Derrame pleural paraneumónico: valor diagnóstico y pronóstico de la determinación de biomarcadores de respuesta inflamatoria en líquido pleural

tesis de doctorado DERRAME PLEURAL PARANEUMÓNICO: VALOR DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DE LA DETERMINACIÓN DE BIOMARCADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA EN LÍQUIDO PLEURAL Lucía Ferreiro Fernández ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOCTORADO EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA / LUGO AÑO 2019 CENTRO INTERNACIONAL DE ESTUDOS DE DOUTORAMENTO E AVANZADOS DA USC (CIEDUS) tesis de doctorado DERRAME PLEURAL PARANEUMÓNICO: VALOR DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DE LA DETERMINACIÓN DE BIOMARCADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA EN LÍQUIDO PLEURAL Fdo ________________ Lucía Ferreiro Fernández ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOCTORADO EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA / LUGO AÑO 2019 CENTRO INTERNACIONAL DE ESTUDOS DE DOUTORAMENTO E AVANZADOS DA USC (CIEDUS) DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS Derrame pleural paraneumónico: valor diagnóstico y pronóstico de la determinación de biomarcadores de respuesta inflamatoria en líquido pleural Dña. Lucía Ferreiro Fernández Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) En su caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. En Santiago de Compostela, a 6 de febrero de 2019 Fdo. Lucía Ferreiro CENTRO INTERNACIONAL DE ESTUDOS DE DOUTORAMENTO E AVANZADOS DA USC (CIEDUS) AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR / TUTOR DE LA TESIS Derrame pleural paraneumónico: valor diagnóstico y pronóstico de la determinación de biomarcadores de respuesta inflamatoria en líquido pleural D . Luis Guillermo Valdés Cuadrado INFORMA: Que la presente tesis, corresponde con el trabajo realizado por Dña. Lucía Ferreiro Fernández, bajo mi dirección, y autorizo su presentación, considerando que reúne los requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de ésta no incurre en las causas de abstención establecidas en Ley 40/2015. En Santiago de Compostela, a 6 de febrero de 2019 Fdo. Luis Valdés Cuadrado CENTRO INTERNACIONAL DE ESTUDOS DE DOUTORAMENTO E AVANZADOS DA USC (CIEDUS) A mis padres VI Palabras clave: derrame pleural, infección pleural, diagnóstico, marcadores inflamatorios, modelos predictivos VII Resumo Introdución. A incidencia da infección pleural está en aumento. O seu diagnóstico pode ser difícil de establecer e o seu manexo ten claras implicacións na morbimortalidade dos pacientes. Obxectivos. Debido á rentabilidade diagnóstica e pronóstica dos biomarcadores de resposta inflamatoria nas neumonías, os obxectivos foron valorar se, ademais das determinacións clásicas en líquido pleural, as medicións de parámetros inflamatorios como procalcitonina, proteína C reactiva, interleuquina 6 e factor de necrose tumoral alfa, en pacientes con diferentes tipos de derramo, son útiles para diagnosticar os derramos pleurais infecciosos, diferenciar entre os distintos subgrupos destos, predecir a necesidade de drenaxe torácico, e identificar potenciais factores asociados que poidan modificar as súas concentracións no líquido. Resultados. Estudiáronse de forma prospectiva 706 pacientes con derramo pleural, 177 dos cales tiñan unha infección pleural. Realizouse unha análise de regresión loxística para estimar a probabilidade de que o derramo fose de orixe infecciosa, diferenciar entre os distintos subgrupos i estimar a necesidade de drenaxe torácico. Para diagnosticar os derramos pleurais infecciosos, os modelos preditivos construidos utilizaron o número de leucocitos, a porcentaxe de segmentados, a proteína C reactiva e a interleuquina 6 en líquido pleural; para diferenciar a infección pleural non complicada da complicada/ empiema usaron o pH, a lactato deshidrogenasa e a interleuquina-6 en líquido; e para predecir a necesidade de drenaxe torácico, os valores de pH e de interleuquina 6 no líquido. Tódolos modelos mostraron unha capacidade de discriminación maior que a de cualquera das variables utilizadas de maneira individual sin que se identificaran factores que modifiquen as súas concentracións no líquido pleural. Conclusión. A aplicación destos modelos preditivos na práctica clínica para o diagnóstico de infección pleural, diferenciar entre os distintos subgrupos desta i establecer a necesidade de drenaxe torácico parece xustificada. VIII Palabras chave: derramo pleural, infección pleural, diagnóstico, marcadores inflamatorios, modelos preditivos IX Summary Introduction. The incidence of pleural infection is increasing. Its diagnosis may be difficult to establish, and its management has clear implications for the morbidity and mortality of patients. Objectives. Due to the diagnostic and prognostic performance of inflammatory biomarkers in pneumonias, the objectives were to assess if, in addition to the classical determinations in pleural fluid, measurements of inflammatory parameters such as procalcitonin, C reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha, in patients with different types of pleural effusion, are useful to diagnose infectious pleural effusions, differentiate between the different subgroups of these, predict the need for thoracic drainage, and identify potential associated factors that may modify their concentration. Results. 706 patients with pleural effusion were prospectively studied, of which 177 had pleural infection. A logistic regression analysis was carried out to estimate the probability of pleural infection, differentiate between the different subgroups of this and estimate the need for thoracic drainage. To diagnose infectious pleural effusions, the predictive models constructed used the number of leukocytes, the percentage of segmented, the C-reactive protein and the interleukin 6 in pleural fluid; to differentiate uncomplicated pleural infection from complicated/empyema, pH, lactate dehydrogenase and interleukin 6; and to predict the need for thoracic drainage, pH and interleukin 6 values in pleural fluid. All models showed a higher discrimination capacity than any of the variables used individually without identifying factors that modify their concentrations in the pleural fluid. Conclusion. It seems justified the application of these predictive models in clinical practice for the diagnosis of pleural infection, differentiate between the different subgroups of this and establish the need for thoracic drainage. Key words: pleural effusion, pleural infection, diagnosis, inflammatory biomarkers, predictive models XI Índice 1. Introducción .............................................................................................................................................1 1.1. Definiciones .....................................................................................................................................3 1.2. Epidemiología ................................................................................................................................4 1.3. Fisiopatología ................................................................................................................................. 5 1.4. Bacteriología ...................................................................................................................................8 1.5. Diagnóstico ...................................................................................................................................12 1.5.1. Escalas de gravedad de las neumonías y scores ....................................12 1.5.2. Pruebas de imagen .....................................................................................................14 1.5.3. Microbiología .................................................................................................................. 17 1.5.4. Análisis del líquido pleural ....................................................................................18 1.5.5. Biomarcadores alternativos en el líquido pleural .................................21 1.6. Tratamiento ...................................................................................................................................25 1.6.1. Antibióticos ......................................................................................................................25 1.6.2. Drenaje torácico ............................................................................................................26 1.6.3. Cirugía ..................................................................................................................................35 1.6.4. Nutrición .............................................................................................................................36 1.6.5. Profilaxis antitrombótica .........................................................................................36 2. Justificación, Hipótesis diagnóstica y Objetivos ....................................................40 2.1. Justificación ..................................................................................................................................41 2.2. Hipótesis diagnóstica ............................................................................................................45 2.3. Objetivos .........................................................................................................................................45 3. Material y Métodos ...........................................................................................................................47 3.1. Pacientes .........................................................................................................................................49 3.2. Definiciones ..................................................................................................................................49 3.3. Muestras ..........................................................................................................................................50 3.4. Obtención de tejido pleural ............................................................................................. 53 3.5. Drenaje torácico ........................................................................................................................52 3.6. Base de datos ............................................................................................................................... 52 3.7. Análisis estadístico ..................................................................................................................53 XII 4. Resultados ................................................................................................................................................55 5. Discusión ................................................................................................................................................. 105 6. Conclusiones ........................................................................................................................................ 119 7. Referencias bibliográficas ........................................................................................................ 123 8. Anexo ......................................................................................................................................................... 143 8.1. Anexo 1. Comité ético ........................................................................................................ 145 8.2. Anexo 2. Conflicto de intereses .................................................................................. 147 1. Introducción 3 Introducción 1. Introducción Un derrame pleural (DP) paraneumónico (DPP) es aquel que se asocia a una neumonía bacteriana, un absceso pulmonar o a bronquiectasias infectadas(1). Si la presentación clínica es la clásica, diagnosticar un DPP no suele ser difícil y la mayoría de los casos se resolverán únicamente con tratamiento antibiótico(2). Dean et al. demostraron que los pacientes con neumonía y DP en el momento del diagnóstico tienen una mortalidad 260% mayor que los que no lo presentan(3). Sin embargo, en otras ocasiones, la identificación precoz de una infección pleural (IP) puede ser compleja(4), ésta puede ser refractaria al tratamiento antibiótico y requerir un drenaje torácico (DT) e, incluso, tratamiento quirúrgico(5). Estas situaciones pueden provocar estancias hospitalarias prolongadas(4-6) y tasas de mortalidad, en pacientes inmunocomprometidos, de hasta el 30%(5, 7-9). Hasta la actualidad, no existen predictores clínicos ni radiológicos suficientemente robustos para identificar a los pacientes con neumonía que desarrollarán una IP y que necesitarán tratamientos más invasivos(4, 10), aunque se han hecho intentos para ello(11). Debido a la carga de la enfermedad y a la variabilidad en su manejo, es necesario avanzar en el conocimiento de la fisiopatología, microbiología, diagnóstico y tratamiento de los DPPs para optimizar el manejo de la IP. 1.1. Definiciones Alrededor del 50% de los pacientes con neumonía presentan un DP demostrado por ecografía(12). Los derrames paraneumónicos se clasifican tradicionalmente en no complicados o simples, y complicados(13). Estos últimos se refieren a aquellos casos en los que se predice un curso clínico complicado y que muy probablemente necesitarán un DT o cirugía. Se estima que suponen el 7% de los pacientes con neumonía(11). El término DPP asume que la infección bacteriana del parénquima pulmonar subyacente es la causa de la formación del derrame. Es posible que en muchos casos sea así, pero se ha visto que en las infecciones del espacio pleu- Derrame pleural paraneumónico 10 si tras la introducción de las vacunas conjugadas 13 y 23-valente se producen nuevos cambios en las tasas de IP. Mediante técnicas de amplificación de ácidos nucleicos se ha observado que muchos casos de IP son polimicrobianos, al poner de manifiesto gérmenes anaerobios difícilmente observables por el cultivo rutinario del LP, con las consecuencias que esto puede tener para instaurar un tratamiento antibiótico empírico. Una asociación frecuente es la de Streptococcus viridans y anaerobios(37). El DPI por hongos se produce generalmente en situaciones de inmunosupresión, presencia de comorbilidades o iatrogenia, y tiene una elevada mortalidad(38). Los gérmenes atípicos, virus, protozoos y parásitos raramente causan IP(26, 39). Figura 3. Microbiología de la infección pleural adquirida en la comunidad y en el hospital(26). [Figura de elaboración propia]. SAMS, Staphylococcus aureus sensible a la meticilina; SAMR, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina 11 Introducción Tabla 1. Bacteriología de la infección pleural en distintas series [modificado de Corcoran et al.(37)]. Maskell et al.(26) Lin et al.(28) Rahman et al.(9) Meyer et al.(18) Chen et al.(29) Marks et al.(30) Porcel et al.(31) Año 2006 2010 2011 2011 2000 2012 2014 País Reino Unido Taiwan Reino Unido Dinamarca Taiwan Reino Unido España Número de cultivos positivos 396 169 97 291 163 406 184 Staphylococcus aureus 14% - 16% 18% 6% 16% 10% Anaerobios 18% - 7% 17% 27% 6% 7% Streptococcus pneumoniae 19% - 25% 7% 4% 10% 14% Staphylococcus viridans 21% 18% 21% 25% 28% 4% 26% Haemophilus influenzae - - - 1% 4% - - Enterobacteriaceae 9% - 9% 12% 34% 6% 14% Klebsiella pneumoniae - 24% - - 24% - Enterococcus spp 3% - - 4% 1% 3% - Pseudomonas spp 2% - - 2% 2% 4% 4% -, no aportado Derrame pleural paraneumónico 12 1.5. Diagnóstico Diagnosticar un DPI no es difícil si la presentación es la clásica, ya que la clínica es similar a la de las neumonías(40). La mala respuesta al tratamiento de una neumonía puede indicar la presencia de una complicación del tipo DPI o empiema(41). Sin embargo, sospechar una IP puede tener sus dificultades por diferentes razones: los síntomas son en ocasiones inespecíficos y no hay evidencia de consolidación en la radiografía de tórax(4), los hemocultivos solamente son positivos en el 14% de los casos(26), el cultivo del LP es negativo en más del 40% de las ocasiones(5) y, a veces, los gérmenes responsables son poco habituales y requieren de técnicas de microbiología molecular para identificarlos(26). Aunque las fases evolutivas de un DPI están bien establecidas(40), no hay datos clínicos ni radiológicos que identifiquen con precisión a los pacientes que desarrollarán un DPI complicado/empiema. Como los empiemas se diagnostican fácilmente por su aspecto, la dificultad radica en detectar, lo antes posible, qué pacientes con un DPI no purulento tienen un DPI complicado, es decir, requieren un DT. 1.5.1. Escalas de gravedad de las neumonías y scores Las escalas de gravedad de las neumonías(41, 42) se han utilizado para predecir la mortalidad a los 30 días del ingreso, pero no para valorar la posibilidad de desarrollar un DPI complicado/empiema. Chalmers et al.