Evaluación de las distintas estrategias diagnósticas para diabetes gestacional

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA EVALUACIÓN DE LAS DISTINTAS ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS PARA DIABETES GESTACIONAL Irene Rodríguez Rodríguez TESIS DOCTORAL Santiago de Compostela, 2011 DIRECTORES: Dr. Ricardo V. García-Mayor García Dra. María de los Reyes Luna Cano TUTOR: Prof. Carlos Diéguez González D. Ricardo V. GARCÍA-MAYOR GARCÍA, Doctor en Medicina y Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Xeral-Cíes de Vigo, y Dña. María de los Reyes LUNA CANO, Doctora en Medicina por la Universidad de Santiago de Compostela. CERTIFICAN: Que la presente Tesis Doctoral titulada “EVALUACIÓN DE LAS DISTINTAS ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS PARA DIABETES GESTACIONAL”, presentada por Dña. Irene Rodríguez Rodríguez para optar al grado de Doctor en Medicina, ha sido realizada bajo su dirección y reúne méritos suficientes para ser presentada y defendida ante el tribunal correspondiente. Y para que así conste, firmamos el presente en Santiago de Compostela, a 25 de octubre de 2011. Fdo. Dr. Ricardo V. García-Mayor García Fdo. Dra. Mª de los Reyes Luna Cano D. Carlos DIÉGUEZ GONZÁLEZ, Profesor Titular del Departamento de Fisiología de la Universidad de Santiago de Compostela. CERTIFICA: Que la presente Tesis Doctoral titulada “EVALUACIÓN DE LAS DISTINTAS ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS PARA DIABETES GESTACIONAL”, realizada por Dña. Irene Rodríguez Rodríguez, bajo la dirección de D. Ricardo V. GARCIA-MAYOR GARCIA y Dña María de los Reyes LUNA CANO, para optar al grado de Doctor en Medicina reúne méritos suficientes para ser presentada y defendida ante el tribunal correspondiente. Y para que así conste, firmo el presente en Santiago de Compostela, a 25 de octubre de 2011. Fdo. Prof. Carlos Diéguez González A mi familia, especialmente a mis padres ”por todo” AGRADECIMIENTOS - A la Dra. Mª Reyes Luna por su inestimable contribución como directora de esta tesis, por su ayuda constante tanto a nivel científico como humano a lo largo de estos años y por haberme trasmitido su entusiasmo por el conocimiento del mundo de la diabetes y el embarazo. - Al Dr. Ricardo García-Mayor por haber aceptado la co-dirección de esta tesis y por las facilidades y consejos que me ha dado en todo momento. - Al Profesor Carlos Diéguez del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina por haber aceptado ser tutor de esta tesis. - A todas las personas que han colaborado en mi formación en el Hospital Xeral-Cíes, especialmente a los miembros del Servicio de Endocrinología y Nutrición. - Con especial afecto, a mis compañeros del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Son Llàtzer por su apoyo constante. - A la Dra. Regina Fortuny del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital Son Llàtzer por su ayuda en la recopilación de datos analíticos. - A la Dra. Inés Oliveira por su desinteresada ayuda siempre que la he necesitado. - A Víctor por su inestimable ayuda en la recogida de datos y a nivel informático. Especialmente por su apoyo y compresión a lo largo de estos años que me han servido de estímulo constante. TABLA DE ABREVIATURAS Abreviaturas más frecuentemente utilizadas: ADA: American Diabetes Association CyC: Carpenter y Coustan DG: diabetes gestacional DM: diabetes mellitus DPG: diabetes pregestacional GEG: grandes para la edad gestacional HAPO: Hyperglucemia and Adverse Pregnancy Outcome Study HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c HTIE: hipertensión inducida por el embarazo IADPSG: Internacional Association of Diabetes and Pregnancy Groups IMC: índice de masa corporal IWC: International Workshop Conference NDDG: National Diabetes Data Group OMS: Organización Mundial de la Salud PEG: pequeños para la edad gestacional SOG: sobrecarga oral de glucosa TNG: tolerancia normal a la glucosa INDICE 1. INTRODUCCION……………………………………………………………... 1 1.1. CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA………………………….. 3 1.2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DIABETES GESTACIONAL... 15 1.3. DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES GESTACIONAL…………………….. 29 1.4. TRATAMIENTO DE LA DIABETES GESTACIONAL…………………… 49 2. JUSTIFICACION DEL ESTUDIO…………………………………………..63 3. OBJETIVOS …………………………………………………………………. 69 4. MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………. 71 4.1. SUJETOS………………………………………………………………………. 72 4.2. DISEÑO DEL ESTUDIO……………………………………………………… 73 4.3. VARIABLES DEL ESTUDIO………………………………………………… 73 4.4. PROTOCOLO DIAGNOSTICO……………………………………………... 74 4.5. DETERMINACIONES ANALÍTICAS………………………………………. 78 4.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO…………………………………………………… 79 5. RESULTADOS……………………………………………………………….. 86 5.1. ANÁLISIS DE LAS DISTINTAS ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS…… 87 5.2. PREVALENCIA DE DG SEGÚN LOS CRITERIOS DEL NDDG Y DE CYC……………………………………………………………………………………….96 5.3. IMPACTO DE LA UTILIZACIÓN DE LOS CRITERIOS DE CYC PARA EL DIAGNÓSTICO DE DG EN LA EVOLUCIÓN DE LA GESTACIÓN, EL PARTO Y EL RECIÉN NACIDO……………………………………………………. 100 5.4. GRUPO DE GESTANTES CON UN PUNTO ALTERADO EN LA SOBRECARGA ORAL DE GLUCOSA SEGÚN LOS CRITERIOS DEL NDDG.. 116 5.5. GRUPO DE GESTANTES CON DIABETES GESTACIONAL SEGÚN LOS CRITERIOS DEL NDDG……………………………………………………………. 129 5.6. GRUPO DE GESTANTES CON CRIBADO NEGATIVO……………….. 137 5.7. GRUPO DE GESTANTES QUE NO PRESENTAN FACTORES DE RIESGO PARA DG SEGÚN LA ADA………………………………………………. 139 5.8. PREVALENCIA DE DIABETES GESTACIONAL UTILIZANDO LOS CRITERIOS SUGERIDOS POR EL HAPO………………………………………... 142 6. DISCUSION…………………………………………………………………. 144 6.1. EVALUACIÓN DE LA MAGNITUD DEL CAMBIO EN LA PREVALENCIA DE DG AL APLICAR LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE CYC…………………………………………………………………………………….. 145 6.2. ANÁLISIS DEL IMPACTO EN LA EVOLUCIÓN MATERNO-FETAL DE LA UTILIZACIÓN DE LOS CRITERIOS DE CYC PARA EL DIAGNÓSTICO DE DG………………………………………………………………………………………. 149 6.3. ANÁLISIS DE LA PREVALENCIA Y LA EVOLUCIÓN MATERNOFETAL DEL GRUPO DE GESTANTES CON UN PUNTO ALTERADO EN LA SOG…………………………………………………………………………………….. 156 6.4. ANÁLISIS DE LA EVOLUCIÓN MATERNO-FETAL EN EL GRUPO DE DG SEGÚN LOS CRITERIOS DEL NDDG………………………………………… 160 6.5. ANÁLISIS DEL GRUPO CON CRIBADO NEGATIVO SEGÚN EL RESULTADO DE LA PRUEBA DE O´SULLIVAN………………………………... 164 6.6. ANÁLISIS DEL GRUPO SIN FACTORES DE RIESGO PARA DG SEGÚN LA ADA………………………………………………………………………………... 166 6.7. PREVALENCIA DE DG UTILIZADO LOS CRITERIOS SUGERIDOS POR EL HAPO……………………………………………………………………….... 169 7. RESUMEN DE RESULTADOS…………………………………………….173 8. CONCLUSIONES…………………………………………………………... 178 9. BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………. 182 Introducción 1 1. INTRODUCCION Introducción 8 interacción de factores de riesgo ambientales y genéticos. Existen una serie de evidencias que sugieren que la DG es heredada. Varios estudios han demostrado que las mujeres con historia familiar de diabetes tienen un mayor riesgo de DG tanto si es de origen materno como paterno. Por otra parte el riesgo de recurrencia de la DG a pesar de los cambios en la dieta apoyan el concepto de que existe un componente genético en la DG [19]. Con respecto a la asociación de antígenos de histocompatibilidad HLA a la DG, algunos autores encuentran que no existe asociación entre HLA y DG o autoinmunidad, mientras que otros sí la encuentran [36]. En mujeres danesas con DG previa, que en el seguimiento posparto tuvieron una tolerancia normal a la glucosa o DM tipo 2 se ha descrito la misma frecuencia de antígenos HLA-DR2, DR3 y DR4 que los encontrados en la población general, mientras que las que desarrollaban DM tipo 1, al igual que la población con DM tipo 1, tuvieron mayor frecuencia de antígenos HLA-DR3 y DR4 y menor de HLA-DR2 [42]. Sin embargo, en otro estudio danés observaron una mayor frecuencia de HLADR3 y DR4 y menor de HLA-DR2 tanto en mujeres que desarrollaron DM tipo 1 como DM tipo 2 aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa [43]. En otro estudio en población sueca encontraron que los HLA-DR3-DQ2 o DR4-DG8 y MICA5.0/5.1 fueron más frecuentes en las mujeres con autoinmunidad positiva, mientras otros 4 genotipos fueron más frecuentes en mujeres con autoinmunidad negativa que en los controles. En base a este resultado especularon que la presencia de este genotipo en mujeres con DG no autoinmune podría estar relacionado con la Introducción 9 presencia de otras condiciones asociadas como son la resistencia a la insulina, la hipertensión o la preclampsia [44]. Se ha referido asimismo asociación al factor B, a la presencia de polimorfismos de la longitud del fragmento de restricción de cadenas HLA-DQB, al gen de la insulina, al gen del receptor insulínico, al gen del receptor de IGF-II, a mutaciones en el ADN mitocondrial, al gen de la glucocinasa, de otras variedades de la diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes Young) o variantes funcionales del gen del receptor de sulfonilureas (SUR-1), al calpain-10, o al adrenorreceptor β3, sin embargo sería preciso confirmar estos datos con grandes estudios y representación amplia de mujeres con DG [19, 45, 46]. Con respecto a la presencia de marcadores autoinmunes de lesión celular pancreática, se han referido positividades variables, en relación con la población estudiada, tipo de autoanticuerpos valorados, metodología utilizada y grado de control metabólico. Se han buscado la presencia de marcadores inmunológicos predictivos de DM tipo 1, tales como ICA (islet cell autoantibodies), IAA (insulina autoantibodies), IA-2A (autoantibodies anti-tyrosine phosphatases) y GAD (glutamic acid decarboxylase autoantibodies) en mujeres con DG. La presencia de autoanticuerpos ocurre en un pequeño porcentaje, aproximadamente el 10% de todas las mujers con DG, pero el riesgo de estas mujeres de desarrollar DM tipo 1 o tipo LADA (latent autoimmune diabetes of adulthood) es muy alto [36]. Los primeros estudios describían una prevalencia de ICA positivos de más del 38% [41, 47]. Estudios más recientes muestran una menor prevalencia en problable Introducción 10 relación con la utilización de ensayos más específicos y sensibles. Describen positividades de ICA del 1 al 2.9% [43, 48], observando en este grupo un aumento del riesgo de desarrollar DM tipo 1 [49, 50]. Se ha descrito un valor predictivo del desarrollo de DM tipo 1 del 75%, con una sensibilidad del 50% y una especificidad del 99% [43]. La prevalencia descrita de IAA va del 0% al 5.9%, de IA-2A del 0% al 6.2% y de GAD del 0% al 10.8% [51]. Los títulos de los diferentes autoanticuerpos en la DG son generalmente superiores y en algunos casos iguales a los de la población control, e inferiores a los de la población con DM tipo 1 de reciente diagnóstico [36]. Los IAA no parecen ser tan útiles como los ICA como predictores de DM tipo 1 [43] mientras que los GAD positivos tienen valor predictivo de desarrollo de DM tipo 1 similar a los ICA [52]. Algunos autores encuentran que la predictibilidad de desarrollo posparto de intolerancia glucídica o DM tipo 1 se relaciona con el número de autoanticuerpos positivos [53]. La baja incidencia de ICA, IAA y GAD en mujeres con DG encontrada en la mayoría de los trabajos indica que en la mayor parte de las pacientes con DG la destrucción autoinmune de la célula beta no tiene alguna significancia en la patogénesis de la DG. Esto está en concordancia con el hallazgo de que la mayoría de las mujeres con DG desarrollan DM tipo 2 y no DM tipo 1, y con que algunas mujeres gestantes que son clasificadas como DG son una etapa precoz en el desarrollo de DM tipo 1 [42]. Algunos autores recomiendan considerar la DG con autoinmunidad positiva como una entidad clínica distinta, considerarla un grupo con alto riesgo de desarrollar DM Introducción 11 tipo 1 y como candidatas potenciales en el futuro para estrategias de inmunomodulación [36, 51]. Recomiendan la determinación de autoanticuerpos en las mujeres con DG que presenten características clínicas sugestivas de posible enfermedad autoinmune (mujeres jóvenes, ausencia de historia familiar de DM tipo 2, grupos étnicos con alta prevalencia de DM tipo 1, bajo índice de masa corporal (IMC), diagnóstico precoz de DG, tratamiento temprano con insulina) [36]. 1.1.3.2. Secreción de insulina y resistencia a la insulina Durante una gestación normal ocurren una serie de cambios fisiológicos que provocan un ambiente que inicialmente favorece el depósito de grasa y más tarde optimiza el crecimiento fetal [19]. La secreción de insulina aumenta a lo largo de la gestación llegando al máximo en el tercer trimestre mientras la sensibilidad a la insulina disminuye progresivamente hasta un 70% [19] como resultado de la adiposidad materna aumentada y los efectos de las hormonas placentarias [45]. En gestaciones sin diabetes la célula beta compensa la resistencia a la insulina [54, 55] sin embargo en la gestación complicada con DG la reducida capacidad secretoria de insulina y la resistencia a la insulina fisiológica que ocurre en el seno de la resistencia crónica a la insulina lleva al deterioro de la tolerancia a la glucosa [19]. Introducción 12 SECRECIÓN DE INSULINA El defecto en la secreción de insulina por la célula beta, aunque los datos son limitados, parece que puede tener un carácter crónico y estar presente antes y después del embarazo, agravándose durante la gestación [56]. Se han descrito 3 posibles causas que condicionan dicha disfunción [45], la autoinmunidad pancreática (propia fundamentalmente de una prediabetes tipo 1), la presencia de una diabetes monogénica (diabetes mitocondrial y fundamentalmente diabetes tipo MODY) y el fracaso de la respuesta pancreática a la insulinorresistencia periférica a causa de: factores genéticos, del aumento de la producción de determinados péptidos (somatostatina, neurotensina, pancreastatina, etc) que pueden inhibir la liberación de insulina, de la glucotoxicidad, de la lipotoxicidad y del acúmulo de IAPP o polipéptido pancreático amiloide [46]. La pérdida de la primera fase de la respuesta a la insulina lleva a la hiperglucemia posprandial, mientras que la alteración de la supresión hepática de glucosa es responsable de la hiperglucemia en ayunas. En las mujeres con DG se encuentran niveles de insulina iguales [57-60] o superiores [61-63] a los hallados en gestantes sin DG, sin embargo el aumento relativo de la secreción de insulina es significativamente menor [54, 57, 59, 63-66]. También se ha discutido que el aumento relativo de los niveles de proinsulina y precursores insulínicos podrían ser un reflejo del fracaso de la célula beta, así se han descrito niveles aumentados en gestantes normales [67] y con DG [58, 68-70]. La excesiva secreción de proinsulina en la primera mitad del embarazo en la mujeres con DG parece ser un predictor del grado de deterioro Introducción 13 metabólico [70], y no siempre se normaliza tras el parto [67, 68], lo que ha llevado a la hipótesis de que el aumento de proinsulina y del ratio proinsulina-insulina en el posparto podría ser específico de la DG y podría servir como marcador del alto riesgo del desarrollo de DM tipo 2 [68]. Sin embargo esto no ha sido confirmado en otros estudios [71], por lo que hoy el papel predictivo de este parámetro en orden al desarrollo futuro de DM tipo 2 es un tema controvertido. Algunos autores sugieren que el polipéptido amiloide de los islotes pancreáticos (IAPP) o amilina podría tener un efecto regulador en la síntesis y secreción de insulina por la célula beta [72]. En el embarazo se ha observado un aumento similar de los niveles de IAPP en gestantes con y sin DG, que se normalizaban después del parto [68], por lo que parece poco probable que alteraciones a este nivel