Evolución de los parámetros de la monitorización continua de glucosa en una población adulta sin diabetes

ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA USC Cristina Portos Regueiro Tesis doctoral Evolución de los parámetros de la monitorización continua de glucosa en una población adulta sin diabetes Santiago de Compostela, 2023 Programa de doctorado en Investigación Clínica en Medicina TESIS DE DOCTORADO EVOLUCIÓN DE LOS PARÁMETROS DE LA MONITORIZACIÓN CONTINUA DE GLUCOSA EN UNA POBLACIÓN ADULTA SIN DIABETES CRISTINA PORTOS REGUEIRO ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2023 AGRADECIMIENTOS Quiero agradecer de manera especial a Marcos Pazos Couselo y a Raquel Rodríguez González, directores de este trabajo, por depositar su confianza en mí, apoyarme y motivarme durante este proceso. Gracias por guiar cada paso, por brindarme ayuda incondicional y por introducirme en el mundo de la investigación. Gracias por tener siempre palabras de ánimo y apoyo. Sin vosotros, este proyecto no habría sido posible. A mis padres, por apoyarme en todas las decisiones que he tomado. Por ser un ejemplo de constancia y esfuerzo, por vuestro cariño y ayuda incondicional. Gracias por escucharme, aconsejarme, alentarme y quererme, sin excepción. Todo lo que tengo y soy os lo debo a vosotros. A mi familia y amigos, por la paciencia y el apoyo. Vuestras muestras de cariño han hecho más fácil este camino. Gracias a Isabel Pérez Castuera, por su apoyo, confianza e impulso. Gracias a Francisco Gude Sampedro, Manuela Alonso Sampedro y Oscar Lado Baleato, por su inestimable ayuda y colaboración, por su labor investigadora y por la confianza depositada. Gracias a todo el equipo que ha estado involucrado en el proyecto AEGIS. Cada labor ha sido clave para llevar a cabo este trabajo. Gracias, en definitiva, a todas las personas que han estado a mi lado durante este proyecto. CRISTINA PORTOS REGUEIRO 14 ÍNDICE DE FIGURAS ........................................................................................................ 105 ÍNDICE DE TABLAS .......................................................................................................... 107 ANEXOS ............................................................................................................................... 109 ANEXO 1. CEIC 2012/025 .................................................................................................... 111 ANEXO 2. CEIC 2016/240 .................................................................................................... 113 ANEXO 3. CEIC 2018/393 .................................................................................................... 115 ANEXO 4. CONSENTIMIENTO INFORMADO AEGIS-1 ........................................................... 117 Anexo 4.1 Consentimiento informado AEGIS-1 Castellano .............................. 117 Anexo 4.2 Consentimiento informado AEGIS-1 Galego .................................... 119 ANEXO 5. CONSENTIMIENTO INFORMADO AEGIS-2 ........................................................... 121 Anexo 5.1 Consentimiento informado AEGIS-2 Castellano .............................. 121 Anexo 5.2 Consentimiento informado AEGIS-2 Galego .................................... 123 ANEXO 6. HOJA DE INFORMACIÓN AEGIS-1 ....................................................................... 125 Anexo 6.1 Hoja de información AEGIS-1 Castellano ........................................ 125 Anexo 6.2 Hoja de información AEGIS-1 Galego. ............................................. 129 ANEXO 7. HOJA DE INFORMACIÓN AEGIS-2 ....................................................................... 133 Anexo 7.1 Hoja de información AEGIS-2 Castellano ........................................ 133 Anexo 7.2 Hoja de información AEGIS-2 Galego .............................................. 137 ANEXO 8. CARTA DE RECLUTAMIENTO .............................................................................. 141 Anexo 8.1 Carta de reclutamiento castellano ...................................................... 141 Anexo 8.2 Carta de reclutamiento galego ............................................................ 143 ANEXO 9. HOJA DE REGISTRO PARA EL PARTICIPANTE ..................................................... 145 ANEXO 10. ARTÍCULO PUBLICADO: “AGING OF GLUCOSE PROFILES IN AN ADULT POPULATION WITHOUT DIABETES” ................................................................................... 155 RESUMEN RESUMEN La glucosa es la principal fuente de energía del cuerpo humano y tiene un papel crucial en el metabolismo. Sus valores están fluctuando de manera continua y están condicionados, fundamentalmente, por la ingesta dietética, el ejercicio físico, el normofuncionamiento del organismo y las posibles patologías concomitantes. Los perfiles de glucosa en una población adulta sin diabetes han sido poco estudiados hasta el momento. Describir las fluctuaciones de glucosa en personas sin diabetes nos permitiría conocer más en profundidad el funcionamiento de nuestro organismo. Además, analizar los cambios que se producen con el paso del tiempo en los perfiles de glucosa de una población sin diabetes y las variables asociadas puede proporcionar información relevante sobre la evolución de los procesos fisiológicos. En la presente tesis doctoral se ha realizado un estudio observacional de carácter transversal con el objetivo principal de estudiar la evolución de los parámetros de glucosa en individuos sin diabetes mediante monitorización continua de glucosa intersticial. Para alcanzar este objetivo, se han realizado dos periodos de monitorización continua de glucosa separados 5 años entre sí. La muestra seleccionada ha consistido en 125 sujetos clasificados como normoglucémicos en la monitorización inicial. El 15,2% de los sujetos vieron empeorado su estado glucémico a los 5 años, siendo diagnosticados de prediabetes (n=18) o diabetes (n=1) en la segunda monitorización. Asimismo, se observó un aumento significativo de la glucosa media a los 5 años, sin modificarse significativamente la glucosa media en ayunas en este periodo. Este resultado puede estar relacionado con un empeoramiento de los valores de glucosa posprandiales con el envejecimiento. También han aumentado los tiempos en rangos > 100 mg/dl, > 120 mg/dl y 100 – 139 mg/dl. Por el contrario, el tiempo en rango < 70 mg/dl y entre 70 y 99 mg/dl disminuyó en la segunda monitorización, mostrando un descenso de los valores de glucosa bajos en contraposición con un aumento de los valores de hiperglucemia a los 5 años. En relación con la variabilidad glucémica, definida como el conjunto de fluctuaciones glucémicas que ocurren en un individuo, los índices de GRADE, J-index, AUC y MG se vieron incrementados significativamente a los 5 años. No obstante, el parámetro de LBGI disminuyó de manera significativa en la segunda monitorización, relacionándose con el descenso de los valores en rangos hipoglucémicos. Las medidas de riesgo glucémico (GRADE y LBGI) fueron significativas a los 5 años, pudiendo ser reflejo de un aumento del riesgo de disglucemia con el envejecimiento. Obtener datos de glucosa en población sin diabetes y estudiar su evolución a los 5 años ha permitido definir las características antropométricas, bioquímicas y glucémicas que se alteran con el envejecimiento, clarificando el efecto del paso del tiempo en los procesos fisiológicos de nuestro organismo y estableciendo un punto de partida sólido para esta nueva línea de investigación. Palabras clave: Monitorización Continua de Glucosa, Normoglucemia, Adultos, Envejecimiento, Variabilidad Glucémica. CRISTINA PORTOS REGUEIRO 16 RESUMO A glicosa é a principal fonte de enerxía do corpo humano e ten un papel crucial no metabolismo. Os seus valores están flutuando de maneira continua e están condicionados, fundamentalmente, polo consumo dietético, o exercicio físico, o normofuncionamento do organismo e as posibles patoloxías concomitantes. Os perfís de glicosa nunha poboación adulta sen diabetes