y de
los DCVAs, ambién se ía posible calcula el po encial no mal de educción de 33b a pa i de
sus DCVAs (EDCVA
0' ) de acue do con la Ecuación 3.4 (Figu a 3.21.b).
ECV
0' (V) =Epa+Epc
2 Ecuación 3.3.
EDCVA, 𝜆𝑥
0' (V) =Epa+Epc
2 Ecuación 3.4.
En la Tabla 3.9 se mues an los po enciales no males de educción, calculados de acue do
con lo desc i o an e io men e, pa a la señal ol ampe omé ica (Figu a 3.17) y pa a los DCVAs
a las es longi udes de onda ca ac e ís icas de es e BODIPY 33b (Figu a 3.20). Como se puede
comp oba , los alo es son muy simila es pa a un mismo p oceso, independien emen e del
mé odo po el que se haya calculado, lo que indica una pe ec a co elación en e los da os
elec oquímicos y espec oscópicos.
Capí ulo 3
128
Figu a 3.29. DCVFs a 567 nm y 600 nm del BODIPY 33c.
Pa a ambas longi udes de onda se calcula on los po enciales no males de educción. Los
alo es de es os pa áme os se encuen an esumidos en la Tabla 3.12, pudiendo obse a se
una o al coincidencia en e odos es os alo es, lo que pe mi e co obo a , una ez más, la o al
co elación en e los da os ol ampe omé icos y los de emisión de luo escencia egis ados.
Tabla 3.12. Po enciales no males de educción de los p ocesos anódico y ca ódico pa a el BODIPY 33c.
P oceso
ECV
0' / Va
EDCVA, 567 nm
0' / Vb
EDCVA, 600 nm
0' / Vb
Anódico
+0.80
+0.80
+0.80
Ca ódico
-1.28
-1.28
-1.28
aSe calculó de acue do con la Ecuación 3.3. bSe calculó de acue do con la Ecuación 3.4.
Tomando como e e encia lo explicado pa a 33b, ambién ue posible ealiza una es imación
de la ene gía del HOMO, de la ene gía del LUMO y de la ene gía del band-gap pa a el BODIPY
33c a pa i de los da os ol ampe omé icos y espec oscópicos. Pa a es os cálculos de 33c, se
emplea on los esul ados ob enidos en espec oelec oquímica de abso ción UV- isible a dos
longi udes de onda di e en es, 520 y 320 nm. Además, a di e encia del BODIPY 33b, en es e caso,
ue posible ealiza es a es imación con los da os egis ados en o oluminiscencia a las dos
longi udes de onda de emisión (567 y 600 nm).
En la Tabla 3.13 se mues a un esumen de los esul ados calculados median e las Ecuaciones
3.5-3.7, empleando los da os de po enciales no males de educción de la Tabla 3.11 y la Tabla
3.12. Como se puede comp oba , los alo es ob enidos con cualquie a de las p opues as son
muy simila es, lo que sugie e que odas las señales hacen e e encia al mismo p oceso, el
p oceso de ans e encia elec ónica que iene luga du an e la oxidación y educción de es e
BODIPY.
Tabla 3.13. Ene gía del HOMO, del LUMO y del band-gap pa a el BODIPY 33c.
P ocedimien o
ELUMO/ eVa
EHOMO/ eVb
EG/ eVc
Elec oquímico (CV)d
-3.53
-5.60
2.07
Espec oscópico (DCVA285 nm)e
-3.51
-5.59
2.08
Espec oscópico (DCVA320 nm)e
-3.51
-5.60
2.09
Espec oscópico (DCVA520 nm)e
-3.52
-5.61
2.09
Espec oscópico (DCVF567nm)
-3.52
-5.60
2.08
Espec oscópico (DCVF600 nm)
-3.52
-5.60
2.08
aCalculado según la Ecuación 3.5, bCalculado según la Ecuación 3.6, cCalculado según la Ecuación 3.7; dCalculado con el ECV, ca ódico
0' y
el ECV, anódico
0' de la Tabla 3.11; eCalculado con el EDCVA,ca ódico
0' y el EDCVA,anódico
0' a cada longi ud de onda de la Tabla 3.11; Calculado con
el EDCVF, ca ódico
0' y el EDCVF, anódico
0' de la Tabla 3.12.

De i ados BODIPY
129
Pa a en ende mejo es os esul ados elec oquímicos, se lle a on a cabo cálculos DFT y TD-
DFT en Gaussian09.1.201 En p ime luga , se calcula on los o bi ales molecula es on e a (FMO)
de los de i ados 33b y 33c a a és de cálculos DFT en ase gas. Pa a la de e minación de los
o bi ales HOMO y LUMO de es os compues os se emplea on como uncional y base la
combinación B3LYP/6-31G**. Pa a ambos de i ados se calcula on alo es de ene gía de band
gap simila es y, aunque los alo es eó icos di e ían de los obse ados expe imen almen e, se
podía obse a la misma endencia.
Figu a 3.30. Resul ado de los cálculos compu acionales DFT de los o bi ales on e a HOMO y LUMO de
los BODIPYs 33b y 33c.