puedan explicar diferencias en la insulinosecreción. En sujetos sanos existe una asociación inversa entre sensibilidad a la insulina y secreción insulínica, que también está presente en las mujeres con DG previa [73]. Sin embargo, la secreción de insulina para una determinada sensibilidad parece estar por debajo de los valores observados en los individuos sanos [73]. Esto soporta la asunción de que las mujeres con DG previa con tolerancia normal a la glucosa (TNG) tienen una disminución en la sensibilidad a la insulina y alterada relativamente la función de las células beta [74]. Durante la gestación en mujeres con y sin DG se ha observado una marcada hipertrofia e hiperplasia de las células beta pancreáticas como reflejo de la respuesta insulinémica incrementada [75]. El hecho de que la secreción de la insulina aumente Introducción 14 durante la gestación en paralelo con el aumento de los niveles de las hormonas de la gestación hace pensar que dichas hormonas podrían ejercer algún papel en la función de la célula beta en la gestante [76]. RESISTENCIA A LA INSULINA Distintos estudios han demostrado una disminución de la sensibilidad a la insulina antes de la gestación, a principios del segundo trimestre y en el tercer trimestre en mujeres obesas y delgadas que desarrollaron DG [64, 77]. También se ha descrito en mujeres con historia de DG que la resistencia a la insulina se extiende al posparto [73, 78]. Todo apoya la existencia de una resistencia a la insulina crónica a la que se suma la propia de la gestación. La resistencia a la insulina se ha confirmado en tejido graso y muscular, siendo más discutido a nivel hepático [42]. Se han estudiado un pequeño número de posibles mediadores bioquímicos de la resistencia crónica a la insulina que acompaña a la DG y que probablemente contribuyen al alto riesgo de desarrollar DM tipo 2. Se ha descrito en mujeres con DG un aumento de los niveles de leptina [79] y de marcadores inflamatorios como TNF-α (Tumor Necrosis Factor) [80] y proteina C reactiva [81] y una disminución de los niveles de adiponectina [82]. También se ha comprobado en mujeres con DG previa un aumento de la grasa en hígado [83] y músculo [84]. Otro aspecto discutido es el posible papel del déficit de micronutrientes (zinc, cromo, magnesio) en la resistencia a la insulina en la DG [85]. Introducción 15 Los mecanismos íntimos de la insulinorresistencia específica de la DG, a nivel celular, no están totalmente definidos [56]. No parece haberse encontrado diferencias en la unión de la insulina al receptor en monocitos, adipocitos y eritrocitos entre mujeres gestantes con y sin DG. Sí parecen haberse objetivado alteraciones en la cascada de fenómenos posreceptor de la insulina en músculo y adipocito, como disminución del contenido del receptor de glucosa Glut-4 en adipocitos, aumento de la expresión de la glicoproteina de membrana PC-1 en la célula muscular, disminución en tejido muscular de IRS-1 (sustrato del receptor de insulina), reducción de la fosforolización de la tirosina de la subunidad beta del receptor de insulina en tejido muscular o expresión reducida de PPARγ (receptor activador de peroxisomas) [45, 46]. 1.2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DIABETES GESTACIONAL La presencia de DG conduce a una serie de complicaciones que afectan a la madre y al hijo, tanto durante la propia gestación como posteriormente a la misma (tabla 1) [39]. Sobre las repercusiones que la DG produce sobre el embarazo, se ha discutido si éstas estarían realmente condicionadas por la presencia de otros factores asociados como puede ser la obesidad, la edad materna, la edad gestacional, la paridad o el IMC. Sin embargo no parece que esto sea así y existen datos que demuestran que la propia diabetes es responsable de las distintas complicaciones [86]. Introducción 16 Tabla 1: Manifestaciones clínicas de la diabetes gestacional [87] . EMBARAZO HIJO . Mortalidad perinatal . Morbilidad perinatal -Macrosomia -Hiperbilirrubinemia -Hipocalcemia -Policitemia -Traumatismos obstétricos -¿Cardiopatía hipertrófica? -¿Síndrome de distrés respiratorio? -¿Malformaciones congénitas? MADRE . Polihidrammanios . Hipertensión arterial . Cesárea POSEMBARAZO HIJO . Obesidad . Diabetes . Alteraciones del comportamiento MADRE . Recurrencia de DG . Desarrollo de DM . Desarrollo de síndrome metabólico 1.2.1. REPERCUSIONES DURANTE EL EMBARAZO EN EL HIJO. 1.2.1.1. Mortalidad perinatal Existe una importante discordancia en la literatura en cuanto a la mortalidad perinatal. Se han descrito tasas superiores [88, 89], inferiores [90-92] y más frecuentemente iguales [93, 94] a las de las gestantes no diabéticas. Estas diferencias posiblemente estén en relación con el distinto grado de control metabólico alcanzado durante el embarazo en las distintas series. Introducción 17 1.2.1.2. Morbilidad perinatal La valoración de la morbilidad perinatal y especialmente su comparación entre las diferentes series es difícil. Esto es debido a diferentes factores como son los diversos criterios diagnósticos empleados, la severidad de la DG, su detección y tratamiento precoz, el tipo de terapia empleada o la rigurosidad del control metabólico [93, 95]. Se ha observado que el control metabólico intensivo, más común en las últimas décadas, va unido a un descenso en la morbilidad neonatal [93, 96-98]. Es reconocido que la DG aumenta el riesgo de que la madre desarrolle posteriormente DM y que las mujeres con glucemia elevada en ayunas durante la gestación tienen un riesgo aumentado de macrosomía y complicaciones perinatales si no se tratan, pero la asociación con formas leves de DG ha sido un tema controvertido. Recientemente el Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study (HAPO) [86] ha clarificado las dudas existentes entre la asociación de la glucemia materna menos severa con los eventos adversos durante la gestación y otros estudios han puesto en evidencia la importancia de tratar las formas leves de DG [99, 100]. Las alteraciones que se presentan a lo largo de la gestación se pueden dividir en embriopatía diabética y de fetopatía diabética en función del momento de la gestación en la que se producen dichas alteraciones. EMBRIOPATÍA DIABÉTICA Las alteraciones metabólicas durante el primer trimestre del embarazo se han asociado con un mayor riesgo de abortos y de malformaciones fetales [43, 101]. Los Introducción 24 1.2.3.2. Desarrollo de diabetes mellitus Se ha descrito en las mujeres que han tenido DG un riesgo aumentado de desarrollar DM tipo 2 y en menor medida DM tipo 1 y/o DM tipo LADA (latent autoimmune diabetes of adulthood)[136]. Kim C et al [137] en una revisión en la que incluyeron 28 estudios, encontraron una incidencia acumulada de DM tipo 2 que iba desde el 2.6% al 70%, esta amplia diferencia podría explicarse por el tiempo de seguimiento que variaba desde 6 semanas a 28 años posparto, por los criterios diagnósticos utilizados y por la selección inicial de la población con DG. Además observaron que la incidencia acumulada de DM tipo 2 aumentó rápidamente en los primeros 5 años después del parto para estabilizarse a los 10 años. El factor de riesgo que más se asoció con el riesgo de DM tipo 2 fue la glucemia elevada en ayunas en la SOG realizada durante la gestación [137]. Es difícil identificar el umbral de glucemia a partir del cual aumenta el riesgo de desarrollar DM tipo 2. Steinhart et al [138] observaron que una glucemia en ayunas>106 mg/dl se asociaba con un riesgo 11 veces mayor de desarrollar DM que un valor<106mg/dl. Catalano et al [139] detectaron que las mujeres que desarrollaban DM tenían una glucemia media en ayunas de 137 (DE:25) mg/dl comparada con 97 (DE:13) mg/dl que presentaban las mujeres sin diabetes. Kjos et al [140] describieron una glucemia media en ayunas de 144 (DE:5) mg/dl en las mujeres que desarrollaron DM frente a 101 (DE:2) mg/dl en las mujeres que no la desarrollaron. Otros estudios han encontrado una menor diferencia entre los dos grupos. Esto podría explicarse por Introducción 25 la utilización de distintos criterios para el diagnóstico de DG y por la posible inclusión de mujeres con intolerancia glucídica dentro del grupo de las que presentaban DM [137]. Se ha descrito la asociación de una serie de factores maternos con el riesgo de desarrollar DM tipo 2 (el IMC, la edad materna, la presencia de historia previa de DG, la historia familiar de diabetes y la paridad) y otros factores como la necesidad de tratamiento con insulina durante la gestación y la edad gestacional al diagnóstico de la DG. Aunque en algunas series no se ha confirmado dicha asociación [137]. No se ha encontrado asociación entre el riesgo de desarrollar DM tipo 2, la lactancia materna, la tensión arterial, el nivel de triglicéridos, o las complicaciones fetales [137]. En población española en un estudio que incluyó 696 mujeres con DG y 70 controles encontraron una incidencia acumulada de diabetes e intolerancia glucídica de 13.8% y 42.4% después de 11 años comparado con el 0% y 2.8% en los controles. La incidencia acumulada de DM tipo 1 a los 11 años fue de 0.7%, menor que en otras series de población caucásica que refieren de 1.7% a 6.6% en un seguimiento de 2 a 11 años, esto según los autores se podría atribuir a que estos estudios, excepto uno, se han realizado en el norte de Europa donde el riesgo de desarrollar DM tipo 1 es mayor [141]. En cuanto a los factores predictivos del desarrollo de diabetes, el que presentó una mayor OR (3.92) fue la presencia de 4 puntos alterados en la SOG o diabetes franca durante la gestación y el IMC pregestacional fue el que mostró mayor fracción de riesgo atribuible (13.3%). Otros factores independientes predictivos de Introducción 26 diabetes fueron la hiperglucemia previa, la glucemia a las 2 horas de la SOG ≥11.7 mmol/l y la edad gestacional al diagnóstico <24 semanas, que presentaron una asociación no lineal. En un estudio finlandés [142] encontraron que el 10% de las mujeres con DG desarrollaban diabetes en un seguimiento de 6 años con un porcentaje similar de DM tipo 1 y DM tipo 2, confiriendo mayor riesgo de desarrollar DM tipo 1 la edad ≤ 30 años, la necesidad de tratamiento con insulina y la presencia de anticuerpos positivos (ICA y GAD). 1.2.3.3. Síndrome metabólico Un número importante de mujeres con DG presentan características comunes con los sujetos que tienen el síndrome metabólico como es la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la obesidad central, la elevación de los niveles de triglicéridos, los niveles bajos de HDL-colesterol y la elevación de marcadores inflamatorios (proteína C reactiva, interleucina 6, factor de necrosis tumoral alfa etc). Todo esto ha llevado a considerar a la DG como una pieza más del síndrome metabólico [143, 144]. El grado de alteración glucémica durante el embarazo o en el posparto y la presencia de obesidad posparto parecen ser factores condicionantes de esta situación [145, 146]. La prevalencia descrita de síndrome metabólico en mujeres con antecedentes de DG va del 9 al 38.4 % [147, 148]. Introducción 27 1.2.4. REPERCUSIONES DESPUÉS DEL EMBARAZO EN EL HIJO 1.2.4.1. Obesidad, diabetes mellitus y síndrome metabólico El riesgo de sobrepeso, DM tipo 2 y síndrome metabólico parece depender de la susceptibilidad genética que es modulada por factores ambientales postnatales. Estudios recientes han sugerido que los cambios en el ambiente intraútero podrían tener efectos permanentes en el metabolismo de los hijos (programación prenatal) [149]. Estudios en animales han demostran que la hiperglucemia intraútero aumenta el riesgo de que los hijos desarrollen alteraciones de la tolerancia a la glucosa, diabetes, sobrepeso, resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular, efecto que se podría prevenir normalizando el metabolismo materno antes del último trimestre de la gestación [150]. Silverman et al [151] han publicado un crecimiento excesivo en los hijos de una población multiétnica de mujeres con DG y con diabetes pregestacional a tratamiento con insulina. Los niños fueron estudiados al nacimiento, a los 6 meses y anualmente hasta los 8 años. La ganancia ponderal fue normal en el primer año aumentando progresivamente, así a los 8 años presentaban un promedio del 30% más del peso esperado por la altura. También describieron una mayor prevalencia de intolerancia a la glucosa en los hijos de madres diabéticas (19.3% vs 2.5%) [152]. En un estudio en mujeres indias Pima [153] encontraron que los hijos de madres con DM tipo 2 pregestacional y DG fueron con mayor frecuencia GEG al nacimiento y cada año tuvieron mayor peso ajustado por la altura que los hijos de madres no diabéticas. Incluso en aquellos que presentaban un peso normal al nacer la obesidad Introducción 28 en la infancia fue más frecuente que en los hijos de mujeres sin diabetes durante la gestación. Otros autores han descrito que la prevalencia de DM tipo 2 en todos los grupos de edad desde los 5 a los 34 años fue mayor en los hijos de madres con DG que de mujeres no diabéticas [154]. Catalano et al [155] observaron que los recién nacidos de madres con moderada intolerancia a la glucosa, como DG, tuvieron un 20% más de grasa corporal que los hijos de madres con tolerancia normal a la glucosa independientemente del peso al nacer. La glucemia en ayunas durante la SOG fue el factor que más se correlacionó con la adiposidad fetal. Estos hallazgos sugieren el efecto precoz de la exposición a la diabetes intraútero en el riesgo de la obesidad, efecto que parece amplificarse durante el desarrollo. Sin embargo en el estudio de Gillman et al [156] en el que se incluyeron 199 mujeres con DG moderada del Australian Carbohydrate Intolerante Study in Pregnant Women (ACHOIS), encontraron que aunque la prevalencia de macrosomía fue menor en el grupo de intervención (5.3% vs 21.9%) no hubo diferencias entre los grupos en cuanto al IMC de los hijos a los 4-5 años de edad. Esto se podría explicar, según los autores, por el hecho de que se incluyeron mujeres con DG moderada, por lo que no se pudo estudiar el efecto del tratamiento de la hiperglucemia más severa que podría ser necesaria para programar la obesidad. Por otro lado no se tuvieron en cuenta factores postnatales como fueron la dieta y el ejercicio físico. Además podría ser que Introducción 29 que el efecto de la DG en la obesidad infantil y su reducción con el tratamiento no se aprecie hasta edades posteriores. Clausen et al [157] en adultos nacidos de madres con DG tratados con dieta encontraron un aumento del riesgo diabetes tipo 2 y de pre-diabetes (intolerancia glucídica y alteración de la glucemia en ayunas). El estudio incluyó 597 sujetos, caucásicos entre 18 y 27 años, subdivididos en 4 grupos (hijos de mujeres con DG tratada con dieta, hijos de mujeres genéticamente predispuestas sin DG, hijos de madres con DM tipo 1 e hijos de madres no seleccionadas como grupo de referencia). La prevalencia de DM y de pre-diabetes fue del 21%, 12%, 11% y 4% respectivamente. Estos autores posteriormente encontraron que los hijos de mujeres con DG tratada con dieta y de mujeres con DM tipo 1 tenían el doble de riesgo de sobrepeso comparado con el grupo de referencia, y que el riesgo de síndrome metabólico fue 4 y 2.5 veces mayor respectivamente. Observaron que el riesgo de síndrome metabólico aumentaba significativamente con el aumento de la glucemia basal y a las 2 horas tras la SOG realizada durante la gestación [158]. 