Evaluación de una nueva pauta de profilaxis antimicrobiana para prevenir bacteriemas secundarias a la práctica de exodoncias

T T Te e es s si iis s s D D Do o oc c ct t to o or r ra a al ll E E EV V VA A AL L LU U UA A AC C CI I IÓ Ó ÓN N N D D DE E E U U UN N NA A A N N NU U UE E EV V VA A A P P PA A AU U UT T TA A A D D DE E E P P PR R RO O OF F FI I IL L LA A AX X XI I IS S S A A AN N NT T TI I IM M MI I IC C CR R RO O OB B BI I IA A AN N NA A A P P PA A AR R RA A A P P PR R RE E EV V VE E EN N NI I IR R R B B BA A AC C CT T TE E ER R RI I IE E EM M MA A AS S S S S SE E EC C CU U UN N ND D DA A AR R RI I IA A AS S S A A A L L LA A A P P PR R RÁ Á ÁC C CT T TI I IC C CA A A D D DE E E E E EX X XO O OD D DO O ON N NC C CI I IA A AS S S F F F. .. J J Ja a av v vi iie e er r r Á Á Ál llv v va a ar r re e ez z z Á Á Ál llv v va a ar r re e ez z z S S Sa a an n nt t ti iia a ag g go o o d d de e e C C Co o om m mp p po o os s st t te e el lla a a, ,, 2 2 20 0 01 1 14 4 4 D D De e ep p pa a ar r rt t ta a am m me e en n nt t to o o d d de e e E E Es s st t to o om m ma a at t to o ol llo o og g gí íía a a F F FA A AC C CU U UL L LT T TA A AD D D D D DE E E M M ME E ED D DI IIC C CI IIN N NA A A Y Y Y O O OD D DO O ON N NT T TO O OL L LO O OG G GÍ ÍÍA A A El Dr. Pedro Diz Dios, profesor del Departamento de Estomatología de la Universidad de Santiago de Compostela El Dr. Miguel Castro Ferreiro, profesor del Departamento de Estomatología de la Universidad de Santiago de Compostela El Dr. Javier Fernández Feijoo, profesor del Departamento de Estomatología de la Universidad de Santiago de Compostela HACEN CONSTAR: Como Directores de la Tesis Doctoral que lleva por título “EVALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS”, realizada por el Licenciado en Medicina y Cirugía D. Francisco Javier Álvarez Álvarez, que cumple todos los requesitos para ser presentada y defendida ante el oportuno Tribunal para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Santiago de Compostela. Dr. Pedro Diz Dios Dr. M. Castro Ferreiro Dr. J. Fernández Feijoo D. FJ. Álvarez Álvarez Santiago de Compostela, marzo de 2014 “Es muy común recordar que alguien nos debe agradecimiento, pero es más común no pensar en quienes le debemos nuestra propia gratitud”. Johann Wolfgang Goethe A mis Padres A mi esposa Belén y a mis hijos Javier e Inés Gracias por el apoyo y comprensión que me brindasteis Agradecimientos Quisiera expresar mi más sincero agradecimiento a los Directores de este trabajo, los Drs. Pedro Diz, Javier F. Feijoo y Miguel Castro, del Departamento de Estomatología de la Universidad de Santiago de Compostela, así como a las siguientes personas e instituciones cuya participación ha sido imprescindible para su elaboración: Dr. Maximiliano Álvarez del Servicio de Microbiología del Complejo Hospitalario Xeral-Cíes (Vigo), que realizó el análisis microbiológico de los hemocultivos. Dr. Juan Medina del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital de Conxo-CHUS (Santiago de Compostela), responsable de las sesiones de anestesia general a las que se sometieron los participantes en el estudio. Al Grupo Interdisciplinar de Bioestatística -GRID[ECMB]- del Departamento de Estadística e Investigación Operativa de la Universidad de Santiago de Compostela, que realizó el análisis estadístico de los resultados. Al Dr. Jacobo Limeres, Director del Departamento de Estomatología, y a todos los integrantes de la Unidad de Pacientes Especiales, sin cuya ayuda este trabajo no hubiera sido posible. A los Drs. Inmaculada Tomás y Mario Barbosa, cuyas tesis doctorales han inspirado el planteamiento de este trabajo y permitido reproducir el procedimiento metodológico. Í NDICE 9 ÍNDICE Página 1. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ......................................................... 15 1.1. Justificación ............................................................................................... 17 1.2. Objetivos ..................................................................................................... 23 2. INTRODUCCIÓN .................................................................................. 25 2.1. Los antimicrobianos en la prevención de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria. Recuerdo histórico ...................................................................................................... 27 2.2. Endocarditis infecciosa ......................................................................... 34 2.2.1. Definición ....................................................................................... 34 2.2.2. Endocarditis infecciosa, estreptococos y fiebre reumática ....................................................................................... 35 2.2.3. Etiopatogenia ................................................................................ 41 2.2.4. Microbiología de la endocarditis infecciosa .................... 47 2.2.5. Bacterias orales y endocarditis infecciosa ....................... 52 2.3. Endocarditis infecciosa y bacteriemias de origen oral ........... 56 2.4. Pautas de profilaxis antibiótica de la endocarditis infecciosa .................................................................................................... 61 2.4.1. Evolución de las pautas de profilaxis ................................. 61 2.4.2. Detractores de la profilaxis antibiótica ............................. 63 2.4.3. La propuesta del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido..................................... 65 2.5. Antibióticos para prevenir la endocarditis infecciosa y las bacteriemias de origen odontogénico ..................................... 67 2.6. La búsqueda de antibióticos alternativos para prevenir las bacteriemias de origen odontogénico ..................................... 72 1. J USTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 17 1.1. Justificación La infección del torrente circulatorio es una complicación indeseable de las prácticas médicas invasivas. Durante la manipulación de los tejidos existe un riesgo potencial de introducir en la sangre inóculos microbianos procedentes del entorno, o de un órgano infectado por flora patógena o comensal. Se consideran prácticas médicas invasivas aquellas técnicas diagnósticas y/o terapéuticas que requieren el acceso a una cavidad o la interrupción de las funciones normales del cuerpo. Se incluyen en este apartado todos los tipos de cirugía, algunos procedimientos dentales, la endoscopia, los cateterismos y los sondajes (Anderson y Massur, 1983). Las complicaciones infecciosas asociadas a las prácticas médicas invasivas del entorno hospitalario adquieren características específicas que se enmarcan dentro de la definición de Infección Nosocomial, una entidad que por su mayor trascendencia ha acaparado el interés de numerosos estudios, aunque resulta más apropiado por extensivo el término Infección Relacionada con la Atención Sanitaria (IRAS) (Burke, 2003), ya que aglutina a todas las infecciones que se producen en el transcurso de cualquier procedimiento médico. La IRAS se define como una infección que ocurre durante un procedimiento en medio hospitalario o en cualquier otra instalación sanitaria, que no era manifiesta y que no se estaba incubando en el momento de la admisión. Este término engloba las infecciones adquiridas en el hospital o en cualquier otro E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 18 establecimiento en el que el paciente reciba cuidados de salud, y también las infecciones ocupacionales del personal sanitario (Bagheri Nejad et al, 2011). En el contexto médico actual son muchos los factores que propician las IRAS y entre ellos cabe destacar: la disminución de la inmunidad de los pacientes, la incorporación de nuevas técnicas invasivas, el aumento de las resistencias bacterianas, además de otros como la presión asistencial hospitalaria, y las deficiencias en la vigilancia y el control de las enfermedades infecciosas (Corrales- Fernández et al, 2011). La Organización Mundial de la Salud (OMS) alienta a los estados miembros a incrementar la seguridad en la asistencia sanitaria a través de la investigación de los factores de riesgo y de la implantación de protecciones eficaces durante las intervenciones sanitarias (World Health Assembly Resolution, 2002). Las infecciones del torrente circulatorio se incluyen entre las IRAS más frecuentes y suelen estar relacionadas con el uso de dispositivos intravasculares, aunque también se producen con cierta frecuencia durante los procedimientos de cirugía menor (Carmichael et al, 1996). El ejercicio de la Odontología constituye un entorno peculiar dentro de la asistencia sanitaria. Los tratamientos odontológicos se llevan a cabo de forma rutinaria en medio extrahospitalario e incluyen variados procedimientos invasivos sobre tejidos colonizados por abundante flora bacteriana que pueden promover el ingreso de inóculos en el torrente circulatorio. 1. J USTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 19 Una infección focal es una infección generalizada o localizada causada por la diseminación de microorganismos o de sus productos tóxicos desde un foco de infección primitivo. Hace más de un siglo se sugirió que la cavidad oral podía constituir el origen de una infección focal, fundamentalmente por la propagación de las bacterias orales por vía hematógena cuando éstas alcanzan el torrente circulatorio (bacteriemia). La teoría de la infección focal ha pasado por períodos de apogeo y de decadencia. En las primeras décadas del siglo XX, Frank Billings (Billings, 1916) y su pupilo Edward Rosenow (Rosenow, 1921) fueron sus más fervientes defensores; fundamentándose en estudios de experimentación animal, sugirieron que las bacterias orales presentaban afinidad patógena por determinadas estructuras del organismo (“Teoría de la localización electiva”) y que, en determinadas circunstancias, las bacterias orales podían alterar sus características genotípicas (“Teoría de la transmutación bacteriana”). Sus detractores argumentaban que no se habían identificado los agentes infecciosos responsables, que las infecciones focales aparecían incluso en pacientes a los que se habían practicado extracciones dentales seriadas (“edentulismo terapéutico”), y que el curso clínico de los pacientes que conservaban sus dientes era similar al de los edéntulos. En 1935, Okell y Elliott (Okell and Elliott, 1935) fueron los primeros investigadores que evaluaron el desarrollo de bacteriemias en pacientes sometidos a exodoncias bajo anestesia general, detectando un 61% de hemocultivos positivos a los 5 minutos de finalizar el procedimiento. En las dos décadas E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 20 posteriores, se observó un resurgimiento de la teoría de la infección focal, avalada por numerosos casos clínicos y estudios epidemiológicos sobre endocarditis infecciosa (EI) de probable origen oral, así como por numerosas investigaciones sobre bacteriemias secundarias a exodoncias, consideradas como un factor iniciador, precursor o precipitante de las lesiones que se observan en ciertas formas de endocarditis. Aunque la infección focal de origen oral puede afectar a cualquier órgano de la economía, la EI se considera la entidad más relevante en base a su prevalencia, y elevada morbimortalidad. La incidencia de EI se estima en 3-10 episodios/100.000 habitantes por año. Se calcula que la cavidad oral representa el portal de entrada del microorganismo responsable en el 14-20% de los casos (Knirsch et al, 2005). Esta estimación ha sido criticada por algunos investigadores, argumentando que en los pacientes con valvas infectadas en las que se aíslan bacterias que habitualmente colonizan la cavidad oral, no siempre hay un antecedente de manipulación odontológica; además, la evidencia sobre la concordancia genética de las bacterias aisladas en las válvulas cardíacas, el torrente circulatorio y la cavidad oral en pacientes con EI es escasa. En este sentido, el primer trabajo en el que se demostró el origen oral de dos casos de EI se publicó en 1995; en ese estudio, se comprobó la identidad genética que compartían los aislamientos bacterianos obtenidos simultáneamente en muestras de sangre periférica y en la cavidad oral, aplicando técnicas de biología molecular (Fiehn et al, 1995). 