Asimismo, median e cálculos TD-DFT ( eo ía del uncional de la densidad dependien e del
iempo), empleando dis in os uncionales, se ealizó la simulación de los espec os de UV- isible
en ace oni ilo pa a de e mina los o bi ales in oluc ados en las di e en es ansiciones
elec ónicas de es os BODIPYs. Es e es udio pe mi ió calcula de un modo más p eciso,
conside ando los e ec os del disol en e, las ene gías asociadas a cada ansición elec ónica de
los BODPYs es udiados. Los esul ados de es os cálculos se ecogen en la Tabla 3.14,
obse ándose di e encias en unción del uncional empleado.
Al es udia los esul ados de los cálculos TD-DFT, se puede obse a cómo los alo es eó icos
de las longi udes de onda de exci ación que más se ajus an a las ob enidas expe imen almen e
en abso ción pa a 33b empleando ace oni ilo, e an aquellos esul an es de ealiza los cálculos
con el uncional MPW1PW91 y la base 6-31G**, ob eniéndose además buenos esul ados al
emplea los uncionales B2LYP y B3PW91 con la misma base. Igualmen e, pa a 33c los esul ados
eó icos más p óximos a los expe imen ales ambién se ob u ie on con los uncionales B2LYP y
B3PW91 y la base 6-31G**. Cuando se analizan los alo es ob enidos eó icamen e pa a los
band-gap de es os BODIPYs, nue amen e, como ambién sucedía en los cálculos DFT ealizados
en ase gas, se obse a on disc epancias en e los alo es ob enidos expe imen almen e a
a és de los expe imen os espec oelec oquímicos y los alo es ob enidos eó icamen e. No
obs an e, a pesa de es as di e encias se podía obse a que los alo es eó icos seguían la
misma endencia que los expe imen ales. Además, cabe señala que, an o las di e encias
ob enidas al emplea dis in os uncionales en los cálculos TD-DFT, como las disc epancias
Capí ulo 3
130
obse adas en e los esul ados eó icos y expe imen ales, son habi uales en es e ipo de
es udios, como demues an algunos abajos en la li e a u a.227,
231
Tabla 3.14. Resul ados de los cálculos compu acionales TD-DFT en dis in os uncionales pa a 33b y 33c.
Funcional
Base
Es ado
exci ado
ex / nm
a
T ansición
elec ónica
Ene gía / eV
33b
B3LYP
6-31G**
1
545
1.08
HOMO a LUMO
2.65
2
382
0.02
HOMO-1 a LUMO
4.27
3
379
0.51
HOMO-3 a LUMO
4.09
B3PW91
6-31G**
1
544
1.09
HOMO a LUMO
2.66
2
383
0.02
HOMO-1 a LUMO
4.27
3
379
0.52
HOMO-3 a LUMO
4.08
MPW1PW91
6-31G**
1
535
1.11
HOMO a LUMO
2.93
2
370
0.18
HOMO-1 a LUMO
4.60
3
363
0.58
HOMO-3 a LUMO
4.43
CAMB3LYP
6-31G**
1
518
1.16
HOMO a LUMO
4.73
2
332
0.02
HOMO-1 a LUMO
6.68
3
314
0.35
HOMO-3 a LUMO
6.56
B3PW91
ccp z
1
557
1.09
HOMO a LUMO
2.64
2
385
0.01
HOMO-1 a LUMO
4.26
3
381
0.55
HOMO-3 a LUMO
4.09
33c
B3LYP
6-31G**
1
523
1.06
HOMO a LUMO
2.73
2
394
0
HOMO-1 a LUMO
3.82
3
374
0.12
HOMO-2 a LUMO
3.93
B3PW91
6-31G**
1
513
1.06
HOMO a LUMO
2.78
2
393
0
HOMO-1 a LUMO
3.83
3
374
0.13
HOMO-2 a LUMO
3.93
MPW1PW91
6-31G**
1
507
1.08
HOMO a LUMO
3.05
2
380
0
HOMO-1 a LUMO
4.17
3
361
0.14
HOMO-2 a LUMO
4.29
CAMB3LYP
6-31G**
1
497
1.11
HOMO a LUMO
4.88
2
341
0
HOMO-1 a LUMO
6.25
3
322
0.17
HOMO-2 a LUMO
6.42
B3PW91
ccp z
1
528
1.05
HOMO a LUMO
2.74
2
396
0
HOMO-1 a LUMO
3.82
3
376
0.13
HOMO-2 a LUMO
3.93
aFue za del oscilado . P opo cional a la in ensidad de la ansición elec ónica obse ada
231
U. Salzne , R. Bae , J.Chem. Phys. 2009, 131, 231101-231105.
De i ados BODIPY
131
3.4. La eacción de sus i ución nucleó ila a omá ica como una he amien a en la -
uncionalización de BODIPYs.