1.3. DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES GESTACIONAL Durante el embarazo existen una serie de cambios en el metabolismo de la insulina, que ya en la década de los 50 hacía pensar que los criterios que se utilizaban para la población general posiblemente no fueran válidos para las mujeres gestantes [159161]. Los criterios iniciales para el diagnóstico de DG fueron establecidos hace más de 40 años y con distintas modificaciones permanecen en uso hoy en día. Introducción 30 Resulta difícil unificar las estrategias diagnósticas si tenemos en cuenta que la DG es un concepto que relaciona alteraciones en el metabolismo materno con su efecto en la fisiología, crecimiento y desarrollo fetal, y que la relación entre la intolerancia hidrocarbonada y la fetopatía es lineal o curvilínea, de manera que la elección de criterios diagnósticos es relativamente aleatoria. Este concepto de continuo ya es sugerido por O´Sullivan y Mahan en su artículo original y es corroborado en estudios posteriores [86, 112, 113, 161]. Los criterios iniciales no identificaban necesariamente embarazos con riesgo de morbi-mortalidad perinatal, porque unos fueron establecidos con el fin de identificar mujeres que presentaban alto riesgo de desarrollar diabetes después de la gestación y otros fueron derivados de criterios utilizados para población no gestantes [5]. Se han publicado los resultados de seis IWC sobre diabetes gestacional. En la 5th IWC [56] en 2005 se recomienda continuar con las estrategias diagnósticas recomendadas en la 4th IWC en espera de los resultados del estudio HAPO [86] . El IADPSG patrocinó en junio de 2008 una IWC sobre DG, con el fin de revisar los resultados publicados del estudio HAPO, los hallazgos no publicados de dicho estudio y los resultados de otros trabajos que examinaban la asociación de la glucemia materna con la evolución perinatal y a largo plazo en los hijos de mujeres con DG. En 2010 en base a esta revisión se han publicado nuevas recomendaciones de diagnóstico y clasificación de la hiperglucemia en la gestación [5]. Introducción 31 El diagnóstico de la DG implicaba clásicamente dos etapas, constituidas por la práctica inicial de una una prueba de cribado y la realización posterior, en caso de positividad, de una prueba de confirmación o diagnóstica. Algunas guías y las recomendaciones más recientes excluyen el realizar la prueba de cribado, realizando únicamente una prueba diagnóstica. 1.3.1. POBLACION DIANA Otro tema ampliamente debatido es la población diana para el estudio de diabetes gestacional, distintas guías defienden realizarlo de manera universal y otras de forma selectiva en mujeres con factores de riesgo. Los defensores del estudio selectivo se basan en que existen evidencias de que hay una serie de características que son más frecuentes en la historia y en la presentación clínica de la DG [162-165]. Entre ellas se incluyen: la historia familiar de diabetes, sobre todo familiares de primer grado, la edad materna mayor de 25 años, el peso materno previo ≥110 % del peso ideal, el IMC >30 kg/m2 o la ganancia de peso excesiva en la edad adulta o entre gestaciones, el pertenecer a etnias con alta prevalencia de diabetes, los antecedentes personales de tolerancia alterada a la glucosa, la hipertensión arterial o el síndrome de ovario poliquístico, los antecedentes de macrosomía, mortalidad neonatal, anomalías congénitas o prematuridad y hallazgos clínicos durante la gestación como ganancia excesiva de peso, glucosuria, proteinuria, e hipertensión. Además consideran que aunque el cribado universal Introducción 32 maximiza la sensibilidad presenta un menor coste-beneficio que el cribado selectivo [166, 167]. Los defensores del estudio universal se basan en la importancia diagnosticar la DG para disminuir la morbilidad materna y fetal. Estudios recientes han puesto en evidencia que tratar la DG “leve” mejora la morbilidad materna y fetal [99, 168, 169]. Además con el cribado basado en la presencia de factores de riesgo comparado con el estudio universal se dejarían de diagnosticar la mitad de las mujeres con DG (1.4 % vs 2.7%) [170]. Las tres primeras IWC sobre DG apoyaron la realización del estudio de forma universal [2, 4, 171]. Sin embargo en la 4th y 5th IWC sobre DG [56, 167], ratificadas por la ADA hasta 2010 [172], se recomendó el cribado selectivo en las mujeres que presentaban factores de riesgo: edad ≥25 años, pertenencia a determinada etnias (hispano-mejicanos, americanos no nativos, asiáticos, afroamericanos, isleños del Pacífico), obesidad, historia de diabetes en familiares de primer grado, antecedentes de intolerancia glucídica o de alteraciones obstétricas. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [173] reconoce que el cribado universal es la aproximación más sensible y práctica ya que sólo el 10% de la población no se someterían a estudio, aunque apoyan que puede ser omitido en las mujeres con bajo riesgo. El IADPSG [5] en las recomendaciones publicadas en 2010 en base a los resultados del estudio HAPO aconseja la utilización del estudio universal para mejorar la Introducción 33 evolución de la gestación, porque la hiperglucemia puede afectar al feto incluso si la gestante no reúne los criterios de la ADA para el diagnóstico de DG. Esto ha sido aceptado por la ADA que en sus recomendaciones en 2011 incluyen el cribado universal [174]. 1.3.2. MOMENTO DEL ESTUDIO 1.3.2.1. Primer trimestre La mayoría de las guías recomiendan realizar el estudio en el primer trimestre en las mujeres de alto riesgo (obesidad marcada, fuerte historia familiar de DM, historia personal de DG, intolerancia a la glucosa y glucosuria). Existen pocas evidencias de que sea útil iniciar tratamiento de la DG en este estadio, sin embargo el estudio en este primer trimestre permitiría detectar los casos de diabetes pregestacional no diagnosticadas. El IADPSG [5] recomienda que se realice estudio en la primera visita prenatal a todas las gestantes o solo a las mujeres de alto riesgo en función de la frecuencia de alteraciones del metabolismo de la glucosa en la población a estudio y de las circunstancias locales. Según los resultados recomiendan que el diagnóstico sea de DG o de posible diabetes pregestacional (diabetes franca). La ADA [174] en las recomendaciones publicadas en 2011 recomienda cribado para DG en la primera visita prenatal en aquellas mujeres con factores de riesgo para desarrollar DM tipo 2. Esto incluiría aquellas mujeres con sobrepeso (IMC ≥25 Kg/m2) y un factor de riesgo adicional: inactividad física, antecedentes de DM en familiares de primer grado, etnias/razas con riesgo alto de DM (ej: africanos Introducción 40 Tabla 2: Criterios diagnósticos de DG en la SOG con 100 gr Origen Recomendado Por Ayunas mg/dl mmol/l 1 h mg/dl mmol/l 2h mg/dl mmol/l 3h mg/dl mmol/l Nº de valores anormales O´Sullivan (1964)[3] 90 5,0 170 9,5 145 8,1 125 7,0 ≥2 NDDG (1979)[194] 1st-3rd IWC GEDE 105 5,8 190 10,6 165 9,2 145 8,1 ≥2 CyC (1982)[195] 4th IWC 5th IWC 95 5,3 180 10,0 155 8,6 140 7,8 ≥2 Sacks (1989)[196] 96 5,3 172 9,5 152 8,4 131 7,2 ≥2 NDDG:National Diabetes Data Group. CyC:Carpenter y Coustan. GEDE:Grupo Español de Diabetes y Embarazo.IWC: International Workshop Conferences 1.3.4.2. Sobrecarga oral de glucosa 75 gr En otra línea, la OMS desde 1985 recomienda la utilización como prueba diagnóstica la SOG con 75 g y la determinación de la glucemia en ayunas y a las 2 horas. Propugnan la utilización de los mismos criterios diagnósticos que en la población general (tabla 3). Dentro de las ventajas que tendría la utilización de dicha recomendación estaría el unificar el método diagnóstico dentro y fuera del embarazo, y facilitar la tolerancia digestiva de la SOG [197]. El 4th IWC sobre DG [175] también se contempló la posibilidad de utilizar la SOG de 75 gr con la determinación de la glucemia en ayunas, a la hora y a las dos horas. Los criterios diagnósticos que se recomiendaron fueron diferentes a los de la OMS (tabla 3). Tomaron como referencia los criterios de Sacks et al [112], construidos a partir de la normalidad estadística, y justificaron la modificación de los mismos en base a que la población estudiada que incluyó 3505 gestantes en Los Angeles, Introducción 41 presentaba una elevada prevalencia de obesidad y de historia familiar de DM tipo 2. Por otro lado el Diabetic Pregnancy Group of the European Association for the Study of Diabetes en un estudio en población europea con SOG de 75 gr y 2 horas de duración definió el umbral diagnóstico de DG a las 2 horas en 162 mg/dl (9 mmol/l) [198]. En las recomendaciones del 4th IWC los valores diagnósticos de DG de la SOG de 75 gr fueron seleccionados para representar la media más 1.5 DE de los valores del estudio de Sacks et al, excepto el valor a las 2 horas que se aumento a 155 mg/dl (8.6 mmol/l) para ser más consistente con el valor a las 2 horas de la SOG de 100 gr y la práctica de la European Association for the Study of Diabetes (EASD)[175] (tabla 3). Hasta que se llevó a cabo el estudio HAPO la prueba mejor validada para la gestación era la SOG de 100 gr. A raíz de los resultados de dicho estudio el IADPSG y la ADA recomendaron la utilización de la SOG de 75 gr con nuevos criterios diagnósticos [5, 174] (tabla 3). Los umbrales se han definido como las cifras de glucemia a partir de las cuales la morbilidad es 1,75 veces la de la media de la población en relación con tres variables: el peso al nacer, la adiposidad subcutánea y el péptido C de cordón superiores al percentil 90 [5]. Introducción 42 Tabla 3: Criterios diagnósticos de DG en la SOG con 75 gr Origen Recomendado Por Ayunas mg/dl mmol/l 1 h mg/dl mmol/l 2 h mg/dl mmol/l Nº de valores anormales Lind 1991[198] EASD[198] 126 7,0 200 11,0 162 9,0 ≥2 Sacks 1995[112] 100 5,5 195 10,8 160 8,8 ≥2 Sacks Modificado 4th IWC[175] 5th IWC[56] 95 5,3 180 10,0 155 8,6 ≥2 OMS 1998 [197] OMS 126 7,0 - 140 7,8 ≥1 HAPO 2008[86] 6th IWC[5] 92 5,1 180 10,0 153 8,5 ≥1 EASD: European Association for the Study of Diabetes. IWC: International Workshop Conferences. OMS: Organización Mundial de la Salud 1.3.5. ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Este es otro de los temas controvertidos en el momento actual y que se ha modificado a lo largo de los últimos años. Algunas de las distintas estrategias diagnósticas propuestas se exponen a continuación: 1.3.5.1. Tercera Conferencia Internacional sobre DG (1990)[4] Recomienda realizar cribado universal, administrando 50 gr de glucosa oral, entre las semanas 24-28, o en el primer trimestre, en las mujeres con alto riesgo para DG. En el grupo de gestantes con dicha prueba positiva (glucemia plasmática a la hora ≥ 140 mg/dl) realizar prueba diagnóstica con la administración de 100g de glucosa oral después de un ayuno nocturno de 8 a 14 horas y después de una dieta durante 3 días Introducción 43 con ≥150 gr/día de hidrato de carbono. Los criterios diagnósticos aceptados son los defendidos por el NDDG (tabla 2). 1.3.5.2. Cuarta y Quinta Conferencia Internacional sobre DG (1997, 2005) [56, 175] La estrategia recomendada por la 4th IWC sobre DG no se revisó en la 5th IWC. Defienden el cribado selectivo, excluyendo a las gestantes que no presenten factores de riesgo, es decir, aquellas con edad <25 años que pertenecen a una etnia con baja prevalencia de DG, sin historia de diabetes en familiares de primer grado, con peso normal antes del embarazo y al nacimiento y sin antecedentes de intolerancia glucídica previa ni de historia obstétrica positiva. Se realizará en el primer trimestre en las mujeres de alto riesgo (obesidad severa, fuerte historia familiar de DM tipo 2, alteración previa del metabolismo de la glucosa o glucosuria), y entre las semanas 24-28 cuando no se haya diagnosticado previamente. Puede incluir la prueba de cribado o realizarse directamente la prueba diagnóstica. Si se realiza cribado, consistirá en una SOG con 50 gr, considerándose positiva cuando la glucemia plasmática a la hora sea ≥ 140 mg/dl. Defienden que como prueba diagnóstica puede utilizarse la SOG con 100 gr o con 75 gr. La SOG con 100 gr se realizará después de un ayuno nocturno de 8 a 14 horas y después de una dieta con ≥150 gr/día de hidrato de carbono. Los criterios admitidos como criterios diagnósticos son los referidos por CyC (tabla 2). Este cambio fue motivado por los resultados del Toronto Tri-Hospital Gestational Diabetes Mellitus Introducción 44 Study [125] que demostró en una población canadiense que mujeres que cumplían criterios de DG según CyC y no según el NDDG presentaron un aumento de preeclampsia, macrosomía fetal y parto por cesárea tanto respecto al grupo control como a las gestantes con DG por los criterios del NDDG que habían recibido tratamiento específico. Los criterios diagnóstico recomendados en la SOG con 75 gr toman como referencia los criterios de Sacks et al [112] (tabla 2). 1.3.5.3. American Diabetes Association (2010) [199] La ADA en sus recomendaciones en 2010 defiende el cribado selectivo, no realizando estudio en las gestantes con bajo riesgo de DG (edad <25 años, pertenecientes a una etnia con baja prevalencia de DM, sin historia de diabetes en familiares de primer grado, peso normal antes del embarazo y sin antecedentes de intolerancia glucídica ni de historia obstétrica positiva). En el primer trimestre se realizará en las mujeres de alto riesgo (obesidad severa, fuerte historia familiar de DM tipo 2, historia previa de DG o de hijos GEG, presencia de glucosuria, presencia de síndrome de ovario poliquístico), utilizando los criterios diagnóstico de DM fuera del embarazo (HbA1c ≥6,5%, glucemia en ayunas ≥126 mg/dl, glucemia a las 2 horas ≥200 mg/dl durante la SOG con 75 gr, glucemia al azar≥ 200 mg/dl en pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia) Entre las semanas 24-28 se realizará cuando no se haya diagnosticado previamente. Puede incluir prueba de cribado o realizarse directamente la prueba diagnóstica. Si se Introducción 45 realiza prueba de cribado, consistirá en la administración de 50g de glucosa oral, considerándose positivo cuando la glucemia plasmática a la hora sea ≥ 140 mg/dl o ≥ 130 mg/dl. Como prueba diagnóstica recomienda la SOG con 100 gr, por la manaña después de un ayuno nocturno de 8 horas, siendo los criterios admitidos como diagnósticos los referidos por CyC (tabla 2). 1.3.5.4. Organización Mundial de la Salud (1998) [197] Recomienda estudiar en el primer trimestre a las gestantes con factores de riesgo y entre las semanas 24-28 a todas las gestantes. La OMS [197] defiende la realización de la prueba diagnóstica sin previa prueba de cribado. Recomienda la SOG con 75 g con determinación de la glucosa basal y a las 2 horas, aceptando como criterios diagnósticos los mismos que en la población no gestante (tabla 3) [197]. Las mujeres con criterios de DM o de intolerancia a la glucosa se definen como DG. En 1998 introduce la categoría de glucemia basal alterada (glucemia basal entre 110 y 126 con glucemia a las 2 horas <140 mg/dl) con un significado en la gestación. 1.3.5.5. Grupo Español de Diabetes y Embarazo (2006) [200] Recomienda realizar cribado universal, administrando 50 gr de glucosa oral, entre la semana 24-28. Se realizará en el primer trimestre en las mujeres con alto riesgo para DG (edad ≥35 años, obesidad con IMC ≥ 30 Kg/m2, antecedentes de DG, presencia de alteraciones del metabolismo de la glucosa, resultados obstétricos previos que Introducción 46 hagan sospechar una DG no diagnosticada o historia de DM en familiares de primer grado). En el grupo de gestantes con dicha prueba positiva (glucemia plasmática a la hora ≥ 140 mg/dl) recomiendan realizar como prueba diagnóstica la SOG con 100 gr (después de un ayuno nocturno de 8 a 14 horas y de una dieta durante 3 días con ≥150 gr/día de hidrato de carbono). Los criterios diagnósticos aceptados son los defendidos por el NDDG (tabla 2). Se realizará estudio en el tercer trimestre en las gestantes no estudiadas en el segundo trimestre y en aquellas con estudio negativo que presenten complicaciones que característicamente se asocian a la DG (macrosomía fetal o polihidramnios), en estos casos se realizará directamente la SOG de 100 gr. Este grupo no recomienda la utilización de los criterios de CyC en base a los resultados de un estudio multicéntrico diseñado para evaluar el impacto de su aplicación en población española [24]. Se observó que la aplicación de los criterios de CyC sustituyendo a los del NDDG supondría un aumento de la prevalencia de DG del 31.8%, sin observar en el grupo que cumplía criterios diagnósticos de CyC y no del NDDG un aumento significativo en las dos variables principales estudiadas (macrosomía y cesárea). En relación a los nuevos criterios diagnósticos de DG recomendados a partir del estudio HAPO, el Grupo Español de Diabates y Embarazo (GEDE) considera que con la información actual disponible parece difícil encontrar una solución satisfactoria por Introducción 47 lo que se está contemplando realizar un estudio en nuestro medio reproduciendo la metodología del estudio HAPO. Mientras tanto la recomendación actual del GEDE es manterner los criterios del NDDG [201]. 