(11) demostraron la incapacidad, tanto de estas escalas como de los scores genéricos de sepsis [APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), SEWS (Standardised Early Warning Score) y SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)], para predecir el desarrollo de un DPI complicado/empiema. Sin embargo, un análisis de regresión logística multivariable identificó una serie de factores que se asociaron independientemente al desarrollo de un DPI complicado/empiema: albúmina <30 g/L, Na <130 mmol/L, plaquetas >400000/µL, proteína C reactiva (PCR) >100 mg/L y antecedentes de enolismo o abuso de drogas por vía parenteral (Figura 4)(11). En otro estudio, Falguera et al. demostraron que cinco características basales independientes podrían predecir el desarrollo de un DPI complicado/empiema [edad <60 años, alcoholismo, dolor pleurítico, taquicardia (>100 latidos/minuto) y leucocitosis (>15000 cél/mm3)](43). 13 Introducción Rahman et al. desarrollaron una puntuación de riesgo clínico, denominada RAPID [renal, age, purulence, infection source (comunidad u hospital), and dietary factors (albúmina)], que se ha validado para identificar a pacientes con IP y alto riesgo de muerte con el fin de implantar la mejor estrategia de manejo. En base a esta puntuación se definen grupos de bajo, medio y alto riesgo de mala evolución. La odds ratio de mortalidad a los 3 meses en los grupos de medio y alto riesgo, usando como referencia a los de bajo riesgo, fue de 24.4 y 192.4, respectivamente, por lo que este sistema permite estratificar el riesgo de los pacientes con IP en el momento de su presentación(44). Además, la duración de la hospitalización se asoció a un aumento de la puntuación RAPID. Para una puntuación de 0-2 la mediana de hospitalización fue de 7 días (rango intercuartil 6-13) y para una puntuación mayor de 5 fue de 15 días (rango intercuartil 9-28, p = 0.08) (Figura 5). Figura 4. Análisis de las curvas de las características operativas del receptor (ROC) para la puntuación del riesgo y predicción de derrame complicado y de empiema. [modificado de Chalmers et al.(11)]. APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II); CRB65 (confusión de inicio reciente, frecuencia respiratoria >30 respiraciones/min, presión arterial sistólica <90 mm Hg y/o presión arterial diastólica <60 mm Hg y edad >65 años); CURB65 (confusión de inicio reciente, urea >7 mmol/L, frecuencia respiratoria >30 respiraciones/min, presión arterial sistólica <90 mm Hg y/o presión arterial diastólica <60 mm Hg y edad >65 años); SEWS, (standardised early warning score); SIRS, (systemic inflammatory response syndrome) Derrame pleural paraneumónico 14 Figura 5. Curvas de supervivencia para las cohortes MIST(5) y MIST2(9) de acuerdo al sistema de puntuación RAPID (renal, age, purulence, infection source and dietary factors) [modificado de Rahman et al.(44)]. 1.5.2. Pruebas de imagen La radiografía, la ecografía y la TC de tórax pueden proporcionar información sobre el tamaño, la extensión y la naturaleza del DP. Cantidades de LP >200-250 mL suelen apreciarse en la radiografía de tórax, y puede sospecharse que el derrame está loculado (complicado) si la opacificación del espacio pleural es fija y no cambia con los efectos gravitacionales del cambio de posición. La ecografía torácica es una exploración más sensible que la radiografía para detectar derrames pequeños, establece la ecogenicidad del LP, identifica loculaciones y septos, estima el volumen y la profundidad del DP, diferencia entre LP y consolidación subyacente o atelectasia, mejora el rendimiento de la toracocentesis y disminuye el riesgo de complicaciones en comparación con el uso conjunto de exploración física y radiografía de tórax(45). La presencia de septos en la ecografía sugiere un DP complicado (Figura 6), y la hiperecogenicidad se asocia con la presencia de pus en la cavidad pleural. 15 Introducción Figura 6. A) Derrame pleural anecoico. B) Derrame pleural con múltiples septos y tabicaciones [Figuras de elaboración propia]. B, bazo; L, loculación; LP, líquido pleural; P, pulmón; S, septo. La TC es la técnica de imagen en la que mejor se visualiza la pleura, excepto para la detección de septos. Ofrece la posibilidad de reconstruir imágenes, determinar loculaciones y observar si existen lesiones en el pulmón subyacente. Además, permite diferenciar entre un absceso pulmonar periférico y una IP loculada a través del signo split pleura(46). Este signo corresponde al realce de ambas capas pleurales que están aumentadas en espesor y separadas por un líquido que se asocia al empiema (Figura 7). En un estudio retrospectivo reciente, Porcel et al. desarrollaron y validaron un sistema de puntuación basado en la TC para identificar aquellos DPIs que requieren DT. Los hallazgos radiológicos incluidos en la escala fueron: realce de la pleura tras la administración de contraste (3 puntos), aumento de atenuación de la grasa extrapleural (1 punto), presencia de microburbujas en la pleura (1 punto), y volumen de LP ≥400 mL (1 punto). Una puntuación total ≥4 reveló: sensibilidad 84%, especificidad 75%, exactitud diagnóstica 81% y área bajo la curva ROC 0.829, para identificar DPIs que requieren drenaje. La conclusión del estudio fue que este Derrame pleural paraneumónico 16 sistema de puntuación puede permitir a los clínicos predecir la necesidad de DT con una buena precisión diagnóstica(47). La ecografía, al estar libre de radiaciones y ser fácilmente accesible a la cabecera del paciente, debería ser la técnica de primera elección en la evaluación de un DP. En un estudio reciente, la ecografía pleural demostró una mayor rentabilidad para el diagnóstico de los DPIs complicados que la radiografía y la TC (Tabla 2)(48). Sin embargo, la TC puede ser de elección si concurren algunas circunstancias: mala calidad de la imagen ecográfica (como en casos de obesidad o de enfisema subcutáneo) y sospecha de DP maligno o de IP con otra patología asociada (rotura esofágica, fístula broncopleural, etc.). Figura 7. La TC con contraste muestra tres lóculos de empiema (1, 2 y 3), los ángulos de implantación obtusos (flecha negra) y el realce de las pleuras parietal (cabeza de flecha) y visceral (flecha blanca). [Figura de elaboración propia]. 17 Introducción Tabla 2. Rentabilidad de los test diagnósticos (ecografía torácica, tomografía computarizada y radiografía de tórax) para el diagnóstico de los derrames pleurales complicados [modificado de Svigals et al.(46)]. Ecografía torácica (n=66) TC tórax (n=66) Rx tórax (n=66) Sensibilidad % (95% CI) 69.2 (48.2%-85.7%) 76.9 (56.3%-91%) 61.5% (40.6%-79.8%) Especificidad % (95% CI) 90%* (76.3- 97.2%) 65% (48.3%-79.4%) 60% (43.3%-75.1%) VPP % (95% CI) 81.8%* (59.7%-94.8%) 58.8% (40.7%-75.3%) 50% (31.9%-68.1%) VPN % (95% CI) 81.8% (67.3%-91.8%) 81.3% (63.6%-92.8%) 70.6% (52.5%-84.9%) RVP estimada (95% CI) 6.92* (3.18-28.1) 2.20 (1.42-3.75) 1.54 (0.94-2.63) RVN estimada (95% CI) 0.34 (0.1- 0.55) 0.36 (0.12-0.66) 0.64 (0.32-1.05) *p<0.05 con respecto a TC tórax y Rx tórax RVN, razón de verosimilitud negativa; RVP, razón de verosimilitud positiva; Rx, radiografía; TC, tomografía computarizada; VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo 1.5.3. Microbiología En un paciente con DP y síntomas sugestivos de infección, es obligado analizar el LP bajo control ecográfico(49). Son pruebas obligatorias la tinción de Gram y el cultivo de LP. Un cultivo positivo del LP es diagnóstico de IP, pero solamente sucede, utilizando métodos estándar, en el 58% de los casos(26). Esto significa que la microbiología no sirve para descartar IP y que en una proporción elevada de pacientes hay que iniciar una pauta antibiótica empírica. Por lo tanto, mejorar el rendimiento diagnóstico de la microbiología del LP debe constituir una prioridad. Para ello se han aplicado técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (reacción en cadena de polimerasa bacteriana) con las que se logra que el rendimiento diagnóstico aumente al 74%(26). Otro sistema es cultivar el LP en frascos de hemocultivo, además de procesarlo en los tubos convencionales, lo que permite aumentar la proporción de pacientes con un patógeno identificable en un 20.8%(50). Esta forma de recoger y procesar el LP cuando se sospecha IP se considera por tanto rutinaria en la práctica clínica. También se recomienda hacer hemocultivos ya que aunque solamente sean Derrame pleural paraneumónico 18 positivos en el 14% de los casos(26), puede ser la única prueba definitiva en estos pacientes. La mayoría de las muestras positivas lo van a ser a un único organismo aeróbico (62%)(26). 1.5.4. Análisis del líquido pleural El conjunto de sintomatología clínica, exploración física, analítica de sangre y radiografía de tórax suele confirmar la existencia de una neumonía con un DPI asociado. El análisis de las características del LP es el método más fiable para el diagnóstico y para sospechar la presencia de un DPI complicado(51). Por tanto, se recomienda hacer una toracocentesis a todos los pacientes con sospecha de IP si la distancia entre la línea del derrame y la pared torácica en la radiografía de tórax obtenida en decúbito lateral es mayor de 1 cm(4), o mayor de 2-2.5 cm en una ecografía o TC (DPIs de menor tamaño raramente requerirán un DT)(52). El análisis del LP puede variar en cada una de las fases evolutivas de la infección. Los test a realizar ante la sospecha de un DPI se indican en la Tabla 3. Un DPI no complicado es un exudado de aspecto seroso, con predominio de polimorfonucleares, sin datos bioquímicos relevantes y cultivo negativo. En caso de haber recibido previamente antibióticos, el predominio de células nucleadas puede ser linfocitario(53, 54). No obstante, la verdadera utilidad de las determinaciones bioquímicas del LP es poder detectar, lo antes posible, los DPIs complicados/empiemas. Mientras los empiemas siempre requieren drenaje, la decisión de drenar un DPI no purulento se basa en las características radiológicas (>½ hemitórax, loculaciones y engrosamiento de la pleura parietal), bacteriológicas (cultivo) y bioquímicas (pH <7.15-7.20) del LP(4, 55). Valores de lactato deshidrogenasa (LDH) >1000 UI/L y glucosa <40-60 mg/dL no mejoran la rentabilidad diagnóstica y solamente se utilizarán si no se puede determinar el pH(4). Factores como la entrada de aire en la jeringa en la que se obtiene la muestra y restos de heparina o de anestésico local en la misma, pueden alterar los resultados del pH(56). Además, en las infecciones causadas por Proteus spp se pueden secretar enzimas que alcalinizan el LP(57). Una tercera parte de los 19 Introducción pacientes con un pH pleural inicial >7.15 también pueden necesitar DT e incluso cirugía(58). Esto se debe, en parte, a la heterogeneidad de las características bioquímicas de los derrames loculados o septados; la distinta fase evolutiva de la cámara pleural puncionada en relación con las loculaciones contiguas, puede dar lugar a valores diferentes de pH. Por tanto, aunque el pH pleural es altamente específico (91.8%) en predecir la necesidad de DT(59), es menos sensible a la hora de precisar la mortalidad o la eventual necesidad de DT o intervención quirúrgica(4, 60). Otros derrames como los malignos avanzados, tuberculosos, reumatoideos o secundarios a una perforación esofágica pueden cursar con pH bajo. Aunque importantes sociedades científicas aceptan este parámetro para drenar un DP(4, 55), un análisis retrospectivo ha demostrado que este test, en las IPs no purulentas, no tiene una especificidad absoluta a la hora de establecer la necesidad de DT(61). Es decir, alrededor de un 10% de los pacientes con DPIs no complicados son considerados como complicados, lo que da lugar a la colocación de drenajes innecesarios(61). El recuento total de células nucleadas y el porcentaje de polimorfonucleares suelen ser más elevados en los DPIs complicados/empiemas que en los no complicados(54, 62). Derrame pleural paraneumónico 26 1.6.2. Drenaje torácico Las guías de tres sociedades científicas coinciden en que un LP de aspecto purulento, con tinción de Gram o cultivo positivos, o con pH <7.20 es poco probable que se resuelva sin drenar el espacio pleural de forma precoz(4, 55, 92). Dos de estas guías también recomiendan drenar el espacio pleural si el DPI ocupa más de la mitad del hemitórax o está loculado(4, 55). Las opciones para drenar los DPIs complicados/empiemas son: 1) toracocentesis terapéuticas de repetición; 2) insertar un drenaje torácico; 3) administrar un tratamiento intrapleural a través del catéter torácico [fibrinolíticos, desoxirribonucleasa (DNasa), suero salino, o una combinación de ellos]; 4) pleuroscopia con adhesiolisis y/o decorticación; y 5) toracotomía con decorticación. Las dos últimas opciones engloban el término de manejo quirúrgico de los DPIs complicados/empiemas. Una revisión Cochrane reciente que incluyó ocho ensayos controlados randomizados (solamente dos en adultos) con un total de 391 pacientes, no encontró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad (outcome primario) al comparar el manejo primario quirúrgico y no quirúrgico del empiema pleural(93). Sin embargo, hay que reseñar que los datos de mortalidad se limitaron a un único estudio (con muertes en ambos brazos del tratamiento) y, por lo tanto, la calidad de la evidencia se consideró, en el mejor de los casos, moderada. Toracocentesis terapéutica Las toracocentesis terapéuticas de repetición son una modalidad de tratamiento utilizada a lo largo del tiempo, pero que no ha despertado mucho interés hasta hace relativamente poco. En cuatro series que incluían un total de 250 pacientes con DPI complicado/empiema se sometió a todos los enfermos a una toracocentesis diaria y se demostró que el 76% de los casos evolucionaron de forma favorable tras una media de tres procedimientos(17, 94-96). En el estudio más numeroso, que incluía 79 pacientes, de los cuales el 66% tenían un 27 Introducción empiema, se observó que si el volumen de la primera toracocentesis era ≥450 mL, el riesgo de fracaso del procedimiento era más elevado(96). Es decir, esta técnica sería aconsejable realizarla solamente en DPs pequeños o moderados. En las demás situaciones, sería más práctico colocar un DT. Las toracocentesis terapéuticas de repetición podrían utilizarse para administrar tratamientos intrapleurales aunque se necesitan ensayos clínicos para confirmar la verdadera utilidad de este abordaje. Tubos de tórax Un tubo de tórax es la forma más frecuente de drenar los DPIs complicados/empiemas. Aunque clásicamente la tendencia ha sido la de utilizar tubos de gran calibre (generalmente >20F), un estudio prospectivo llevado a cabo en 405 pacientes no encontró diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que fallecieron o necesitaron cirugía torácica en relación al tamaño del tubo de tórax (<10F, 21/58 (36%); 10-14F, 75/208 (36%); 15-20F, 28/70 (40%); >20F, 30/69 (44%); p = 0.27)(97) (Tabla 5). Estos resultados respaldan la hipótesis de que los tubos de pequeño calibre son igual de eficaces que los de mayor calibre. Aunque no hay consenso acerca del calibre del tubo de drenaje a utilizar, las guías de práctica clínica(4) sugieren que los de pequeño calibre (10-14F) son adecuados para la mayoría de las IPs ya que, además, son más fáciles de colocar y menos dolorosos para el paciente. El DT debe colocarse, en todos los casos, guiado por una prueba de imagen, generalmente ecografía. Tratamiento intrapleural Pequeños estudios llevados a cabo a finales del siglo pasado y principios del actual, sugerían que los fibrinolíticos intrapleurales podían ser útiles en el tratamiento de las