3.4.1. An eceden es: las eacciones de SNA pa a la -de i a ización de BODIPYs.
Como se ha explicado con an e io idad, uno de los mé odos sin é icos que pe mi e modula
las p opiedades o o ísicas de los BODIPYs es la in oducción de g upos que pe mi an ex ende
la conjugación del sis ema sob e el núcleo base de es os compues os. Asimismo, la in oducción
di ec a de g upos dado es de elec ones sob e es a pla a o ma ambién iene un e ec o
signi ica i o en las p opiedades del luo ó o o. La uncionalización de las posiciones al a de un
BODIPY con nucleó ilos puede log a se ácilmen e a a és de la SNA del co espondien e 3,5-
dihalo BODIPY. Dehaen e al. ue on pione os en es udia es e ipo de eacciones de
pos uncionalización, demos ando su compa ibilidad con di e en es nucleó ilos pa a la
ob ención de una amilia de di e en es BODIPYs - uncionalizados.160 La popula idad de es a
me odología de pos uncionalización ha c ecido exponencialmen e a lo la go de los años,
exis iendo una g an a iedad de publicaciones en las que se emplean la eacciones de SNA pa a
la sín esis de BODIPYs con aplicaciones muy di e sas.40,41
Además de la pos uncionalización, ambién es posible ob ene BODIPYs do ados con con
g upos dado es de elec ones en C3/C5 median e p e uncionalización empleando los de i ados
halogenados adecuados. Teniendo es o en cuen a, dado que los pi oles son los p incipales
p ecu so es de los BODIPYs, lle a a cabo la p e uncionalización sob e es as especies pe mi i ía
ob ene BODIPYs de no o con sus i uyen es dado es de elec ones di ec amen e unidos sob e
la pla a o ma c omo ó ica. Sin emba go, aunque en la li e a u a exis en mul i ud de ejemplos
de de i a ización de halopi oles a a és de di e en es eacciones de acoplamien o c uzado,197
no exis en ejemplos de eacciones de SNA sob e es e ipo de de i ados. La na u aleza -
exceden e de es os compues os he e ocíclicos impide su uncionalización median e SNA ,
excep o cuando es án ue emen e ac i ados con g upos acep o es de elec ones. Asimismo,
ampoco es posible ob ene pi oles do ados con es e ipo de g upos a a és de las
me odologías clásicas de condensación.
Una segunda es a egia pa a la ob ención de BODIPYs con g upos dado es en su es uc u a
po p e uncionalización, es la de i a ización de las dipi inas p ecu so as median e eacciones
de SNA . Has a hace unos años no exis ían ejemplos en la li e a u a de es e ipo de
uncionalización, pe o en 2016 Leushina e al. publica on los p ime os esul ados que
demos aban la iabilidad de la de i a ización de -dihalodipi inas lib es a a és de SNA con
di e en es nucleó ilos. Las eacciones de SNA con es os sus a os anscu ían con muy buenos
endimien os, aunque p ecisaban de iempos la gos de eacción, y los esul ados se eían
in luidos po la o aleza del nucleó ilo empleado y la na u aleza elec ó ila de la dipi ina
empleada. Es os ac o es in luían no ablemen e en la ex ensión de la sus i ución y en el
endimien o de la eacción, po ejemplo: los p oduc os de disus i ución se ob enían únicamen e
en p esencia de buenos nucleó ilos como los ioles, mien as que con nucleó ilos ni ogenados
solo se ob enían las dipi inas monosus i uidas.
232
De un modo simila , Lijuan y sus
colabo ado es ambién demos a on la u ilidad de las eacciones de SNA pa a uncionaliza
halodipi inas lib es con pi oles.139 En algunos casos, es a me odología de p e uncionalización
232
E. Leushina, K. Tikhomi o a, A. Pe myako a, P. Ilin, M. Te enina, A. Anisimo , A. Kho oshu in, Dyes
Pigm. 2016, 129, 149-155.
Capí ulo 3
132
pa a la ob ención de BODIPYs - uncionalizados con nucleó ilos ha demos ado se incluso más
e ec i a que la pos uncionalización.
233
3.4.2. Discusión de esul ados.
3.4.2.1. BODIPYs simé icos 3,5-disus i uídos.
3.4.2.1.1. Sín esis
A pesa de la g an popula idad que han alcanzado las eacciones de CuAAC en las úl imas
décadas, g acias a que combinan condiciones de eacción sua es con buenas egioselec i idades
y ele ados endimien os; exis en pocas e e encias en la li e a u a en las que se emplee es a
me odología pa a la de i a ización de BODIPYs. En la mayo ía de es os casos, las eacciones click
se lle an a cabo sob e g upos azida o iples enlaces con enidos en sus i uyen es de las
posiciones meso o al a del luo ó o o, pe o alejados de él.
234
No obs an e, ambién exis en
algunos ejemplos en los que las eacciones CuAAC se ealizan di ec amen e sob e g upos unidos
di ec amen e al núcleo del BODIPY en posiciones C3/C5, an o g upos g upos e inilo
235
como
azida.
236
Inspi ados po es os an eceden es, se han pues o a pun o dos me odologías de sín esis
pa a la ob ención de BODIPYs - uncionalizados con 1,2,3- iazoles 1,4-disus i uidos, unidos al
núcleo del luo ó o a a és de sus posiciones 1 o 4.
Pa a la ob ención de de i ados BODIPY simé icos con anillos de 1,2,3- iazol en al a, unidos
a a és de su posición 1 al núcleo del luo ó o o; en p ime luga , se lle ó a cabo la sín esis de
la 3,5-diazida BODIPY 37 median e la SNA de 32 con azida sódica. Las condiciones de eacción
pa a la sín esis de 37 se op imiza on a iando el disol en e, el iempo de eacción, la
empe a u a y la can idad de azida sódica empleada (Tabla 3.15).