1. J USTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 21 Tradicionalmente, se ha recomendado la administración de profilaxis antibiótica previa a la manipulación odontológica invasiva en los pacientes considerados de riesgo. No obstante, se carece de evidencias científicas que avalen la eficacia de dicha profilaxis en la prevención de la EI relacionada con la manipulación dental. Además, algunos autores excluyen a los procedimientos odontológicos de entre los factores precipitantes de EI de origen oral, por considerar que las bacteriemias transitorias que se producen durante actividades cotidianas como el cepillado dental o la masticación, podrían tener mayor significación en la etiopatogenia de la EI (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008). En la actualidad, el debate se centra en tipificar los pacientes de riesgo y en determinar los procedimientos dentales que entrañen un mayor peligro de desencadenar una EI, con el fin de limitar la necesidad de administrar profilaxis y de minimizar la morbilidad asociada al empleo de antibióticos (Lockhart et al, 2011). La amoxicilina continúa siendo el fármaco de elección para prevenir las bacteriemias de origen oral en los pacientes que no son alérgicos a los betalactámicos. La amoxicilina reduce significativamente las bacteriemias provocadas por la manipulación dental, si bien no anula la posibilidad de que éstas se produzcan (Diz Dios et al, 2006). Algunos autores promueven la administración de colutorios antisépticos para el control de las bacteriemias secundarias al tratamiento odontológico, y recomiendan el uso combinado de E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 22 antibióticos y de enjuagues antisépticos de forma preoperatoria, para reducir la frecuencia y la intensidad de las bacteriemias durante los procedimientos dentales (Gould et al, 2006) En 2006, representantes de la Sociedad Española de Quimioterapia y de 8 Sociedades Científicas del ámbito de la Odontología, publicaron un documento de consenso en el que se definieron los pacientes considerados “de riesgo” de complicaciones infecciosas subsiguientes a procedimientos odontológicos y de cirugía maxilofacial. En dicho documento se abogó por la profilaxis con la combinación amoxicilina-ácido clavulánico, aunque hasta la fecha no se han publicado estudios que avalen su eficacia en pacientes con alto riesgo de EI (Gutiérrez et al, 2006). 1. J USTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 23 1.2. Objetivos • Corroborar la eficacia de la administración profiláctica de amoxicilina para prevenir las bacteriemias post-exodoncia. • Evaluar la eficacia de la administración profiláctica de amoxicilina-ácido clavulánico para prevenir las bacteriemias post-exodoncia. • Evaluar la eficacia de la administración profiláctica de amoxicilina-ácido clavulánico combinada con un colutorio de clorhexidina para prevenir las bacteriemias postexodoncia. 2. INTRODUCCIÓN E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 32 Tabla 1. Profilaxis antibiótica para procedimientos odontológicos antes de la incorporación de la amoxicilina (American Heart Association) AÑO Elección Alternativa oral Alergia β lactámicos Ref. 1955 600.000 U Penicilina G acuosa + 600.000 U Penicilina Procaína (30 min. previos) 250 mg/ 6 h Penicilina V durante 5 días comenzando el día previo a la operación Tetracicilinas o eritromicina durante 5 días comenzando el día previo a la operación American Heart Association, 1955 1960 600.000 U Penicilina Procaína (4 días) 250 mg/6 h Penicilina V (4 días) + 600.000 U Penicilina Procaína previo a la operación 250 mg/6h Eritromicina American Heart Association, 1960 1965 600.000 U Penicilina G acuosa + 600.000 U Penicilina Procaína (1-2 h previas) + 600.000 U Penicilina Procaína (2 días) 250 mg/6 h Penicilina V o 500.000 U Penicilina G tamponada 250 mg/6h Eritromicina Hussan, 1965 1972 200.000 U Penicilina G acuosa + 600.000 U Penicilina Procaína (1-2 h previas) + 600.000 U Penicilina Procaína (2 días) 500 mg Penicilina V (1 h antes) + 250mg/6h Penicilina V (3 días) 500 mg Eritromicina (1 h antes) + 250 mg/6h Eritromicina (3 días) American Heart Association, 1972 1977 1.000.000 U Penicilina G acuosa + 600.000 U Penicilina Procaína (30 min-1h previa) + 500 mg/2h Penicilina V (8 dosis) 2 g Penicilina V (30 min-1 h previa) + 500 mg/6 h Penicilina V (8 dosis) 1 g Eritromicina (1 h antes) + 250 mg/6h Eritromicina (3 días antes) + 500 mg/6 h Eritromicina (8 dosis) Kaplan et al, 1977 1984 2 g Penicilina V (30 min-1 h previa) + 1 gr Penicilina V (6 h después) 1 g Eritromicina (1 h antes) + 500 mg/6 h Eritromicina Shulman et al, 1984 2. I NTRODUCCIÓN 33 En los últimos años se ha enfatizado la importancia de mantener una salud bucal adecuada como factor determinante en la prevención de bacteriemias de origen oral (Thornhill et al, 2011). Diversos estudios sugieren una relación entre los índices de enfermedad periodontal y la intensidad de las bacteriemias, bien tras el tratamiento dental (Forner et al, 2006) o bien durante actividades rutinarias como el cepillado dental (Tomás et al, 2012). Desde ese punto de vista, la administración de soluciones antisépticas antes de una manipulación odontológica, podría contribuir a reducir la carga bacteriana para minimizar el impacto de las bacteriemias de origen oral (Tomás et al, 2007a), dejando constancia de que las normas de antisepsia quirúrgica propuestas por Joseph Lister siguen vigentes 150 años después de haber sido publicadas. E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 34 2.2. Endocarditis infecciosa 2.2.1. Definición Aunque se conocen algunas formas de endocarditis en cuya etiología no están implicados microorganismos, la mayoría de las inflamaciones del endocardio están producidas por la agresión de agentes infecciosos, preferentemente bacterias, virus y hongos, que quedan englobadas bajo la definición común de endocarditis infecciosa. El término endocarditis bacteriana es aplicable a las endocarditis en las que el agente causal que se aísla es una bacteria. En el diccionario de términos del Centro Nacional de Información Biotecnológica de EE.UU. se incluye la siguiente definición de endocarditis bacteriana: “Inflamación del endocardio causada por una bacteria que penetra en el torrente circulatorio. Las cepas bacterianas varían en relación a factores predisponentes como son: defectos cardíacos congénitos, enfermedades de las válvulas del corazón, prótesis valvulares implantadas o uso de drogas por vía intravenosa.” (www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/?term=endocarditis%2C+bacterial) Aunque el término endocarditis bacteriana todavía se utiliza en algunos foros, en la actualidad se aplica con mayor frecuencia el de endocarditis infecciosa, dado el predominio de agentes etiológicos bacterianos. En este sentido, podría plantearse que éste es un término impreciso, importado al traducir literalmente “infective endocarditis” de documentos relevantes como los 2. I NTRODUCCIÓN 35 protocolos de profilaxis antibiótica de la endocarditis propuestos por la Asociación Americana del Corazón o por la Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana. Sin embargo, esta terminología también se ha incorporado en documentos publicados en nuestro país, como la Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Española de Cardiología para prevención, diagnóstico y tratamiento de la endocarditis infecciosa (Habib et al, 2009a), y en consecuencia en la redacción de esta tesis utilizaremos de forma genérica el término endocarditis infecciosa (EI). 2.2.2. Endocarditis infecciosa, estreptococos y fiebre reumática A finales del siglo XIX, Sir William Osler realizó una descripción exhaustiva de los eventos fundamentales que ocurren en la EI (Osler, 1885): La Endocarditis Maligna ocurre bajo las siguientes condiciones: 1. Como una enfermedad primaria de la membrana de recubrimiento del corazón y de sus válvulas que afecta a personas que gozan previamente de buena salud, y más frecuentemente a los debilitados, exhaustos o aquéllos que sufren antiguas lesiones valvulares. 2. Como una afección secundaria en conexión con diferentes enfermedades, particularmente fiebre reumática, neumonía, escarlatina, difteria o malaria. 3. Como una condición asociada a procesos sépticos, traumáticos o puerperales. Osler, 1885 El término Endocarditis aludía a la inflamación del endocardio, la membrana que tapiza internamente las paredes del E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 36 corazón, y el apelativo de Maligna adquiría significado por el infausto pronóstico de esta afección. Las descripciones de Osler ya apuntaban a las bacterias como agentes implicados en la endocarditis, de modo que la dolencia adoptó la denominación común de Endocarditis Bacteriana Subaguda, tratando de definir su etiología y el curso intermitente que solía presentar la enfermedad (Montgomery, 1924). En su Conferencia Lumieian de 1926 sobre endocarditis, Thomas Horder distinguió diferentes factores etiopatogénicos: las condiciones de estrés físico y emocional, las bacterias productoras de endocarditis séptica y factores etiológicos no microbiológicos, entre los que destacaban las cardiopatías congénitas. En el apartado de endocarditis séptica, distinguía además diferentes dolencias con un curso clínico variable en función de los gérmenes implicados (Horder, 1926a, b, c). En la Endocarditis Séptica Aguda los microorganismos implicados (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, neumococos y con menor frecuencia gonococos) demuestran un carácter altamente virulento. Los microorganismos encontrados en los casos crónicos son casi todos estreptococos. Horder, 1926b Hemos sido capaces de rastrear estrechas afinidades entre los estreptococos asociados a la Endocarditis Séptica Crónica y los tipos salivales y fecales diferenciados por Gordon. La nomenclatura de Schottmüller estaba basada tradicionalmente en el hecho de que 2. I NTRODUCCIÓN 37 estos estreptococos reaccionan de un modo especial en las placas de agar-sangre; de ahí su denominación de Streptococcus viridans. Horder, 1926c Las observaciones clínico-patológicas y las necropsias, permitían deducir una vinculación etiológica entre las manifestaciones cardíacas de la fiebre reumática y algunas formas de EI (Blumer, 1923; Thayer, 1926; Horder,1926a). En la década de los años 30, se obtuvieron pruebas histopatológicas de la relación entre EI y fiebre reumática (VonGlahn y Pappenheimer, 1935; Gross y Fried, 1937), pero no llegó a aclararse con precisión el papel de los estreptococos en la patogénesis de ambas entidades. Los obstáculos en la investigación provenían de tres circunstancias principales: 1. La amplia variedad de especies del género estreptococo y la disparidad de criterios en su clasificación taxonómica. 2. La carencia de una relación causal directa entre la infección por estreptococos β hemolíticos del grupo A y la fiebre reumática. 