IPs. Bouros et al. en un ensayo doble ciego randomizado de 50 pacientes, compararon estreptoquinasa vs. uroquinasa y hallaron que ambos fármacos aumentaban el volumen de LP drenado(98). El mismo grupo, en un estudio randomizado doble ciego controlado con placebo (31 pacientes), demostró que la administración de uroquinasa intrapleural mejoraba el drenaje del LP (970 vs. 280 mL; p <0.001) y reducía la necesidad de cirugía(99). En otro Derrame pleural paraneumónico 28 pequeño estudio randomizado (44 pacientes), la estreptoquinasa intrapleural demostró reducir la necesidad de cirugía (45% vs. 9%; p = 0.02)(100). Aunque los resultados eran alentadores, el pequeño número de pacientes incluidos no descartaba que pudiera tratarse de un hecho casual y, para algunos, el valor de la estreptoquinasa intrapleural seguía sin estar probado(101). Este optimismo inicial en la eficacia potencial de los fibrinolíticos intrapleurales en los DPIs disminuyó tras conocerse los resultados del Multicenter Intrapleural Sepsis Trial (MIST1). Este estudio incluyó 430 pacientes con IP (80% tenían empiema) que se randomizaron a recibir estreptoquinasa o suero salino (placebo) a través de un DT(5). Tres meses después de la randomización no se observó beneficio de la estreptoquinasa en términos de tasa de cirugía (16% y 14%, respectivamente) o muerte (16% y 14%, respectivamente; valores de p no significativa en ambos casos). Tampoco se encontraron diferencias significativas en la duración de la estancia hospitalaria (13 días vs. 12 días; p = 0.16). Los efectos adversos graves fueron más frecuentes en el brazo de la estreptoquinasa, aunque sin diferencias significativas (7% vs. 3%; p = 0.08). La conclusión final fue que debería evitarse el uso de estreptoquinasa intrapleural en los DPIs. Por otra parte, en un pequeño estudio con solamente 9 pacientes (6 con empiema), Simpson et al. probaron que la DNasa era capaz de reducir la viscosidad del pus y aceleraba su drenaje(102). Con la hipótesis de que la estreptoquinasa no era el fibrinolítico apropiado, o bien que usar solamente fibrinolíticos era insuficiente, se puso en marcha un nuevo ensayo multicéntrico llamado MIST2(9). Este estudio randomizó 210 pacientes con IP complicada (la mitad aproximadamente con líquido macroscópicamente purulento) a uno de los siguientes cuatro brazos de tratamiento administrados a través de un DT (tamaño de los tubos <15F en más del 80% de los casos): activador tisular del plasminógeno (t-PA) más placebo, DNasa más placebo, t-PA más DNasa y doble placebo. La combinación t-PA y DNasa logró una reducción significativamente superior de la opacidad pleural en la radiografía de tórax a los siete días de la randomización que cualquiera de las otras opciones de tratamiento (Figura 8, 29 Introducción Figura 9). Esta asociación logró también una disminución significativa de la necesidad de cirugía (4%), en comparación con los grupos que recibieron t-PA (6%), DNasa (39%) y placebo (16%). La mortalidad a los tres meses no difirió significativamente entre los grupos. Aunque ambos estudios, MIST1 y MIST2, no mostraron ventajas convincentes de los fibrinolíticos frente a placebo (excepto cuando se combinaban con DNasa), dos metaanálisis de siete y diez ensayos controlados randomizados(103, 104) que incluían los estudios MIST1 y MIST2(5, 9, 99, 100, 105-110), aunque demostraron heterogeneidad en los resultados, sugirieron que el tratamiento con fibrinolíticos solos es potencialmente efectivo en reducir la necesidad de cirugía (odds ratio = 0.24 en el estudio más reciente(104)) (Tabla 6). Un ensayo prospectivo randomizado ha comparado el uso de uroquinasa vs. t-PA intrapleural en 99 pacientes con IP (34% empiemas). El resultado fue favorable al uso de uroquinasa, sobre todo en los DPIs complicados no purulentos (tasa de éxito del 95.8% en el grupo de uroquinasa y 80.4% en el de t-PA), necesitando cirugía solamente un 3% de los pacientes(111). Los beneficios de la combinación t-PA y DNasa han sido confirmados por otros estudios. La suma de ocho series con un total de 505 pacientes con IP (47.5% con empiema) demuestra que, con esta combinación terapéutica, en el 91% de los casos no es necesario recurrir a la cirugía, siendo la tasa de sangrado pleural no fatal del 3.4%(9, 112-118). En definitiva, en la actualidad sigue existiendo controversia acerca del uso sistemático de fibrinolíticos en el manejo de los DPIs complicados(119). Las guías actuales recomiendan utilizar los fibrinolíticos de forma precoz cuando hay loculaciones en la cavidad pleural (resistentes al DT) y ante un empiema. No hay suficiente evidencia para recomendar un fármaco sobre el otro, ni acuerdo sobre la dosis a utilizar(4, 86). Sí se recomienda mantener cerrado el tubo del DT durante unas horas tras la administración del fibrinolítico(4, 9). Recientemente un nuevo tratamiento intrapleural parece aportar beneficios en los pacientes con DPIs complicados/empiemas. Consiste en el lavado mecánico de la cavidad pleural, por irrigación o instilación manual de suero salino, a través de un tubo de tórax. En el Pleural Irrigation Trial se comparó la Derrame pleural paraneumónico 30 irrigación pleural (bolos de 250 mL de cloruro sódico al 0.9% por gravedad, tres veces al día, durante tres días) a través de un tubo de tórax 12F, frente a solamente la colocación de un DT(120). Se randomizaron 35 pacientes con IP (40% empiemas) y aquellos que recibieron tratamiento con salino tuvieron una reducción significativamente mayor en el volumen de LP evaluado en una TC a los tres días, que los que recibieron cuidados estándar (32.3% vs. 15.3%; p = 0.04), así como menos necesidad de cirugía (11% vs. 47%; p = 0.03). No hubo diferencias en la duración de la estancia hospitalaria ni en la mortalidad entre ambos grupos. En un estudio retrospectivo reciente, 23 pacientes con DPI complicado/empiema que se sometieron a lavados pleurales mediante la instilación de solución salina más uroquinasa a través de catéteres torácicos de pequeño calibre se compararon con 39 enfermos que solamente recibieron tratamiento con fibrinolíticos(121). El suero salino intrapleural redujo las dosis necesarias de fibrinolítico (una única dosis de uroquinasa fue suficiente en el 44% vs. 15%; p = 0.019), los días de drenaje torácico (2 días vs. 5 días; p <0.01) y la duración de la estancia hospitalaria (6 días vs. 8 días; p = 0.011), en comparación con uroquinasa sola. Estos resultados son alentadores pero se necesita un gran ensayo randomizado para evaluar definitivamente la efectividad de este tratamiento que, por otra parte, es seguro, barato y bien tolerado. 31 Introducción Tabla 5. Características de los pacientes de acuerdo al tamaño del calibre del tubo torácico, y el efecto de éste sobre los resultados clínicos primarios y secundarios [modificado de Rahman et al.(97)]. Características Calibre del tubo, F p < 10 10-14 15-20 >20 Pacientes (n) 58 208 70 69 Sexo, n (%) Hombres Mujeres 41 (71) 17 (29) 144 (69) 64 (31) 48 (69) 22 (31) 43 (62) 26 (38) p = 0.71 p = 0.71 Edad, media (DE) 55 (18) 61 (17) 61 (19) 60 (18) p = 0.11 Opacificación Rx de tórax por DP (% del hemitórax) 40 30 40 40 p = 0.54 Características LP Purulencia, n (%) Gram positivo, n (%) Cultivo positivo, n (%) pH, media (DE) Glucosa (mmol/L), media (DE) LDH (UI/L), mediana (RIQ) 42 (72) 19 (33) 16 (28) 6.89 (0.29) 2.1 (2.3) 16580 (34700) 164 (79) 87 (42) 78 (38) 6.87 (0.41) 3.3 (4.1) 9820 (22280) 58 (83) 30 (43) 22 (31) 6.82 (0.44) 2.2 (2.7) 20400 (28300) 65 (94) 28 (41) 25 (36) 6.64 (0.75) 4.3 (4.5) 25580 (37550) p = 0.009 p = 0.63 p = 0.49 p = 0.51 p = 0.10 p = 0.002 Fuente de infección, n (%) Hospital Comunidad 10 (18) 47 (82) 45 (22) 163 (78) 18 (26) 52 (74) 16 (23) 53 (77) p = 0.73 p = 0.73 Combinación de cirugía y muerte, n (%) 21/58 (36) 75/208 (36) 28/70 (40) 30/69 (44) p = 0.27 Muerte al año, n (%) 10/58 (17) 46/208 (22) 18/70 (25) 17/69 (25) p = 0.67 Cirugía al año, n (%) 11/58 (19) 35/208 (17) 13/70 (19) 13/69 (19) p = 0.97 Estancia hospital, días (DE) 26 (29) 24 (32) 31 (39) 28 (23) p = 0.37 FEV1 a los 3 meses, L (DE) 2.46 (1.0) 2.16 (0.79) 2.30 (0.88) 2.15 (0.90) p = 0.32 FVC a los 3 meses, L (DE) 3.30 (1.19) 2.98 (0.98) 3.18 (1.13) 2.84 (1.0) p = 0.24 Reducción de la anormalidad de la Rx de tórax con respecto a la basal a los 3 meses, mediana % hemitórax (RIQ) 90 (77-90) 90 (77-90) 90 (52-90) 90 (77-90) p = 0.40 DE: desviación estándar; DP: derrame pleural; F: French; LP: líquido pleural; RIQ: rango intercuartil Derrame pleural paraneumónico 32 Figura 8. El área del hemitórax está delineada en el panel A. El área de la opacidad pleural al inicio del estudio (día 1) se muestra en el Panel B y al día 7 en el Panel C. El porcentaje del área ocupada por la opacidad pleural en el día 1 se calculó como el área coloreada en el Panel B dividido por el área del Panel A, multiplicado por 100. El porcentaje correspondiente al día 7 se calculó dividiendo el área coloreada en el Panel C por el área del Panel A, multiplicado por 100. También se calculó el cambio en el porcentaje de área ocupada por la opacidad pleural (resultado primario) entre los días 1 y 7. [Reproducido con permiso de Rahman et al (9), Copyright Massachusetts Medical Society]. 33 Introducción Figura 9. Cambio en el área del líquido pleural en la radiografía de tórax en el día 7 vs. día 1, de acuerdo al grupo del estudio [modificado de Rahman et al.(9)]. Derrame pleural paraneumónico 34 Tabla 6. Tratamiento fibrinolítico intrapleural. Características de los ensayos controlados con placebo [modificado de Janda y Swinston(103) y Nie et al.(104)]. Referencia País Pacientes incluidos Tipo de DPI incluido ImagenaTamaño drenaje Tratamiento Mortalidad (%) Tasa de cirugía (%) Tto Pbo Tto Pbo Maskell et al.(5) Reino Unido 454 DPI complicado y E Rx 12-20F Estreptoquinasa 250000 UI; 1 dosis/12 horas, 3 días 15.5 14 15.5 14.5 N.S. N.S. Rahman et al.(9) Reino Unido 210 DPI complicado y E Rx <15F Alteplasa y DNasa 10 mg + 5 mg; 1 dosis/12 h, 3 días 8 4 4 16 N.S. p =0.03 Bouros et al.(99) Grecia 31 DPI complicado y E ET, TC 28-32F Uroquinasa 100000 UI; 1 dosis/24 h, 3 días 0 0 13 38 N.S. p <0.05 Davies et al.(105) Reino Unido 24 DPI complicado y E Rx, ET, TC 14F Estreptoquinasa 250000 UI; 1 dosis/24 h, 3 días 0 0 0 25 N.S. No aportado Tuncozgur et al.(106) Turquía 49 E estadio IIbRx, ET, TC 24-36F Uroquinasa 100000 UI;1 dosis/24 h, 3 días 0 0 29 60 N.S. p <0.001 Diacon et al.(100) Sudáfrica 53 DPI complicado y E Rx, ET 24-28F Estreptoquinasa 250000 UI; 1 dosis/24 h, 7 días 4.5 4.5 14 45.5 N.S. p <0.02 Misthos et al.(107) Grecia 127 E Rx, ET 28-32F Estreptoquinasa 250000 UI; 1 dosis/24 h, 3 días 1.7 4.2 12.3 32.9 p <0.001 p <0.05 Thomson et al.(108) Reino Unido 58 (niños) E ET No aportado Uroquinasa 40000 UI; 1 dosis/12 h, 3 días 0 0 2 3 N.S. N.S. Singh et al.(109) India 40 (niños) ET Estreptoquinasa 15000 UI/kg/24 h, 3 días 0 0 0 0 N.S. N.S. Thommi et al.(110) Estados Unidos 68 DPI y E Rx, TC 14-28 F Alteplasa 25 mg; 1 dosis/12 horas, 3 días 0 0 3 29 N.S. No aportado DNasa, desoxirribonucleasa; DPI, derrame pleural infeccioso; E, empiema; ET, ecografía torácica; F, French; N.S., no significativo; Pbo, placebo; Rx, radiografía; TC, tomografía computarizada; Tto, grupo de tratamiento; a: modalidad de imagen utilizada para evaluar los derrames pleurales b: definido por la American Thoracic Society 35 Introducción 1.6.3. Cirugía En pacientes con IP es necesario recurrir a la cirugía cuando el tratamien- to médico ha fracasado, y en las presentaciones tardías con empiemas altamente organizados que muestran una marcada fibrosis pleural(5, 9, 25). Aunque clásicamente se estima que el número de pacientes con IP que pueden necesitar recurrir a la cirugía es del 30%(122), la práctica es muy variable y en algunos centros ese porcentaje es mucho menor (alrededor del 3-5%)(5, 9). Dos aspectos relevantes son, por una parte, establecer cuándo un tratamiento médico ha fracasado y, por otra, cuáles son los riesgos del procedimiento quirúrgico. Estos últimos dependen de factores individuales propios de cada paciente. La opción quirúrgica habrá que considerarla cuando haya signos continuados de sepsis a pesar de un tratamiento antibiótico y drenaje pleural adecuados tras un periodo de 5-7 días(4, 25, 86). El hallazgo de un LP purulento, por sí mismo, o de loculaciones, no son signos predictivos de necesidad de cirugía(5). Existen varias opciones quirúrgicas: cirugía toracoscópica videoasistida (VATS), drenaje torácico abierto, o toracotomía y decorticación. Aunque la VATS se utilizó en un principio para realizar desbridamientos pleurales(123), en la actualidad se usa para realizar decorticaciones en los empiemas crónicos, con mejores resultados cuando se hace de forma precoz(124). La tasa global de éxito sobrepasa el 85%(25). La técnica quirúrgica que durante años constituyó la piedra angular del tratamiento del empiema fue la decorticación abierta. Sin embargo, un metaanálisis sugiere que la VATS es superior en términos de morbilidad postoperatoria, complicaciones y duración de la estancia hospitalaria, y equivalente en lo que se refiere a resolución de la enfermedad(125). Otras ventajas de la VATS son que es posible realizarla con anestesia epidural o bloqueo paravertebral(126) y que es accesible a personas de más edad que probablemente no tolerarían una toracotomía abierta(127). Además, algunos trabajos observacionales sugieren que en pacientes con IP el desbridamiento solo, puede lograr resultados similares a la decorticación pleural(128). Derrame pleural paraneumónico 42 monías(26); el cultivo del LP es negativo en el 40% de los casos y, a veces, los gérmenes responsables son muy poco habituales y requieren medios de cultivo especiales para poder identificarlos. Todas estas dificultades contribuyen a que el tratamiento sea más prolongado, en un 15% de los casos sea necesario un drenaje torácico(5), en ocasiones el manejo sea quirúrgico, la estancia hospitalaria sea mayor y a que la mortalidad supere el 20%. Varios estudios han puesto de manifiesto el valor pronóstico que tiene la determinación en sangre de los biomarcadores de respuesta inflamatoria en la NAC, siendo de gran interés su correlación con la gravedad de la infección. Los biomarcadores vinculados a la mortalidad de la NAC más estudiados son la PCR y la PCT. Su aplicación aislada no parece aportar ventajas sobre las escalas pronósticas habituales [PSI (pneumonia severity index) y CURB65](41, 42), pero el uso conjunto de las escalas pronósticas y de los biomarcadores se vislumbra como una herramienta útil. La PCT es una proteína de 116 aminoácidos con una secuencia de 32 aminoácidos idéntica a los de la pro-hormona calcitonina. En condiciones metabólicas normales, la calcitonina hormonalmente activa se produce y se secreta en las células C de la glándula tiroidea después de la proteólisis intracelular específica de la pro-hormona PCT. La PCT sérica se eleva en la sepsis, es útil para diferenciar las NAC de bajo riesgo de las de alto riesgo y es un buen marcador diagnóstico de bacteriemia en pacientes con infecciones graves adquiridas en la comunidad. La PCR es una β-globulina de fase aguda con un peso molecular aproximado de 118000 daltons y está considerada uno de los reactantes de fase aguda más sensibles. La PCR sérica puede elevarse durante la respuesta general inespecífica a una infección o a una enfermedad inflamatoria no infecciosa como la artritis reumatoide, la enfermedad cardiovascular o la enfermedad vascular periférica, y ha demostrado su utilidad como marcador de inflamación y daño tisular. 