233
E. A. Leushina, I. A. Usol’ se , S. I. Bezzubo , A. A. Moisee a, M. V. Te enina, A. V. Anisimo , I. V.
Taydako c, A. V. Kho oshu in, Dal on T ans. 2017, 46, 17093-17100.
234
Ejemplos: a) A. M. Hansen, A. L. Sewell, R. H. Pede sen, D. L. Long, N. Gadegaa d, R. Ma quez,
Te ahed on 2013, 69, 8527-8533; b) L. Li, J. Han, B. Nguyen, K. Bu gess, J. O g. Chem. 2008, 73, 1963-
1970; c) Z. Li, R. Bi man, J. O g. Chem. 2007, 72, 8376-8382; d) T. B. Gon ijo, R. P. de F ei as, F. S. Eme y,
L. F. Ped osa, J. B. Viei a Ne o, B. C. Ca alcan i, C. Pessoa, A. King, F. de Moline , M. Vend ell, E. N. da Sil a
Júnio , Bioo g. Med. Chem. 2017, 27, 4446-4456; e) A. Eggenspille , A. Takai, M. E. El-Khouly, K. Ohkubo,
C. P. G os, C. Be nha d, C. Goze, F. Dena , J. M. Ba be, S. Fukuzumi, J. Phys. Chem. A 2012, 116, 3889-3898.
235
a) Y. Zhang, Y. G. Gao, Y. D. Shi, L. Q. Tan, J. S. Yue, Z. L. Lu, Chin. Chem. Le . 2015, 26, 894-898; b) V.
Leen, T. Leemans, N Boens, W. Dehaen, Eu . J. O g. Chem. 2011, 4386-4396.
236
a) D. P. Chauhan, T. Saha, M. Lahi i, P. Talukda , Te ahed on Le . 2014, 55, 244–247; b) E. Ganapa hi,
S. Madhu, M. Ra ikan h, Te ahed on 2014, 70, 664-671; c) J. C. E , M. K. Tang, C. G. Chia, H. Liew, M.
Vend ell, Y. T. Chang, Chem. Sci. 2013, 4, 2168-2176.
De i ados BODIPY
133
Tabla 3.15. Condiciones de eacción pa a la op imización de la sín esis del BODIPY 37.
En ada
NaN3 (equi .)
Disol en e
/ h
T / oC
37/38a
1
10
Ace oni ilo
48
25
5/95
2
10
Ace oni ilo
48
35
60/40
3
10
Ace ona/Agua (3/1)
24
25
40/60
4
10
Ace ona/Agua (3/1)
24
35
70/30
5
10
Clo o o mo
24
25
-b
6
10
DMSO-d6
1
25
90/10
7
20
DMSO-d6
1
25
93/7
8
10
DMSO-d6
1
35
97/3
Las eacciones se lle a on a cabo pa iendo de 0.12 mmol de 33. La concen ación en el medio de eacción pa a es e
eac i o ue de 0.012 M en odos los casos, excep o en las eacciones lle adas a cabo en DMSO-d6 (elegido como
medio de eacción pa a acili a el seguimien o de las eacciones po RMN) en las que la concen ación de 32 ue de
0.05 M. aLa elación en e los dos p oduc os o mados en la SNA se calculó median e in eg ación de las señales
co espondien es en el 1H-RMN del c udo de eacción. bLa eacción no iene luga .
Todas las eacciones de op imización ecogidas en la Tabla 3.15, excep o la lle ada a cabo en
clo o o mo, anscu ie on con una con e sión del 100% espec o al BODIPY 32. No obs an e,
los esul ados ob enidos ue on di e en es en unción de las condiciones empleadas, jugando el
disol en e un papel cla e en la selec i idad de la eacción. A empe a u a ambien e, y
empleando ace oni ilo como disol en e de eacción, se ob iene de o ma selec i a el BODIPY
monosus i uido 38, que pod ía se ú il pa a la ob ención de p oduc os asimé icos. Po el
con a io, al emplea es e mismo disol en e e inc emen a la empe a u a lige amen e (35 oC),
o al u iliza una mezcla de ace ona y agua (3:1, / ) como disol en e, aunque se consigue que la
eacción e olucione más ápidamen e, pe o se ob iene mezcla de los p oduc os mono- y
disus i uido. Po úl imo, las con e siones más ápidas se ob ienen al lle a a cabo la SNA
aumen ando lige amen e la concen ación de 32, empleando DMSO-d6 como disol en e
(elegido pa a acili a el seguimien o de la eacción po RMN) y calen ando a 35 oC (Esquema
3.19). Además, con es as condiciones de eacción se ob iene de un modo mayo i a io (97/3), y
con excelen e endimien o químico, el BODIPY disus i uido 37.
Esquema 3.19. Sín esis median e SNA del BODIPYs 37.

