Aporte enteral de proteínas en el recién nacido pretérmino. Influencia en el perfil de aminoácidos y crecimiento

TESIS DE DOCTORADO APORTE ENTERAL DE PROTEÍNAS EN EL RECIÉN NACIDO PRETÉRMINO. INFLUENCIA EN EL PERFIL DE AMINOÁCIDOS Y CRECIMIENTO María Suárez Albo ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2019 DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS Aporte enteral de proteínas en el recién nacido pretérmino. Influencia en el perfil de aminoácidos y crecimiento Dña. María Suárez Albo Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) En su caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. En Santiago de Compostela, 27 de Junio de 2019 Fdo. María Suárez Albo AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR / TUTOR DE LA TESIS Aporte enteral de proteínas en el recién nacido pretérmino. Influencia en el perfil de aminoácidos y crecimiento D. José Ramón Fernández Lorenzo Dña. María Luz Couce Pico INFORMAN: Que la presente tesis, corresponde con el trabajo realizado por Dña. María Suárez Albo, bajo nuestra dirección, y a utorizamos su presentación, considerando que reúne l os r equisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC , y que como directores de ésta no incurre en las causas de abstención establecidas en Ley 40/2015. En Santiago de Compostela, 27 de Junio de 2019 Fdo. D. José Ramón Fernández Lorenzo Fdo. Dña. María Luz Couce Pico VII AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha sido gracias a la ayuda de muchas personas, de mi vida profesional por un lado, pero también de mi vida personal, espero no olvidarme de nadie… El primero de todos, deseo darle las gracias al “jefe”, el doctor Fernández Lorenzo, por haberme dado la idea inicial de este proyecto, su apoyo y ayuda durante todo este tiempo. A la doctora Mª Luz Couce, directora de este trabajo, gracias por todas las ideas y correcciones imprescindibles para poder finalizar por fin esta tesis. A la sección de Metabolopatías del Complexo Hospitalario de Santiago de Compostela, y muy especialmente a la doctora Dolores Bóveda, por su rapidez y amabilidad para enviarme todos los resultados. A mis compañeros: Ana, Marce, Luisa, Eva y Cris. Gracias por “pesar proteínas” y hacer tantos “Odimets”, pero sobre todo porque es maravilloso poder trabajar y aprender todos lo días de gente como vosotros. A todas las enfermeras de neonatología, que añadían las “proteínas de María” a la leche materna, que pesaban, medían y volvían a medir a los niños. Gracias por vuestro trabajo y paciencia. A Angel, por todo el análisis estadístico, gracias por atenderme a pesar de todo el trabajo acumulado. A la doctora Ocampo, gracias Marita, porque eres la profesional que me introdujo en el mundo de la neonatología. Sin ti no estaría haciendo una tesis en este campo. A todos mis compañeros del servicio de pediatría que de alguna manera contribuyeron a mi formación como pediatra y hacer posible este trabajo. A mis amigas. Porque me habéis acompañado siempre. Porque no sabéis la suerte que tengo de poder desconectar y reír con gente como vosotras. A Clemen, gracias por cuidar de mi familia como si fuese la tuya, nunca podré agradecértelo suficiente. A Nito y Mercedes, gracias por tratarme y cuidarme como si fuera vuestra hija. VIII A la familia Leon Suárez: Ana, Miguel, Carlota y Laurita, gracias porque sois la mejor familia que podría tener, aunque sea lejos…especialmente a Ana, que me lleva sufriendo más años que ninguno. A mi madre, porque me diste el último empujón para decidirme a ser pediatra, sin ti no estaría donde estoy, gracias porque no conozco a nadie más fuerte y por haberme educado como lo hiciste. Gracias nuevamente por cuidar de tus nietas para yo poder trabajar en mi tesis, y sobre todo para poder descansar… A mi padre, por haber tenido en mi casa el mejor ejemplo de trabajo, constancia y curiosidad. Porque no pude haber tenido a nadie mejor, y porque en estos momentos sería la persona que más orgullosa se sentiría. A mis niñas, Paula y Elena, porque sois sin duda mi mejor trabajo, porque no hay mejor recompensa posible después de horas detrás del ordenador. Me hacéis sentir la persona más afortunada del mundo. A Jorge, porque fuiste la mejor decisión de mi vida. Gracias por tu ayuda, tu apoyo y tu trabajo; porque nadie nos cuida a las tres mejor que tú. A mis padres A Jorge A Paula y Elena XVII ABREVIATURAS Aas: Aminoácidos. ACs: Acilcarnitinas. AEG: Acorde a edad gestacional. BUN: Nitrógeno ureico en sangre. DBP: Displasia broncopulmonar. ECN: Enterocolitis necrosante. EGC: Edad gestacional corregida. EIM: Errores innatos del metabolismo. FP: Fórmula de prematuro. GH: Hormona del crecimiento. IGF: Factor de crecimiento insulínico. IGFBPs: Proteínas fijadoras del factor de crecimiento insulínico. LM: Lactancia materna. LMD: Leche materna donada. LMF: Lactancia materna fortificada. MS/MS: Espectrometría de masas en tándem. PC: Perímetro craneal. PDA: Ductus arterioso persistente. RCIU: Retraso del crecimiento intrauterino. RN: Recién nacido. RNP: Recién nacido pretérmino. RNT: Recién nacido a término. ROP: Retinopatía de la prematuridad. UCIN: Unidad de cuidados intensivos neonatales. XIX ÍNDICE 1. Introducción ..................................................................................................................... 3 1.1. La alimentación en el recién nacido pretérmino ......................................................... 3 1.2. Beneficios de la leche materna .................................................................................. 4 1.2.1. Leche materna y enterocolitis necrotizante........................................................ 4 1.2.2. Leche materna y displasia broncopulmonar ...................................................... 5 1.2.3. Inmunología de la leche materna ...................................................................... 5 1.2.4. Leche materna y retinopatía de la prematuridad ................................................ 6 1.2.5. Leche materna y desarrollo neurológico............................................................ 6 1.3. Aporte proteico en el recién nacido pretérmino ......................................................... 7 1.3.1. Relación entre el aporte proteico y el desarrollo neurológico ...........................11 1.3.2. Complicaciones de un excesivo aporte proteico ...............................................12 1.3.3. Requerimientos de energía y proteicos para pretérminos con retraso del crecimiento intrauterino ....................................................................................13 1.4. Evaluación del estado nutricional del recién nacido pretérmino ................................14 1.5. Fortificación de la leche materna ..............................................................................15 1.5.1. Estrategias de fortificación ..............................................................................20 1.6. IGF-1 e IGFBP-3 en relación con el crecimiento y estado nutricional del recién nacido pretérmino ....................................................................................................25 1.7. Perfil de aminoácidos en el recién nacido pretérmino ...............................................28 1.7.1. Influencia de la edad gestacional y peso al nacimiento en el perfil de aminoácidos ......................................................................................................28 1.7.2. Influencia del aporte proteico en el perfil de aminoácidos ................................30 1.7.3. Relación entre el nivel de aminoácidos y morbilidades del recién nacido pretérmino .........................................................................................................31 2. Justificación y objetivos ..................................................................................................35 2.1. Justificación .............................................................................................................35 2.2. Objetivos..................................................................................................................36 3. Material y métodos .........................................................................................................39 3.1. Diseño del estudio ....................................................................................................39 3.1.1. Tipo de estudio ................................................................................................39 3.1.2. Población de estudio ........................................................................................39 3.1.3. Procedimiento .................................................................................................40 3.2. Variables ..................................................................................................................42 3.2.1. Antecedentes prenatales y neonatales...............................................................42 3.2.2. Variables nutricionales ....................................................................................42 3.2.3. Variables antropométricas ...............................................................................47 3.2.4. Variables analíticas ..........................................................................................48 XX 3.3. Análisis estadístico ...................................................................................................51 3.4. Aspectos éticos y legales ..........................................................................................52 3.5. Promotores y colaboradores de la investigación........................................................53 4. Resultados .......................................................................................................................57 4.1. Características demográficas y de referencia de nuestra población............................57 4.2. Aportes nutricionales ...............................................................................................59 4.2.1. Aportes parenterales ........................................................................................59 4.2.2. Aporte enteral de proteínas ..............................................................................60 4.2.3. Aporte enteral de calorías ................................................................................64 4.2.4. Líquidos totales aportados en P4 ......................................................................65 4.3. Datos somatométricos y de crecimiento ....................................................................66 4.3.1. Características somatométricas al ingreso ........................................................66 4.3.2. Ganancia ponderal y crecimiento .....................................................................68 4.3.2.1. Ganacia ponderal ....................................................................................68 4.3.2.2. Aumento de longitud ..............................................................................70 4.3.2.3. Aumento de perímetro craneal ................................................................70 4.3.2.4. Percentiles ..............................................................................................71 4.4. Datos bioquímicos....................................................................................................75 4.5. IGF-1 e IGFBP-3 .....................................................................................................77 4.6. Aminoácidos ............................................................................................................80 4.6.1. Valores medios de los aminoácidos a lo largo del estudio ................................81 4.6.2. Valores de aminoácidos en los dos grupos que recibieron lactancia materna ....86 4.6.3. Diferencia de valores de aminoácidos de P3 a P4 .............................................87 4.6.4. Valores de aminoácidos alterados ....................................................................87 4.6.5. Diferencias en los valores de aminoácidos entre menores y mayores de 28 semanas ............................................................................................................91 4.6.6. Diferencias en los valores de aminoácidos entre los recién nacidos con RCIU y sin RCIU ...........................................................................................................95 4.6.7. Relación entre el nivel de aminoácidos y crecimiento ......................................97 4.6.8. Relación entre el nivel de aminoácidos y morbilidades del RNP ......................97 5. Discusión ....................................................................................................................... 101 5.1. Discusión del método ............................................................................................. 102 5.2. Limitaciones y fortalezas del estudio ...................................................................... 104 5.2.1. Limitaciones .................................................................................................. 104 5.2.2. Fortalezas ...................................................................................................... 105 5.3. Discusión de resultados .......................................................................................... 105 5.3.1. Características demográficas y de referencia de nuestra población ................. 105 5.3.2. Aportes nutricionales ..................................................................................... 106 5.3.2.1. Aporte enteral de proteínas ................................................................... 106 XXI 5.3.2.2. Aporte calórico ..................................................................................... 108 5.3.2.3. Volumen enteral aportado ..................................................................... 109 5.3.3. Datos somatométricos y de crecimiento ......................................................... 109 5.3.3.1. Peso ...................................................................................................... 109 5.3.3.2. Longitud ............................................................................................... 111 5.3.3.3. Perímetro craneal .................................................................................. 111 5.3.4. Resultados bioquímicos ................................................................................. 113 5.3.4.1. Proteínas totales y albúmina .................................................................. 113 5.3.4.2. BUN ..................................................................................................... 113 5.3.4.3. Creatinina ............................................................................................. 115 5.3.5. IGF-1, IGFBP-3 ............................................................................................ 115 5.3.6. Aminoácidos ................................................................................................. 117 6. Conclusiones.................................................................................................................. 129 7. Retos futuros ................................................................................................................. 133 8. Bibliografía ................................................................................................................... 137 9. Anexos ........................................................................................................................... 153 1 Introducción 3 1 Introducción 1.1 LA ALIMENTACIÓN EN EL RECIÉN NACIDO PRETÉRMINO La meta nutricional para los recién nacidos pretérmino (RNP) es alcanzar un crecimiento y composición corporal similar a la del feto intraútero de esa misma edad gestacional (1). El máximo crecimiento fetal se alcanza en la mitad de la gestación, donde es tres veces superior que en un feto a término (2). El crecimiento fetal depende mayormente de la capacidad placentaria de aportar nutrientes al feto, mientras que la influencia genética parece tener un papel menos importante. Cuando se produce un parto pretérmino, la interacción entre el feto y la placenta se ve interrumpida, lo que tiene un impacto sobre la capacidad del crecimiento extrauterino, por lo que la mayoría de los recién nacidos pretérminos no siguen el mismo crecimiento que el feto intraútero como muestra la figura 1, de tal manera que cuanto más prematuro es el parto, más restricción del crecimiento postnatal se produce (3). Figura 1: Crecimiento de los recién nacidos pretérmino. Figura de Ehrenkranz y cols. (4) con el permiso de Academia Americana de Pediatría. MARÍA SUÁREZ ALBO 10 Figura 2: Aportes enterales y parenterales de proteínas, calóricos y ratio proteínas:calorías durante la transición de alimentación parenteral a enteral. Figura de Miller y cols. (35) con el permiso de John Wiley and Sons. Existen múltiples estudios que tratan de comparar las diferencias en el crecimiento y ganancia ponderal durante el ingreso de los RNP en función del aporte proteico recibido. Una revisión sistemática del año 2014 (36) compara estudios que utilizaron diversos aportes proteicos y utilizaron distintos tipos de alimentación (lactancia artificial con distinto aporte de proteínas, LM fortificada (LMF) vs LM sin fortificar, LMF con distintos grados de fortificación), en el grupo de estudios que comparaba fortificación versus no fortificación sólo se incluyeron 5 estudios, concluyendo los 5 mayor ganancia ponderal y crecimiento en el grupo de LM fortificada. Respecto a la comparativa que realiza con LMF con distinto aporte proteico se incluyeron un total de 7 estudios en el que sólo 2 no encontraron diferencias entre ambos grupos, en los otros 5 estudios había diferencias para el aumento de peso, longitud y/o ganancia ponderal. Esta revisión también incluye un grupo de artículos que compara el aporte proteico en recién nacidos pretérmino alimentados con leche de fórmula, de los 12 estudios, 5 no encontraron diferencias estadísticamente significativas, sin embargo todos los demás encontraron mejoría en el grupo de alto aporte en alguno de los parámetros estudiados. Un estudio más actual realizado en Alemania (37) y no incluido en la revisión anterior es el realizado por Maas y cols. y estudia el efecto en el crecimiento de lo RNP ingresados en función del aporte proteico recibido (aporte estándar y aporte elevado), los resultados muestran que en su población no hay diferencias en la ganancia ponderal y crecimiento (longitud y perímetro craneal) entre ambos grupos, e incluso hablan de un efecto techo del aporte enteral de proteínas en su población, ya que al exceder los 3,5-4 g/kg/día no obtienen una mejoría en la ganancia ponderal. Hay que tener en cuenta que a medida que avanza la edad gestacional se reducen los requerimientos de proteínas y energía, siendo a partir de las 36 semanas las necesidades muy similares a las de un RN a término, por tanto para aquellos prematuros nacidos después de las 34 semanas (prematuros tardíos) suele ser suficiente leche materna sin necesidad de fortificación o leche de inicio en defecto de LM. Sin embargo el desarrollo cerebral que ocurre entre la 34 y 40 semanas sigue siendo muy importante, como es el aumento del 50% del volumen cortical (38) pudiendo estar comprometido si el aporte proteico no es el suficiente, siendo en estos RN necesario todavía un aporte superior a 2 g/kg/día. Además del aporte proteico adecuado, debe ir acompañado de un aporte energético apropiado y equilibrado; de manera que si aportamos un exceso de energía se producirá un aumento de la grasa corporal, y un excesivo aporte proteico puede ser catabolizado en vez de ser utilizado para el crecimiento de la masa magra. 1 Introducción 11 1.3.1 Relación entre el aporte proteico y el desarrollo neurológico Un aporte inadecuado de proteínas en el RNP se traduce en una restricción del crecimiento postnatal, asimismo se ve comprometido su crecimiento más a largo plazo y su desarrollo neurológico (4) (39) (40). Para conseguir un crecimiento similar al intraútero contamos con medidas como el inicio precoz de la nutrición parenteral y la fortificación de la leche materna, todo ello destinado a un mayor aporte proteico que el usado años atrás. Desde hace años se ha visto que los recién nacidos pretérmino con bajo aporte proteico, tienen un menor crecimiento del perímetro craneal, y si este bajo aporte se mantiene en el tiempo se asocia a valores menores en la Escala de Bayley a los dos años de edad (41). Hasta la fecha poco hay publicado sobre la relación entre aporte proteico en la primera semana de vida y desarrollo neurológico. Hay un estudio de Stephens y cols. (42) que analiza el aporte total calórico y proteico de RNP durante su ingreso en UCIN y lo relacionan con el desarrollo neurológico a los 18 meses de edad; por cada gramo por kg por día de proteína recibida en la primera semana de vida, se asociaba con un aumento de 8,2 puntos en MDI score (Mental Development Index) a los 18 meses. Sin embargo este fue un estudio retrospectivo y el aporte de aminoácidos fue bajo, con un promedio de solo 1 g/kg/día de inicio y un aumento gradual hasta 2,9 g/kg/día al final de la primera semana de vida. Biasini y cols. (43) realizaron un estudio con dos grupos de RNP, al grupo control le dio un aporte proteico de 3,5 g/kg/día, mientras que al otro grupo le dieron un aporte de hasta 4,8 g/kg/día. Se encontró que a los 3 y 12 meses de EGC (edad gestacional corregida) el desarrollo neurológico (en base a la escala Griffiths mental development score: GMDS) era superior en el grupo de mayor aporte proteico. Posteriormente este mismo grupo amplió el estudio hasta los 24 meses de edad gestacional corregida y estableció subgrupos (pequeños para la edad gestacional y prematuros extremos) observándose puntuaciones superiores en el GMDS más allá de los 12 meses en el grupo de alto aporte para todos los subgrupos (44). Por lo tanto aunque hay limitada evidencia sobre el aporte proteico y el desarrollo neurológico, se sostiene el concepto de que un adecuado aporte en RNP hospitalizados, se asocia a un mejor desarrollo neurológico. Por tanto si se consigue mejorar el aporte proteico y de energía en los RNP en el período postnatal, se asocia a un mayor crecimiento (en longitud y perímetro craneal) y desarrollo neurológico a los 18 meses de EGC (45) (46) (42). Hoy en día el uso de la LMF, así como fórmulas especiales para prematuros (FP) ha conseguido un mejor crecimiento (peso, longitud y perímetro craneal) en el momento del alta MARÍA SUÁREZ ALBO 12 hospitalaria debido a un mayor aporte de proteínas y calorías. Sin embargo si comparamos estos RNP con RN a término con su misma EGC presentan una distinta composición corporal con menos masa magra y mayor adiposidad. 