43 2. Justificación, Hipótesis diagnóstica y Objetivos La IL-6 es un mediador del sistema inmunológico que participa en una gran variedad de acciones biológicas. Actúa como diferenciador de las células B y como factor de activación de las células T. Células como los monocitos, los macrófagos o los fibroblastos la pueden sintetizar. Pueden observarse valores elevados de IL-6 en enfermedades autoinmunes, linfomas, sepsis, SIDA, cirrosis hepática e infecciones. El TNF-α es una citoquina proinflamatoria que regula el crecimiento y diferenciación de una variedad de células inmunológicas. Hasta el momento, pocos estudios han evaluado el valor de la PCT y la PCR en el diagnóstico y pronóstico de los DPIs, además un análisis de los mismos demuestra una gran heterogeneidad en los resultados obtenidos(58, 62-70). Así, para la PCT, los estudios que incluyen un mayor número de pacientes con NAC de las clases IV-V del PSI o con mayor mortalidad, parecen tener mayor sensibilidad(70). En un estudio del grupo de la doctoranda, se observó que el 47.6% (10/21) de los cánceres de pulmón con metástasis pleurales tenían niveles elevados de PCT en el LP(64), lo cual podría explicarse por el hecho de que los pulmones contienen células neuroendocrinas y, en un momento dado, podrían ser productoras de PCT por lo que el número de cánceres de pulmón incluidos en la serie podría influir en la especificidad. En los últimos años varios estudios han obtenido resultados dispares cuando tratan de valorar la rentabilidad de la determinación de la PCR en el diagnóstico de los DPIs(64, 66, 70, 75). Aunque la especificidad presenta pequeñas variaciones (67%-79%), la sensibilidad oscila entre el 73.3% y el 100%. Esta diferencia se puede achacar a la diferente metodología utilizada para determinar la PCR (nefelometría vs. quimioluminiscencia), la selección de pacientes(75), la gravedad de las neumonías o la presencia de sepsis, DPs complicados o empiemas(64) no evaluados en estos estudios. En un estudio reciente llevado a cabo sobre 248 pacientes con IP o inflamación pleural no infecciosa, McCann et al. hallan que la PCT sanguínea es un marcador específico de infección que no se ve afectado por el grado de inflamación que habitualmente la acompaña, y que es superior a la Derrame pleural paraneumónico 44 PCR en diferenciar derrames de etiología infecciosa de los no infecciosos, si bien no predice la necesidad de intervención quirúrgica ni de muerte(71). En pacientes con NAC, la mortalidad a los 30 días es mayor en aquellos que presentan niveles séricos de IL-6 elevados. Los resultados obtenidos con su determinación en el LP son controvertidos. Algunos autores han observado niveles elevados de IL-6 en los derrames neoplásicos, sobre todo después de la pleurodesis. Sin embargo, en otros estudios, la IL-6 se utiliza para diferenciar los DPs de etiología infecciosa de los malignos, con valores más elevados en los primeros. Otros autores no encuentran diferencias en los niveles de IL-6 entre los DPIs y los derrames tuberculosos(74). Según la experiencia del grupo al que pertenece la doctoranda, la sensibilidad de la IL-6 en el diagnóstico de los DPIs es muy baja (38.2%) con una especificidad del 97.4%(74). Niveles elevados de TNF-α se han observado tanto en DPIs como en los malignos. Porcel et al. sugieren que el TNF-α pleural podría ser un biomarcador de inflamación en pacientes con un DPI(72). Adicionalmente, niveles elevados de TNF-α pleural identifican mejor al subgrupo de pacientes con un DPI de apariencia no purulenta que requieren manejo invasivo con un tubo de toracostomía, que los parámetros bioquímicos tradicionales(74). Sin embargo, otros autores no observaron diferencias entre las concentraciones de TNF-α en los derrames exudativos de otras etiologías. Por tanto, dada la heterogeneidad de los resultados obtenidos, la utilidad diagnóstica de estos biomarcadores (PCT, PCR, IL-6 y TNF-α) en los DPIs está todavía por establecer. Se necesitan estudios prospectivos con estrictos criterios de inclusión que permitan analizar factores independientes asociados que, de alguna manera, pueden modificar los resultados (distintas fases evolutivas del DP, presencia de sepsis, gravedad de la neumonía, mortalidad) y con un suficiente tamaño muestral. Asimismo, no existen estudios acerca de qué factor pronóstico tienen las determinaciones de estos biomarcadores sobre la evolución de los DPIs en 45 2. Justificación, Hipótesis diagnóstica y Objetivos lo que a la necesidad de colocar un tubo de drenaje torácico y mortalidad se refiere. En 1980 Light et al.(40), establecieron los criterios que hoy en día todavía utilizamos para definir los DPIs complicados pero, hasta la fecha, no se han identificado hallazgos clínicos, radiológicos o parámetros analíticos que identifiquen a los pacientes que desarrollarán un DPI complicado o un empiema. Chalmers et al., en un estudio llevado a cabo con 260 pacientes con DPI, concluyen que las escalas de gravedad de las neumonías y la existencia de sepsis no predicen la aparición de un DPI complicado o un empiema, mientras que sí lo harían valores de albúmina <30 g/L, Na <130 mmol/L, plaquetas >400000, PCR >100 mg/L y antecedentes de alcoholismo y abuso de drogas por vía parenteral. Por el contrario, el diagnóstico de EPOC se asoció con una disminución del riesgo(11). No existen estudios sobre qué factores se pueden asociar a un aumento de la mortalidad. 2.2. Hipótesis diagnóstica El análisis del LP es la técnica adecuada para confirmar definitivamente la IP, pero la determinación de los parámetros clásicos como el recuento total y porcentual de células nucleadas, y las determinaciones del pH, LDH y glucosa no siempre contribuyen a establecer el diagnóstico. La hipótesis de trabajo fue que, dada la rentabilidad diagnóstica y pronóstica de los biomarcadores de respuesta inflamatoria (PCT, PCR, IL-6 y TNF-α) en las NAC, su determinación en el LP de los pacientes con un DP secundario a una IP podría contribuir a mejorar el diagnóstico de estas infecciones, así como a predecir su evolución. 2.3. Objetivos El objetivo de del estudio fue determinar las concentraciones en el LP de PCT, PCR, IL-6 y TNF-α, en pacientes con diferentes tipos de DP, para estudiar: Derrame pleural paraneumónico 46 1. Su utilidad en el diagnóstico de los DPIs. 2. Su capacidad para diferenciar los distintos subgrupos de DPIs (DPs complicados y empiemas). 3. Si son predictores de la evolución del DPI hacia la aparición de un DPI complicado o un empiema que requieran la colocación de un drenaje y la necesidad de llevar a cabo tratamiento con fibrinolíticos intrapleurales. 47 3. Material y Métodos 3. Material y Métodos Derrame pleural paraneumónico 48 49 3. Material y Métodos 3.1. Pacientes Se estudiaron todos los pacientes valorados en el Servicio de Neumología del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela entre el 1 de junio de 2013 y el 31 de diciembre de 2016 por presentar un DP. El DP se identificó en todos los casos con una radiografía de tórax realizada en las últimas 24 horas. A todos los pacientes se les realizaba una ecografía torácica y se intentaba la toracocentesis si en la radiografía en decúbito ipsilateral el DP alcanzaba un espesor ≥1 cm. Los criterios de exclusión fueron: minoría edad, gestación o lactancia materna, sujetos con expectativa de vida inferior a tres meses, neoplasia activa, neumonía nosocomial (desarrollo de síntomas transcurridas 48 horas o más después del ingreso en el hospital o en los 14 días siguientes al alta), embolismo séptico desde otro órgano, inmunosupresión, trasplante de órgano sólido, empiema previo o DP crónico debido a otra causa y cirugía torácica reciente. Los enfermos se dividieron en 5 grupos diagnósticos: I) DP maligno (DPM); II) DP tuberculoso (DPTB); III) DP infeccioso (DPI); IV) DP exudado miscelánea (DPEM); y V) DP trasudativo (DPTR). Si a un paciente se le habían realizado varias toracocentesis, se eligieron los datos bioquímicos de la primera. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado antes de someterse a cualquier procedimiento (TC de tórax con contraste, toracocentesis, biopsia pleural o toracoscopia) y el estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de Galicia (código de registro 2013/013). 3.2. Definiciones Los criterios diagnósticos utilizados se describen a continuación. Se definió DPI como aquel que se asocia a una neumonía bacteriana, un absceso pulmonar o a bronquiectasias infectadas. En ausencia de afectación Derrame pleural paraneumónico 50 parenquimatosa el diagnóstico de IP se estableció en base a la presencia de clínica sugestiva, leucocitosis, elevación de marcadores séricos de inflamación y ausencia de otros focos de infección. Se consideró que la IP era no complicada si se revolvía únicamente con antibióticos; complicada si el DP no se solucionaba con antibioterapia o se observaban en la ecografía septos o tabiques en el espacio pleural. Se consideró empiema si existía pus en la cavidad pleural o el cultivo de LP era positivo. Se consideró como fecha de diagnóstico, el día que en que la toracocentesis lo confirmaba. El diagnóstico de DP tuberculoso se basó en la presencia de tinción o cultivo positivos para Mycobacterium tuberculosis en el esputo, líquido o biopsia pleural, o la existencia de granulomas caseificantes en esta última. Se consideró que un paciente tenía un DP maligno ante la presencia de células malignas en el examen citológico o en la muestra de biopsia pleural, o bien, en el caso del cáncer de pulmón, por la biopsia o citología positivas para malignidad en muestras obtenidas de la vía aérea, excluidas otras causas de DP. Otros diagnósticos se establecieron en base a criterios previamente establecidos(86). 3.3. Muestras El LP se obtuvo mediante una toracocentesis, guiada por ecografía, y con el enfermo en ayunas. En el mismo momento se extrajo una muestra de sangre. Las muestras de LP se enviaron a microbiología (para tinción de Ziehl- Neelsen y cultivo de Löwenstein, medios aeróbico y anaeróbico), citología y bioquímica. Una vez centrifugadas las muestras a 1500xg a 4ºC durante 15 minutos, los sobrenadantes se procesaron antes de las dos horas de su extracción y posteriormente se almacenaron a -80ºC. Recuento celular total y diferencial: el recuento total de células se 51 3. Material y Métodos determinó mediante un Siemens ADVIA 2120 Haematology System (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Deerfield, USA). El recuento diferencial de las muestras del líquido pleural se llevó a cabo con microscopía óptica. PCR: se determinó mediante High Sensitivity CRP en un IMMULITE® 2000 (SIEMENS Medical Solutions Diagnostics). Los resultados se expresan en mg/L (valores normales en sangre: 0-3 mg/dL). PCT: se determinó mediante el KRYPTOR-PCT, en el KRYPTOR® Compact (Brahms Diagnostica, Berlin, Germany). Los resultados se expresan en ng/mL (valores normales en sangre: 0-5 ng/mL). IL-6: se determinó mediante High Sensitivity CRP en un IMMULITE® 2000 (SIEMENS Medical Solutions Diagnostics). Los resultados se expresan en pg/ mL (valores normales en sangre: 0-5 pg/mL) (mismo sistema que la PCR). TNF-α: se determinó mediante electroquimioluminiscencia en un IMMULITE® 1000 (SIEMENS Medical Solutions Diagnostics). Los resultados se expresan en pg/mL (valores normales en sangre: 0-8.1 pg/mL). Otros parámetros que se determinaron fueron los siguientes: pH, proteínas totales, albúmina, LDH, N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), glucosa, colesterol, triglicéridos, adenosina desaminasa (ADA), anticuerpos antinucleares (ANA) y factor reumatoide, tanto en LP como en sangre. En sangre también se analizaron: hemoglobina, hematocrito, hematíes, plaquetas, GOT, GPT, GGT, urea, creatinina, sodio y potasio. 3.4. Obtención de tejido pleural En los casos en los que el análisis del líquido no fue diagnóstico, se llevó a cabo una biopsia pleural mediante control ecográfico, con agujas de Cope o Abrams. Los pacientes sin diagnóstico definitivo tras biopsia percutánea, fueron sometidos a toracoscopia médica o VATS. Derrame pleural paraneumónico 58 Tabla 7. Etiología de los derrames pleurales estudiados. Etiología n (%) DP maligno Pulmón Mama Linfoma Ovario Estómago Colon Riñón Páncreas Sarcoma Mieloma Mesotelioma Útero Vejiga Leucemia Esófago Hígado Laringe Vesícula Peritoneo Timoma Próstata Melanoma Cervix Tumor del saco vitelino Desconocido 241 (34.1) 113 (46.9) 37 (15.4) 21 (8.7) 19 (7.9) 9 (3.7) 6 (2.5) 3 (1.2) 3 (1.2) 3 (1.2) 3 (1.2) 3 (1.2) 2 (0.8) 2 (0.8) 2 (0.8) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4) 5 (2.1) DP tuberculoso 28 (4) DP infeccioso No complicado Complicado Empiema 177 (25.1) 74 (41.8) 65 (36.7) 38 (21.5) DP exudado miscelánea Post-cirugía Embolia pulmonar Quilotórax Traumatismo torácico Fármacos Hemotórax Pleuropericarditis vírica Sarcoidosis Síndrome de Dressler Esclerosis sistémica No filiado 48 (6.8) 10 (20.8) 7 (14.6) 7 (14.6) 7 (14.6) 5 (10.4) 5 (10.4) 2 (4.2) 2 (4.2) 1 (2.1) 1 (2.1) 1 (2.1) DP trasudado Insuficiencia cardiaca Hidrotórax hepático Diálisis peritoneal Hipoalbuminemia Síndrome nefrótico Pulmón atrapado Sobrecarga de volumen 212 (30) 179 (84.4) 19 (9) 5 (2.3) 4 (1.9) 3 (1.4) 1 (0.5) 1 (0.5) 59 4. Resultados Tabla 8. Características basales de los pacientes estudiados de acuerdo a los grupos en los que se clasificaron (mediana y percentiles 25-75). DP maligno DP tuberculoso DP infeccioso DP exudado misceláneo DP trasudado p n 241 28 177 48 212 Edad, años 72 (62-80) 34 (28.3-58.5) 62 (50-79) 65 (46-72.8) 80 (72-85) 0.000 Hombres, (%) 132 (54.8) 12 (42.9) 126 (71.2) 30 (62.5) 143 (67.5) 0.001 Leucocitos LP (células/µL) 1680 (840-3062.5) 2555 (1562.5-5212.5) 3815 (1470-10,970) 2600 (1360-5160) 595 (308-1175) 0.000 Segmentados, (%) 13 (3-30) 11.5 (2-21.3) 61 (33.8-80.8) 29 (6-48) 11 (5-29) 0.000 Linfocitos, (%) 47 (29-67) 74.5 (53-89.3) 18 (8-37.8) 45 (25-74.5) 35 (20-58) 0.000 pH 7.40 (7.33-7.45) 7.33 (7.22-7.44) 7.33 (7.02-7.42) 7.43 (7.40-7.47) 7.46 (7.42-7.53) 0.000 LDH LP (UI/L) 570 (348.5-989.5) 864 (618-1420) 959 (406-2252) 465 (283-798) 176 (133-231) 0.000 PCR LP (mg/dL) 1.3 (0.6-0.8) 5.2 (2.7-7.9) 6.2 (3.2-10.6) 2.0 (0.6-5.2) 0.8 (0.3-1.6) 0.000 PCT LP (ng/mL) 0.08 (0.06-0.15) 0.10 (0.08-0.14) 0.17 (0.09-0.32) 0.09 (0.06-0.16) 0.11 (0.07-0.20) 0.000 IL-6 LP (pg/mL) 7013 (2556-17151) 55204 (33024-77700) 52514 (6196-143445) 7810 (1572-33400) 1921 (895-4159) 0.000 TNF-α LP (pg/mL) 14.2 (10.2-20.3) 123.5 (75-161) 24.9 (15.4-55.9) 12.4 (9.4-19.2) 11.8 (7.8-16.7) 0.000 Glucosa LP (mg/dL) 105 (88-126) 65 (48-83) 90 (41-119) 108 (94-131) 121 (105-150) 0.000 Colesterol LP (mg/dL) 83 (64-103) 85 (64-112) 79 (56-97) 87 (68-103) 32 (23-44) 0.000 ADA LP (U/L) 21 (15-27) 70 (61-80) 31 (22-44) 22 (12-31) 14 (9-17) 0.000 CEA LP (ng/mL) 14.4 (1.0-210.5) 0.6 (0.5-1.4) 0.9 (0.5-1.8) 0.5 (0.5-1.3) 0.8 (0.5-1.6) 0.000 NT pro-BNP LP (pg/mL) 299 (120.5-939) 77.5 (42.3-375.8) 301 (133-1161) 198 (68.5-828.5) 3500 (1287-9990) 0.000 PCR S (mg/dL) 2.9 (1.2-8.9) 9.4 (5.4-14.9) 13 (6.3-21) 3.2 (1.1-15.3) 1.8 (0.8-4.6) 0.000 PCT S (ng/mL) 0.08 (0.05-0.2) 0.09 (0.06-0.14) 0.15 (0.1-0.54) 0.08 (0.05-0.14) 0.1 (0.05-0.22) 0.000 IL-6 S (pg/mL) 2.7 (6.2-26.3) 24.3 (14.1-39.6) 35.6 (16.2-94.9) 9.4 (4.5-31.3) 14.6 (6.4-26) 0.000 TNF-α S (pg/mL) 9.6 (7.3-12.3) 12.6 (8.6-18.2) 11.7 (8.3-16.2) 8.5 (7-11.2) 1.3 (8.8-17.1) 0.000 Glucosa S (mg/ dL) 106 (92-132) 94.5 (81.2-106.8) 105 (92-135) 100.5 (92.5-124.5) 106 (92-147) 0.01 ADA S (U/L) 19 (14-25) 29 (22.5-35) 21.5 (17-30) 20 (13-27.8) 25 (19-33) 0.000 CEA S (ng/mL) 3 (1-15.7) 1 (0.5-2.1) 1.4 (0.7-2.3) 0.9 (0.5-1.8) 2 (1-3.7) 0.000 NT pro-BNP S (pg/mL) 209 (90.3-912.8) 70 (32-99) 247 (111.8-1004) 132 (45-731) 2969 (1022-10171) 0.000 ADA, adenosina desaminasa; CEA, antígeno carcinoembrionario; DP, derrame pleural; LDH, lactato deshidrogenasa; IL-6, interleuquina 6; NT pro-BNP, fragmento amino-terminal del propéptido natriurético cerebral; PCR, proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; S, suero; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa Derrame pleural paraneumónico 60 En la Tabla 9 se muestra la rentabilidad de cada parámetro (sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de verosimilitud positiva y negativa y ABC) para el diagnóstico de los DPIs. Los parámetros que mejor ABC mostraron para el diagnóstico de IP fueron el porcentaje de segmentados (0.836) y la PCR en LP (0.845). Una combinación de ambos demostraron la mejor sensibilidad (segmentados y PCR; 86.8%) y especificidad (segmentados y PCR; 94.7%). Tabla 9. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo y ABC, para el diagnóstico del derrame pleural infeccioso. Parámetro Cutoff ABC (IC 95%) S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) RVP RVN Leucocitos LP 3380 cél/µL 0.748 (0.703-0.793) 55.4 84.7 53.8 85.5 3.6 0.5 Segmentados 41% 0.836 (0.797-0.875) 71.9 84.6 63.2 89.1 4.7 0.3 pH LP 7.37 0.736 (0.689-0.784) 78.8 58.9 84.2 50 1.9 0.4 LDH LP 385 UI/L 0.739 (0.695-0.784) 78.9 57.3 37.7 89.2 1. 