Capí ulo 3
134
El BODIPY 37 esul ó se ines able con el iempo, po lo que, inmedia amen e después de su
ex acción del medio de eacción, se empleó como p ecu so de eacciones de CuAAC con
alquinos de di e en e na u aleza pa a ob ene los BODIPYs click simé icos. Las eacciones de
CuAAC, con el 1-hexino como alquino p ecu so , se p oba on en di e en es medios de eacción:
ace oni ilo/agua (1:1, / ), e ahid o u ano/agua (7:3 ó 1:1, / ), e -bu anol/agua (1:1, / )
y diclo ome ano/agua (2:1, / ). Empleando mezclas de THF/agua la eacción de CuAAC se
comple aba anscu idas 24 ho as a empe a u a ambien e, pe o se ob enía una mezcla
compleja de p oduc os di ícil de sepa a . Po el con a io, en las eacciones en las que se
empleaba como disol en e mezclas de ace oni ilo, o e -bu anol, con agua la eacción no enía
luga . Las condiciones más ap opiadas pa a la ob ención del click-BODIPY 39 se alcanza on al
lle a a cabo la eacción del de i ado 37 con 1-hexino en p esencia de sul a o de cob e y
asco ba o de sodio, empleando una mezcla de diclo ome ano y agua (2/1) como disol en e. No
obs an e, incluso en es as condiciones el endimien o de la eacción esul ó se bas an e bajo,
debido a la descomposición de 37 con el iempo y a la o mación de una pequeña p opo ción
del de i ado -mono uncionalizado con el g upo 1,2,3- iazol. Es as condiciones de eacción se
emplea on ambién pa a la p epa ación del BODIPY 40. Sin emba go, aunque ue de ec ada su
o mación en el c udo de eacción, su baja solubilidad impidió su aislamien o y ca ac e ización.
Tabla 3.16. Sín esis de los click-BODIPYs 39 y 40 po CuAAC.
En ada
32
R1
BODIPY
Rendimien o (%)a
1
31a
40
-b
2
31d
C4H9
39
25
Todas las eacciones se ealiza on a pa i de 0.10 mmol de 37, en un iempo de 16 ho as pa a 39 y de 3 días pa a 40.
aRendimien o de la eacción de CuAAC, as el ap opiado p ocedimien o de pu i icación, e e ido al BODIPY 37. bEl
compues o ob enido e a muy poco soluble po lo que no pudo se aislado ni ca ac e izado.
La ob ención del BODIPY 39 no solo se con i mó median e las écnicas de RMN y masas, sino
ambién a a és de su es uc u a en es ado sólido. Los c is ales de 39 se ob u ie on po di usión
len a de hexano sob e una disolución en diclo ome ano del compues o, y su es uc u a en
es ado sólido se de e minó median e di acción de ayos X de monoc is al (Figu a 3.33).
De i ados BODIPY
135
Figu a 3.31. Es uc u a en es ado sólido del BODIPY 39. Á omos: C, g is cla o; O, ojo; N, azul; B, ama illo;
F, e de cla o; H, blanco.
La es uc u a en es ado sólido del BODIPY 39 mues a una disposición esencialmen e plana
del núcleo del colo an e, donde los á omos de lúo se disponen pe pendicula men e adop ando
una disposición e aéd ica espec o al bo o (ángulo F-B-F ce cano a los 110o).210,211 Las
dis ancias y ángulos del núcleo base del de i ado 39 (Tabla 3.17) son simila es a las obse adas
en los compues os 32, 33 y 34, esumidas en la Tabla 3.2, y cohe en es con desc i o en la
li e a u a pa a es e ipo de luo ó o os.161a,211 Asimismo, al y como sucedía pa a los compues os
33a y 33g, el ángulo N1-B1-N2 es un poco mayo de lo habi ual pa a es e ipo de luo ó o os, lo
que p obablemen e se deba a las epulsiones es é icas de los sus i uyen es, pues los anillos de
1,2,3- iazol pe i é icos es án ela i amen e p óximos en e sí y ce ca del pun o de coo dinación
del g upo BF2. Además, es os anillos pe i é icos de iazol ompen la plana idad de la es uc u a
y apa ecen lige amen e gi ados, en di ecciones opues as uno espec o al o o, espec o al
núcleo del BODIPY, al y como ambién sucedía en los compues os 33a y 33g.
Tabla 3.17. Dis ancias y ángulos más ele an es de la es uc u a en es ado sólido del BODIPY 39.
Dis ancias y ángulos
39
d (N1-B1) / Å
1.561
d (N2-B1) / Å
1.552
d (B1-F1) / Å
1.385
d (B1-F2) / Å
1.390
d (C4-N1) / Å
1.356
d (C11-N2) / Å
1.358
d (C18-F1) Å
2.163
d (C12-F2) Å
2.322
Ángulo (C4-N1-B1) / o
130.8
Ángulo (C11-N2-B1) / o
128.8
Ángulo (N1-B1-N2) / o
107.2
Ángulo (F1-B1-F2) / o
109.6
Á. To sión (C18-N6-C4-N1) / o
29.79
Á. To sión (C12-N3-C11-N2) / o
47.49
Capí ulo 3
136
Es a es uc u a de ayos X ambién pe mi e ealiza el es udio con o macional de 39 que, en
es ado sólido, adop a una con o mación an i/an i (en la Figu a 3.32 se indican solo las dos
con o maciones posibles pa a 39 eniendo en cuen a que, según los es udios de RMN, se a a
de un compues o simé ico). En es a disposición los anillos de 1,2,3- iazol pe i é icos,
lige amen e gi ados espec o al plano del núcleo del BODIPY, es án o ien ados en di ecciones
con a ias, lo que a o ece la in e acción in amolecula en e los g upos CH de los anillos de
iazol pe i é icos y los á omos de lúo del cen o BF2 de la molécula.