1.3.5.6. American College of Obstetricians and Gynecologist (2001) [173] Consideran que aunque el cribado universal es la aproximación más sensible, es posible que las gestantes de bajo riesgo no se beneficien de dicho estudio. Las mujeres de bajo riesgo son las que cumplen las siguientes características: edad menor de 25 años, no pertenecer a un grupo étnico/racial con alta prevalencia de diabetes (hispanos, africanos, nativos americanos, sur o este asiático, o ancestros de las islas de pacífico), IMC <25, no presentar antecedentes de alteración de la tolerancia a la glucosa, no antecedentes obstétricos adversos, ni diabetes en familiares de primer grado. Recomiendan utilizar como prueba de cribado la SOG con 50 gr entre las semanas 24-28 con la posibilidad de considerar la positividad con cifras de 130 mg/dl o 140 mg/dl. Como prueba diagnóstica de DG recomiendan utilizar la SOG con 100 gr con la posibilidad de utilizar los criterios de CyC o los criterios del NDDG [173]. 1.3.5.7. International Association of Diabetes and Pregnacy Study Groups (IADPSG) (2010) [5] Recomiendan estudiar en la primera visita prenatal a todas las gestantes o sólo a las de alto riesgo, en función de las características de la población estudiada y de las Introducción 48 circunstancias locales. Realizar glucemia en ayunas, HbA1c o glucosa plasmática al azar (no recomiendan SOG en este momento). El diagnóstico de diabetes franca se hará si la glucemia plasmática en ayunas es ≥126 mg/dl o la HbA1c ≥6.5 % (DCCT/UKPDE) o la glucemia al azar ≥200 mg/d. En ese caso se deberá tratar y seguir como una diabetes pregestacional. Si no es diagnostica de diabetes franca y la glucemia en ayunas es ≥92 mg/dl pero <126 mg/dl se diagnosticará como DG. Se realizará el estudio entre las semanas 24-28 en todas las mujeres no diagnosticadas en la primera visita. Recomiendan utilizar la SOG con 75 gr tras ayuno nocturno. En base al estudio HAPO se considera el diagnóstico de DG cuando uno o más valores son iguales o superiores a: basal 92 mg/dl, 1 hora: 180 mg/dl, 2 horas: 153 mg/dl (tabla 3). Se diagnosticará de diabetes franca si la glucemia en ayunas es ≥126 mg/dl. 1.3.5.8. American Diabetes Association (2011) [174] La ADA en sus últimas recomendaciones defiende el cribado universal. En la primera visita prenatal recomienda estudiar a aquellas mujeres con factores de riesgo para desarrollar DM tipo 2 y entre las semanas 24-28 a todas las mujeres no diagnosticadas previamente. En la primera visita prenatal el diagnóstico de diabetes franca se hará si glucemia plasmática en ayunas es ≥126 mg/dl o la HbA1c ≥6.5% o la glucemia al azar ≥200 mg/dl. En ese caso se debe tratar y seguir como una diabetes pregestacional. Introducción 49 Entre las semanas 24-28 se realizará SOG con 75 gr tras ayuno de 8 horas, considerándose el diagnóstico de DG cuando uno o más valores son iguales o superiores a los recomendados por el IADPSG (tabla 3). 1.4. TRATAMIENTO DE LA DIABETES GESTACIONAL El objetivo del tratamiento de la DG es conseguir y mantener un control metabólico adecuado para evitar complicaciones en la madre y en el hijo. Existen importantes controversias sobre el nivel de glucemia óptimo para evitar complicaciones y si existe beneficio en tratar la DG “leve”. El estudio HAPO [86] ha establecido la correlación de hiperglucemia con eventos adversos maternos y fetales con niveles de glucemia menores a los utilizados para diagnosticar la DG sin poder definir umbrales determinados. Además estudios recientes como el Australian Carbohydrate Intolerante Study in Pregnancy Women (ACHOIS)[99] y el National Institute of Child Health and Human Development Maternal (NICHD) and Fetal Medicine Unit (MFMU) Network [100] han validado la importancia de tratar la DG incluso en grados menos severos para mejorar la evolución materno-fetal [202, 203]. El estudio ACHOIS incluyó 1.000 mujeres de 14 centros de Australia, sometidas a SOG con 75 gr que presentaban una glucemia en ayunas <140 mg/dl y a las 2 horas tras la SOG entre 140 y 199 mg/dl, y fueron randomizadas a recibir tratamiento específico versus control rutinario. Observaron que en el grupo tratado se redujeron significativamente las complicaciones serias perinatales (muerte, distocia de hombros, fractura ósea, paralisis nerviosa) (1% vs Introducción 56 En cuanto a la insulina glargina (análogo de insulina de acción lenta) estudios en animales no han detectado complicaciones durante la gestación, el desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo postnatal [220]. Recientemente se ha publicado que cuando se utiliza en concentraciones terapéuticas la insulina glargina no atraviesa la barrera placentaria [221]. En humanos, el primer caso publicado de utilización de insulina glargina en el embarazo fue en el año 2002 [222] y posteriormente series pequeñas observacionales [214] encontraron en 335 mujeres con DM tipo 1 tratadas con insulina glargina, una incidencia de malformaciones congénitas similares a las tratadas insulina humana. En DG, Price et al [223] en su estudio compararon 22 mujeres con DG tratadas con insulina glargina vs 22 tratadas con insulina NPH. No encontraron diferencias significativas en el control glucémico ni en la evolución materna y fetal excepto en la ganancia ponderal de las mujeres con insulina glargina que fue menor que en las tratadas con insulina NPH (6.7 vs 11.4 Kg, p<0.01). Negrato et al [224] en un estudio observacional prospectivo que incluyó 56 mujeres con DPG y 82 mujeres con DG, encontraron mejor evolución materno-fetal en las mujeres tratadas con insulina glargina. En las mujeres con DPG tratadas con insulina NPH vs las tratadas con insulina glargina, observaron peor evolución de la retinopatía y nefropatía, mayor preeclampsia, micro y macroalbuminuria y todo tipo de hipoglucemias. En cuanto al recién nacido, observaron mayor frecuencia de apgar al minuto<7, necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos y muerte fetal. En las mujeres con DG tratadas con insulina NPH vs insulina glargina describieron mayor incidencia de HTA pregestacional y de inicio durante la gestación, micro y Introducción 57 macroalbuminuria, e hipoglucemia moderada y frecuente, así como mayor frecuencia de malformaciones congénitas e ictericia. Los autores comentaron que estos resultados podrían explicarse por la utilización de menores dosis de insulina y menos episodios de hipoglucemia, destacando la importancia del control de la variabilidad glucémica en la prevención de complicaciones relacionadas con la diabetes, aunque serían necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes. Las necesidades de insulina van aumentando en la paciente con DG hasta las semanas 30-32 y después se estabilizan [225]. Las dosis son variables, dependiendo del IMC materno y van desde 0,8-0,9 U/Kg que refieren los grupos americanos a las dosis más habituales en nuestro medio entre 0,2-0,3 UI/Kg [213]. Una pauta de inicio adecuada sería insulina NPH (0,2-0,3 UI/Kg) en 1-2 dosis, a la que se añadiría insulina de acción rápida (1 UI /10 gr de hidrato de carbono) si la glucemia posprandial estuviera elevada [226]. La monitorización de la cetonuria puede ser útil para detectar insuficiente aporte calórico o ingesta de carbohidratos en mujeres tratadas con restricción calórica. Sin embargo la efectividad de esta monitorización en el desarrollo fetal no ha sido demostrada. Existen datos insuficientes para determinar si las medidas de HbA1c u otras proteínas circulantes tienen valor en el control del tratamiento de la DG. Introducción 58 1.4.4. ANTIDIABETICOS ORALES La utilización de los antidiabéticos orales durante la gestación han sido clásicamente desaconsejados por el riesgo de complicaciones maternas y fetales relacionadas con el paso transplacentario de los fármacos y la exposición intraútero. Se disponen de pocos datos sobre la utilización de estos fármacos durante la gestación aunque algunos sugieren que la glibenclamida y la metformina no se asocian a un mayor número de complicaciones perinatales. La glibenclamida es una sulfonilurea de segunda generación, la baja tasa de paso transplacentario ha hecho que exista un interés creciente por su utilización en la DG [227]. Está considerado por la FDA como un fármaco de categoría B. En humanos no existen estudios bien diseñados que permitan conocer el riesgo teratógeno asociado al fármaco. Un primer estudio realizado en mujeres con DM tipo 2 observaron un aumento de malformaciones en las mujeres tratadas con dicho fármaco. Estudios posteriores que engloban más de 500 pacientes expuestas durante el primer trimestre no han objetivado mayor tasa de malformaciones [228, 229]. Langer et al [230] en un estudio propectivo randomizado de glibenclamida vs insulina que incluyó más de 400 mujeres con DG, no observaron diferencias estadísticamente significativas en relación a la tasa de preeclampsia, macrosomía, hipoglucemia neonatal, anomalías congénitas, determinación de insulina en sangre de cordón y tasa de cesáreas, aunque el tamaño de la muestra no tenía potencia estadística suficiente para determinar seguridad perinatal. El control metabólico se consiguió en el 82% de las pacientes tratadas con glibenclamida frente al 88% de las tratadas con insulina. Introducción 59 La metformina es la única biguanida disponible en el mercado. Considerada un fármaco de categoría B por la FDA durante la gestación. Estudios en animales no han sido concluyentes en cuanto al riesgo de teratogenicidad. La metformina atraviesa la barrera placentaria así estudios realizados in vivo en los que se midió metformina en sangre de cordón y en suero materno de mujeres expuestas durante la gestación, evidenciaron que el feto estaba expuesto a concentraciones altas [231]. A pesar de ello, estudios en mujeres expuestas durante la embriogénesis no han objetivado efectos adversos fetales [232, 233]. Estudios retrospectivos que incluyeron mujeres con DM tipo 2 y DG tratadas con metformina no han observado diferencias en la mortalidad perinatal y morbilidad materna. Tampoco se han demostrado eventos adversos relacionados con el desarrollo y bienestar fetal, ni diferencias en cuanto a la tasa de macrosomia ni prematuridad [234]. Rowan et al [235] en un estudio que incluyó 741 mujeres con DG no controladas con dieta que fueron randomizadas a tratamiento con insulina o metformina confirman estos datos. Sin embargo el tratamiento con metformina fue insuficiente para conseguir un buen control glucémico en aproximadamente un 46.3% que requirieron la administración de insulina. En un estudio en el que se incluyeron mujeres con DG randomizadas a recibir tratamiento con metformina (n: 40) o glibenclamida (n: 32) cuando no se conseguía el control metabólico adecuado con dieta, no observaron diferencias entre los dos grupos en cuanto al control metabólico, el peso del recién nacido al nacer o la frecuencia GEG. Únicamente observaron diferencias significativas en cuanto a la Introducción 60 ganancia ponderal que fue menor en las mujeres que recibieron metformina [236]. Otro estudio que incluyó 75 mujeres tratadas con metformina y 70 con glibenclamida observaron un mayor porcentaje de fallos en el control glucémico en las mujeres tratadas con metformina (34,7% vs 16,2%)[237]. La acarbosa es un inhibidor de las alfa-glucosidadas intestinales, se encuentra en la categoría B de la FDA. Se caracteriza por su baja absorción así menos del 2% del fármaco pasa a la circulación sistémica, aunque hay diferentes metabolitos que sí lo hacen. Los estudios en animales no han encontrado aumento de la embriotoxicidad ni de la fetotoxicidad. Existen escasos datos en humanos. En una serie de 6 pacientes con DG, pasado el periodo de organogénesis, se utilizó acarbosa en 3 tomas preprandiales consiguiendo un adecuado control glucémico sin complicaciones perinatales reseñables [238]. En otro estudio en el que se incluyeron 91 mujeres con DG no controladas con dieta y tratadas con acarbosa o insulina tampoco encontraron diferencias en cuanto a las complicaciones materno-fetales, siendo en el grupo tratado con acarbosa los efectos secundarios más frecuentes los gastrointestinales. En cuanto al resto de hipoglucemiantes, existen pocos datos en la literatura en lo referente a su utilización durante la gestación. 1.4.5. CONTROL POSPARTO En las mujeres con DG después del parto se debe evaluar el estado metabólico y los factores de riesgo cardiovascular. La hiperglucemia en el puerperio precoz es infrecuente pero se debe excluir con la medida de la glucemia en ayunas durante la Introducción 61 estancia en el hospital. Si se confirma el diagnóstico de DM, se debe mantener tratamiento dietético y si es necesario farmacológico para mantener un buen control glucémico y aportar suficientes calorías en caso de lactancia materna. Todos los tipos de insulina, gliburide o glipizida pueden administrarse en la mujer lactante, existen datos limitados en cuanto al uso de metformina, así como de acarbosa y glitazonas [56]. En las mujeres en las que la glucemia es normal en el posparto inmediato la 5th IWC recomienda realizar a las 6-12 semanas posparto una SOG con 75 gr utilizando los criterios establecidos para mujeres no gestantes [56]. Las recomendaciones varían según las distintas organizaciones médicas. El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda realizar glucemia plasmática en ayunas sin SOG [239]. El ACOG en 2009 reconoce que la SOG de 75 gr tiene mayor sensibilidad que la glucemia en ayunas, pero que la determinación de la glucemia en ayunas es aceptable [240]. La OMS y la ADA recomiendan realizar SOG de 75 gr [174, 239]. Las diferencias se basan en la controversia entre la importancia de la mayor sensibilidad de la SOG comparada con su menor reproductibilidad, menor comodidad y su mayor coste [239]. Se aceptan como criterios diagnósticos de DM (con la SOG de 75 gr) la glucemia en ayunas ≥126 mg/dl y/o la glucemia a las 2 horas ≥200 mg/dl. Como criterios de intolerancia glucídica la glucemia a las 2 horas ≥140 mg/dl y <200 mg/dl. No existe consenso en cuanto a los criterios diagnósticos de glucemia basal alterada (GBA). La ADA [174] la define como glucemia ayunas ≥100 mg/dl y <126 mg/dl, y Introducción 62 glucemia a las dos horas tras la SOG <140 mg/dl. Sim embargo la OMS defiende los criterios de glucemia en ayunas >110 mg/dl y <126 mg/dl, y glucemia a las dos horas tras la SOG <140 mg/dl [239]. Además la ADA [174] incluye en el diagnóstico de DM la HbA1c, niveles ≥6,5% serían diagnósticos de DM y entre 5,7 y 6,4% de prediabetes. Es importante evaluar en aquellas mujeres que no tienen características asociadas con DM tipo 2, la presencia de autoinmunidad positiva para identificar mujeres con disfunción autoinmune de la célula beta y, cuando esté presente, se