8 0.4 PCR LP 3.44 mg/dL 0.845 (0.81-0.88) 74.5 82 56.4 91.1 4.1 0.3 PCT LP 0.13 ng/mL 0.65 (0.591-0.709) 65.5 63.4 31.2 87.9 1.8 0.5 IL-6 LP 18091 pg/mL 0.763 (0.713-0.812) 67 80 50.9 88.4 3.3 4.2 TNF-α LP 15.4 pg/mL 0.723 (0.679-0.768) 75.9 60.4 37.6 88.9 1.91 0.4 Glucosa LP 223 mg/dL 0.34 (0.288-0.392) 4.7 96.9 33.3 75.6 1.5 1 ABC, área bajo la curva ROC; cél, células; E, especificidad; IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; PCR, proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; RVN, razón de verosimilitud negativa; RVP, razón de verosimilitud positiva; S, sensibilidad; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo En la Figura 12 se muestra la distribución de las concentraciones de las principales variables en LP, en cada uno de los cinco grupos estudiados y en la Figura 13 las concentraciones de PCR, PCT, IL-6 y TNF-α, en sangre. En la Figura 14 se muestran las áreas bajo las curvas ROC de todas las variables para el diagnóstico de los DPIs. 61 4. Resultados Figura 12. Distribución de las concentraciones del número de leucocitos, segmentados (%), pH, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en líquido pleural. La caja central representa los valores de los cuartiles inferior y superior (percentiles 25-75). La línea horizontal dentro de la caja representa la mediana. Una línea se extiende desde el valor mínimo al máximo. Los valores extremos se muestran como puntos separados. DPEM, derrame pleural exudado misceláneo; DPM, derrame pleural maligno; DPP, derrame pleural infeccioso; DPT, derrame pleural trasudado; DPTB, derrame pleural tuberculoso; GDx, grupo diagnóstico; IL6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCR proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; TNF-alfa, factor de necrosis tumoral alfa Derrame pleural paraneumónico 62 Figura 13. Distribución de las concentraciones de proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en sangre. La caja central representa los valores de los cuartiles inferior y superior (percentiles 25-75). La línea horizontal dentro de la caja representa la mediana. Una línea se extiende desde el valor mínimo al máximo. Los valores extremos se muestran como puntos separados. DPEM, derrame pleural exudado misceláneo; DPM, derrame pleural maligno; DPP, derrame pleural infeccioso; DPT, derrame pleural trasudado; DPTB, derrame pleural tuberculoso; GDx, grupo diagnóstico; IL6, interleuquina 6; PCR proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; S, sangre; TNF-alfa, factor de necrosis tumoral alfa Se utilizó el análisis de regresión logística para estimar la probabilidad de que un DP fuera de origen infeccioso. Los resultados diagnósticos de los datos analíticos se evaluaron utilizando dos modelos pronósticos. El primero (Modelo 1) incluía tres variables (número de leucocitos, porcentaje de neutrófilos y valores de PCR en LP). El segundo (Modelo 2) incluía cuatro variables (las del Modelo 1 más los valores de IL-6 en LP). Los coeficientes obtenidos en el análisis de 63 4. Resultados Figura 14. Áreas bajo las curvas ROC del número de leucocitos, segmentados (%), pH, LDH, PCR, PCT, IL-6 y TNF-α en líquido pleural para el diagnóstico de los derrames pleurales infecciosos. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCR proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; TNF-alfa, factor de necrosis tumoral alfa Derrame pleural paraneumónico 64 regresión para los dos modelos evaluados se presentan en la Tabla 10. Ambos modelos mostraron una buena capacidad de discriminación en el diagnóstico de IP (Modelo 1, ABC = 0.896; Modelo 2, ABC = 0.909). Sin embargo, aunque el Modelo 2 mostró que valores mayores de IL-6 se asociaron significativamente con probabilidad más elevada de IP (p = 0.01778), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el poder de discriminación entre ambos modelos (p = n.s.). Las ABCs de los dos modelos fueron significativamente mejores que las de cualquiera de las variables usadas por separado (p <0.001). Las ABCs corregidas por bootstrap en ambos modelos (Modelo 1, ABC = 0.894; Modelo 2, ABC = 0.899) fueron ligeramente inferiores a las ABCs aparentes, lo cual no refleja ningún optimismo. El Modelo 1 clasificó correctamente al 88.2% de los pacientes [623/706: 160/177 (90.4%) con IP y 463/529 (87.5%) sin IP], mientras que el Modelo 2 clasificó correctamente al 89.2% de los pacientes [630/706: 153/177 (86.4%) con IP y 477/529 (90.2%) sin IP]. Tabla 10. Modelos de regresión logística para el diagnóstico del derrame pleural infeccioso. Modelo 1 Modelo 2 Coeficientes (EE) pOR (IC 95%) Coeficientes (EE) pOR (IC 95%) Leucocitos, (células/µL)*103 Segmentados (%) 0.0611 (0.0239) 0.0331 (0.0051) 0.0105 0.0000 1.06 (1.01, 1.11) 1.03 (1.02, 1.04) 0.0732 (0.026) 0.0299 (0.005) 0.0000 0.0000 1.07 (1.02, 1.13) 1.03 (1.02, 1.04) Puntos de corte Puntos de corte PCR LP (mg/dL) IL-6 LP (pg/mL) 0.003 0.5 1 2 3 5 10 15 20 25 0.0000 Ref 1.39 (1.01, 1.94) 1.94 (1.56, 2.40) 3.62 (2.89, 4.52) 6.05 (4.41, 8.30) 11.26 (7.33, 17.30) 20.32 (11.31, 36.50) 31.72 (12.98, 77.52) 44.70 (9.36, 213.2) 72.16 (2.41, 2159.7) 0.003 0.5 1 2 3 5 10 15 20 25 4 000 10 000 50 000 100 000 500 000 1 000 000 0.0000 0.0126 Ref 1.67 (1.10, 2.52) 2.78 (2.11, 3.65) 6.97 (4.99, 9.73) 13.44 (8.78, 20.60) 23.08 (13.57, 39.23) 29.18 (13.79, 61.75) 31.11 (9.37, 103.18) 26.54 (3.88,181.48) 89.77 (1.10, 3248.18) Ref 1.35 (0.80, 2.28) 0.87 (0.351, 1.50) 1.76 (0.92, 3.36) 96.45 (5.92, 1570) 662 (4.20, 104267) EE, error estándar; IC, intervalos de confianza; OR, odds ratio. El Modelo 1 incluye número de leucocitos, recuento porcentual de segmentados y valores de proteína C reactiva en líquido pleural. Intercept = -4.4310, R2 = 0.547, Brier = 0.105, ABC = 0.896. El Modelo 2 incluye número de leucocitos, recuento porcentual de segmentados, valores de proteína C reactiva e interleuquina 6 en líquido pleural. Intercept = -4.4619, R2 = 0.582, Brier = 0.097, ABC = 0.909. Ver Figuras 15 para el Modelo 1 (PCR LP) y Figura 16 y Figura 17 para el Modelo 2 (PCR e IL-6 en líquido pleural, respectivamente). 65 4. Resultados En la Figura 15 se muestran las probabilidades (con IC al 95%) de que un DP sea de origen infeccioso en relación a las concentraciones de PCR en LP, ajustado por el recuento de leucocitos y porcentaje de neutrófilos en LP (Modelo 1). En rangos bajos de PCR, el aumento de este parámetro conlleva un aumento proporcional de la probabilidad de que el DP sea de origen infeccioso. En rangos más altos, la probabilidad de DPI lo hace en menor medida que los valores de PCR. En la Figura 16 se muestran las probabilidades (con IC al 95%) de que un DP sea de origen infeccioso en relación a las concentraciones de PCR en LP, pero esta vez ajustado por el recuento de leucocitos, el porcentaje de segmentados y las concentraciones de IL-6 en LP (Modelo 2). Se puede observar que a partir de un determinado valor de la PCR en LP, la probabilidad de DPI no aumenta. En la Figura 17 se observan las probabilidades de que un DP sea de origen infeccioso en relación a las concentraciones de IL-6 en LP, ajustado por el recuento de leucocitos, el porcentaje de segmentados y las concentraciones de PCR en LP (Modelo 2). La probabilidad de DPI es baja hasta niveles de IL-6 inferiores a 10 (valor en base logarítmica, aproximadamente 22000 pg/mL), y a partir de esos valores, la probabilidad aumenta considerablemente. Figura 15. Probabilidad (intervalo de confianza al 95%) de que el derrame pleural sea de origen infeccioso en relación a las concentraciones de PCR en líquido pleural, ajustado por el recuento de leucocitos y porcentaje de segmentados en líquido pleural. Derrame pleural paraneumónico 66 Figura 16. Probabilidad (intervalo de confianza al 95%) de que el derrame pleural sea de origen infeccioso en relación a las concentraciones de PCR en líquido pleural, ajustado por el recuento de leucocitos, porcentaje de segmentados y concentraciones de IL-6 en líquido pleural. Figura 17. Probabilidad (intervalo de confianza al 95%) de que el derrame pleural sea de origen infeccioso en relación a las concentraciones de IL-6 (escala logarítmica) en líquido pleural, ajustado por el recuento de leucocitos, porcentaje de segmentados y concentraciones de PCR en líquido pleural. 67 4. Resultados Las curvas ROC de ambos modelos se muestran en la Figura 18 (Modelo 1, en trazado de color negro y Modelo 2 en trazado de color rojo). En la Figura 19 se observan sus gráficas de calibración (Modelo 1, Figura 19A y Modelo 2, Figura 19B); la concordancia entre las probabilidades predichas y las frecuencias observadas para ambos modelos fue excelente. Figura 18. Área bajo la curva ROC del Modelo 1 y Modelo 2. Figura 19A. Gráfica de calibración del Modelo 1. Derrame pleural paraneumónico 74 Tabla 16. Características basales de los pacientes con un derrame pleural infeccioso. DP infeccioso no complicado DP infeccioso complicado p* DP empiema p** DP infeccioso complicado/empiema p*** n 74 65 38 103 Edad, años 67.5 (49.8, 82.3) 58 (45, 74) 0.048 61 (51.8, 78) 0.127 59 (50, 76) 0.070 Hombres, (%) 42 (56.8) 53 (81.5) 0.002 31 (81.6) 0.002 84 (81.6%) 0.000 Leucocitos LP (células/µL) 4010 (1752, 6688) 2965 (955, 10610) 0.463 15230 (2668, 92865) 0.001 3760 (1213, 17353) 0.317 Segmentados, (%) 31 (15.5, 55.5) 74 (60, 83) 0.000 85 (75.8, 93) 0.000 76 (65, 85) 0.000 pH 7.42 (7.38, 7.49) 7.19 (6.96, 7.34) 0.000 6.45 (6.2, 7.16) 0.000 7.08 (6.52, 7.26) 0.000 LDH LP (U/L) 395.5 (249.3, 592.5) 1693 (1078, 2694) 0.000 4938 (1568, 12762) 0.000 1958 (1127, 4749) 0.000 PCR LP (mg/dL) 3.9 (2.3, 6.3) 9 (5.2, 13.9) 0.000 9.9 (4.5, 14.5) 0.000 9 (5.1, 14.4) 0.000 PCT LP (ng/mL) 0.15 (0.09, 0.23) 0.26 (0.14, 0.35) 0.024 0.14 (0.02, 0.48) 0.071 0.23 (0.08, 0.37) 0.180 IL-6 LP (pg/mL) 9807 (2593, 37252) 114350 (78445, 227800) 0.000 100000 (3753, 223322) 0.000 100000 (54724, 226400) 0.000 TNF-α LP (pg/ mL) 17.5 (11.6, 22.5) 34.6 (16, 71.2) 0.000 88.2 (42.9, 230) 0.000 45.4 (24.9, 101.3) 0.000 PCR S (mg/dL) 8.4 (4.2, 13.7) 17.3 (7.3, 23.8) 0.000 18.2 (13.6, 31.4) 0.000 17.3 (9.4, 26.4) 0.000 PCTS (ng/mL) 0.12 (0.08, 0.27) 0.16 (0.10, 0.45) 0.057 0.34 (0.14, 2.15) 0.003 0.26 (0.12, 0.64) 0.004 IL-6 S (pg/mL) 24.2 (9.7, 36.3) 48.8 (25.9, 109.3) 0.000 132 (41.8, 246.8) 0.000 55.7 (31.6, 164.5) 0.000 TNF-α S (pg/mL) 10.6 (7.6, 15.1) 11.6 (7.3, 15.2) 0.853 13.4 (10.3, 19) 0.007 12.2 (8.9, 17.6) 0.092 CURB-65 1 2 3 38 (52.8%) 28 (38.9%) 6 (8.3%) 41 (63.1%) 21 (32.3%) 3 (4.6%) 0.415 21 (55.3%) 14 (36.8%) 3 (7.9%) 0.763 62 (60.2%) 35 (34%) 6 (5.8%) 0.583 Clase PSI I II III IV V 9 (12.5%) 13 (18.1%) 17 (23.6%) 29 (40.3%) 4 (5.6%) 7 (10.8%) 16 (24.6%) 21 (32.3%) 18 (27.7%) 3 (4.6%) 0.501 3 (7.9%) 6 (15.8%) 11 (28.9%) 12 (31.6%) 6 (15.8%) 0.353 10 (9.7%) 22 (21.4%) 32 831.1%) 30 (29.1%) 9 (8.7%) 0.475 Tamaño del derrame <1/3 >1/3 y <2/3 >2/3 53 (71.6%) 19 (25.7%) 2 (2.7%) 24 (36.9%) 38 (58.5%) 3 (4.6%) 0.000 6 (15.8%) 22 (57.9%) 10 (26.3%) 0.000 30 (29.1%) 60 (58.3%) 12 (12.6%) 0.000 Tiempo de evolución Precoz (<72 h) Tardío (>72 h) 50 (76.9%) 15 (23.1%) -33 (86.8%) 5 (13.2%) 0,219 83 (80.6) 20 (19.4%) APACHE II (score medio) 9 (6, 12) 9 (6, 12) 0.575 9.5 (7, 13,3) 0.137 8 (6, 13) 0.709 SIRS (score medio) 2 (1, 2) 2 (1, 3) 0.053 2 (1, 2) 0.146 2 (1, 3) 0.126 SEWS (score medio) 2 (1, 3) 2 (1,4) 0.302 2 (1, 4) 0.429 2 (1, 4) 0.203 Drenaje torácico, n (%) 2 (2.7%) 52 (80%) 0.000 38 (100%) 0.000 90 (87.4%) 0.000 Fibrinolíticos, n (%) 0 (0%) 41 (83.7%) 0.000 35 (92.1%) 0.001 76 (87.4%) 0.001 75 4. Resultados Cultivos líquido pleural, n (%) 0 (0%) 0 (0%) - 34 (89.5%) 0.000 34 (33%) 0.000 Días de ingreso (mediana) 11 (7, 19) 13 (10, 18) 0.195 13.5 (10, 22) 0.217 13 (10, 20) 0.093 Mortalidad 30 días, n (%) 3 (4.1%) 2 (3.1%) 0.758 2 (5.3%) 0.859 4 (3.9%) 0.954 Fumador (IPA) 12 (1, 37.5) 4 (1, 37.5) 0.489 1 (1, 22.5) 0.372 16 (1, 30) 0.458 Alcohol 6 (8.1%) 14 (21.5%) 0.024 9 (23.7) 0.04 23 (22.3%) 0.009 EPOC 12 (16.2%) 4 (6.2%) 0.064 5 (13.2%) 0.18 9 (8.7%) 0.101 Hepatopatía crónica 4 (5.4%) 1 (1.5%) 0.222 2 (5.3%) 0.454 3 (2.9%) 0.323 Insuficiencia cardiaca 7 (9.5%) 1 (1.5%) 0.045 1 (2.6%) 0.078 2 (1.9%) 0.029 Accidente cerebrovascular 7 (9.5%) 3 (4.6%) 0.270 3 (7.9%) 0.545 6 (5.8%) 0.265 Insuficiencia renal crónica 5 (6.8%) 2 (3.1%) 0.322 4 (10.5%) 0.19 6 (5.8%) 0.678 Enfermedad reumática 4 (5.4%) 2 (3.1%) 0.500 2 (5.3%) 0.78 4 (3.9%) 0.448 Diabetes mellitus 15 (20.3%) 9 (13.8%) 0.375 6 (15.8%) 0.637 15 (14.6%) 0.289 Tiempo <30 días >30 días 71 (95.9%) 3 (4.1%) 62 (95.4%) 3 (4.6%) 0.871 31 (81.6%) 7 (18.4%) 0.013 93 (90.3%) 10 (9.7%) 0.128 Fiebre 46 (62.2%) 49 (75.4%) 0.094 22 (57.9%) 0.125 71 (68.9%) 0.218 Tratamiento antibiótico previo No ó 1 día ≥2 días 60 (81.1%) 14 (18.9%) 48 (73.8%) 17 (26.2%) 0.371 31 (81.6%) 7 (18.4%) 0.511 79 (76.7%) 24 (23.3%) 0.484 Septos libres 11 (3%) 17 (50%) 0.000 24 (80%) 0.000 41 (64.1%) 0.000 Tabiques 2 (6.1%) 17 (47.2%) 0.000 18 (60%) 0.000 35 (53.0%) 0.000 Ingreso en UCI 9 (12.2%) 5 (7.7%) 0.368 3 (7.9%) 0.861 8 (7.8%) 0.481 APACHE II, Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II; CURB65, confusión de inicio reciente, urea <7 mmol/L, frecuencia respiratoria ≥30 respiraciones/minuto, tensión arterial sistólica <90 mm Hg y/o tensión arterial diastólica ≤60 mm Hg y edad ≥65 años; DP, derrame pleural; LDH, lactato deshidrogenasa; IL-6, interleuquina 6; PCR, proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; SEWS, Standardised Early Warning Score; SIRS, Systemic Inflammatory Response Syndrome; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; UCI, Unidad de cuidados intensivos *entre derrames pleurales infecciosos no complicados y complicados; **entre los tres tipos de derrames pleurales infecciosos; ***entre los derrames pleurales infecciosos no complicados y complicados/empiemas 4. 2. Microbiología El cultivo del LP fue positivo en 34/177 pacientes (19.2%). El grupo de Streptococcus milleri (Streptococcus intermedius, constellatus y mitis) fue el que se cultivó con mayor frecuencia (13 pacientes; 7.3%), seguido del Streptococcus pneumoniae (5 pacientes; 2.8%), Streptococcus oralis (4 casos; 2.3%), otros Derrame pleural paraneumónico 76 tipos de Streptococcus (viridans, beta-hemolítico grupo C y especies) (3; 1.7%), Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomona aeruginosa (2 casos cada uno; 1.1%), Nocardia, Fusobacterium nucleatum y Parvimonas micra (1 caso cada uno; 0.6%) (ver Figura 22). Hay que tener en cuenta que 50 pacientes (28.2%) habían recibido tratamiento antibiótico antes de realizar la toracocentesis. Figura 22. Microbiología de los derrames pleurales infecciosos complicados/empiemas (%). En la Figura 23 se muestra la distribución de las concentraciones de las principales variables en los DPIs no complicados, complicados y empiemas. En la Figura 24 se observa la distribución de las concentraciones de las principales variables en los DPIs no complicados y complicados/empiemas. 77 4. Resultados Figura 23. Distribución de las concentraciones del número de leucocitos, segmentados (%), pH, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en líquido pleural en los derrames pleurales infecciosos no complicados, complicados y empiemas. La caja central representa los valores de los cuartiles inferior y superior (percentiles 25-75). La línea horizontal dentro de la caja representa la mediana. Una línea se extiende desde el valor mínimo al máximo. Los valores extremos se muestran como puntos separados. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCT, procalcitonina; PCR, proteína C reactiva; TNF-alfa; factor de necrosis tumoral alfa Derrame pleural paraneumónico 78 Figura 24. Distribución de las concentraciones del número de leucocitos, segmentados (%), pH, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en líquido pleural en los derrames pleurales infecciosos no complicados y complicados/empiemas. La caja central representa los valores de los cuartiles inferior y superior (percentiles 25-75). La línea horizontal dentro de la caja representa la mediana. Una línea se extiende desde el valor mínimo al máximo. Los valores extremos se muestran como puntos separados. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCT, procalcitonina; PCR, proteína C reactiva; TNF-alfa; factor de necrosis tumoral alfa En la Tabla 17 se muestra la rentabilidad de cada parámetro (sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de verosimilitud positiva y negativa y ABC) para diferenciar los DPIs no complicados de los complicados. Los parámetros que mejor ABC mostraron para su diferen- 79 4. Resultados ciación fueron la LDH en LP (0.954), IL-6 LP (0.9), pH (0.893) y porcentaje de segmentados (0.847). Tabla 17. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo y ABC, para diferenciar los derrames pleurales infecciosos no complicados de los complicados. Parámetro Cutoff ABC S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) RVP RVN Leucocitos LP 12690 cél/µL 0.463 (0.361, 0.565) 20.3 95.8 81.2 57.5 4.87 0.83 Segmentados 60% 0.847 (0.78, 0.915) 77.7 82.6 80.3 80.2 4.47 0.26 pH LP 7.35 0.893 (0.838, 0.948) 80.5 81.2 82.8 78.7 4.29 0.23 LDH LP 1004 UI/L 0.954 (0.918, 0.991) 84.3 100 100 88 - 0.15 PCR LP 4.8 mg/dL 0.777 (0.693, 0.86) 83.8 65.7 68.4 82.1 2.44 0.24 PCT LP 0.25 ng/mL 0.638 (0.518, 0.757) 54.3 79.5 73.5 62.5 2.65 0.57 IL-6 LP 64560 pg/ mL 0.9 (0.844, 0.955) 79 92.9 90.7 83.5 11.2 0.22 TNF-α LP 24.4 pg/mL 0.746 (0.656, 0.835) 69.3 81.9 76.7 75.6 3.84 0.37 PCR S 11.8 mg/dL 0.717 (0.622, 0.811) 69 71.2 66.6 73.4 2.4 0.43 PCT S 0.15 ng/mL 0.622 (0.497, 0.747) 60 69 64.8 64.4 1.93 0.57 IL-6 S 31.7 pg/mL 0.715 (0.619, 0.81) 70 69.2 63.6 75 2,27 0.43 TNF-α S 17.2 pg/mL 0.51 (0.4, 0.62) 21.5 88.7 61.1 57.8 1.91 0.88 ABC, área bajo la curva ROC; cél, células; E, especificidad; IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato dehidrogenasa; PCR, proteína-C-reactiva; PCT, procalcitonina; RVN, razón de verosimilitud negativa; RVP, razón de verosimilitud positiva; S, sensibilidad; TNF-α, factor-alfa de necrosis tumoral; VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo En la Tabla 18 se muestra la rentabilidad de cada parámetro (sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de verosimilitud positiva y negativa y ABC) para el diagnóstico de los DPIs complicados/ empiemas. Los parámetros que mejor ABC mostraron para su diagnóstico fueron la LDH en LP (0.949), el pH (0.921), el porcentaje de segmentados (0.866) y la IL-6 en LP (0.837). Derrame pleural paraneumónico 80 Tabla 18. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo y ABC, para el diagnóstico del derrame pleural infeccioso complicado/empiema. Parámetro Cutoff ABC S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) RVP RVN Leucocitos LP 12690 cél/µL 0.545 (0.458, 0.633) 31.3 95.8 90.9 51.1 7.5 0.72 Segmentados 61% 0.866 (0.807, 0.924) 79.1 85.5 87.8 75.6 5.46 0.24 pH LP 7.35 0.921 (0.881, 0.961) 85.5 84.8 81.4 88.2 5.81 0.18 LDH LP 1004 UI/L 0.949 (0.913, 0.984) 85.6 100 100 84.1 - 0.14 PCR LP 6.7 mg/dL 0.766 (0.692, 0.839) 67.4 78.5 81 63.9 3.14 0.41 PCT LP 0.25 ng/mL 0.574 (0.467, 0.682) 48.6 79.5 79.5 48.6 2.37 0.64 IL-6 LP 64560 pg/mL 0.837 (0.772, 0.901) 73.7 92.9 93.3 72.5 10.5 0.28 TNF-α LP 25 pg/mL 0.808 (0.741, 0.875) 75.5 83.3 85.5 72.2 4.53 0.29 PCR S 11.8 mg/dL 0.745 (0.668, 0.822) 73 71.2 77.4 66.2 2.54 0.38 PCT S 0.15 ng/mL 0.663 (0.551, 0.771) 65.2 69 77.6 54.7 2.10 0.5 IL-6 S 36.9 pg/mL 0.758 (0.678, 0.838) 67.9 76.9 78.6 65.8 2.94 0.41 TNF-α S 17.6 pg/mL 0.582 (0.488, 0.676) 26.8 90.3 78.6 48.3 2.77 0.81 ABC, área bajo la curva ROC; cél, células; E, especificidad; IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; PCR, proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; RVN, razón de verosimilitud negativa; RVP, razón de verosimilitud positiva; S, sensibilidad; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo En la Figura 25 se observan las áreas bajo las curvas ROC de las principales variables para la diferenciación entre DPIs no complicados y complicados y en la Figura 26 las áreas bajo las curvas ROC para el diagnóstico de los DPIs complicados/empiemas. 81 4. Resultados Figura 25. Áreas bajo las curvas ROC del número de leucocitos, segmentados (%), pH, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en líquido pleural para diferenciar los derrames pleurales infecciosos no complicados de los complicados. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCT, procalcitonina; PCR, proteína C reactiva; TNF-alfa; factor de necrosis tumoral alfa Derrame pleural paraneumónico 82 Figura 26. Áreas bajo las curvas ROC del número de leucocitos, segmentados (%), pH, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en líquido pleural para el diagnóstico de los derrames pleurales infecciosos complicados/empiemas. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCT, procalcitonina; PCR, proteína C reactiva; TNF-alfa; factor de necrosis tumoral alfa 83 4. Resultados Se utilizó un análisis de regresión logística para diferenciar, por una parte, los DPIs no complicados de los complicados y, por otra, los no complicados de los complicados/empiemas. Para ambas diferenciaciones los modelos incluyeron tres variables: pH, LDH LP e IL-6 LP. Los coeficientes obtenidos en el análisis de regresión para el modelo evaluado para la diferenciación entre los DPIs no complicados y complicados se presenta en la Tabla 19. La capacidad de discriminación que se obtuvo fue ABC 0.986. El ABC corregida por bootstrap fue ligeramente inferior al ABC aparente (0.943), lo que no refleja ningún optimismo. Los coeficientes obtenidos en el análisis de regresión para el modelo evaluado para la diferenciación entre los DPIs no complicados y complicados/ empiemas se presenta en la Tabla 20. La capacidad de discriminación que se obtuvo fue ABC 0.9783, significativamente mejor que la de cualquiera de las variables individuales que lo componen (p <0.001). El ABC corregida por bootstrap fue ligeramente inferior al ABC aparente (0.9757), lo que tampoco refleja ningún optimismo. Este modelo clasifica correctamente al 96% de los derrames [170/177: 72/74 (97.3%) de los no complicados y 98/103 (95.1%) de los complicados/empiemas. Tabla 19. Modelo de regresión logística para diferenciar entre derrame pleural infeccioso no complicado y complicado. Coeficientes (EE) pOR (IC 95%) Intercepto 69.53 (33.41) 0.037 pH -14.46 (5.04) 0.004 5.23*10-7 (2.66*10-11, 0.010) LDH LP (UI/L) (log10) 8.86 (2.24) 0.000 7068.47 (86.747, 575961.4) IL-6 LP (pg/mL) *103 (log10) 2.46 (1.00) 0.013 11.75 (1.65, 83.42) EE, error estándar; OR, odds ratio; IC, intervalos de confianza R2=0.884, Brier=0.048, ABC=0.986 (0.972, 0.999) Derrame pleural paraneumónico 90 Tabla 25. Falsos positivos y falsos negativos del modelo estudiado para la diferenciación de los derrames pleurales infecciosos no complicados de los complicados a diferentes porcentajes de probabilidades. Probabilidad (%) Modelo 1 Falsos positivos Falsos negativos 10 15 0 20 9 3 30 8 3 40 6 4 50 5 5 60 2 5 70 1 7 80 1 10 90 0 14 99 0 21 Tabla 26. Falsos positivos y falsos negativos del modelo estudiado para el diagnóstico de los derrames pleurales infecciosos complicados/empiemas a diferentes porcentajes de probabilidades. Probabilidad (%) Modelo 1 Falsos positivos Falsos negativos 10 16 1 20 11 3 30 9 3 40 6 5 50 3 5 60 2 5 70 1 6 80 0 11 90 0 16 99 0 24 Se diseñaron dos calculadoras en formato Excel para calcular la probabilidad de que el DPI sea complicado (Figura 33), o complicado/empiemas (Figura 34), facilitando su aplicación en la practica clínica diaria. 91 4. Resultados Figura 33. Regla de clasificación para el diagnóstico del derrame pleural complicado. Figura 34. Regla de clasificación para el diagnóstico del derrame pleural infeciosos complicados/empiema. En la Figura 35 se observa la distribución de los valores del pH, IL-6 y LDH en LP, según el DPI sea no complicado (líneas negras) o complicado (líneas rojas), así como sus puntos de corte óptimos. Figura 35. Distribución de los valores del pH (35A), IL-6 (35B) y LDH en LP (35C), según el derrame pleural infeccioso sea no complicado (líneas negras) o complicado (líneas rojas), así como sus puntos de corte óptimos. Derrame pleural paraneumónico 92 En la Figura 36 se observa la distribución de los valores del pH, IL-6 y LDH en LP, según el DPI sea no complicado (líneas negras) o complicado/empiema (líneas rojas), así como sus puntos de corte óptimos. Figura 36. Distribución de los valores del pH (36A), IL-6 (36B) y LDH en LP (36C), según el derrame pleural infeccioso sea no complicado (líneas negras) o complicado/empiema (líneas rojas), así como sus puntos de corte óptimos. Con los parámetros seleccionados para la construcción del modelo para la diferenciación entre DPIs no complicados y complicados, se construyó una gráfica tridimensional que muestra la relación entre los valores en LP del pH, LDH e IL-6 (Figura 37). Los DPIs no complicados, en círculos negros, se agrupan mayoritariamente en la zona de la gráfica que ocupan los casos con valores más bajos de LDH e IL-6 y más elevados de pH. 93 4. Resultados Figura 37. A través de una gráfica tridimensional se muestra la relación entre las variables seleccionadas (pH, LDH LP e IL-6 en líquido pleural) en la construcción del modelo para la diferenciación entre los derrames pleurales infecciosos no complicados y complicados. Las figuras 37A, 37B y 37C muestran distintos ángulos para permitir una mejor apreciación de diferentes aspectos. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa Los puntos rojos corresponden a las derrames complicadas/empiemas, y los puntos negros a los no complicados. Con los parámetros seleccionados para la construcción del modelo para el diagnóstico de los DPIs complicados/empiemas, se construyó una gráfica Figura37A Figura37B Figura37C Derrame pleural paraneumónico 94 tridimensional que muestra la relación entre los valores en LP del pH, LDH e IL-6 (Figura 38). Como en el caso anterior, los DPIs no complicados, en círculos negros, se agrupan mayoritariamente en la zona de la gráfica que ocupan los casos con valores más bajos de LDH e IL-6 y más elevados de pH. Figura 38. A través de una gráfica tridimensional se muestra la relación entre las variables seleccionadas (pH, LDH LP e IL-6 en líquido pleural) en la construcción del modelo para el diagnóstico del derrame pleural infeccioso complicado/empiema. Las figuras 38A, 38B y 38C muestran distintos ángulos para permitir una mejor apreciación de diferentes aspectos. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa Los puntos rojos corresponden a las derrames complicadas/empiemas, y los puntos negros a los no complicados. Figura38A Figura38B Figura38C 95 4. Resultados En la Tabla 27 se muestran las características de los DPIs subdivididos en los que no necesitaron drenaje y los que sí. Los valores de leucocitos, porcentaje de segmentados, LDH, PCR, IL-6 y TNF-α en LP fueron significativamente más elevados en los que necesitaron drenaje. En el caso del pH en líquido pleural fue significativamente menor en este grupo. También hubo diferencias significativas en el tamaño del DP y en la positividad del cultivo en el LP (ambos mayores en los que necesitaron drenaje). Por el contrario, no se observaron diferencias entre ambos grupos en la PCT, CURB65, PSI, tiempo de evolución del DP, ingreso en UCI, o mortalidad a los 30 días. Tabla 27. Características basales de los pacientes con un derrame pleural infeccioso, de acuerdo a si se les realizó drenaje torácico. No Drenaje Drenaje p n 85 92 Edad, años 67 (51, 81) 59 (50, 77) <0.001 Leucocitos 4400 (1910, 8465) 3400 (1170, 20000) <0.001 Segmentados 39 (20, 56) 78 (67, 87) <0.001 pH 7.40 (7.36, 7.46) 7.05 (6.50, 7.25) <0.001 LDH LP 431 (275, 714) 1964 (1091, 5019) <0.001 PCR LP 4.13 (2.42, 7.20) 9.40 (5.60, 14.51) <0.001 PCT LP 0.16 (0.11, 0.25) 0.22 (0.08, 0.38) 0.540 IL-6 LP 12764 (2880, 43417) 124100 (90082, 234121) <0.001 TNF-α 17.70 (12.45, 24.50) 46.40 (25.20, 104.50) <0.001 CURB 65 1 2 3 44 (53%) 31 (37%) 8 (10%) 56 (61%) 32 (35%) 4 (4%) 0.311 PSI I II III IV V 10 (12%) 15 (18%) 20 (24%) 33 (40%) 5 (6%) 9 (10%) 20 (22%) 29 (32%) 26 (28%) 8 (9%) 0.479 Tamaño <1/3 >1/3 y <2/3 >2/3 63 (74%) 19 (22%) 3 (4%) 20 (22%) 60 (65%) 12 (13%) <0.001 Tiempo <72 h >72 h 81 (95%) 4 (5%) 83 (90%) 9 (10%) 0.314 Cultivo 0 (0%) 34 (37 %) <0.001 UCI 9 (11%) 8 (9%) 0.843 Mortalidad 30 días 3 (4%) 4 (4%) 1.000 CURB65, confusión de inicio reciente, urea <7 mmol/L, frecuencia respiratoria ≥30 respiraciones/minuto, tensión arterial sistólica <90 mmHg y/o tensión arterial diastólica ≤60 mmHg y edad ≥65 años; LDH, lactato deshidrogenasa; IL-6, interleuquina 6; PCR, proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; PSI, índice de severidad de las neumonías; TNF- α, factor de necrosis tumoral alfa; UCI, unidad de cuidados intensivos Derrame pleural paraneumónico 96 En la Figura 39 se muestra la distribución de las concentraciones de las principales variables en los DPIs de acuerdo a si se les colocó un drenaje torácico o no. Figura 39. Distribución de las concentraciones del número de leucocitos, segmentados (%), pH, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en líquido pleural en los derrames pleurales infecciosos de acuerdo a si se les colocó un drenaje torácico. La caja central representa los valores de los cuartiles inferior y superior (percentiles 25-75). La línea horizontal dentro de la caja representa la mediana. Una línea se extiende desde el valor mínimo al máximo. Los valores extremos se muestran como puntos separados IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCT, procalcitonina; PCR, proteína C reactiva; TNF-alfa; factor de necrosis tumoral alfa 97 4. Resultados En la Tabla 28 se muestra la rentabilidad de cada parámetro (sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de verosimilitud positiva y negativa y ABC) para diferenciar los DPIs que no se drenaron de los que sí. Los parámetros que mejor ABC mostraron para su diferenciación fueron el pH (0.922), la LDH en LP (0.877), el porcentaje de segmentados (0.866) y la IL-6 LP (0.841). Tabla 28. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo y ABC, para diferenciar los derrames pleurales infecciosos según necesitasen drenaje torácico o no. Parámetro Cutoff ABC S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) RVP RVN Leucocitos LP 1747 cél/µL 0.512 (0.39, 0.58) 27.05 97.5 92.0 56.6 11.2 0.74 Segmentados 60% 0.866 (0.80, 0.92) 86.4 79.7 81.3 85.1 4.26 0.17 pH LP 7.29 0.922 (0.88, 0.86) 92.8 84.7 85.6 92.3 6.06 0.08 LDH LP 1004 UI/L 0.877 (0.82, 0.93) 81.4 84.7 84.3 81.8 5.32 0.21 PCR LP 5.67 mg/dL 0.747 (0.67, 0.82) 75.0 69.1 71.6 72.7 2.43 0.36 PCT LP 0.25 ng/mL 0.546 (0.44, 0.65) 46.9 74.0 70.4 51.4 1.80 0.71 IL-6 LP 96370 pg/ mL 0.841 (0.77, 0.90) 73.8 92.7 91.2 77.6 10.8 0.28 TNF-α LP 27.20 pg/mL 0.791 (0.72, 0.86) 72.3 80.7 78.9 74.4 3.75 0.34 ABC, área bajo la curva ROC; cél, células; E, especificidad; IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato dehidrogenasa; PCR, proteína C reactiva; PCT, procalcitonina; RVN, razón de verosimilitud negativa; RVP, razón de verosimilitud positiva; S, sensibilidad; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo En la Figura 40 se observan las áreas bajo las curvas ROC de las principales variables para la diferenciación de los DPIs según hayan recibido tratamien- to con drenaje torácico o no. Derrame pleural paraneumónico 98 Figura 40. Áreas bajo las curvas ROC del número de leucocitos, segmentados (%), pH, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa en líquido pleural para los DPIs según hayan recibido tratamiento con drenaje torácico o no. IL-6, interleuquina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP, líquido pleural; PCT, procalcitonina; PCR, proteína C reactiva; TNF-alfa; factor de necrosis tumoral alfa 99 4. Resultados Se utilizó un análisis de regresión logística para diferenciar, por una parte, los DPIs que no se drenaron y los que sí. Para esta diferenciación el modelo incluyó dos variables: pH e IL-6 LP. Los coeficientes obtenidos en el análisis de regresión para el modelo evaluado para esta diferenciación se presenta en la Tabla 29. La capacidad de discriminación que se obtuvo fue ABC 0.952. El ABC corregida por bootstrap fue ligeramente inferior al ABC aparente (0.947), lo que no refleja ningún optimismo. Tabla 29. Modelo de regresión logística para diferenciar entre derrame pleural infeccioso que va a necesitar drenaje torácico de los que no. Coeficientes (EE) pOR (IC 95%) Intercepto 89.70 (20.42) 0.000 pH -13.26 (2.82) 0.000 1,80*10-6 (7*10-9, 4*10-4) IL-6 LP (pg/mL) *103 (log10) 1.53 (0.39) 0.000 4.62 (2.1, 9.9) EE, error estándar; OR, odds ratio; IC, intervalos de confianza