Biopsia selectiva de ganglio centinela en quimioterapia neoadyuvante de cáncer de mama: una revisión bibliográfica

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Traballo!de! fin!de!grao! ! BIOPSIA!SELECTIVA!DE!GANGLIO! CENTINELA!EN!QUIMIOTERAPIA! NEOADXUVANTE!DE!CANCRO!DE!MAMA:! UNHA!REVISIÓN!BIBLIOGRÁFICA.! ! ! ! BIOPSIA!SELECTIVA!DE!GANGLIO! CENTINELA!EN!QUIMIOTERAPIA! NEOADYUVANTE!DE!CÁNCER!DE!MAMA:! UNA!REVISIÓN!BIBLIOGRÁFICA.! ! ! SENTINEL!LYMPH!NODE!BIOPSY!IN! NEOADJUVANT!CHEMOTHERAPY!IN! BREAST!CANCER:!A!SYSTEMATIC! REVIEW.! ! Autor/a/es/as:!Elena!Bangueses!Fernández! Titor/a:!Dr.!Manuel!García!García! Cotitor/a:!Dra.!Ayla!Reinoso!Hermida! Departamento:!Servicio!de!Cirugía!General!y!del!Aparato!Digestivo,!Complejo! Hospitalario!Universitario!de!Ourense.! ! JUNIO!2021! ! Traballo!de!Fin!de!Grao!presentado!na!Facultade!de!Medicina!e!Odontoloxía!da!Universidade!de! Santiago!de!Compostela!para!a!obtención!do!Grao!en!Medicina! ! ! ! ! Agradecimientos: A mi tutor del Trabajo de Fin de Grado, el Dr. D. Manuel García García. A mi cotutora del TFG, la Dra. Dª Ayla Reinoso Hermida. Al servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Complejo Hospitalario Universitario de Ourense. ! ! ! ÍNDICE 1.!Resumen/ Resumo/ Abstract………………………………………………………….….1 2.!Justificación………………………………………………………………………..….…..4 3.!Objetivos…………………………………………………………………………..……....5 4.!Introducción………………………………………………………………………....……6 4.1.!Contexto histórico……………………………………………………………………..6 4.2.!Anatomía de la mama….…………………………………………………………...…7 4.3.!Epidemiología ……………………..…………..……………………………………...9 4.4.!Factores de riesgo…………………………………………………………………….10 4.5.!Diagnóstico…………………………………………………………………………..11 4.6.!Clasificación ………………………………………………………………………....12 4.7.!Estadificación………………………………………………………………………...14 4.8.!Factores pronósticos y predictivos……………………………………………………15 4.9.!Tratamientos………………………………………………………………………....15 4.9.1.!Locales………………………………………………………………………..16 4.9.2.!Actitud sobre la axila…………………………………………………………17 4.9.3.!Sistémicos…………………………………………………………………….20 4.9.3.1.!Momento de aplicación de la quimioterapia……………………..…...21 4.10. Seguimiento………………………………………………………………………...21 5.!Material y métodos……………………………………..……………………………….23 5.1.!Estrategia de búsqueda, fuentes de información y criterios de inclusión……………23 5.2.!Estudios seleccionados………………………………………………………………24 6.!Resultados…...………………………………………………………………….………..25 6.1.!Validación de la técnica………………………………………………………………25 6.2.!Número de ganglios analizados………………………………………………………27 6.3.!Técnicas de localización……………………………………………………………..28 7.!Desarrollo y discusión ……………………………………………………………..……30 7.1.!Manejo de la axila en el contexto de quimioterapia neoadyuvante………………….32 7.1.1.!Indicaciones de quimioterapia neoadyuvante………………………………...32 7.1.2.!Momento de BSGC en quimioterapia neoadyuvante………………………....33 7.1.2.1.!Axila negativa………………………………………………………...34 7.1.2.2.!Axila positiva…………………………………………………………34 7.1.3.!BSGC después de QTN en pacientes con axila positiva al diagnóstico …..…35 7.1.3.1.!Validación de la técnica……………………………………………....35 7.1.3.2.!Número de ganglios analizados……………………….……………...36 7.1.3.3.!Técnicas de BSGC……………………………………………………37 8.!Conclusiones………………………...………………………………………………...…38 9.!Bibliografía.…………………………………………………………………………...…39 10.! Anexo I: Abreviaturas…………………………………………………………………..46 ! 1. RESUMEN ! 1 1.!RESUMEN RESUMEN Introducción: el cáncer de mama es el más común en mujeres. Hoy en día disponemos de diversas opciones de manejo terapéutico que son discutidas con el propósito de mejorar los resultados obtenidos tras el tratamiento. Objetivo: evaluar la técnica de biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) en pacientes con indicación de quimioterapia neoadyuvante (QTN) en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado mediante la revisión de la literatura científica más reciente. Material y métodos: se llevó a cabo una revisión basada en la literatura médica de los últimos cinco años mediante una búsqueda bibliográfica en Pubmed y Cochrane que incluyó metaanálisis, ensayos clínicos, revisiones, guías de práctica clínica, artículos originales, estudios de cohortes y estudios de casos y controles. Otros tipos de artículos como editoriales o cartas al editor no fueron incluidos en la revisión final. Resultados: después de un proceso de selección, 24 artículos fueron analizados y comparados, teniendo en cuenta como resultados de interés el porcentaje de identificación (SIR) y la tasa de falsos negativos (FNR). La técnica de BSGC después de QTN obtiene resultados favorables en aquellas pacientes con axila negativa al diagnóstico, mientras que en pacientes con axila positiva al diagnóstico la FNR obtenida resulta demasiado elevada. La FNR se comporta de manera inversa al número de ganglios analizados. La aplicación de técnicas de manera combinada muestra una FNR menor que con técnicas de manera individual. Conclusiones: ambos momentos de realización de la técnica de BSGC en pacientes con QTN son aceptados y la decisión ha de ser individualizada. En pacientes con axila negativa al diagnóstico, la BSGC posterior a QTN es un procedimiento seguro y eficaz. En pacientes con axila positiva no existe consenso en cuanto a su aplicación, sin embargo un mayor número de ganglios analizados y la evaluación con técnicas combinadas del ganglio centinela (GC) mejoran la precisión de la técnica. Palabras clave: cáncer de mama, biopsia selectiva de ganglio centinela, quimioterapia neoadyuvante, ganglios positivos, ganglios negativos. ! ! BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 2 RESUMO Introdución: o cancro de mama é o máis común nas mulleres. Hoxe temos varias opcións de manexo terapéutico que se discuten para mellorar os resultados obtidos despois do tratamento. Obxectivos: avaliar a técnica de biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) en pacientes con indicación de quimioterapia neoadxuvante (QTN) no tratamento do cancro de mama localmente avanzado revisando a literatura científica máis recente. Material e métodos: realizouse unha revisión baseada na literatura médica dos últimos cinco anos mediante unha busca bibliográfica en Pubmed e Cochrane que incluía metaanálises, ensaios clínicos, revisións, guías de práctica clínica, artigos orixinais, estudos de cohortes e estudos de casos e controis. Non se incluíron na revisión final outros tipos de artigos como editoriais ou cartas ao editor. Resultados: despois dun proceso de selección, analizáronse e comparáronse 24 artigos, tendo en conta a porcentaxe de identificación (SIR) e a taxa de falso negativo (FNR) como resultados de interese. A técnica BSGC despois da QTN obtén resultados favorables naquelas pacientes con axila negativa ao diagnóstico, mentres que nas pacientes con axila positiva ao diagnóstico a FNR obtida é demasiado alta. A FNR compórtase inversamente ao número de ganglios linfáticos analizados. A aplicación de técnicas en combinación mostra unha FNR menor que con técnicas individuais. Conclusións: ambos momentos de realización da técnica de BSGC en pacientes con QTN son válidos e a decisión debe individualizarse. En pacientes con axila negativa ao diagnóstico, a BSGC posterior a QTN é un procedemento seguro e eficaz. En pacientes con axila positiva non existe consenso sobre a súa aplicación, porén un maior número de ganglios linfáticos analizados e a avaliación con técnicas combinadas do ganglio centinela (GC) melloran a precisión da técnica. Palabras clave: cancro de mama, biopsia selectiva do ganglio centinela, quimioterapia neoadxuvante, ganglios positivos, ganglios negativos. 1. RESUMEN ! 