foron pouco estudiados ata o momento. Describir as flutuacións da glicosa en persoas sen diabetes permitiríanos coñecer máis en profundidade o funcionamento do noso organismo. Ademais, analizar os cambios que se producen co paso do tempo nos perfís de glicosa dunha poboación sen diabetes e as variables asociadas pode proporcionar información relevante sobre a evolución dos procesos fisiolóxicos. Na presente tese doutoral realizouse un estudio observacional de carácter transversal co obxectivo principal de estudar a evolución dos parámetros de glicosa en individuos sen diabetes mediante monitorización continua de glicosa intersticial. Para alcanzar este obxectivo, realizáronse dous períodos de monitorización continua de glicosa separados 5 anos entre si. A mostra seleccionada consistiu en 125 suxeitos clasificados como normoglicémicos na monitorización inicial. O 15,2% dos suxeitos viron empeorado o seu estado glicémico aos 5 anos, sendo diagnosticados de prediabetes (n=18) ou diabetes (n=1) na segunda monitorización. Así mesmo, observouse un aumento significativo da glicosa media aos 5 anos, sen modificarse significativamente a glicosa media en xaxún neste período. Este resultado pode estar relacionado cun empeoramento dos valores de glicosa postprandiais co envellecemento. Tamén aumentaron os tempos en rangos > 100 mg/dl, > 120 mg/dl e 100 – 139 mg/dl. Ao contrario, o tempo en rango < 70 mg/dl e entre 70 e 99 mg/dl diminuíu na segunda monitorización, mostrando un descenso dos valores de glicosa baixos en contraposición cun aumento dos valores de hiperglicemia aos 5 anos. En relación coa variabilidade glicémica, definida como o conxunto de flutuacións glicémicas que ocorren no individuo, os índices de GRADE, J-index, AUC e MG víronse incrementados significativamente aos 5 anos. Non obstante, o parámetro de LBGI diminuíu de maneira significativa na segunda monitorización, relacionándose co descenso dos valores en rangos hipoglicémicos. As medidas de risco glicémico (GRADE e LBGI) foron significativas aos 5 anos, podendo ser reflexo dun aumento do risco de disglicemia co envellecemento. Obter datos de glicosa en poboación sen diabetes e estudar a súa evolución aos 5 anos permitiu definir as características antropométricas, bioquímicas e glicémicas que se alteran co envellecemento, clarificando o efecto do paso do tempo nos procesos fisiolóxicos do noso organismo e establecendo un punto de partida sólido para esta nova liña de investigación. Palabras chave: Monitorización Continua de Glicosa, Normoglicemia, Adultos, Envellecemento, Variabilidade Glicémica. RESUMEN 17 ABSTRACT Glucose is the main source of energy for the human body, and it has a crucial role in metabolism. Its values fluctuate continuously, and they are fundamentally conditioned by dietary intake, physical exercise, organism’s normal functioning and possible concomitant pathologies. Glucose profiles in an adult population without diabetes have been barely studied up to now. Describing glucose fluctuations in people without diabetes would allow us to learn more about how our body works. In addition, analyzing the changes that occur over time in glucose profiles in population without diabetes and the associated variables can provide relevant information about evolution of physiological processes. In this doctoral thesis, an observational cross-sectional study has been carried out with the main objective of studying the evolution of glucose parameters in individuals without diabetes through continuous interstitial glucose monitoring. To achieve this objective, two periods of continuous glucose monitoring have been carried out 5 years apart. The selected sample consisted of 125 subjects classified as normoglycemic on initial monitoring. 15.2% of the subjects showed their glycemic status worsen at 5 years, being diagnosed with prediabetes (n=28) or diabetes (n=1) in second monitoring. Likewise, a significant increase in mean glucose was observed at 5 years, without significantly changing mean fasting plasma glucose in this period. This result may be related to a worsening of postprandial glucose values with aging. Time have also increased in ranges > 100 mg/dl, > 120 mg/dl and 100 – 139 mg/dl. On the contrary, time in ranges < 70 mg/dl and between 70 – 99 mg/dl decreased in second monitoring, showing a decrease in low glucose values and an increase in hyperglycemia values at 5 years. Regarding glycemic variability, defined as glycemic fluctuations that occur in a person, the GRADE, J-index, AUC, and MG indices increased significantly at 5 years. However, the LBGI parameter decreased significantly in second monitoring, being related to the decrease in values in hypoglycemic ranges. Glycemic risk measures (GRADE and LBGI) were significant at 5 years, which may reflect an increased risk of dysglycemia with aging. Obtaining glucose data in a population without diabetes and studying its evolution at 5 years has allowed us to define the anthropometric, biochemical, and glycemic characteristics that change with aging, clarifying the effect of the passage of time on the physiological processes of our body and establishing a solid starting point for this new line of research. Key words: Continuous Glucose Monitoring, Normoglycemia, Adults, Aging, Glycemic Variability. 1 INTRODUCCIÓN 1.1 METABOLISMO El metabolismo es uno de los pilares fundamentales para el mantenimiento de la vida en los organismos vivos. Se define como el conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en el individuo y que permiten un equilibrio preciso entre la producción y la degradación de energía, la transducción de señales y la regulación genética. Para que el organismo funcione correctamente y alcance un nivel óptimo de salud, debe haber estabilidad en los procesos metabólicos. (1) Los principales sistemas encargados de la regulación y coordinación del metabolismo son los sistemas nervioso y endocrino. El sistema nervioso actúa mediante la liberación de neurotransmisores a nivel neuronal. La unión de los neurotransmisores a células específicas permite la generación de una determinada respuesta en función de las necesidades del entorno. Por otro lado, el sistema endocrino regula la respuesta celular a través de la generación de hormonas, en su mayoría producidas desde glándulas endocrinas, que se unen a células diana donde se modificarán las funciones celulares según se precise. Ambos sistemas están integrados por el hipotálamo, un área del cerebro que se encarga de recibir las señales del entorno y crear respuestas a las mismas a través de la acción de los sistemas endocrino y nervioso. (1) Estos sistemas emplean vías metabólicas para la detección de señales y la transmisión y generación de respuestas concretas en células blanco (células específicas en la integración y puesta en marcha de respuestas celulares). En algunas enfermedades, las células blanco pueden ver disminuidos los receptores de su superficie celular, reduciendo su capacidad de detección de estímulos y generación de respuestas (proceso denominado desensibilización). Por ejemplo, en algunos casos de resistencia a la insulina, esta puede ser causada por la disminución de receptores insulínicos en la superficie celular. A través de la transducción de señales también se puede modificar la expresión génica mediante un mensajero que interactúe directamente con el ADN celular o a través de la activación de diversos factores de transcripción. (2) Para conseguir activar las funciones celulares se necesita energía, generada también por acción del metabolismo. Las rutas metabólicas destinadas a la producción y degradación de energía se dividen en rutas anabólicas (procesos de síntesis que consumen energía) y rutas catabólicas (procesos de destrucción que liberan energía). En un organismo sano, el catabolismo y el anabolismo se mantienen en un equilibrio estable. (Figura 1) El catabolismo engloba todos los procesos de desintegración de moléculas grandes hacia productos más pequeños, liberando energía. Esta energía se obtiene