Figu a 3.32. Con o maciones p opues as pa a el BODIPY 39.
Con el obje i o de ob ene de i ados BODIPY con anillos de 1,2,3- iazol en al a, unidos en
es e caso a a és de su posición 4 al núcleo del luo ó o o; se omó como eac i o de pa ida el
BODIPY 36, p e iamen e sin e izado, como se ha desc i o en es e capí ulo. Dada su g an
ines abilidad, es e sus a o se empleó inmedia amen e as su sín esis y pu i icación en la
eacción de CuAAC (Esquema 3.20).
Esquema 3.20. Sín esis del BODIPYs 41.
En es e caso, el compues o 36 se hizo eacciona con una diazida en un medio de eacción
pola y lige amen e concen ado, basado en las condiciones de eacción desc i as po Li e al.
pa a la sín esis de sis emas mac ocíclicos median e eacciones click,
237
con el in de ob ene un
de i ado mac ocíclico luo escen e. A pesa de que la eacción u o luga en es as condiciones,
se gene a on nume osos subp oduc os, p obablemen e debido a la descomposición del BODIPY
de pa ida, lo que hizo que el endimien o ob enido ue a muy bajo, lo que limi ó la
ca ac e ización comple a del BODIPY mac ocíclico 41.
237
Y. Y. Zhu, G. T. Wang, Z. T. Li, O g. Biomol. Chem. 2009, 7, 3243-3250.
De i ados BODIPY
137
3.4.2.1.2. P opiedades o o ísicas y aniono ó icas de un BODIPY-click
En es e apa ado se abo da á el es udio de las p opiedades o o ísicas y aniono ó icas del
BODIPY 39, un de i ado simé ico con anillos de 1,2,3- iazol en las posiciones al a del
luo ó o o. Con es e es udio se pod á de e mina cómo a ec a a las p opiedades o o ísicas, y a
la capacidad anspo ado a de aniones de es os compues os, la p esencia de he e ociclos de
1,2,3- iazol, en e o os anillos a omá icos, en las posiciones C3/C5 del BODIPY.
Es udio o o ísico
Al igual que los BODIPYs simé icos 32, 33 y 34, el compues o 39 p esen ó una colo ación
b illan e y las ca ac e ís icas espec ales ípicas de es e ipo de luo ó o os (Figu a 3.33).212 Los
espec os de abso ción egis ados en di e en es disol en es pa a el BODIPY 39 mues an una
banda p incipal in ensa ( = 0.9-0.6 x 105 M-1 cm-1) al ededo de los 500-520 nm, co espondien e
a la ansición elec ónica S0-S1. Además, desplazado hipsoc ómicamen e y menos in enso,
apa ece un pequeño homb o debido a las ib aciones ue a del plano. A meno longi ud de onda
(al ededo de los 350 nm), ambién es posible obse a una pequeña banda de abso ción
p o ocada po las ansiciones elec ónicas en e el es ado undamen al (S0) y es ados exci ados
más ene gé icos (S2, S3, Sn). Po o o lado, en los espec os de emisión de luo escencia de 39 en
di e en es disol en es se obse an bandas muy in ensas debidas a las ansiciones S1-S0, imagen
especula de las bandas de abso ción S0-S1.
Figu a 3.33. Espec os de abso ción UV- isible (a) y de emisión de luo escencia (b) del es udio de
sol a oc omismo del BODIPY 39. Las o og a ías ue on omadas a luz ambien e (a) o bajo i adiación UV-
isible de 366 nm (b) y de izquie da a de echa son: diclo ome ano, DMSO, 1,4-dioxano, me anol, hexano
(insoluble), olueno y clo o o mo.
E ec o en las p opiedades o o ísicas de las a iaciones en la es uc u a química del luo ó o o:
La banda de abso ción S0-S1 de 39 en clo o o mo mues a un e ec o ba oc ómico espec o a
la del dihalo-BODIPY 32, debido a la ex ensión de la conjugación del sis ema y a la eliminación
del e ec o de á omo pesado. La banda p incipal de abso ción de 39 mues a una longi ud de
onda simila a la obse ada pa a la del compues o 33a (do ado con anillos de enilo en C3/C5),
lo que es indica i o de que la in oducción de g upos enilo en las posiciones al a del núcleo de
BODIPY, sin sus i ución o con g upos acep o es de elec ones, p omue e un compo amien o
simila a la in oducción de 1,2,3- iazoles en es as posiciones. En los de i ados 33 y 33g, los
anillos -exceden es de u ano y io eno, unidos a a és de su C2 al BODIPY, acili an la
conjugación ex endida del sis ema, lo que p o oca un e ec o ba oc ómico en las bandas de
abso ción de es os compues os espec o a 33a. Po el con a io, la in oducción de anillos de
Expe imen al pa
240
adia ion. Fo BODIPY 33b he CVs we e eco ded be ween +0.79 V and -1.76 V s a ing and
inishing he po en ial scan a +0.56 V. Fo BODIPY 33c he CVs we e eco ded be ween +1.04 V
and -1.56 V s a ing and inishing he po en ial scan a 0 V. All expe imen s we e pe o med in a
clockwise di ec ion a a scan a e o 0.10 V·s−1. Spec um o he sample a he s a ing po en ial
is aken as e e ence. The e o e, abso bance (o in ensi y o luo escence) a e plo ed as
inc emen o he op ical p ope y espec o his e e ence spec um.