3 ABSTRACT Introduction: breast cancer is the most common in women. Today we have various therapeutic management options that are discussed in order to improve the results obtained after treatment. Objetives: evaluate the sentinel lymph node biopsy (SLNB) technique in patients with an indication for neoadjuvant chemotherapy (NAC) in the treatment of locally advanced breast cancer by reviewing the most recent scientific literature. Material and methods: a review based on the medical literature of the last five years was conducted through a Pubmed and Cochrane literature search that included meta-analyzes, clinical trials, reviews, clinical practice guidelines, original articles, cohort studies and cases and controls studies. Other type of articles such as editorials or letters to the editor were not included in the final review. Results: after a selection process, 24 articles were analyzed and compared, according to the identification percentage (SIR) and the false negative rate (FNR) as results of interest. The SLNB technique after NAC obtains favorable results in those patients with negative axilla at diagnosis, while in patients with a positive axilla at diagnosis the FNR obtained is too high. The FNR behaves inversely to the number of analyzed lymph nodes. The application of techniques in combination shows a lower FNR than with single techniques. Conclusion: both moments of performing the SLNB technique in patients with NAC are valid and the decision must be individualized. In patients with negative axilla at diagnosis, SLNB after NAC is a safe and effective procedure. In patients with a positive axilla there is no consensus regarding its application, however a greater number of lymph nodes analyzed and combined techniques of the sentinel node (SLN) improve the precision of the technique. Key words: breast cancer, sentinel lymph node biopsy, neoadjuvant chemotherapy, node positive, node negative. ! BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 10 Si hablásemos únicamente del sexo femenino, encontramos que el cáncer de mama lidera los rankings de prevalencia (24,5%), incidencia (24.5%) y mortalidad (15,5%). (2) Respecto a lo que se predice a lo largo de 2021 la incidencia aumentará a 85 por 100.000 mujeres. (19). La tendencia observada en el tiempo nos dice que la incidencia del cáncer de mama está en aumento y se espera que está tendencia continúe. En 1980 hubo una incidencia de 641,000 casos, pasando a ser de 1.6 millones en 2010. Se espera que en 2030 el numero de canceres diagnosticados en todo el mundo alcance los 3,2 millones al año. (20) 4.4. FACTORES DE RIESGO En el cáncer de mama existen múltiples factores de riesgo posibles, siendo todo aquel que aumenta la probabilidad de padecerlo pero que no implica necesariamente que lo vaya a sufrir. (21) Por un lado están los factores no genéticos y no modificables. El 80% de los cánceres aparecen a partir de los 50 años. Así mismo en este cáncer la incidencia y mortalidad aumenta proporcionalmente con la edad siendo su principal factor de riesgo. El punto máximo se alcanza globalmente a los 60 años, con una fuerte inclinación a partir de los 40. (1,22) Existen también grandes diferencias entre la supervivencia de mujeres de raza blanca y negra en Estados Unidos, encontrando en mujeres de raza negra tasas de mortalidad a los 5 años más altas en todas las etapas conocidas en el momento del diagnóstico, a pesar de presentar una incidencia ligeramente más baja. La mama es un órgano estrógeno dependiente, por lo que un aumento en los niveles de estrógenos circulantes o del tiempo de exposición a los mismos, aumenta el riesgo de este tipo de cáncer (menarquía precoz, menopausia tardía...). Otro factor es la presencia de antecedentes familiares de cáncer de mama, especialmente si la edad al momento del diagnóstico es antes de los 40 años. (20) Dentro de los factores no genéticos y modificables encontramos patrones reproductivos que están cambiando y que elevan el riesgo como son la maternidad tardía, el tamaño más pequeño de las familias o la reducción del periodo de lactancia, relacionadas también con la exposición hormonal. El uso de tratamiento hormonal combinado, para el control de síntomas en la menopausia también aumenta el riesgo. (1,20) En cuanto al uso de Anticonceptivos Orales no se han encontrado asociaciones con un aumento de riesgo. (20) También se han examinado factores dietéticos y se ha visto como un aumento en el consumo de alcohol (con una relación dosis respuesta lineal), carnes rojas o procesadas y grasas animales, así como un descenso en el consumo de frutas, vegetales, vitaminas (D, C o E), antioxidantes (carotenoides) o calcio sí han evidenciado un aumento potencial del riesgo de cáncer de mama. (23) La heterogeneidad de esta enfermedad se explica muchas veces por la gran variedad de factores genéticos que pueden estar implicados en ella. La existencia de diversos polimorfismos genéticos puede intervenir en cómo los agentes carcinógenos afectan o no y en que grado, a según que pacientes. La historia familiar juega un papel importante siendo mayor en caso de familiares de primer grado o a menor edad al diagnóstico de los mismos. Aunque la mayoría de estos canceres son esporádicos, el 20% de pacientes diagnosticadas sí tienen un pariente de primer grado afecto. (23) 4. INTRODUCCIÓN ! 11 Existen genes susceptibles cuyas mutaciones aumentan el riesgo de desarrollar cánceres como son las mutaciones en BRCA1 y BRCA 2, causantes del cáncer de mama y ovario hereditarios, y que están presentes en el 3% de los primeros y 10% de los segundos. (20,24) 4.5. DIAGNÓSTICO Podemos sospechar la presencia de cáncer de mama debido a la aparición de signos, síntomas o gracias a su detección durante el seguimiento de los pacientes en los programas de screening. En ambas situaciones debemos llevar a cabo una triple evaluación en la que se contemplen las áreas clínica, radiológica y patológica. (1) Podemos sospechar la presencia de cáncer de mama si nos encontramos ante una masa mamaria adherida a planos profundos con bordes irregulares. Clínicamente puede ser asintomático o presentar signos o síntomas como secreción por el pezón, senos con características inflamatorias, dolor, aumento de tamaño, alteración de la sensibilidad, pezones invertidos, entre otros. (25) En cuanto a la evaluación clínica se debe realizar una historia clínica completa indagando en los antecedentes personales y familiares de la paciente, así como una exploración física general donde se tengan en cuenta manifestaciones particulares como el dolor de mama u otras posibles manifestaciones de cáncer como pérdida de peso, cansancio o dolores metastásicos. Deberíamos realizar una exploración de la región mamaria, axilar, y supra e infraclavicular, completando el estudio con una o varias pruebas de imagen para llegar a un correcto diagnóstico. En cuanto a la autoexploración mamaria, existen estudios que afirman que su realización no ha demostrado una reducción de la mortalidad. (19) Para el diagnóstico radiológico se utiliza principalmente la mamografía, tanto como método de screening en pacientes asintomáticas, como en pacientes sintomáticas. La mayor precisión de diagnóstico con este método se logra en mujeres con mutaciones de BRAC1 y BRAC2 y en aquellas pacientes que presentan adenopatías axilares. Para la clasificación de las lesiones detectadas en la mamografía se usa el sistema BI-RADS que se subdivide en 6 categorías según sus características, adjudicando así un porcentaje que es el riesgo de cáncer. Está clasificación resulta útil en cuanto al planeamiento terapéutico a seguir. (19,25) Figura 4: Resumen de las categorías de sospecha, probabilidad de carcinoma y recomendaciones por el sistema BI-RADS extraído de Torres Tabanera M.