3. Las dificultades para desarrollar modelos experimentales. • Variedades de estreptococos y criterios de clasificación En el primer tercio del siglo XX no existía un método uniforme para la identificación de estreptococos. El criterio más utilizado por la mayoría de los laboratorios evaluaba el tipo de hemólisis que se producía al cultivar estreptococos en placas de agar-sangre para clasificarlos en tres grandes grupos, los estreptococos α-hemolíticos o grupo viridans, con hemólisis E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 38 parcial, los estreptococos β-hemolíticos, que producían hemólisis evidente, y los γ-hemolíticos que no generaban ningún tipo de hemólisis (Farmer, 1954). En los años 30, se desarrolló una técnica que clasificaba a los estretreptocos hemolíticos según el tipo de polisacárido que expresaban en su pared celular (Lancefield, 1933), y que permitió distribuirlos en 13 grupos principales con características bien diferenciadas en términos de patogenicidad. Aunque ya se había establecido una relación epidemiológica (Coburn y Pauli, 1932a) y serológica (Coburn y Pauli, 1932b) entre la infección por estreptococos β-hemolíticos y la fiebre reumática, la nueva metodología de Lancefield permitió caracterizar al Streptococcus pyogenes (estreptococo β-hemolítico del grupo A de Lancefield) como el microorganismo causante de la fiebre reumática. En relación a los estreptococos del grupo viridans, las bacterias detectadas en un porcentaje significativo de pacientes con Endocarditis Bacteriana Subaguda, recibían una caracterización genérica por su condición parcialmente hemolítica (α-hemólisis). Aunque la clasificación de Lancefield permitía diferenciar fundamentalmente a los estreptococos β-hemolíticos, dentro de esa agrupación se habían identificado algunas cepas de viridans, añadiendo complejidad a la clasificación taxonómica de los estreptococos de este grupo (Farmer, 1954) (Tabla 2). En la actualidad, el grupo viridans está constituido por un conjunto heterogéneo de cocos gram positivos comensales de la mucosa oral, respiratoria y gastrointestinal de los mamíferos, y del tracto genital en la mujer, que se caracterizan aplicando criterios 2. I NTRODUCCIÓN 39 de identificación que difieren sustancialmente de los que manejaban los laboratorios en la primera mitad del siglo XX (Coykendall, 1989), lo que permite especular que los patrones bacteriológicos que se detectaban por entonces sufrirían variaciones sustanciales utilizando los métodos de caracterización más actuales. Tabla 2. Relación entre patrones de hemólisis y grupo de Lancefield, en los estreptococos patógenos más frecuentes Clasificación de especie Grupo de Lancefield Patrón de hemólisis* S. pyogenes A β S. agalactiae B β, ocasionalmente γ S. dysgalactyae C, G β S. bovis D β, ocasionalmente α o γ S. pneumoniae No agrupable α S. mutans E α S. faecalis y enterococcus** D γ Grupo viridans No agrupable α,γ * α= hemólisis parcial; β=hemólisis total; γ=no hemólisis ** En 1984 se determinó mediante tecnología de hibridación del ADN, que los enterococcus dejaran de considerarse estreptococos para constituir un género aparte E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 40 • Relación entre la infección por estreptococo β hemolítico del grupo A de Lancefield y la fiebre reumática La infección crónica por estreptococo β hemolítico del grupo A de Lancefield origina, en determinados pacientes, el desarrollo de un cuadro de fiebre reumática, en cuyo desarrollo participa una actividad inmunológica peculiar ante la presencia continuada de la infección. En los pacientes susceptibles, la respuesta inmunológica sostenida que se produce como consecuencia de una actividad bacteriana reiterada, provoca una agresión autoinmune que es particularmente manifiesta en el corazón y en las articulaciones (Martins et al, 2008). Los autoanticuerpos generados provocan alteraciones en las válvulas cardíacas, que constituyen un factor predisponente para el desarrollo de la endocarditis. Sin embargo, y al contrario de lo que ocurre en la EI, en las lesiones de cardiopatía reumática los signos inflamatorios del endocardio no se acompañan de una detección in situ de la bacteria responsable (Sampaio et al, 2007). • Dificultades para desarrollar modelos experimentales En los años 60, la relación entre las infecciones por estreptococo β hemolítico del grupo A y la fiebre reumática estaba firmemente establecida, pero no se disponía de modelos experimentales que permitieran reproducir la enfermedad (Anónimo, 1967). A medidos de esa década, los investigadores del Instituto Pasteur de París lograron reproducir lesiones en las articulaciones y el corazón de ratones inoculados con estreptococos atenuados (Panijel y Cayeux, 1965). A comienzos de 2. I NTRODUCCIÓN 41 los años 70 se logró inducir una endocarditis bacteriana en animales de experimentación mediante la embolización repetida de estafilococos en el torrente sanguíneo (Garrison y Friedman, 1970). Los estudios experimentales contribuyeron a aclarar los eventos patogénicos de ambas enfermedades, y a facilitar los ensayos sobre la eficacia de los regímenes de profilaxis antibiótica de la EI en modelos animales (Durack y Petersdorf, 1973; Durack et al, 1974; Pelletier et al, 1975). La irrupción de los antibióticos provocó cambios trascendentales en el espectro bacteriológico y la historia natural de la EI (Angrist y Marquiss, 1954; Hayward, 1973). Desde su instauración (American Heart Association, 1955), las pautas de profilaxis antibiótica de la fiebre reumática conllevaron una disminución significativa de la prevalencia de cardiopatía reumática en la población general, que alteró los patrones epidemiológicos de la EI observados hasta entonces en los países desarrollados (Prendergast, 2006; Fitzsimmons et al, 2010; Hoen y Duval, 2012). 2.2.3. Etiopatogenia La lesión fundamental de la EI es una proliferación exofítica en el tejido endocárdico (vegetación), de tamaño y consistencia variables, que afecta a las válvulas cardíacas o a su entorno anatómico. El análisis microscópico de las vegetaciones muestra acúmulos de plaquetas y fibrina, y en más de la mitad de los casos se constata la presencia de bacterias en la superficie o en el espesor de la vegetación (Gross y Fried, 1937). E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 48 La presencia de hemocultivos negativos requiere la aplicación de métodos especializados de diagnóstico, entre los que destacan las técnicas de biología molecular como la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) (Habib et al, 2009b). En la era preantibiótica la mayoría de las bacterias detectadas en los pacientes con EI eran estreptocos del grupo viridans (Thayer, 1926; Horder, 1926c; Gross y Fried, 1937; Farmer, 1953). Estos microorganismos son comensales habituales del epitelio de revestimiento que previenen la colonización por patógenos potenciales. Las técnicas de diagnóstico microbiológico tradicionales identificaban estos estreptococos por su condición de Ƚ-hemolíticos; sin embargo, hoy en día se reconocen como un grupo heterogéneo, con un comportamiento hemolítico muy variable, cuya interpretación está condicionada por los medios de cultivo y la temperatura de incubación. Incluso en la actualidad, a pesar de disponer de métodos de tipificación más sofisticados, la identificación de estos estreptococos a nivel de especie puede resultar complicada (Tabla 5) (Doern y Burnham, 2010). La implementación de técnicas de análisis genético ha ocasionado cambios significativos en la clasificación taxonómica de los estreptococos. En 1984, S. faecalis y S. faecium -ambos estreptococos del grupo D-, fueron transferidos al género de los Enterococcus, permaneciendo por el contrario el S. bovis dentro del grupo viridans en el clásico grupo D de Lancefield (Schleifer y Kilpper-Bältz, 1984). Entre los estreptocos del grupo viridans, el S. anginosus es posiblemente el que ha generado mayor controversia en términos 2. I NTRODUCCIÓN 49 de taxonomía y clasificación, ya que estos microorganismos pueden presentar los tres tipos de respuestas hemolíticas y, consecuentemente, podrían excluirse del grupo viridans cuando expresan hemólisis β (Tabla 5) (Doern y Burnham, 2010). Esta disparidad de criterios ha podido generar en el pasado errores en las caracterizaciones de los estreptocos del grupo viridans responsables de episodios de EI, lo que podría justificar por qué en importantes estudios epidemiológicos sobre EI realizados recientemente en EE.UU. se ha prescindido del término viridans para clasificar a los estreptococos (Bor et al, 2013). Tabla 5. Caracterización de estreptococos del grupo viridans Grupo Hemólisis Grupo de Lancefield Acetoína Manitol Sorbitol S. anginosus α,β,γ A, C, G, F, Ø + + + S. mitis α Ø - - - S. sanguinis α Ø + - - S. bovis α D + +/- - S. salivarius α Ø + - - S. mutans α E + + + (Doern y Burnham, 2010) En España, la mayoría de los estudios epidemiológicos distinguen en sus series a los estreptocos del grupo viridans (Fernández-Hidalgo y Tornos Mas, 2013). Generalmente también identifican los casos de S. bovis por su carácter emergente y su E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 50 estrecha relación con la patología gastrointestinal, particularmente con el cáncer de colon (Puerto Alonso et al, 2007). En la actualidad, parece que existe un descenso en la incidencia de la endocarditis estreptocócica, y un incremento significativo de la endocarditis por estafilococos y otros gérmenes poco usuales (Cabell et al, 2002; Alonso-Valle et al, 2010). De entre los estafilococos, la especie aureus es la que se aísla con mayor frecuencia en los pacientes con EI (Tabla 6.) Fundamentalmente son gérmenes comensales de la piel, y se consideran agentes etiológicos de primer orden en las endocarditis en usuarios de drogas por vía parenteral y en las de adquisición nosocomial (López-Dupla et al, 2006; Benito et al, 2010). Los enterococos ocupan el tercer lugar entre los microorganismos que provocan la EI, siendo especialmente prevalentes entre los pacientes de edad avanzada y con manipulaciones en la región urinaria o digestiva. Alrededor de un 90% de los casos están causados por E. faecalis y el resto por E. faecium y otras especies menos frecuentes (Martínez-Marcos et al, 2009). La EI por bacilos Gram negativos suele ser una entidad grave, relativamente poco frecuente, presumiblemente porque estos microorganismos no poseen mecanismos de adherencia a las válvulas cardíacas (Noureddine et al, 2011). 2. I NTRODUCCIÓN 51 Tabla 6. Microbiología de la endocarditis infecciosa Género Casos (%) Especie Prevalencia (%) Hábitat principal Estafilococos 36 Staphylococcus aureus Otros Staphylococcus 29 7 Piel y mucosas Estreptococos 32 Grupo viridans Streptococcus bovis Otros 20 8 4 Cavidad oral Aparato digestivo Tracto respiratorio Mucosa genital Enterococos 10 Enterococcus faecalis Otros 10 Comensales del intestino Aparato génito-urinario Bacilos Gram - 8 Escherichia coli Proteus Pseudomonas Serratia Klebsiella 2,5 2 1,7 0,6 1,1 Comensales del intestino Patógenos intestinales Contaminantes de aguas Grupo HACEK 3 Haemophilus Actinobacillus Cardiobacterium Eikenella Kingella 3 Orofaringe Aparato respiratorio Tracto génito-urinario Otros 11 Meningococcus Gonococcus Gérmenes anaerobios 11 Variado (Bor et al, 2013; Elbey et al, 2013; Fernández-Hidalgo y Tornos-Mas, 2013) Los microorganismos del grupo HACEK son un conjunto heterogéneo de bacterias Gram negativas, comensales de la cavidad oral. Las endocarditis por bacterias pertenecientes a este grupo presentan una distribución geográfica muy variada y un patrón clínico característico que se manifiesta en pacientes jóvenes, con E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 52 propensión a infectar válvulas protésicas y a expresar fenómenos de embolismo (Chambers et al, 2013). El patrón microbiológico de la EI se ha transformado sustancialmente en los últimos 20 años, condicionado por la modificación de los factores de riesgo. En los países desarrollados, la cirugía de implantación valvular, las técnicas invasivas de diagnóstico, el uso de drogas por vía intravenosa y la esclerosis valvular degenerativa senil, prevalecen sobre la enfermedad cardíaca reumática (Prendergast, 2006; Fitzsimmons et al, 2010; Hoen y Duval, 2012). 