recomienda un seguimiento más continuo dado que el metabolismo hidrocarbonato puede deteriorarse rápidamente. El seguimiento de las mujeres con DG recomendado por la 5th IWC en DG se resume en la tabla 4. La ADA [174] recomienda evaluación posparto entre las semana 6-12 y posteriormente cada 3 años. En cuanto al riesgo cardiovascular ante la ausencia de guías específicas para mujeres que han presentado DG se deben seguir las guías para la población general [56]. Tabla 4: Evaluación del metabolismo después de la DG según la 5th IWC en DG [56] Tiempo Prueba Motivo Posparto (1-3 días) Glucemia en ayunas o al azar Detectar diabetes franca 6-12 Semanas posparto SOG 75 gr2 horas Clasificación metabolismo posparto* 1 año posparto SOG 75 gr2 horas Evaluar metabolismo glucídico Anualmente Glucemia en ayunas Evaluar metabolismo glucídico Trianual SOG 75 gr2 horas Evaluar metabolismo glucídico Pregestación SOG 75 gr2 horas Clasificar metabolismo glucídico *Clasificación según los criterios recomendados por la ADA Justificación del estudio 63 2. JUSTIFICACION DEL ESTUDIO Justificación del estudio 64 La DG se ha definido como cualquier grado de intolerancia hidrocarbonada con inicio o primer reconocimiento durante el embarazo, independientemente del tratamiento empleado para su control metabólico y de su evolución posparto[4]. La presencia de DG conduce a una serie de complicaciones que afectan a la madre y al hijo, tanto durante la propia gestación como posteriormente a la misma [39], un riesgo que puede reducirse con un apropiado diagnóstico y tratamiento [93, 118]. El estudio HAPO ha establecido la correlación entre eventos adversos maternos y fetales con niveles de glucemia menores a los utilizado para diagnosticar la DG sin poder definir umbrales determinados [86]. Además estudios recientes [99-100] han validado la importancia de tratar la DG incluso en grados menos severos para mejorar la evolución materno-fetal. En torno a la DG se plantean múltiples controversias. Seis IWC sobre DG desde 1979, han tratado de resolver las incógnitas y aportar guías para el clínico; pero también han puesto en evidencia la necesidad de más estudios en las distintas áreas de controversia. Los datos de la literatura ofrecen prevalencias muy variables de DG que van desde menos del 1% hasta el 22.3% [10, 11]. Esta variabilidad está condicionada por varios factores, entre ellos la población estudiada y la estrategia y los criterios diagnósticos utilizados. En cuanto a las estrategias diagnósticas resulta difícil unificar criterios si tenemos en cuenta que la relación entre la intolerancia hidrocarbonada y la fetopatía es lineal o curvilínea, de manera que la elección es relativamente aleatoria. Justificación del estudio 65 Un tema ampliamente debatido es si realizar estudio a todas las gestantes o de forma selectiva sólo a mujeres con factores de riesgo. Las tres primeras IWC sobre DG apoyaban la realización del estudio de forma universal [2, 4, 171]. Sin embargo en la 4th y 5th IWC sobre DG [56, 167], ratificadas por la ADA hasta el 2010 [172] recomendaban su utilización sólo si presentaban factores de riesgo. El IADPSG [5] en las recomendaciones publicadas en 2010 en base a los resultados del estudio HAPO aconsejó la utilización del estudio universal. Esto ha sido aceptado por la ADA que en sus recomendaciones desde el 2011 incluye el cribado universal [174]. Se han barajado como pruebas de cribado varias posibilidades pero la más universalmente aceptada es la propuesta por O´Sullivan et al en 1973 [88]. Está basada en la valoración de la glucemia una hora después de la administración oral de 50 gr de glucosa (prueba de O´Sullivan). Se ha discutido la utilización de distintos niveles glucémicos para considerarla positiva, siendo actualmente el más admitido por su rendimiento diagnóstico global el de 140 mg/dl. Se ha descrito que su sensibilidad es del 79% y que de la población testada el 6% sería remitida para realizar la prueba diagnóstica. La disminución a 130 mg/dl aumentaría la sensibilidad de la prueba al 100%, pero también aumentaría al 15-20% la población remitida para realizar la prueba diagnóstica [176]. En cuanto a las pruebas diagnósticas una de las más utilizadas es la SOG con 100 gr. Los criterios diagnósticos recomendados varían en relación con la procedencia de la muestra, la metodología analítica, la cantidad de glucosa administrada y la duración de la prueba. Material y métodos 72 4.1. SUJETOS Se incluyeron todas las mujeres atendidas durante el parto en el Hospital Xeral-Cíes de Vigo desde el 1 de marzo del 2000 al 30 de enero de 2001 (Población A) y en el Hospital Son Llatzer de Palma de Mallorca durante el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2005 al 31 de diciembre de 2006 (Población B). Los criterios de exclusión fueron: 1. Mujeres con gestación múltiple. 2. Mujeres con embarazo sin control médico o controladas en otros centros. 3. Mujeres con aborto antes de la semana 20. 4. En la Población A mujeres que no realizaron la prueba de cribado de DG o no disponemos de los resultados. 5. En la Población B mujeres con factores de riesgo para DG que no realizaron la prueba de cribado de DG o no disponemos de los resultados. 6. Mujeres con prueba de cribado positiva que no realizaron la prueba diagnóstica de DG o no disponemos de los resultados. 7. Mujeres con diabetes pregestacional. En la Población A se recogieron 3.531 casos y en la Población B 4.389 casos, de los cuales se excluyeron 376 y 659 respectivamente por presentar alguno de los criterios de exclusión expuestos previamente. Finalmente fueron incluidos 3.155 mujeres en la Población A y 3.730 mujeres en la Población B. Material y métodos 73 4.2. DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio retrospectivo observacional aprobado por el comité ético de investigación local. 4.3. VARIABLES DEL ESTUDIO En todas las mujeres incluidas en el estudio de la Población A se recogieron los datos reflejados en el anexo 1 y en la Población B en el anexo 2. Además, en las mujeres con DG (según los criterios del NDDG) se recogieron otros datos que se describen en la Población A en el anexo 3 y en la Población B en el anexo 4. Todos los datos fueron recogidos de la historia clínica y se introdujeron en una base de datos, creada a tal efecto, utilizando el programa Microsoft Office Access 2003. Definiciones utilizadas: Edad gestacional: número completo de semanas basado en la fecha de la última regla (FUR) o en la primera ecografía en caso de discordancia. Mortalidad perinatal: muerte intraútero o durante el parto después de la semana 20 o durante la primera semana de vida. Recién Nacido Grande para la Edad Gestacional (GEG): recién nacido con peso por encima del percentil 90 ajustado por sexo y edad gestacional [245]. Recién Nacido Pequeño para la Edad Gestacional (PEG): recién nacido con peso por debajo del percentil 10 ajustado por sexo y edad gestacional [245]. Parto pretérmino: parto previo a la semana 37. Macrosomía: peso del recién nacido mayor o igual a 4.000 gr. Material y métodos 74 Malformaciones mayores: malformaciones que ocasionan daño funcional o cosmético que requieren cirugía o limitan la vida. 4.4. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO. En la Población A todas las gestantes fueron sometidas al despistaje de DG. En la Población B sólo las gestantes con factores de riesgo (de acuerdo a los criterios de la ADA) [172] fueron sometidas a la evaluación de la presencia de DG. En ambas poblaciones la estrategia diagnóstica incluyó dos pasos: prueba de cribado y prueba diagnóstica. Prueba de cribado Se realizó mediante la prueba de O´Sullivan, administrando 50 gr de glucosa y determinando la glucemia a los 60 minutos. Se consideró positiva cuando la glucemia a los 60 minutos fue mayor o igual a 140 mg/dl. En la Población A: - Se realizó en el primer trimestre en gestantes que presentaban antecedentes de DG o macrosomía y en las mujeres con obesidad. - Se realizó a todas las gestantes no diagnosticadas previamente de DG entre la semana de gestación 24 y 28. En la Población B: - Se realizó a las gestantes con factores de riesgo para DG según la ADA entre las 24 y 28 semanas de gestación. Material y métodos 75 Prueba diagnóstica Se realizó a todas las gestantes con prueba de cribado positiva, lo antes posible tras conocer el resultado. Se realizó tras un ayuno de mínimo 8 horas y máximo de 14 horas, en reposo y sin fumar, mediante SOG. Esta prueba consistió en la administración de 100 gr de glucosa vía oral, determinando la glucemia en situación basal y tras 1, 2 y 3 horas de la misma. Los resultados se evaluaron siguiendo los criterios del NDDG [194] (glucemia basal 105 mg/dl, a la hora 190 mg/dl, a las 2 horas 165 mg/dl y a las 3 horas 145 mg/dl) y los criterios de CyC [195] (glucemia basal 95 mg/dl, a la hora 180 mg/dl, a las 2 horas 155 mg/dl y a las 3 horas 140 mg/dl). Con ambos criterios se consideró DG cuando dos o más valores igualaban o superaban los umbrales antes descritos. En la Población A cuando en la SOG hubo un único punto patológico según los criterios del NDDG se repitió la prueba diagnóstica [244]. En la Población B no se repitió la SOG, a estas mujeres en la visita al obstetra se les recomienda seguir una dieta exenta de azúcares simples y limitar la cantidad de HC complejos, sin otro control específico. En ambas poblaciones cuando las pacientes fueron diagnosticadas de DG según los criterios del NDDG se remitieron a la Unidad de Diabetes y Embarazo. El resto de las pacientes siguieron controles ginecológicos habituales. Material y métodos 76 4.4.1. SEGUIMIENTO DE LAS PACIENTES CON DG: Primera visita - Se realizó historia clínica: se registró en la Población A los datos recogidos en anexo 1 y 3, en la Población B los recogidos en el anexo 2 y 4. - Se realizó exploración física, determinando el peso sin zapatos, la talla, la tensión arterial y la presencia de edemas. - Se realizó educación diabetológica: se explicó el concepto de DG y los objetivos del tratamiento. - Se instauró el tratamiento dietético planificando en primer lugar las necesidades calóricas diarias en base al peso pregestacional: 30 Kcal/Kg de peso/día en mujeres con peso normal (80-120% del peso ideal). 24 Kcal/Kg de peso/día en mujeres con sobrepeso (120-150% del peso ideal). 12-15 Kcal/Kg de peso/día en mujeres con obesidad mórbida (>150% peso ideal). La distribución de los principios inmediatos fue la siguiente: 40 % de HC, 20 % de proteínas y 40 % de grasas. - Se recomendó realización de ejercicio (caminar 60 minutos diarios) en todas las pacientes salvo contraindicaciones. - Se instruyó sobre el manejo del medidor de glucemia proporcionado en la consulta. - Se pautaron controles de glucemia capilar: En la Población A: controles a días alternos 3 preprandiales (antes de desayuno, comida y cena) y 3 posprandiales (1 hora después de desayuno, comida y cena) Material y métodos 77 En la Población B: controles diarios 1 preprandial (antes de desayuno) y 3 posprandiales (1 hora después de desayuno, comida y cena) - Se solicitó analítica que incluyó bioquímica general y HbA1c. En la población B además se ncluyeron anticuerpos anti islotes pancreáticos, anti-IA2 y anti-GAD. Visitas de seguimiento Las pacientes fueron citadas en 1 semana para valorar la respuesta a la dieta, realizar ajustes si precisaban y valorar criterios de insulinización. Las posteriores visitas de seguimiento se realizaron cada 1-2 semanas. Los criterios de insulinización fueron: - En la Población A: glucemia basal y/o preprandial ≥ 95 mg/dl o glucemia postprandial ≥ 140 mg/dl. - En la Población B: glucemia basal ≥ 90 mg/dl o glucemia postprandial ≥130 mg/dl. En los casos indicados se inició tratamiento con insulina humana rápida o NPH (0.10.3 UI/Kg/día). Entre las semanas 6-8 después del parto se realizó SOG con 75 gr, excepto en las mujeres con lactancia materna que se realizó tras finalizar la misma. Los resultados posparto se evaluaron de acuerdo a los criterios de la OMS [197]: DM fue diagnosticada si la glucemia en ayunas fue ≥126 mg/dl o a las dos horas tras la SOG es ≥200 mg/dl, GBA si la glucemia en ayunas fue ≥110 mg/dl y <126 mg/dl, y la glucemia a las dos horas tras la SOG fue <140 mg/dl, e intolerancia a la glucosa si la glucemia a las 2 horas de la SOG fue ≥140 mg/dl y <200 mg/dl. Material y métodos 78 4.5. DETERMINACIONES ANALÍTICAS GLUCOSA Fue medida utilizando Química Seca (Sistema Vitros ®.Ortho-Clinical Diagnostics ®). Sensibilidad analítica 20.0 mg/dL. (Intervalo dinamico 20-625 mg/dL). Precisión interserie: CV: 1.2%. Valores de Referencia Adultos en ayunas: 74-106 mg/dL. HEMOGLOBINA GLUCOSILADA (HbA1c) Fue medida utilizando Cromatografía Líquida de Alta Resolución. (HPLCCalibración JDE/JSCC (Japón) (Menarini HA-8160 ®). Imprecisión: <5 %. Valores de Referencia HbA1C: 4,2-5,8%. ANTICUERPOS ANTI-GAD Fueron medidos por Radio Inmunoanálisis (RIA).CentAK® anti-GAD65. Sensibilidad funcional: 0.6 U/ml. Valores de Referencia: Negativo <0.9 U/ml. Positivo ≥0.9 U/ml. ANTICUERPOS ANTI IA-2 Fueron medidos por Radio Inmunoanálisis (RIA). CentAK® anti-IA2. Sensibilidad funcional: 0.7 U//ml. Valores de Referencia: Negativo <0.75 U/ml. Positivo ≥ 0.75 U/ml. ANTICUERPOS ANTI ISLOTES PANCREÁTICOS Fueron medidos por Inmunofluorescencia Indirecta (IFI) sobre páncreas humano Grupo 0. Material y métodos 79 4.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se utilizaron SPSS15.0 for Windows y Microsoft Office Excel 2003 para los cálculos. Se realizó análisis descriptivo de las variables, tabulando las medias con intervalos de confianza al 95% (IC 95%), o medianas con 1er y 3er cuartil, según la variable continua siga una distribución normal o no, y proporciones con IC 95% para las variables cualitativas. En general, los IC 95% se han calculado con método paramétrico, exceptuando aquéllos con valores extremos que se han calculado con método exacto, utilizando la distribución F de Snedecor. Para contrastar la hipótesis de igualdad entre grupos, se ha utilizado el test t de Student para muestras independientes, ANOVA para las comparaciones múltiples, siempre que se cumplieran las condiciones requeridas. En caso contrario se utilizaron test no paramétricos (prueba de la U de Mann-Withney, prueba de Kruskal-Wallis). Para estudiar la asociación entre variables categóricas se ha utilizado el test de Chi cuadrado, y prueba exacta de Fisher cuando fue necesario. Para la comparación entre dos proporciones independientes se utilizó el método híbrido de Newcombe-Wilson. Además se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística para el estudio de macrosomía, recién nacidos GEG y parto por cesárea. Se incluyeron todas las variables con plausibilidad para la asociación y aquéllas en que el análisis univariante presentaron un valor de p menor a 0,2. Se descartaron las variables en las que en el modelo no alcanzaron significación estadística al 0,01, y cuya presencia no modificaba el grado de asociación de las otras variables. Material y métodos 80 ANEXOS: ANEXO 1 (variables recogidas en la POBLACION A) VARIABLES DEMOGRÁFICAS: Nombre y apellidos. Número de historia. Fecha de nacimiento. País de origen. VARIABLES DE LA GESTACIÓN ACTUAL: FUR (fecha de la última regla). FPP (fecha probable del parto). Peso pregestacional (Kg). Talla (cm). Gestación única/múltiple. Prueba de cribado (O´Sullivan): Fecha. Resultado: Glucemia basal y a los 60 minutos. Prueba diagnóstica (SOG 100 gr): Fecha. Resultado: Glucemia basal, a los 60,120 y 180 minutos. VARIABLES DEL PARTO: Fecha. Inicio del parto: Espontáneo/Inducido. Finalización del parto: Vaginal/Instrumentado/Cesárea. Motivo de cesárea: Presentación/Sufrimiento fetal agudo/Desproporción pélvicofetal/Fallo inducción/CIR/Parto estacionado/Otras. Material y métodos 81 