(69) BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 12 Categorías de evaluación BI-RADS 5th ed.: (26) •!Categoría 0: mamografía incompleta. Se necesitan imágenes adicionales o comparar con estudios previos. •!Categoría 1: negativa •!Categoría 2: benigna •!Categoría 3: probablemente benigna •!Categoría 4: sospechosa de malignidad (nueva subclasificación de la 5th ed.): o!4A: baja sospecha de malignidad o!4B: moderada sospecha de malignidad o!4C: alta sospecha de malignidad •!Categoría 5: altamente sugestiva de malignidad •!Categoría 6: diagnóstico maligno comprobado por biopsia. Además de la mamografía también se utiliza la ecografía para el diagnóstico radiológico, cuya principal indicación es en mujeres jóvenes menores de 35 años que poseen masas más densas, ayudando así a la identificación de lesiones quísticas. La RNM mamaria será útil en la detección de focalidad y para el control de cicatrices. (1,25) Es necesaria la obtención de muestras para un diagnóstico más preciso. Para la obtención de las mismas pueden usarse diferentes dispositivos como PAAF, BAG o BAV siendo la biopsia la mejor técnica diagnostica para evaluar el carácter patológico del tumor. (1,19) La evaluación conjunta de estas tres áreas (clínica, radiológica y anatomopatológica) va a reducir e incluso eliminar los posibles resultados falsos negativos que se pudieran obtener si se evaluasen de manera independiente. (19) 4.6. CLASIFICACIÓN El estudio anatomopatológico de las muestras de biopsia permite analizar aspectos de la pieza obtenida y clasificar al cáncer de mama según varios criterios, lo cuál tiene un alto valor en el manejo terapéutico y pronóstico del cáncer. (17,22) Se pueden realizar dos clasificaciones principales: histológica y molecular, ambas con implicaciones pronósticas y terapéuticas. (17) Dentro de la histológica se encuentran el carcinoma no invasivo, que es aquel que no se extiende más allá de los lóbulos o ductos donde está situado. Podemos subdividirlo a su vez en (25): •!Carcinoma lobular in situ (LCIS) •!Carcinoma ductal in situ, el más común dentro de los no invasivos. Cuando las células atípicas dejan de limitarse a los lóbulos o ductos hablamos de carcinomas invasivos. Estos sobrepasan la membrana basal e invaden las proximidades del tejido mamario u otras partes del cuerpo a través del sistema inmune o del sistema circulatorio, 4. INTRODUCCIÓN ! 13 denominándose en estos casos cáncer metastásico. Los órganos más frecuentemente afectados son cerebro, huesos, pulmones. Dentro de estos carcinomas invasivos encontramos (25): •!Carcinoma ductal infiltrante (79%) •!Carcinoma lobulillar infiltrante (10%) •!Carcinoma tubular (6%) •!Carcinoma mucinoso (2%) •!Carcinoma medular (2%) •!Carcinoma papilar (1%) •!Carcinoma metaplásico (1%) La clasificación molecular se realiza a través de la caracterización inmunohistoquímica del tejido analizado. Se estudia de rutina la presencia de receptores de estrógenos (RE) y progesterona (RP), la sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y el índice proliferativo Ki-67. El estudio de estos marcadores va a permitir una clasificación en Luminal A, Luminal B, HER2, Basal-Like y no clasificable o triple negativo. (17,25) Existen otros marcadores inmunohistoquímicos que no se usan de manera habitual y su determinación dependerá de las características concretas del tipo de tumor. (17) Figura 5: Clasificación molecular del cáncer de mama según sus características inmunohistoquímicas extraído de Goldhirsch A,et al . (17) BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 14 4.7. ESTADIFICACIÓN La estadificación de un tumor sirve para clasificarlo según su extensión y realizar una evaluación pronóstica y la elección del tratamiento más adecuada para cada paciente. Por norma general esta no se conoce hasta que se realiza la exéresis quirúrgica de la pieza y el análisis de los ganglios axilares. (15,17,22) El sistema de clasificación predominante en la clínica habitual es TNM publicado por la AJCC que se encuentra actualmente en su 8ª edición. Esta clasificación evalúa el tamaño tumoral (T), la extensión a ganglios linfáticos (N) y las posibles metástasis existentes (M), agrupando a los tumores en estadios con pronósticos similares. (17,22) •! El Estadio 0 corresponde a un tumor no invasivo, en el que las células cancerosas se encuentran limitadas a una zona de la mama en ausencia de invasión de los alrededores del tejido afectado (Tis, N0, M0). •!Cuando ya existe una invasión microscópica del tejido lo clasificamos como Estadio 1, que a su vez se divide: o!Estadio 1A, cuya medida es inferior a 2 cm y no existe afectación de los ganglios linfáticos axilares (T1, N0, M0). o!Estadio 1B, con una medida superior a 0,2 mm y con existencia de afectación de los ganglios linfáticos axilares (T0-T1, N1, M0). •!En el Estadio 2 podemos encontrarnos ante: o!Un estadio 2A, donde se ven afectos los ganglios linfáticos axilares o que presentan ganglios centinelas de entre 2-5cm en ausencia de tumor en el tejido mamario (T0-T1, N1, M0), (T2, N0, M0). o!Un estadio 2B, que es aquel tumor con medidas superiores a 5 cm y con ausencia de afectación de ganglios linfáticos axilares. (T2, N1, M0), (T3, N0, M0). •!El estadio 3 se subdivide en otros tres: o!Estadio 3A, cuando se presenta entre 4-9 nódulos linfáticos axilares afectados o ganglios centinela (T0-T3, N2, M0), (T3, N1, M0). o!Estadio 3B, considerado inflamatorio, donde existe un tumor de cualquier tamaño con afectación de más de 9 nódulos linfáticos o centinela y afectaciones de la piel de la mama como calor, tumor y rubor (T4, N0-N2, M0). o!Estadio 3C cuando la extensión aparece en 10 o más nódulos linfáticos que incluyen ganglios tanto supra como infraclaviculares (cualquier T, N3, M0) •!El estadio 4 corresponde al estadio más avanzado de metástasis con afectación de otros tejidos del organismo a distancia (cualquier T, cualquier N, M1). (19) 4. INTRODUCCIÓN ! 15 4.8. FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS El manejo terapéutico será determinado por un equipo multidisciplinar, formado por cirujanos, oncólogos, radioterapeutas y radiólogos, teniendo en cuenta múltiples factores pronósticos, que ayudarán en la selección de pacientes candidatos a tratamiento adyuvante, y predictivos, que individualizarán el tratamiento para cada caso y predecirán la respuesta al mismo. (1,22) Los factores pronósticos van a depender tanto del análisis del tejido biopsiado, como de determinadas características de la paciente, siendo lo primero lo más importante. Factores como el tamaño tumoral, la afectación de ganglios axilares, la expresión de receptores hormonales o de HER2/neu, el grado y el subtipo histológico de cáncer, el índice de proliferación tumoral, así como la edad de la paciente y otros, determinan el riesgo de recidiva, el pronóstico e incluso la respuesta a tratamiento. (17,22) 4.9. TRATAMIENTOS El objetivo del tratamiento del cáncer se basa en preservar lo máximo posible la calidad de vida de la paciente, así como prolongar su supervivencia. Tenemos distintas estrategias terapéuticas para el manejo del cáncer de mama, ya sean de tipo local, como son la cirugía y la radioterapia, como de tipo sistémico, donde encontramos la quimioterapia. (19) Figura 6: Simplificación del TNM del cáncer de mama extraído de Chopra S et al. (1) *pN: Nódulos patológicos. Estadiaje tras cirugía. BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 16 4.9.1.!Locales La cirugía se utiliza principalmente en pacientes en las que el cáncer aún no se ha extendido a localizaciones fuera de la mama, y sus objetivos son la extirpación del tumor y el análisis de los ganglios axilares. Podemos