1.3.2 Complicaciones de un excesivo aporte proteico En base a estudios animales que muestran exposición a niveles elevados intraútero de aminoácidos durante las últimas fases de gestación, diversos autores han sugerido que la alimentación con altos aportes de aas puede minimizar la restricción del crecimiento extrauterino y mejorar el pronóstico del RNP. Aunque las dosis estándar de aminoácidos pueden ser inadecuadas para un normal crecimiento, dosis más elevadas pueden llevar a un aumento de los niveles en sangre y aumentar su toxicidad. Dada la limitada capacidad metabólica de los RNP de muy bajo peso, un exceso en la administración proteica puede llevar a la saturación de tanto las vías anabólicas y catabólicas del metabolismo proteico, produciendo un gran “pool” de aas para largos períodos de tiempo (47)(48)(49). Altas concentraciones de un aminoácido o de un grupo determinado de aminoácidos pueden interferir con el consumo de aas por el cerebro y otros órganos, así como con la síntesis de proteínas. A pesar de la importancia de alcanzar un apropiado balance del perfil de aas en sangre, sólo unos pocos estudios de RN que reciben fórmulas con aporte de proteínas de 3,5 a 4 g/kg/día han medido las concentraciones de aas en plasma. Estos estudios muestran que para la mayoría de los aminoácidos los niveles son similares a los que aparecen en sangre de cordón umbilical, con la excepción de ligeramente más elevación de treonina y tirosina (50) (51). Hay que tener en cuenta que el perfil de aminoácidos varía entre RNP que reciben LMF y FP que contienen distintos ratios de suero:caseína (52). Mucha bibliografía existente sobre el aporte proteico a RNP se basa en estudios de alimentación parenteral por lo cual casi el total de aas endovenosos a dosis de 3 a 4 g/kg/día han mostrado niveles de aas en plasma menores o iguales a las concentraciones de aas en sangre de cordón umbilical de fetos de misma edad gestacional (48)(53)(54)(55). Estos estudios muestran pequeñas elevaciones del BUN, e insignificantes incrementos del amonio o de la acidosis metabólica (56). También ha habido preocupación sobre si los aas no serían oxidados lo que provocaría altas concentraciones de aas potencialmente tóxicos. Sin embargo, tanto en el RNP como en el feto, estos aas son utilizados como fuente de energía. Otros autores creen que altos aportes de aas intravenosos no serán bien tolerados debido a la calidad de los aas utilizados en las nutriciones parenterales, pero recientes estudios que miden las concentraciones de aas en sangre en RNP alimentados con nutrición parenteral muestran cantidades de aas potencialmente tóxicos más bajas, siendo estas cifras similares a las encontradas en el feto con un crecimiento normal en el 2º y 3º trimestre. Aunque clásicamente se pensó que un alto aporte proteico pudiese llevar a acidosis metabólica, la mayoría de los estudios demuestran que los RNP alimentados con alto aporte 1 Introducción 13 proteico no presentan acidosis, cuando nos encontramos acidosis, normalmente se debe a otras causas, como es la reducida filtración glomerular y la oliguria, por restricción de líquidos; o por lo contrario, acidosis dilucional por un excesivo aporte de líquidos (57). El nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) se usa frecuentemente como marcador de toxicidad por aminoácidos por lo que es uno de los factores limitantes principales a la hora de aportar aminoácidos a la dieta, como es en los centros que utilizan la fortificación ajustable (ver apartado fortificación). Entre los factores contribuyentes a elevaciones del BUN o de otros marcadores de la función renal están la inmadurez de la función renal, bajo filtrado glomerular, el grado de hidratación y el aporte de aas/proteínas. En estudios realizados con RNP alimentados con fórmula con un ratio proteína/Energía (P/E) de 3,6g/100 kcal, aportando un total de 4,3 g/kg/día de proteínas y 120 kcal/kg/día, parecen mostrar niveles más aumentados de Nitrógeno Ureico en sangre (BUN), así como niveles superiores de aminoácidos como treonina y tirosina (58). Un estudio realizado en Alemania en menores de 32 semanas y menores de 1500 g, muestra la relación existente entre el valor de urea en sangre con el aporte de proteínas, y la relación del valor sanguíneo de urea con el ratio urea-creatinina en orina, por lo tanto el valor urinario de urea podría ser un prometedor estimador no invasivo del aporte proteico (59). Aunque aporte proteico utilizado a las dosis recomendadas no parece influir en la función renal, pocos estudios hay realizados sobre este tema, el grupo de Kanmaz y col (60) realizaron un estudio que relacionaba el aporte proteico con la función renal, no observándose diferencias en la función renal en función de la dosis de proteínas, si bien, la dosis máxima proteica utilizada por este grupo fue de 3,6 g/kg/día. Otro estudio retrospectivo es el de Ridout y colaboradores (56) con 121 neonatos menores de 27 semanas y de 1250 g muestra que en el RNP no hay correlación entre el aporte proteico y el BUN los primeros días de vida. Aunque otros estudios (56)(48)(61)(62) además de los mencionados han mostrado que no existe correlación entre el aporte de aas y BUN es habitual en la práctica clínica que ante un aumento de BUN se limite el aporte proteico. Un aporte proteico elevado durante las primeras semanas de vida no parece empeorar la función renal ni lleva el BUN a cifras patológicas, pero sí un bajo aporte proteico se asocia a restricción del crecimiento postnatal (63). 1.3.3 Requerimientos de energía y proteicos para pretérminos con retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) El RCIU se define como un proceso patológico que provoca un peso al nacimiento inferior al que está genéticamente predeterminado (64) y se diagnostica prenatalmente como MARÍA SUÁREZ ALBO 14 un menor crecimiento intrauterino asociado o no a alteraciones en el doppler. El RCIU hay que distinguirlo del pequeño para la edad gestacional (PEG), que es aquel RN con peso y/o longitud inferior a 2 desviaciones estándar de la media de una población de referencia por sexo y por su edad gestacional. Por lo que no todos los RCIU son PEG; aunque ambos se asocian a mayor riesgo de alteraciones en el desarrollo neurológico, mortalidad y menor crecimiento. Por lo que ambos grupos deben ser controlados desde un punto de vista nutricional más frecuentemente que aquellos que no presentaron RCIU y son AEG. Estos recién nacidos con RCIU nacen habitualmente además, de manera prematura. La insuficiencia placentaria provoca una restricción del crecimiento crónica como se evidencia en las alteraciones del flujo Doppler con aumento de resistencias de los vasos umbilicales, derivando el flujo sanguíneo a órganos vitales y preservando el crecimiento del perímetro cefálico. Las recomendaciones nutricionales para los RNP con RCIU no difieren de las del RNP acorde a su edad gestacional (AEG), pero sí hacer una mención especial, ya que la meta es la misma que para los AEG (alcanzar un crecimiento similar al intrauterino) y estos RN tienen más riesgo de peor desarrollo neurológico (65). Sin embargo, un rápido catch-up por aportes energéticos elevados puede llevar a largo plazo a un aumento del riesgo metabólico (obesidad visceral, DB tipo 2 y resistencia a la insulina) (66). Los RCIU son más sensibles a un excesivo aporte proteico, es posible que el aclaramiento de aas por parte del hígado se vea en parte comprometido por un menor flujo sanguíneo hepático durante el período fetal en estos RCIU (67). Poco se ha estudiado hasta el momento actual sobre alta suplementación proteica en estos RN, siendo necesarios nuevos estudios aplicados a esta población específica. 1.4 EVALUACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL EN EL RECIÉN NACIDO PRETÉRMINO Para detectar la posible malnutrición de un RNP se pueden utilizar distintos parámetros (68)(69), algunos similares a los usados para la población pediátrica. Ganancia ponderal: Para determinar si la ganancia de peso es la adecuada contamos con tres métodos: • Días en recuperar peso al nacimiento: Tras el nacimiento, todos los RN sufren una pérdida ponderal entre el 7 y el 20% durante los 3-5 primeros días de vida. El tiempo en recuperar peso al nacimiento suele ser de 7 a 14 días, aunque no todos los RN lo consiguen en este tiempo (70) (71) (72). Un óptimo balance hídrico y una nutrición adecuada hacen que la pérdida ponderal tras nacimiento sea menor. Que exista una importante pérdida ponderal y un retraso en la recuperación del peso al nacimiento es indicativo de cierta malnutrición. 1 Introducción 15 • Velocidad de crecimiento: la meta de ganancia ponderal es aproximadamente de 15 a 20 g/kg/día, aunque en la actualidad hay autores que recomiendan una mayor ganancia (20- 30 g/kg/día) ya que de esta manera se asocia con un mejor pronóstico neurológico, reducción del retraso de crecimiento extrauterino y mantenimiento o mejoría en el percentil al nacimiento (4). • Cambios en el percentil: Una vez el RN ha perdido peso tras nacimiento, empieza la ganancia ponderal, que debería ir paralelo a al crecimiento fetal. Los RN AEG y PEG deberían mantenerse sobre su percentil al nacimiento. Pero para los RNP a veces resulta complicado, ya que la pérdida natural de agua corporal tras nacimiento hace que desciendan bastante de percentil. Autores como Ziegler y cols. establecen que una pérdida ponderal superior a 10 puntos de percentil no es fisiológica. Longitud: El crecimiento lineal depende de un aporte proteico y de micronutrientes adecuado, siendo también un indicador de malnutrición. Estando bien establecida la relación entre el crecimiento lineal y el desarrollo neurológico. Perímetro craneal: El perímetro craneal es reflejo del tamaño cerebral y debe realizarse semanalmente. 1.5 FORTIFICACIÓN DE LA LECHE MATERNA Como ya se ha dicho anteriormente la LM es el alimento de elección para los RNP debido a que reduce considerablemente determinadas morbilidades asociadas a la prematuridad como la ECN, DBP y retinopatía de la prematuridad (20)(17)(18)(15) y también se obtienen beneficios a largo plazo en cuanto a un mejor desarrollo neurológico (21). En caso de no poder alimentarlo con LM, las alternativas son leche materna donada (LMD) o fórmula para prematuros. En una revisión Cochrane del año 2014 (73) que compara la LMD con la FP tomaron 9 estudios, 4 comparaban la fórmula para RN a término con LMD y 5 comparaba la LMD con la FP, pero de éstos, sólo 2 fortificaban la LMD. En el grupo alimentado con FP, el crecimiento era mayor para peso, longitud y perímetro craneal (PC), sin embargo se aumentaba el riesgo de ECN. Ante esto, en las unidades neonatales se prefiere el uso de LMD y esto es avalado por diferentes sociedades, pero hay que tener en cuenta que las madres donantes suelen ser madres de lactantes, teniendo su LM un contenido proteico y calórico inferior al de la LM de madre de prematuro (74); tal como muestra la tabla 2 en la que se comparan la leche materna de Recién nacido a término y pretérmino (75). MARÍA SUÁREZ ALBO 16 Tabla 2: Composición de la leche madura y de transición de las madres de recién nacidos pretérmino en comparación con la leche madura de los recién nacidos a término. Leche de transición R.N. pretérmino (6-10 días) Leche madura R.N. pretérmino (30 días) Leche madura R.N. a término (>30 Días) Macronutrientes Energía (Kcal/L) Proteínas (g/L) Grasa (g/L) Carbohidratos (g/L) Minerales Calcio (mmol/L) Fósforo (mmol/L) Magnesio (mmol/L) Sodio (mmol/L) Potasio (mmol/L) Cloro (mmol/L) Hierro (mg/L) Zinc (µmol/L) Vitaminas A (UI/L) E (mg/L) K (µg/L) D (UI/L) Folato (mg/L) 660 ± 60 19 ± 0,5 34 ± 6 63 ± 5 8 ± 1,8 4,9 ± 1,4 1,1 ± 0,2 11,6 ± 6 13,5 ± 2,2 21,3 ± 3,5 0,4 58 ± 13 500 - 4000 2,9 – 14,5 0,7 – 5,3 40 33 690 ± 50 15 ± 1 36 ± 7 67 ± 4 7,2 ± 1,3 3 ± 0,8 1 ± 0,3 8,8 ± 2 12,5 ± 3,2 14,8 ± 2,1 0,4 33 ±14 500 -4000 2,9 – 14,5 0,7 – 5,3 40 33 640 ± 80 12 ± 1,5 34 ± 4 67 ± 5 6,5 ± 1,5 4,8 ± 0,8 1,3 ± 0,3 9 ± 4 13,9 ± 2 12,8 ± 1,5 0,4 15 - 46 600 - 2000 2 - 3 1,2 – 9,2 40 1,8 La LM por sí sola no reúne todos los requerimientos nutricionales del RNP, especialmente en cuanto a aportes de proteínas, kilocalorías, calcio y fósforo. Un crecimiento postnatal subóptimo (percentil al alta hospitalaria inferior al del nacimiento) aunque puede ser motivado por muchos factores, el principal es una falta de los requerimientos nutricionales para estos RNP en un período crítico de desarrollo, especialmente cerebral, y esta falta de nutrientes suele ser en gran medida por un déficit de proteínas en las primeras semanas de vida. Por todo ello el alimento de elección del RNP es la LMF. Para ello existen preparados comerciales “fortificantes de leche materna” que intentan suplir estos déficits, sin embargo existen evidencias de que estos fortificantes utilizados dentro de una fortificación estándar no son suficientes para cubrir las necesidades de estos RNP (76) (77). La figura 3 muestra como el contenido proteico de la LM es muy elevado los primeros días (calostro) y va disminuyendo progresivamente (78). El período de fortificación suele iniciarse posteriormente, cuando la tolerancia está próxima a los 100 mL/kg/día (aunque la tendencia actual tiende a iniciar antes la fortificación (79)), llegado a este punto el contenido 1 Introducción 17 proteico de la LM suele ser inferior a 1.5 g/dL , que es el valor de referencia que asumen los fabricantes de fortificantes que tiene la LM para la composición del fortificante (siendo el contenido proteico de la LM inferior durante la mayoría del tiempo de fortificación), por lo tanto, a pesar de la fortificación, el aporte proteico es insuficiente. Figura 3: Contenido proteico de la LM de prematuro durante las primeras 12 semanas de lactancia. Figura de Radmacher y cols. (78) con el permiso de Elsevier Hay que tener en cuenta la variabilidad de composición de estos fortificantes entre un fabricante y otro, mientras todos proporcionan un extra de proteína (1-1.1 g/dL) la cantidad de calorías no proteicas varía mucho. En nuestro medio se utilizan los fortificantes de origen bovino, si bien, más recientemente están apareciendo fortificantes que proceden de leche humana, aunque los resultados que comparan ambos fortificantes no encuentran diferencias en cuanto a tolerancia, morbilidad ni mortalidad.(80) La tabla 3 muestra la composición de los principales fortificantes de LM que se comercializan en España en el momento de la realización del estudio (81). MARÍA SUÁREZ ALBO 18 Tabla 3. Fortificantes de leche materna. Composición FM85 (Nestlé) Eoprotin® (Milupa) Enfamil® (Mead-Johnson) Almirón Fortifier® (Almirón) 1 g (sobres 1 g) 1 g (polvo en lata) 0,71 g (sobres) 1 g (polvo en lata) Proteínas (g) Tipo Carbohidratos (g) Tipo Grasas (g) Tipo Valor energético Kj Kcal Vitamina A (µg ER) Vitamina D (µg) Vitamina E (mg_ET) Vitamina K (µg) Vitamina C (mg) Tiamina (µg) Riboflavina (µg) Niacina (mg) Vitamina B6 (µg) Ácido fólico (µg) Vitamina B12 (µg) Biotina (µg) Ác. Pantoténico (mg) Sodio (mg) Potasio (mg) Cloro (mg) Calcio (mg) Fósforo (mg) Magnesio (mg) Hierro (mg) Zinc (mg) Cobre (µg) Yodo (µg) Selenio (µg) Manganeso (µg) Colina (mg) Inositol (mg) Osmolaridad Osmolalidad 0,2 Seroproteínas hidrolizadas 0,66 Dextrinomaltosa 0,004 Lecitina de soja 14,77 3,5 30 0,5 0,4 0,8 2 10 20 0,16 10 8 0,02 0,6 0,08 4 8,4 3,4 15 9 0,48 0,26 0,16 8 3 0,3 1 0,12 0,13 Al 5% 363 mOsm/L 0,19 Hidrolizadas (caseína/suero 40/60) 0,715 Dextrinomaltosa 0 - 15,35 3,61 30,9 1,2 0,62 1,5 2,85 31 40 0,58 26 11,9 0,048 0,6 0,18 2,35 1,84 1,66 15,45 10,70 1,43 0 0,095 6,2 2,61 0 1,9 0 0 Al 4,2% 355 mOsm/L 394 mOsm/kg H2O 0,275 caseína no hidrolizada 50% seroproteínas hidrolizadas 50% < 0,1 Polímeros de glucosa, lactosa 0,25 30% aceite de soja, 70% TCM 14,75 3,5 72,5 0,95 0,775 1,1 3 37 55 0,75 28 6,25 0,045 0,67 0,18 4 7,25 3,25 22,5 12,5 0,25 0,36 0,18 11 0 0 2,5 0 0 Al 2,84% 323 mOsm/kg H2O 0,25 Hidrolizado de seroproteína y caseína 0,62 Dextrinomaltosa 0 - 14,75 3,47 52,75 1,15 0,81 1,44 2,75 30 39 0,53 25 6,88 0,04 0,57 0,17 8 5,2 5,73 14,9 8,72 1,15 - 0,14 8 2,52 0,39 2 - - Al 4,4% 104 mOsm/L No existe un consenso sobre cuando iniciar la fortificación, en qué pacientes realizarla ni sobre cuál es la mejor estrategia de fortificación. De tal manera que cada Unidad de Neonatología presenta su propio protocolo de fortificación. En una encuesta realizada a Unidades de neonatología de nuestro país de nivel II y III (82), vemos como la práctica totalidad de las unidades neonatales (96%) fortifican la leche materna, pero se objetiva que existe variabilidad en los protocolos de fortificación de leche materna. Ver tabla 4. 1 Introducción 19 Tabla 4: Fortificación de leche materna en Unidades Neonatales de España. Tabla de Alonso-Díaz y cols. (82) con el permiso de Elsevier. La última revisión Cochrane sobre la fortificación materna es del año 2016 (83), teniendo como objetivo determinar si la fortificación de la leche materna mejora el crecimiento y desarrollo comparado con la LM no fortificada en los RNP sin aumentar el riesgo de efectos adversos tales como la NEC y la intolerancia. En esta revisión se incluyeron 14 estudios con un total de 1071 neonatos. En la conclusión refieren que estos estudios eran pequeños y de metodología débil. Este meta-análisis muestra una baja evidencia sobre que la fortificación mejore el crecimiento de los RNP durante la hospitalización con un incremento sobre la ganancia ponderal media de 1,81 g/kg/día (CI 95% 1.23-2.4), incremento de longitud de 0,12 cm/semana (CI 95% 0,07- 0,17) y aumento del perímetro craneal de 0,08 cm/semana (CI 95% 0,04-0,12). Este metaanálisis no mostró un efecto positivo de la fortificación en el desarrollo. Sólo mostró baja evidencia de que la fortificación no aumentaba la NEC. Los investigadores de esta revisión Prácticas de alimentación en menores de 1.500 g 31 Tabla 3 Prácticas de alimentación enteral y el uso de fortificantes en prematuros con peso al nacimiento menor de 1.500 g o menor de 32 semanas de edad gestacional Unidades Todos (N = 93) n (%) Nivel II (N= 17) n (%) Nivel III (N= 76) n (%) p Inicio de alimentación enteral: < 6 h de vida 43 (46) 10 (58,9) 33 (43) <12 h de vida 19 (20) 3 (17,6) 16 (21) NS <24 h de vida 24 (25) 4 (23,5) 20 (26) <48 h de vida 7 (7) 0 7 (10) Cantidad máxima de leche materna en prematuro estable ≥ 180 ml/kg/día 82 (89) (n = 92)a 12 (70) (n = 17)a 70 (93) (n = 75)a 0,017 Uso de leche donada 24 (25) 1 (5) 23 (30) NS Fortificación habitual 89 (96) (n = 92)a 15 (88) (n = 17)a 74 (98) (n = 75)a NS Prematuros subsidiarios de fortificar: Todos 17 (18) 4 (25) 13 (17,5) <1.500 g o <32 semanas 70 (78) 12 (75) 58 (78,5) NS 1.000 g o <28 semanas 3 (3) (n = 90)a 0 (n = 16)a 3 (4) (n = 74)a Criterio para iniciar la fortificación: A partir de una cantidad fija de nutrición enteral 82 (92) 15 (88) 67 (93) la curva ponderal es mala 7 (7) (n = 89)a 2 (11) (n = 17)a 5 (7) (n = 72)a NS Criterios para modificar la fortificación: analíticos 28 (36) 5 (29) 23 (38) Curva de peso 46 (59) 10 (58) 36 (60) NS de la leche 3 (3) (n = 77)a 2 (11) (n = 17)a 1 (1) (n = 60)a Uso de fortificante proteico 9 (9) (n = 92)a 0 (n = 17)a 9 (12) (n = 75)a NS ¿Cómo se fortifica a prematuros con mala curva ponderal al alta y lactancia materna exclusiva?: Fórmula de prematuros 65 (69) 14 (82) 51 (67) NS Fortificante en leche materna 26 (27) 4 (23) 22 (28) Leche materna del final de la extracción 12 (12) 4 (23) 8 (10) NS: diferencia no significativa. a Algunas unidades no respondieron a preguntas concretas, por eso la n total se modifica en estas preguntas. leche sino que nuestro objetivo debe ser que la leche mantenga su calidad durante todo el procesamiento que sufre en las unidades (congelación, descongelación, refrigeración, administración, etc.). Se ha descrito que aún durante el tiempo de congelación y refrigeración la leche se acidifica y, por tanto, su calidad disminuye 18,19 . Si no podemos garantizar un adecuada conservación de la LM a temperaturas óptimas, está pérdida de calidad se incrementará. Con respecto al uso de leche donada, solo una de cada 4 unidades dispone de ella para evitar que los ni˜ nos de muy bajo peso se expongan a fórmulas artificiales de forma precoz. Aunque el número de bancos de leche en Espa˜ na está aumentando y actualmente son 8, debería hacerse un esfuerzo para que todas las unidades neonatales que atienden a ni˜ nos con peso menor de 1.500 g dispusieran de leche donada. Tres centros refieren no utilizar fortificantes a pesar de que la leche materna no cubre las necesidades nutricionales de los ni˜ nos de muy bajo peso, sobre todo en lo relacionado con el aporte proteico, de calcio y fósforo 8 . La gran mayoría de las unidades inician la fortificación a partir de una determinada cantidad de LM, pero un 7% solo fortifica si la curva de peso es mala. Para modificar la cantidad de fortificante, aproximadamente un 60% de las unidades fortifica de manera estándar y casi un 40% de las unidades practica la fortificación ajustable basada en los parámetros analíticos. Solo excepcionalmente (3 centros) está instaurada la fortificación diana basada en la composición de la LM que se le administra al ni˜ no. También son pocos centros los que utilizan fortificante proteico puro para poder aumentar el aporte de proteínas cuando ya se ha llegado a la concentración máxima de los fortificantes habituales y todavía los niveles de urea se mantienen bajos. Esta práctica de suplemento proteico extra ha mostrado un mejor crecimiento de los ni˜ nos 20 . Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 11/01/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 11/01/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. MARÍA SUÁREZ ALBO 26 Al igual que antes del nacimiento las concentraciones de IGF-1 dependen de la insulina, postnatalmente hay un cambio progresivo a depender de la hormona del crecimiento, aunque el eje GH/IGF-1 depende en parte de la nutrición y la insulina. La interrupción del aporte nutricional por parte de la placenta después del nacimiento, es seguido de una disminución de los aportes de IGF-1, lo que sugiere una producción endógena baja (97). El comportamiento de la IGF-1 es diferente para RNT que para RNPT. Mientras que los RNT alcanzan valores de IGF-1 normales pocas semanas después del nacimiento, los RNP mantienen niveles inferiores durante más tiempo (98). Tanto la IGF-1, como la IGFBP-3 están relacionadas con el crecimiento postnatal temprano en los RNP estando involucradas en la regulación del crecimiento y desarrollo cerebral en el RN al igual que lo hacían en el feto (99)(100). Esta relación con el crecimiento postnatal temprano se establece tanto con el aumento de peso como de longitud. Los niveles circulantes de IGF-1 reflejan el aporte nutricional y sus niveles varían rápidamente cuando se modifican estos aportes. Las IGFBPs modulan la biodisponibilidad de IGF-1 (aproximadamente el 98% de la IGF-1 se encuentra unido a IGFBPs) y están reguladas por el aporte nutricional tanto en lactantes como en niños y adultos. Estos resultados sugieren por tanto que estos péptidos pueden ser útiles como marcadores para la evaluación del crecimiento postnatal y del estado nutricional de los recién nacidos pretérminos. Estudios en recién nacidos sanos a término y en RNP muestran que los niveles séricos de IGFBPs están regulados por la edad gestacional y el aporte nutricional (101)(102)(103)(104). Uno de estos estudios es el de Smith y col (105) que concluye que los niveles de IGF-1 y de IGFBP-3 están en relación con la edad gestacional y los días de vida del recién nacido, siendo estos niveles más bajos en RNP y en primeros días de vida. Por otro lado cuanta mayor ingesta calórica y proteica, mayores son los valores de IGF-1 y de IGFBP-3, siendo más importante la relación del aporte proteico en la dieta con la regulación del IGF-1 que con la del IGFBP-3. En un estudio realizado en Helsinki (106) se realizaron controles somatométricos (peso, longitud y PC) y niveles de IGF-1 e IGFBP3 semanales, así como se calcularon aportes nutricionales diarios. Sus principales hallazgos fueron que el aporte nutricional no afectaba al crecimiento ni a los niveles de IGF-1 durante el período postnatal inmediato (desde nacimiento hasta valor más bajo de peso); mientras que el crecimiento y los niveles de IGF-1 sí se veían afectados por el aporte nutricional durante una siguiente fase de crecimiento (desde peso más bajo hasta las 35 semanas de EGC). En los RNP durante la fase postnatal temprana existen diversos estudios que sugieren que una adecuada nutrición no es suficiente para mantener los valores de IGF-1 similares a los del feto, lo que podría indicar una insuficiente producción endógena. La leche materna transmite IGF-1, actuando como un factor de maduración intestinal, un trabajo reciente (107) estudió si la LM afectaba a los niveles de IGF-1 como se había demostrado en estudios animales (108)(109), contrariamente, en los RNP no parece que la LM aumente estos niveles. 1 Introducción 27 Otros factores que influyen en los niveles son (110): o El sexo, siendo los niveles en varones inferiores a los de las mujeres. o Peso al nacimiento, a mayor peso, mayores niveles, de tal manera que los recién nacidos de bajo peso o con RCIU presentaban valores inferiores. Así como a mayor pérdida ponderal tras nacimiento, niveles más bajos. o Niveles muy bajos seguidos de un aumento escaso posteriormente, podrían predisponer al desarrollo de ROP, siendo cuanto más duraderos estos niveles bajos, más severa la retinopatía (111). Esto se debe a que la vascularización de la retina del RNP está incompleta, tras nacimiento el desarrollo vascular de la retina está comprometido por los niveles bajos de IGF-1, por lo que la vascularización normal se ve retrasada. Estudios realizados en ratas después de provocarles retinopatía inducida por oxígeno, presentan menos retinopatía tras tratamiento con IGF-1 (112). o También se ha encontrado relación entre la IGF-1 y el neurodesarrollo en RNP, de tal manera que valores postnatales bajos de IGF-1 en RNP se asocian con peor evolución neurológica. El perímetro cefálico está relacionado con los niveles de IGF-1 en estos RNP (113). o En recién nacidos prematuros extremos, valores inferiores de IGF-1 durante las semanas posteriores al nacimiento, se han asociado al desarrollo de DBP posteriormente, independientemente de la edad gestacional y del peso al nacimiento. Mencionar que la relación en RNP entre el aporte nutricional y los niveles de IGF-1 han mostrado diferencias en aquellos RNP con DBP y sin DBP. Los RNP sin DBP hay asociación entre los valores de IGF-1 y el aporte nutricional (calórico y proteico) y el aumento de peso, mientras que en aquellos con DBP sólo existe asociación con el aumento de peso, pero no con el aporte nutricional (114). Por lo tanto, tras un parto pretérmino, caen los niveles de IGF-1 y estos niveles permanecen bajos de semanas a meses. Esto puede traducirse en una supresión del desarrollo durante este período que correspondería con el tercer trimestre de gestación, debido a una pérdida de la acción de la IGF-1 durante este tiempo. En vista de los resultados de todos estos estudios se puede decir que los niveles séricos bajos de IGF-1 en RNP se han asociado a mayor morbilidad, necesitando estudios futuros para conocer si una terapia sustitutiva con IGF-1 sería beneficiosa. MARÍA SUÁREZ ALBO 28 1.7 PERFIL DE AMINOÁCIDOS EN EL RECIÉN NACIDO PRETÉRMINO Desde la aparición del cribado neonatal para la fenilcetonuria hace ya 50 años en España, la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) ha ido aumentando el número de metabolitos para ser añadidos al estudio de los errores innatos del metabolismo (EIM). En Galicia se realiza desde el año 1978 el “Programa gallego para la detección precoz de enfermedades endocrinas y metabólicas en período neonatal”, que a lo largo de los años ha ido aumentando el número de metabolitos analizados, así como de enfermedades detectadas. Desde julio del año 2000 el laboratorio cuenta con la técnica de MS/MS que permite identificar acilcarnitinas (ACs) derivadas del metabolismo mitocondrial de los compuestos acil-CoA, diferentes grupos de aminoácidos y la galactosa 1-fosfato. En el Anexo 1 (“Patologías detectadas por el programa de detección temprana de enfermedades endocrinas y metabólicas”), se pueden ver las enfermedades diagnosticadas desde su inicio en el año 1978 hasta el año 2015. La nutrición es una interacción entre los aportes que suministramos (hidratos de carbono, proteínas y grasas), vía de administración (enteral o parenteral), cómo se utiliza para obtener energía y crecimiento, y cómo cada componente nutricional se metaboliza. Todas estas interacciones tienen sus efectos adversos, y éste problema es especialmente más importante en los recién nacidos más inmaduros. Los niveles de aas y ACs varían con el peso al nacimiento, edad gestacional y edad en el momento de recogida de la muestra (115). Sin embargo, el conocimiento sobre los niveles de aas y ACs en recién nacidos pretérmino es muy limitado. Si las concentraciones de aas y ACs en estos RNP nos pueden ofrecer alguna información sobre el estado metabólico y nutricional es todavía no bien conocido. Aunque el cribado metabólico se aplica también a RNP, los rangos de normalidad para los niveles de aas no están todavía bien establecidos y no hay suficientes datos sobre los perfiles de aas y ACs en RNP (116). Debido a la inmadurez hepática, renal y adrenal, los RNP pueden tener un mayor número de resultados fuera del rango normal como ya ha sido descrito (117). Valores de corte específicos para cada edad podrían reducir la frecuencia de falsos positivos porque frecuentemente están relacionados con la prematuridad. 1.7.1 Influencia de la edad gestacional y peso al nacimiento en el perfil de aas: Hay pocos estudios sobre los niveles de aas en relación a la edad gestacional y/o peso al nacimiento y con resultados diversos. Zytkovicz y cols. (118) realizaron un estudio en el que revisaron los neonatos con valores alterados de aas y ACs en su población, observando que el 56% de los recién nacidos con 1 Introducción 29 valores alterados de aas se encontraban ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos o eran pretérmino <1500 g, siendo esta subpoblación sólo el 5% de la población total de RN estudiados. La edad del RN era otro factor importante a tener en cuenta a la hora de valorar los resultados porque el intervalo de referencia para algunos marcadores puede cambiar a lo largo de las primeras semanas de vida. Concluyen que hay que establecer unos valores de referencia que se ajusten a la edad y peso del RN, estableciendo valores propios de referencia para esta población, de esta manera los falsos positivos se verían muy reducidos. Por otro lado también concluyen que el 21% de los pacientes con EIM pertenece a este grupo, lo que significa que hay mucha mayor prevalencia de este tipo de patología en estos RN que en la población general. De ahí la necesidad de realizar repetidos cribados metabólicos hasta el alta hospitalaria. El grupo de Clark y cols. (119) de Florida realizó un artículo en el que describe la influencia de la edad gestacional y edad cronológica en el perfil de aas y ACs de los RNP, encontrando que en el 21% de estos RNP había valores alterados de aas, estas alteraciones eran más llamativas cuanto mayor era la prematuridad, teniendo el 29% de RNP menores de 26 semanas un perfil de aas alterado, mientras que en los mayores de 29 se alteraba en el 17%. Estas alteraciones eran más frecuentes los primeros días de vida, si los comparábamos con una muestra extraída a los 28 días de vida. Por lo que los RNP parecen ser metabólicamente diferentes de los RNT, esta variabilidad hace imposible definir valores de normalidad sin corregir con la edad gestacional y días de vida. Otro estudio es el de Mandour y cols. (120) que estudiaron los cambios en los perfiles de aas y ACs a lo largo de las dos primeras semanas de vida en RNP para encontrar las diferencias con los valores de los RN a término que precisasen cambios en los puntos de corte para la detección de enfermedades metabólicas. Se encontró que los valores de aas eran superiores al 5º día de vida que a las dos semanas, a excepción de la valina. También se encontró que los RNP con alimentación plena a las 2 semanas presentaban valores de aas superiores que los alimentados parcialmente para la tirosina y la leucina/isoleucina. También los niveles de casi todos los aas el 5º día de vida eran superiores de manera estadísticamente significativa para los RNP que para los controles; y dentro del grupo de los RNP los valores de la mayoría de los aas eran superiores para los RNP de peso adecuado que para los bajos pesos. Otro estudio fue el realizado por la Universidad de Iowa (121) que también muestra valores aumentados de aas como arginina, leucina, metionina, fenilalanina y valina para los RNP. Por el contrario en un reciente estudio de Qian Liu y cols. (122) que comparaba los niveles de aas y ACs de RNP (<37 semanas), Pequeño para edad gestacional (< percentil 10) y bajo peso (< 2500 g) con los recién nacidos a término acordes a edad gestacional. Los niveles de aas y ACs eran más bajos en los RNP y bajo peso (probablemente refieren por una MARÍA SUÁREZ ALBO 30 insuficiente absorción de nutrientes); sin embargo eran superiores en los pequeños para edad gestacional cuando se comparaban con los recién nacidos a término acordes con su edad gestacional. Estas diferencias en los valores de los metabolitos de los RNP han sido incluso utilizadas por obstetras para la estimación de la edad gestacional de recién nacidos prematuros en los que no se ha determinado EG por ecografía prenatal. Para ello han utilizado el cribado metabólico realizado en primera semana de vida junto con otros datos como el peso al nacimiento y horas de vida cuando se realiza la prueba. Siendo este dato de ayuda, siempre apoyado por las escalas de Ballard o Dubowitz (123)(124). 1.7.2 Influencia del aporte proteico en el perfil de aminoácidos: Existe relación entre el aporte proteico en los RNP y sus niveles de aas en sangre. En un estudio realizado por el grupo de Clark y cols. (125) en el que comparan los perfiles de aas (en el momento de randomización, a la semana y a los 28 días de vida) en dos grupos de RNP (uno con aporte de aas de 2,5 g/kg/día y otro con 3,5 g/kg/día) obtienen como resultados que no observan diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de aas en la 1ª muestra; a los 7 días de vida los niveles de múltiples aas eran superiores para el grupo de alto aporte; y a los 28 días de vida los niveles de tirosina eran superiores en el grupo de alto aporte. Ninguno de los niveles de aas era inferior en el grupo de alto aporte. Sin embargo en este estudio, un aporte de proteínas más elevado no se traducía en un mayor crecimiento; por otro lado el grupo de alto aporte se acompañaba de niveles mayores de BUN a la semana de vida. En ambos grupos, algunos niveles de aas se encontraban por encima del percentil 90 y por debajo del percentil 10 comparado con niveles de RN a término. Aunque ninguno de los valores alcanzó cifras para ser diagnósticas de algún error innato del metabolismo. El grupo de Blanco y cols. en Texas (126) realizó un estudio similar al anterior con dos grupos con distinto aporte parenteral de aas (unos con un aporte máximo de 3 g/kg/día y el otro con un aporte máximo de 4 g/kg/día) realizando niveles de aas en plasma, los días 1, 3 y 7 de vida. Siendo en el grupo de alto aporte los niveles de aas esenciales más elevados que en el otro grupo. No siendo así para algunos aas no esenciales. Los RNP con los valores más elevados de aas eran demográficamente similares a los de los niveles más bajos, estando la gran mayoría en el grupo de alto aporte. Por otro lado los RNP <26 semanas presentaban valores más elevados de Glutamina, Tirosina, Histidina e Isoleucina. Este grupo también compara sus resultados con los del grupo de Clark y cols., observándose mayores niveles de aas en el grupo de Blanco debido a un mayor aporte proteico. Ver Figura 5. Otro grupo que evaluó la relación entre los aportes nutricionales y las concentraciones de aas en sangre en el RNP es el de Strommen y cols. (127), objetivándose valores más elevados de aas en el grupo de intervención que recibió mayor aporte proteico. Este mismo grupo analizó si los niveles aumentados de aas estaban relacionados con una mayor velocidad de crecimiento, observándose que sí existía esta relación (128), pero la correlación entre los 1 Introducción 31 niveles de aas y la velocidad de crecimiento era superior en el grupo control que en el de intervención. También hay que tener en cuenta que los recién nacidos pretérmino alimentados con LM reciben un aporte de aas distinto a los RN a término. Como ya hemos mencionado anteriormente el perfil de aas en la LM varía en función del momento de lactancia (disminuye con el tiempo) y en función de la edad gestacional del RN (valores de aas superiores en madres de RNP) como muestra una revisión de distintos estudios en el que se observa como los valores totales de aas en LM de prematuro son superiores a los de LM de RN a término, lo que probablemente influirá en su perfil de aas en sangre y orina (129). Concentraciones de aas del grupo con aporte precoz y elevado proteico (barras blancas), comparado con concentraciones de aas del grupo con aporte máximo proteico de 3,5 g/kg/día (barras grises) Figura 5: Niveles de aminoácidos según el aporte proteico. Figura de Blanco y cols. (126) con el permiso de Elsevier. 1.7.3 Relación entre el nivel de aminoácidos y morbilidades del RNP Por otro lado, casi no se ha estudiado si existe relación entre valores alterados de los metabolitos y otras patologías frecuentes asociadas a la prematuridad. Entre las asociaciones más conocidas está la hipotirosinemia del prematuro y su relación con el neurodesarrollo durante la infancia (130); si bien estudios posteriores han objetivado que esta asociación ya desaparece en la edad adulta o incluso antes durante la edad escolar (131)(132) . MARÍA SUÁREZ ALBO 32 La depleción de ciertos aas se ha asociado con un aumento en el riesgo de infección como es el caso de los niveles bajos de arginina (133), a través de la hipótesis de que unos niveles bajos de arginina ante una colonización bacteriana, es un factor limitante para una adecuada respuesta inmune, aumentando la susceptibilidad a infecciones. También la glutamina tiene efectos beneficiosos al estimular la maduración inmunitaria y disminuir la apoptosis celular. En un estudio realizado en la Universidad de Iowa (134) se encontró asociación entre valores elevados de fenilalanina y el síndrome de distrés respiratorio de manera estadísticamente significativa. También se estudió la relación entre los valores de aas y ductus arterioso persistente (PDA) encontrándose niveles elevados de fenilalanina, metionina, valina y leucina (aunque no de manera significativa) en pretérminos con ductus arterioso persistente. Como la primera determinación de sangre y orina se realiza en los 3-4 primeros días de vida, puede ser de utilidad para predecir la presencia del PDA, incluso poder distinguir respondedores y no respondedores al ibuprofeno (135). De esta manera la determinación de aas y ACs en este período, también serían de utilidad para predecir ciertas patologías, si bien, se necesitan estudios más ampliados para definir estas características. 2 Justificación y Objetivos 35 2 JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 2.1 JUSTIFICACIÓN Aunque existe mucha bibliografía sobre la alimentación del recién nacido pretérmino, en cuanto a tipo de lactancia y aporte proteico, todavía existe cierta controversia entre los distintos autores sobre el método ideal de fortificación y los efectos secundarios de un aporte proteico elevado así como si repercute en el crecimiento y ganancia ponderal durante el ingreso. Por otro lado hay pocos estudios que muestren los valores normales de aminoácidos en sangre en función de la edad gestacional y días de vida del RNP, y todavía menos estudios que relacionen el aporte proteico enteral con el nivel de aminoácidos. Un mayor conocimiento que relacione el aporte proteico con los niveles en sangre de los aminoácidos, así como su influencia en la ganancia ponderal y crecimiento, permite optimizar la nutrición de estos recién nacidos pretérmino en las unidades de neonatología. MARÍA SUÁREZ ALBO 42 3.2 VARIABLES De todos los pacientes incluidos en el estudio se recogieron: 1-Antecedentes prenatales y neonatales de interés. 2-Variables nutricionales 3-Variables antropométricas 4-Variables analíticas: bioquímica, perfil de aminoácidos e IGF-1/IGFBP-3. Todos estos datos eran recogidos desde la inclusión en el estudio hasta el último control en la Hoja de recogida de datos (ver Anexo 2). 3.2.1 Antecedentes prenatales y neonatales Antecedentes obstétricos: o Patología durante el embarazo (diabetes gestacional, HTA) o Fármacos consumidos. o Tipo de parto. o RCIU o Corticoides prenatales Antecedentes personales: o Edad gestacional. o Peso al nacimiento. o Sexo. o Gemelaridad. o Ventilación mecánica. o Inotrópicos. 