VARIABLES DEL RECIÉN NACIDO: Sexo RN. Peso RN (gramos). Apgar al minuto. Mortalidad: No/Intraútero/Neonatal(< 7días). Malfomaciones: Mayores/Menores.Tipo. Resultados 88 SOG con 100 gr. En 77 (43 %) de las 179 se repitió la SOG, siendo 34 (44%) diagnosticadas de DG según los criterios del NDDG y 19 presentaron unicamente un punto alterado. En la Población B se incluyeron 3.730 gestantes, la descripción de los grupos se expone en la tabla 5. Tabla 5: Mujeres incluidas en cada grupo GLOBAL POBLACION A POBLACION B n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% No cribado 380 (5,5) 4,98-6,06 0 380 (10,2) 9,23-11,18 Cribado negativo 4640 (67,4) 66,29-68,50 2182 (69,2) 67,55-70,77 2458 (65,9) 64,49-67,53 Falsos positivos 1202 (17,5) 16,56-18,35 642 (20,3) 18,94-21,75 560 (15,0) 13,89-16,19 DG-criterios CyC 182 (2,6) 2,26-3,02 90 (2,9) 2,27-3,43 92 (2,5) 1,97-2,97 DG-criterios NDDG 481 (7,0) 6,38-7,59 241 (7,6) 6,71-8,57 240 (6,4) 5,66-7,23 5.1.2. CARACTERISTICAS DE LAS GESTANTES Y EL RECIEN NACIDO 5.1.2.1. País de nacimiento de la madre En la Población A el 99,8% de las mujeres fueron europeas, 3 magrebís, 2 subsaharianas y 1 de países del Caribe. En la Población B el 73,4% fueron europeas, 14,7% procedentes países de Sudamérica, Centroamérica o islas del Caribe, 3,2% magrebís, 3,2% subsaharianas y Resultados 89 1% asiática (tabla 6). Incluimos dentro de “otros” (por el bajo número de casos) las mujeres procedentes de India y países árabes (0,5%). Tabla 6: Distribución de la Población B por país de nacimiento y grupo diagnóstico. No cribado Cribado negativo Falsos Positivos DG-criterios CyC DG-criterios NDDG n % n % n % n % n % Europeas 259 68,2 1767 7,9 444 79,3 74 80,4 192 80,0 Magrebís 20 5,3 69 2,8 19 3,4 0 12 5,0 Subsaharianas 10 2,6 97 3,9 12 2,1 2 2,2 5 2,1 Latinoamericanas 74 19,5 378 15,4 67 12,0 10 10,9 19 7,9 Asiáticas 0 0 25 1,0 5 0,9 3 3,3 3 1,3 *Otros 1 0,3 13 0,6 2 0,4 1 1,1 2 0,8 Desconocido 16 4,2 109 4,4 12 2,1 2 2,2 7 2,9 *Otros: incluye India y países árabes 5.1.2.2. Edad de la madre en el momento del parto En las dos poblaciones en global la media de edad de la madre en el momento del parto fue de 29,9 años (DE 5,3, mínimo 12máximo 47). En la Población A fue de 30,2 años (DE 4,9, mínimo 12máximo 47) y en la Población B de 29,6 años (DE 5,6, mínimo 15máximo 46), existiendo una diferencia de 0,52 años estadísticamente significativa (p<0.001; IC 95% 0,28-0,78). En ambas poblaciones la media de edad de la madre en el momento del parto fue mayor en los grupos de peor tolerancia a la glucosa, no encontrando diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de DG-criterios CyC y el grupo de DGcriterios NDDG (tabla 7). Resultados 90 En el grupo de DG-criterios CyC la edad materna fue mayor a la del grupo de cribado negativo (p<0.001), en la Población B también fue superior a la del grupo de falsos positivos (p=0.037) mientras que en la Población A no encontramos diferencias. En el grupo de DG-criterios NDDG la edad materna fue mayor respecto al grupo de cribado negativo y falsos positivos (p<0.001). En el grupo no cribado, como es de esperar, las mujeres fueron más jóvenes respecto al resto de los grupos (p<0.001). Tabla 7: Edad de la madre Población A Edad (años) Población B Edad (años) media (DE) min-max media (DE) min-max No cribado - - 20,9 (2,3) 15-24 Cribado negativo 29,4 (4,8) 12-44 30,0 (4,9) 15-46 Falsos positivos 31,3* (4,5) 17-43 31,7* (4,7) 19-46 DG-criterio CyC 32,3* (4,2) 22-44 33,2*,**(4,7) 21-44 DG-criterio NDDG 33,3*,** (4,7) 19-47 33,4*,** (4,7) 20-44 *p<0.05 vs cribado negativo, **p<0,05 vs falsos positivos EDAD DE LA MADRE SEGÚN EL PAÍS DE NACIMIENTO En la Población A no se realizó este análisis porque el 99,8 % de las mujeres eran europeas. En la Población B se observó que las mujeres latinoamericanas eran más jóvenes con respecto a las europeas (p<0.001), sin que existieran diferencias entre los otros grupos (tabla 8). Resultados 91 Tabla 8: Edad de la madre según el país de origen en la Población B Edad (años) media (DE) (min-max) Europeas 29,8 (5,5) 15-46 Latinamericanas 28,6 (6,1) 16-45 Magrebís 29,5 (6,1) 18-43 Subsaharianas 29,2 (4,7) 16-44 Asiáticas 29,3 (4,8) 22-41 5.1.2.3. Paridad En la Población A se recogió este dato sólo en el grupo DG-criterios NDDG, presentando una gestación previa en el 21,2 %. El dato fue recogido en toda la Población B donde tuvieron al menos una gestación previa el 10,9% en el grupo no cribado, el 25,1% en el de cribado negativo, el 32,5% en el de falsos positivos, el 38% en el de DG-criterios CyC y el 26,2% en el grupo DG-criterios NDDG (tabla 9). Tabla 9: Paridad en la Población B Paridad No Cribado n (%) Cribado Negativo n (%) Falsos Positivos n (%) DG-criterios CyC n (%) DG-criterios NDDG n (%) 1 36 (9,5) 445 (18,1) 130 (23,2) 23 (25,0) 43 (17,9) 2 4 (1,1) 119 (4,8) 40 (7,1) 7 (7,6) 16 (6,7) 3 1 (0,3) 36 (1,5) 8 (1,4) 5 (5,4) 1 (0,4) 4 0 (0,0) 12 (0,5) 2 (0,4) 0 (0,0) 2 (0,8) 5 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,2) 0 (0,0) 0 (0,0) ≥6 0 (0,0) 2 (0,1) 2 (0,4) 0 (0,0) 1 (0,4) Resultados 92 5.1.2.4. Hábitos tóxicos En la Población B el porcentaje de fumadoras en el grupo no cribado fue de 27,9 %, en el cribado negativo de 18,5 %, en el cribado falsos positivos de 22,5 %, en el DGcriterios CyC de 20,7 % y en el DG-criterios NDDG de 21,1 %. 5.1.2.5. Antecedentes familiares de diabetes mellitus En la Población A se recogió este dato sólo en las mujeres con DG-criterios NDDG según expone en la tabla 10. En la Población B se observó que las mujeres del grupo de DG-criterios CyC presentaron con mayor frecuencia antecedentes de DM en familiares de primer grado que los grupos cribado negativo y falsos positivos, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa (18,5% vs 11,4%, p:0,082 ; 18,5% vs 15,9%, p:0,553). El grupo de DG-criterios NDDG presentó de forma significativa mayor frecuencia de antecedentes familiares de DM con respecto al resto de los grupos (tabla 12). 5.1.2.6. Antecendentes personales En la Población A se recogió en el grupo de DG-criterios NDDG la presencia de antecedentes en gestaciones previas de DG, macrosomía y prematuridad (tabla 10). Resultados 93 Tabla 10: Antecedentes en el grupo DG-criterios NDDG en la Población A DG-criterios NDDG n (%) Familiares 1ª grado con DM 84 (34,8) DG previa 15 (6,6) Macrosomía 12 (5,2) Prematuridad 11 (4,6) En la Población B se recogió en todas las gestantes los antecedentes de HTA crónica y antecedentes en gestaciones previas de DG, HTIE, preeclampsia, macrosomía, prematuridad, parto por cesárea, malformaciones y mortalidad perinatal (tablas 11 y 12). El porcentaje de dichos antecedentes se ha calculado en relación a todas las mujeres del grupo independientemente de que tuvieran gestación previa o no. En cuanto a la presencia de HTA crónica se observó que la presentaban un mayor porcentaje de mujeres en los grupos de peor tolerancia a la glucosa, siendo mayor en el grupo con DG-criterios CyC y DG-criterios NDDG (tendencia lineal: p=0.002) (tabla 12). En cuanto a la presencia de DG en gestaciones anteriores, se observó que la presentaban con mayor frecuencia las mujeres de los grupos con peor tolerancia a la glucosa, siendo mayor en el grupo con DG-criterios NDDG (tendencia lineal: p=0.002) (tabla 12). Además analizamos si existían diferencias entre los grupos en cuanto a la presencia de 1 ó más de los siguientes antecedentes obstétricos desfavorables: preclampsia, HTIE, macrosomía, prematuridad, mortalidad perinatal o malformaciones, que fueron Resultados 94 agrupados para su análisis como AOD (antecedentes obstétricos desfavorables) (tabla 11). Tabla 11: Antecedentes obstétricos desfavorables en la Población B. Cribado negativo Falsos Positivos DG-criterios CyC DG-criterios NDDG AOD n % n % n % n % HTIE 18 0,7 5 0,9 1 1,1 6 2,5 Preeclampsia 15 0,6 4 0,7 1 1,1 1 0,4 Macrosomía 82 3,3 31 5,5 5 5,4 14 5,9 Prematuridad 32 1,3 6 1,1 2 2,2 0 0 Mortalidad perinatal 26 1,1 7 1,2 5 5,4 2 0,8 Malformaciones 22 0,9 9 1,6 1 1,1 2 0,8 AOD: antecedentes obstétricos desfavorables, HTIE: Hipertensión inducida por el embarazo Se observó que existía mayor porcentaje de AOD en los grupos con peor control glucémico, siendo mayor en el grupo con DG-criterios CYC (tendencia lineal: p<0.001) (tabla 12). Tabla 12: Antecedentes en la Población B Cribado negativo Falsos Positivos DG-criterios CyC DG-criterios NDDG n % n % n % n % Familiares 1ª grado con DM 278 11.4 89 15.9* 17 18.5 68 28.4 *,**,*** HTA 18 0,7 5 0,9 3 3,3* 5 2,1 DG previa 16 0,7 17 3,0* 3 3,3* 30 12,5*,**,*** Cesárea previa 222 9,0 68 12,1*9 9,8 27 11,3 AOD 181 7,4 60 10,7*14 15,2* 25 10,4 DM:diabetes mellitus. HTA:hipertensión arterial. AOD:antecedentes obstétricos desfavorables *p<0.05 vs cribado negativo, **p<0,05 vs falsos positivos, ***p<0,05 vs DG criterios CyC Resultados 95 5.1.2.7. Indice de masa corporal pregestacional Una de las limitaciones del estudio fue que el peso y la talla no estaban registrados en la historia clínica excepto en el grupo de DG-criterios NDDG. Analizamos en dicho grupo el IMC pregestacional sin encontrar diferencias significativas entre ambas poblaciones (tabla 13). Tabla 13: IMC pregestacional en el grupo de DG-criterios NDDG IMC pregestacional DG-criterios NDDG media (DE) min-max Población A 25,7 (4,7) 19,3-46,9 Población B 26,7 (6,5) 17,0-49.9 5.1.2.8. Ganancia ponderal La ganancia ponderal durante la gestación se recogió sólo en la Población B (tabla 14). No se observaron diferencias significativas entre el grupo de falsos positivos y de DG-criterios CyC, aunque ambos mostraron menor ganancia ponderal que el grupo cribado negativo (p=0,013, p=0,041). El grupo de DG-criterios NDDG presentó menor ganancia ponderal respecto a todos los grupos de forma significativa (p=0,000; p=0,001; p=0,001). En cuanto al grupo no cribado la ganancia ponderal fue menor que la de grupo cribado negativo y mayor que la del grupo DG-criterios NDDG (p=0,004; p=0,000). Resultados 96 Tabla 14: Ganancia ponderal en la Población B Ganancia ponderal (Kg) media (DE) min-max No cribado 11,5 (4,7) 1-35 Cribado negativo 12,3 (4,7)* (-5)-39 Cribado falsos positivos 11,5 (4,9)** (-10)-30 DG-criterios CyC 10,8 (4,8)** 1-24 DG-criterios NDDG 8,9 (4,9)*,**,***,**** (-7)-26 *p<0,05 vs no cribado, **p<0.05 vs cribado negativo, ***p<0,05 vs falsos positivos, ****p<0,05 vs DG citerior CyC 5.1.2.9. Sexo del recién nacido El sexo del recién nacido en los distintos grupos en ambas poblaciones se expone en tabla 15. El resto de las características del recién nacido se expondrán más adelante. Tabla 15: Sexo del recién nacido Población A Sexo RN Población B Sexo RN Mujer n (%) Hombre n (%) Mujer n (%) Hombre n (%) Grupo no cribado - - 187 (49,2) 193 (50,8) Cribado negativo 1030 (47,2) 1152 (52,8) 1211 (49,3) 1247 (50,7) Falsos positivos 308 (48,0) 334 (52,0) 259 (46,3) 301 (53,8) DG-criterios CyC 31 (34,4) 59 (65,6) 42 (45,7) 50 (54,3) DG-criterios NDDG 112 (46,5) 130 (53,5) 122 (50,8) 118 (49,2) 5.2. PREVALENCIA DE DG SEGÚN LOS CRITERIOS DEL NDDG Y DE CYC. La prevalencia de DG según los criterios del NDDG fue en la Población A de 7,6% y en la Población B de 6,4% (p=0,052) y de DG según los criterios de CyC de 10,5% y 8,9% respectivamente (p=0,023) (tabla 16). Resultados 97 Tabla 16: Prevalencia de DG según los distintos criterios. DG por NDDG* DG por CyC** Prevalencia % IC 95% Prevalencia % IC 95% Incremento relativo % Global 7,0 6,38-7,59 9,6 8,91-10,33 37,8 Población A 7,6 6,71-8,57 10,5 9,42-11,56 37,3 Población B 6,4 5,65-7,22 8,9 7,99-9,81 38,3 *Diabetes gestacional según los criterios del NDDG **Diabetes gestacional según los criterios de Carpenter y Coustan. En la Población B se analizó la influencia de distintos factores en la prevalencia de DG: país de origen, antecedentes de DM en familiares de primer grado, antecedentes personales de DG y de macrosomía. Se observó aumento del riesgo de padecer DG en las gestantes que presentaban antecedentes de DG (OR: 7,17 para DG-criterios NDDG, OR: 5,90 para DG-criterios CyC), historia familiar de DM (OR: 2,36 para DG-criterios NDDG, OR: 2,13 para DG-criterios CyC) y mayor edad en el momento del parto (OR: 1,14 para DG-criterios NDDG, OR: 1,15 para DG-criterios CyC) (tabla 17). Tabla 17: Factores que influyen en la prevalencia de DG en la Población B DG-criterios NDDG DG-criterios CyC OR (IC 95%) p OR (IC 95%) p Familiares con DM 1ª grado 2,36 (1,71-3,26) 0,000 2,13 (1,59-2,84) 0,000 AP de DG 7,17 (4,29-12,32) 0,000 5,90 (3,47-10,03) 0,000 Edad de la madre 1,14 (1,11-1,17) 0,000 1,15 (1,12-1,18) 0,000 DM: diabetes mellitus, AP de DG: antecedentes personales de diabetes gestacional Resultados 104 FINALIZACIÓN DEL PARTO Observamos que la tasa de parto por cesárea en la Población A fue superior a la de la población B en todos los grupos (tablas 27 y 28). El análisis multivariante fue ajustado por diferentes factores de confusión según la población. En la Población A se ajustó por: edad materna, edad gestacional, sexo del recién nacido y presencia en la gestación actual de macrosomía o HTIE. En la Población B se ajustó por: la presencia de antecedentes maternos de DG, macrosomía e HTA, por edad materna, edad gestacional, paridad, ganancia ponderal, sexo del recién nacido y presencia en la gestación actual de macrosomía o HTIE. En la Población A no se observó diferencias en cuanto al parto por cesárea entre el grupo con DG-criterios CyC y los grupos de cribado negativo y falsos positivos (tabla 27). En el análisis multivariante las mujeres con DG-criterios CyC presentaron una OR de 0,95 (IC 95% 0,59-1,53) (tabla 29). En la Población B se objetivó un mayor porcentaje de cesáreas en el grupo de DGcriterios CyC con respecto a los otros grupos (tabla 28). En el análisis multivariante se observó que las mujeres con DG-criterios CyC presentaron una mayor OR de parto por cesárea (OR 1,91, IC 95% 1,09-3,36), siendo la OR del grupo falsos positivos de 1,11 (IC 95% 0,82-1,48) (tabla 30). En ambas poblaciones no se encontraron diferencias en cuanto al motivo de parto por cesárea entre los distintos grupos (tabla 31 y 32). Resultados 105 Tabla 27: Finalización del parto en la Población A Vaginal n (%) IC 95% Instrumentado n (%) IC 95% Cesárea n (%) IC 95% Cribado negativo 1537 (70,4) 68,53 -72,35 62 (2,8) 2,14 -3,54 583 (26,7) 24,86 -28,58 Falsos positivos 453 (70,6) 67,04 -74,09 17 (2,6) 1,41 -3,89 172 (26,8) 23,37 -30,22 DG-criterios CYC 61 (67,8) 58,12 -77,43 4 (4,4) 0,19 -8,70 25 (27,8) 18,52 -37,03 DG-criterios NDDG 142 (58,9) 52,71 -65,13 4 (1,7 ) 0,05 -3,27 95 (39,4 )*,** 33,25 -45,59 *p<0.05 vs cribado negativo, **p<0,05 vs falsos positivos Tabla 28: Finalización del parto en la Población B Vaginal n (%) IC 95% Instrumentado n (%) IC 95% Cesárea n (%) IC 95% No cribado 327 (86,1) 82,5789,54 19 (5,0) 2,817,19 34 (9,0) 6,0811,82 Cribado negativo 1885 (76,8) 75,1178,45 177 (7,2) 6,198,23 393 (16,0)* 14,5617,46 Falsos positivos 409 (73,0) 69,3676,71 43 (7,7) 5,479,88 108 (19,3)*,** 16,0222,55 DG-criterios CYC 65 (70,7) 61,3579,96 5 (5,4) 0,8010,07 22 (23,9)* 15,2032,63 DG-criterios NDDG 185 (77,1) 71,77 -82,40 13 (5,4) 2,55 -8,28 42 (17,5)* 12,6922,31 *p<0.05 vs no cribado , **p<0,05 vs cribado negativo Tabla 29: Análisis multivariante de factores de riesgo para cesárea en la Población A OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Falsos positivos 0,92 0,75-1,13 0,430 DG-criterios CyC 0,95 0,59-1,53 0,836 DG-criterios NDDG 1,48 1,11-1,97 0,007 Edad madre 1,04 1,02-1,06 0,000 Edad gestacional 0,89 0,85-0,93 0,000 Macrosomía (si) 1,04 0,73-1,45 0,842 Resultados 106 Tabla 30: Análisis multivariante de factores de riesgo para cesárea en la Población B OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Falsos positivos 1,11 0,82-1,48 0,450 DG-criterios CyC 1,91 1,09-3,36 0,021 DG-criterios NDDG 0,89 0,57-1,36 0,603 AP