distinguir dos tipos de cirugía: (17,22,27) •!Conservadora, mastectomía parcial o lupectomía, en la que solo se extirpará el tumor con márgenes de tejido sano (informados intraoperatoriamente por el patólogo), de forma que se conserva el tejido mamario restante. Posteriormente se aplicará radioterapia para eliminar la posible enfermedad residual microscópica. La radioterapia es el otro tipo tratamiento local que se puede usar, de modo adyuvante o paliativo, y cuyo objetivo es destruir las células tumorales o impedir que estas crezcan. Su uso posterior a una mastectomía parcial reduce la tasa de recurrencias del 26% al 7% y se ha visto que es equivalente a una mastectomía total. (1,22) •!Para aquellas pacientes no candidatas a cirugía conservadora, se realizaba la mastectomía radical ampliada descrita por Halsted, donde se extirpaba la mama, los músculos pectorales mayor y menor y el vaciamiento ganglionar de los tres niveles de Berg en la axila (linfadenectomía axilar). Actualmente se aplica la variante de Madden y Auchincloss, la mastectomía radical modificada, en la que se extirpa la glándula mamaria y se vacían los dos primeros niveles de Berg, conservándose ambos músculos pectorales. Sin embargo, con la aparición de la biopsia del ganglio centinela, hoy en día se realiza con mayor frecuencia la mastectomía simple, cuya técnica quirúrgica es idéntica a la radical modificada, pero sin linfadenectomía axilar. Figura 7: Cirugía conservadora de la mama extraído de Winslow, T. (70) ! 4. INTRODUCCIÓN ! 17 Como parte del tratamiento integral del cáncer de mama, en aquellas mujeres a las que se le realiza una mastectomía se les ofrece la posibilidad de una cirugía reconstructiva, que puede tener lugar tanto inmediatamente tras la extirpación de la mama o en un segundo tiempo, dependiendo del tratamiento complementario y las preferencias de la paciente. (19,22) 4.9.2.!Actitud sobre la axila Otra parte del tratamiento quirúrgico del cáncer de mama, y el que más ha evolucionado en los últimos años, es la cirugía sobre la axila. El estado de la axila conforma el principal factor pronóstico del cáncer de mama. Durante años, para el análisis de los ganglios en esta localización y su tratamiento simultáneo, se ha realizado como procedimiento estándar la linfadenectomía, que permite examinarlos al microscopio y determinar su afectación. Su indicación se extendía a todos los cánceres de mama, ya que además de aportar información sobre el estado axilar, reduce el riesgo de recidiva. Sin embargo, esta técnica no está exenta de complicaciones: linfedema, dolor de hombro o alteraciones de la sensibilidad cutánea del brazo pueden aparecer en el 20-30% de las pacientes tratadas con esta técnica. La extirpación de los ganglios será útil en el 25-30% de casos que posean ganglios positivos, pero en los demás, cuyos ganglios serán negativos, la linfadenectomía solo va a producir un aumento de la morbilidad. (8,10,17,27) Es debido a este dudoso valor en cuanto a supervivencia, por el que se hace necesaria la búsqueda de alternativas que valoren la posible invasión metastásica de los ganglios linfáticos de la axila en las pacientes con cáncer de mama, evitando las comorbilidades que conlleva la linfadenectomía. (27) Figura 8: Mastectomía radical modificada de la mama extraído de Winslow, T. (70) ! BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 18 La evaluación de la axila se hace a través de tres procedimientos diferentes: (17) •!En primer lugar, la exploración física permite realizar una primera aproximación de manera sencilla y accesible, con el inconveniente de presentar una alta tasa de falsos positivos y negativos. Los hallazgos clínicos orientarán que prueba se debe realizar a continuación. (5,17) •!En pacientes con ganglios axilares clínicamente positivos se aplicará un método más sensible (30-70%) y específico (75-95%); la ecografía sola o en combinación con punción (aumentando la sensibilidad casi al 100%). Con este método se consigue clasificar correctamente a un 50% de pacientes con axila positiva en los que estará indicada la linfadenectomía. En aquellos pacientes en los que no se detecte enfermedad no se puede descartar que exista (a posteriori se detecta afectación en un 25-40% de estos casos). (5,17) •!En aquellas pacientes que clínica y radiológicamente posean ganglios negativos, es necesario realizar la técnica de biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC). (5,17) El ganglio centinela es aquel ganglio que primero recibe el drenaje linfático del tumor y por tanto, el que más probabilidad tienen de aparecer afectado en caso de diseminación del tumor primario. Sin embargo, en la práctica puede existir más de un ganglio centinela (hasta en el 50-60% de casos), debido a la conexión entre vías linfáticas de la mama, que permite la afectación simultánea de dos o más ganglios. (1,17,22) La técnica consiste en identificar al ganglio centinela, a través de un marcador que se inyecta y difunde. (17) El lugar de inyección supone un punto polémico: la forma clásica de inyección es intratumoral o peritumoral, denominada técnica profunda; alternativamente aparece una técnica superficial, cuya inyección puede ser subcutánea o periareolar, y que es el método de elección en tumores multicéntricos, multifocales o cuándo tras la forma profunda no exista migración de contraste. A pesar de no haberse encontrado diferencias significativas, se aconseja iniciar los estudios con la inyección profunda, a excepción de los casos ya nombrados. (17,27) Figura 9: Técnica de biopsia selectiva de ganglio centinela extraído de Winslow, T. (70) 4. INTRODUCCIÓN ! 19 En la técnica BSGC también influyen los marcadores empleados, aunque existe evidencia de que la experiencia del cirujano es el principal factor que va a determinar la detección exitosa del ganglio: (17) •!Método colorimétrico: los colorantes, como el azul de metileno, azul patente o el azul de isosulfán, son los primeros marcadores usados en esta técnica. En este caso la búsqueda del GC es visual mediante la disección axilar. (17,27) •!Método isotópico: utiliza un coloide marcado con tecnecio-99m y además dependen de la realización posterior de una gammagrafía para observar la migración del trazador y poder detectar ganglios centinela (GC) “calientes”. (17,27) •!Método combinado: se inyecta un coloide marcado y un colorante. (27) •!Recientemente se plantean alternativas prometedoras como la fluorescencia de verde de indocianina o los radiotrazadores como el hierro supramagnético, cuya ventaja radica en la no implicación de Medicina Nuclear. (17) Tanto el método isotópico como el combinado han mostrado resultados adecuados, y por tanto ambas son el gold estandar actualmente. (7,17) Para la evaluación del ganglio centinela se realiza un examen histológico, que permite clasificar la afectación metastásica de los ganglios en función del tamaño de la lesión hallada en los mismos. Se dividen en 4 categorías principales: (3,9,17) •!Estudio negativo (pN0 del TNM) •!Células cancerosas aisladas (CTA) / pN0 [i+]: <0.2 mm •!Micrometástasis / pN1mi: 0.2-2.0 mm •!Macrometástasis: >2.0 mm También se obtiene información sobre la estructura ganglionar y la afectación capsular del ganglio, que se considera un factor de mal pronóstico. (17) Otra forma de evaluación de los ganglios es a través de técnicas moleculares como el método OSNA, cuyo principio se basa en la reacción de amplificación en tiempo real mediada por ARNm de la citoqueratina 19 (marcador de células epiteliales). Su presencia en ganglio indica existencia de metástasis. Como inconvenientes se encuentran que solo será válido cuando se confirme la presencia de CK 19 en el tumor