3.2.2 Variables nutricionales NUTRICIÓN PARENTERAL Se recogió si los pacientes habían recibido o no nutrición parenteral. Se administra nutrición parenteral a aquellos recién nacidos que no pueden iniciar una nutrición enteral plena el primer día de vida. En el caso de recibirla también se recogió el número de días recibida y el aporte máximo de proteínas en gramos por kg y día. La nutrición parenteral se inicia en las primeras 24 horas de vida con nutrición parenteral día 0 (NP0) (ver tabla 6). Se trata de una nutrición ya preparada y disponible en las neveras de nuestra unidad las 24 horas del día. 3 Material y métodos 43 El aporte nutricional de la nutrición parenteral se basaba en el protocolo realizado de acuerdo entre el Servicio de Farmacia de nuestro centro con nuestra Sección de Neonatología (ver Anexo 3). Los aportes de proteínas en la nutrición parenteral venían dados por el Servicio de Farmacia en valores totales de nitrógeno, para el paso a gramos de proteínas se multiplicaba el valor de nitrógeno por 6,25. Esta alimentación era administrada a través de un catéter venoso central umbilical los primeros días de vida (máximo 7 días) y posteriormente si todavía precisaban NPT se realizaba a través de un catéter venoso epicutáneo (catéter venoso central de inserción periférica). Tabla 6: Nutrición parenteral día 0. Nutriente Recomendaciones “NP0” Dextro 10% Aportes por 100 cc “NP0” Dextro 5% Aportes por 100 cc Glucosa 3-5 mg/kg/min 4-7,2 g/kg/día 10 g 5 g Proteínas 1-2 g/kg/día 1,5 g 1,5 g Lípidos 0,5-1,5 g/kg/día 0,5 g 0,5 g Sodio 0 - - Potasio 0 - - Calcio 1-2 mEq/kg/día 2 mEq * valorar suplementar en > 1kg. 2 mEq * valorar suplementar en > 1kg. Mg 0 - - Fósforo 0 - - Calorías 50-60 Kcal/kg/día 56 Kcal/100 ml 36 Kcal/100 ml NUTRICIÓN ENTERAL La alimentación enteral se iniciaba en las primeras horas de vida cuando la situación clínica del paciente lo permitía. Esta alimentación constaba de leche de fórmula especial para prematuros en el grupo de lactancia artificial y en los grupos de lactancia materna de leche de su propia madre, ya que en nuestro hospital no disponíamos de banco de leche humana durante la realización del estudio. MARÍA SUÁREZ ALBO 44 a. Lactancia materna: Las recomendaciones para la extracción de leche materna son las que se recogen en nuestro protocolo de Lactancia materna de nuestra unidad, en ella se recogen medidas de higiene, métodos de recogida/extracción y conservación de la leche (ver Anexo 4). La leche materna era traída cada mañana por su madre y entregada en nuestro Servicio de Nutrición y Dietética donde repartían las tomas, recomendamos que entreguen leche fresca (extraída en menos de 48 horas previas) y en los casos que no sea posible, leche congelada previamente. Las tomas de 24 horas ya repartidas por el Servicio de Nutrición y Dietética se mantenían refrigeradas en la nevera de la Unidad de Neonatología y se les administraba la fortificación en el momento de dar la alimentación al paciente. Más del 90% de los pacientes no recibían nutrición parenteral en el momento de inicio de la fortificación de la leche materna (alcanzaban más de 100 ml/kg de alimentación enteral). Cuando alcanzaban los 100 ml/kg/día se dividían a los pacientes que recibían lactancia materna de manera aleatorizada (orden correlativo) en 2 grupos: • Aporte proteico estándar (3.5 g/kg/día) • Alto aporte proteico (4-4.5 g/kg/día) Si en algún momento no era suficiente la cantidad de leche materna entregada por la madre se utilizaba leche artificial pero siempre de manera puntual (menos de 2 tomas al día durante menos de 3 días consecutivos). Si superaba esta cantidad era excluido del estudio. El volumen de leche era aumentado progresivamente según criterio del médico responsable en función de la tolerancia y necesidades del niño. Una vez la tolerancia era plena y la fortificación ya estaba totalmente establecida, el volumen de nutrición enteral administrado se mantenía a criterio del neonatólogo responsable del paciente. Lactancia materna fortificada con aporte proteico a 3,5 g/kg/día: Los recién nacidos pretérminos incluidos en este grupo recibían la fortificación estándar según el protocolo de fortificación vigente en nuestra Unidad de Neonatología durante la realización del estudio, que incluía a todos los RNP menores de 34 semanas y menores de 1800 gramos de peso al nacimiento. La fortificación de la leche materna se iniciaba cuando alcanzaban los 100 ml/kg/día, en ese momento se añadía el fortificante (FM85, Nestlé®) a cada toma de manera progresiva (inicio con 2,5 g/100 mL de LM) hasta alcanzar los 3.5 g/kg/día de proteínas, siguiendo las recomendaciones del fabricante (máximo 5g FM85 en 100 ml de leche materna). 3 Material y métodos 45 El fortificante era añadido en el momento de dar la toma por el personal de enfermería de nuestro hospital, previamente la cantidad de fortificante a añadir era pesado y preparado en botes para cada toma por el personal médico de neonatología. Esta alimentación se mantenía hasta realizar la última extracción analítica (37-40 semanas de edad gestacional corregida). Lactancia materna fortificada con aporte proteico a 4,5 g/kg/día: Los pacientes incluidos en este grupo iniciaban una fortificación igual a la del grupo anterior (fortificación estándar), pero una vez alcanzados los 3.5 g/kg/día de proteínas se comenzaba a añadir un suplemento proteico (mezcla de aminoácidos SHS, Nutricia) con un perfil de aminoácidos similar al de la leche materna, hasta alcanzar al menos los 4 g/kg/día de proteínas. Para calcular la cantidad de proteínas a añadir al grupo de alto aporte se realizaba un cálculo del aporte nutricional con el organizador dietético metabólico ODIMET. Durante los 7 primeros días de vida se asumía que era calostro, hasta los 21 días leche materna 10 días postparto y después de las 3 semanas de vida leche madura (ver tabla 7). A la cantidad de proteínas estimada que tenía la LM junto con el fortificante habitual, se le añadía el suplemento proteico SHS (ver tabla 8) hasta por lo menos alcanzar 4 g/kg/día de proteínas. Esta fortificación era pesada y preparada en botes para cada toma por el personal médico de neonatología. Tabla 7: Aportes estimados de las diferentes leches maternas por 100 mL. CALOSTRO 10 DÍAS POSTPARTO LECHE MADURA PROTEÍNAS 2 1,5 1,03 HIDRATOS DE CARBONO 2,6 3,7 4,38 GRASAS 6,6 6,9 6,89 KILOCALORÍAS 57,8 66,9 71,1 MARÍA SUÁREZ ALBO 46 Tabla 8: Información nutricional Mezcla de Aminoácidos SHS Información nutricional “Mezcla de Aminoácidos SHS” (por 100 g de producto) Energía Equivalente proteico Aminoácidos totales Hidratos de carbono Grasas 328 Kcal 82 g 98 g - - Perfil de aminoácidos L-Alanina L- Arginina L-Ácido Aspártico L-Cistina L-Ácido Glutámico Glicina L-Histidina L-Isoleucina L-Leucina L-Lisina L-Metionina L-Fenilalanina L-Prolina L-Serina L-Treonina L-Triptófano L-Tirosina L-Valina L-Carnitina Taurina L-Glutamina (g por 100 g de producto) 3,5 7,66 6,39 2,4 8,17 6,0 4,38 5,95 10,22 7,55 1,65 4,5 7,0 4,29 5,0 2,0 4,3 6,5 0,06 0,12 0,7 Esta alimentación se mantenía hasta extraer la última analítica (37-40 semanas de edad gestacional corregida) o hasta el alta hospitalaria. Tanto para el grupo de alto aporte como para el de aporte estándar se utilizó una báscula de precisión Blauscal® (hasta 0.01 g) para pesar los gramos de proteínas y de fortificante a administrar en cada toma. b. Lactancia artificial: El tercer grupo estaba formado por los hijos de aquellas madres que rechazasen (o no pudiesen) lactancia materna, a los que se les administraba una leche de fórmula especial para prematuros. La leche de fórmula escogida fue similar en todos ellos: ALPREM o ALPREM CLINIC (Nestlé®). La información nutricional de dichos productos se puede ver en el Anexo 5. 3 Material y métodos 47 El aporte de nutrientes para los tres grupos era calculado diariamente para cada paciente según su peso y alimentación, utilizando el organizador dietético metabólico ODIMET, que nos aporta información del contenido calórico (kcal/kg/día) y proteico (gramos de proteínas/kg/día). Todos los pacientes de nuestra unidad eran suplementados con Vitamina D (Vitamina D gotas 400 UI ó 600 UI según necesidades) a partir de los 15 días de vida; y con hierro en forma de sulfato ferroso (Glutaferro®) a partir de las 4 semanas de vida a dosis de 2-4 mg/kg/día. Tabla 9: Variables nutricionales que se recogieron en cada control. PUNTO 1 PUNTO 2 PUNTO 3 PUNTO 4 PUNTO 5 TIPO LECHE X X X X X VOLUMEN X X X X X FORTIFICANTE X X X AMINOÁCIDOS AÑADIDOS X X CÁLCULO NUTRICIONAL X X X X 3.2.3 Variables antropométricas Peso: Todos los pacientes eran pesados diariamente en una báscula electrónica con una precisión de ± 10 g. Para la monitorización de la ganancia ponderal se utilizaron 4 variables (69)(68): • Peso en los 5 puntos. • Días en recuperar peso al nacimiento. • Ganancia de peso en gramos/kg/día: Cálculo del aumento de peso de un punto a otro entre los días que han pasado y entre la media de peso en ese intervalo de tiempo. • Percentiles de peso al ingreso y al alta. Longitud: La longitud se medía semanalmente, alcanzando la medida más cercana a 0.1 cm, mediante una tabla de medición fija a nivel de la cabeza y móvil a nivel de los pies. Las mediciones eran realizadas por personal de enfermería especializado, se realizaba por dos enfermeras, si la diferencia en las medidas era superior a 0,5 cm se repetía la medición. MARÍA SUÁREZ ALBO 48 Para la monitorización del crecimiento se utilizaron 3 variables: • Longitud en los 5 puntos. • Crecimiento en cm/semana. • Percentiles de longitud al ingreso y al alta. Perímetro craneal: El perímetro craneal se realizaba con una cinta métrica ajustada desde los huesos frontales próximos a las cejas, llegando hasta el hueso occipital, también se medía semanalmente, ajustando lo más cercano a 0.1 cm. Las mediciones eran realizadas por personal de enfermería especializado, se realizaba por dos enfermeras, si la diferencia en las medidas era superior a 0,5 cm se repetía la medición. Para la monitorización del crecimiento craneal se utilizaron 3 variables: • Perímetro craneal en los 5 puntos. • Crecimiento en cm/semana. • Percentiles de perímetro craneal al ingreso y al alta. Para el cálculo de percentiles de peso, longitud y perímetro craneal se usaron las gráficas de crecimiento de Carrascosa y col (137). Ver Anexo 6. Tabla 10: Variables antropométricas que se recogieron en cada control. NACIMIENTO PUNTO 1 PUNTO2 PUNTO 3 PUNTO 4 PUNTO 5 ALTA PESO X X X X X X LONGITUD X X X X X P CRANEAL X X X X X PERCENTILES X X 3.2.4 Variables analíticas Las muestras sanguíneas eran extraídas por el personal de enfermería de nuestra Unidad, bien por punción directa de vena o de vía central, si la muestra era extraída de una vía, ésta no podía contener AAs, glucosa o lípidos para prevenir la contaminación. Los parámetros analíticos estudiados fueron bioquímicos, perfil metabólico y hormonal. 3 Material y métodos 49 Parámetros bioquímicos: Las muestras de sangre extraídas por el personal de enfermería eran enviadas al laboratorio de de nuestro hospital para ser procesadas y analizadas inmediatamente tras su punción por el Servicio de Análisis Clínicos. Se precisaba de un volumen de 1 mL de sangre para la realización de la bioquímica. Los valores analíticos de la bioquímica que se determinaron están recogidos en la tabla 11. Tabla 11: Parámetros bioquímicos Parámetros bioquímicos (unidades) Valores de referencia. Urea (mg/dL) 10 – 50 Creatinina (mg/dL) 0,2 - 0,6 Proteínas totales (g/dL) 4,6 - 6,8 Albúmina (g/dL) 3,0 - 5,2 A partir de las cifras de Urea se obtenía el valor de BUN mediante un factor de conversión que consistía en multiplicar el valor de Urea por 0,467. Parámetros del perfil metabólico: En cuanto al perfil metabólico se determinaron los valores de aminoácidos y cocientes de aminoácidos. Los aminoácidos y cocientes analizados, así como sus valores de normalidad se recogen en la tabla 12. Estas muestras se obtenían de orina y de sangre en papel de filtro, figurando la hora y día de la extracción y eran enviadas con un máximo de 48 horas al laboratorio de referencia en el Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela para el análisis de aminoácidos que se realizó mediante la técnica de espectrometría de masas en tándem (MS/MS). Se empleó MS/MS con ionización mediante electrospray (ESI-MS/MS) con un equipo de triple cuadrupolo ESI-MS/MS API 2000 (Applied Biosystems Sciex, Toronto, Canada) acoplado a un equipo de cromatografía líquida de alta resolución modelo Series 200 (Perkin-Elmer), según la metodología descrita por Millington y cols. (138). La MS/MS es una técnica de separación e identificación múltiple de analitos basada en el patrón específico de fragmentación iónica que produce cada compuesto bajo determinadas condiciones de análisis, y en la separación-detección de cada especie iónica según su relación masa/carga. Es así posible separar, detectar y cuantificar en un mismo ensayo, sin necesidad MARÍA SUÁREZ ALBO 50 de un sistema cromatográfico adicional y a partir de un único disco de sangre seca sobre papel de filtro, los aminoácidos y acilcarnitinas. Tabla 12: Aminoácidos y valores de referencia. Aminoácidos (unidades en micromol/L) Valores de referencia Alanina <700 Arginina <17 Citrulina 5-36 Fenilalanina <130 Fenilalanina/tirosina <1,98 Metionina <47 Ornitina <200 Prolina <600 Tirosina <150 Valina <391 Leucina <381 Leucina/alanina <1,5 Leucina/fenilalanina <5,9 Parámetros del perfil hormonal: Se determinaron las cifras de IGF-1 e IGFBP-3. Tabla 13: Parámetros hormonales y valores de referencia. Parámetro hormonal (Unidades) Valores de referencia (0 – 1 año) IGF-1 (ng/mL) Varones: 11 - 100 Mujeres: 8 – 131 IGFBP-3 (mg/L) 0,99 – 2,8 Estos valores sólo eran determinados en el 5º control, conjuntamente con los anteriores valores bioquímicos y de perfil metabólico. Era necesario un volumen de al menos 3 mL para estas determinaciones, motivo por el cual la IGF-1 y la IGFBP-3 sólo se realizaban en una ocasión, siendo ésta cuando el paciente tenía mayor edad gestacional y mayor peso. En muchos casos el aporte proteico al realizar la 5ª extracción era desconocido, ya que el paciente se encontraba de alta en domicilio, o bien, la tolerancia era total al pecho. 3 Material y métodos 51 A los niños con lactancia artificial que no reciben fortificación, todas las determinaciones se hacían paralelamente a los otros grupos. Tabla 14: Variables analíticas que se recogieron en cada control. PUNTO 1 PUNTO 2 PUNTO 3 PUNTO 4 PUNTO 5 BIOQUÍMICA X X X X X AMINOÁCIDOS X X X X X IGF-1 IGFBP-3 X X 3.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se realizó un análisis descriptivo de las principales variables de estudio tanto para el total de la muestra como diferenciando por los tres grupos de estudio. En todas las tablas y figuras las variables cualitativas se presentaron como frecuencias y porcentajes mientras que las cuantitativas se presentaron como media y desviación estándar. Los estudios de normalidad de las variables cuantitativas se realizaron mediante el test de Shapiro-Wilk puesto que eran grupos pequeños (<50 sujetos), y en estos casos es más recomendable que el contraste de Kolmogorov-Smirnov. Para determinar si existían diferencias significativas entre los grupos de lactancia artificial, lactancia materna con alto aporte y con aporte normal frente a las variables cualitativas de interés para el estudio se empleó el test de Chi-cuadrado. Estas variables fueron el sexo, gemelaridad, periodo de gestación superior a 28 semanas, presencia de HTA materna, uso de corticoides, RCIU, cesárea, recibir NPT después del P2 y percentiles de peso, longitud y perímetro craneal al ingreso y al alta. Las diferencias entre los tres grupos de estudio frente a variables cuantitativas se analizaron siempre mediante la prueba ANOVA, excepto cuando la variable cuantitativa no se ajustaba a una distribución normal, en cuyos casos se empleó el test de Kruskal-Wallis. Por este motivo la prueba no paramétrica fue necesaria para analizar el peso al nacimiento, los días con ventilación mecánica, los líquidos totales aportados en P4, el perímetro craneal al nacimiento, el BUN y alguna determinación puntual de los aminoácidos entre P1 y P5. La prueba T-Student para muestras independientes se empleó para analizar si existían diferencias en el aumento de peso (P3-P4, P3-P5, PN-P4 y P4-P5) y en los valores de aminoácidos en P3, P4 y P5 entre el grupo de lactancia materna con alto aporte y el grupo lactancia materna con aporte normal. También se empleó esta prueba para determinar la asociación entre RCIU y la edad gestacional (<28 semanas y >28 semanas) frente a los niveles de aminoácidos en los 5 periodos. En el caso del análisis de la asociación entre los dos grupos de lactancia y BUN se empleó la prueba no paramétrica equivalente a T-Student, U de Mann-Whitney. MARÍA SUÁREZ ALBO 58 Tabla 15: Características demográficas de la muestra estudiada. Nº pacientes 70 Edad gestacional en semanas (±DE) 29+6 (2+2) ≤ 28 semanas 23 (32,9%) Peso al nacimiento en g (±DE) 1198,4 (328,1) Peso al nacimiento inferior a 1000 g 21 (30%) Sexo varón 35 (50,0%) Gemelaridad 20 (28,6%) Diabetes gestacional 3 (4,3%) HTA materna 19 (27,1%) Corticoides antenatales 65 (92,9%) RCIU/alteración Doppler 24 (34,3%) Cesárea 60 (87,1%) VM 22 (31,4%) DE: Desviación estándar; DG: Diabetes gestacional; RCIU: Retraso del crecimiento intrauterino; HTA materna: Hipertensión arterial materna; VM: Ventilación mecánica. Nuestra población presentaba una media de edad gestacional al nacimiento de 29+6 semanas, siendo la media de peso de 1198 g. La mitad de los pacientes fueron varones y había un 20% de gemelaridad. Casi la práctica totalidad (92%) había recibido maduración pulmonar completa con corticoides (2 dosis de Dexametasona con un intervalo de 24 horas entre cada dosis) y más de la mitad de los nacimientos fueron mediante cesárea. Todos los pacientes incluidos fueron de raza caucásica. Dentro de la población se realizaron 2 subgrupos: mayores 28 semanas y menor o igual a 28 semanas. Hemos escogido esta edad gestacional porque a los recién nacidos por debajo de las 28 semanas de gestación se consideran recién nacidos prematuros extremos, con lo cual presentan unas características clínicas distintas del resto de prematuros debidas a su inmadurez. Si analizamos las características demográficas de cada uno de los tres grupos de nuestro ensayo observamos que la población estudiada presentaba unas características basales similares en los 3 grupos en casi todas sus características (peso al nacimiento, sexo, gemelaridad, diabetes gestacional, HTA materna, administración de corticoides prenatales, detección de RCIU o alteraciones del Doppler y parto por cesárea) con excepción de la edad gestacional y días de ventilación mecánica. Ver Tabla 16: Características demográficas por grupos. 4 Resultados 59 Tabla 16: Características demográficas por grupos. Alto aporte Aporte estándar artificial p-value Nº pacientes 28 28 14 Edad gestacional 29+6 30+4 30+3 0,035 ≤ 28 semanas 46,4% 17,9% 35,7% 0,073 Peso al nacimiento en g (±DE) 1097,7 (315,8) 1235,5 (301,8) 1325,4 (364,8) 0,110 Sexo varón 42,9% 60,7% 42,9% 0,343 Gemelaridad 17,9% 35,7% 35,7% 0,269 DG 3,6% 7,1% 0% 0,544 HTA materna 28,6% 32,1% 14,3% 0,460 Corticoides 92,9% 92,9% 92,9% 1 RCIU/alteración Doppler 32,1% 39,3% 28,6% 0,952 Cesárea 92,9% 89,3% 71,4% 0,134 Días de VM 4,9 (8,2) 0,9 (2,1) 2,43 (5,9) 0,062 DS: Desviación estándar; DG: Diabetes gestacional; RCIU: Retraso del crecimiento intrauterino; HTA materna: Hipertensión arterial materna; VM: Ventilación mecánica. En cuanto a la edad gestacional se observa una menor edad gestacional media para el grupo de alto aporte, si bien, cuando se clasifican en ≤ 28 semanas y >28 semanas, esta diferencia ya no es significativa, aunque en este grupo hay un mayor porcentaje de RNP < 28 semanas. También existe diferencia entre los días de ventilación mecánica, habiendo más pacientes que pertenecen al grupo de alto aporte. Probablemente relacionado con lo explicado en el párrafo anterior, porque en este grupo de alto aporte, como hemos visto, la edad gestacional media es menor. 4.2 APORTES NUTRICIONALES 4.2.1 Aportes parenterales La nutrición parenteral se empezó en todos los casos el primer día de vida con nutrición parenteral del día 0. Los aportes se iban incrementando diariamente conforme al protocolo de nutrición parenteral vigente en nuestra unidad (ver Anexo 3). Los aportes máximos de proteínas y grasas en la nutrición parenteral fueron ligeramente superiores para el grupo de alto aporte, si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Probablemente se deba a que en este grupo se encuentre un mayor número de recién nacidos pretérminos más inmaduros que precisaron más días de NPT y por tanto sus aportes llegaron a ser mayores. MARÍA SUÁREZ ALBO 60 Tabla 17: Aportes nutricionales en nutrición parenteral Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Artificial Media (±DE) NPT días 10,71 (3,79) 8,86 (2,99) 9,14 (4,40) NPT proteínas 2,98 (0,64) 2,87 (0,62) 2,52 (0,95) NPT lípidos 1,94 (0,55) 1,83 (0,59) 1,56 (0,76) NPT días: días totales de nutrición parenteral. NPT proteínas: aporte máximo de proteínas en NPT en gramos/kg/día. NPT lípidos: aporte máximo de lípidos en NPT en gramos/kg/día. 4.2.2. Aporte enteral de proteínas La media de los días de inicio de la nutrición enteral fue para los 3 grupos antes de las 48 horas de vida, variando desde primeras horas tras nacimiento hasta 8 días en algún caso. La media de inicio de la nutrición enteral fue de 1,6 días (ver tabla 18), la causa de no iniciarla en todos ellos en primeras 24 horas se debía fundamentalmente a que durante la realización del estudio no contábamos con el banco de leche materna, por lo que en prematuros menores de 32 semanas se demoraba el inicio de la alimentación hasta contar con calostro de la propia madre, que en la mayoría se trataba de cesáreas por lo que a veces tardaban en traer primer calostro, o en otros casos la causa de la demora podía ser otro tipo de patología materna que impedía el inicio inmediato de la extracción de leche materna tras el parto. En algunos casos de RNP que posteriormente se alimentaron con lactancia materna exclusiva, el inicio de la nutrición trófica hubo que realizarla con lactancia artificial. En los casos en los que se demoró más allá de las 48 horas de vida el inicio de la alimentación (9 casos) fue fundamentalmente debido a la situación clínica del paciente (doppler prenatal alterado, inestabilidad hemodinámica…). Tabla 18: Días de vida al inicio de la nutrición enteral Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Artificial Media (±DE) Días inicio alim 1,86 (1,60) 1,57 (1,10) 1,50 (1,16) Días inicio alim: días de vida al inicio de nutrición enteral. La alimentación enteral se aumentó de manera progresiva para cada grupo, siendo después del punto 3 cuando se incrementa el aporte proteico en el grupo de alto aporte. 