2.2.5. Bacterias orales y endocarditis infecciosa De entre las más de 700 especies bacterianas que habitan en la cavidad oral, el género Streptococcus es el predominante (Parahitiyawa et al, 2009) (Tabla 7). Aunque suelen adoptar la denominación común de estreptococos viridans, existen miembros de este grupo que no se aíslan habitualmente en la boca, como es el caso del S. bovis (Tabla 5) cuyo hábitat habitual es el intestino (Puerto Alonso et al, 2007). Los estreptococos del grupo viridans presentan mecanismos eficaces para adherirse a las estructuras bucales recubiertas por la saliva. Este proceso de adhesión primario tiene un efecto modulador para la incorporación de nuevas colonias bacterianas, cuya diversidad constituye una característica relevante de los biofilms que se forman en la cavidad oral (Kreth et al, 2009). Además, estos estreptococos expresan moléculas en superficie con una intensa adhesividad plaquetaria, que con toda probabilidad 2. I NTRODUCCIÓN 53 son cruciales en el inicio de la colonización de las válvulas cardíacas dañadas y en el posterior desarrollo de la EI (Nobbs et al, 2009). Tabla 7. Principales géneros bacterianos presentes en la cavidad oral Aerobios Cocos Gram + Streptococcus Staphylococcus Cocos Gram - Neisseria Haemophylus Bacilos Gram + Corynebacterium Bacillus Listeria Nocardia Bacilos Gram - Acinetobacter Anaerobios Cocos Gram + Peptostreptoccocus Peptococcus Cocos Gram - Veillonella Bacilos Gram + Bacillus Clostridium Bacilos Gram - Actinobacillus Fusobacterium Porphyromonas Campylobacter Eikenella Espiroquetas Treponemas Aunque la flora oral de la mayoría de los adultos sanos está colonizada por Staphylococcus spp., solamente el 24-36% son portadores de S. aureus (coagulasa positivo), que es la especie con mayor potencial patógeno. Los Staphylococcus coagulasa negativos que se detectan con mayor frecuencia en la boca son: S. epidermidis, S. haemolyticus, S. capitis y S. hominis (Smith et al, 2001). De todos ellos, S. epidermidis es el que está involucrado con mayor E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 54 frecuencia en episodios de EI sobre válvula nativa (Revilla et al, 2005). El principal mecanismo de acción de los estafilococos coagulasa negativos para producir infecciones radica en su condición de comensales de la piel, motivo por el que están habitualmente implicados en las infecciones nosocomiales (Predari, 2007). Además, también son la causa más habitual de endocarditis protésica temprana, si bien tienen escasa significación como agentes etiológicos de la EI sobre válvula nativa (Revilla et al, 2005). De entre los enterococos, el E. faecalis es el que tiene mayor representatividad, aunque su presencia en la boca es sólo esporádica, ya que se detecta excepcionalmente en individuos sanos y solamente en un 11-19% de los que tienen patología pulpar (Sedley et al, 2004; Wang et al, 2012). Los organismos del grupo HACEK colonizan la orofaringe y se consideran responsables del 3 % de las EI (Brouqui y Raoult, 2001). Sus representantes más comunes son: Haemophilus parainfluenzae, H. influenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens y Kingella spp.. En la era preantibiótica la mayoría de las bacterias detectadas en los pacientes con EI eran estreptococos del grupo viridans (Thayer, 1926; Horder, 1926c; Ruddock, 1928; Gross y Fried, 1937; Farmer, 1952). En esa época, se observó que en muchos pacientes con endocarditis bacteriana subaguda los microorganismos aislados en los hemocultivos y los gérmenes presentes en la boca eran similares, en base al tipo de hemólisis 2. I NTRODUCCIÓN 55 que se producía en agar-sangre y/o a los resultados de ciertos tests bioquímicos (Farmer, 1954). Como ya hemos señalado, la clasificación taxonómica y la nomenclatura de los estreptococos ha experimentado numerosos cambios con el paso de los años, y su caracterización actual requiere a menudo procedimientos de genética molecular complejos (Schleifer y Kilpper-Bältz, 1984; Facklam, 2002; Doern y Burnham, 2010). En consecuencia, bajo la rigurosa perspectiva actual del análisis microbiológico, algunos hemocultivos que en el pasado permitieron establecer el diagnóstico de EI de origen odontogénico por su perfil hemolítico, hoy en día podrían corresponder a un patrón bacteriano diferente. E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 56 2.3. Endocarditis infecciosa y bacteriemias de origen oral En la literatura médica de principios del siglo XX, se señalaba a los dientes, las amígdalas y los órganos reproductores femeninos, como los portales de entrada más habituales de los agentes infecciosos responsables de la endocarditis bacteriana subaguda (Montgomery, 1924). Es en aquella época cuando el Dr. Raymond Clark realizó un estudio retrospectivo de 40 casos de bacteriemia registrados en el Hospital de Brooklyn de Nueva York y entre sus reflexiones incluyó el siguiente comentario: “De todos los portales de entrada de bacterias en el cuerpo, los dientes con sus estructuras adyacentes y las amígdalas, son, de lejos, el motivo más importante de la discusión.” Clark, 1922 Abrahamson (Abrahamson, 1931), advertía entonces sobre el peligro de las intervenciones odontológicas en los pacientes con enfermedades cardíacas. “La extracción de más de uno o dos dientes en la misma sesión en pacientes con enfermedad cardíaca es una práctica francamente inadecuada. En los pacientes enfermos del corazón, la supervisión y el cuidado de la dentadura deberían obviar la necesidad de extracciones múltiples. Habría que prohibir el enfundado y el tratamiento conservador de los dientes necróticos en tales pacientes. Será preferible sacrificar dientes relativamente sanos en el momento en que todavía no entrañan un riesgo para su extracción, antes de que desarrollen una infección severa y resulten un problema.” Abrahamson, 1931 2. I NTRODUCCIÓN 57 Los hemocultivos positivos para estreptococos del grupo viridans y los antecedentes de intervenciones odontológicas, constituirían las pruebas de que la infección del endocardio podría haberse precipitado por bacteriemias desencadenadas por la manipulación dental (Abrahamson, 1931; Eliott, 1939). Okell y Elliott (Okell y Elliott, 1935) fueron pioneros en el análisis prospectivo de hemocultivos en pacientes sometidos a exodoncias. Reunieron un grupo de estudio de 138 pacientes a los que extrajeron muestras de sangre en el preoperatorio y a los 5 minutos de finalizar la extracción dentaria. Detectaron bacterias en la sangre en más de la mitad de los pacientes sometidos a manipulación odontológica, con una prevalencia especialmente elevada en los que tenían una salud oral deficiente. Sus pesquisas demostraron la existencia de bacteriemias en el transcurso de los procedimientos dentales, pero también plantearon interrogantes que siguen vigentes en la actualidad, al detectar la presencia de bacterias en la sangre sin el concurso de una manipulación odontológica previa: “El más inesperado de nuestros descubrimientos fue que en 12 casos en que se aislaron estreptococos, las muestras habían sido tomadas antes de la operación. Tal observación permite sugerir que en personas con bocas intensamente sépticas, los estreptococos nohemolíticos podrían entrar en el torrente circulatorio en ausencia de cualquier trauma evidente.” Okell y Elliot, 1935 En 1954, Cobe (Cobe, 1954) obtuvo resultados similares al analizar la presencia de bacteriemias secundarias a la E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 64 estudios realizados con modelos experimentales han confirmado la eficacia de la profilaxis en estadios tardíos del desarrollo de la EI. Otros argumentos contrarios a la administración de profilaxis son la alergia a los antibióticos beta-lactámicos y el desarrollo de resistencias bacterianas. Se ha sugerido que la administración de profilaxis con amoxicilina conlleva un riesgo elevado de reacciones alérgicas, pero realmente en la literatura se recogen muy pocos casos después de una dosis única; se estima que las reacciones alérgicas severas a la amoxicilina oral ocurren con una frecuencia de 0,9 casos por cada millón de pacientes, y no conocemos ningún trabajo en el que se haya descrito una anafilaxis fatal tras la administración de amoxicilina por vía oral como profilaxis de la EI. La emergencia de resistencia a los antibióticos constituye un serio problema de salud pública; se ha demostrado que la prescripción de antibióticos podría contribuir al desarrollo, selección y transmisión de resistencia bacteriana, pero solamente después de la administración consecutiva de varias dosis. Un último inconveniente es el relativo a los costes que la administración de profilaxis implica para el sistema de salud. Se han publicado resultados contradictorios sobre el coste/eficacia de la profilaxis antibiótica para pacientes de riesgo sometidos a tratamiento odontológico, probablemente por diferencias sustanciales en los colectivos en los que se efectuaron las estimaciones sobre el riesgo basal de desarrollar una EI (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008). En algunos países como EE.UU. se ha estimado que la profilaxis constituye un 2. I NTRODUCCIÓN 65 gasto considerable (Lockhart et al, 2013), pero sus resultados no son extrapolables a otros países en los que su administración a pacientes de alto riesgo sólo representa un porcentaje mínimo del total de antibióticos que prescriben los dentistas. 2.4.3. La propuesta del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido En el contexto de la política restrictiva de la profilaxis antibiótica, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) publicó en 2008 una nueva propuesta que sorprendió a la comunidad científica, al plantear que “la profilaxis antibiótica de la EI no se recomendaba para personas sometidas a tratamiento odontológico” (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008). Esta idea era aplicable incluso a los pacientes de “mayor riesgo”, independientemente del tipo de procedimiento odontológico al que fueran a someterse. Estos expertos sustentaron su recomendación sobre dos premisas principales: la primera fue la escasa evidencia disponible para determinar si la profilaxis antibiótica reduce la incidencia de EI en los pacientes de riesgo; la segunda, más novedosa, fue que consideran que ‘es biológicamente implausible que un procedimiento odontológico conlleve un mayor riesgo de EI que el cepillado dental rutinario”. En este sentido, se ha confirmado el desarrollo de bacteriemias provocadas por actividades de la vida diaria como la masticación o el cepillado dental, y su prevalencia podría incluso estar subestimada, ya que es presumible que su intensidad difícilmente alcance el umbral de detección de las técnicas convencionales, pero la repercusión clínica de estas E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 66 bacteriemias aún se desconoce. En una revisión sistemática reciente, se ha comprobado que la evidencia científica disponible a este respecto es exigua, y que la acumulación de placa bacteriana y el grado de inflamación gingival condicionan la prevalencia de bacteriemias secundarias al cepillado dental, lo que corrobora la importancia de la higiene oral como medida de prevención (Tomás et al, 2012). Después de la introducción de la propuesta del NICE, en el Reino Unido se constató una reducción significativa del número de prescripciones de profilaxis antibiótica (cifrada en un 78.6%); sin embargo, no se detectó un gran incremento en la incidencia de nuevos casos o de defunciones por EI (Tornhill et al, 2011; Duval et al, 2012; Dayer et al, 2013). 