primario, que la pieza no será útil para estudios posteriores y además el mayor coste económico del procedimiento aislado. Como ventaja principal permite el estudio definitivo del ganglio, que guarda una correlación en sensibilidad entre 75,7-93,2% y especificidad entre 94,8-97,7% con el estudio histológico. (17) Estos estudios se pueden llevar a cabo intraoperatoriamente o tras la cirugía, aunque se recomienda que el resultado del estudio ganglionar esté disponible durante la cirugía para así poder realizar en ese mismo acto quirúrgico las técnicas necesarias, como puede ser la linfadenectomía. (17) BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 26 Tabla 1: Estudios que valoran la técnica de biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) tras quimioterapia neoadyuvante (QTN) según el estado axilar al diagnóstico. ! Autores Diseño Pacientes Axila negativa Axila positiva SIR (%) FNR (%) SIR (%) FNR (%) Mocellin et al. 2016 (39) Revisión sistemática y metaanálisis n=7451 94.4% 23.5% 89.5% 15.2% Tee et al. 2018 (42) Revisión sistemática n= 1921 - - 90% IC 95% (87-93) 14 % IC 95% (11- 17) El Hage Chehade et al. 2016 (11) Revisión sistemática y metaanálisis n=3398 - - 90.9% IC 95% (87.6- 93.4) 13% IC 95% (10,8-15.6) Shirzadi et al. 2019 (10) Revisión sistemática y metaanálisis n=2609 94% IC 95% (92-96) 7% IC 95% (5-9) 89% IC 95% (85-94) 13% IC 95% (7- 18) Classe et al. 2019 (43) Ensayo clínico aleatorizado n= 957 - - 79.5% IC 95% (74.5- 83.9) 11.9% IC 95% (7.3-17.9%) Vriens et al. 2017 (48) Ensayo clínico n=439 - - - 30% Chehade et al. 2016 (40) Revisión sistemática - 97.4% 5.1-9% 89-92.3% 14-15.1% Geng et al. 2016 (41) Revisión n=1456 96% IC 95% (95-97) 6% IC 95% (3-8) - - Katsutoshi et al. 2016 (44) Estudio observacional prospectivo n=143 - - 90.9% 16% D. Carrera et al 2016 (45) Ensayo multicéntrico n=53 - - 90,5% 5,7% Zetterlund et al. 2017 (46) Ensayo multicéntrico prospectivo n=195 - - 77,9% 14% J. Simons et al. 2019 (47) Revisión sistemática y metaanálisis n= 2154 - - 89% 17% 6. RESULTADOS ! 27 6.2. NÚMERO DE GANGLIOS ANALIZADOS Se revisaron un total de 7 artículos en los que se realizó la técnica de BSGC posterior a QTN en el grupo de pacientes con axila positiva al diagnóstico, en los cuales se indicaba el número de ganglios linfáticos centinela (SLN) analizados y sus FNR correspondientes. Para unificar el resultado de los ganglios analizados se dividió en uno, dos o más de dos SLN, aunque en varios de los estudios no se obtuviese números enteros. (Tabla 2) Tabla 2: Estudios que valoran la tasa de falsos negativos (FNR) en relación al número de ganglios centinela analizados (SLN). Las tasas de falsos negativos de los estudios que analizaron un solo ganglio van del 7% al 26% (42,43,45,46,48), perteneciendo el porcentaje inferior a D. Carrera et al., con la muestra más baja de todos los estudios analizados. (n=53). En aquellos en los que el número de ganglios analizados fueron dos, se observan tasas de falsos negativos de entre el 4% y el 12% (42,45,46). Los valores son más bajos que en el grupo de 1 SLN, excepto en el caso de D. Carrera et al. Cuando el número de ganglios analizados asciende a más de 2 los resultados varía del 0% al 8% (10,42,45–47), con la misma reducción observada respecto al grupo de análisis de 2 SLN. Por ejemplo, en Shirizadi et al. el FNR fue de 7% con una media de ganglios analizados de 2.05 encontrándose en el mismo grupo de comparación (>2SLN) que aquellos que analizaron tres ganglios como D. Carrera et al y Zetterlund et al. En el estudio de Vriens et al. se obtuvo una FNR del 30% conociéndose que en el 48% de los pacientes se extirparon más de 2 ganglios siendo la n=32. (48) Autores Diseño Pacientes FNR (%) 1 SLN 2 SLN >2 SLN Tee et al. 2018 (42) Revisión sistemática n= 1921 20% (13-27) 12% (5-19) 4% (0-9) Shirzadi et al. 2019 (10) Revisión sistemática y metaanálisis n=1088 - - 7% J. Simons et al. 2019 (47) Revisión sistemática y metaanálisis n= 2154 22% p<0.0001 8% p<0.0001 Classe et al. 2019 (43) Ensayo clínico aleatorizado n= 957 19.3% IC 95% (10- 31.9) p=0.041 7.8% IC 95% (1.3-16.9) p=0.041 Vriens et al. 2017 (48) Ensayo clínico aleatorizado n=439 30% D. Carrera et al 2016 (45) Ensayo multicéntrico n=53 7% 9% 4% Zetterlund et al. 2017 (46) Ensayo multicéntrico prospectivo n=195 26% 4% 0% BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 28 En Tee et al., Shirzadi et al., Vriens et al., los resultados obtenidos corresponden a pacientes con axila positiva que se convierte en negativa tras quimioterapia.(10,42,48) Se observa una clara tendencia a la baja en la tasa de falsos negativos cuando el número de ganglios analizados es mayor. 6.3. TÉCNICAS DE LOCALIZACIÓN Por último, se revisaron 9 artículos en los que se evalúa la técnica de BSGC posterior a QTN en pacientes con axila positiva al diagnóstico según el marcador y/o técnica de localización utilizado, valorándose en cada una de ellas el porcentaje de identificación (SIR) y la tasa de falsos negativos (FNR). Se desglosaron los resultados teniendo en cuanta el uso de una sola técnica o de dos técnicas combinadas para la evaluación del GC. (Tabla 3) Tabla 3: Estudios que valoran el porcentaje de identificación (SIR) y la tasa de falsos negativos (FNR) según la técnica de localización del ganglio centinela sea una sola o combinación de dos técnicas. Autores Diseño Pacientes Técnica de localización SIR (%) FNR (%) Tee et al, 2018 (42) Revisión sistemática n=1921 1 tec. - 19% 2 tec. - 11% Chirappapha et al, 2020 (49) Estudio observacional prospectivo n=23 1 tec. (ICG/B/RI) 95.23% /85.71%/ 85.71% 10%/ 30% /40% 2 tec. (ICG+B) 100% <10% He et al, 2016 (50) Revisión sistemática n=15462 2 tec. vs 1 tec (RI) *OR=1.53 95% IC 0.94-2.47, p>0.05; I2 31.6% Shirzadi et al, 2019 (10) Revisión sistemática y metaanálisis n=1521 1 tec. 89% (95% IC 80- 98) 14% (95% IC 10-19) 2 tec. 92% (95% IC 87- 96) 9% (95% IC 3-15) Jung et al, 2019 (51) Ensayo clínico aleatorizado n=130 1 tec. (RI) 93.8% - 2 tec. (RI+ ICG) 98.3% - Rosello et al, 2020 (52) Estudio observacional prospectivo n= 153 1 tec (clip) 73.3% - 2 tec. (clip+semillas) 94.4% - Boughey et al, 2016 (53) Ensayo clínico aleatorizado n=756 1 tec. (B/RI) 50/55% - 2 tec. (B+RI) 78% - Zetterlund et al. 2017 (46) Ensayo multicéntrico prospectivo n=195 1 tec(B/RI) 77.9% - 2 tec (RI+B) 80.7% - Caudle et al 2016 (30) Estudio observacional prospectivo n=208 1 tec - 10% 2 tec (clip+semillas) - 4% 6. RESULTADOS ! 29 Los principales marcadores utilizados fueron el tinte azul (de metileno, de isosulfán o patentado V) (B), los radioisótopos (RI) o el verde de indocianina (ICG) utilizados de manera individual o en combinación. También se revisaron artículos en los que se realizó una técnica de marcaje de ganglios previa a la QTN con clips o semillas radioactivas, en combinación con las anteriores. En cuanto al porcentaje de identificación los resultados varían según el criterio de 1 técnica o combinación de 2 técnicas observándose valores más elevados en el segundo caso en prácticamente todos los estudios analizados. (10,46,49,51–53) En los estudios que reportaron la FNR se observa un claro descenso al realizar técnicas combinadas. (10,30,42,49) Como excepción, en He et al, ocho estudios hablaban del impacto de la QTN. Se observó beneficio en la combinación de técnicas antes de llevarse a cabo la QTN, pero en aquellas en las que se realizó a posteriori, no se obtuvieron resultados estadísticamente significativos. (50) En Jung et al., de las 130 pacientes del estudio 9 tenían axila negativa al diagnóstico y fueron aleatorizadas en el grupo que utilizó radiosótopo solo. El resto de las pacientes tenían axila positiva previa a QTN. (51) Los estudios que