4 Resultados 61 Tabla 19: Aporte proteico en los 3 grupos. Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Artificial Media (±DE) p-value P2 1,90 (0,43) 1,95 (0,41) 3,24 (0,52) <0,001 P3 3,51 (0,22) 3,57 (0,30) 3,96 (0,66) 0,001 P4 4,23 (0,22) 3,48 (0,25) 4,00 (0,48) <0,001 P5 3,77 (0,41) 3,42 (0,29) 3,88 (0,29) <0,001 Aporte proteico en g/kg/día. En esta tabla vemos que las diferencias en cuanto al aporte proteico entre los tres grupos son significativas en todos los puntos, pero esta diferencia en los puntos 2 y 3 es a expensas del grupo de lactancia artificial respecto a los 2 grupos de lactancia materna; esto se debe a que el aporte proteico en la lactancia artificial es superior al inicio de la tolerancia, debido al alto contenido de proteínas de las fórmulas para prematuros y que la leche materna todavía no se encuentra totalmente fortificada. Posteriormente este aporte proteico se mantiene apenas sin cambios, probablemente porque el volumen recibido de leche artificial por kilogramo de peso no presente mucho incremento a lo largo del ingreso. Si comparamos el aporte proteico sólo en los grupos de lactancia materna (ver figura 8 y tabla 20), vemos cómo en los puntos 2 y 3 el aporte era igual y era después del punto 3 cuando el aporte de proteínas era superior en el grupo de alto aporte. Figura 8: Aporte proteico en los grupos de Lactancia Materna. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 P2 P3 P4 P5 Aporte proteico (g/kg/día) alto aporte aporte estándar MARÍA SUÁREZ ALBO 62 Tabla 20: Aporte proteico en los grupos de lactancia materna Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) p-value P2 1,90 (0,43) 1,95 (0,41) 0,717 P3 3,51 (0,22) 3,57 (0,30) O,392 P4 4,23 (0,22) 3,48 (0,25) <0,001 P5 3,77 (0,41) 3,42 (0,29) 0,001 Aporte proteico en g/kg/día. Si vemos las diferencias entre los grupos que recibían lactancia materna, el aporte como cabía esperar es igual para los puntos 2 y 3 (previo a intervención), habiendo diferencias estadísticamente significativas para los puntos 4 y 5 (post-intervención). Podemos observar en la gráfica como los aportes en los puntos 2 y 3 se superponen (aportes iguales), y posteriormente se aumentan los valores en el de alto aporte, manteniéndose estables a lo largo de todo el ingreso. Se ha analizado detenidamente lo que ocurría llegado el punto 2, que es aquel en el que los aportes enterales ya son de 100 ml/kg/día, pero en la mayoría de los casos no son suficientes, como ya se mencionó en la introducción (35). En el punto 2 los aportes son más bajos porque en muchos casos ya habíamos retirado nutrición parenteral y la tolerancia enteral no era plena, por lo que se completaba con un suero glucosado endovenoso que no aportaba proteínas. En 16 pacientes la nutrición parenteral se mantuvo, por lo menos, 48 horas más tras el inicio de la fortificación y en el resto (54 pacientes) la nutrición parenteral había sido retirada anteriormente o el mismo día de iniciar la fortificación (Ver tabla 21). Sólo en 6 pacientes (3 pertenecían al grupo de alto aporte, 1 al de aporte estándar y 2 al grupo de lactancia artificial) se mantuvieron los aportes parenterales más allá de 48 horas desde el punto 2. Tabla 21: Pacientes que recibieron NPT después del punto 2 Alto aporte N (%) Aporte estándar N (%) Lactancia artificial N (%) ≤ 28 semanas 4 1 3 >28 semanas 5 1 2 Nº total pacientes 9 (32) 2 (7,1) 5 (35,7) 4 Resultados 63 Como vemos en la tabla 21, la mayoría de pacientes en los que se prolongó la NPT son del grupo de alto aporte y lactancia artificial. Esto se debe a que en estos pacientes la tolerancia era peor o más lenta por lo que se decidió prolongar la NPT. Vemos que el mayor porcentaje (35,7%) se encuentra en el grupo de lactancia artificial, lo que se justifica porque la leche artificial es peor tolerada que la LM, o que el clínico tiende a ir con más cautela en el aumento de la toma que cuando se trata de leche materna, sobre todo en aquellos menores de 28 semanas. En cuanto al grupo de alto aporte que corresponden NPT prolongadas es motivado porque dentro de este grupo se encontraban los recién nacidos de menor edad gestacional de nuestra población, en los cuales desde el punto de vista clínico se tiende a ser más conservador en el aumento de tomas, por lo que se tendía a mantener más tiempo la NPT. El resto de pacientes de este grupo de alto aporte pero que eran mayores de 28 semanas se mantuvo una NPT prolongada porque se trataba de RNP con antecedente de RCIU, por lo que se había retrasado un poco el inicio de la alimentación enteral y los aumentos de volumen de las tomas se hacían más lentamente. En el resto de los pacientes (54) el aporte de líquidos se completó con sueroterapia endovenosa que sólo llevaba glucosa, sodio y potasio, sin ningún otro aporte de proteínas más que la nutrición enteral. Lo que implica que este momento (punto 2) es el de más bajo aporte proteico objetivado durante el ingreso (35). Por tanto, de los 16 pacientes que recibieron NPT prolongada fueron el 50% menores de 28 semanas, por lo que precisaron más días de ésta porque se progresó más lentamente en la nutrición enteral y el otro 50% que precisó NPT prolongada y que eran mayores de 28 semanas, la causa de prolongar la NPT se debió a que bien se trataba del grupo de lactancia artificial en los que la progresión de la alimentación es más lenta o que eran RNP con RCIU. Respecto a este grupo de pacientes que tuvieron una nutrición parenteral más prolongada, quisimos ver si existía relación entre mantener la nutrición parenteral en el punto 2 y los días en recuperar peso al nacimiento. Se realizó un test de correlación de Pearson para ver si existía relación, no evidenciándose dicha relación en nuestros pacientes. Tabla 22: Diferencia de aporte proteico del punto 3 al punto 4 y del punto 4 al punto 5 Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Artificial Media (±DE) p-value P3-P4 0,72 (0,29) -0,09 (0,41) 0,04 (0,59) 0,001 P4-P5 -0,46 (0,46) -0,05 (0,34) -0,12 (0,48) 0,002 Valores de g de proteínas/kg/día. MARÍA SUÁREZ ALBO 64 La diferencia mayor de aporte proteico entre un punto y otro a lo largo del estudio fue como era de esperar para el grupo de alto aporte. En éste, del punto 3 al 4 había un aumento de 0,72 g/kg de proteínas mientras que se mantenía estable para los otros dos grupos. Sin embargo, del punto 4 al 5, el aporte proteico en el grupo estándar y de lactancia artificial se mantenía sin grandes cambios, pero había un descenso importante para el grupo de alto aporte. Figura 9: Aporte proteico en los puntos 2, 3, 4 y 5 para los 3 grupos. 4.2.3 Aporte enteral de calorías (kcal/kg) El aporte calórico fue prácticamente igual para el grupo de alto aporte que para el de aporte estándar en los 4 puntos, a pesar de que el aporte proteico era superior en el grupo de alto aporte. La diferencia fue significativa con el grupo de lactancia artificial, donde el aporte calórico fue inferior respecto a los grupos de lactancia materna a partir del punto 3. Este hecho puede ser debido a que los pacientes que recibían lactancia artificial presentaban una buena curva ponderal, por lo tanto no se aumentaba la toma. Hay también que tener en cuenta que las calorías y proteínas que aporta la leche artificial son las reales (según ficha técnica), sin embargo, las de LM son estimadas, ya que no contábamos con analizador de leche materna en el momento de la realización del estudio. 1,9 3,51 4,23 3,77 1,95 3,57 3,48 3,42 3,24 3,96 43,88 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 punto 2 punto 3 punto 4 punto 5 Aporte proteico (g/kg/día) en los puntos 2, 3, 4 y 5 alto aporte aporte estándar artificial 4 Resultados 65 Tabla 23: Aporte enteral de calorías para los 3 grupos a lo largo del estudio. Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Artificial Media (±DE) p-value P2 82,9 (14,6) 86,7 (18,2) 94,9 (12,5) 0,078 P3 153,7 (12,5) 153,6 (12,0) 126,2 (15,5) <0,001 P4 154,1 (13,5) 154,7 (11,8) 134,1 (11,8) <0,001 P5 158,5 (18,1) 159,4 (12,8) 136,6 (10,8) <0,001 Valores en kilocalorías/kg/día. Figura 10: Aporte enteral de calorías para los 3 grupos a lo largo del estudio. 4.2.4 Líquidos totales aportados en P4 El volumen medio de líquidos recibido (líquidos totales procedentes de la nutrición enteral) por los RNP participantes en el estudio, una vez ya establecida la nutrición enteral fortificada (punto 4) se puede observar en la tabla 24. Tabla 24: Volumen medio de líquidos aportados con la nutrición enteral en el punto 4 Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Lactancia artificial Media (±DE) p-value Líquidos totales en P4 171,7 (13,1) 181,1 (15,2) 176,4 (17,9) 0,017 Valores en mL/kg/día. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 P2 P3 P4 P5 Aporte calórico (kcal/kg) alto aporte aporte estándar lactancia artificial MARÍA SUÁREZ ALBO 66 La diferencia en el punto 4 en el aporte de líquidos totales (aporte enteral exclusivo), vemos que es estadísticamente significativa. Siendo el grupo de alto aporte el que menos volumen recibe y el de aporte estándar el que más. Hay que señalar que el grupo de alto aporte, a pesar de ser los que mayor ganancia ponderal y de crecimiento presentaron, recibieron menor volumen de tomas. Esto es debido a que sus aportes estaban más optimizados y la curva ponderal era adecuada, por lo que el clínico no tenía la necesidad de aumentar más las tomas, hecho que pasaba con la alimentación con LM con fortificación estándar, que precisaba más volumen para alcanzar los objetivos nutricionales y de crecimiento. 4.3 DATOS SOMATOMÉTRICOS Y DE CRECIMIENTO 4.3.1 Características somatométricas al nacimiento Tabla 25: Peso, longitud y perímetro craneal al nacimiento. Alto aporte Media (±DE) Aporte normal Media (±DE) Artificial Media (±DE) p-value Peso al nacimiento en gramos 1097,7 (315,7) 1235,5 (301,8) 1325,4 (364,8) 0,077 Longitud en cm 37,1 (3,2) 38,0 (3,4) 38,7 (2,6) 0,268 Perímetro craneal en cm 25,8 (2,2) 26,8 (2,0) 27,4 (2,6) 0,052 Días recuperación PN 10,4 (3,5) 9,2 (3,8) 9,1 (2,5) 0,334 Días recuperación PN: días de vida cuando recuperó peso al nacimiento. La tabla 25 muestra las medias de peso, longitud y perímetro craneal al nacimiento para cada grupo. Si bien en el grupo de alto aporte se encuentran los recién nacidos pretérmino más inmaduros, no hay diferencias estadísticamente significativas en cuanto al peso, medidas de longitud y perímetro craneal al nacimiento. Tampoco la diferencia es significativa en cuanto a los días que tardaron en recuperar peso al nacimiento. 4 Resultados 67 Tabla 26: Percentiles de peso para los pacientes al nacimiento. Percentiles Alto aporte N (%) Aporte normal N (%) Artificial N (%) Total pacientes N (%) < p3 5 (17,9) 6 (21,4) 1 (7,1) 12 (17,1) p 3-10 4 (14,3) 6 (21,4) 3 (21,4) 13 (18,6) P 10-25 6 (21,4) 7 (25) 4 (28,6) 17 (24,3) P 25-50 5 (17,9) 6 (21,4) 2 (14,3) 13 (18,6) P 50-75 5 (17,9) 2 (7,1) 4 (28,6) 11 (15,7) P 75-90 2 (7,1) 1 (3,6) 0 3 (4,3) P 90-97 1 (3,6) 0 0 1 (1,4) La mayoría de los pacientes al nacimiento (78,6%) se encontraban por debajo del percentil 50 de peso, encontrándose apenas el 20% por encima de dicho percentil. El grupo más numeroso estaba entre el percentil 10-25 con un 24,3% del total de los recién nacidos de nuestra población. Los percentiles de peso se distribuían de una manera bastante homogénea en los 3 grupos. Tabla 27: Percentiles de longitud para los pacientes al nacimiento. Percentiles Alto aporte N (%) Aporte normal N (%) Artificial N (%) Total pacientes N (%) < p3 6 (21,4) 11 (39,3) 3 (21,4) 20 (28,6) p 3-10 3 (10,7) 3 (10,7) 3 (21,4) 9 (12,9) P 10-25 6 (21,4) 5 (17,9) 2 (14,3) 13 (18,6) P 25-50 6 (21,4) 6 (21,4) 5 (35,7) 17 (24,3) P 50-75 4 (14,3) 2 (7,1) 0 6 (8,6) P 75-90 1 (3,6) 1 (3,6) 1 (7,1) 3 (4,3) P 90-97 2 (7,1) 0 0 2 (2,9) La mayoría de los pacientes al nacimiento (84,4%) se encontraban por debajo del percentil 50 de longitud, encontrándose apenas el 15% por encima de dicho percentil. El grupo más numeroso estaba por debajo del percentil 3 de longitud con un 28,6% del total de los recién nacidos de nuestra población. Los percentiles de longitud se distribuían de una manera bastante homogénea en los 3 grupos. MARÍA SUÁREZ ALBO 74 En cuanto al aumento de percentil de longitud, los que más aumentaban de percentil respecto al ingreso eran el grupo de lactancia artificial. Los dos grupos de lactancia materna presentan un comportamiento similar, si bien este aumento es mayor en el grupo de alto aporte. Un dato importante es que más de la mitad de nuestros pacientes, independientemente del grupo al que pertenecían, aumentaban o se mantenían en el mismo percentil al alta respecto al ingreso para la longitud y el perímetro craneal. Para el peso los grupos de lactancia materna aumentaban o se mantenían de percentil, sin embargo el 57,1% de los pacientes que recibían lactancia artificial descendían de percentil de peso al alta. Tabla 39: Porcentaje de pacientes que aumentan o se mantienen en mismo percentil durante el ingreso. Alto aporte (%) Aporte estándar (%) Lactancia artificial (%) Peso 53,6 53,5 42,9 Longitud 53,6 60,7 57,2 Perímetro Craneal 78,6 75 63 4 Resultados 75 4.4 DATOS BIOQUÍMICOS El análisis bioquímico se llevó a cabo en los 5 puntos de control de nuestro estudio. Los datos analizados fueron: urea, creatinina, proteínas totales y albúmina. Para calcular el valor de BUN se utilizó el valor de la urea al que se le aplicaba un factor de conversión. En la tabla 40 podemos observar las cifras de cada parámetro bioquímico en cada uno de los 5 puntos del estudio. Tabla 40: Valores de parámetros bioquímicos. Parámetro bioquímico Extracción analítica Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Artificial Media (±DE) p-value BUN P1 P2 P3 P4 P5 24,5 (12,1) 16,1 (9,5) 6,9 (3,2) 8,2 (3,3) 6,3 (2,3) 18,8 (9,9) 12,5 (6,2) 5,6 (1,9) 4,8 (1,8) 6,0 (3,5) 21,5 (27,3) 16,3 (8,4) 9,5 (4,3) 8,1 (2,7) 7,0 (3,4) 0,152 0,230 0,006 <0,001 0,481 Creatinina P1 P2 P3 P4 P5 0,53 (0,26) 0,41 (0,17) 0,38 (0,11) 0,29 (0,09) 0,19 (0,06) 0,50 (0,22) 0,41 (0,16) 0,37 (0,14) 0,29 (0,10) 0,19 (0,07) 0,59 (0,23) 0,40 (0,13) 0,34 (0,16) 0,29 (0,08) 0,18 (0,05) 0,524 0,964 0,687 0,996 0,872 Prot. totales P1 P2 P3 P4 P5 4,96 (0,63) 4,84 (0,50) 4,93 (0,37) 4,74 (0,40) 4,61 (0,28) 4,79 (0,64) 4,87 (0,62) 4,77 (0,51) 4,59 (0,41) 4,45 (0,34) 4,83 (0,71) 4,96 (0,40) 4,94 (0,50) 4,69 (0,35) 4,77 (0,33) 0,622 0,778 0,387 0,541 0,012 Albúmina P1 P2 P3 P4 P5 2,66 (0,32) 2,62 (0,37) 2,81 (0,35) 3,21 (1,27) 3,42 (0,29) 2,62 (0,38) 2,63 (0,44) 2,74 (0,42) 2,93 (0,38) 3,20 (0,38) 2,72 (0,40) 2,71 (0,38) 2,77 (0,39) 2,99 (0,30) 3,55 (0,45) 0,661 0,797 0,806 0,471 0,012 Los valores del BUN y creatinina se expresan en mg/dL. Los valores de proteínas totales y albúmina se expresan en g/dL. En cuanto a los valores de BUN se puede objetivar como las mayores concentraciones para los 3 grupos son en el punto 1 y punto 2, coincidentes con las primeras semanas de vida donde hay mayor inmadurez renal y mayor inestabilidad clínica en muchos casos. El nivel de BUN del punto 3 al punto 4 desciende, excepto en el grupo de alto aporte donde se produce un aumento, debido a este mayor aporte proteico en este punto, no alcanzando cifras patológicas en ninguno de los casos. Así como el nivel de BUN en el punto 4 en el grupo de alto aporte, se mantiene por debajo del valor que tenían en el punto 1 y en el MARÍA SUÁREZ ALBO 76 punto 2 que correspondía con ese período de inmadurez e inestabilidad clínica en muchos casos. Las diferencias en los niveles de BUN son significativas entre los 3 grupos para P3 y P4, sin embargo si comparamos sólo los grupos de lactancia materna, esta diferencia es sólo significativa para P4, ya que en P3 el aporte proteico en estos dos grupos es muy similar, mientras que en el grupo de lactancia artificial el aporte proteico en P3 era más elevado. En el punto 5 ya no hay diferencias entre los dos grupos. Tabla 41: Concentraciones de BUN para los grupos de lactancia materna Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) p-value Media (±DE) BUN en P3 6,9 (3,2) 5,6 (1,9) 0,186 BUN en P4 8,2 (3,3) 4,8 (1,8) <0,001 BUN en P5 6,3 (2,3) 6,0 (3,5) 0,350 Los valores se expresan en mg/dL. Figura 13: Valores de BUN en los 5 puntos. La creatinina presenta valores mayores en los dos primeros puntos por el mismo motivo que el BUN. No objetivándose diferencias en los demás puntos, a pesar del distinto aporte proteico. Vemos como el valor de la creatinina desciende a lo largo del ingreso conforme avanza la edad gestacional y los días de vida del paciente. 0 5 10 15 20 25 30 punto 1 punto 2 punto 3 punto 4 punto 5 Valores de BUN en los 5 puntos alto aporte aporte estándar artificial 4 Resultados 77 En cuanto a las proteínas totales y la albúmina no hay diferencias entre los 3 grupos hasta llegar al punto 5, donde la cifra de proteínas totales y albúmina es mayor en el grupo de lactancia artificial y alto aporte respecto al grupo de fortificación estándar. Probablemente motivado por un mayor aporte proteico mantenido en estos grupos durante el ingreso. Si bien, a lo largo del estudio no hay diferencias en los valores de proteínas totales y albúmina entre los tres grupos, a pesar de que el aporte proteico es distinto (en el punto 4 y 5). También podemos observar como el valor de la albúmina aumenta a los largo del tiempo independientemente del grupo al que pertenece, alcanzando su valor más alto en el último control para los tres grupos del estudio. 4.5 IGF-1 E IGFBP-3 Los valores de IGF-1 y de IGFBP-3 son superiores cuánto mayor es el aporte calórico y proteico, y vemos que esta relación es superior con el valor de IGF-1, donde las diferencias para estos niveles entre el grupo de alto aporte y aporte estándar son significativas; mientras que a pesar de que las cifras de IGFBP-3 son superiores, la diferencia no es significativa. Ver tabla 42. Tabla 42: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 para los tres grupos. Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Lactancia Artificial Media (±DE) p-value IGF-1 84,6 (26,1) 68,3 (18,3) 75,4 (14,0) 0,024 IGFBP-3 1,31 (0,26) 1,16 (1,16) 1,23 (1,23) 0,124 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. Según la literatura los niveles de IGF-1 y de IGFBP-3 están en relación con la edad gestacional y los días de vida del recién nacido, siendo estos niveles más bajos en RNP y en primeros días de vida. En este estudio, la determinación de IGF-1 y de IGFBP-3 se realizó sólo en una ocasión (punto 5), que correspondía con una edad gestacional corregida entre 37- 40 semanas y llegado este punto todos los RN incluidos en el estudio ya tenían más de un mes de vida, por lo que no hubo diferencias entre estos dos grupos. Ver tabla 43. Tabla 43: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 para menores y mayores de 28 semanas. ≤ 28 semanas Media (±DE) >28 semanas Media (±DE) p-value IGF-1 75,2 (25,0) 76,4 (20,5) 0,846 IGFBP-3 1,23 (0,35) 1,23 (0,23) 0,959 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. MARÍA SUÁREZ ALBO 78 Otro de los factores que influye en estos valores es el sexo, siendo los valores en varones inferiores a los de las mujeres, tal como se muestra también en nuestra población. Ver tabla 44. Tabla 44: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 en función del sexo. Varón Media (±DE) Mujer Media (±DE) p-value IGF-1 67,7 (17,6) 83,8 (22,9) 0,002 IGFBP-3 1,18 (0,26) 1,28 (0,28) 0,150 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. El peso al nacimiento también parece influir, así como la pérdida ponderal (a mayor pérdida, valores más bajos), si comparamos el grupo de pacientes con RCIU con el resto de los pacientes, se objetivan valores de IGF-1 más bajos en los RNP con antecedente de RCIU, si bien esta diferencia no fue significativa; ni tampoco se observó ninguna diferencia en cuanto a los niveles de IGFBP-3. Ver tabla 45. Tabla 45: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 para RCIU y no RCIU RCIU Media (±DE) No RCIU Media (±DE) p-value IGF-1 72,1 (22,0) 77,2 (21,9) 0,426 IGFBP-3 1,24 (0,33) 1,23 (0,26) 0,911 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. Si por otro lado comparamos los valores de estos factores en RNP acordes a edad gestacional en comparación con los pequeños a edad gestacional (tabla 46). Vemos que tampoco existe ninguna diferencia entre estos dos grupos. Tabla 46: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 para PEG y AEG PEG Media (±DE) AEG Media (±DE) p-value IGF-1 75,6 (21,3) 76,1 (22,4) 0,934 IGFBP-3 1,25 (0,30) 1,23 (0,27) 0,752 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. 