a través de la rotura de enlaces químicos de glucosa, aminoácidos o ácidos grasos y transfiriéndola a enlaces químicos del ATP (trifosfato de adenosina). Estas reacciones también producen energía en forma de calor tras la rotura del enlace químico de la molécula predecesora. Por el contrario, el anabolismo reúne las reacciones de síntesis de moléculas a otras más grandes que se destinan como almacén de energía, tales como el glucógeno. Estos procesos de síntesis consumen energía. (3) La energía es almacenada en enlaces de ácido fosfórico y otros compuestos orgánicos; y se libera a través de la rotura de estos enlaces. El ATP es una molécula reguladora formada por tres enlaces de ácido fosfórico que es empleada en el organismo como almacén energético. Este compuesto libera energía mediante su degradación y pérdida de fosfatos. (4) CRISTINA PORTOS REGUEIRO 20 En el organismo se puede generar ATP de dos maneras diferentes mediante la respiración aeróbica celular. Por un lado, la fosforilación directa (a nivel de sustrato) permite generar ATP a través de la glucólisis (degradación de glucosa), produciendo 2 ATP por ciclo y a través del ciclo del ácido cítrico (Krebs), generando 1 ATP por ciclo. Por otro lado, la fosforilación oxidativa forma moléculas de ATP, las cuales varían en número dependiendo de las condiciones y los tipos de células en las que se lleve a cabo. Por lo general, una molécula de glucosa genera, de manera teórica, unos 36 o 38 ATP (dependiendo del coenzima empleado en la glucólisis). A estas moléculas debemos restarles las que se emplearán en su transporte fuera de las mitocondrias, quedando una ganancia real de 30 a 32 ATP por cada molécula de glucosa metabolizada. Si la respiración celular es anaeróbica (sin el empleo de oxígeno), la producción de ATP por cada molécula de glucosa se reduce a 2 ATP. (3) Por lo tanto, el metabolismo genera energía a través de hidratos de carbono, proteínas y/o grasas para mantener las funciones celulares. Cuando las demandas energéticas están cubiertas, estos precursores son almacenados para su uso futuro en momentos de alta demanda de energía. 1.2 HIDRATOS DE CARBONO Los hidratos de carbono, también denominados carbohidratos, son biomoléculas empleadas por el organismo como fuentes de energía (por ejemplo, la glucosa), como precursores de otras moléculas (aminoácidos o grasas) y también formando parte en las vías de comunicación intercelular. En función de su composición molecular los hidratos de carbono se clasifican en monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Figura 1. Rutas metabólicas. Esquematización de los procesos de catabolismo y anabolismo. [Elaboración propia]. ATP: Trifosfato de Adenosina. CO2: Dióxido de Carbono. H2O: Hidróxido de Hidrógeno (Agua) INTRODUCCIÓN 21 1.2.1 Monosacáridos Los monosacáridos, o hidratos de carbono simples, son la unidad básica de los carbohidratos. Están formados por carbono, hidrógeno y oxígeno. Se agrupan en función del grupo de carbonos que poseen y de su composición química. Si poseen un grupo cetónico, se denominarán cetonas; si tienen un grupo aldehído, aldosas. Los monosacáridos más importantes son: la glucosa, la fructosa y la galactosa. 1.2.2 Disacáridos Los disacáridos se forman por la unión de dos monosacáridos. La lactosa es uno de los disacáridos principales y se encuentra principalmente en alimentos lácteos. Está formada por la unión de glucosa y galactosa. La sacarosa es otro ejemplo de disacárido, presente en el azúcar de caña, compuesto por la unión de glucosa y fructosa. Formando parte del almidón también se puede encontrar la maltosa, un disacárido formado por la unión de dos glucosas. La degradación de los disacáridos permite separar los monosacáridos por los que está formado para su posterior uso en el organismo. Por ejemplo, a través de la rotura del enlace de la lactosa se obtiene glucosa libre que puede ser utilizada como fuente de energía. 1.2.3 Polisacáridos Los polisacáridos están formados por la unión de múltiples monosacáridos. Dependiendo del tipo de monosacárido por el que esté compuesto, se podrán dividir en homoglucanos (formados por una única clase de monosacárido) y heteroglucanos (unión de dos o más tipos de monosacáridos). El glucógeno es un homoglucano con gran importancia para el organismo. Es el almacén de energía principal del cuerpo humano, encontrándose fundamentalmente en células musculares y hepáticas. Está formado por la unión de numerosas glucosas y es sintetizado o degradado en relación con las necesidades energéticas del organismo. (5) 1.3 GLUCOSA La glucosa es un monosacárido compuesto por seis carbonos y un grupo aldehído, definiéndose también como una aldohexosa. Es el combustible principal del organismo y desempeña un importante papel en el metabolismo celular. (5) Sin embargo, la glucosa no es la única fuente de energía del organismo. Los aminoácidos, los ácidos grasos, el lactato y las cetonas también son empleados para generar energía. Tanto las cetonas como el lactato no se almacenan en el organismo sin transformarse previamente. La glucosa, los aminoácidos y los ácidos grasos son aportados por la ingesta dietética o producidos a partir de glucógeno, proteínas y triglicéridos, respectivamente. Tras su ingesta, pueden ser empleados directamente o almacenarse en el organismo para un uso posterior. (Figura 2) (6) La glucosa es empleada por la mayoría de los tejidos como fuente principal de energía y está regulada, fundamentalmente, por dos hormonas: la insulina y el glucagón. El páncreas libera insulina ante altas cantidades de glucosa para favorecer su absorción a nivel celular y posterior almacenamiento en forma de glucógeno en células hepáticas y musculares. Por el contrario, ante niveles bajos de glucosa, el glucagón, también liberado a nivel pancreático, actúa degradando el glucógeno y transformando otras biomoléculas en glucosa para aumentar los valores glucémicos. Dos tercios de la glucosa es destinada para el aporte energético del cerebro humano, y el restante se emplea en su mayoría en los eritrocitos y en el músculo esquelético. El uso de la glucosa como fuente y almacén de energía está controlado por las vías del metabolismo de los carbohidratos. (6,7) CRISTINA PORTOS REGUEIRO 22 Figura 2. Fuentes de energía y su utilidad en el organismo. [Elaboración propia] 1.3.1 Metabolismo de la glucosa La ruta metabólica encargada de la conversión de glucosa en energía se denomina respiración celular. En la respiración celular, una molécula de glucosa puede ser metabolizada a través de la glucólisis para poder obtener energía. La glucólisis es una vía metabólica mediante la cual una molécula de glucosa se convierte en dos moléculas de piruvato a través de varias reacciones, de las cuales también se obtiene energía en forma de ATP. El piruvato generado puede ser metabolizado en dos vías diferentes. (3) En condiciones anaerobias (sin presencia de oxígeno), el piruvato es convertido en ácido láctico, produciendo una pequeña ganancia de energía. Este lactato puede ser degradado en agua y dióxido de carbono, o puede ser llevado al hígado para convertirse en glucosa, pudiendo ser almacenada como reserva energética o activando otra vez la glucólisis para generar energía. (3,7) Por otro lado, el piruvato obtenido de la glucólisis, en presencia de oxígeno (respiración celular aeróbica), emplea el ciclo del ácido cítrico (o ciclo de Krebs) y el sistema de transporte de electrones para metabolizarse finalmente en energía, dióxido de carbono y agua. Cabe mencionar que la energía generada mediante la respiración celular aeróbica es mucho mayor que en condiciones anaeróbicas. (3,7) Cuando la concentración de glucosa libre supera los niveles necesarios para suplir la demanda energética, es transportada a hígado y músculo para ser almacenada en forma de glucógeno como reserva energética mediante el proceso de glucogénesis. Esta reacción forma glucógeno a partir de glucosa, cuando los niveles de glucosa están elevados. También puede ser empleada para sintetizar ácidos