2. I NTRODUCCIÓN 67 2.5. Antibióticos para prevenir la endocarditis infecciosa y las bacteriemias de origen odontogénico El descubrimiento de la penicilina determinó cambios radicales en la evolución natural y el pronóstico de las enfermedades infecciosas. Inicialmente, la penicilina se obtenía a partir de extractos de hongos del género Penicillium, pero la elevada demanda obligó a la industria farmacéutica a desarrollar otros métodos para su obtención a gran escala. El fundamento químico para la síntesis de las penicilinas se encuentra en el anillo penicilánico (Fig. 2) y la incorporación de diferentes radicales a la molécula, que inducen modificaciones en sus parámetros farmacocinéticos y actividad microbicida. Figura 2. Estructura química del anillo penicilánico E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 68 La penicilina G o bencilpenicilina es la fórmula básica que se obtiene del hongo Penicillium chrysogenum. Esta penicilina tiene una absorción muy pobre e irregular por vía digestiva, por lo que debe administrarse por vía parenteral. La sal sódica de la penicilina G tiene una farmacocinética desfavorable por vía intramuscular, por lo que se administra en combinación con procaína o benzatina para modular su absorción. En las primeras pautas de profilaxis de la EI promulgadas por la AHA en 1955, el fármaco de elección fue la penicilina G administrada por vía intramuscular (American Heart Association, 1955). Sin embargo, la AHA reconocía que muchos médicos y dentistas consideraban que la vía oral garantizaba un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente, y por ello en sus sucesivas recomendaciones propuso la penicilina V como alternativa oral a la penicilina G. No obstante, el desarrollo de EI experimental demostraba in vitro la ineficacia de algunas pautas de profilaxis antibiótica (Durack y Petersdorf, 1973; Durack et al, 1974; Pelletier et al, 1975): “La evaluación experimental de la profilaxis de la endocarditis bacteriana ha sido hasta ahora impracticable, debido a la carencia de un modelo simple y fiable. (…) A pesar de la presencia de altas concentraciones de penicilina en la sangre, la infección no puede prevenirse mediante la inyección de una única dosis de penicilina G. (…) Estas observaciones experimentales sugieren que las recomendaciones actuales de profilaxis con penicilina necesitan replantearse. (…) 2. I NTRODUCCIÓN 69 Debe considerarse el uso rutinario de penicilina asociada con estreptomicina para la profilaxis durante los procedimientos dentales.” Durack y Petersdorff, 1973 En consecuencia, se recomendó la incorporación de estreptomicina a las pautas parenterales de penicilina, en los pacientes portadores de válvulas protésicas o como refuerzo en aquéllos que ya se encontraban tomando penicilina (Kaplan et al, 1977). En 1982, la Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana incorporó la amoxicilina en el régimen de profilaxis antibiótica de la EI (British Society for Antimicrobial Chemotherapy, 1982). La amoxicilina (Fig. 3) es una penicilina semisintética que comparte con la penicilina G una intensa actividad frente a los estreptococos, pero además tiene un espectro ampliado frente a los Gram negativos y una excelente absorción por vía oral (Wright y Wilkowse, 1987). Figura 3. Estructura química de la amoxicilina E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 70 En estudios experimentales se demostró que la amoxicilina reducía eficazmente la prevalencia de bacteriemias por estreptococos (Glauser et al, 1983; Pujadas et al, 1986). Este hallazgó se constató en numerosos ensayos clínicos, confirmando que la amoxicilina disminuye significativamente la frecuencia de bacteriemias secundarias a la manipulación de los tejidos orales, aunque no consigue su completa erradicación (Tabla 8). Tabla 8. Eficacia de la amoxicilina en la prevención de bacteriemias secundarias a procedimientos odontológicos Autor, año Número de pacientes* Régimen profiláctico Prevalencia de bacteriemias Shanson et al, 1978 120 adultos control amoxicilina (2 g) 70% 25% Roberts y Radford, 1987 94 niños control amoxicilina (50 mg/kg) 38% 2% Hall et al, 1993 60 adultos placebo amoxicilina (3 g) 95% 85% Vergis et al, 2001 21 adultos control amoxicilina (3 g) 90% 9% Lockhart et al, 2004 100 niños placebo amoxicilina (50 mg/kg) 76% 15% Diz Dios et al, 2006 221 adultos control amoxicilina (2 g) 96% 46% Maharaj et al, 2012 160 adultos control amoxicilina (2 g) 35% 7,5% Du Vall et al, 2013 30 adultos placebo amoxicilina (2 g) 50% 40% * Número total de participantes de cada estudio, independientemente de que algunos pudieran recibir otras pautas de profilaxis no reflejadas en la tabla. La posología de la amoxicilina ha sufrido variaciones en las diferentes pautas publicadas desde 1982, hasta llegar a la dosis única de 2 g administrados por vía oral una hora antes del 2. I NTRODUCCIÓN 71 procedimiento que se propone en la actualidad (Wilson et al, 2007; Habib et al, 2009). El porcentaje de hemocultivos positivos post-exodoncia en animales de experimentación que reciben profilaxis antibiótica se reduce entre un 20 y un 40 % con respecto a los controles; sin embargo, la administración de amoxicilina previene eficazmente el desarrollo de EI, lo que permite sugerir que existe algún mecanismo protector de los antibióticos al margen de su capacidad bactericida (Glauser et al, 1983; Malinverni et al, 1988). Para los pacientes alérgicos a la penicilina, inicialmente se recomendó eritromicina por vía oral en dosis de 250 mg cada 6 horas (American Heart Association, 1960), pero a partir de 1990 ésta se sustituyó por clindamicina, debido a la elevada prevalencia de efectos indeseables gastrointestinales provocados por la eritromicina (Simmons et al, 1990). E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 72 2.6. La búsqueda de antibióticos alternativos para prevenirlas bacteriemias de origen odontogénico Como ya hemos comentado, en un amplio estudio epidemiológico realizado en Gran Bretaña con posterioridad a la introducción de la guía NICE, se sugiere que a pesar de no detectar un incremento del número de casos de EI, no se excluye la posibilidad de que un pequeño número de pacientes con “alto riesgo” de sufrir EI -como los portadores de válvulas cardíacaspodrían beneficiarse de la profilaxis antibiótica (Thornhill et al, 2011). Sirva de ejemplo para avalar esta sugerencia, la reciente publicación de un caso de EI en un paciente portador de prótesis valvular aórtica que recibió tratamiento dental y que, siguiendo las recomendaciones del NICE, no había recibido profilaxis antibiótica preoperatoria (López et al 2013). Es decir, que a pesar de la política restrictiva de las recomendaciones de profilaxis previa a manipulaciones odontológicas, parece que todavía existen situaciones que justifican su administración. “Parece poco probable que la presencia en la sangre de cualquier agente antimicrobiano pueda prevenir la colonización de las bacterias circulantes en un nicho apropiado, porque la implantación en la vegetación ocurre antes de los 30 minutos de que la bacteria se haya introducido en la circulación, un tiempo insuficiente para que cualquier fármaco haya completado su actividad antibacteriana. Por lo tanto, toda quimioprofilaxis eficaz debe ser capaz de eliminar cualquier bacteria después de que se haya hospedado en la válvula. (…) 2. I NTRODUCCIÓN 73 En consecuencia, la presencia perecedera de cualquier antimicrobiano usado para la profilaxis debe aspirar a conseguir la aniquilación total de todos los microorganismos, porque incluso la eliminación del 99,9% de los microorganismos puede no ser suficiente para prevenir el desarrollo de una endocarditis bacteriana“. Durack y Petersdorf, 1973 En base a comentarios como éstos, emitidos hace 40 años por Durack y Petersdorf (Durack y Petersdorf, 1973), independientemente de un efecto tardío del antibiótico sobre el tejido colonizado (ej. inhibiendo la replicación bacteriana), cobra una especial importancia minimizar la prevalencia de bacteriamias secundarias a manipulaciones dentarias y obviamente reducir en lo posible el tamaño del inóculo. Se ha evaluado la eficacia de numerosos antibióticos para prevenir las bacteriemias de origen oral, incluyendo eritromicina (Shanson et al, 1985; Sefton et al, 1990; Aitken et al, 1995; Hall et al 1996a), clindamicina (Göker y Güvener, 1992; Aitken et al, 1995; Hall et al, 1996a; Diz Dios et al, 2006), metronidazol (Head et al, 1984), vancomicina (Kaneko et al, 1995), cefalosporinas (Hall et al, 1996b) y quinolonas (Diz Dios et al, 2006); sus resultados son heterogéneos, condicionados por diversos factores como el espectro de acción o el mapa de resistencias, y habitualmente se reservan para los pacientes alérgicos a los β-lactámicos, ya que la amoxicilina continúa siendo el antibiótico de elección. En general, las bacterias presentes en la cavidad oral, especialmente estreptococos y Actynomices spp., son muy sensibles E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 80 ವAlergia o intolerancia a los antibióticos β-lactámicos o al ácido clavulánico. ವAlergia o intolerancia a la clorhexidina. Los pacientes seleccionados se distribuyeron en 5 grupos mediante un sistema de aleatorización equilibrada: ವGrupo control: 40 pacientes que no recibieron ningún tipo de profilaxis antes de la intervención. ವGrupo amoxicilina (AMX): 40 pacientes que recibieron una pauta profiláctica estandarizada de 2 g de amoxicilina por vía oral entre 1 y 2 horas antes de la intervención, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Española de Cardiología (Habib et al, 2009a). ವGrupo clorhexidina (CLX): 40 pacientes en los que, después de efectuar la intubación endotraqueal y el taponamiento de la vía digestiva, se realizó un lavado intraoral de carácter “pasivo” durante 30 segundos con clorhexidina al 0,2% (solución acuosa) previo a cualquier manipulación odontológica. ವGrupo amoxicilina-ácido clavulánico (AMX-CLV): 40 pacientes que recibieron una pauta profiláctica de 1000/200mg de AMX-CLV por vía intravenosa antes de la intervención. ವGrupo amoxicilina-ácido clavulánico-clorhexidina (AMXCLV-CHX): 40 pacientes que recibieron una pauta profiláctica de 1000/200mg de AMX-CLV por vía intravenosa y un lavado intraoral de carácter “pasivo” 3. P ACIENTES Y MÉTODOS 81 durante 30 segundos con clorhexidina al 0,2% (solución acuosa), antes de iniciar la manipulación odontológica. Este proyecto fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela. Todos los participantes en el estudio o, en su caso, sus representantes legales, fueron puntualmente informados de los pormenores de esta investigación y cumplimentaron el preceptivo consentimiento. E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 82 3.2. Determinación del estado de salud oral Después de registrar la edad y el sexo de cada paciente, un único odontólogo realizó una exploración intraoral en la que recogió información acerca de: tipo y número de dientes exodonciados, depósitos de placa (índice de higiene oral de Greene y Vermillion simplificado) (Green y Vermillion, 1964), depósitos de cálculo (índice de cálculo de Ramfjord) (Ramfjord, 1967), presencia de sangrado gingival (índice gingival de Löe y Silness) (Löe y Silness, 1963), profundidad de bolsas periodontales (índice de Ramfjord) (Ramfjord, 1967), grado de movilidad dentaria (índice de movilidad dentaria de Ramfjord) (Ramfjord, 1967), número de caries (incluyendo restos radiculares), existencia de abscesos submucosos, fístulas y focos periapicales detectados clínica y/o radiológicamente. Todos estos índices se detallan en la tabla 9. La exploración intraoral se realizó varias semanas antes de la sesión de anestesia general. En los pacientes en los que no pudo efectuarse una exploración adecuada por falta de colaboración, ésta se completó el día de la intervención, al finalizar el procedimiento de intubación nasotraqueal. 