4 Resultados 79 Hay que tener en cuenta que para observar las diferencias en estos valores para recién nacidos con antecedente de RCIU o bien pequeños para la edad gestacional habría que realizar la determinación analítica probablemente al nacimiento, y no en el último punto del estudio como se realizó en nuestro caso. Si comparamos los pacientes que al alta presentaban un percentil de peso inferior o igual al del ingreso en comparación con los que subían de percentil al alta respecto al peso al ingreso, vemos que tanto el valor de IGF-1 y de IGFBP-3 son valores superiores en el grupo que subía de percentil de una forma estadísticamente significativa. Tabla 47: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 según los cambios en el percentil de peso: ≤ percentil Media (±DE) >percentil Media (±DE) p-value IGF-1 74,4 (21,5) 95,4 (19,2) 0,038 IGFBP-3 1,21 (0,26) 1,47 (0,29) 0,04 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. Estos resultados apoyan la relación existente entre los valores de IGF-1 y de IGFBP-3 con el estado nutricional, de tal manera que el estado nutricional interviene en la regulación de la producción de IGF-1 durante los primeras semanas de vida. Tabla 48: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 según los cambios en el percentil de longitud. ≤ percentil Media (±DE) >percentil Media (±DE) p-value IGF-1 75,0 (21,0) 83,2 (28,4) 0,324 IGFBP-3 1,25 (0,28) 1,12 (0,19) 0,236 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. Al analizar si hay relación con el crecimiento (aumento de longitud), vemos que no hay diferencias en los valores. También se estudió si existía relación en nuestros pacientes entre los niveles de IGF-1 e IGFBP-3 y la presencia de retinopatía de la prematuridad, si bien para los pacientes sin retinopatía y aquellos con una retinopatía leve que no precisaron tratamiento no había diferencias; pero al compararlos con los niveles de los pacientes con retinopatía más severa que precisaron tratamiento (tanto médico con ranivizumab como tratamiento con láser), los valores de ambos factores fueron más bajos para este grupo, siendo para la IGFBP-3 de una manera estadísticamente significativa. Ver tabla 49. MARÍA SUÁREZ ALBO 80 Por otro lado mencionar que el 66% de las retinopatías que precisaron tratamiento pertenecían al grupo de lactancia artificial. Tabla 49: Valores de IGF-1 e IGFBP-3 en función de la Retinopatía de la prematuridad. No ROP Media (±DE) ROP no plus Media (±DE) ROP con tratamiento Media (±DE) p-value IGF-1 76,2 (21,6) 79,7 (22,3) 54,5 (17,4) 0,192 IGFBP-3 1,22 (0,24) 1,33 (0,34) 0,87 (0,17) 0,029 Unidades de IGF-1 en ng/ml. Unidades de IGFBP-3 en mg/L. 4.6 AMINOÁCIDOS Fueron extraídas y analizadas un total de 336 muestras para análisis en muestra de sangre en papel: 68 (97%) en el punto 1, 70 (100%) en el punto 2, 70 (100%) en el punto 3, 68 (97%) en el punto 4, 60 (85,7%) en el punto 5. Ver tabla 50. Obteniéndose un total de 4368 valores de aminoácidos. La mayoría de muestras perdidas se encuentren en el punto 5, lo que es debido a que muchos pacientes se encontraban de alta en el momento del punto 5, por lo que algunos no acudieron al control analítico establecido. Las muestras perdidas de los otros 4 puntos (4 muestras) se deben a transfusiones realizadas los 8 días previos al momento que correspondía la toma de muestra, por lo que en estos casos no se realizó esta determinación de aminoácidos. Tabla 50: Número total de muestras de aminoácidos analizadas para cada grupo. Alto aporte Aporte estándar Artificial Total P1 26 28 14 68 P2 28 28 14 70 P3 28 28 14 70 P4 28 26 14 68 P5 23 26 11 60 TOTAL 133 136 67 336 4 Resultados 81 4.6.1 Valores medios de los aminoácidos a lo largo del estudio Para nuestra muestra de pacientes recién nacidos pretérmino la prolina, valina, leucina y fenilalanina presentaban un comportamiento similar, apareciendo el nivel más elevado a las 72 horas de vida para luego descender hasta el tercer punto y mantenerse estable hasta la última determinación cuando alcanzaban al menos las 37 semanas de edad gestacional corregida. La arginina, citrulina, ornitina y tirosina mantenían valores muy estables a lo largo del estudio. La metionina presentaba la mayor concentración en la primera determinación, pero luego descendía para mantenerse estable y por último, la alanina descendía sus valores progresivamente hasta el tercer punto para luego volver a ascender a partir del cuarto. Ver figura 14. Figura 14: Evolución de los niveles medios de los aminoácidos (micromol/L) durante el estudio. 176,8 166,4 160,3 174 169,63 18,3 17,9 19,6 21,8 22,1 15,8 13,3 15,2 17,9 20,2 60,6 49 38,3 37,6 35,1 31,7 24,4 22,1 23,9 27,4 98,7 91,4 90,1 99,8 98,1 220 177,3 135,4 128,8 124,1 69,7 72,5 64,3 71,1 73,6 170,4 122,1 78,8 83,1 84,2 128,1 110,3 98,3 99,9 98,7 P1 P2 P3 P4 P5 alanina arginina citrulina fenilalanina metionina ornitina prolina tirosina valina leucina MARÍA SUÁREZ ALBO 82 Analizamos por otro lado los valores medios de aminoácidos en los 5 puntos del estudio para los 3 grupos, con el fin de observar si había diferencias entre ellos en función de la alimentación recibida. En la siguiente tabla se representan los valores de aminoácidos para cada uno de los tres grupos del estudio. Tabla 51: Valores medios de aminoácidos para cada grupo en los 5 puntos. Aminoácido Extracción analítica Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Lactancia artificial Media (±DE) p-value Alanina P1 P2 P3 P4 P5 171,4 (55,1) 157,9 (48,1) 161,5 (63,9) 164,2 (57,6) 176,7 (57,4) 187,9 (60,2) 169,3 (59,5) 152,3 (41,1) 172,3(147,6) 163,1 (56,7) 164,7 (56,6) 177,6 (54,0) 174,0 (75,0) 196,9 (80,3) 170,2 (77,2) 0,434 0,602 0,812 0,120 0,636 Arginina P1 P2 P3 P4 P5 17,1 (11,4) 15,6 (7,4) 18,5 (10,9) 20,7 (13,1) 25,9 (12,5) 21,6 (14,8) 19,1 (12,4) 18,4 (12,7) 17,6 (14,1) 17,9 (17,8) 14,0 (7,2) 20,5 (14,9) 24,4 (15,8) 31,6 (19,4) 24,2(8,7) 0,074 0,726 0,244 0,016 0,004 Citrulina P1 P2 P3 P4 P5 16,7 (4,7) 13,2 (5,6) 15,3 (6,7) 18,8 (7,8) 22,4 (7,8) 15,5 (4,2) 12,2 (5,0) 13,0 (4,9) 14,9 (6,3) 18,1 (6,4) 14,6 (3,9) 15,8 (3,9) 19,4 (7,4) 21,9 (9,5) 20,4 (5,5) 0,293 0,017 0,013 0,001 0,110 Fenilalanina P1 P2 P3 P4 P5 59,4 (14,2) 48,3 (11,2) 37,4 (11,2) 37,4 (11,8) 34,5 (7,3) 64,7 (16,4) 49,9 (12,8) 37,0 (11,1) 37,1 (9,5) 33,5 (10,1) 54,5 (10,1) 48,8 (9,0) 42,6 (10,2) 39,1 (12,3) 40,2 (7,6) 0,113 0,955 0,341 0,902 0,141 Fenilalanina/ tirosina P1 P2 P3 P4 P5 1,06 (0,48) 0,89 (0,44) 0,69 (0,27) 0,61 (0,25) 0,50 (0,14) 1,31 (0,56) 0,87 (0,37) 0,64 (0,16) 0,68 (0,18) 0,57 (0,19) 0,95 (0,44) 0,95 (0,33) 0,74 (0,27) 0,57 (0,14) 0,60 (0,19) 0,069 0,720 0,614 0,104 0,289 Metionina P1 P2 P3 P4 P5 29,1 (8,8) 22,0 (8,9) 21,6 (6,7) 23,4 (6,4) 27,6 (6,2) 35,0 (12,3) 24,6 (12,4) 21,0 (6,1) 21,7 (6,1) 25,1 (7,0) 30,0 (7,9) 28,6 (9,5) 25,4 (5,2) 29,2 (7,7) 32,3 (9,7) 0,114 0,131 0,038 0,018 0,046 Ornitina P1 P2 P3 P4 P5 101,4 (28,2) 89,6 (30,8) 88,6 (30,6) 101,8 (32,5) 102,0(22,8) 100,4 (33,3) 88,3 (35,3) 82,4 (31,4) 86,0 (32,4) 96,1 (29,00) 90,2 (24,6) 101,4 (28,1) 108,4 (40,2) 121,7 (39,8) 94,6 (18,1) 0,488 0,255 0,117 0,002 0,535 Unidades en micromol/L. 4 Resultados 83 Tabla 51 (continuación): Valores medios de aminoácidos para cada grupo en los 5 puntos. Aminoácido Extracción analítica Alto aporte Media (±DE) Aporte estándar Media (±DE) Lactancia artificial Media (±DE) p-value Prolina P1 P2 P3 P4 P5 209,3 (78,5) 161,1 (67,1) 130,9 (36,2) 132,4 (35,9) 124,2 (31,7) 238,2 (63,7) 180,0 (68,4) 135,7 (47,2) 117,3 (33,3) 126,1 (28,2) 203,2 (74,8) 204,5(103,5) 144,0 (38,0) 142,9 (38,1) 119,0 (22,0) 0,216 0,449 0,530 0,095 0,887 Tirosina P1 P2 P3 P4 P5 68,2 (28,8) 74,0 (37,3) 62,9 (25,5) 75,8 (26,9) 80,7 (29,2) 65,7 (33,6) 77,8 (62,6) 64,6 (23,5) 64,1 (30,8) 65,1 (20,5) 80,3 (61,2) 58,8 (18,8) 66,5 (23,3) 74,6 (18,6) 79,2 (27,3) 0,858 0,350 0,797 0,036 0,093 Valina P1 P2 P3 P4 P5 167,9 (49,0) 117,4 (46,0) 80,5 (27,5) 90,8 (28,7) 87,0 (32,8) 183,4 (52,3) 123,3 (57,8) 73,3 (19,7) 71,8 (20,0) 75,2 (25,4) 149,2 (38,6) 129,0 (52,4) 86,5 (20,7) 88,6 (28,5) 99,6 (39,4) 0,110 0,886 0,175 0,012 0,111 Leucina P1 P2 P3 P4 P5 124,2 (34,1) 101,2 (27,2) 97,7 (43,8) 99,2 (32,6) 103,1 (35,3) 137,4 (59,9) 109,0 (38,5) 88,9 (23,7) 91,2 (30,1) 91,8 (28,0) 116,6 (20,5) 130,8 (37,8) 118,6 (31,1) 117,7 (29,6) 105,9 (39,1) 0,366 0,035 0,006 0,026 0,403 Leucina/ Alanina P1 P2 P3 P4 P5 0,82 (0,20) 0,78 (0,19) 0,78 (0,22) 0,83 (0,21) 0,78 (0,13) 0,77 (0,23) 0,77 (0,22) 0,77 (0,19) 0,84 (0,18) 0,79 (0,16) 0,82 (0,19) 0,89 (0,23) 0,89 (0,21) 0,82 (0,15) 0,81 (0,19) 0,593 0,186 0,113 0,961 0,878 Leucina/ fenilalanina P1 P2 P3 P4 P5 2,90 (0,77) 3,19 (1,21) 3,97 (1,38) 4,29 (1,55) 4,54 (1,07) 2,88 (0,58) 3,26 (1,08) 3,94 (1,20) 4,00 (1,72) 5,19 (4,63) 3,17 (0,98) 4,26 (2,61) 4,22 (1,40) 4,75 (0,74) 3,99 (1,01) 0,759 0,023 0,480 0,044 0,382 Unidades en micromol/L. En la tabla 51 se muestran todos los valores de aminoácidos para los 3 grupos en los 5 puntos. No hay diferencias estadísticamente significativas para los 3 grupos en el primer punto como cabía esperar. A partir del punto 2, los valores de aminoácidos permanecen muy similares para los dos grupos de lactancia materna, pero empiezan a tener valores superiores el grupo que recibía lactancia artificial, siendo más marcada esta diferencia en los puntos 3 y 4; presentando el grupo de lactancia artificial valores de aminoácidos superiores a los otros dos grupos para la mayoría de los aminoácidos (alanina, arginina, citrulina, fenilalanina, fenilalanina/tirosina, metionina, ornitina, prolina, leucina y leucina/fenilalanina) y de una manera estadísticamente significativa para la arginina, citrulina, metionina, ornitina y leucina. Sin embargo en el punto 5 los valores mayores de aminoácidos ya no los encontramos en el grupo de lactancia artificial, sino en el de LM de alto aporte (alanina, arginina, citrulina, MARÍA SUÁREZ ALBO 90 Figura 16: Aminoácidos alterados a lo largo del estudio. Tal como muestra la figura 16 vemos que los valores fuera del rango de normalidad se distribuían de manera muy similar en los tres grupos (alto aporte 2,02%; aporte estándar 1,87%; artificial 1,61%). Los valores fuera de rango se distribuyen de forma independiente de la alimentación, por lo que aunque como vimos en el punto anterior, los cambios en los aportes de aminoácidos enterales se reflejan en los valores de aminoácidos en sangre, es decir, cuanto más aporte proteico, mayores niveles de aminoácidos, pero no reflejan cifras de aminoácidos patológicas. Figura 17: Aminoácidos alterados para los 3 grupos. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 P1 P2 P3 P4 P5 Aminoácidos alterados 0,00% 0,50% 1,00% 1,50% 2,00% 2,50% Alto aporte Aporte estándar Artificial Aminoácidos alterados 4 Resultados 91 Ninguna cifra de estos aminoácidos fuera de rango fue diagnóstica para enfermedad metabólica, por lo que ninguno de los 70 pacientes incluidos en el estudio fue diagnosticado de error innato del metabolismo. 4.6.5 Diferencias en los valores de aminoácidos entre menores y mayores de 28 semanas Si comparamos los valores de aminoácidos entre los mayores y menores de 28 semanas, observamos que apenas hay diferencias entre ambos grupos, las diferencias que existen no tienen relación con el momento de la determinación (se distribuyen por igual en los 5 puntos) y tampoco en relación con el aminoácido estudiado (ver tabla 54). No se han analizado ambos grupos en relación con el grupo al que pertenecen (aporte alto, estándar y fórmula) debido al pequeño tamaño muestral para cada grupo. Esto implica que en nuestra población el ser un RNP más inmaduro, no se refleja en distintos valores de aas, respecto a aquéllos RNP mayores de 28 semanas. Tabla 54: Valores medios de aas (micromol/L) en función de la edad gestacional. Aminoácido Extracción analítica ≤ 28 semanas Media (±DE) >28 semanas Media (±DE) p-value Alanina P1 P2 P3 P4 P5 174,2 (81,3) 146,3 (37,9) 163,2 (72,8) 167,5 (73,2) 176,7 (55,9) 179,0 (44,1) 176,2 (58,0) 158,9 (50,3) 177,3 (117,6) 166,3 (62,7) 0,343 0.028 0,827 0,995 0,378 Arginina P1 P2 P3 P4 P5 19,1 (18,9) 15,9 (10,6) 19,0 (14,6) 26,0 (19,3) 23,0 (12,6) 18,0 (8,4) 18,9 (11,6) 19,9 (11,9) 19,6 (13,0) 21,7 (15,9) 0,178 0,263 0,378 0,303 0,535 Citrulina P1 P2 P3 P4 P5 16,9 (4,9) 14,6 (6,6) 17,1 (8,5) 21,7 (10,8) 22,8 (7,2) 15,3 (4,0) 12,7 (4,2) 14,3 (5,2) 16,1 (5,4) 19,0 (6,7) 0,157 0,299 0,279 0,011 0,051 Fenilalanina P1 P2 P3 P4 P5 59,1 (18,6) 48,2 (11,5) 37,4 (10,2) 36,9 (13,4) 34,3 (10,1) 61,2 (12,9) 49,5 (11,4) 38,7 (11,5) 38,0 (9,6) 35,5 (8,4) 0,291 0,663 0,846 0,396 0,614 Fenilala/ tirosina P1 P2 P3 P4 P5 1,05 (0,54) 0,99 (0,31) 0,85 (0,27) 0,66 (0,24) 0,46 (0,15) 1,19 (0,51) 0,85 (0,41) 0,59 (0,16) 0,61 (0,19) 0,59 (0,17) 0,193 0,016 <0,001 0,376 0,004 MARÍA SUÁREZ ALBO 92 Tabla 54 (continuación): Valores medios de aas (micromol/L) en función de la edad gestacional. Aminoácido Extracción analítica ≤ 28 semanas Media (±DE) >28 semanas Media (±DE) p-value Metionina P1 P2 P3 P4 P5 30,4 (16,5) 22,7 (13,3) 19,8 (6,0) 22,9 (7,7) 26,9 (6,8) 32,3 (6,4) 25,2 (9,2) 23,2 (6,3) 24,5 (6,8) 27,6 (8,0) 0,062 0,149 0,027 0,268 0,867 Ornitina P1 P2 P3 P4 P5 92,2 (33,9) 89,0 (39,7) 94,2 (43,3) 105,7 (41,5) 97,2 (27,6) 101,6 (27,5) 92,7 (28,1) 88,1 (28,6) 96,8 (33,0) 98,5 (23,7) 0,229 0,657 0,630 0,403 0,858 Prolina P1 P2 P3 P4 P5 194,5 (86,6) 153,7 (73,8) 126,1 (39,6) 128,9 (34,9) 127,5 (24,9) 231,4 (63,0) 188,9 (76,0) 140,0 (41,3) 129,1 (37,3) 122,5 (29,9) 0,050 0,062 0,232 0,934 0,529 Tirosina P1 P2 P3 P4 P5 73,4 (43,8) 57,9 (17,5) 50,2 (16,0) 69,4 (31,5) 84,7 (31,4) 68,0 (37,1) 79,6 (54,6) 71,2 (24,3) 71,9 (25,2) 68,5 (21,7) 0,546 0,062 <0,001 0,707 0,024 Valina P1 P2 P3 P4 P5 168,4 (66,2) 114,5 (53,3) 73,6 (21,0) 86,5 (30,0) 87,3 (33,6) 171,3 (40,8) 125,8 (51,1) 81,3 (24,5) 81,4 (25,2) 82,7 (31,4) 0,161 0,247 0,163 0,547 0,520 Leucina P1 P2 P3 P4 P5 132,4 (71,3) 105,6 (31,6) 94,9 (33,0) 100,7 (37,4) 102,5 (34,0) 126,1 (27,0) 112,5 (37,3) 100,1 (37,1) 99,5 (29,5) 96,9 (32,9) 0,494 0,446 0,392 0,756 0,470 Leucina/ alanina P1 P2 P3 P4 P5 0,81 (0,28) 0,85 (0,19) 0,78 (0,25) 0,84 (0,21) 0,79 (0,14) 0,79 (0,17) 0,78 (0,22) 0,83 (0,19) 0,83 (0,17) 0,79 (0,16) 0,735 0,196 0,341 0,871 0,812 Leucina/ fenilalanina P1 P2 P3 P4 P5 2,89 (0,64) 3,17 (0,89) 3,77 (1,36) 4,25 (1,13) 5,59 (5,36) 2,97 (0,79) 3,56 (1,82) 4,12 (1,27) 4,28 (1,67) 4,32 (1,06) 0,910 0,461 0,138 0,795 0,510 4 Resultados 93 Figura 18 (a): Valores medios de aas (micromol/L) en los 5 puntos para ≤ 28 semanas y > 28 semanas. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 P1 P2 P3 P4 P5 Alanina < 28 semanas > 28 semanas 0 5 10 15 20 25 30 P1 P2 P3 P4 P5 Arginina < 28 semanas > 28 semanas 0 5 10 15 20 25 P1 P2 P3 P4 P5 Citrulina < 28 semanas > 28 semanas 0 10 20 30 40 50 60 70 P1 P2 P3 P4 P5 Fenilalanina < 28 semanas > 28 semanas 0 5 10 15 20 25 30 35 P1 P2 P3 P4 P5 Metionina < 28 semanas > 28 semanas 0 20 40 60 80 100 120 P1 P2 P3 P4 P5 Ornitina < 28 semanas > 28 semanas MARÍA SUÁREZ ALBO 94 Figura 18 (b): Valores medios de aas (micromol/L) en los 5 puntos para ≤ 28 semanas y > 28 semanas. También se analizó si había diferencias entre los valores fuera del rango de la normalidad entre los prematuros menores de 28 semanas y los mayores de 28 semanas, objetivándose que para el primer grupo un 60% de los pacientes presentaba valores alterados, mientras que para los mayores de 28 semanas había un 72%. 0 50 100 150 200 250 P1 P2 P3 P4 P5 Prolina < 28 semanas > 28 semanas 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P1 P2 P3 P4 P5 Tirosina < 28 semanas > 28 semanas 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 P1 P2 P3 P4 P5 Valina < 28 semanas > 28 semanas 0 20 40 60 80 100 120 140 P1 P2 P3 P4 P5 Leucina < 28 semanas > 28 semanas 4 Resultados 95 4.6.6 Diferencias en los valores de aminoácidos entre recién nacidos con RCIU y sin RCIU Clasificamos a nuestra muestra en dos grupos, con diagnóstico prenatal de RCIU y sin retraso del crecimiento intrauterino (no RCIU), para esta clasificación se tuvieron en cuenta las medidas de crecimiento y flujos doppler prenatales. Se compararon los valores medios de aas para cada grupo (ver tabla 55). Tabla 55: Valores medios de aas (micromol/L) para RCIU y no RCIU Aminoácido Extracción analítica RCIU Media (±DE) No RCIU Media (±DE) p-value Alanina P1 P2 P3 P4 P5 211,8 (66,6) 180,4 (63,0) 175,0 (62,6) 167,4 (63,3) 171,4 (59,6) 164,2 (48,7) 161,5 (50,1) 155,3 (56,3) 176,2 (115,2) 169,1 (61,2) 0,020 0,203 0,307 0,893 0,903 Arginina P1 P2 P3 P4 P5 16,8 (17,6) 14,9 (7,0) 18,9 (15,5) 19,3 (16,9) 21,1 (11,3) 18,9 (10,2) 19,0 (12,3) 19,9 (11,8) 22,6 (15,2) 22,4 (15,8) 0,549 0,397 0,307 0,159 0,820 Citrulina P1 P2 P3 P4 P5 16,1 (5,2) 13,2 (7,1) 15,9 (7,6) 19,8 (10,5) 17,9 (7,0) 15,7 (4,0) 13,3 (4,4) 14,9 (6,2) 17,3 (7,0) 20,9 (7,0) 0,917 0,515 0,657 0,772 0,064 Fenilalanina P1 P2 P3 P4 P5 64,5 (19,1) 47,6 (10,8) 38,7 (13,3) 42,93(16,9) 35,8 (12,4) 59,2 (12,8) 49,5 (11,7) 38,2 (10,3) 35,9 (7,5) 34,9 (7,7) 0,188 0,544 0,798 0,020 0,734 Fenilala/ tirosina P1 P2 P3 P4 P5 1,54 (0,48) 0,98 (0,34) 0,65 (0,21) 0,65 (0,18) 0,56 (0,24) 0,99 (0,46) 0,87 (0,40) 0,69 (0,24) 0,63 (0,22) 0,55 (0,15) <0,001 0,197 0,536 0,399 0,707 Metionina P1 P2 P3 P4 P5 37,1 (15,0) 24,8 (9,0) 23,6 (6,9) 26,1 (7,6) 29,8 (11,0) 29,8 (7,7) 24,2 (11,3) 21,6 (6,1) 23,2 (6,8) 26,6 (6,2) 0,024 0,340 0,164 0,091 0,182 Ornitina P1 P2 P3 P4 P5 104,2 (37,3) 93,8 (31,6) 94,1 (32,0) 111,4 (46,6) 92,1 (24,3) 96,8 (26,6) 90,6 (32,6) 88,7 (34,8) 96,0 (31,4) 99,9 (24,9) 0,367 0,485 0,390 0,384 0,308 MARÍA SUÁREZ ALBO 96 Tabla 55 (continuación): Valores medios de aas (micromol/L) para RCIU y no RCIU Aminoácido Extracción analítica RCIU Media (±DE) No RCIU Media (±DE) p-value Prolina P1 P2 P3 P4 P5 248,8 (66,8) 171,0 (64,9) 142,5 (41,5) 135,3 (44,0) 135,8 (28,0) 209,6 (72,3) 179,5 (80,7) 133,0 (40,9) 126,6 (33,5) 120,5 (27,7) 0,048 0,893 0,397 0,397 0,078 Tirosina P1 P2 P3 P4 P5 53,1 (22,9) 60,45(20,5) 66,5 (19,5) 76,9 (31,5) 74,9 (23,5) 75,6 (42,0) 76,6 (52,5) 63,5 (25,5) 69,1 (25,7) 73,3 (27,0) 0,032 0,510 0,192 0,200 0,625 Valina P1 P2 P3 P4 P5 181,8 (62,3) 119,7 (44,7) 81,5 (23,6) 95,5(35,5) 87,0 (40,7) 166,4 (44,1) 123,0(54,3) 77,9 (23,7) 79,0 (22,2) 83,3 (29,2) 0,261 0,914 0,192 0,088 0,861 Leucina P1 P2 P3 P4 P5 139,8 (72,9) 111,1 (33,0) 101,6 (29,4) 104,8 (37,2) 104,6 (44,3) 123,8 (29,3) 110,0 (36,9) 97,2 (37,8) 98,3 (30,5) 96,9 (29,2) 0,514 0,667 0,216 0,635 0,688 Leucina/ alanina P1 P2 P3 P4 P5 0,72 (0,24) 0,79 (0,22) 0,81 (0,21) 0,86 (0,17) 0,82 (0,18) 0,82 (0,19) 0,80 (0,21) 0,81 (0,21) 0,83 (0,19) 0,78 (0,15) 0,098 0,780 0,946 0,575 0,432 Leucina/ fenilalanina P1 P2 P3 P4 P5 2,89 (0,73) 3,57 (1,16) 4,47 (1,56) 4,01 (0,93) 5,80 (6,31) 2,97 (0,76) 3,38 (1,70) 3,85 (1,17) 4,36 (1,65) 4,39 (0,99) 0,692 0,234 0,072 0,466 0,701 Entre RCIU y no RCIU vemos que las diferencias se encuentran en primera analítica (realizada a las 72 horas de vida) para la mayoría de aminoácidos con valores mayores para el grupo de RN con datos de RCIU: alanina, citrulina, fenilalanina, metionina, ornitina, prolina, valina y leucina. De una manera significativa para la alanina, metionina y prolina. En esta primera determinación sólo son inferiores para el grupo de RN con RCIU, la arginina y la tirosina, y esta última lo es de una manera significativa. Posteriormente (puntos 2, 3, 4 y 5) ya no se encuentran apenas diferencias, y éstas no son estadísticamente significativas. Por otro lado, se clasificó a nuestros pacientes en PEG y AEG, según si el peso y/o longitud al nacimiento se encontraban por debajo del percentil 3. Al clasificarlos de esta 4 Resultados 97 manera, ya no encontrábamos apenas diferencias en los valores de aminoácidos a las 72 horas de vida. Sólo se objetivó diferencias en el valor de Tirosina para la primera determinación, siendo un valor estadísticamente significativo inferior para el grupo de PEG, y en el valor de la alanina, siendo estadísticamente superior para los PEG. 4.6.7 Relación entre el nivel de aminoácidos y crecimiento Se analizó si existía correlación entre la ganancia de peso y los valores de aminoácidos, no observándose ninguna correlación entre aumento en los valores de los aminoácidos con una mayor ganancia ponderal. 4.6.8 Relación entre el nivel de aminoácidos y morbilidades del RNP Para intentar determinar si el Síndrome de distrés respiratorio se asociaba con valores mayores de fenilalanina en nuestra población, se analizó si existía relación entre los días de ventilación mecánica que habían recibido nuestros pacientes y los niveles de fenilalanina mediante test de correlación de Pearson no encontrándose asociación en nuestra población. Tampoco encontramos relación entre la aparición de ductus y los valores de aminoácidos a lo largo del ingreso, no observándose diferencias entre ambos grupos para ninguno de los aminoácidos estudiados. Sólo los valores de aminoácidos eran superiores en el grupo de ductus en la determinación realizada días después de la fortificación ya establecida (punto 4), si bien, no lo era de una manera significativa, y probablemente sea casual, ya que en este punto, los pacientes con ductus, éste ya había sido cerrado y no tenía repercusión clínica. 5 Discusión MARÍA SUÁREZ ALBO 106 grupo la edad gestacional media era menor, lo que implica que ahí se encontraban los RNP más inmaduros, por lo que precisarían mayor asistencia ventilatoria. Que en el grupo de alto aporte proteico se encuentre un mayor porcentaje de RNP menores de 28 semanas, podría condicionar algunos de nuestros resultados, sobre todo clínicos, como es la tolerancia (días de vida para inicio de nutrición enteral, días en recuperar peso al nacimiento), esto es debido a que se tiende a ser más cauto en el aumento de las tomas por miedo a complicaciones (ECN) y porque habitualmente estos pacientes se encuentran más críticos. Si bien en nuestro estudio ninguna de estas diferencias es significativa. 