R2=0.76, Brier=0.084, ABC=0.952 (0.921, 0.982) La curva ROC para diferenciar los DPIs que necesitaron drenaje torácico de los que no con el modelo construido se muestra en la Figura 41 y la gráfica de calibración en la Figura 42 con una buena concordancia entre la probabilidad estimada y la frecuencia observada. Figura 41. Área bajo la curva ROC del modelo construido para diferenciar los derrames pleurales infecciosos que necesitaron drenaje torácico de los que no. 107 5. Discusión El presente estudio demuestra que algunos de los parámetros inflamatorios del LP (especialmente la PCR y la IL-6), bien de forma individual o formando parte de diferentes modelos predictivos, tienen un buen valor discriminativo para predecir un DPI. Todos los modelos utilizados mejoran la capacidad de discriminación de los DPIs en comparación con cualquiera de los marcadores utilizados por separado. Las variables incluidas en estos modelos predictivos varían dependiendo de si lo que se pretende es diferenciar los DPIs del resto de etiologías, si se quiere identificar los DPIs complicados/empiemas o si, por el contrario, se quiere predecir si un DPI debe drenarse. Así, para los primeros, los modelos predictivos incluyen el número de leucocitos, el porcentaje de segmentados, la PCR y la IL-6, para los segundos las variables incluidas son el pH, la LDH y la IL-6, mientras que, para los últimos, las variables utilizadas son el pH y la IL-6 LP. El diagnóstico de un DPI tiene ciertas limitaciones ya que, en ocasiones, la sintomatología no es la habitual y no hay evidencia de consolidación en la radiografía de tórax(4); los hemocultivos solamente son positivos en el 14% de los casos(26); el cultivo del LP es negativo en más del 40% de las muestras(5) y, en determinados casos, los gérmenes responsables son muy poco habituales y requieren de técnicas de microbiología molecular para su identificación(26). Por otra parte, el análisis del LP puede variar en cada una de las fases evolutivas de la infección, dependiendo de los cambios fisiopatológicos que tienen lugar en el espacio pleural en cada una de ellas. Así, durante la fase exudativa el LP es un exudado de aspecto seroso, con predominio de polimorfonucleares, sin datos bioquímicos relevantes, cultivo negativo y no hay datos clínicos ni radiológicos que identifiquen a los pacientes que pueden desarrollar un DPI complicado/ empiema. Como estos últimos son fácilmente identificables por su aspecto, la dificultad radica en detectar, lo antes posible, qué pacientes con un DPI no purulento pueden evolucionar hacia un DPI complicado. El pH, la glucosa y la LDH en LP son importantes marcadores bioquímicos para el diagnóstico de IP utilizados desde la década de los 80 del siglo pasado, pero su labor fundamental estriba en diferenciar los DPIs complicados/empiemas, más que la totalidad de las IPs. En los últimos años se han evaluado un gran número de Derrame pleural paraneumónico 108 biomarcadores potencialmente útiles, que van desde citoquinas(67, 72, 74, 75, 77, 143) hasta marcadores inflamatorios (PCT, PCR)(62-70) y proteínas relacionadas con bacterias (p. ej., proteína de unión a lipopolisacáridos)(63). Hasta la fecha, ningún parámetro ha demostrado tener una gran rentabilidad para el diagnóstico de IP. Es significativo que los expertos consideran poco probable que un único biomarcador, sin datos clínicos, radiológicos ni bacteriológicos, pueda diagnosticar la IP con suficiente precisión como para reemplazar la práctica actual(85). Debido a ello y al buen valor discriminativo obtenido con modelos predictivos para predecir un DP neoplásico, se planteó la realización de esta tesis con el fin de valorar la capacidad discriminativa de una combinación de marcadores inflamatorios del LP para predecir IP. Para la predicción de los resultados se ha considerado la presencia o ausencia de DP de etiología infecciosa en el primer caso, de DPI complicado/ empiema en el segundo y la necesidad de DT en el último. En este contexto, el modelo de regresión logística es la técnica estadística más utilizada para los resultados médicos binarios(138). Al desarrollar un modelo de predicción, se debe cuantificar cuán buenas son las predicciones del modelo (rendimiento del modelo); para este propósito, se evaluaron la calibración, la discriminación y la precisión diagnóstica. Debido al interés en la validez de las predicciones para futuros pacientes, se llevó a cabo un remuestreo de rutina (bootstrap) para corregir el sobreajuste y cuantificar el optimismo. Los resultados obtenidos no mostraron ajuste excesivo al estimar los índices de discriminación(138). Las variables que de forma individual mejor discriminaron los DPIs del resto fueron la PCR (ABC 0.845; sensibilidad 74.5%; especificidad 82% para un punto de corte de 3.44 mg/dL), el porcentaje de segmentados (ABC 0.836; sensibilidad 71.9%; especificidad 84.6% para un punto de corte del 41%), la IL-6 (ABC 0.763; sensibilidad 67%; especificidad 80% para un punto de corte de 18091 pg/mL) y el número de leucocitos (ABC 0.748; sensibilidad 55.4%; especificidad 84.7% para un punto de corte de 3380 células/µL) (Tabla 9). Los resultados hallados con la PCR son similares a los encontrados por otros autores (sensibilidad 49-88%; especificidad 67-93%; ABC 0.75-0.85)(62-66) (Tabla 109 5. Discusión 4). El porcentaje de neutrófilos en LP es un parámetro que habitualmente se utiliza para llevar a cabo esta diferenciación. Sin embargo, como se ha demostrado recientemente, solamente el 57% de los DPIs tienen más de un 50% de segmentados. Esto es debido a que factores como el momento de la evolución en que se realiza la toracocentesis y la toma previa de antibióticos, pueden influir en el resultado(54). Por tanto, aunque bastante específico, no parece un parámetro sensible, por lo que no se puede descartar IP ante un porcentaje bajo de segmentados. La IL-6 es un mediador inmune que actúa como factor de diferenciación de las células B y como factor de activación de las células T. Los niveles de IL-6 pueden ser más altos en LP que en sangre, pero no se ha demostrado una correlación. Los niveles séricos de IL-6 se pueden elevar en sepsis, enfermedad autoinmune, linfoma, SIDA, cirrosis hepática y en pacientes trasplantados con rechazo. Se ha utilizado en contadas ocasiones para diagnosticar los DPIs. En un estudio previo publicado por el grupo de investigación al que pertenece la doctoranda, la sensibilidad fue del 38% y la especificidad del 97% con un ABC de 0.70(74). Aunque el ABC del presente estudio es ligeramente mejor que el ABC del estudio previo (0.763 vs. 0.700), lo especialmente relevante son las diferencias halladas en la sensibilidad y especificidad de ambos estudios (sensibilidad 67% vs. 38%; especificidad 80% vs. 97%). Esto podría atribuirse a los distintos puntos de corte elegidos en cada uno de ellos (18091 pg/mL vs. 73 pg/mL). Como se sugirió en estudios previos(64-66), el poder de la discriminación de PCT para IP fue deficiente (ABC 0.65); por lo tanto, la PCT no es un marcador útil para DPIs. Con las variables que de forma individual presentaban una mayor capacidad de discriminación, medida a través del área bajo la curva ROC (Tabla 9), se construyeron dos modelos predictivos para identificar los DPIs. El Modelo 1, pensado para aquellos centros con más limitaciones a la hora de determinar parámetros bioquímicos muy específicos, utiliza las variables: número de leucocitos, porcentaje de segmentados y valores de PCR en LP. Las probabilidades de que el DP sea infeccioso aumentan cuanto mayores sean los valores de todos ellos. La variable con mayor capacidad discriminante fue la PCR, de tal forma que la probabilidad de que un DP sea infeccioso, aumenta a medida Derrame pleural paraneumónico 110 que lo hacen sus valores en LP (odds ratio de 1.39 para valores de 0.5 mg/dL y 72.16 para niveles de 25 mg/dL, tomando como valor de referencia 0.003 mg/ dL) (Tabla 10). Este modelo clasifica correctamente al 88.2% de los pacientes [160/177 (90.4%) de los DPIs y 463/529 (87.5%) de los no DPIs], con un buen valor discriminatorio para el ABC [0.896 (0.867, 0.925)], superior a la de cualquiera de las variables individuales que lo componen. El Modelo 2, pensado para los hospitales con capacidad para determinar parámetros bioquímicos más específicos, incluye, además de los tres anteriormente mencionados, la IL-6. En este modelo, las variables con más capacidad discriminante fueron la PCR con una odds ratio que, como en el caso anterior, aumenta a medida que los hacen los valores de PCR en LP, y la IL-6. La odds ratio de la IL-6 LP también aumenta de forma similar a lo que lo hace la PCR, a medida que se elevan sus valores (Tabla 10). Este modelo clasifica correctamente al 89.2% de los pacientes [153/177 (86.4%) de los DPIs y 477/529 (90.2%) de los no DPIs], con un excelente valor discriminatorio para el área bajo la curva ROC [0.909 (0.882, 0.937)]. Al añadir la covariable IL-6 (Modelo 2) se halló una asociación estadísticamente significativa con el riesgo de IP (p = 0.001778). Sin embargo, el incremento en las ABCs no parece ser clínicamente relevante (ABC 0.896 para el Modelo 1 y 0.909 para el Modelo 2). En la práctica clínica, esto significa que la determinación de IL-6 no estaría justificada para identificar las IPs. Además, el Modelo 1 tiene mayor sensibilidad y menor especificidad que el Modelo 2 (90.4% vs. 87.5% y 87.5% vs. 90.2% respectivamente) cuando se utiliza el índice de Youden para elegir el punto óptimo de corte para diagnosticar IP. Una vez corregidas por bootstrap, las ABCs de ambos modelos fueron ligeramente inferiores a las ABCs aparentes (0.894 para el Modelo 1 y 0.899 para el Modelo 2) lo que refleja que no hay sobreoptimismo en la estimación. Es llamativo el hecho de que para diferenciar los DPIs del resto, ninguno de los dos modelos elige variables como el pH, la glucosa y la LDH. La explicación habría que buscarla en que en los DPIs no complicados, es decir, en aquellos derrames que se encuentran en la fase exudativa, estos parámetros presentan unos valores en LP similares a los de cualquier exudado de otra etio- 111 5. Discusión logía y no será hasta fases evolutivas más tardías en las que se encuentren alterados. Como se puede observar en las gráficas de calibración de ambos modelos (Figura 19A y Figura 19B) la concordancia entre las probabilidades predichas y las frecuencias observadas fue excelente, lo que demuestra la solidez de ambos modelos. La Figura 20 muestra los nomogramas correspondientes a ambos modelos (Figura 20A el Modelo 1 y Figura 20B el Modelo 2) que son formas de representación del peso de cada una de las variables seleccionadas, así como de estimar la probabilidad de que un DP sea infeccioso (parte inferior de la figura). No todas las variables tienen la misma capacidad discriminativa. El peso de cada una de ellas en cada uno de los modelos se muestra en las Tabla 11 (Modelo 1) y Tabla 12 (Modelo 2). En razón de los puntos obtenidos con cada una de las variables se obtiene una puntuación global, en virtud de la cual se obtiene la probabilidad de que un DP sea de origen infeccioso. Para cada probabilidad predicha se obtienen unas determinadas sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo y razones de verosimilitud positiva y negativa para cada uno de los modelos estudiados (Tabla 13 y Tabla 14). Además de tener en cuenta aspectos clínicos, como el estado previo del paciente, el clínico debe saber cuáles son las posibilidades de error a la hora de establecer el diagnostico de IP (falsos positivos y negativos para cada probabilidad predicha de ambos modelos; Tabla 15) y qué error en la tasa de falsos positivos y falsos negativos está dispuesto a asumir. Los DPIs complicados y los empiemas son complicaciones relevantes de las neumonías ya que necesitan tratamientos prolongados, drenaje torácico y, en ocasiones, fibrinolíticos y manejo quirúrgico, conduciendo todo ello a prolongar la estancia hospitalaria y una mayor morbimortalidad. Lo verdaderamente relevante en un DPI es poder predecir, lo antes posible, qué pacientes con un DPI no purulento pueden evolucionar hacia un DPI complicado. Derrame pleural paraneumónico 112 Las variables que de forma individual mejor discriminaron los DPIs no complicados de los complicados fueron la LDH en LP (ABC 0.954; sensibilidad 84.3%; especificidad 100% para un punto de corte de 1004 UI/L), la IL-6 LP (ABC 0.90; sensibilidad 79%; especificidad 92.9% para un punto de corte de 64560 pg/mL), el pH (ABC 0.893; sensibilidad 80.5%; especificidad 81.2% para un punto de corte de 7.36), el porcentaje de segmentados (ABC 0.847; sensibilidad 77.7%; especificidad 82.6% para un punto de corte del 60%) y la PCR en LP (ABC 0.777; sensibilidad 83.8%; especificidad 65.7% para un punto de corte de 4.8 mg/dL) (Tabla 17). En general, las variables individuales discriminan mejor ambos tipos de DPIs que las utilizadas para diferenciar entre DPIs y el resto. Los valores de la LDH, IL-6, porcentaje de segmentados y PCR aumentan significativamente a medida que lo hace la complejidad del derrame y disminuyen para el pH en LP. Hasta la fecha, la IL-6 en LP nunca se ha utilizado para diferenciar DPIs no complicados de los complicados (solamente entre DPI y el resto de derrames) (74), por lo que será necesario llevar a cabo más estudios para confirmar estos resultados. Los resultados hallados con la PCR son similares a los encontrados por otros autores: ABC 0.67-0.81; con la sensibilidad en el rango alto (47-84%) y la especificidad en el bajo (65-88%)(62, 64-69) (Tabla 4), probablemente debido a que el punto de corte elegido en el presente estudio (4.8 mg/dL) es más bajo que los que han utilizado otros autores (rango 78.5-200 mg/L) (Tabla 4). Mediante un análisis de regresión logística se trató de diferenciar los DPIs no complicados de los complicados y, por otra, los no complicados de los complicados/empiemas. Para ambas diferenciaciones se han utilizado aquellas variables que, de forma individual, presentaron mejor ABC: pH, LDH LP e IL-6 LP. La capacidad de discriminación que se obtuvo para ambos fue excelente [ABC 0.986 para los primeros y 0.9783 para los segundos], ambas superiores a las de cualquier variable tomada de forma individual. Las ABCs corregidas por bootstrap son ligeramente inferiores (0.943 y 0.9757, respectivamente), lo que no refleja ningún optimismo y la concordancia entre las probabilidades estimadas y las frecuencias observadas son buenas en ambos casos (Figura 28 113 5. Discusión y 30). El modelo utilizado para diferenciar los DPIs no complicados de los complicados clasifica correctamente al 95.4% (124/130) de los derrames [68/69 (98.6%) de los no complicados y 56/61 (91.8%) de los complicados]. También el modelo utilizado para diferenciar los DPIs no complicados de los complicados/empiemas tiene una excelente capacidad discriminante ya que clasifica correctamente al 94.5% (150/159) de los derrames [67/69 (97.1%) de los no complicados y 83/90 (92.2%) de los complicados/empiemas]. Como se ha mencionado anteriormente, no todas las variables incluidas en el análisis de regresión logística tienen la misma capacidad discriminativa. Los nomogramas representan gráficamente el peso de cada una de las variables seleccionadas (Figura 31 y Figura 32). De acuerdo al total de puntos obtenido con cada una de las variables, que depende del valor en el LP de cada una de ellas, se obtiene una determinada probabilidad de que el DPI sea complicado (Tabla 21) o empiema (Tabla 22). De acuerdo a esa probabilidad predicha se puede calcular la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo y razones de verosimilitud positiva y negativa para distintos puntos de corte (Tabla 23 y Tabla 24). Parece que en ambos casos el mejor punto de corte estaría en una probabilidad del 60% (suma más alta de la sensibilidad y especificidad obtenidas), donde también se obtiene el menor número de falsos negativos y positivos (Tabla 25 y Tabla 26), aspecto relevante para el clínico ya que debe saber cuáles son las posibilidades de error a la hora de establecer el diagnóstico de DPI complicado o de empiema y cuál está dispuesto a asumir. Chalmers et al.