macrosomía 0,66 0,29-1,47 0,301 Paridad 0,53 0,41-0,67 0,000 Edad madre 1,04 1,02-1,06 0,000 Edad gestacional 0,82 0,77-0,88 0,000 Macrosomía (si) 1,45 0,95-2,22 0,082 Tabla 31: Indicación de cesárea en la Población A Cribado negativo Falsos positivos DG-criterios CyC DG-criterios NDDG n % n % n % n % Presentación 109 18,8 32 18,6 3 12,0 16 17,0 SFA 92 15,9 25 14,5 2 8,0 13 13,9 DPF 86 14,9 20 11,6 5 20,0 10 10,6 Fallo inducción 71 12,3 16 9,3 3 12,0 11 11,7 CIR 22 3,8 3 1,7 0 0 5 5,3 Parto estacionado 46 7,9 20 11,6 0 0 4 4,3 Otras 153 26,5 56 32,6 12 48,0 35 37,2 SFA: sufrimiento fetal agudo; DPF: desproporción pélvico-fetal; CIR: retraso crecimiento intrauterino Resultados 107 Tabla 32: Indicación de cesárea en la Población B No cribado Cribado negativo Falsos positivos DG-criterios CyC DG-criterio NDDG n % n % n % n % n % Presentación 9 26,5 83 22,1 27 26,0 3 15,0 13 31,7 SFA 10 29,4 95 25,2 23 22,1 6 30,0 7 17,1 DPF 2 5,9 57 15,2 15 14,4 1 5,0 2 4,9 Fallo inducción 7 20,6 45 12,0 14 13,5 7 35,0 4 9,8 CIR 5 14,7 3 0,8 1 1,0 0 0 Parto estacionado 1 2,9 30 8,0 5 4,8 1 5,0 5 12,2 Otras 9 26,5 63 16,8 19 18,3 2 10,0 10 24,4 SFA: sufrimiento fetal agudo; DPF: desproporción pélvico-fetal; CIR: retraso crecimiento intrauterino 5.3.2. VARIABLES SECUNDARIAS EN AMBAS POBLACIONES. HTIE Y PREECLAMPSIA. Se analizó la presencia de HTIE y preeclampsia en conjunto debido al pequeño número de casos (tabla 33). No se observaron diferencias entre los grupos DGcriterios CyC, falsos positivos y cribado negativo. Tabla 33: Mujeres con HTIE o preeclampsia de ambas poblaciones Cribado negativo Falsos positivos DG-criterios CYC DG-criterios NDDG n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% HTIE/ Preeclampsia 96 (2,1) 1,68-2,52 25 (2,1) 1,35-3,06 5 (2,8) 0,90-6,29 20 (4,2)* 2,56-6,35 *p<0.05 vs cribado negativo Resultados 108 INICIO DEL PARTO No se encontraron diferencias en cuanto al parto espontáneo vs inducido entre los grupos DG-criterios CyC, falsos positivos y cribado negativo en ninguna de las dos poblaciones. En la Población A, el inicio del parto fue inducido en el 15,4% en el grupo cribado negativo, 15,7% en el grupo falsos positivos, 12,2% en el grupo DG-criterios CyC y 23,7% en el grupo DG-criterios NDDG. Con respecto a la Población B, el inicio del parto fue inducido en el 19,2% de las mujeres del grupo no cribado, 24,8% en el grupo con cribado negativo, 26,1% en el grupo falsos positivos, 22,8% del grupo con DG-criterios CYC y 31,3% en el grupo DG-criterios NDDG. RECIEN NACIDOS PRETÉRMINO En cuanto a la edad gestacional en momento parto no se observaron diferencias entre los grupos de cribado negativo, falsos positivos y DG-criterios CyC (tabla 34). En ambas poblaciones la edad gestacional en el momento del parto fue menor en las mujeres con DG-criterios NDDG con respecto a los otros grupos excepto al grupo de no cribado (p<0,001). Resultados 109 Tabla 34: Edad gestacional en el momento del parto Población A Edad gestacional (sem) Población B Edad gestacional (sem) media (DE) min-max media (DE) min-max No cribado - - 38,9 (2,0) 27-49 Cribado negativo 39,2 (1,7) 27-44 39,1 (1,6) 29-42 Falsos positivos 39,2 (1,6) 29-42 39,1 (1,5) 31-42 DG-criterio CyC 39,3 (1,4) 35-42 39,1 (1,4) 34-41 DG-criterio NDDG 38,6 (1,8)*,**,*** 31-43 38,6 (1,6) *,**,*** 29-42 *p<0.05 vs cribado negativo, **p<0,05 vs falsos positivos, ***p<0,05 vs DG criterios CyC Los recién nacidos pretérmino en cada población se exponen en la tabla 35. No encontramos diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de DGcriterios CyC y el grupo falsos positivos, y tampoco entre ninguno de estos dos grupos cuando lo comparamos con el grupo cribado negativo. Tabla 35: Recién nacidos pretérmino No cribado Cribado negativo Falsos positivos DG-criterios CYC DG-criterios NDDG n/N % (IC 95%) n/N % (IC 95%) n/N % (IC 95%) n/N % (IC 95%) n/N % (IC 95%) Población A RN Pretérmino - 133/2176 6,1 (5,11-7,12) 32/639 5,0 (3,32-6,70) 3/90 3,3 (0,18-7,60) 25/237 10,5*,** (6,64-14,46) Población B RN Pretérmino 37/380 9,7 (6,76-12,72) 143/2458 5,8 (4,89-6,74) 29/560 5,2 (3,34-7,01) 6/92 6,5 (1,48-11,57) 16/240 6,7 (3,51-9,82) *p<0.05 vs cribado negativo, **p<0,05 vs falsos positivos Resultados 110 APGAR <7 El Apgar menor de 7 al minuto se analizó de forma conjunta en ambas poblaciones dado el pequeño número de casos. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los distintos grupos de tolerancia a la glucosa (tabla 36). Tabla 36: Apgar <7 al minuto en la población global en los distintos grupos No cribado n/N (%) IC 95% Cribado negativo n/N (%) IC 95% Falso positivo n/N (%) IC 95% DG-criterios CyC n/N (%) IC 95% DG-criterios NDDG n/N (%) IC 95% Apgar 1´ <7 20/378 (5,3) 3,03 -7,55 144/4626 (3,1) 2,61 -3,61 39/1197 (3,3) 2,25-4,26 6 /180 (3,3) 0,71-5,96 17/479 (3,5) 1,89-5,21 PESO DEL RECIÉN NACIDO No se encontraron diferencias en cuanto al peso medio del recién nacido entre los grupos DG-criterios CyC y falsos positivos, siendo ambos superiores al grupo cribado negativo, diferencia que alcanza significación estadística en la Población A (tabla 37). Resultados 111 Tabla 37: Peso del recién nacido Población A Peso RN (gramos) Población B Peso RN (gramos) Media (DE) IC 95% media (DE) IC 95% No cribado 3194,3 (494,5) 3144,33244,3 Cribado negativo 3271,0 (476,8) 3251,83291,8 3278,3 * (499,8) 3258,53298,1 Falsos positivos 3341,7 ** (487,8) 3303,93379,5 3337,8 * (536,6) 3293,23382,5 DG-criterios CYC 3414,0 ** (420,7) 3326,53502,8 3355,5 (433,5) 3265,83445,3 DG-criterios NDDG 3239,6 ***,**** (484,7) 3178,13301,1 3268,2 (529,0) 3200,83335,6 *p<0.05 vs no cribado,**p<0,05 vs cribado negativo,***p<0,05 vs falsos positivos, ****p<0,05 vs DG criterio CyC RECIÉN NACIDOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL Los recién nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG) se exponen en la tabla 38. Se observó un menor porcentaje de PEG en el grupo de DG-criterios CyC en ambas poblaciones, siendo significativa la diferencia con respecto al grupo de cribado negativo (p=0,03). No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre el resto de los grupos. Resultados 112 Tabla 38: Recién nacidos Pequeños para la Edad Gestacional Población A PEG Población B PEG n/N (%) IC 95% n/N (%) IC 95% No cribado - 30/379 (7,9) 5,20 -10,63 Cribado negativo 170/2178 (7,8) 6,688,93 194/2457 (7,9) 6,83% - 8,96 Falsos positivos 38/639 (5,9) 4,11-7,78 39/560 (7,0) 4,86-9,07 DG-criterios CYC 4/90 (4,4)* 0,19 -8,70 4/92 (4,3)* 0,18 -8,51 DG-criterios NDDG 15/237 (6,2) 3,23-9,43 19/240 (7,9) 4,50-11,33 *p<0.05 vs cribado negativo MORBIMORTALIDAD DEL RECIÉN NACIDO El número de recién nacidos con malformaciones congénitas y mortalidad en global se exponen en la tabla 39. El pequeño porcentaje de casos impidió obtener conclusiones de los datos encontrados, una de las limitaciones es que los datos fueron recogidos de la historia clínica de la madre, donde posiblemente no esten reflejadas malformaciones diagnosticadas posteriormente. Resultados 113 Tabla 39: Malformaciones congénitas y mortalidad en ambas poblaciones. No cribado Cribado negativo Falsos positivos DG-criterios CyC DG-criterios NDDG n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Malformaciones Menores 8 (2,1) 59 (2,5) 11 (1,9) 2 (2,2) 9 (3,7) Malformaciones Mayores 2 (0,7) 24 (1,0) 7 (1,1) 0 (0,0) 5 (2,0) Mortalidad 5 (1,3) 9 (0,3) 4 (0,5) 0 (0,0) 4 (1,7) 5.3.3. OTRAS VARIABLES SECUNDARIAS RECOGIDAS SÓLO EN LA POBLACIÓN B. INGRESO DE LOS RECIÉN NACIDOS EN LA UNIDAD DE NEONATOS. Se registró el número de recién nacidos que precisaron ingreso en la unidad de neonatos y los días que permanecieron ingresados (tabla 40). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los distintos grupos excepto en la media de días de ingreso entre el grupo no cribado y el grupo-criterios CyC. Tabla 40: Recién nacidos ingresados en la unidad de neonatos en la Población B n (%) media días ingreso DE (máximo-mínimo) No cribado 47(12,4) 9,9 10,6 (1-42) Cribado negativo 300 (12,2) 7,3 8,5 (1-71) Falsos positivos 60 (10,7) 11,8 22,7 (1-165) DG-criterios CYC 12 (13,0) 4,4 3,1 (1-10) DG-criterios NDDG 43 (17,9) 7,2 7,2 (1-33) Resultados 120 ningún punto alterado en la SOG según los criterios del NDDG y con el grupo de cribado negativo. Analizamos como variables primarias la macrosomía, la tasa de recién nacidos GEG y el parto por cesárea. Como variables secundarias: parto inducido vs espontáneo, recién nacidos pretérmino, Apgar<7 al minuto, tasa de recién nacidos PEG. En la población B se analizó además como variables secundarias la presencia de una o más de las siguientes alteraciones: trauma al nacer (parálisis braquial, fractura de clavícula, distocia de hombros), distrés respiratorio, EMH, pérdida de bienestar fetal, encefalopatía hipóxica, asfixia intraparto, hiperbilirrubinemia que precisa fototerapia, hipoglucemia o policitemia. VARIABLES PRIMARIAS MACROSOMÍA En cuanto al porcentaje de recién nacidos macrosómicos no se encontraron diferencias entre el grupo con un punto alterado y ningún punto alterado en la SOG, siendo en ambos grupos superior al grupo con cribado negativo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa en ambas poblaciones entre el grupo con ningún punto alterado y el grupo cribado negativo (tabla 46). El análisis multivariante fue ajustado por diferentes factores de confusión según la población. En la Población A fue ajustado por edad materna, edad gestacional y sexo del recién nacido y en la Población B por edad materna, edad gestacional, Resultados 121 antecedentes maternos de DG y macrosomía, paridad, país de nacimiento, ganancia ponderal y sexo del recién nacido. Se encontró una mayor OR de macrosomía con respecto al grupo cribado negativo en las mujeres pertenecientes al grupo con ningún punto alterado. En dicho grupo en la Población A la OR fue de 1,90 (tabla 47) y en Población B de 1,54 (tabla 48), mientras en el grupo con un punto alterado en la Población A la OR fue de 1,77 (tabla 47) y en la Población B de 1,49 (tabla 48). Tabla 46: Recién nacidos macrosómicos, GEG y parto por cesárea Cribado negativo Ningún punto alterado Un punto alterado n/N (%) IC 95% n/N (%) IC 95% n/N (%) IC 95% Macrosómico Población A 105/2182 (4,8) 3,91-5,71 54/611 (8,8)* 6,59-11,09 10/121 (8,3) 3,36-13,17 Macrosómico Población B 156/2454 (6,4) 5,39-7,32 48/495 (9,7)* 7,09-12,30 14/155 (9,0) 4,52-13,54 GEG Población A 230/2178 (10,6) 9,27-11,85 99/608 (16,3)* 13,35-19,22 21/121 (17,4) 10,61-24,10 GEG Población B 317/2457 (12,9) 11,58-14,23 87/497 (17,5)* 14,16-20,85 26/155 (16,8) 10,89-2,66 Cesárea Población A 583/ (26,7) 24,86-28,58 163/611 (26,7) 23,17-30,18 34/121 (28,1) 20,09-36,11 Cesárea Población B 393/ (16,0) 14,56-17,46 104/497 (20,9)* 17,35-24,50 26/155 (16,8) 10,89-22,66 *p<0.05 vs cribado negativo Resultados 122 Tabla 47: Análisis multivariante de factores de riesgo para macrosomía Población A OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Ningún punto alterado 1,90 1,31-2,66 0,000 Un punto alterado 1,77 0,88-3,53 0,109 DG-criterios NDDG 0,99 0,52-1,92 0,990 Edad madre 1,06 1,02-1,10 0,001 Edad gestacional 1,60 1,41-1,81 0,000 Tabla 48: Análisis multivariante de factores de riesgo para macrosomía Población B OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Ningún punto alterado 1,54 1,07-2,23 0,022 Un punto alterado 1,49 0,80-2,77 0,206 DG-criterios NDDG 1,28 0,69-2,39 0,433 AP* macrosomía 3,87 2,29-6,28 0,000 AP DG** 1,60 0,67-3,83 0,288 Edad madre 1,03 1,00-1,07 0,034 Edad gestacional 1,91 1,66-2,19 0,000 Paridad 1,13 0,95-1,35 0,174 *AP: antecedentes personales. **DG: diabetes gestacional RECIÉN NACIDOS GRANDES PARA LA EDAD GESTACIONAL No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de un punto alterado y ningún punto alterado. El porcentaje de recién nacidos GEG fue superior en ambos con respecto al grupo cribado negativo siendo esta diferencia estadísticamente significativa entre el grupo con ningún punto alterado y el grupo cribado negativo (tabla 46). En el análisis multivariante encontramos en la Población A una OR en el grupo con ningún punto alterado y con un punto alterado de 1,55 y 1,60 respectivamente (tabla Resultados 123 49); en la Población B de 1,42 y 1,34 respectivamente (tabla 50). Los factores de confusión analizados fueron los mismos que para macrosomía. Tabla 49: Análisis multivariante de los factores de riesgo para GEG en Población A OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Ningún punto alterado 1,55 1,20-2,01 0,001 Un punto alterado 1,60 0,98-2,62 0,063 DG-criterios NDDG 1,24 0,83-1,84 0,300 Edad madre 1,04 1,01-1,06 0,003 Tabla 50: Análisis multivariante de los factores de riesgo para GEG en Población B OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Ningún punto alterado 1,42 1,08-1,88 0,013 Un punto alterado 1,34 0,84-2,12 0,220 DG-criterios NDDG 1,56 1,06-2,30 0,025 AP macrosomía 4,72 3,20-6,96 0,000 AP DG 1,03 0,51-2,07 0,931 Edad madre 1,03 1,00-1,05 0,022 Ganancia ponderal 1,06 1,04-1,09 0,000 Paridad 1,14 1,00-1,30 0,044 *AP: antecedentes personales FINALIZACIÓN DEL PARTO El número de partos por cesárea en ambas poblaciones se expone en la tabla 46. El análisis multivariante fue ajustado por distintos factores de confusión en ambas poblaciones. En la Población A fue ajustado por edad materna, edad gestacional, sexo del recién nacido y presencia en la gestación actual de macrosomía o HTIE. En la Población B fue ajustado por la presencia de antecedentes maternos de DG, Resultados 124 macrosomía e HTA, por edad materna, edad gestacional, paridad, ganancia ponderal, sexo del recién nacido y por la presencia en la gestación actual de macrosomía o HTIE (tabla 51 y 52). En la Población A se encontró un porcentaje similar de partos por cesárea en el grupo con cribado negativo y el grupo con ningún punto alterado. Ambos fueron menores al del grupo con un punto alterado, diferencia que no fue estadísticamente significativa. En el análisis multivariante no se objetivó un mayor riesgo de cesárea en los grupos con un punto alterado y ningún punto alterado con respecto al grupo cribado negativo (tabla 51). En la Población B no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el porcentaje de partos por cesárea en el grupo con un punto alterado y con ningún punto alterado. Este último grupo presentó un mayor porcentaje de cesáreas que el grupo cribado negativo (p=0,009) (tabla 46). En el análisis multivariante se observó que las mujeres con un punto alterado presentaron una OR de parto por cesárea de 1,27 con respecto al grupo no cribado, siendo en el grupo de un punto alterado de 1,04 (tabla 52). Resultados 125 Tabla 51: Análisis multivariante de factores de riesgo para cesárea en la Población A OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Ningún punto alterado 0,93 0,75-1,14 0,467 Un punto alterado 0,93 0,61-1,40 0,718 DG-criterios NDDG 1,48 1,11-1,97 0,007 Edad madre 1,04 1,02-1,06 0,000 Edad gestacional 0,89 0,85-0,93 0,000 Macrosomía (si) 1,04 0,73-1,47 0,843 Tabla 52: Análisis multivariante de factores de riesgo para cesárea en la Población B OR IC 95% p Cribado negativo 1 - - Ningún punto alterado 1,27 0,94-1,70 0,119 Un punto alterado 1,04 0,62-1,73 0,891 DG-criterios NDDG 0,88 0,57-1,38 0,587 Paridad 0,53 0,42-0,68 0,000 Edad madre 1,04 1,02-1,06 0,000 Edad gestacional 0,83 0,78-0,89 0,002 Macrosomía (si) 1,42 0,93-2,16 0,104 Ganancia ponderal 1,03 0,42-0,68 0,005 VARIABLES SECUNDARIAS INICIO DEL PARTO En ambas poblaciones no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al inicio del parto espontáneo entre el grupo que presentaba cribado negativo, el grupo sin ningún punto alterado en la SOG y el grupo con un punto alterado en la SOG. Población A: el inicio parto fue inducido en el grupo con cribado negativo en el 15,4%, en el grupo sin ningún