5.3.2 Aportes nutricionales. 5.3.2.1 Aporte enteral de proteínas. De los 21 recién nacidos con peso al nacimiento inferior a 1000 g, 8 estuvieron en el grupo de aporte estándar, hay que explicar que aunque la recomendación para este grupo de peso es de 4-4.5 g/kg/día, en nuestro estudio tuvieron un aporte inferior (alrededor de 3,5 g/kg/día), esto no fue debido a una restricción voluntaria, sino a que la fortificación estándar no permitía una mayor adición de fortificante, máximo de 5 g/100mL para el FM85, que es la cantidad recomendada por el fabricante y que proporciona un máximo de 1 g por cada 100 mL de lehe materna, con dicha cantidad de proteína contenida en el fortificante, nunca se alcanzarían los 4 g/kg/día recomendados, por lo que la fortificación estándar es en ocasiones un impedimento para aportar las cantidades de proteína recomendadas para algunos grupos en función de su edad y peso. Si bien, la comercialización en estos últimos años de fortificantes con mayor contenido proteico, que proporcionan hasta 0,36 g de proteína por cada gramo de fortificante añadido a la leche materna, hace que en la mayoría de los casos, la cantidad de proteína añadida sea suficiente. Un punto a tener en cuenta con el uso de nuevos fortificantes de alto contenido proteico es la posibilidad de proporcionar cantidades de proteínas superiores a las recomendadas (por encima de 5 g/kg/día) en aquellos casos de LM muy proteicas. Los posibles efectos clínicos derivados de este aporte proteico todavía no han sido estudiados. Este hecho refuerza nuestra creencia de que una fortificación individualizada (basada en el análisis de la LM) sería el mejor método de fortificación. Al estudiar qué ocurría con la nutrición de nuestros pacientes durante el paso de la nutrición enteral parcial (nutrición enteral y nutrición parenteral) a la nutrición enteral plena fortificada (segundo punto) observamos que el aporte proteico cuando todavía no se ha iniciado la fortificación resulta insuficiente para los grupos de lactancia materna, ya que reciben aportes enterales de casi 100 mL/kg y el resto de aportes en la mayoría de ellos (77% de los pacientes) es con sueroterapia endovenosa, por lo que los aportes proteicos y calóricos resultan claramente insuficientes, manteniendo en muy pocos casos los aportes parenterales necesarios de proteínas y kilocalorías más allá de 48 horas tras inicio de la fortificación. Estos 5 Discusión 107 aportes insuficientes en este momento de la nutrición de los RNP ya está descrita en la literatura (15), siendo un punto crítico a mejorar en los protocolos de nutrición, muchas veces la necesidad de retirada temprana de vías centrales obliga a sacrificar los aportes nutricionales en beneficio de evitar infecciones, por lo que buscar un equilibrio entre evitar posibles infecciones y aportar los nutrientes necesarios a lo largo de todo el ingreso constituye un reto futuro a realizar. En el grupo de alto aporte, se mantuvieron las cantidades de proteína suministrada por encima de 4 g/kg/día desde el punto 3 a punto 4, independientemente del peso y edad gestacional al nacimiento, si bien todos lo RNP de nuestro estudio eran de peso inferior a 1750 g, siendo las recomendaciones para los RNP entre 1000 g y 1800 g de 3,5-4 g/kg/día según la ESPGHAN, si bien, estas recomendaciones ya son del año 2010, y la tendencia es cada vez pautas nutricionales más proteicas, incluso aunque no se trate de recién nacidos prematuros extremos, tal y como se muestran en diversas publicaciones más actuales como el grupo de Biasini y cols. (44) que suplementan con hasta 4,8 g/kg de proteínas a los RNP menores de 1250 g. El aporte proteico en el punto 3 fue igual para los dos grupos de lactancia materna (los dos grupos recibían lactancia materna fortificada, pero todavía no se había iniciado suplemento proteico en el grupo de alto aporte), pero la cantidad de proteínas recibidas ya era más elevada para el grupo de lactancia artificial, debido al alto aporte proteico de la fórmula para prematuros. Las diferencias entre el aporte de proteínas entre los grupos de lactancia materna son evidentes en el punto 4, donde hay una diferencia de 0,75 g/kg/día entre estos dos grupos, si nos fijamos en el último punto (punto 5), esta diferencia es de tan solo 0,35 g/kg/día, por lo que esto puede repercutir en nuestros resultados, siendo más evidentes las diferencias entre ambos grupos en el punto 4. Las diferencias en el aporte proteico fueron significativamente más elevadas para el grupo de alto aporte y lactancia artificial que para el grupo de fortificación estándar en los puntos 4 y 5 como cabía esperar. Los requerimientos de proteínas y de energía dependen de la edad y peso del recién nacido, siendo las necesidades de proteínas mayores cuanto más inmaduro y menor peso tiene, descendiendo estas necesidades conforme aumenta el peso y la edad gestacional (11), al contrario de lo que ocurre con las necesidades de energía, que incrementan con el peso. Por todo ello, en el último punto las necesidades de proteínas son inferiores, de ahí que el aporte de proteínas se vea más igualado en ambos grupos, ya que se trata en este último punto de recién nacidos con EGC superior o igual a las 37 semanas. El descenso del aporte proteico fue motivado por perderse la fortificación en aquellos pacientes que lactaban directamente al pecho, o bien, se encontraban de alta hospitalaria y no podíamos proporcionarle el suplemento proteico; la lactancia materna exclusiva al pecho es MARÍA SUÁREZ ALBO 108 uno de los objetivos que deberíamos plantearnos siempre ante cualquier recién nacido pretérmino. Pero este momento en la vida de un prematuro resulta un punto crítico, ya que además de muchas veces representar un mayor gasto calórico a días previos (esfuerzo de la alimentación por boca) se suma el hecho de que no se fortifica la leche, suponiendo un menor aporte a expensas de un mayor esfuerzo, lo que explica que el crecimiento y ganancia ponderal en este momento sean menores que anteriormente, que corresponde con mayores aportes nutricionales y alimentación en la mayoría de los casos a través de sonda nasogástrica. Debemos reflexionar sobre qué medidas se pueden adoptar para mejorar este punto, o simplemente asumir que se trata de una fase necesaria en el desarrollo de nuestros RNP, tenemos que poner en la balanza si se puede asumir esa menor ganancia ponderal y de crecimiento para conseguir una LM exclusiva al pecho (hecho que normalmente ocurre entre la semana 35-36) frente a la alimentación con lactancia materna fortificada a través de biberón; y por otro lado también preguntarnos si las necesidades proteicas de estos RNP (aunque ya hayan alcanzado una EGC a término o se encuentren próxima a ella) son más elevadas que las proporcionadas en la práctica clínica. Además de que resulta fundamental un aporte nutricional optimizado para el crecimiento, merece una mención especial el importante papel que juegan las proteínas de la dieta en el neurodesarrollo, que regula el desarrollo cerebral hasta la semana 42 (142), de tal manera que descendiendo su aporte en este período no sólo traería consecuencias en el crecimiento, sino también en el desarrollo cerebral. 5.3.2.2 Aporte calórico. El aporte calórico fue igual para el grupo de alto aporte que para el de aporte estándar a lo largo del estudio, a pesar de que el aporte proteico era superior en el grupo de alto aporte. Esto se debe a que cuando analizamos el aporte de líquidos totales en este punto 4, vemos que las diferencias son estadísticamente significativas, siendo el grupo de alto aporte el que menor volumen de tomas recibe, probablemente en este grupo la alimentación está más optimizada y como vimos anteriormente, del punto 3 al punto 4 la ganancia ponderal era mayor, por lo que en este grupo de alto aporte, el clínico no tenga necesidad de aumentar el volumen de las tomas, lo que hace que se igualen el aporte de kilocalorías en los dos grupos de lactancia materna. La diferencia fue significativa con el grupo de lactancia artificial, donde el aporte calórico fue inferior, sin embargo el volumen en este grupo de lactancia artificial fue superior al del grupo de alto aporte, hay que tener en cuenta que las calorías y proteínas que aporta la leche artificial son las reales (según ficha técnica), sin embargo, las de LM son estimadas, y como vimos anteriormente, el aporte calórico estuvo ligeramente infravalorado en la leche madura, de ahí nuevamente la importancia de la fortificación individualizada, que nos permite una estimación real de los aportes nutricionales. 5 Discusión 109 5.3.2.3 Volumen enteral aportado. El volumen medio de LM recibido por los RNP participantes en el estudio, una vez ya establecida la nutrición enteral fortificada (punto 4) es de 179,75 ml/kg/día. Según una revisión Cochrane de Abiramalatha y cols. (143) del volumen requerido para los RNP alimentados con LM exclusiva, concluye que no hay evidencia de mayores efectos secundarios tipo reflujo gastroesofágico, NEC o broncoaspiración cuando se utilizan volúmenes elevados de LM (superiores a 200 ml/kg/día) versus volúmenes estándar según actuales recomendaciones (150-180 ml/kg/día), si bien esta revisión sólo analizó finalmente un estudio y no fueron analizados todos los posibles efectos adversos de administrar un volumen enteral elevado. La causa fundamental para utilizar volúmenes elevados es querer alcanzar el nivel necesario de proteínas o kilocalorías/kg/día. Como se puede observar en nuestro estudio, los volúmenes medios para el grupo de alto aporte fueron inferiores al de fortificación estándar de una manera estadísticamente significativa, probablemente porque el aporte proteico y energético ya era el suficiente. 5.3.3 Datos somatométricos y de crecimiento. Analizar el crecimiento de los recién nacidos pretérmino en función del aporte proteico recibido era uno de los objetivos del estudio. Para ello vimos qué ocurría a lo largo del tiempo con el peso, longitud y perímetro craneal. Para poder estudiar bien qué ocurría con el crecimiento de nuestros pacientes, había que tener en cuenta la situación de la que partíamos, sabiendo que para los 3 grupos de nuestro estudio los percentiles de peso, longitud y perímetro craneal al ingreso se encontraban por debajo del percentil 50 en más de la mitad de los pacientes. 5.3.3.1 Peso. Al comparar la ganancia ponderal entre los tres grupos, hubo que tener en cuenta el período de tiempo escogido, en nuestros pacientes, si tomamos el período de tiempo en el que la nutrición para cada grupo está bien establecida y controlada (P4-P5), vemos como la ganancia ponderal es mayor de una manera estadísticamente significativa en el grupo de alto aporte. Pero cuando tomamos períodos de tiempo más amplios, o que se pueda dar la posibilidad de que esta alimentación ya no esté tan controlada (P3-P5), como es cuando toman lactancia materna al pecho (con lo cual no se suplementaban todas las tomas), o tras el alta hospitalaria (no se podía añadir suplemento proteico), vemos como ya no hay tantas diferencias entre los tres grupos. Por lo tanto en nuestros pacientes, en el período de tiempo de intervención que se encontraban hospitalizados, podemos afirmar que la ganancia ponderal es superior con el mayor aporte proteico. MARÍA SUÁREZ ALBO 110 Como ya se dijo, la diferencia en el aporte proteico entre los grupos de nuestro estudio era superior en el punto 4, por lo que hay mayores diferencias en la ganancia ponderal si tenemos en cuenta el período de P3 a P4 que el período hasta P5, donde la diferencia en el aporte proteico entre los grupos de lactancia materna no es tan notoria. Si comparamos nuestros resultados con lo descrito en la literatura los resultados son variables según el estudio, lo primero que hay que tener en cuenta es que el período de intervención (de P3 a P5) era largo, que en nuestro caso variaba según el grupo al que pertenecían de 5 a 6 semanas; en los estudios revisados, la media de intervención era corta (variaba de 1 a 4 semanas según el estudio), si tenemos en cuenta el período más corto limitado de P3 a P4 (10-12 días), la ganancia de peso es estadísticamente significativa más alta para el grupo de alto aporte, lo que va en consonancia con lo expuesto en algunos estudios (141), (144), (145), (146), (147). Si tomamos de referencia el punto 5 (37-40 semanas de edad gestacional corregida), sí vemos que la ganancia de peso es superior para el grupo de alto aporte pero no de una manera estadísticamente significativa, al igual que ocurre con otros estudios como el de Berseth y cols. (148) o el de Biasini y cols. (44). El estudio de Moya y cols. (149) realiza la intervención durante los primeros 28 días de vida, encontrando diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la ganancia ponderal a favor del grupo de alto aporte. Sin embargo otros grupos que también emplean períodos de tiempo prolongados como el de Maas y cols. (37) no encuentran diferencias en la ganancia ponderal entre el grupo de aporte proteico estándar y el elevado. Nuestro estudio por tanto obtiene un resultado diferente al de Maas y cols. (37), por lo que nosotros no podemos hablar de dosis techo de proteínas para nuestros pacientes, ya que con el mayor aporte proteico, obtenemos mayor ganancia de peso. No pudiendo apoyar la teoría de que un mayor aporte proteico no se utilice para la producción de masa corporal, sino que sería utilizada para metabolizarse a urea. Hemos visto como cuando la diferencia en el aporte de proteínas es mayor (4,23 g/kg/día vs 3,48 g/kg/día en el punto 4) la diferencia en la ganancia ponderal es significativa, no siendo así cuando los aportes proteicos se igualan (3,77 g/kg/día vs 3,52 g/kg/día en el punto 5). A pesar de una mejor ganancia ponderal en el grupo de alto aporte proteico, podemos observar como no se ha mejorado el percentil del ingreso en el momento del alta. Mientras que el 28% de los pacientes de este grupo se encontraban por encima del percentil 50 al ingreso, sólo el 21% de los pacientes de este grupo se encuentran por encima del percentil 50 de peso en el momento del alta. La ganancia ponderal es mejor en el grupo de alto aporte porque la caída de percentil durante el ingreso en los otros dos grupos es mayor; ya que los pacientes que se encuentran por encima del percentil 50 al alta pasan de un 10,7% a un 3,6% para el grupo de fortificación estándar y de un 28,6% al 0% para el grupo de lactancia artificial. Por lo que aunque la ganancia ponderal es de una manera estadísticamente significativa mayor para el grupo de alto aporte durante un período de tiempo limitado, todavía debemos 5 Discusión 111 optimizar más la alimentación, para evitar caídas de percentil durante el ingreso y mantener esa mayor ganancia ponderal durante períodos de tiempo más prolongados. 5.3.3.2 Longitud. Como hemos dicho antes, más de la mitad de los RNP de nuestra muestra se encuentran por debajo del percentil 50 al ingreso, señalar también que en ese momento casi el 30% de nuestra población se encontraba por debajo del percentil 3 de longitud. Podría deberse a una falsa primera medida de longitud (dificultad para estirar y medir correctamente en primeros días de vida) pero esta primera medida es correlativa con las posteriores medidas semanales. Tanto en el período de tiempo de P3 a P4 como de P3 a P5 el aumento de longitud es mayor para el grupo de alto aporte proteico, aunque no de una manera estadísticamente significativa. Si comparamos estos dos períodos para los grupos de lactancia materna vemos que para el período de tiempo más limitado, cuando los aportes están más controlados, el crecimiento es mayor para el grupo de alto aporte. La diferencia de crecimiento es menor en el período de P3 a P5, probablemente a lo mencionado en el anterior punto (período más largo con algunos pacientes al final de este período con lactancia directa al pecho, alta hospitalaria,…). Al igual que nuestro grupo pocos estudios encuentran diferencias estadísticamente significativas en cuanto al crecimiento en longitud (141), (144), (37). Aunque el crecimiento es mayor en el grupo de alto aporte proteico sólo aumentan de percentil al alta respecto al ingreso un 10% de nuestros pacientes, y un 46% descendía de percentil, siendo el grupo que más bajaba de percentil durante el ingreso, a pesar de que eran los que más crecían en cm/semana. Probablemente este hecho sea debido al pequeño tamaño muestral, en que un descenso importante de percentil en un solo paciente ya provoca cambios. 5.3.3.3 Perímetro craneal. En ninguno de los períodos el incremento del PC fue de una forma estadísticamente significativa superior para el grupo de alto aporte proteico, incluso fue muy similar de P3 a P4 entre los dos grupos de lactancia materna. Por lo que en nuestro estudio el aporte proteico no parece influir en el crecimiento del perímetro craneal. Lo que va en consonancia por lo recogido en otros estudios como el de Miller y cols. (147). Otros como Biasini y cols. (44) encontraron en prematuros extremos un crecimiento del perímetro craneal significativamente superior en el grupo de alto aporte proteico. A pesar de lo visto en nuestros resultados (apenas se observan diferencias de incremento de perímetro craneal entre los 3 grupos) sí que se observa que la mitad de los pacientes del MARÍA SUÁREZ ALBO 112 grupo de alto aporte proteico incrementan de percentil durante el ingreso; mientras que al ingreso sólo un 7,1% de este grupo se encuentran por encima del percentil 50 de PC, al alta hasta el 17,8% de los pacientes de este grupo de encuentran por encima de dicho percentil; fenómeno que no ocurre en los otros dos grupos. Por lo tanto aunque a priori sólo se objetivasen diferencias en cuanto a ganancia ponderal y longitud en nuestros pacientes a favor del grupo de alto aporte, podemos observar como el aumento de percentil más notable durante el ingreso para el grupo de alto aporte, es para el perímetro craneal. Este hecho podría estar en relación con la influencia del aporte de proteínas en el neurodesarrollo (41). En una revisión sistemática (36) que recoge, entre otros, varios de los estudios mencionados anteriormente, trata de ver las diferencias en el crecimiento durante el ingreso en los RNP en función del aporte proteico, pero resulta muy difícil compararlos entre ellos, ya que las características de la población son distintas (en cuanto a edad gestacional, peso al nacimiento…), así como las estrategias de fortificación y duración de la intervención. Si bien a pesar de estas diferencias, la conclusión en la mayoría de ellos (así como en nuestro estudio) es que la ganancia ponderal y/o el crecimiento es mayor con el mayor aporte proteico, aunque no en todos de una manera estadísticamente significativa. Una minoría como es el estudio de Maas y cols. (37), no muestra diferencias en ninguno los parámetros analizados (peso, longitud o perímetro craneal). Nuestro ensayo clínico estudia el crecimiento y ganancia ponderal durante un período de tiempo prolongado que representa todo el ingreso para la mayoría de los pacientes, la mayor parte de estudios publicados hasta la fecha, representan períodos de tiempo más cortos, limitados a menos de 4 semanas. Las diferencias en los aportes de nuestros RNP son en cuanto a la alimentación enteral (todos recibieron nutriciones parenterales con aportes similares) y las diferencias en la alimentación enteral de un grupo a otro son exclusivamente en base al aporte proteico, pero hay que tener en cuenta que también puede haber variaciones en el aporte de otros nutrientes presentes en la leche materna, que varían de una madre a otra, y que a su vez también puedan influir en el crecimiento de estos niños. Pero lo que sí se puede concluir es que para un período de tiempo limitado, que es el comprendido desde la fortificación completa hasta 10-12 días después, en que todos los niños se encontraban hospitalizados y su alimentación estaba muy controlada (no lactancia al pecho) la ganancia ponderal fue significativamente superior para el grupo de alto aporte. De manera global para todos los pacientes de nuestro estudio, la ganancia ponderal se mantuvo por encima de los 15 g/kg/día a lo largo de todo el ingreso, y el crecimiento del perímetro craneal por encima de 0,8 cm/semana por lo que todos nuestros pacientes cumplen los requisitos mínimos de crecimiento, si bien, el grupo de alto aporte alcanza una ganancia ponderal de casi 20 g/kg/día y de 1 cm/semana de perímetro craneal, estando en este caso el crecimiento más optimizado, por lo que la pauta de alto aporte proteico debería utilizarse 5 Discusión 113 como práctica habitual, a través de la lactancia materna con fortificación individualizada, protocolo de actuación que utilizamos en nuestra unidad en la actualidad. Este crecimiento y ganancia ponderal muy optimizados, ocurren como ya dijimos durante ese período de tiempo limitado, donde la alimentación está muy controlada y no hay lactancia al pecho, pero hay que ver qué ocurre cuando el recién nacido empieza a alimentarse directamente del pecho de la madre, al llegar este punto no se puede fortificar la leche, ello hace que el crecimiento sea menor como ya se comentó anteriormente, por un lado por el esfuerzo de la alimentación por boca al pecho que supone mayor gasto calórico, y por otro lado la falta de nutrientes en la leche materna sin fortificar, lo que supone una restricción en los aportes en uno de los períodos críticos del desarrollo cerebral de los RNP. Por ello el objetivo es mantener un ritmo de crecimiento elevado durante todas las primeras semanas de vida del recién nacido pretérmino y permitir a su vez que se logre una lactancia exclusiva al pecho al alcanzar la edad gestacional corregida a término. 