(11) demostraron la incapacidad de las escalas de gravedad de las neumonías para predecir el desarrollo de un DPI complicado/empiema. En el presente estudio se comparan las características de los pacientes con un DPI no complicado frente a los DPIs complicados, los empiemas y la suma de estos dos últimos grupos, en lo que a las escalas CURB-65 y PSI(41, 42) se refiere. Los resultados obtenidos confirman los hallazgos de estos autores(11) ya que no se encontraron diferencias significativas entre clases en las escalas de gravedad de las neumonías y la gravedad del DPI (Tabla 16). Tampoco los pa- Derrame pleural paraneumónico 114 cientes con empiemas o DPIs complicados tenían scores genéricos de sepsis (APACHE II, SEWS y SIRS) más elevados que los que presentaban un DPI no complicado (Tabla 16). Por lo tanto, la presencia de un DP en un paciente con una escala de gravedad de neumonías alta o con un score de sepsis elevado no significa que el DP sea complicado/empiema. Como parece evidente, el grupo de pacientes con un DPI complicado, empiema, o suma de ambos, tenía derrames de mayor cuantía, con más septos y tabiques en la ecografía torácica y fue necesario recurrir en más ocasiones al DT y a los fibrinolíticos para tratarlos (Tabla 16). No obstante, estos resultados eran en cierta medida esperables ya que al estar justificado el colocar un DT en un DP de gran cuantía, con un pH en LP bajo, o la presencia de septos/tabiques en el espacio pleural, al clínico, conocer estos resultados, le condiciona la actitud terapéutica a seguir y no espera a ver qué evolución clínica tienen estos pacientes antes de tomar una decisión. En este sentido estos resultados muestran las limitaciones del pH para predecir que un DPI sea complicado/ empiema o no (Tabla 17 y Tabla 18). La mayor especificidad para esta diferenciación se obtiene con la LDH en LP (especificidad del 100% en ambos casos y sensibilidad del 84.3% y 85.6%). El tiempo de evolución del DP es un factor a tener en cuenta. Aunque no se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes cuyos síntomas empezaron de forma precoz (<72 horas entre el inicio de los síntomas y el momento en que se realizó la toracocentesis; 76.9% de los DPIs complicados, 86.8% de los empiemas y 80.6% del total de complicados/empiemas), sí que se observó un mayor porcentaje de empiemas entre los pacientes con síntomas de más de 30 días (18.4%) que en los que tenían un DPI no complicado (4.1%) (Tabla 16). Por el contrario, la insuficiencia cardíaca fue significativamente más frecuente en los pacientes con un DP no complicado que en los complicados/empiemas (9.5% vs. 1.9%; p=0.029). En teoría, un DPI no complicado no debería drenarse y sí un DPI complicado/empiema pero, en la práctica, no siempre sucede así. De los 74 DPIs no 115 5. Discusión complicados, se drenaron 2 (2.7%) y de los complicados/empiemas no se drenaron 13/103 (12.6%). Estos resultados nos obligaron a construir otro modelo predictivo para conocer qué pacientes iban a necesitar un drenaje torácico y quiénes no. Las variables que de forma individual mejor discriminaron qué DPIs debían drenarse fueron el pH LP (ABC 0.92; sensibilidad 92.8%; especificidad 84.7% para un punto de corte de 7.29), LDH LP (ABC 0.87; sensibilidad 81.4%; especificidad 84.7% para un punto de corte de 1004 UI/L), porcentaje de segmentados en LP (ABC 0.86; sensibilidad 86.4%; especificidad 79.7% para un punto de corte de 60%) e IL-6 LP (ABC 0.84; sensibilidad 73.8%; especificidad 92.7% para un punto de corte de 96370 pg/mL) (Tabla 28). En general, las variables individuales discriminan peor los DPIs que deben drenarse que las utilizadas para diferenciar entre DPIs no complicados y complicados/empiemas. A medida que aumentan los valores de las variables LDH LP, porcentaje de segmentados e IL-6 LP, mayor probabilidad de necesitar DT, al contrario de lo que sucede con el pH LP. La utilidad del pH para indicar la colocación de un DT es ampliamente conocida(144), pero no la de la IL-6 LP, que solamente se ha utilizado para diferenciar entre DPIs y el resto de etiologías(74). La predicción de qué DPIs van a necesitar un DT se llevó a cabo mediante un análisis de regresión logística. Las dos variables que el modelo ha elegido, no fueron las que individualmente presentaron mejor ABC (pH LP y LDH LP), sino que a la LDH LP la reemplazó la IL-6 LP. Esto puede deberse a que el mecanismo por el que ambas variables se alteran (disminuye una y se eleva la otra) es similar. La capacidad de discriminación obtenida fue excelente (ABC 0.952), superior a la de cualquier variable tomada de forma individual. El ABC corregida por bootstrap es ligeramente inferior (ABC 0.947) lo que no refleja ningún optimismo. De igual manera, la concordancia entre las probabilidades estimadas y las frecuencias observadas es buena (Figura 42). El modelo utilizado para identificar los DPIs que deben drenarse tiene una excelente capacidad discriminante ya que clasifica correctamente al 89.3% (158/177) de los derrames [84/92 (91.3%) de los drenados y 74/85 (87.1%) de los no drenados]. 7. Referencias bibliográficas 125 7. Referencias bibliográficas 1. Light RW. Parapneumonic effusions and empyema. In: Light RW, editor. Pleural Diseases. 6 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 179–210. 2. Ferreiro L, San Jose ME, Valdes L. Management of Parapneumonic Pleural Effusion in Adults. Arch Bronconeumol. 2015;51(12):637-46. 3. Dean NC, Griffith PP, Sorensen JS, McCauley L, Jones BE, Lee YC. Pleural Effusions at First ED Encounter Predict Worse Clinical Outcomes in Patients With Pneumonia. Chest. 2016;149(6):1509-15. 4. Davies HE, Davies RJ, Davies CW, Group BTSPDG. Management of pleural infection in adults: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax. 2010;65 Suppl 2:ii41-53. 5. Maskell NA, Davies CW, Nunn AJ, Hedley EL, Gleeson FV, Miller R, et al. U.K. Controlled trial of intrapleural streptokinase for pleural infection. N Engl J Med. 2005;352(9):865-74. 6. Finley C, Clifton J, Fitzgerald JM, Yee J. Empyema: an increasing concern in Canada. Can Respir J. 2008;15(2):85-9. 7. Desai G, Amadi W. Three years’ experience of empyema thoracis in association with HIV infection. Trop Doct. 2001;31(2):106-7. 8. Grijalva CG, Zhu Y, Nuorti JP, Griffin MR. Emergence of parapneumonic empyema in the USA. Thorax. 2011;66(8):663-8. 9. Rahman NM, Maskell NA, West A, Teoh R, Arnold A, Mackinlay C, et al. Intrapleural use of tissue plasminogen activator and DNase in pleural infection. N Engl J Med. 2011;365(6):518-26. 10. Corcoran JP, Hallifax R, Rahman NM. New therapeutic approaches to pleural infection. Curr Opin Infect Dis. 2013;26(2):196-202. Derrame pleural paraneumónico 126 11. Chalmers JD, Singanayagam A, Murray MP, Scally C, Fawzi A, Hill AT. Risk factors for complicated parapneumonic effusion and empyema on presentation to hospital with community-acquired pneumonia. Thorax. 2009;64(7):592-7. 12. Reissig A, Copetti R, Mathis G, Mempel C, Schuler A, Zechner P, et al. Lung ultrasound in the diagnosis and follow-up of community-acqui- red pneumonia: a prospective, multicenter, diagnostic accuracy study. Chest. 2012;142(4):965-72. 13. Heffner JE, Brown LK, Barbieri C, DeLeo JM. Pleural fluid chemical analysis in parapneumonic effusions. A meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(6):1700-8. 14. Givan DC, Eigen H. Common pleural effusions in children. Clin Chest Med. 1998;19(2):363-71. 15. Li ST, Tancredi DJ. Empyema hospitalizations increased in US children despite pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics. 2010;125(1):26-33. 16. Munoz-Almagro C, Selva L, Pallares R. Influence of pneumococcal vaccine on the incidence of empyema. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(4):394-8. 17. Ferguson AD, Prescott RJ, Selkon JB, Watson D, Swinburn CR. The clinical course and management of thoracic empyema. QJM. 1996;89(4):285-9. 18. Meyer CN, Rosenlund S, Nielsen J, Friis-Moller A. Bacteriological aetiology and antimicrobial treatment of pleural empyema. Scand J Infect Dis. 2011;43(3):165-9. 19. Nasreen N, Mohammed KA, Hardwick J, Van Horn RD, Sanders KL, Doerschuk CM, et al. Polar production of interleukin-8 by mesothelial cells promotes the transmesothelial migration of neutrophils: role of intercellular adhesion molecule-1. J Infect Dis. 2001;183(11):1638-45. 127 7. Referencias bibliográficas 20. McCauley L, Dean N. Pneumonia and empyema: causal, casual or unknown. J Thorac Dis. 2015;7(6):992-8. 21. Wilkosz S, Edwards LA, Bielsa S, Hyams C, Taylor A, Davies RJ, et al. Characterization of a new mouse model of empyema and the mechanisms of pleural invasion by Streptococcus pneumoniae. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;46(2):180-7. 22. Sahn SA, Reller LB, Taryle DA, Antony VB, Good JT, Jr. The contribution of leukocytes and bacteria to the low pH of empyema fluid. Am Rev Respir Dis. 1983;128(5):811-5. 23. Idell S. The pathogenesis of pleural space loculation and fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2008;14(4):310-5. 24. Idell S, Mazar A, Cines D, Kuo A, Parry G, Gawlak S, et al. Single-chain urokinase alone or complexed to its receptor in tetracycline-induced pleuritis in rabbits. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(7):920-6. 25. Bhatnagar R, Maskell NA. Treatment of complicated pleural effusions in 2013. Clin Chest Med. 2013;34(1):47-62. 26. Maskell NA, Batt S, Hedley EL, Davies CW, Gillespie SH, Davies RJ. The bacteriology of pleural infection by genetic and standard methods and its mortality significance. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(7):817- 23. 27. Whiley RA, Beighton D, Winstanley TG, Fraser HY, Hardie JM. Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, and Streptococcus anginosus (the Streptococcus milleri group): association with different body sites and clinical infections. J Clin Microbiol. 1992;30(1):243-4. 28. Lin YT, Chen TL, Siu LK, Hsu SF, Fung CP. Clinical and microbiological characteristics of community-acquired thoracic empyema or complicated Derrame pleural paraneumónico 128 parapneumonic effusion caused by Klebsiella pneumoniae in Taiwan. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(8):1003-10. 29. Chen KY, Hsueh PR, Liaw YS, Yang PC, Luh KT. A 10-year experience with bacteriology of acute thoracic empyema: emphasis on Klebsiella pneumoniae in patients with diabetes mellitus. Chest. 2000;117(6):1685-9. 30. Marks DJ, Fisk MD, Koo CY, Pavlou M, Peck L, Lee SF, et al. Thoracic empyema: a 12-year study from a UK tertiary cardiothoracic referral centre. PLoS One. 2012;7(1):e30074. 31. Porcel JM, Esquerda A, Vives M, Bielsa S. Etiology of pleural effusions: analysis of more than 3,000 consecutive thoracenteses. Arch Bronconeumol. 2014;50(5):161-5. 32. Blaschke AJ, Heyrend C, Byington CL, Obando I, Vazquez-Barba I, Doby EH, et al. Molecular analysis improves pathogen identification and epidemiologic study of pediatric parapneumonic empyema. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(4):289-94. 33. Tu CY, Chen CH. Spontaneous bacterial empyema. Curr Opin Pulm Med. 2012;18(4):355-8. 34. Hendrickson DJ, Blumberg DA, Joad JP, Jhawar S, McDonald RJ. Five-fold increase in pediatric parapneumonic empyema since introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(11):1030-2. 35. Burgos J, Lujan M, Falco V, Sanchez A, Puig M, Borrego A, et al. The spectrum of pneumococcal empyema in adults in the early 21st century. Clin Infect Dis. 2011;53(3):254-61. 36. Byington CL, Hulten KG, Ampofo K, Sheng X, Pavia AT, Blaschke AJ, et al. Molecular epidemiology of pediatric pneumococcal empyema from 2001 to 2007 in Utah. J Clin Microbiol. 2010;48(2):520-5. 129 7. Referencias bibliográficas 37. Corcoran JP, Wrightson JM, Belcher E, DeCamp MM, Feller-Kopman D, Rahman NM. Pleural infection: past, present, and future directions. Lancet Respir Med. 2015;3(7):563-77. 38. Ko SC, Chen KY, Hsueh PR, Luh KT, Yang PC. Fungal empyema thoracis: an emerging clinical entity. Chest. 2000;117(6):1672-8. 39. Lewis KL, Doherty DE, Ribes J, Seabolt JP, Bensadoun ES. Empyema caused by trichomonas. Chest. 2003;123(1):291-2. 40. Light RW, Girard WM, Jenkinson SG, George RB. Parapneumonic effusions. Am J Med. 1980;69(4):507-12. 41. Lim WS, Baudouin SV, George RC, Hill AT, Jamieson C, Le Jeune I, et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax. 2009;64 Suppl 3:iii1-55. 42. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997;336(4):243-50. 43. Falguera M, Carratala J, Bielsa S, Garcia-Vidal C, Ruiz-Gonzalez A, Chica I, et al. Predictive factors, microbiology and outcome of patients with parapneumonic effusion. Eur Respir J. 2011;38(5):1173-9. 44. Rahman NM, Kahan BC, Miller RF, Gleeson FV, Nunn AJ, Maskell NA. A clinical score (RAPID) to identify those at risk for poor outcome at presentation in patients with pleural infection. Chest. 2014;145(4):848-55. 45. Heffner JE, Klein JS, Hampson C. Diagnostic utility and clinical application of imaging for pleural space infections. Chest. 2010;137(2):467-79. 46. Kraus GJ. The split pleura sign. Radiology. 2007;243(1):297-8. Derrame pleural paraneumónico 130 47. Porcel JM, Pardina M, Aleman C, Pallisa E, Light RW, Bielsa S. Computed tomography scoring system for discriminating between parapneumonic effusions eventually drained and those cured only with antibiotics. Respirology. 2017;22(6):1199-204. 48. Svigals PZ, Chopra A, Ravenel JG, Nietert PJ, Huggins JT. The accuracy of pleural ultrasonography in diagnosing complicated parapneumonic pleural effusions. Thorax. 2017;72(1):94-5. 49. Corcoran JP. Effusions from infections: parapneumonic pleural effusion and empyema. In: Light RW, editor. Texbook of pleural diseases. 3rd ed. London: CRC Press; 2016. p. 295-330. 50. Menzies SM, Rahman NM, Wrightson JM, Davies HE, Shorten R, Gillespie SH, et al. Blood culture bottle culture of pleural fluid in pleural infection. Thorax. 2011;66(8):658-62. 51. Heffner JE, Klein JS, Hampson C. Interventional management of pleural infections. Chest. 2009;136(4):1148-59. 52. Skouras V, Awdankiewicz A, Light RW. What size parapneumonic effusions should be sampled? Thorax. 2010;65(1):91. 53. Cobas Paz A, Botana Rial M, Fernandez-Villar A. [Does decapitated parapneumonic pleurisy exist?]. Arch Bronconeumol. 2010;46(5):282-3. 54. Ferreiro L, Pereiro T, San Jose E, Toubes ME, Suarez-Antelo J, Alvarez Dobano JM, et al. Behaviour of nucleated cells in various types of pleural effusion. Rev Clin Esp. 2017;217(3):136-43. 55. Colice GL, Curtis A, Deslauriers J, Heffner J, Light R, Littenberg B, et al. Medical and surgical treatment of parapneumonic effusions : an evidence-based guideline. Chest. 2000;118(4):1158-71. 131 7. Referencias bibliográficas 56. Rahman NM, Mishra EK, Davies HE, Davies RJ, Lee YC. Clinically important factors influencing the diagnostic measurement of pleural fluid pH and glucose. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(5):483-90. 57. Pine JR, Hollman JL. Elevated pleural fluid pH in Proteus mirabilis empyema. Chest. 1983;84(1):109-11. 58. Porcel JM, Valencia H, Bielsa S. Factors influencing pleural drainage in parapneumonic effusions. Rev Clin Esp. 2016;216(7):361-6. 59. Jimenez Castro D, Diaz Nuevo G, Sueiro A, Muriel A, Perez-Rodriguez E, Light RW. Pleural fluid parameters identifying complicated parapneumonic effusions. Respiration. 2005;72(4):357-64. 60. Davies CW, Kearney SE, Gleeson FV, Davies RJ. Predictors of outcome and long-term survival in patients with pleural infection. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 1):1682-7. 61. Manuel Porcel J, Vives M, Esquerda A, Ruiz A. Usefulness of the British Thoracic Society and the American College of Chest Physicians guidelines in predicting pleural drainage of non-purulent parapneumonic effusions. Respir Med. 2006;100(5):933-7. 62. Porcel JM, Bielsa S, Esquerda A, Ruiz-Gonzalez A, Falguera M. Pleural fluid C-reactive protein contributes to the diagnosis and assessment of severity of parapneumonic effusions. Eur J Intern Med. 2012;23(5):447-50. 63. Porcel JM, Vives M, Cao G, Bielsa S, Ruiz-Gonzalez A, Martinez-Iribarren A, et al. Biomarkers of infection for the differential diagnosis of pleural effusions. Eur Respir J. 2009;34(6):1383-9. 64. San Jose ME, Valdes L, Vizcaino LH, Mora T, Pose A, Soneira E, et al. Procalcitonin, C-reactive protein, and cell counts in the diagnosis of parapneumonic pleural effusions. J Investig Med. 2010;58(8):971-6.