además se realizaron en pacientes con axila negativa al diagnóstico también obtienen mejores resultados con la técnica combinada. (10,41) Por ejemplo en Geng et al., con FNR de 11% y 4 % cuando se utiliza una y dos técnicas respectivamente. Los resultados obtenidos van a favor de la combinación de técnicas con SIR más elevados y FNR más bajos. ! BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 30 7.!DESARROLLO Y DISCUSIÓN El papel de los ganglios axilares en el manejo del cáncer de mama ha sido objeto de estudio desde el siglo XIX, en el que apareció el procedimiento quirúrgico de Halsted que eliminaba el contenido de la axila reduciéndose así las recurrencias locales. (54) Actualmente existe un aumento en cuanto a cánceres de mama diagnosticados en estadios tempranos y por tanto con ausencia de afectación ganglionar, debido a la mejora en los programas de detección precoz. (20) La LDN axilar fue durante años un componente fundamental tanto en el tratamiento local, como en la planificación del tratamiento adyuvante y la estadificación del cáncer de mama. Pero tras años de su implementación, se comenzó a cuestionar el beneficio que causa en la supervivencia global, así como las secuelas que este procedimiento conlleva. Surge así la necesidad de realizar un manejo con procedimientos menos agresivos. (9,32) El primer ensayo que responde a la cuestión de un manejo menos cruento del cáncer de mama es el NSABP B-04. En este estudio se seleccionaron 1079 pacientes con ganglios clínicamente negativos en el contexto de cáncer de mama y se asignaron de manera aleatoria los siguientes tratamientos: mastectomía total con radioterapia axilar, mastectomía total con linfadenectomía o mastectomía total únicamente con observación de la axila. (55) Los resultados obtenidos afirmaron que los diferentes manejos terapéuticos no afectan a la supervivencia como se muestra en la Figura 13. (9,32,56) En cambio la recaída locorregional después de 10 años de seguimiento fue de 17,8% en las pacientes con mastectomía y observación axilar; del 1,4% en aquellas con linfadenectomía; y del 3,1% en las que recibieron radioterapia (32), demostrándose un impacto positivo en cuanto a recurrencia en aquellas que recibieron tratamiento temprano en la axila. (9) Figura 12: supervivencia para ganglios negativos y ganglios positivos en pacientes del estudio NASABP B-04 según el tratamiento extraído de Jatoi I et al. (32) 7. DESARROLLO Y DISCUSIÓN ! 31 King´s/Cambridge llevó a cabo otro estudio en 2800 mujeres, aleatorizando esta vez mastectomía con radioterapia o mastectomía con observación axilar posterior, obteniendo resultados semejantes a los de NSABP B-04. (32,57) Gracias a las conclusiones de ambos estudios se hace evidente la necesidad de técnicas menos invasivas para la evaluación de la axila que permitan la correcta estadificación y eviten las comorbilidades asociadas a la linfadenectomía. (32) Tras varios años de evolución, el hallazgo del ganglio centinela y la consolidación de la técnica de biopsia, permiten avanzar en este cambio de manejo en la práctica clínica. La BSGC se postula como una opción respaldada por diversos estudios que comparan BSGC respecto a LDN axilar en función de unos parámetros y evalúan la eficacia y seguridad de esta nueva técnica en el cáncer de mama: •!En cuanto a precisión de la técnica de BSGC, se encontraron tasas de identificación de ganglios centinela de más del 95% y tasas de falsos negativos de menos del 10% en 5 de 6 estudios analizados en Zahoor S. et al. (9) Por ejemplo en NSABP B32, el mayor de todos los estudios comparados, se obtuvieron resultados de 97,3% y 9,8% respectivamente. (9,31) •!La morbilidad en Zahoor S. et al. (9) fue medida como la incidencia de eventos tales como linfedema , entumecimiento, déficit de abducción y seroma en el brazo. Los resultados obtenidos de los diferentes estudios indican una menor incidencia de eventos en pacientes con BSGC.(9) Los resultados de NSABP B32 en cuanto a morbilidad evidencian una reducción en la incidencia de linfedema en pacientes tratadas con BSGC del 8%, contra aquellas que recibieron LDN con un 14%, como también sucedió con el resto de parámetros. (9,32) En este mismo estudio también se concluyó que la BSGC aportaba un beneficio en cuanto a la reducción de la estancia hospitalaria y la vuelta a las actividades de la vida diaria como muestra Jaoti I et al. (32) •!Los resultados en supervivencia valoraron en varios estudios el porcentaje de recurrencias axilares, tiempo libre de enfermedad y supervivencia global comparando ambas técnicas. No existen evidencias de ningún impacto negativo en los puntos estudiados (9) e incluso, en NSABP B32, las tasas de recurrencia axilar en los pacientes con axila clínicamente negativa tuvieron menor FNR en BSGC. (9,32) Con estos datos se hace evidente la necesidad de evitar LND axilares a favor de un manejo más conservador. La ASCO, tras una revisión de la evidencia científica realizada hasta julio de 2016, concluyó en la recomendación de la BSGC como gold estándar en pacientes con cáncer de mama T1/T2 y axila clínicamente negativa (cN0) en el manejo de la axila. (9,58,59) BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 32 7.1. MANEJO DE LA AXILA EN EL CONTEXTO DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE La realidad de una “desescalada” en términos de manejo axilar en aquellas pacientes con cánceres no metastásicos, se ve impulsada por varios factores: además de la consolidación de la técnica de BSGC y la consiguiente ampliación de indicaciones a tumores de mayor tamaño, multicéntricos y/o multifocales. (28,32), gracias al avance en cuanto a tratamientos sistémicos, emerge la posibilidad que proporciona la QTN de disminuir el tamaño del tumor previo a la cirugía intentando la preservación de la mama. (32) Existe una clasificación TNM de la respuesta al tratamiento que hay que tener en cuenta a la hora de aplicar neoadyuvancia: (60) •!Respuesta Patológica Completa (pCR): ausencia de carcinoma invasivo de la mama y en los ganglios linfáticos. La presencia de carcinoma in situ tras el tratamiento también se incluye en esta definición. Se excluyen las pacientes con focos tumorales aislados en los ganglios linfáticos o los depósitos tumorales de cualquier tamaño. •!Respuesta Clínica Parcial (cPR): es la disminución de una o ambas categorías T o N comparado con la clínica antes del tratamiento y sin el incremento de las mismas. •!No respuesta (NR): sin aparentes cambios en las categorías T o N en comparación con la evaluación pretratamiento, o un incremento en T o N en la evaluación patológica. También son importantes los conceptos cN o pN. cN corresponde a la valoración de la respuesta clínica mediante examen físico y/o prueba de imagen, mientras que pN corresponde a la valoración anatomopatológica de la respuesta. (38,60) 7.1.1.!Indicaciones de quimioterapia neoadyuvante Actualmente se extiende a varios casos: el tratamiento de tumores localmente avanzados inoperables para que puedan ser operados; el tratamiento de tumores primarios de gran tamaño con indicación de mastectomía para facilitar una cirugía más conservadora de la mama; y la medición de la respuesta durante el tratamiento y el grado de respuesta patológica obtenido mediante la cuantificación de la quimiosensibilidad del tumor. (9,38,58) En el momento actual, en el que se intenta una cirugía lo más conservadora posible, la QTN puede ser una oportunidad de evitar LDN en los casos en los que se obtenga una pCR axilar tras la quimioterapia, siendo aproximadamente del 40% en aquellas pacientes con ganglios linfáticos positivos, previos a QTN. (31) Además, se ha visto que una pCR axilar a la quimioterapia se asocia con un incremento en el tiempo libre de enfermedad. (32) 7. DESARROLLO Y DISCUSIÓN ! 