5.3.4 Resultados bioquímicos. 5.3.4.1 Proteínas totales y albúmina. En los dos grupos de LM no objetivamos diferencias en cuanto a los valores de proteínas totales y albúmina en ninguno de los 5 puntos del estudio, por lo que la diferencia en el aporte enteral de proteínas entre ellos no se refleja en diferencias en los valores de estos parámetros, sin embargo cuando los comparamos con el grupo de lactancia artificial, no se observan diferencias en los primeros 4 puntos, pero al llegar el punto 5 llama la atención que tanto para la albúmina como para las proteínas totales las cifras son superiores de una manera estadísticamente significativa respecto a los grupos de LM. Este hecho puede ser debido a la exposición mantenida durante todo el ingreso a un alto aporte proteico, siendo el grupo de lactancia artificial el que más tempranamente alcanza los 4 g/kg/día de proteínas (ya en el punto 3), y el único grupo que no experimenta la caída del aporte proteico en el punto 2; aunque si nos fijamos concretamente en estos dos puntos, no existen diferencias con los grupos de LM a pesar de que su aporte proteico fuese mayor en ese momento, de ahí que nos lleve a pensar que se deba al aporte de proteínas elevado mantenido en el tiempo. Por otro lado, podemos afirmar que los valores de albúmina se incrementan a lo largo del tiempo independientemente del grupo al que pertenecen, hecho ya observado en algunos ensayos clínicos como el de Miller y cols. (147). 5.3.4.2 BUN. Si comparamos las cifras de BUN entre los 3 grupos vemos que estas cifras ya son superiores de una manera estadísticamente significativa en el grupo de lactancia artificial en el punto 3 respecto a los grupos de lactancia materna, debido a que en este punto el aporte proteico para el grupo de lactancia artificial es superior. En el punto 4 ya se igualan las cifras MARÍA SUÁREZ ALBO 114 con el grupo de alto aporte, pero sigue habiendo diferencias con el de fortificación estándar. Lo que implica que a mayor aporte proteico, cifras más elevadas de BUN, resultados que están en consonancia con los de Kashyap o Mathes (58), (59). Cuando analizamos la diferencia de BUN sólo entre los dos grupos de LM exclusiva, vemos que es mayor estadísticamente significativa en el punto 4 para el grupo de alto aporte, ya que el aporte proteico es superior en este grupo, no habiendo diferencias en el punto 3, donde todavía el aporte era similar. En el punto 5 ya no hay diferencias entre los dos grupos, debido a que la diferencia en el aporte proteico ya no era tan llamativa (descenso del aporte en el grupo de alto aporte) y también se trataba ya de neonatos con edad gestacional superior a 37 semanas por lo que ya había madurez renal, lo que implica que mayor carga proteica no se reflejaba en un aumento de la urea. Los valores más elevados de BUN los encontramos para los tres grupos en el primer punto, que coincide con las 72 horas de vida, correspondiendo con la inmadurez renal del RNP y, en la mayoría de los casos, el período de mayor inestabilidad clínica, lo que se traduce en un aumento de la urea en este período. Estos resultados concuerdan con lo recogido por algunos autores como Ridout y cols. (56) que no encuentran relación entre las cifras de BUN y el aporte proteico los primeros días de vida. Según lo expuesto podemos afirmar que en nuestra población hay buena correlación entre aporte proteico y cifras de BUN siempre que el paciente se encuentre clínicamente estable. La relación entre cifras más elevadas de BUN cuando el aporte proteico es mayor, es acorde a los recogido en la literatura desde hace décadas (147). También estos resultados concuerdan con la fortificación ajustable descrita por Arslanoglu y cols. (88) que se basan en las cifras de BUN para aumentar o disminuir la cantidad de proteínas aportadas a la dieta. Literatura más reciente muestra que aportes más elevados de proteínas no sólo se reflejan en los valores de urea en sangre, sino también en orina (59), pudiendo ser la urea en orina (a través del ratio urea-creatinina urinaria) un marcador no invasivo del aporte proteico. A pesar de estas cifras superiores de BUN para el grupo de alto aporte, en ninguno de los casos se alcanzan cifras patológicas, lo mismo que para la creatinina, por lo que en nuestra población es seguro el aporte proteico elevado. Que en el punto 4 los valores de BUN sean superiores tanto en el grupo de alto aporte como en el de lactancia artificial (debido a un mayor aporte de proteínas) respecto al grupo de aporte estándar, y que a su vez en este punto 4 el valor de proteínas totales sea igual para los 3 grupos, hace pensar si un mayor aporte proteico por encima de un determinado nivel, sea absorbido solamente para metabolizarse a urea en lugar de para la síntesis proteica, este 5 Discusión 115 fenómeno fue el ya comentado por Maas y cols. al hablar de una posible dosis techo de proteínas. Sin embargo, como ya se expuso anteriormente, en base a nuestros resultados no podríamos hablar de dosis techo de proteínas en cuanto a crecimiento se refiere, ya que a mayor aporte proteico, mayor ganancia ponderal, aunque este aumento del aporte proteico no se refleje en el valor en sangre de proteínas totales. 5.3.4.3 Creatinina. Para nuestros pacientes las cifras más elevadas de creatinina se encuentran en los dos primeros puntos por el mismo motivo que el BUN, al no observarse incremento de la creatinina con el aumento del aporte proteico, podemos concluir que la cantidad de proteínas administrada en el grupo de alto aporte es una cantidad segura, no detectándose datos de daño renal. Autores como Kanmaz y cols. (60) ya habían concluido que un mayor aporte proteico no implicaba daño renal, si bien en el estudio de Kanmaz el aporte máximo fue de 3,6 g/kg/día. Nuestro aporte proteico fue superior (4,23 g/kg/día de media en el grupo de alto aporte para el punto 4), y no se detectaron cifras más elevadas de creatinina en este punto, no obstante, esta conclusión se basa sólo en resultados analíticos de urea y creatinina, no habiéndose realizando cálculo de la función renal a lo largo del estudio. 5.3.5 IGF-1, IGFBP-3. Los niveles de IGF-1 e IGFBP-3 reflejan el aporte nutricional, siendo superiores cuánto mayor es el aporte calórico y proteico. Tal como está descrito en algunos trabajos (150), es más importante la relación del aporte proteico en la dieta con la regulación del IGF-1 que con la del IGFBP-3, siendo así en nuestra población, donde las diferencias en los niveles de IGF-1 entre el grupo de alto aporte y aporte estándar son superiores para el primer grupo de una manera estadísticamente significativa, mientras que para la IGFBP-3, los valores son superiores cuanto mayor aporte proteico, pero el resultado no es estadísticamente significativo. La leche materna contiene IGF-1, por lo que era de esperar que los grupos de lactancia materna tuviesen cifras superiores de este factor, pero lo que encontramos es que el grupo de lactancia artificial presentaba valores por encima del grupo de lactancia materna con fortificación estándar, por lo que la alimentación con leche materna no parece incrementar el valor de IGF-1 como demostraban estudios animales (108) (109), estando nuestros resultados de acuerdo con lo publicado por Serrao y cols. (107), siendo una de las causas la absorción intestinal insuficiente de esta hormona en recién nacidos pretérminos, o que la cantidad de IGF-1 presente en la leche materna no sea suficiente como para incrementar las cifras plasmáticas. Por otro lado, sí que el valor de IGF-1 es superior en el grupo de lactancia materna con alto aporte proteico respecto al grupo de lactancia artificial, a pesar de que el MARÍA SUÁREZ ALBO 122 decir que en la población de RNP el número de valores de aminoácidos fuera de rango es superior al de la población general. Respecto a en qué momento se producían más alteraciones en el cribado metabólico, podemos objetivar como la mayoría de ellos se encontraban en la primera determinación a las 72 horas de vida a expensas de la arginina. Era de esperar que la mayoría de los valores fuera de rango se encontrasen en la primera determinación, que refleja la inmadurez enzimática ya comentada, al igual que ya se ha descrito en otros estudios como el de Clark y cols. (119). Pero si no tenemos en cuenta la arginina en la primera determinación, para nuestra población las cifras fuera de rango se distribuyen de una forma muy homogénea a lo largo del tiempo. Por lo que, salvo para la arginina, los días de vida del paciente no influyen en la aparición de valores fuera de rango en el perfil de aminoácidos. Los niveles de arginina en sangre dependen sobre todo de los aportes de la dieta, de la síntesis de novo a partir de la glutamina/prolina-citrulina y de la degradación proteica, siendo esta última la principal fuente de alarma (155). La metilación de los residuos de arginina en las proteínas puede favorecer la formación de dimetilarginina, potente inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), este proceso parece aumentar con la sepsis, por lo que es importante tener presente en nuestros prematuros esos niveles de arginina, sobre todo inicialmente. Otro aminoácido también elevado en nuestro estudio aunque en menor proporción fue la citrulina. Sabemos que la citrulina es un aminoácido no esencial que se sintetiza en la mucosa intestinal a partir de la glutamina . La distribución tisular del metabolismo de la citrulina involucra al intestino delgado, al hígado y a los riñones. En ellos cabe destacar tres reacciones químicas de gran importancia: la transformación intrahepática de amonio en urea, la síntesis de arginina a partir de la glutamina en el intestino y en los riñones y por último, la síntesis de óxido nítrico. Sus posibles variaciones sanguíneas están estrechamente relacionadas con estos procesos metabólicos, de hecho la citrulina plasmática se plantea como un posible biomarcador que permita identificar cual es el momento más adecuado para el inicio de la alimentación enteral en los recién nacidos con factores de riesgo para el desarrollo de enterocolitis necrosante (156). Para ver de qué manera la inmadurez influía en las alteraciones en los valores de aminoácidos, se analizó el número de pacientes menores de 28 semanas con valores fuera de rango. Si comparamos los valores alterados en menores de 28 semanas y mayores de 28 semanas podemos ver como existían más valores fuera de rango para los prematuros más maduros (mayores de 28 semanas) con un 72% de los pacientes de este grupo, respecto al 60% de pacientes con valores fuera de rango entre los menores de 28 semanas, con lo que en nuestra muestra, no presentaban más alteraciones los pacientes más prematuros, al contrario de lo que ocurre con el trabajo de Clark y cols. (119) en el que el porcentaje de valores alterados en los RNP más inmaduros era superior que al de los RNP más maduros. 5 Discusión 123 Si bien, hay que tener en cuenta que en nuestra población en todos los casos se trata de pacientes prematuros, y al dividirlos en estas dos categorías, no se ha tenido en cuenta el grupo del estudio al que pertenecen (en función del aporte proteico). Valores de aminoácidos y retraso del crecimiento intrauterino: Como ya se comentó en la introducción la insuficiencia placentaria provoca una restricción del crecimiento crónica como se evidencia en las alteraciones del flujo Doppler con aumento de resistencias de los vasos umbilicales, derivando el flujo sanguíneo a órganos vitales y preservando el crecimiento del perímetro cefálico. Las recomendaciones nutricionales para los recién nacidos pretérmino con RCIU no difieren sensiblemente de los AEG; los RCIU son más sensibles a un excesivo aporte proteico, es posible que el aclaramiento de aas por parte del hígado se vea en parte comprometido por un menor flujo sanguíneo hepático durante el período fetal en estos RCIU. Los resultados obtenidos en nuestro estudio en este punto es coherente con lo descrito en la literatura (67), encontrándose valores de aas superiores en los RNP con datos de RCIU respecto a aquellos RNP sin diagnóstico de RCIU, estos valores más elevados para la mayoría de aas (alanina, citrulina, fenilalanina, metionina, ornitina, prolina, valina y leucina) se encontraban en las primeras 72 horas de vida, ello se debe probablemente al menor aclaramiento por parte del hígado, ya que tras nacimiento y eliminada la causa que condicionaba un menor flujo hepático (por ejemplo una insuficiencia placentaria), los valores de aas determinados con posterioridad (puntos 2, 3, 4 y 5 de nuestro estudio) ya no presentaban diferencias entre los dos grupos. Hay que destacar que las concentraciones más elevadas de aminoácidos de una manera estadísticamente significativa lo son para la alanina, metionina y prolina. Curiosamente, estos 3 aminoácidos son significativamente más elevados en el grupo de RNP mayores de 28 semanas en alguna de las tres primeras determinaciones, por lo que la inmadurez no parece incrementar sus valores, pero sí el diagnóstico prenatal de RCIU. Mención especial merece la Prolina, que a las 72 horas es significativamente superior para los RNP con antecedente de RCIU, sin embargo es significativamente inferior para los RNP más inmaduros (menores de 28 semanas). Esto apoya la teoría del papel que juega la prolina en el metabolismo de la glucosa; estudios animales muestran como la Prolina es reguladora de la producción de glucosa hepática (157). Lo que va a favor de que la síntesis de la glucosa hepática está activa en el recién nacido con datos de RCIU, pero inactiva en los RNP. Si en vez de tener en cuenta el diagnóstico prenatal de RCIU, lo que tomamos de referencia es el peso o la longitud al nacimiento, es decir, si se trata de un recién nacido pretérmino pequeño para la edad gestacional, no encontramos apenas diferencias si los MARÍA SUÁREZ ALBO 124 comparamos con los recién nacidos pretérminos acordes a su edad gestacional, salvo para el valor de tirosina que presenta un valor más bajo. En el estudio de Mandour y cols. (120) se detectaron valores inferiores de aas para aquellos RNP PEG respecto a los RNP acordes a edad gestacional, en nuestro estudio resulta inferior de forma estadisticamente significativa las cifras de tirosina. Por el contrario, en el estudio de Qian Liu y cols. (122), la tirosina en los recién nacidos PEG presentaba niveles superiores al compararlos con recién nacidos acordes a la edad gestacional. El resto de aas de nuestro estudio no presenta diferencias salvo para la alanina, que es estadísticamente superior en los PEG para los dos primeros puntos del estudio. Por todo ello, en nuestra muestra, el único aminoácido que parece mantenerse afectado de una manera estadísticamente significativa tanto si tomamos el diagnóstico prenatal de RCIU como el de PEG tras nacimiento es la tirosina que se encuentra disminuida en ambos grupos de pacientes (RCIU y PEG). Relación entre el nivel de aminoácidos y morbilidades del RNP: La relación entre patologías asociadas a la prematuridad y los valores de aas todavía está muy poco estudiada, algunos grupos de trabajo han querido asociar estos valores a patologías como es el aumento de riesgo de infecciones con niveles disminuidos de arginina (158), el Sindrome de distrés respiratorio con la fenilalanina (134) o el ductus arterioso persistente con valores elevados de varios aminoácidos . Un grupo de investigación que ha trabajado mucho sobre este tema es el de Atzori (117) y Fanos (135), los cuales a través del estudio de metabolitos de bajo peso molecular como son los aminoácidos pueden hacer una visión del estado metabólico de una célula, tejido u organismo en relación a variaciones genéticas o estímulos externos. Obteniendo como resultado la detección de metabolitos alterados que permiten conocer: características metabólicas de los pacientes con antecedente de RCIU, o la predicción del ductus arterioso simplemente con una muestra de orina, cambios en los metabolitos en pacientes sépticos y que podrían ser muy útiles para un diagnóstico precoz, o incluso los diferentes patrones metabólicos en adultos con antecedentes de prematuridad extrema. En nuestro trabajo hemos intentado analizar si había asociación con el Síndrome del distrés respiratorio o la persistencia del ductus arterioso, tal como habían descrito Ryckman (134) y Fanos (135) respectivamente en sus estudios, no encontrándose asociación en nuestra población entre los valores de aas y la aparición de dichas patologías. 5 Discusión 125 Pero podría ser el comienzo de un mayor aprovechamiento de las posibles utilidades del cribado metabólico, no sólo el diagnóstico de Errores Innatos del metabolismo, sino poder predecir ciertas patologías de las que son susceptibles los recién nacidos prematuros o de marcadores pronósticos evolutivos. Por lo que el estudio de los metabolitos, tanto de aminoácidos como de acilcarnitinas, podría ser una poderosa herramienta en neonatología para monitorizar la maduración del metabolismo tras el nacimiento, la identificación de biomarcadores como predictores del pronóstico y su utilidad para el diagnóstico y monitorización de enfermedades. 6 Conclusiones 129 6 CONCLUSIONES 1. El 38% de los recién nacidos pretérmino menores de 1000 g que participaron en nuestro estudio, recibieron un aporte proteico inferior al recomendado como consecuencia de una fortificación estándar. Los prematuros mayores de 1000 g de nuestro estudio alimentados con lactancia materna con fortificación estándar recibieron la cantidad de proteínas recomendada por la ESPGHAN. 2. En el paso de una nutrición enteral parcial (nutrición enteral y aportes parenterales) a nutrición enteral plena fortificada hay un descenso importante en el aporte de proteínas en este punto. Punto crítico que puede tener diversas consecuencias cómo la pérdida ponderal. 3. El grupo de recién nacidos pretérmino pertenecientes al grupo de alto aporte recibieron menor volumen de líquidos en el punto 4 que los pertenecientes a los grupos de aporte estándar y de lactancia artificial. 4. En nuestros pacientes durante el período de tiempo de intervención que se encontraban hospitalizados, podemos afirmar que la ganancia ponderal es superior con el mayor aporte proteico. Aunque el crecimiento en longitud es mayor en el grupo de alto aporte proteico, sólo aumentan de percentil al alta el 10% de nuestros pacientes pertenecientes a este grupo. El aumento de percentil más notable durante el ingreso para el grupo de alto aporte, es para el perímetro craneal. 5. Los recién nacidos pretérmino con mayor aporte proteico, presentan cifras más elevadas de BUN, habiendo buena correlación entre aporte proteico y cifras de BUN siempre que el paciente se encuentre clínicamente estable. En ningún paciente se alcanzan cifras patológicas, lo mismo que para la creatinina, por lo que en nuestra población, desde el punto de vista renal, es seguro el aporte proteico elevado. 6. Según nuestros resultados podemos concluir que la IGF-1 es un buen marcador del crecimiento y el aporte nutricional para nuestra población, ya que valores más elevados los presentaron aquellos recién nacidos con mayor aporte proteico y que experimentaron mayor ganancia ponderal durante el ingreso. MARÍA SUÁREZ ALBO 130 7. Los pacientes con retinopatía de la prematuridad que precisó tratamiento presentaron niveles de IGF-1 e IGFBP-3 más bajos respecto a los pacientes sin retinopatía o retinopatía leve. Siendo para la IGFBP-3 de una manera estadísticamente significativa. 8. El aporte enteral de proteínas se refleja en los valores de aminoácidos en sangre, de tal manera que, a mayor aporte enteral de proteínas, mayores niveles plasmáticos de aminoácidos. 9. Un alto aporte proteico no implica valores patológicos de aminoácidos, por lo que la detección de alteraciones en el cribado metabólico neonatal no está en relación con la nutrición en nuestros pacientes. 10. Los recién nacidos pretérmino más inmaduros no presentaban valores superiores de aminoácidos respecto a aquellos recién nacidos pretérmino más maduros. Según nuestros resultados y lo recogido en la literatura no se puede establecer unas tendencias y valores definidos para cada aminoácido teniendo en cuenta su edad gestacional debido a la gran variabilidad de los resultados expuestos por cada autor. 11. Para nuestra población de recién nacidos pretérmino, se detectaron un total de 48 pacientes con algún valor fuera de rango normal, lo que representa el 68,7% de nuestra muestra, por lo que comparado con lo publicado podemos decir que en la población de RNP el número de valores de aminoácidos fuera de rango es superior al de la población general. 12. En nuestra población de recién nacidos pretérmino el aminoácido alterado con mayor frecuencia es la arginina a las 72 horas de vida. Salvo para este aminoácido, los días de vida del paciente no influyen en la aparición de valores fuera de rango en el perfil de aminoácidos. 13. El único aminoácido que parece mantenerse afectado de una manera estadísticamente significativa tanto si tomamos el diagnóstico prenatal de RCIU como el de PEG tras nacimiento es la tirosina que se encuentra disminuida en ambos grupos de pacientes. 14. Estudios randomizados más amplios son necesarios para evaluar los potenciales beneficios de un mayor aporte proteico en los recién nacidos pretérmino, tanto en el crecimiento como en el neurodesarrollo. 7 Retos futuros