grasos y triglicéridos a partir de carbohidratos (lipogénesis). Por el contrario, cuando los niveles de glucosa están disminuidos, se degrada glucógeno hepático (glucogenólisis), liberando moléculas de glucosa que puedan ser empleadas por el organismo. En el músculo, la degradación de glucógeno permite suministrar energía al tejido muscular. Cuando los depósitos de glucógeno están agotados, la formación de glucosa pasa a ser producida a partir de precursores diferentes a los carbohidratos, tales como glicerol, piruvato, lactato o aminoácidos, mediante el proceso denominado gluconeogénesis. (3) INTRODUCCIÓN 23 1.3.2 Regulación del metabolismo de la glucosa El páncreas es un órgano glandular con función endocrina y exocrina. Está formado por numerosos islotes de Langerhans, células endocrinas que segregan hormonas reguladoras del metabolismo. Estas células endocrinas pueden ser de varios tipos, entre ellas: α, β y δ. Las células α generan glucagón, hormona catabólica. Las células β segregan insulina, hormona hipoglucémica. Y las células δ liberan somatostatina, hormona encargada de controlar la secreción de las células pancreáticas. La insulina tiene múltiples efectos. (Figura 4) Su principal acción es hipoglucémica, aumentando la entrada de glucosa en la célula y el almacenamiento de la glucosa en hígado y músculo en forma de glucógeno (glucogénesis). También produce aumento de los transportadores de glucosa en las membranas celulares (GLUT), favorece el aumento de la síntesis de ácidos grasos y proteínas, y disminuye la gluconeogénesis y el catabolismo proteico y lipídico. Es, por lo tanto, una hormona de almacenamiento. En casos de disminución en la producción de insulina o de resistencia a la insulina, la cantidad de glucosa en plasma aumenta debido a que la glucosa no puede entrar en las células en ausencia de insulina, produciéndose hiperglucemia. En cambio, si la insulina es segregada en exceso, la glucosa disminuye en Figura 3. Metabolismo de la glucosa. [Elaboración propia]. ATP: Trifosfato de Adenosina CRISTINA PORTOS REGUEIRO 30 1.4.2 Diabetes Mellitus En el 2021, 537 millones de adultos entre 20 y 79 años tenían diagnosticado diabetes mellitus a nivel mundial. En ese mismo año, 6,7 millones de personas fallecieron a causa de esta enfermedad. La previsión es que el número de nuevos diagnósticos de diabetes vaya elevándose con el tiempo, pudiendo alcanzar cifras de 643 millones en 2030 y 783 millones de diabéticos en 2045. (32) La diabetes es una enfermedad sistémica y heterogénea, que cursa de manera crónica. Engloba varias patologías metabólicas y se caracteriza por la hiperglucemia crónica. Esta elevación de la glucemia puede ser debida a un fallo en la producción de insulina, a una disminución de la sensibilidad a esta, o ambas. (33) Los criterios diagnósticos de la diabetes mellitus han sido descritos por la ADA en sus estándares de cuidado (Tabla 1), y son: - Glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl (7,0 mmol/L). - Niveles de glucemia a las 2 horas tras una sobrecarga oral de glucosa de 200 mg/dl (11,1 mmol/L) o superiores. - Valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 6,5% (48 mmol/mol). - Paciente con síntomas de hiperglucemia o una crisis aguda de hiperglucemia con una glucosa plasmática ≥ 200 mg/dl. Salvo este último criterio, tanto la alteración de la glucosa en ayunas, como los valores de HbA1c y de glucosa tras sobrecarga han de estar alterados como mínimo en dos ocasiones separadas en el tiempo para poder realizar un diagnóstico de diabetes mellitus. (20) Figura 9. Factores de riesgo y complicaciones relacionadas con la prediabetes. [Elaboración propia] Tabla 1. Criterios diagnósticos ADA para prediabetes y diabetes. [Elaboración propia]. HbA1c: Hemoglobina glicosilada. IFG: Impaired Fasting Glucose. IGT: Impaired Glucose Tolerance. INTRODUCCIÓN 31 La diabetes mellitus se puede clasificar en varias entidades en función de su etiología: - Diabetes mellitus tipo 1: existe una destrucción de las células β del páncreas que produce una ausencia total de la producción de insulina. Su origen puede ser autoinmune o idiopático. - Diabetes mellitus tipo 2: predomina la resistencia a la insulina (dificultando la entrada de glucosa en células musculares y tejido adiposo) con una hiposecreción de insulina y/o una disminución de la acción insulínica. - Diabetes mellitus gestacional: proceso de intolerancia a la glucosa durante la gestación, en relación con resistencia a la insulina y cambios en las células β pancreáticas. - Diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): es una enfermedad con herencia autosómica dominante producida por una alteración monogénica que afecta a la maduración de las células β y a la secreción de insulina. Tiene características similares a la diabetes tipo 2, tales como producción no efectiva de insulina, pero su diagnóstico se realiza en pacientes jóvenes (habitualmente menores de 25 años). - Diabetes tipo LADA (Latent Autoinmune Diabetes of Adults): se caracteriza por la presencia de autoinmunidad que produce una destrucción de células β, pero de manera más progresiva y lenta que en la diabetes tipo 1. El diagnóstico se suele realizar en adultos mayores de 30 años, sin la necesidad de tratamiento con insulina en el momento del diagnóstico por mantener cierto número de células beta normofuncionantes, por lo que el riesgo de desarrollo de cetoacidosis es menor. Sin embargo, a la larga se precisará terapia insulínica. - Otros tipos de diabetes: originadas por infecciones, endocrinopatías, asociada a síndromes genéticos, inducida por fármacos e incluso enfermedades del páncreas exocrino que producen deficiencia en la secreción de insulina, entre otras. (33-36) 1.4.2.1 Diabetes mellitus tipo 1 La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se caracteriza por una destrucción de la células β pancreáticas, responsables de la producción de insulina, hormona hipoglucémica. La ausencia total de insulina provoca una disminución de la entrada de glucosa en las células, aumentando sus niveles sanguíneos. Paralelamente, aumenta la producción de glucagón, la degradación de los depósitos de glucógeno y la glucogénesis, elevando aún más la glucemia. Las grasas y las proteínas también son degradadas para obtener energía, pero a su vez elevan los cuerpos cetónicos en sangre. La cetoacidosis diabética, característica de la diabetes tipo 1, puede derivar en un coma diabético y, si no se resuelve, terminar con la vida del paciente. (34) Este tipo de diabetes está producido, en un 90% de los casos, por una destrucción autoinmune de las células β del páncreas, sin alterar el resto de las células de Langerhans, por lo que la producción de glucagón y somatostatina se mantiene en valores normales. El 10% restante de las diabetes tipo 1 son de carácter idiopático, sin actividad autoinmunitaria. Su diagnóstico suele realizarse durante la infancia y adolescencia y, a menudo, debuta con una cetoacidosis diabética. Los síntomas cardinales de la diabetes tipo 1 son: polidipsia, polifagia y poliuria, secundarias a la hiperglucemia. También puede aparecer pérdida de peso y astenia. Su tratamiento principal se basa en la administración de insulina exógena que permita mantener las cifras de glucemia en rango y disminuya el desarrollo de complicaciones agudas y crónicas. Actualmente se está empleando la monitorización continua de glucosa en conjunto con una bomba de infusión subcutánea continua de insulina para realizar un control más exacto de la glucemia en estos pacientes. Estos métodos permiten una disminución del número de picos de hipoglucemia secundarios a administración excesiva de insulina y una mejoría en el perfil glucémico. (35,37) CRISTINA PORTOS REGUEIRO 32 1.4.2.2 Diabetes mellitus tipo 2 En la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) la hiperglucemia es producida por dos etiologías principales: resistencia de los tejidos a la insulina y secreción inadecuada de insulina en las células β, pero conservando la totalidad de las mismas (en