33 7.1.2.!Momento de BSGC en quimioterapia neoadyuvante. Al integrar ambos manejos terapéuticos, BSGC en pacientes con indicación de QTN, se plantea un debate respecto al momento en el que se debe realizar la BSGC: previa o posterior a la quimioterapia. Ambas estrategias han resultado válidas, pero existen varios aspectos a tener en cuenta en cada uno de ellos. (28) La BSGC previa a QTN implica conocer el estado axilar antes del tratamiento favoreciendo una mejor planificación terapéutica, ya que orienta a la necesidad de una segunda cirugía para vaciamiento axilar o radioterapia adyuvante, en caso de ser necesaria. (28,33) También se asocian a porcentajes de identificación ligeramente más altos. (61) La principal desventaja de este manejo en paciente con ganglios afectados es que se realizarán dos intervenciones quirúrgicas, una para la BSGC y otra posterior para el tratamiento de la mama y la axila. Esto también implica que aquellas pacientes con axila positiva reciban tratamiento con linfadenectomía inminentemente, sin posibilidad de beneficiarse del efecto de la QTN y asumiendo que a aquellas con pCR tras QTN también se les realizará LDN. (28) Figura 13. Biopsia selectiva de ganglio centinela previa a quimioterapia neoadyuvante La BSGC posterior a QTN permite actuar en un solo acto quirúrgico además de dar la posibilidad a aquellas pacientes que responden a la neoadyuvancia (entre un 33-50%), de beneficiarse de un manejo conservador. (28) Como desventaja, el drenaje linfático habitual puede verse modificado por la quimioterapia debido a la fibrosis que puede provocar en el mismo. Además, existe la posibilidad de que la QTN elimine células tumorales en el ganglio centinela y no en el resto de ganglios, lo cual puede traducirse en un aumento de la tasa de falsos negativos. (32,39,61) Figura 14. Biopsia selectiva de ganglio centinela posterior a quimioterapia neoadyuvante ! BSGC! Quimioterapia!Neoadyuvante! Cirugía! BSGC! Quimioterapia!Neoadyuvante! Cirugía! BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 34 Los estudios que valoran el momento de realización de la BSGC se centran en dos parámetros que tienen que ver con la precisión de los resultados: el porcentaje de identificación y la tasa de falsos negativos. El aspecto más importante a la hora de decidir el momento de ejecución de la técnica es el estado axilar previo a la quimioterapia. La presencia de ganglios axilares afectados al diagnóstico contraindica la realización de la biopsia (únicamente se podría realizar al finalizar la quimioterapia); mientras que la sospecha clínica y ecográfica negativa, admite la posibilidad de comprobar el estado axilar, tanto antes como después de la neoadyuvancia. (28) La revisión realizada tuvo en cuenta el estado de la axila al diagnóstico para obtener conclusión del mejor momento de la BSGC. 7.1.2.1. Axila negativa. En Qui et al. los estudios revisados en pacientes con axila negativa al diagnóstico muestran SIR y FNR comparables en los dos grupos de pacientes con biopsia previa o posterior. Sin embargo, se señala que la biopsia previa reduce la tasa de identificación de GC y por tanto su tratamiento axilar correspondiente, aunque esto hecho no muestra un aumento de recurrencias. (31) Por este motivo en Jatoi et al, se señala la creciente tendencia en la práctica clínica de llevar a cabo la BSGC posterior a QTN. (32) En Sheikh Zahoor et al., Pilewskie and Morrow y R. Ruano Pérez et al. los resultados obtenidos indican que la BSGC posterior a QTN es una opción segura y que además puede evitar el tratamiento axilar en pacientes con GC negativos. (9,28,33) En Vriens et al. se suscribe lo anterior destacando la oportunidad de aprovechar los beneficios de la QTN. (48) En Pilewskie and Morrow se opina que la BSGC previa se debe reservar para los casos en los que esta técnica pueda decidir la indicación de QTN. (33) Por tanto, en pacientes con axila negativa al diagnóstico la BSGC posterior a QTN parece ser la opción más segura ya que puede evitar un tratamiento axilar adicional con la LND. (9,28,31,33,48) 7.1.2.2. Axila positiva. Los mismos estudios revisaron la evidencia del mejor momento para la BSGC en pacientes con axila positiva al diagnóstico siendo este caso mucho más controvertido. A pesar de que ambas opciones podrían ser válidas, si tenemos en cuenta el objetivo de priorizar un manejo conservador de la mama y la axila parece más coherente llevar a cabo la BSGC posterior al tratamiento neoadyuvante. (28) Los estudios revisados coinciden en que actualmente la BSGC posterior a quimioterapia no es una recomendación general debido a la elevada tasa de falsos negativos. (9,28,31,33,48,61) 7. DESARROLLO Y DISCUSIÓN ! 35 En la revisión de Qui et al, se evidencian tasas de falsos negativos demasiado elevadas que impiden su aplicación rutinaria, pero se afirma la posibilidad de reducir la FNR a menos del 10%, siendo este un criterio establecido por varios estudios de referencia. (31) Varias publicaciones debaten como reducir la FNR. (28,32,33) Por ejemplo, en R Ruano Pérez et al, se afirma que la BSGC después de QTN puede ser factible teniendo en cuanta unas características concretas de las pacientes y la técnica: T1-T3, N1, usar una técnica combinada, extirpar más de 2 ganglios, marcaje previo del GC para su extirpación durante la BSGC y completar la disección incluso en casos con CTA o micrometástasis. (28) Los estudios analizados también coinciden en mejores resultados de la técnica en aquellas pacientes que obtienen pCR axilares tras la quimioterapia y que se convierten a axila negativa, siendo la predicción de la respuesta axilar a la QTN otro factor importante a tener en cuenta a la hora de seleccionar a las pacientes. Por ejemplo, en I. Osorio Silla et al. se analizaron características que permitiesen predecir una pCR axilar a la quimioterapia en pacientes con axila positiva al diagnóstico, las cuales se podrían beneficiar de la BSGC posterior evitando LDN innecesarias. (62) Por tanto, debido a la elevada FNR en la BSGC posterior a QTN, se hace necesaria la limitación de criterios y mejoría de la técnica para que se pueda llevar a cabo este procedimiento con mayor seguridad. (31,61) 7.1.3.!BSGC después de QTN en pacientes con axila positiva al diagnóstico 7.1.3.1. Validación de la técnica Se revisaron varios estudios para conocer la precisión y seguridad de la técnica de BSGC después de QTN en dos grupos de pacientes: con axila negativa o positiva al diagnóstico. Los principales parámetros evaluados fueron el porcentaje de identificación de ganglio centinela y la tasa de falsos negativos. (Tabla 1) Si tenemos en cuenta el estado de la axila previo a la quimioterapia se pueden observar tasas de identificación más altas en todas aquellas con axila negativa al diagnóstico. También se obtienen tasas de falsos negativos menores del 10% de referencia, excepto en Mocellin et al. con FNR 23.3%, donde se considera aceptable si se tienen en cuenta aspectos como la supervivencia asociada, el papel del tipo patológico y molecular de cáncer o la aplicación conjunta con técnicas de imagen como la ecografía. (39) BSGC posterior, es una técnica adecuada para valorar el estado de la axila en aquellas pacientes con axila negativa que reciben QTN. El punto de debate serán aquellas pacientes con ganglios axilares positivos antes de la quimioterapia, para las cuales no existe consenso. Actualmente la BSGC posterior a QTN en estas pacientes no está consolidada debido a la falta de precisión de la técnica que muestran los estudios revisados. BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 42 5004-7 44. Enokido K, Watanabe C, Nakamura S, Ogiya A, Osako T, Akiyama F, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy After Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With an Initial Diagnosis of Cytology-Proven Lymph Node-Positive Breast Cancer. Clin Breast Cancer [Internet]. 