V.5.2. Gene al desc ip ion o spec oelec ochemical signals.
To be e unde s and he signals egis e ed du ing a spec oelec ochemis y expe imen
and o show he in o ma ion han can be ob ained om hem, he oxida ion o he BODIPY 33b
molecule will be shown nex . Figu e V.6 shows he CV egis e ed du ing elec ochemical
oxida ion o BODIPY 33b molecule, whe e a single pai o peak e ol es a ound +0.54 V. The
anodic peak a +0.56 V (Epa) indica es ha he molecule is being oxidized, while, when he
po en ial is e e sed a ca hodic peak a +0.48 V (Epc) ela ed o he educ ion o he BODIPY
p e iously oxidized.
Figu e V.6. CV du ing he oxida ion o 33b.
Simul aneously o he CV he e olu ion o he abso p ion spec a wi h he po en ial applied
is egis e ed, as shown in Figu e V.7.a. A be e isualisa ion o he e olu ion o he spec a
du ing oxida ion and subsequen educ ion o 33b is shown in Figu e V.7.b. I is obse ed ha
he e a e wo abso p ion bands ha inc ease in in ensi y a 390 and 600 nm, which a e ela ed
o he oxida ion p oduc elec ogene a ed a he elec ode/solu ion in e ace. Subsequen ly,
his compound is educed as shown in Figu e V.7.a. by he dec easing o hese wo bands un il
he end o he expe imen . Simul aneously, a hi d abso p ion band dec eased peaking a 540
nm. This band is ela ed o he consump ion o he 33b in he elec ode/solu ion in e ace due
o i s oxida ion.
By selec ing he abso bance alues a he maximum o he h ee abso p ion bands and
plo ing hem agains he applied po en ial, we ob ain he so-called CVA (Figu e V.7.c). The CVAs
a 390 and 600 nm show an inc ease o abso bance a ound +0.443 V, po en ial a which he
cu en in ensi y s a s o inc ease in Figu e V.6., due o he oxida ion o 33b. The abso bance
inc eased un il he e ex po en ial (+0.79 V) is applied. In he backwa d scan, he abso bance
con inues o inc ease un il a po en ial o +0.59 V is applied since i is al eady in a po en ial egion
whe e 33b is s ill being oxidised. F om +0.59 V un il he expe imen ends, he abso bance
dec eases due o he educ ion o he oxida ion p oduc o 33b and i s consequen

Spec oelec ochemical expe imen s
241
disappea ance om he elec ode/solu ion in e ace. A p ocess e y simila is obse ed o he
CVA a 540 nm, bu wi h nega i e alues o abso bance ela ed o he consump ion o 33b a
he elec ode su ace due o i s oxida ion.
Figu e V.7. E olu ion wi h ime o abso p ion spec a (a) and he changes in abso p ion bands (b) du ing
he oxida ion o 33b. (c) CVA o 33b a he changing abso p ion wa eleng hs (390, 540 and 600 nm).
The de i a i e o he abso bance wi h espec o ime o e he whole applied po en ial scan
is called he DCVA. Figu e V.8.a. and V.5.b show he DCVA a he h ee wa eleng hs selec ed in
Figu e V.7.c. Figu e V.8.a. plo he DCVAs a he wo wa eleng hs ha inc ease du ing hese
expe imen (390 an 600 nm) and he CV egis e ed, while Figu e V.8.b. depic ed he DCVA a
he wa eleng h ha dec eases du ing his SEC expe imen (540 nm). As can be seen he e is a
e y high simila i y be ween he ou signals, indica ing ha all o hem a e ela ed o he same
elec ochemical p ocess.
Figu e V.8. Compa ison o DCVA a 390 and 600 nm and CV (a) and compa ison o DCVA a 540 nm and
CV (b), du ing 33b oxida ion. In g aph (b) he LSV is he nega i e CV o be e compa e i wi h he DCVA.
Expe imen al pa
242
V.6. Sel -assembly expe imen s.
V.6.1. UV- isible and pho oluminescence expe imen s.
Sol a och omic expe imen s and quan um yield de e mina ion ( ela i e me hod) o
compounds 58a and 58b we e ca ied ou acco ding o he p e iously desc ibed p ocedu es
using 1 cm pa h-leng h qua z cu e es (Hellma Analy ics High P ecision Cell). JASCO V-770-ST
UV- isible/NIR o V-750-ST UV- isible spec opho ome e s and JASCO FP-8500-
spec o luo ome e we e used o hese expe imen s. Besides, o solid-s a e measu emen s o
hese compounds in UV- isible and pho oluminescence a ew d ops o he sample solu ion we e
ca e ully deposi ed and d ied on he su ace o he cu e e o achie e a homogeneous hin ilm
o he compound. Solid-s a e measu emen s we e pe o med in 1 mm pa h-leng h qua z
cu e es (Hellma Analy ics High P ecision Cell).