contraposición a lo que sucede en la diabetes tipo 1). Los factores de riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 son: obesidad, historia familiar de DM2, sedentarismo, alimentación hipercalórica, entre otros. Los individuos con riesgo de desarrollo de DM2 experimentan progresivamente una resistencia a la insulina en tejidos periféricos, que se contrarresta con una hipersecreción de insulina a nivel pancreático para mantener los valores glucémicos en niveles óptimos. Si esta situación metabólica no se resuelve, con el tiempo el organismo no puede mantener la hipersecreción de insulina, disminuyendo su aporte, disminuyendo también su sensibilidad y, al mantenerse la resistencia a la insulina en los tejidos, se produce una elevación de la glucosa plasmática que deriva en el desarrollo de diabetes tipo 2. El agotamiento en la producción de insulina por las células β suele producirse en edades adultas, por lo que el diagnóstico de DM2 se realiza habitualmente en adultos y constituye el 90% del total de diabetes diagnosticadas. (35) Los síntomas de la hiperglucemia no son tan agudos ni claros como en la diabetes tipo 1. Puede presentarse de manera insidiosa durante semanas o meses, e incluso se puede detectar hiperglucemia en pacientes asintomáticos, de manera casual. No obstante, en ciertos casos, la DM2 puede debutar con una descompensación hiperosmolar, caracterizada por hiperglucemia, deshidratación extrema e hiperosmolaridad plasmática que, si no se corrigen, puede derivar en coma. (34,36) En este tipo de diabetes, el déficit de insulina es relativo, por lo que el tratamiento en estadios precoces de la enfermedad se basa en la modificación de los estilos de vida (dieta y ejercicio físico) y uso de fármacos hipoglucemiantes orales que permitan mantener unos niveles glucémicos óptimos. Si no se consigue un manejo adecuado con los hipoglucemiantes y los cambios en el estilo de vida, se incluirá la administración de insulina exógena para controlar los valores glucémicos y enlentecer o evitar el desarrollo de complicaciones agudas y crónicas de la diabetes. (33,34) 1.4.2.3 Diabetes gestacional El diagnóstico de diabetes por primera vez durante el embarazo se denomina diabetes gestacional. En el embarazo existe un aumento en la secreción de estrógenos y progesterona, los cuales producen una hiperplasia de las células β, aumentando la secreción de insulina. Esta hiperinsulinemia en las primeras semanas de embarazo puede tender a una hipoglucemia en ayunas. Sin embargo, a mediados de la gestación (entre las 24 y 28 semanas), la producción de prolactina, lactógeno placentario, cortisol y glucagón aumentan, elevando la resistencia a la insulina y disminuyendo la tolerancia a la glucosa, incrementando el riesgo de desarrollo de diabetes gestacional. Generalmente, la tolerancia a la glucosa se resuelve tras el parto, normalizando el metabolismo glucémico. No obstante, las mujeres que han sido diagnosticadas de diabetes gestacional tienen mayor riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 en un futuro. (34) Para el diagnóstico de diabetes gestacional, todas las mujeres gestantes se someten a una prueba de tolerancia de 50 gramos de glucosa donde se mide la glucosa plasmática 1 hora tras su ingesta. (Figura 10) Esta prueba se realiza a todas las gestantes entre la semana 24 y 28 de gestación. Si la mujer tiene factores de riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional (obesidad, edad ≥ 35 años, antecedentes familiares de DM2, antecedentes personales de diabetes gestacional…), también se realizará esta prueba en el primer trimestre. Si fuese negativa, se repetiría entre las 24 - 28 semanas de gestación al igual que en el resto de las gestantes. (20) INTRODUCCIÓN 33 Si la prueba de 50 g alcanza valores de glucosa a la hora del consumo ≥ 130, 135 o 140 mg/dl, se considera positiva y es necesario realizar una prueba de tolerancia con 100 g de glucosa para confirmar o descartar la presencia de diabetes gestacional. Esta prueba de 100 g se realiza en ayunas y se miden los valores glucémicos en ayunas y a la hora, dos horas y tres horas tras la ingesta de glucosa. Si dos o más valores son iguales o mayores de los siguientes, se confirmará el diagnóstico de diabetes gestacional: (20) - Glucosa en ayunas: ≥ 95 mg/dl. - Glucosa 1 hora tras ingesta: ≥ 180 mg/dl. - Glucosa 2 horas tras ingesta: ≥ 155 mg/dl. - Glucosa 3 horas tras ingesta: ≥ 140 mg/dl. Las pacientes diagnosticadas de diabetes gestacional deberán realizar cambios en la dieta y ejercicio físico para regular los niveles glucémicos. Si estos cambios no fuesen suficientes, será necesario administrar insulina para su correcto manejo. La diabetes gestacional aumenta el riesgo de complicaciones obstétricas: hidramnios, distocia de hombros, riesgo de pérdida de bienestar fetal y aumento del índice de cesáreas. También aumenta el riesgo de complicaciones neonatales, tales como macrosomía fetal, hipoglucemia neonatal, miocardiopatía hipertrófica y distress respiratorio. A peor control glucémico, mayor riesgo de aparición de estas complicaciones. La monitorización continua de glucosa se está postulando como un buen método de control glucémico para emplearlo durante la gestación, consiguiendo menor glucemia media, mayor tiempo en rango y menor desviación. Sin embargo, se necesitan de más estudios que apoyen su empleo. (20,34,36,38,39) 1.4.2.4 Complicaciones crónicas de la diabetes La diabetes puede producir daños micro y macrovasculares. La hiperglucemia crónica y el incorrecto control de la enfermedad favorecen la aparición y el empeoramiento de estas complicaciones. En relación con las complicaciones macrovasculares, se pueden observar placas ateroescleróticas más avanzadas que en individuos sin diabetes de la misma edad. La comorbilidad de diabetes con factores de riesgo cardiovasculares (hipertensión, obesidad, dislipemia, sedentarismo…) favorece el desarrollo de ateroesclerosis más precozmente. Esta situación, aunada a un mayor riesgo trombótico (presente en pacientes diabéticos) eleva el riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares como infarto agudo de miocardio, accidentes cerebrovasculares, entre otros. (34,37) Figura 10. Algoritmo de diagnóstico de diabetes gestacional. [Elaboración propia]. FR: Factores de Riesgo CRISTINA PORTOS REGUEIRO 34 Por otro lado, las complicaciones microvasculares se deben a daños en pequeños vasos sanguíneos producidos por una hiperglucemia crónica. Estas lesiones se pueden producir en todo el cuerpo, pero más frecuentemente en ojos, riñones y nervios. Por lo tanto, las complicaciones microvasculares se caracterizan por retinopatía diabética (lesión en vasos que irrigan la retina, pudiendo derivar en ceguera), nefropatía diabética (insuficiencia renal por alteraciones en la filtración renal) y neuropatía (producida por lesiones en nervios periféricos). (34,36,37) El control glucémico óptimo y la prevención de la hiperglucemia crónica permite enlentecer y/o evitar el desarrollo de complicaciones crónicas de la diabetes. 