3. P ACIENTES Y MÉTODOS 83 Tabla 9. Índices aplicados para determinar el estado de salud oral ÍNDICE DE HIGIENE ORAL DE GREENE Y VERMILLION SIMPLIFICADO* ZONAS DE MEDICIÓN Superficies vestibulares de los dientes 11, 16, 26 y 31; y superficies linguales del 36 y 46 DEFINICIÓN DE LOS VALORES 0= ausencia de restos blandos y tinción 1= depósitos blandos en <1/3 2= depósitos blandos en 1/3 y 2/3 3= depósitos blandos en >2/3 ÍNDICE DE CÁLCULO DE RAMFJORD** ZONAS DE MEDICIÓN Dientes 16, 21, 24, 36, 41 y 44 DEFINICIÓN DE LOS VALORES 0= ausencia de cálculo 1= cálculo supragingival que se extiende no más de 1 mm sobre el margen gingival libre 2= moderada cantidad de cálculo supragingival o presencia de cálculo subgingival 3= abundante cálculo supragingival y subgingival ÍNDICE GINGIVAL DE LÖE Y SILNESS* ZONAS DE MEDICIÓN Superficies vestibulares de los dientes 11, 16, 26 y 31; y superficies linguales del 36 y 46 DEFINICIÓN DE LOS VALORES 0= encía sana 1= encía inflamada con ausencia de sangrado 2= encía inflamada y sangrado al sondaje 3= encía inflamada y sangrado espontáneo ÍNDICE DE RAMFJORD ZONAS DE MEDICIÓN Dientes 16, 21, 24, 36, 41 y 44 DEFINICIÓN DE LOS VALORES Profundidad de bolsa (mm). Se asigna el valor del peor sextante ÍNDICE DE MOVILIDAD DENTARIA DE RAMFJORD ZONAS DE MEDICIÓN Dientes 16, 21, 24, 36, 41 y 44 DEFINICIÓN DE LOS VALORES 0= movilidad fisiológica, diente firme 1= ligero aumento de movilidad 2= considerable aumento de movilidad pero sin comprometer su función 3= extrema movilidad y función anómala En aquellos casos en los que el valor absoluto del grado fue un número decimal se consideró el valor entero superior. * Se suman las puntuaciones y se divide por el número de superficies dentarias. ** Se suman las puntuaciones y se divide por el número de dientes. CÁLCULO INFLAMACIÓN GINGIVAL E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 84 3.3. Características de la anestesia El protocolo de anestesia general consistió en la administración como premedicación de midazolam, en la fase de inducción se emplearon propofol, remifentanilo y cisatracurio, y en la de mantenimiento propofol o sevofluorano. En todos los casos, la intubación endotraqueal se efectuó por vía nasal. Todos los procedimientos anestésicos fueron realizados por el mismo anestesista. En los casos en los que se precisó medicación antibiótica, ésta no se administró hasta que se obtuvo la última muestra sanguínea para hemocultivo (1 hora después de la última exodoncia). Para minimizar el sangrado, a todos los pacientes se les administró anestesia local infiltrativa. El anestésico empleado fue lidocaína con epinefrina (1:100.000) y en ningún caso se utilizaron más de 2 carpules. 3. P ACIENTES Y MÉTODOS 85 3.4. Recogida de muestras y análisis microbiológico de los hemocultivos Para determinar la prevalencia de bacteriemias en condiciones basales, de cada paciente se recogió una muestra de sangre venosa periférica (10 ml) antes de efectuar ninguna manipulación. Para minimizar el número de muestras y su procesamiento, esta muestra sólo se tomó en 10 participantes de cada grupo (control, AMX, CHX, AMX-CLV, AMX-CLV-CHX) y se completó con los resultados de 30 pacientes de nuestro archivo histórico, a los que se había aplicado en su día el mismo protocolo (Tomás et al, 2007b). Para determinar la prevalencia de bacteriemias postexodoncia, se efectuó una extracción de sangre periférica (10 ml) a los 30 segundos de finalizar la última exodoncia. Esta maniobra se aplicó en los 40 pacientes de los grupos AMX-CLV y AMX-CLV-CHX; para minimizar el número de muestras y su procesamiento, en los grupos control, AMX y CHX, esta muestra sólo se tomó en 10 participantes, completándose cada grupo con los resultados de 30 pacientes de nuestro archivo histórico, a los que se había aplicado en su día el mismo protocolo (Tomás et al, 2007b; Diz Dios et al, 2006; Tomás et al, 2007a). Para evaluar la duración de las bacteriemias, se efectuaron nuevas tomas de sangre periférica a los 15 minutos y 1 hora después de haber concluido el acto quirúrgico. Esta maniobra se aplicó en los 40 pacientes de los grupos AMX-CLV y AMX-CLV-CHX; para minimizar el número de muestras y su procesamiento, en los E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 86 grupos control, AMX y CHX, esta muestra sólo se tomó en 10 participantes, completándose cada grupo con los resultados de 30 pacientes de nuestro archivo histórico, a los que se había aplicado en su día el mismo protocolo (Tomás et al, 2007b; Diz Dios et al, 2006; Tomás et al, 2007a). La temporalización de la toma de muestras en todos los grupos de estudio se detalla en la figura 4. Figura 4. Temporalización de la recogida de las muestras sanguíneas para el procesamiento microbiológico La vía intravenosa se instauró mediante un catéter tipo "angiocath" (nº 18-22) (Becton Dickinson, Sparks, MD, EE.UU.) colocado a nivel de la fosa anterocubital o el dorso de la mano, después de desinfectar la zona con alcohol y povidona yodada. La vía se lavó con 3 ml de suero salino después de cada extracción __Grupo control __Grupo Amoxicilina __Grupo Clorhexidina __Grupo Amoxicilina-Ácido clavulánico __Grupo Amoxicilina-Ácido clavulánico-Clorhexidina 3. P ACIENTES Y MÉTODOS 87 sanguínea y en cada toma se desecharon los 2 primeros ml. Cada muestra se inoculó en 2 frascos a partes iguales con medios de cultivo aerobio y anaerobio (Bactec Plus, Becton Dickinson) y se transportó inmediatamente al laboratorio. Todo el proceso de manipulación y transporte de las muestras se efectuó aplicando las recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Loza Fernández de Bobadilla et al, 2003). Las muestras se procesaron en la Unidad de Investigación del Servicio de Microbiología del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Los frascos de hemocultivo en los que se depositaron las muestras de sangre se procesaron en el Bactec 9240 (Becton Dickinson). A cada hemocultivo positivo se le realizó una tinción de Gram. Los hemocultivos positivos inoculados en medio aerobio se subcultivaron en agar sangre y agar chocolate en atmósfera de CO2 al 5-10%, y en agar MacConKey en aerobiosis. A los hemocultivos positivos inoculados en medio anaerobio se les aplicó el mismo protocolo, incluyendo el subcultivo en agar Schaedler e incubación en atmósfera de anaerobiosis. Las bacterias aisladas se identificaron aplicando la batería de pruebas bioquímicas proporcionada por el sistema Vitek (bioMérieux Inc., Hazelwood, Missouri, EE.UU.) para bacterias Gram-positivas, Neisseria spp./Haemophilus spp. y bacterias anaerobias estrictas. Aplicando los criterios de Ruoff (Ruoff et al, 1999; Ruoff, 2002), los Streptococcus viridans se clasificaron en 5 grupos: mutans, salivarius, bovis, anginosus y mitis. E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 88 3.5. Análisis estadístico Los resultados se analizaron con el programa informático SPSS versión 15.0 para Windows (Inc., Chicago, EE.UU.). Las variables cuantitativas se expresaron mediante los índices descriptivos: media, desviación estándar y rango. Para comparar la distribución por sexos, los resultados de los índices de salud oral (excepto el número de caries) y las indicaciones de las exodoncias entre los diferentes grupos de estudio, se utilizó el test Chicuadrado. Para comparar las edades de los pacientes, el número de caries y el de exodoncias realizadas entre los diferentes grupos de estudio, se aplicó el análisis de la varianza (test de ANOVA). Para comparar la prevalencia de bacteriemias basales, a los 30 segundos, 15 minutos y 1 hora post-exodoncia, así como el porcentaje de hemocultivos positivos entre los diferentes grupos de estudio, empleamos la prueba exacta de Fisher. Para determinar la influencia en la prevalencia de las bacteriemias post-exodoncia de la edad, el sexo, los índices de salud oral y el número de exodoncias realizadas, se efectuó un análisis uni- y multivariante, aplicando el método de regresión logística binaria. Para estimar el impacto de cada factor de riesgo se calculó el Odds Ratio (OR) y su significación mediante la estimación del Intervalo de Confianza (IC 95%). Se consideró estadísticamente significativo un valor de “P” igual o menor a 0,05. Asumiendo que la administración de AMX representa la pauta de profilaxis de referencia, se efectuó una estimación del poder estadístico comparando la prevalencia de 3. P ACIENTES Y MÉTODOS 89 bacteriemia a los 30 segundos post-exodoncia entre un grupo control preliminar (n= 14) y un grupo AMX preliminar (n= 12); la prevalencia de bacteriemia en ambos grupos fue del 93% y del 58% respectivamente, lo que representa un poder estadístico de 0,6 y una estimación del tamaño muestral de 21 participantes. E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 96 analizadas condicionó de forma significativa la aparición de bacteriemias ni a los 15 minutos ni 1 hora después de finalizadas las exodoncias. Tabla 11. Identificación de los aislamientos bacterianos obtenidos en los hemocultivos positivos del grupo control (n= 98) Género Especie Aislamientos Streptococcus Streptococcus viridans Grupo mitis Grupo anginosus Grupo salivarius Grupo mutans Streptococcus no viridans 31 16 6 1 9 Staphylococcus Staphylococcus coagulasa (-) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus capitis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus auricularis 4 4 2 1 1 Neisseria Neisseria cinerea Neisseria mucosa 5 2 Prevotella Prevotella corporis 4 Peptostreptococcus Peptostreptococcus micros 3 Enterobacter Enterobacter aerogenes 2 Veillonella Veillonella parvula 2 Fusobacterium Fusobacterium nucleatum 2 Aggregatibacter Aggregatibacter actinomycetemcomitans 1 Gemella Gemella morbilorum 1 Bacteroides Bacteroides fragilis 1 4. R ESULTADOS 97 4.3. Prevalencia, duración y etiología de las bacteriemias en los grupos: amoxicilina, clorhexidina, amoxicilina-ácido clavulánico y amoxicilina-ácido clavulánico-clorhexidina En el grupo AMX, antes de iniciar la manipulación odontológica, se detectó bacteriemia en un único paciente (2,5 %). A los 30 segundos post-exodoncia la prevalencia de bacteriemias fue del 50 % (20 pacientes), reduciéndose hasta el 10 % (4 pacientes) a los 15 minutos post-exodoncia y el 5 % (2 pacientes) en los hemocultivos practicados 1 hora después de finalizar la última exodoncia (Figura 5). Figura 5. Prevalencia de hemocultivos positivos en los pacientes que recibieron profilaxis con amoxicilina Control= grupo control; AMX= grupo amoxicilina; Basal= muestra sanguínea recogida en condiciones basales; 30 seg.= muestra sanguínea recogida 30 segundos después de la última exodoncia; 15 min.