VT-UV- isible expe imen s
All measu emen s we e pe o med in 1 cm pa h-leng h qua z cu e es (Hellma Analy ics
High P ecision Cell). The mal expe imen s we e ca ied ou in JASCO V-770-ST UV- isible/NIR o
V-750-ST UV- isible spec opho ome e s a cons an hea ing a es o 1.0 K min‒1 om 363 o
283 K. These expe imen s we e done a di e en concen a ions o each compound in
me hylcyclohexane. Cooling cu es o compound 58a we e moni o ed du ing he expe imen s
a 437 nm, whe eas o 58b he wa eleng h was 620 nm. The agg ega ion cu es we e ob ained
by plo ing he αagg (deg ee o agg ega ion) a he chosen wa eleng h as a unc ion o he
empe a u e. The αagg alues we e calcula ed by using Equa ion V.9.
αagg=ε ‐ εagg
εm - εagg Equa ion V.9.
Whe e:
agg deg ee o agg ega ion
 mola abso p ion a he chosen wa eleng h a each poin
agg mola abso p ion a he chosen wa eleng h o he mos agg ega e s a e o he sample
m mola abso p ion a he chosen wa eleng h o he mos desagg ega e s a e o a monome s a e
VC-UV- isible expe imen s
All he measu emen s we e pe o med a oom empe a u e (25 oC) in JASCO V-770-ST UV-
isible/NIR o V-750-ST UV- isible spec opho ome e s. UV- isible spec a o BODIPY 55a we e
measu ed in me hylcyclohexane a di e en concen a ions ( om 5.5 mM o 2.4 M) o moni o
he desagg ega ion o he sample. The esul s o mola abso p ion we e plo ed agains
concen a ion a he wa eleng h o 610 nm o obse e g aphically he p ocess. Qua z cu e es
o 1 cm, 1 mm o 0.1 mm (Hellma Analy ics High P ecision Cell) we e used o he measu emen s
a he di e en concen a ions es ed in he expe imen .
Un olding expe imen s
All he measu emen s we e pe o med in 1 cm pa h-leng h qua z cu e e (Hellma Analy ics
High P ecision Cell) in JASCO V-770-ST UV- isible/NIR o V-750-ST UV- isible
spec opho ome e s a oom empe a u e (25 oC).
Un olding expe imen s we e de eloped o he sol en dena u a ion model o Meije e al.,271
which conside s he sup amolecula polyme iza ion as a unc ion o he ela ion be ween a
“good” sol en , in which he less agg ega e s a e - ha is usually he dissocia ed monome - is
p edominan , and a “bad” sol en , in which he agg ega ion p ocess is a ou ed. Fo BODIPY 58a
Sel -assembly expe imen s
243
h ee di e en expe imen s we e ca ied ou o s udy he agg ega ion mechanism o he
obse ed agg ega es: me hylcyclohexane (“bad” sol en ) o chlo o o m (“good” sol en ),
me hylcyclohexane (“bad” sol en ) o 1,4-dioxane (“good” sol en ) and chlo o o m (“bad”
sol en ) o 1,4-dioxane (“good” sol en ).
In un olding expe imen s, solu ions o 58a in he “bad” sol en and in he “good” sol en
we e mixed successi ely in di e en a ios, keeping cons an he o al concen a ion o he
compound. UV- isible spec a we e measu ed o he di e en a ios o he mix u e and, inally,
he agg ega ion cu e was ob ained by plo ing he αagg (calcula ed wi h Equa ion V.9.) a he
chosen wa eleng h e sus he mola ac ion o he good sol en .
V.6.2. NMR expe imen s.
VT-NMR expe imen s
All VT-NMR expe imen s we e ca ied ou on Agilen DD2 500 MHz spec ome e . The
expe imen s we e ealized a di e en empe a u es ( om 363 o 283 K) in MCH-d14, wi h a
ixed concen a ion o 30 mM o each compound.
VC-NMR expe imen s
All VC-NMR expe imen s we e ca ied ou on Agilen DD2 500 MHz spec ome e . The
expe imen s we e ealized a di e en concen a ions o he compounds ( om 40 mM o 0.4
mM in case o 58a, and om 43 mM o 0.3 mM in case o 58b), in MCH-d14 and a oom
empe a u e (25 oC).
V.6.3. FT-IR expe imen s.
Solu ion and solid-s a e measu emen s we e ca ied ou using a JASCO-FT-IR-6800 and a CaF2
cell wi h a pa h leng h o 0.1 mm. Fo solid-s a e measu emen s a ew d ops o he sample we e
ca e ully deposi ed and d ied on he su ace o he cu e e o achie e a hin ilm o he
compound.
V.6.4. AFM.
AFM images we e ecoded unde ambien condi ions using a Mul iMode 8HR SPM om
B uke ope a ing in apping mode in ai . Silicon can ile e s wi h a esonance equency o 300
kHz we e used. Di e en olumes o solu ions o 58a (5·10-5 M) and 58b (1·10-4 M) in chlo o o m
o me hylcyclohexane we e spin-coa ed on o HOPG su aces be o e he measu emen s.
TESIS DOCTORAL
Sín esis y es udio de las p opiedades de sis emas
polihe e ocíclicos conjugados y BODIPYs

-sus i uidos
Sand a Díaz Cab e a
Bu gos, 2022