punto alterado en la SOG en el 15,4%, en el grupo con Resultados 126 un punto alterado en la SOG en el 14,9 % y en el grupo DG-criterio NDDG en el 23,7%. Población B: el inicio parto fue inducido en el 19,2% de las mujeres del grupo no cribado, 24,8% del grupo con cribado negativo, 23,7% del grupo con ningún punto alterado en la SOG, 21.3% del grupo con un punto alterado en la SOG, y 31,3% del grupo con DG-criterio NDDG. RECIÉN NACIDOS PRETÉRMINO. En cuanto a la edad gestacional en el parto no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con un punto alterado y ningún punto alterado, tampoco al comparlos con el grupo cribado negativo (tabla 53). Tabla 53: Edad gestacional en el parto Población A Edad gestacional Población B Edad gestacional media (DE) min-max media (DE) min-max Ningún punto alterado 39,2 (1,5) 29-42 39,1 (1,6) 31-42 Un punto alterado 39,0 (1,7) 29-42 39,1 (1,4) 34-41 En cuanto a los recién nacidos pretérmino no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo con cribado negativo, un punto alterado y ningún punto alterado (tabla 54). Resultados 127 Tabla 54: RN pretérmino, Apgar<7, PEG, variable compuesta de morbilidad fetal Cribado negativo n/N (%) IC 95% Ningún punto alterado n/N (%) IC 95% Un punto alterado n/N (%) IC 95% Pretérmino Población A 133/2176 (6,1) 5,11-7,12 30/608 (4,9) 3,21-6,66 5/121 (4,1) 0,59-7,68 Pretérmino Población B 143/2458 (5,8) 4,89-6,74 28/497 (5,6) 3,61-7,66 7/155 (4,5) 1,25-7,79 Apgar <7 Población A y B 144/4626 (3,1) 2,61-3,61 226/6885 (3,3) 2,86-3,70 13/276 (4,7) 2,21-7,21 PEG Población A 170/2178 (7,8) 6,68-8,93 36/608 (5,9) 4,05-7,80 6/121 (5,0) 1,09-8,83 PEG Población B 194/2457 (7,9) 6,83-8,96 34/497 (6,8) 4,62-9,06 9/155 (5,8) 2,12-9,49 VCMF* Población B 225/2458 (9,2) 8,01-10,29 47/497 (9,5) 6,57-11,65 15/155 (9,7) 5,06-14,42 * VCMF: variable compuesta de morbilidad fetal: presencia de una ó más de las siguientes alteraciones: trauma al nacer (parálisis braquial, fractura de clavícula, distocia de hombros), hidramnios, distrés respiratorio, EMH, pérdida de bienestar fetal, encefalopatía hipóxica, asfixia intraparto, hiperbilirrubinemia que precisa fototerapia, hipoglucemia o policitemia APGAR <7. Se analizó de forma conjunta en ambas poblaciones el Apgar menor de 7 al minuto, se exponen los resultados en la tabla 54, no se encontraron diferencias significativas entre los distintos grupos. RECIÉN NACIDOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL. No se objetivaron diferencias significativas en el porcentaje de PEG entre el grupo con un punto alterado con respecto a los otros grupos (tabla 54). Resultados 128 MORBILIDAD DEL RECIÉN NACIDO Se analizó sólo en la Población B en los distintos grupos la presencia de una ó más de las siguientes alteraciones (variable compuesta de morbilidad fetal): trauma al nacer (parálisis braquial, fractura de clavícula, distocia de hombros), hidramnios, distrés respiratorio, EMH, pérdida de bienestar fetal, encefalopatía hipóxica, asfixia intraparto, hiperbilirrubinemia que precisa fototerapia, hipoglucemia o policitemia (tabla 54). En cuanto a esta variable no se observaron diferencias entre los grupos de cribado positivo sin criterios de DG ni tampoco con el grupo de cribado negativo. RESUMEN: • En el grupo con un punto alterado en la SOG se observó que el 44 % de las mujeres en las que se repitió la SOG fueron diagnosticadas de DG según los criterios del NDDG. • Se encontró que el porcentaje de macrosomía y recién nacidos GEG fue similar en el grupo que presentaba en la SOG un punto alterado y el grupo con ningún punto alterado según los criterios del NDDG. Ambos porcentajes fueron superiores a los del grupo cribado negativo, aunque esta diferencia alcanzó significación estadística sólo en el grupo de ningún punto alterado, posiblemente en relación con el tamaño de la muestra. Resultados 129 • En el análisis multivariante se observó un mayor riesgo de macrosomía y de recién nacidos GEG en los grupos con un punto alterado y ningún punto alterado con respecto al grupo cribado negativo • En la Población A no se observó mayor riesgo de parto por cesárea en los grupos con un punto alterado y sin ningún punto alterado en la SOG con respecto al grupo de cribado negativo. En la Población B el porcentaje de cesáreas fue superior de forma significativa en el grupo sin ningún punto alterado con respecto al grupo cribado negativo con una OR de 1,27. • No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo con un punto alterado y los grupos con ningún punto alterado y cribado negativo en las variables secundarias analizadas. 5.5. GRUPO DE GESTANTES CON DIABETES GESTACIONAL SEGÚN LOS CRITERIOS DEL NDDG Este grupo incluyó a las gestantes que fueron diagnosticadas de DG según los criterios del NDDG, 241 mujeres en la Población A y 240 en la Población B (tabla 5). Las características de las gestantes se expusieron en el apartado 5.1. 5.5.1. EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA GESTACIÓN, EL PARTO Y EL RECIÉN NACIDO EN EL GRUPO DG-CRITERIOS NDDG. Se analizaron como variables primarias la macrosomía, la tasa de recién nacidos GEG y el parto por cesárea. Como variables secundarias: HTIE y preeclampsia, parto Resultados 136 La SOG fue normal en la Población A en el 77,2% y en la Población B en el 70,9%. Fueron diagnosticadas de DM el 5,9% en la Población A y el 7,6% en la Población B y de intolerancia a la glucosa el 16,8% y el 21,6 % respectivamente (tabla 57). Tabla 57: Resultado de la SOG de 75 gr realizada en el posparto en Población A y B Población A n (%) Población B n (%) Normal 78 (77,2) 56 (70,9) IHC* 17 (16,8) 16 (20,3) GBA** - 1 (1,3) DM tipo 1 - 2 (2,5) DM tipo 2 6 (5,9) 4 (5,1) * IHC: intolerancia a hidratos de carbono, **GBA: glucemia basal alterada, **DM: diabetes mellitus RESUMEN: • En el grupo de DG-criterios NDDG se observó que la prevalencia de macrosomía fue similar al grupo con cribado negativo y menor a la de los otros grupos de cribado positivo. La prevalencia de GEG en dicho grupo fue mayor con respecto al grupo cribado negativo y similar a los otros grupos de cribado positivo. En cuanto al parto por cesárea, se objetivó que en la Población A fue más frecuente con respecto al resto de los grupos mientras en la Población B se igualó al grupo de cribado negativo. • Se observó que del grupo de mujeres con DG-criterios NDDG realizaron revisión posparto un 41,7% y un 33,0% de las gestantes de la Población A y de la Población B respectivamente. En la Población A presentaron un 5,9% Resultados 137 DM y un 16,8% intolerancia a la glucosa, en la Población B un 7,6% DM y un 21,6% intolerancia a la glucosa. 5.6. GRUPO DE GESTANTES CON CRIBADO NEGATIVO. Se incluyeron las mujeres de la Población A con cribado negativo, glucemia a los 60 minutos de la SOG con 50 gramos menor de 140 mg/dl, y se dividieron en dos grupos en función del resultado de dicha SOG: Grupo con cribado<130: incluyó a las mujeres en las que la glucemia a los 60 minutos después de la SOG con 50 gr fue menor de 130 mg/dl: 1.791 (82,1 %). Grupo con cribado 130-139: incluyó a las mujeres en las que la glucemia a los 60 minutos después de la SOG con 50 gr fue ≥130 y <140 mg/dl: 391 (17,9 %). El 30,8% de las gestantes de la Población A presentaron una prueba de cribado positiva considerando un umbral de 140 mg/dl, si lo consideramos de 130 mg/dl aumentaría en un 12,4 %, y serían remitidas para la prueba diagnóstica el 43,2% de las gestantes. Se evaluaron los resultados del parto y recién nacido en los dos grupos con el fin de establecer si la evolución del grupo de cribado entre 130-139 mg/dl tenía peor evolución que aquellas con cribado <130 mg/dl. Se analizaron como variables la presencia de recién nacidos macrosómicos, GEG y pretérminos y el parto por cesárea. Resultados 138 5.6.1. VARIABLES ANALIZADAS. En el grupo con cribado entre 130-139 mg/dl se observó que fue mayor el porcentaje de parto por cesárea y de recién nacidos macrosómicos, GEG y pretérminos. Las diferencias no alcanzaron significación estadística (tabla 58). Tabla 58: Macrosomía, GEG, cesárea, pretérmino en el grupo cribado negativo Macrosomía n/N (%) IC 95% GEG n/N (%) IC 95% Cesárea n/N (%) IC 95% Pretérmino n/N (%) IC 95% Cribado <130 81/1800 (4,5) 3,54-5,46 180/1782 (10,1) 8,70-11,50 463/1787 (25,9) 23,88-27,94 100/1785 (5,6) 4,54-6,67 Cribado 130-139 24/393 (6,1) 3,74-8,47 50/390 (12,8) 9,50-16,14 120/390 (30,7) 26,19-35,35 33/388 (8,5) 5,73-11,28 RESUMEN: • Si aplicaramos como resultado positivo para la prueba de O´Sullivan una glucemia ≥130 mg/dl vs ≥140 mg/dl se remitiría para la realización de la SOG diagnóstica al 43,2% de las gestantes vs el 30,8%. • En el grupo con cribado entre 130-139 mg/dl se observó un mayor porcentaje de parto por cesárea y de recién nacidos macrosómicos, GEG y pretérmino con respecto al grupo con cribado<130 mg/dl. Las diferencias no alcanzaron significación estadística. Resultados 139 5.7. GRUPO DE GESTANTES QUE NO PRESENTAN FACTORES DE RIESGO PARA DG SEGÚN LA ADA En nuestro estudio en la Población A se realizó cribado universal y en la Población B cribado selectivo. Con el objetivo de determinar cual fue la mejor aproximación en nuestro medio se determinó en la Población A la prevalencia de mujeres sin factores de riesgo diagnosticadas de DG. Y en la Población B se analizó el porcentaje de pacientes que no realizaron cribado (por no presentar factores de riesgo para DG según la ADA) y la evolución materno-fetal de este grupo con respecto al grupo cribado negativo. No se analizó en la Población A el grupo de gestantes sin factores de riesgo no diagnosticadas de DG por no disponer de datos sobre los factores de riesgo en este grupo. En la Población A todas las mujeres fueron sometidas a cribado, se observó que cinco (2,1 %) de las mujeres diagnosticadas de DG eran menores de 25 años y no presentaban factores de riesgo, contribuyendo a la prevalencia global en un 0,2 %. En la Población B no se realizó cribado por no presentar factores de riesgo para DG al 10,2% de la población, 380 mujeres. 5.7.1. EVOLUCIÓN DE LA GESTACIÓN, EL PARTO Y EL RECIÉN NACIDO EN EL GRUPO NO CRIBADO Se incluyeron en el estudio a las mujeres de la Población B en las que no se realizó cribado por no presentar factores de riesgo para DG según la ADA. Resultados 140 Las características de las gestantes se exponen en el apartado 5.1. Se encontró como era de esperar que la edad media de la madre fue menor a la del resto de los grupos así como la paridad (tablas 7 y 9). Se analizaron como variables primarias la macrosomía, la tasa de recién nacidos GEG y el parto por cesárea, como variables secundarias recién nacido pretérmino, peso del recién nacido, tasa de recién nacidos PEG, ingreso en neonatos y presencia de una ó más de las siguientes alteraciones: trauma al nacer (parálisis braquial, fractura de clavícula, distocia de hombros), hidramnios, distrés respiratorio, EMH, pérdida de bienestar fetal, encefalopatía hipóxica, asfixia intraparto, hiperbilirrubinemia que precisó fototerapia, hipoglucemia o policitemia. 5.7.1.1. VARIABLES PRIMARIAS MACROSOMÍA Se observó que el porcentaje de recién nacidos macrosómicos fue menor en este grupo con respecto al grupo con cribado negativo 4,21% (IC 95% 2,19%-6,23%) vs 6,31% (IC 95% 5,35%-7,27%) si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa (tabla 21). RECIÉN NACIDOS GRANDES PARA LA EDAD GESTACIONAL Se encontró un menor porcentaje de recién nacidos GEG de forma significativa con respecto al grupo con cribado negativo, 8,4 % (IC 95% 5,6%-11,2%) vs 12,9 % (IC 95% 11,6%-14,2%) (p=0,005) (tabla 24). Resultados 141 CESÁREA En cuanto al parto por cesárea se observó que fue menos frecuente en el grupo cribado negativo con respecto a los otros grupos (8,9% vs 16,0%) (tabla 28). La indicación de cesárea más frecuente en este grupo fue la presentación, el sufrimiento fetal agudo y el fallo de inducción (tabla 32). 5.7.1.2. Variables secundarias RECIÉN NACIDOS PRETÉRMINO El porcentaje de recién nacidos pretérmino fue superior en el grupo no cribado respecto al grupo con cribado negativo, 9,7% (IC 95% 6,8%-12,7%) vs 5,8 % (IC 95% 4,9%-6,7%) (p=0,014) (tabla 35). PESO DEL RECIÉN NACIDO El peso medio del recién nacido fue menor de forma significativa respecto al grupo cribado negativo (3194,3 gr vs 3278,3 gr) (tabla 37). RECIÉN NACIDOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL El porcentaje de recién nacidos PEG fue similar al del grupo con cribado negativo, 7,9% (IC 95% 5,2%-10,6%) vs 7’9% (IC 95% 6,8%-9,0%) (tabla 38). INGRESO EN LA UNIDAD DE NEONATOS No se encontraron diferencias en cuanto al número de recién nacidos que precisaron ingreso en la unidad de neonatos con respecto al grupo con cribado negativo (tabla 40). Resultados 142 MORBILIDAD DEL RECIÉN NACIDO Cuando se analizó la variable compuesta de morbilidad fetal, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo cribado negativo, 12,37% (IC 95% 9,06%-15,68%) vs 9,15% (IC 95% 8,01%-10,29%) (p=0,072) (tabla 42). RESUMEN: • En la Población A se observó que el 2,1% de las mujeres con DG no presentaban factores de riesgo para DG según la ADA (0,2% de la población total). • En la Población B no se realizó cribado al 10,2% de la población por no presentar factores de riesgo para DG según la ADA. • En el grupo en el que no se realizó cribado (Población B) se observó de forma significativa menor porcentaje de recién nacidos macrosómicos, recién nacidos GEG y parto por cesárea con respecto al grupo con cribado negativo. 5.8. PREVALENCIA DE DIABETES GESTACIONAL UTILIZANDO LOS CRITERIOS SUGERIDOS POR EL HAPO Se analizó la prevalencia de DG en caso de aplicar los criterios diagnósticos sugeridos por el HAPO a las mujeres que realizaron SOG de 100 gramos. Se observó que la prevalencia de DG aplicando los criterios del HAPO sería en la Población A del 16,2% y en la Población B del 13,2 % (tabla 59). Resultados 143 Tabla 59: Prevalencia DG según los criterios del NDDG y del HAPO DG por NDDG DG por HAPO Población Prevalencia IC 95% Prevalencia IC 95% Incremento relativo Global 7,0 6,38-7,59 14,6 13,79-15,46 108.6% Población A 7,6 6,71-8,57 16,2 14,97-17,55 113.2% Población B 6,4 5,65-7,22 13,2 12,16-14,33 106.3% Discusión 144 6. DISCUSION Discusión 145 6.1. EVALUACIÓN DE LA MAGNITUD DEL CAMBIO EN LA PREVALENCIA DE DG AL APLICAR LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE CYC. Los datos de la literatura ofrecen prevalencias muy variables de DG que van desde menos del 1% al 22.3% [10, 11] condicionadas por distintos factores como son los cambios a lo largo de los años en la definición de DG, las recomendaciones de cribado, los criterios diagnósticos utilizados y la población estudiada. En la 4th IWC [175] se aceptaron los criterios diagnósticos de CyC en la valoración de la SOG de 100 gr, reemplazando a los del NDDG [194]. En 2010 el IADPSG [5] publicó la recomendación de unos nuevos criterios de DG basados en los resultados del estudio HAPO [86]. Hoy en día no existe consenso en cuanto a las estrategias diagnósticas de la DG entre los distintos países e incluso dentro del mismo país, como ocurre en España. En la mayoría de las series en la población caucásica se describe una prevalencia de DG entre el 2-4% [12, 246]. Sin embargo, en el estudio de Beischer et al [20] se observó en población caucásica de países mediterráneos una mayor prevalencia (7,3% según los criterios del NDDG). En España se han publicado prevalencias realizándose cribado universal que varían desde el 2.5% [21, 22] al 15% [23]. Jimenez-Moleón et al [21] en 1.962 mujeres y Ricart et al [23] en 2.262 mujeres observaron una prevalencia de DG (según los criterios del NDDG) del 2,5% y del 15% respectivamente. En el estudio de Gorgojo et al [247] en 1.293 mujeres se observó una prevalencia del 4,8% utilizando los