= muestra sanguínea recogida 15 minutos después de la última exodoncia; 1 hora= muestra sanguínea recogida 1 hora después de la última exodoncia. E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 98 En la tabla 12 se detallan los géneros y especies de los 28 aislamientos bacterianos procedentes de los hemocultivos positivos del grupo AMX; en este grupo no se registraron hemocultivos polimicrobianos. El género predominante fue el Streptococcus, con 10 aislamientos (35,7 %). Tabla 12. Identificación de los aislamientos bacterianos obtenidos en los hemocultivos positivos del grupo amoxicilina (n= 28) Género Especie Aislamientos Streptococcus Streptococcus viridans Grupo mitis Grupo anginosus 8 2 Staphylococcus Staphylococcus coagulasa (-) Staphylococcus epidermidis 2 1 Neisseria Neisseria cinerea 2 Prevotella Prevotella intermedia Prevotella corporis 2 1 Peptostreptococcus Peptostreptococcus micros 3 Enterobacter Enterobacter faecalis 2 Aggregatibacter Aggregatibacter actinomycetemcomitans 1 Bacteroides Bacteroides fragilis 1 Fusobacterium Fusobacterium nucleatum 1 Eikenella Eikenella corrodens 2 Se detectaron hemocultivos positivos en condiciones basales en 2 pacientes (5 %) del grupo CHX. Tras la aplicación de un lavado pasivo con clorhexidina, la prevalencia de bacteriemias a los 30 segundos de finalizar la última exodoncia fue del 77,5 % (31 4. R ESULTADOS 99 pacientes), a los 15 minutos del 27,5 % (11 pacientes) y 1 hora post-exodoncia del 2,5 % (1 paciente) (Figura 6). En el grupo CHX hubo un total de 45 hemocultivos positivos, en 33 de ellos se aisló una única especie bacteriana y los 12 restantes fueron polimicrobianos (aunque sólo se identificaron 2 especies en cada hemocultivo). El género predominante fue el Streptococcus con 38 aislamientos (66,6 %), seguido del Staphylococcus con 6 (10,5 %) y del Neisseria con 4 (7 %). Estos resultados se detallan en la Tabla 13. Figura 6. Prevalencia de hemocultivos positivos en los pacientes que recibieron profilaxis con clorhexidina Control= grupo control; CHX= grupo clorhexidina; Basal= muestra sanguínea recogida en condiciones basales; 30 seg.= muestra sanguínea recogida 30 segundos después de la última exodoncia; 15 min.= muestra sanguínea recogida 15 minutos después de la última exodoncia; 1 hora= muestra sanguínea recogida 1 hora después de la última exodoncia. E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 100 Tabla 13. Identificación de los aislamientos bacterianos obtenidos en los hemocultivos positivos del grupo clorhexidina (n= 57) Género Especie Aislamientos Streptococcus Streptococcus viridans Grupo mitis Grupo anginosus Grupo salivarius Streptococcus no viridans 21 11 2 4 Staphylococcus Staphylococcus coagulasa (-) Staphylococcus epidermidis 3 3 Neisseria Neisseria cinerea Neisseria mucosa 3 1 Veillonella Veillonella parvula 2 Aggregatibacter Aggregatibacter actinomycetemcomitans 2 Gemella Gemella morbilorum 2 Micrococcus Micrococcus spp. 1 Enterococcus Enterococcus faecalis 1 Peptostreptococcus Peptostreptococcus micros 1 En el grupo AMX-CLV sólo se detectó un hemocultivo positivo basal, pero todas las muestras recogidas a los 30 segundos, 15 minutos y 1 hora después de finalizar la última exodoncia resultaron estériles (Figura 7). 4. R ESULTADOS 101 Figura 7. Prevalencia de hemocultivos positivos en los pacientes que recibieron profilaxis con amoxicilina-ácido clavulánico Control= grupo control; AMX-CLV= grupo amoxicilina-ácido clavulánico; Basal= muestra sanguínea recogida en condiciones basales; 30 seg.= muestra sanguínea recogida 30 segundos después de la última exodoncia; 15 min.= muestra sanguínea recogida 15 minutos después de la última exodoncia; 1 hora= muestra sanguínea recogida 1 hora después de la última exodoncia. En el grupo AMX-CLV-CHX, 1 paciente tenía un hemocultivo basal positivo y 4 (10 %) a los 30 segundos post-exodoncia. Las especies bacterianas aisladas fueron Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Bacillus spp. y Clostridium bifermentans. Todas las muestras recogidas a los 15 minutos y 1 hora después de finalizar las exodoncias fueron negativas (Figura 8). E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 102 Figura 8. Prevalencia de hemocultivos positivos en los pacientes que recibieron profilaxis con amoxicilina-ácido clavulánico-clorhexidina Control= grupo control; AMX-CLV-CHX= grupo amoxicilina-ácido clavulánico-clorhexidina; Basal= muestra sanguínea recogida en condiciones basales; 30 seg.= muestra sanguínea recogida 30 segundos después de la última exodoncia; 15 min.= muestra sanguínea recogida 15 minutos después de la última exodoncia; 1 hora= muestra sanguínea recogida 1 hora después de la última exodoncia. El estudio comparativo de la prevalencia de bacteriemias entre los distintos grupos de estudio en los diferentes tiempos de recogida de muestras, se detalla en la tabla 14. En la determinación basal no hubo diferencias significativas entre grupos. A los 30 segundos post-exodoncia, la prevalencia de bacteriemias disminuyó significativamente en los grupos AMX, AMX-CLV y AMXCLV-CHX con respecto al grupo control, pero no en el grupo CHX (p= 0,070). A los 15 minutos después de finalizar las exodoncias, la prevalencia de bacteriemias disminuyó significativamente con todos los regímenes antimicrobianos aplicados con respecto al 4. R ESULTADOS 103 grupo control. Esta disminución estadísticamente significativamente de la frecuencia de bacteriemias con todos los regímenes profilácticos aplicados también se observó 1 hora después de finalizar las exodoncias. Al comparar la eficacia de los regímenes antibióticos entre sí, resultó particularmente relevante la disminución del número de bacteriemias a los 30 segundos postexodoncia de la combinación AMX-CLV frente a AMX (p< 0,001). Tabla 14. Prevalencia de bacteriemias en condiciones basales, a los 30 segundos, 15 minutos y 1 hora post-exodoncia, en los pacientes del grupo control y en los que recibieron profilaxis antibiótica o antiséptica Basal 30 seg. 15 min. 1 hora Control vs AMX 0,497 < 0,001 < 0,001 0,044 Control vs CHX 0,599 0,070 < 0,001 0,016 Control vs AMX-CLV 0,284 < 0,001 < 0,001 0,003 Control vs AMX-CLV- CHX 0,308 < 0,001 < 0,001 0,003 AMX vs AMX-CLV 0,500 < 0,001 0,058 0,247 AMX-CLV vs AMXCLV-CHX 0,753 0,058 1 1 30 seg.= hemocultivo realizado a los 30 segundos post-exodoncia; 15 min.= hemocultivo realizado a los 15 minutos post-exodoncia; hemocultivo realizado 1 hora post-exodoncia; Control= grupo control; AMX= grupo amoxicilina; CHX= grupo clorhexidina; AMX-CLV= grupo amoxicilina-ácido clavulánico; AMX-CLV-CHX= grupo amoxicilina-ácido clavulánicoclorhexidina 5. DISCUSIÓN E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 112 Otro condicionante que podría justificar la aparición de bacteriemias en las muestras basales es que los participantes practiquen antes de iniciar el estudio actividades que potencialmente inducen bacteriemias, como la masticación (Fine et al, 2006; Forner et al, 2006; Murphy et al, 2006). Sin embargo, uno de los factores más relevantes para el desarrollo de bacteriemias consecutivas al tratamiento odontológico, es que el procedimiento se realice bajo anestesia general (Barbosa et al, 2010). En este sentido, en los pacientes de la presente serie la muestra basal se recogió una vez finalizada la inducción anestésica y la intubación endotraqueal. Se ha estimado que la prevalencia de bacteriemias secundarias a los procesos de intubación se sitúa en torno al 12 %, independientemente de que se opte por la vía naso- u oro-traqueal (Valdés et al, 2008), aunque algunos autores recomiendan la intubación oro-traqueal, ya que existen diferencias entre ambas vías en cuanto a peculiaridades anatómicas y a la flora predominante (Onçag et al, 2005). Por otra parte, también se ha especulado que el efecto de determinados agentes anestésicos sobre las estructuras vasculares podrían condicionar la prevalencia de las bacteriemias secundarias a procedimientos quirúrgicos. Por ejemplo, en estudios de experimentación animal se comprobó que el propofol inducía una vasodilatación que provocaba un incremento del flujo sanguíneo a nivel de los capilares venosos (Holzmann et al, 1995); otros autores, aplicando una técnica de Doppler transcraneal, demostraron que el sevofluorano también provoca alteraciones en los vasos cerebrales (Molnár et al, 2007). 5. D ISCUSIÓN 113 5.3. Bacteriemia post-exodoncia en el grupo control La prevalencia de bacteriemias post-exodoncia reflejada en la literatura es muy variable. Tras una única exodoncia se han descrito frecuencias que oscilan entre el 39 y el 100 % (Okabe et al, 1995; Roberts et al, 1997). En la presente serie, en la que se realizó una media superior a 5 exodoncias por paciente, se detectaron hemocultivos positivos en más del 97 % de los participantes a los 30 segundos post-exodoncia. Este porcentaje coincide con el observado en sendos estudios de similares características metodológicas publicados previamente por nuestro grupo (Diz Dios et al, 2006; Barbosa et al, 2010). Como hemos señalado, uno de los factores más relevantes para el desarrollo de bacteriemias consecutivas al tratamiento odontológico, es que el procedimiento se realice bajo anestesia general; en un estudio comparativo sobre bacteriemias postexodoncia, la prevalencia de hemocultivos positivos a los 30 segundos fue del 53 % cuando éstas se realizaron con anestesia local, frente al 89% cuando se efectuaron bajo anestesia general (Barbosa et al, 2010). Otros factores potencialmente condicionantes son: el número de exodoncias realizadas, la dificultad quirúrgica y especialmente el estado de salud oral (Tomás et al, 2007b). Puntualmente, algunos autores asociaron la aparición de bacteriemias post-exodoncia con la duración del acto quirúrgico, la intensidad de la hemorragia secundaria a la manipulación odontológica o el número de dientes extraídos (Okabe et al, 1995). E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 114 Por el contrario, se ha sugerido que la exodoncia simple ocasiona bacteriemias incluso con mayor frecuencia que otras manipulaciones como la cirugía del tercer molar (Heimdahl et al, 1990). En la literatura más reciente la prevalencia de bacteriemias asociadas a una exodoncia no complicada es del 30-40 % (Maharaj et al, 2012a,b), mientras que cuando se trata de cordales incluidos es del 40-50% (Tuna et al, 2012; Du Valll et al, 2013). En definitiva, parece confirmarse que la aparición de una bacteriemia no está relacionada con la agresividad del acto quirúrgico (Tomás et al, 2007b) y tampoco se ha demostrado ninguna asociación entre el número de dientes extraídos y la aparición de hemocultivos positivos (Takai et al, 2005). Algunos autores sugirieron que había un mayor porcentaje de bacteriemias de origen oral en pacientes con gingivitis que en los que no tenían inflamación gingival -tanto en niños como adultos- (Berger et al, 1974; Roberts et al, 1998). Sin embargo, no se ha encontrado una relación significativa entre los índices de placa e inflamación gingival y la prevalencia de bacteriemias postexodoncia, ni en niños (Coulter et al, 1990) ni en adultos (Maharaj et al, 2012a). En este sentido, el estado de salud del periodonto tampoco parece influir en la aparición de bacteriemias postexodoncia (Lockhart, 1996). La presencia de abscesos odontogénicos tampoco parece intervenir en la prevalencia de bacteriemias post-exodoncia (Coulter et al, 1990), pero algunos autores observaron que tras la extracción de dientes que presentaban algún tipo de infección, la prevalencia de bacteriemias era significativamente mayor (Takai et al, 2005); ante esta controversia, en algunos trabajos sobre bacteriemias post- 5. D ISCUSIÓN 115 manipulación oral, la presencia de focos infecciosos constituyó un criterio de exclusión (Maharaj et al, 2012a). En general, se sostiene que las bacteriemias consecutivas a manipulaciones odontológicas son de carácter transitorio y no suelen persistir más de 15 minutos (Dajani et al, 1997; Maharaj et al, 2012a). Una vez que alcanzan el torrente circulatorio, las bacterias son rápidamente eliminadas por el sistema fagocítico mononuclear. Se ha sugerido que el propofol inhibe significativamente la actividad metabólica oxidativa de los neutrófilos (Heine et al, 2001) y puede llegar a suprimir la funcionalidad de los macrófagos (Chen et al, 2003); en animales de experimentación a los que se administró este agente anestésico, se observó un acúmulo de gérmenes en los pulmones y el bazo, sugiriendo que el propofol podía producir una disfunción del sistema fagocítico mononuclear, aumentando la duración de las bacteriemias consecutivas