2016;16(4):299–304. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.clbc.2016.02.009 45. Carrera D, de la Flor M, Galera J, Amillano K, Gomez M, Izquierdo V, et al. Validation of sentinel lymph node biopsy in breast cancer women N1–N2 with complete axillary response after neoadjuvant chemotherapy. Multicentre study in Tarragona. Rev Española Med Nucl e Imagen Mol (English Ed [Internet]. 2016;35(4):221–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.remnie.2015.12.010 46. Zetterlund LH, Frisell J, Zouzos A, Axelsson R, Hatschek T, de Boniface J, et al. Swedish prospective multicenter trial evaluating sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant systemic therapy in clinically node-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;163(1):103–10. 47. Simons JM, Van Nijnatten TJA, Van Der Pol CC, Luiten EJT, Koppert LB, Smidt ML. Diagnostic Accuracy of Different Surgical Procedures for Axillary Staging after Neoadjuvant Systemic Therapy in Node-positive Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg. 2019;269(3):432–42. 48. Vriens BEPJ, Keymeulen KBMI, Kroep JR, Charehbili A, Peer PG, de Boer M, et al. Axillary staging in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy in two Dutch phase III studies. Oncotarget. 2017;8(28):46557–64. 49. Chirappapha P, Chatmongkonwat T, Lertsithichai P, Pipatsakulroj W, Sritara C, Sukarayothin T. Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant treatment of breast cancer using blue dye, radioisotope, and indocyanine green: Prospective cohort study. Ann Med Surg [Internet]. 2020;59(September):156–60. Available from: https://doi.org/10.1016/j.amsu.2020.09.030 50. He PS, Li F, Li GH, Guo C, Chen TJ. The combination of blue dye and radioisotope versus radioisotope alone during sentinel lymph node biopsy for breast cancer: A systematic review. BMC Cancer [Internet]. 2016;16(1). Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s12885-016-2137-0 51. Jung SY, Han JH, Park SJ, Lee EG, Kwak J, Kim SH, et al. The Sentinel Lymph Node Biopsy Using Indocyanine Green Fluorescence Plus Radioisotope Method Compared With the Radioisotope-Only Method for Breast Cancer Patients After Neoadjuvant Chemotherapy: A Prospective, Randomized, Open-Label, Single-Center Phase 2. Ann Surg Oncol [Internet]. 2019;26(8):2409–16. Available from: https://doi.org/10.1245/s10434-019-07400-0 52. Rosello IV, Vidal-Sicart S, Sánchez N, Algarra XC, Torras I, Solà M, et al. Sentinel node after NeoAdjuvancy in node-positive breast cancer. SANA multicentric study. Eur J Cancer. 2020;138:S114. 53. Judy C. Boughey, M.D.1 KVB. Identification and resection of the clipped node decreases the false negative rate of sentinel lymph node surgery in patients presenting with node positive breast cancer (T0-T4, N1-2) who receive neoadjuvant chemotherapy – results from ACOSOG Z1071 (Allia. Ann Surg. 2016; 9. BIBLIOGRAFÍA ! 43 54. Mccartan D, Gemignani ML, Service B, Sloan M, Cancer K. Current Management of the Axilla. 2017;59(4):743–55. 55. Fisher ER, Investigators PN. NSABP B04. 1863; 56. Garcia-Etienne CA, Ferrari A, Della Valle A, Lucioni M, Ferraris E, Di Giulio G, et al. Management of the axilla in patients with breast cancer and positive sentinel lymph node biopsy: An evidence-based update in a European breast center. Eur J Surg Oncol [Internet]. 2019;46(1):15–23. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejso.2019.08.013 57. Cancer Research Campaign Working Party. CANCER RESEARCH CAMPAIGN (KING’S/CAMBRIDGE) TRIAL FOR EARLY BREAST CANCER: A Detailed Update at the Tenth Year. Lancet. 1980;316(8185):55–60. 58. Charalampoudis P, Markopoulos C, Kovacs T. Controversies and recommendations regarding sentinel lymph node biopsy in primary breast cancer: A comprehensive review of current data. Eur J Surg Oncol. 2018;44(1):5–14. 59. Lyman GH, Somerfield MR, Bosserman LD, Perkins CL, Weaver DL, Giuliano AE. Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017;35(5):561–4. 60. Mamaria SE de S y P. Factores pronósticos y predictivos en el cáncer de mama. Sociedad Española de Senología y Patología dMAmaria. 2017. 61. Department DAM and DEB. Sentinel Lymph Nodes for Breast Carcinoma: An Update on Current Practice Dr. Physiol Behav. 2016;176(1):139–48. 62. Osorio-Silla I, Gómez Valdazo A, Sánchez Méndez JI, York E, Díaz-Almirón M, Gómez Ramírez J, et al. Is it always necessary to perform an axillary lymph node dissection after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer? Ann R Coll Surg Engl. 2019;101(3):186–92. 63. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Ashikaga T, et al. Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph- node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial. Lancet Oncol. 2007;8(10):881–8. 64. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, Fleige B, Hausschild M, Helms G, et al. Sentinellymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): A prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol [Internet]. 2013;14(7):609–18. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1470- 2045(13)70166-9 65. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, Ahrendt GM, Wilke LG, Taback B, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with nodepositive breast cancer: The ACOSOG Z1071 (alliance) clinical trial. JAMA - J Am Med Assoc. 2013;310(14):1455–61. 66. Boileau JF, Poirier B, Basik M, Holloway CMB, Gaboury L, Sideris L, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: The SN FNAC study. J Clin Oncol. 2015;33(3):258–63. 67. Cykowska A, Marano L, D’Ignazio A, Marrelli D, Swierblewski M, Jaskiewicz J, et al. BANGUESES FERNÁNDEZ, ELENA 44 New technologies in breast cancer sentinel lymph node biopsy; from the current gold standard to artificial intelligence. Surg Oncol [Internet]. 2020;34(June):324–35. Available from: https://doi.org/10.1016/j.suronc.2020.06.005 68. Sun SX, Moseley TW, Kuerer HM, Yang WT. Imaging-based approach to axillary lymph node staging and sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer. Am J Roentgenol. 2020;214(2):249–58. 69. Torres Tabanera M. Interpretación radiológica en patología mamaria. Soc Española Radiol Médica [Internet]. 2017;1–25. Available from: http://www.sedim.es/nueva/wpcontent/uploads/2015/01/Capítulo_2_Interpretación.compressed.pdf 70. Winslow T. Terese Winslow LLC, Medical And Scientific Illustration [Internet]. Available from: https://www.teresewinslow.com/ ! ! ! 9. BIBLIOGRAFÍA ! 45 ! ! ! 10. ANEXO I ! 46! 10.!ANEXO 1 ABREVIATURAS AJCC: American Joint Committee on Cancer ASCO: American Society of Clinical Oncology BAG: Punción-biopsia con aguja gruesa. BAV: Punción-biopsia asistida por vacío BI-RADS: Breast Imaging Reporting and Data System BSGC: biopsia selectiva de ganglio centinela FNR: false negative rate GC: ganglio centinela HER2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 IARC: International Agency for Research on Cancer ICG: Indocyanine green LDN: linfadenectomía MARI: radioactive iodine seeds NAC: neoadjuvant chemotherapy NSABP: National Surgical Adjuvant and Bowel Project OSNA: One Step Nucleic Acid Amplification PAAF: Punción-aspiración con aguja fina. QTN: quimioterapia neoadyuvante RNM: Resonancia Magnética Nuclear SENTINA: Sentinel NeoAdjuvant SESPM: Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria SIR: sentinel node identification rate SLN: sentinel lymph node SLNB: sentinel lymph node biopsy