1.4.3 Glucogenosis Las alteraciones del metabolismo glucémico también pueden deberse a patologías de otros órganos distintos al páncreas. La glucogenosis es un trastorno hereditario del almacenamiento y uso del glucógeno, tanto a nivel hepático como muscular. Se puede clasificar en varios tipos en función de la clase de tejido afecto o de la enzima alterada. De manera global, las alteraciones en el almacenamiento del glucógeno suelen caracterizarse por hipoglucemia en ayunas y hepatomegalia. Sin embargo, el desarrollo de la sintomatología y su enfoque terapéutico va a depender de la enzima alterada. (40) El glucógeno es empleado como almacén de glucosa en el hígado y músculo. En momentos de ayuno, el glucógeno es degradado en glucosa para mantener los niveles glucémicos estables y suplir la demanda energética del organismo. En algunos tipos de glucogenosis tanto la gluconeogénesis como la glucogenólisis están afectadas, por lo que en periodo de ayunas no se puede obtener glucosa ni de la degradación de glucógeno ni de la formación de glucosa a partir de predecesores no glucídicos, produciendo hipoglucemia. Los principales síntomas de los trastornos en el almacenamiento de glucógeno que afectan principalmente al hígado son: hipoglucemia en ayunas, hepatomegalia, acidosis láctica, hipercolesterolemia, hiperuricemia e hipertrigliceridemia. Además, la acumulación de glucógeno a nivel renal produce daños en los riñones. La progresión de la glucogenosis puede derivar en adenomas hepáticos, retraso en el Figura 11. Complicaciones de la diabetes mellitus. [Elaboración propia] INTRODUCCIÓN 35 crecimiento, osteoporosis y anemia. En el caso de la glucogenosis que afecta fundamentalmente al tejido muscular, se puede observar dolor muscular, intolerancia al ejercicio, rabdomiólisis, debilidad muscular y cardiomiopatías. (41,42) El tratamiento principal se basa en mantener un aporte dietético que permita evitar los episodios de ayuno. Esta dieta puede controlarse mediante la ingesta de carbohidratos de absorción lenta e incluso con el uso de sondas nasogástricas, dependiendo de la gravedad de los síntomas y la evolución de la enfermedad. En algunos casos en los que la gluconeogénesis es funcional, el aporte dietético también puede basarse en alimentos proteicos y lipídicos. Ante un control metabólico inadecuado, el riesgo de desarrollar complicaciones a largo plazo aumenta. El trasplante hepático permite corregir la homeostasis de la glucosa, pero no previene ni repara el daño renal que se haya podido producir. (40-42) 1.5 NORMOGLUCEMIA El adecuado funcionamiento del organismo incluye un correcto control metabólico de la glucosa. La normoglucemia se define como los niveles de glucosa dentro de rangos normales. Los valores glucémicos considerados normales han sido definidos por la Asociación Americana de Diabetes, en sus estándares de cuidado (20), como (Tabla 2): - Niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) entre 70 mg/dl (3,9 mmol/L) y 99 mg/dl (5,5 mmol/L). - Niveles de glucosa plasmática a las dos horas tras una sobrecarga oral de 75 g de glucosa menores de 140 mg/dl (7,8 mmol/L). - Niveles de HbA1c menores de 5,7% (39 mmol/mol). El conocimiento y control de las fluctuaciones glucémicas es fundamental para la prevención y actuación sobre las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. Sin embargo, los datos de las oscilaciones de la glucemia en individuos sanos, sin diagnóstico de alteración del metabolismo glucémico, son reducidos. (43) El estudio de la glucosa en pacientes sin diabetes permite conocer el normofuncionamiento del organismo y predecir el riesgo de complicaciones y morbimortalidad en otras patologías no endocrinas, tales como el síndrome coronario agudo, donde la glucosa plasmática en ayunas y los niveles elevados de glucosa se correlacionan con la tasa de morbimortalidad tras el episodio coronario. (18,44-46) Tabla 2. Comparativa entre valores glucémicos normales y valores diagnósticos de prediabetes y diabetes. [Elaboración propia]. GPA: Glucosa Plasmática en Ayunas. HbA1c: Hemoglobina glicosilada. SOG: Sobrecarga Oral de Glucosa CRISTINA PORTOS REGUEIRO 36 Con respecto a la variabilidad glucémica, los datos de normalidad son reducidos. Existen varios estudios que han realizado seguimiento mediante monitorización continua de glucosa en pacientes normoglucémicos con el fin de definir los perfiles de glucosa en individuos sanos. En estos estudios se ha podido observar que, incluso en pacientes con valores de glucosa en rango de normoglucemia, a lo largo del día realizan picos de hiperglucemia, alcanzando valores considerados de prediabetes e incluso diabetes. Dependiendo de la población estudiada, el tiempo que pasan en estos niveles será mayor o menor, en función de las características de la población. (47) De todas formas, sí que se puede observar que pacientes considerados normoglucémicos por sus valores de glucosa en ayunas, HbA1c y glucosa tras SOG, pasan tiempo, en mayor o menor medida, en niveles hiperglucémicos. Por ejemplo, en el estudio ADAG (26), el 93% de la población estudiada alcanzó, en algún momento de la monitorización, cifras superiores a 140 mg/dl, pasando una media de 31 minutos al día en este rango glucémico. Este tiempo es similar al observado en el estudio realizado por Shah et al, en el que definen una media de 30 min/día por encima de 140 mg/dl. (48) También en un estudio de Nomura et al se pudo observar que la población sin diabetes estudiada estuvo un 13% del tiempo, en un periodo de 24 horas, en valores superiores a 140 mg/dl y un 1% en valores > 160 mg/dl (8,9 mmol/L). No obstante, el porcentaje de tiempo en euglucemia fue mayor en pacientes sin diabetes que en pacientes con alteración de la glucosa en ayunas (con prediabetes). (49) Aunque la cantidad de literatura científica que describa el comportamiento de los parámetros de monitorización continua de glucosa en sujetos sin diabetes es reducida, en los últimos quince años se han estado realizando estudios que definan rangos de referencia en individuos sanos para estos parámetros, que permitan interpretar óptimamente los datos derivados de los estudios y emplearlos en la práctica clínica y en la investigación actual. Zhou et al realizó una MCG en 434 individuos sanos, sin diabetes, para observar los rangos de glucosa que alcanzaban durante esta monitorización. Los resultados obtenidos demostraron que los valores de glucosa de los individuos fluctuaban entre 70 y 140 mg/dl el 93% del día. El 4,1% del día sus niveles se situaban en valores mayores de 140 mg/dl y el 2,4% los niveles bajaban de 70 mg/dl. El 60% de los sujetos estudiados experimentaron cifras superiores a 140 mg/dl. También es llamativo el hecho de que el 41% de los sujetos estudiados tuvo cifras de glucosa < 70 mg/dl, definiendo picos de hipoglucemia, generalmente asintomáticos. (50) Con todo, algunos estudios centrados en la definición de rangos de glucosa en pacientes sanos incluían una restricción dietética o consumo de una dieta estandarizada durante el tiempo de estudio, unificando la ingesta de los sujetos durante el tiempo de seguimiento. El estudio de los perfiles de glucosa en la vida real, sin someter a los sujetos a restricciones dietéticas o cambios en su actividad física, permite obtener datos auténticos de la evolución del metabolismo glucémico en condiciones de vida habitual. Cuando se realiza un estudio mediante una ingesta dietética controlada por los investigadores, se muestran datos de respuesta del organismo ante esa dieta administrada, pero se obvian las respuestas de cada sujeto en su vida diaria, donde la alimentación y el ejercicio físico pueden ser muy diferentes entre sujetos y son factores determinantes en el metabolismo glucídico y la evolución del mismo. (51) Además, incluso en pacientes normoglucémicos, las respuestas glucémicas tras un consumo dietético tienen una gran variabilidad interindividual: son consistentes dentro de un mismo individuo, pero diferentes al comparar varias personas entre sí. (52) Dependiendo de la carga glucémica y del índice glucémico de los alimentos consumidos, el efecto sobre la glucosa plasmática será diferente. A mayor índice glucémico en la ingesta, mayor elevación de la glucosa plasmática posprandial. (53) El estudio y la definición de las oscilaciones glucémicas en individuos normoglucémicos permite describir más precisamente el funcionamiento normal del organismo y los factores de INTRODUCCIÓN 37 riesgo de desarrollo de prediabetes y diabetes, sobre todo si se realizan estudios en los que el principal foco esté en la evolución de dichas oscilaciones con el paso del tiempo y la aparición de patologías endocrinas. Las personas con una glucosa plasmática en ayunas normal pero cerca del límite prediabético (91 - 99 mg/dl) tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes en un futuro que los individuos con niveles más bajos. Este riesgo no está exclusivamente relacionado con el nivel de glucosa plasmática en ayunas [GPA, o sus siglas en inglés: FPG (fasting plasma glucose)], sino que es el sumatorio de varios factores de riesgo presentes en el individuo. La elevación de la GPA se ve favorecida por el aumento de la edad, del índice de masa corporal, tensión arterial sistólica, niveles de colesterol y triglicéridos. Al elevarse estos factores de riesgo, la GPA suele elevarse también, incrementando el riesgo de desarrollar diabetes en un futuro. (54,55) El número de estudios que observan la evolución de los perfiles de glucosa en pacientes sanos es muy reducido. En 2009 Engberg et al publican un artículo cuyo objetivo era conocer el porcentaje de progresión a prediabetes y/o diabetes de individuos sanos y prediabéticos. Los resultados a los 5 años de seguimiento fueron: los sujetos normoglucémicos al inicio del estudio mostraron una progresión a alteración de la glucosa (tanto GPA alterada como niveles glucémicos tras 2 horas de SOG) de 1,9%/año. Los sujetos que partían de una alteración en el metabolismo de la glucosa (tanto glucemia en ayunas alterada como intolerancia a la glucosa tras SOG) tenían una progresión a diabetes de 9,3%/año. Hay que tener en cuenta que, en este estudio, la normoglucemia se definió por los criterios de la OMS de 1999, donde la glucosa plasmática en ayunas normal se contempla hasta 110 mg/dl. Además, durante los 5 años de seguimiento los sujetos se sometieron a intervenciones sobre el estilo de vida, un grupo con mayor apoyo en esta intervención que el otro, pero ambos con modificaciones. Por lo tanto, cabría esperar que, si no hubiese habido intervención en el estilo de vida, los porcentajes de progresión serían probablemente más elevados. (56) Por otro lado, en 2015, Anjana et al publican un estudio sobre la población de Chennai (India) en el que realizaron un seguimiento durante una media de 9,1 años a individuos sin diabetes. Los resultados revelaron una tasa de conversión de normoglucemia a disglucemia del 45,1%, de los cuales el 25,7% de los sujetos que iniciaron el estudio normoglucémicos derivaron en prediabetes, y el 19,4% a diabetes. Los individuos que, por el contrario, ya iniciaron el seguimiento en niveles prediabéticos derivaron un 58,9% a diabetes. Las diferencias entre los sujetos que progresaban de normoglucemia a alteración del metabolismo de la glucosa frente a los que se mantenían normoglucémicos fueron: edad más avanzada, IMC elevado, mayor circunferencia de cintura en las mujeres, HbA1c aumentada y mayores niveles de insulina en ayunas y tras SOG. Sin embargo, este estudio fue realizado en una población india, cuyo riesgo de desarrollo de diabetes a largo plazo es mayor en comparación con otras comunidades, por lo que es más complicado extrapolar estos resultados a otras poblaciones. (57) El conocimiento de la progresión de los perfiles de glucosa con el paso del tiempo en individuos normoglucémicos continúa siendo escaso, por lo que se necesitan de más estudios que esclarezcan estos patrones. Al mismo tiempo, es interesante incluir nuevas tecnologías de medición de la glucosa para este tipo de estudios. Tanto Engberg como Anjana no emplearon monitorización continua de la glucosa para obtener estos resultados, por lo que no han podido describir la evolución de las fluctuaciones de la glucosa en este tipo de sujetos. CRISTINA PORTOS REGUEIRO 38 1.6 MÉTODOS DE MEDICIÓN DE LA GLUCOSA El control de la glucosa mediante su medición permite conocer el estado metabólico del individuo, implementar acciones para su modificación y mejoría, y reducir el riesgo de desarrollo de patologías y complicaciones, tanto agudas como crónicas. Los dispositivos de medición glucémica han ido evolucionando gracias al avance de la tecnología y a la ampliación del conocimiento sobre el organismo humano y la fisiopatología de la enfermedad. (Figura 12) Esto ha permitido desarrollar nuevos medidores más fiables, exhaustivos y versátiles. Los dispositivos de medición de glucemia actuales se pueden dividir en dos grandes grupos: (23,58) - Dispositivos de medición puntual: donde se clasifican la medición de glucemia capilar, la glucosa plasmática en ayunas y las tiras reactivas de orina. - Dispositivos de medición continua, que a su vez se subdividen en varias categorías: o Dispositivos invasivos: sensores intravenosos empleados exclusivamente en hospitales. o Dispositivos no invasivos: transductores ópticos, acústicos, térmicos, sensores transdérmicos… Están aún en fase de estudio, no se emplean en la práctica clínica actual. o Dispositivos mínimamente invasivos: sensores subcutáneos que miden la glucosa en líquido intersticial. Engloba la monitorización continua de glucosa intersticial (MCG). Figura 12. Evolución tecnológica de la medición de glucosa. [Elaboración propia]. HbA1c: Hemoglobina Glicosilada. MCG: Monitorización Continua de Glucosa. INTRODUCCIÓN 39 Además de esta clasificación, se debe resaltar el empleo de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) como medida para conocer el promedio de glucosa en los últimos 90 - 120 días. No es un valor que permita realizar modificaciones puntuales en base a la glucemia, pero sí que aporta el control global en los últimos 3 - 4 meses. Además, se relaciona con el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares y se puede emplear para determinar la escala de tratamiento en algunas patologías endocrinas. 1.6.1 Hemoglobina glicosilada La determinación de hemoglobina glicosilada (HbA1c) es una medición que se emplea para conocer los niveles glucémicos medios en los últimos 90 - 120 días. Esta medida está considerada como prueba diagnóstica para la diabetes mellitus (HbA1c ≥ 6,5%) y como método de control y seguimiento de esta enfermedad. Sus valores no se alteran por cambios puntuales en la ingesta, ejercicio físico o tratamientos consumidos, salvo que estos cambios se prolonguen en el tiempo. Sin embargo, esta fortaleza tiene sus limitaciones, dado que pequeñas modificaciones, que pueden terminar desarrollando patologías y complicaciones en el individuo, no son detectables por esta medida. (20) Esto es, en individuos con mismos niveles de HbA1c puede haber patrones de fluctuación glucémica muy diferentes. (59) Asimismo, la determinación de HbA1c puede estar alterada en casos de hemoglobinopatías y anemias, entre otras. (25,60) 1.6.2 Glucosa plasmática en ayunas La medición de la glucosa plasmática en ayunas consiste en realizar una punción venosa para la extracción de una muestra sanguínea tras un periodo sin ingesta dietética de, por lo menos, 8 horas. Habitualmente se realiza a primera hora de la mañana tras un ayuno nocturno y la zona más empleada para la punción es la fosa antecubital. (20) La extracción de sangre se realiza con un sistema de venopunción conectado a tubos de vacío donde se recoge y almacena la sangre extraída. La muestra plasmática es analizada en el laboratorio mediante métodos enzimáticos muy precisos para la determinación de glucosa en suero. Los métodos más empleados son: hexoquinasa y glucosa-oxidasa. (23) Los valores normales de glucosa plasmática en ayunas se definen mediante valores entre 70 y 99 mg/dl, considerándose hipoglucemia por debajo de 70 mg/dl y glucosa en ayunas alterada por encima de 99 mg/dl. (Tabla 2) 1.6.3 Glucemia capilar La medición de la glucemia capilar está ampliamente instaurada en la práctica clínica diaria para conocer el control de la glucemia en pacientes con diabetes. Permite una detección puntual de la glucemia capilar que muestra el estado metabólico en ese mismo momento y ayuda a conocer si los objetivos terapéuticos se han alcanzado. Los pacientes diabéticos realizan automediciones varias veces a lo largo del día para regular su ingesta dietética, administración de insulina y ejercicio físico en relación con su estado glucémico. (61) Existen muchos dispositivos de medición de glucemia capilar en el mercado, pero todos funcionan bajo las mismas premisas y con el mismo método de medición, basado en la reacción enzimática glucosa-oxidasa. (Figura 13) Consiste en realizar una punción en la piel del individuo, habitualmente