a manipulaciones dentales (Kelbel et al, 1999). Ésto podría justificar por qué, coincidiendo con nuestros resultados (20 % de bacteriemias 1 hora después del procedimiento), en las series en las que se practicaron exodoncias bajo anestesia general se detectó un importante porcentaje de hemocultivos positivos a los 30 minutos, 45 minutos y hasta 1 hora después de finalizar las exodoncias (Baltch et al, 1982; Lockhart et al, 2004; Tomás et al, 2007b). Sin embargo, esta hipótesis no es compartida por otros investigadores, que incluso han llegado a afirmar que los anestésicos pueden tener un efecto inmunomodulador, atenuando la respuesta inmune adversa secundaria al estrés quirúrgico (Inada et al, 2004). E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 116 Coincidiendo con los resultados de estudios previos (Lockhart et al 1996; Diz Dios et al, 2006), los hemocultivos fueron unimicrobianos en más del 70 % de los casos y polimicrobianos en el 27 % restante (aunque sólo se identificaron 2 especies por hemocultivo). Al igual que en otras series, aproximadamente el 80 % de los aislamientos correspondieron a anaerobios facultativos (Lockhart et al 1996; Vergis et al, 2001), especialmente Streptococcus viridans (Heimdahl et al, 1990; Takai et al, 2005; Maharaj et al, 2012a), con predominio de los grupos mitis y anginosus (Diz Dios et al, 2006; Tomás et al, 2007b). El segundo género en orden de prevalencia fue el Staphylococcus, con una prevalencia del 12 %, similar a la detectada por otros autores (Roberts et al 1992; Roberts et al, 1998; Tomás et al 2007a); algunos detractores han señalado que una parte de estos aislamientos puede corresponder a contaminaciones de origen cutáneo o ser consecuencia de la intubación endotraqueal, pero se ha demostrado que en los adultos los estafilococos son bacterias habituales de la flora oral (Murdoch et al, 2004). 5. D ISCUSIÓN 117 5.4. Bacteriemia post-exodoncia en el grupo amoxicilina Como ya hemos señalado anteriormente, hay numerosos artículos en la literatura que avalan la eficacia de la administración profiláctica de 2 ó 3 gramos de amoxicilina para reducir de forma significativa la prevalencia de bacteriemias post-exodoncia (Shanson et al, 1978; Roberts y Radford, 1987; Hall et al, 1993; Vergis et al, 2001; Lockhart et al, 2004; Diz Dios et al, 2006; Maharaj et al, 2012b). En términos de probabilidad, se ha estimado que los controles tienen un riesgo 29 veces mayor de desarrollar una bacteriemia post-exodoncia que los pacientes que reciben una profilaxis con amoxicilina (Diz Dios et al, 2006). En la presente serie, la prevalencia de bacteriemia a los 30 segundos postexodoncia fue del 50% y a los 15 minutos del 10%. En un estudio publicado recientemente en el que se realizó una única exodoncia con anestesia local a 40 pacientes que recibieron profilaxis con amoxicilina, la prevalencia de bacteriemias a los 3 minutos de finalizado el procedimiento fue del 7,5 %, frente al 35 % en el grupo control; a pesar de sus resultados, los autores concluyeron que “la bacteriemia no es eliminada completamente por los antibióticos” (Maharaj et al, 2012b). El género bacteriano predominante fue el Streptococcus, que representó el 35 % de los aislamientos frente al 64 % en el grupo control, aunque algunos autores han señalado que tras la administración de profilaxis antibiótica con amoxicilina, no encontraron Streptococcus spp. en los hemocultivos post-exodoncia (Maharaj et al, 2012b). E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 118 5.5. Bacteriemia post-exodoncia en el grupo clorhexidina En la literatura existen pocos trabajos en los que se haya analizado la eficacia de un enjuague de clorhexidina para prevenir las bacteriemias post-exodoncia y sus resultados deben interpretarse con cautela, ya que exhiben diferencias metodológicas considerables, como las referentes al tamaño muestral o a la concentración de la solución de clorhexidina empleada (Jokinen, 1978; MacFarlane et al, 1984; Rahn et al, 1995; Lockhart, 1996; Tomás et al, 2007a; Maharaj et al, 2012b). Siguiendo un orden cronológico, Jokinen (Jokinen 1978) concluyó que al complementar el aislamiento del campo operatorio con la aplicación de una solución de clorhexidina al 0,5 % en pacientes sometidos a tartrectomías o exodoncias, se reducía significativamente la prevalencia de bacteriemias con relación a la detectada cuando únicamente se realizaba el aislamiento del campo operatorio (34 y 13 %, respectivamente). MacFarlane et al (MacFarlane et al, 1984), también señalaron que la irrigación del surco gingival con clorhexidina, disminuía la frecuencia de bacteriemias post-exodoncia con respecto al grupo control. Por el contrario, Rahn et al (Rahn et al. 1995), en un grupo de pacientes que iban a someterse a un procedimiento de anestesia intraligamentosa o a la exodoncia de un molar, aplicaron clorhexidina al 0,2 % mediante una jeringuilla en el surco gingival de los dientes involucrados, y no objetivaron una reducción de la prevalencia de bacteriemias post-operatorias con respecto a un grupo control (45 y 52,5 %, respectivamente). Tampoco Lockhart 5. D ISCUSIÓN 119 (Lockhart 1996) observó que un enjuague con clorhexidina al 0,2 % durante 30 segundos y repetido 1 minuto más tarde, redujera el número de bacteriemias post-exodoncia con respecto al detectado en un grupo control. Recientemente, en una serie publicada por Maharaj et al (Maharaj et al, 2012b), la clorhexidina también resultó ineficaz para prevenir las bacteriemias post-exodoncia, registrando hemocultivos positivos en el 40 % de los pacientes frente al 35 % de los controles sin profilaxis. Aplicando la misma metodología descrita en el presente trabajo, Tomás et al (Tomás et al, 2007a), encontraron una reducción significativa en la prevalencia de bacteriemias postexodoncia entre los pacientes a los que se efectuó un lavado pasivo de la cavidad oral con clorhexidina al 0,2% al finalizar la maniobra de intubación endotraqueal y un grupo control, aunque en términos absolutos la reducción fue del 96 al 79 %. Este resultado es muy similar al obtenido en la presente serie, con un 97,5 y un 77,5 %, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística (presumiblemente por las limitaciones del tamaño muestral, calculado en base a la respuesta a la administración de amoxicilina). En consecuencia, el empleo complementario de antisépticos como profilaxis de la endocarditis bacteriana secundaria a procedimientos odontológicos ha generado cierta controversia. La Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana preconizó la administración de un enjuague de 1 minuto de duración con 10 ml de clorhexidina al 0,2% (Gould et al, 2006), mientras que la Asociación Americana del Corazón en sus últimas recomendaciones no incluyó su utilización (Wilson et al, 2007). En 2008, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (National E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 120 Institute for Health and Clinical Excellence, 2008), argumentando que la evidencia disponible no era concluyente, no recomendó los enjuagues con clorhexidina como profilaxis contra la endocarditis infecciosa para pacientes de alto riesgo sometidos a procedimientos odontológicos. En la presente serie, el porcentaje de bacteriemias en los pacientes en los que se efectuó el lavado con clorhexidina fue del 27,5 y del 2,5 % a los 15 minutos y 1 hora post-exodoncia respectivamente, frente al 67,5 y 20 % de sus correspondientes controles. Este reducción significativa de la duración de las bacteriemias corrabora los resultados de estudios previos (Tomás et al, 2007a). Este hallazgo probablemente expresa una importante reducción del tamaño del inóculo bacteriano por acción directa del antiséptico sobre la flora de la cavidad oral (Segreti, 1999). En este trabajo, el género predominante en los hemocultivos post-exodoncia tras el lavado con clorhexidina fue el Streptococcus, en particular de la especie S. viridans, coincidiendo este hallazgo con los de publicaciones previas (Maharaj et al, 2012b) y con los del grupo control. El porcentaje de aislamientos polibacterianos fue del 36,3 % frente al 26,9 % detectado en el grupo control, aunque en ningún caso se identificaron más de 2 especies en el mismo hemocultivo. Según Parahitiyawa et al (Parahitiyawa et al, 2009), esta escasa diversidad bacteriana probablemente se deba a la presencia de factores de virulencia que favorecen la entrada de determinadas bacterias en el torrente circulatorio, al rápido aclaramiento bacteriano por el sistema fagocítico mononuclear y/o a las limitaciones para identificar ciertos patógenos aplicando métodos microbiológicos convencionales. 5. D ISCUSIÓN 121 5.6. Bacteriemia post-exodoncia en el grupo amoxicilina-ácido clavulánico El ácido clavulánico fue el primer inhibidor de las βlactamasas descrito en la literatura con eficacia clínica demostrada (Rolinson, 1994). Su amplio espectro antibacteriano incluye bacterias Gram negativas, Gram positivas y anaerobias (Thorburn et al, 1996). Las características farmacocinéticas del ácido clavulánico favorecen su combinación con otros antibióticos como amoxicilina y ticarcilina (Ball et al, 1997). Se ha demostrado que el ácido clavulánico potencia la actividad de la amoxicilina contra microorganismos no-productores de β-lactamasas y acrecienta la respuesta defensiva del huésped, estimulando la quimiotaxis, la fagocitosis y la actividad bactericida intracelular de los neutrófilos (Cuffini et al, 1996; Finlay et al, 2003). Se ha sugerido que la actividad antimicrobiana de las penicilinas contra algunas bacterias responsables de infecciones odontogénicas ha disminuido por la emergencia de bacterias resistentes, especialmente Streptococcus del grupo viridans y anaerobios estrictos Gram negativos como Phorphyromona, Prevotella y Fusobacterium spp. (Mandell, 1999). En un estudio realizado en Japón en el que se analizó la susceptibilidad antibiótica de 800 aislamientos de patógenos anaerobios procedentes de infecciones dentoalveolares, sus autores concluyeron que la amoxicilina todavía constituía un agente de primera línea, pero que la sensibilidad reducida de algunas especies como Prevotella spp. obligaba a plantear alternativas E VALUACIÓN DE UNA NUEVA PAUTA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA PARA PREVENIR BACTERIEMAS SECUNDARIAS A LA PRÁCTICA DE EXODONCIAS 128 - El hecho de que no se detecten hemocultivos positivos postexodoncia tras la administración profiláctica de amoxicilinaácido clavulánico no permite garantizar con rotundidad que no se generen bacteriemias por bacterias no cultivables en los medios utilizados y/o cuyo inóculo esté por debajo del umbral de detección del sistema Bactec®. 6. CONCLUSIONES 6. C ONCLUSIONES 131 • La prevalencia de bacteriemias post-exodoncia es particularmente elevada cuando este procedimiento se efectúa bajo anestesia general, en un porcentaje considerable de pacientes persiste al menos hasta 1 hora después de finalizar el acto quirúrgico y el género bacteriano predominante en los hemocultivos positivos es el Streptococcus. • Se confirma que la administración profiláctica de amoxicilina reduce significativamente la prevalencia y la duración de las bacteriemias post-exodoncia. • La quimioprofilaxis con amoxicilina-ácido clavulánico demostró una efectividad del 100 % para prevenir las bacteriemias post-exodoncia, superando de forma significativa la del régimen profiláctico clásico con amoxicilina. Cuando esta combinación de antibióticos se complementa con un lavado intraoral con clorhexidina antes de iniciar la manipulación odontológica, no se obtiene ninguna ventaja en términos de prevención de bacteriemias post-exodoncia. 7. BIBLIOGRAFÍA 7. 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