en los dedos de las manos, para extraer una pequeña gota de sangre capilar. Esta muestra sanguínea es puesta en contacto con una tira reactiva que está insertada 2 JUSTIFICACIÓN El paso del tiempo condiciona el funcionamiento del organismo humano provocando una pérdida de adaptación al medio y una mayor predisposición a sufrir enfermedades. El envejecimiento puede conllevar deterioro de los sistemas metabólicos de los individuos. Sin embargo, el conocimiento sobre cuándo y cómo empieza esta alteración sigue siendo una cuestión importante por identificar. Teniendo en cuenta el aumento en la esperanza de vida y la creciente incidencia de patologías metabólicas, es primordial conocer cómo afecta el envejecimiento a los procesos de regulación que ocurren en el organismo en condiciones de vida real y en poblaciones sin patologías que afecten dichos procesos. La alteración del metabolismo glucémico es una de las principales áreas de investigación actuales. No obstante, el estudio de la evolución de los patrones de glucosa en individuos sin diabetes continúa siendo insuficiente. Mantener unos niveles de glucosa en rangos normales favorece la conservación de la salud metabólica de las personas y enlentece la aparición de patologías asociadas. Sin embargo, es necesario conocer el comportamiento de la glucosa en población sin alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono para poder establecer rangos de normalidad. Además, conocer los valores de glucosa individuales puede permitir establecer relaciones de riesgo de desarrollo de patologías. Los factores de riesgo individuales, tales como edad, sexo, peso y/o estilos de vida influyen en la morbimortalidad a corto y largo plazo; definir los patrones de la glucosa en personas sanas puede ayudar a discernir cuáles de estos patrones tienen mayor predisposición a desarrollar patologías en un futuro. La definición de las características individuales permite actuar frente a estos factores de riesgo antes de la aparición de la enfermedad, dando gran importancia a la prevención. Del mismo modo, la variabilidad glucémica en individuos sanos también ha sido poco estudiada hasta el momento. Conocer las fluctuaciones glucémicas en personas sin diabetes permite detallar más profundamente el funcionamiento de nuestro organismo y su relación con el estilo de vida, la alimentación y los fármacos empleados. Describir su evolución con el envejecimiento puede proporcionar información sobre la evolución de los procesos fisiológicos con el paso del tiempo. El objetivo principal del presente trabajo es analizar la evolución de los parámetros de glucosa (valores en diferentes rangos y variabilidad glucémica) obtenidos mediante la MCG en una población adulta sin diabetes y su relación con variables clínicas. Los datos de variabilidad glucémica y de valores de glucosa se obtuvieron mediante dos periodos de monitorización continua de glucosa separados 5 años entre sí, aportando gran cantidad de información, datos y parámetros de glucosa con los que analizar esta evolución. Son pocos los estudios que analicen los perfiles de glucosa en población adulta sin diabetes y en condiciones de vida libre. Además, no existe un amplio conocimiento sobre los cambios que se producen en los valores de glucosa con el paso del tiempo. El interés e importancia de este trabajo se ha podido demostrar al publicar parte de los resultados de este estudio en el artículo “Aging of glucose profiles in an adult population without diabetes”, publicado en la revista Diabetes Research and Clinical Practice en mayo de 2022. (77) 3 HIPÓTESIS En una población adulta sin diabetes el envejecimiento tendrá un efecto en: - El estado glucémico. Algunas personas pasarán de normoglucemia a prediabetes o diabetes. - Parámetros antropométricos. Variables como peso, perímetro de cintura y cadera aumentarán con el paso de los años. - Los perfiles de glucosa. Se producirán cambios en los valores de glucosa dentro del rango objetivo con un aumento de la hiperglucemia. - Variabilidad glucémica. Se producirá un aumento de la magnitud de las oscilaciones de la glucosa. 4 OBJETIVOS 4.1 OBJETIVO PRINCIPAL - Estudiar la evolución de los parámetros de glucosa en individuos sanos mediante monitorización continua de glucosa. 4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Analizar las variables antropométricas y su evolución a los 5 años. - Examinar las variables bioquímicas y su evolución a los 5 años. - Determinar el porcentaje de tiempo que pasa la muestra por cada rango de glucosa definido en la primera monitorización y su evolución a los 5 años. - Estudiar las diferencias por sexo en relación con el porcentaje de tiempo por rango de glucosa en la monitorización inicial y su evolución a los 5 años. - Definir por grupos de edad el porcentaje de tiempo por rango de glucosa en la monitorización inicial y su evolución a los 5 años. - Determinar los cambios de tiempo en rango en sujetos que mantienen la normoglucemia frente a los que empeoran el estado glucémico a los 5 años. - Analizar la variabilidad glucémica en ambos periodos de monitorización y su evolución a los 5 años. 5 MATERIAL Y MÉTODOS 5.1 DISEÑO DEL ESTUDIO El presente trabajo es un estudio observacional de carácter transversal que está incluido en un proyecto más amplio denominado AEGIS (A Estrada Glycation and Inflammation Study), cuyo código de Clinical Trials es NCT01796184. Esta investigación abarca dos estudios distintos: el proyecto “Niveles de hemoglobina glicosilada y gap de glicación en relación con estilos de vida y las enfermedades prevalentes en la población general adulta”; y, en segundo lugar, el proyecto “Predicción del riesgo de Diabetes tipo 2 a partir de los datos obtenidos mediante monitorización continua de la glucosa. Estudio poblacional de seguimiento”. 5.1.1 Financiación Estos proyectos han contado con la financiación del Instituto de Salud Carlos III a través de la Red Española de Prevención y Promoción de la Salud en Atención Primaria (RD12/0005/0007 y RD16/0007/0006), de la Red Española de Trastornos Adictivos (RD16/0017/0018) y también mediante la subvención para proyectos de Investigación en Salud (PI16/01395, PI13/02594 y PI11/02219). Asimismo, se ha contado también con la ayuda para la financiación de fondos FEDER (Fondo Europeo de Desarrollo Regional, “Una manera de hacer Europa”), subvención de la Xunta de Galicia (ED341D R2016/032), IX Ayuda SED (Sociedad Española de Diabetes) a Proyectos de Investigación Clínica en Diabetes dirigidos por Jóvenes Investigadores y parcialmente con fondos del Ministerio Español de Ciencia e Investigación (MTM2015-69068-REDT). 5.2 ÁMBITO Este trabajo ha sido realizado en el municipio de A Estrada, provincia de Pontevedra (Galicia), en el noroeste de España. El número de habitantes mayores de edad en 2011 (año de inicio del estudio) era de 18.781. (78) Este ayuntamiento es uno de los más extensos de Galicia puesto que tiene una superficie de 294 km2, dividido en 51 parroquias, por lo que la población se caracteriza por vivir mayoritariamente en entornos rurales. Su estructura demográfica está marcada por una dinámica regresiva, donde se puede observar una tendencia al envejecimiento. (78,79) El centro de Atención Primaria de referencia para el área de A Estrada es el Centro de Salud de A Estrada, lugar en donde se realizó la recogida de datos. 5.3 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES Este estudio se ha llevado a cabo conforme los principios de la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial de 1964 y ratificaciones posteriores (Tokio 1975, Venecia 1983, Hong Kong 1989, Somerset West 1996, Edimburgo 2000, Washington 2002, Tokio 2004, Seúl 2008 y Fortaleza 2013), el Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina, realizado en Oviedo en 1997, y posteriores actualizaciones; y las normas de la OMS con relación a estudios observacionales. CRISTINA PORTOS REGUEIRO 54 Este proyecto está compuesto por dos estudios realizados con los mismos participantes, pero separados 5 años entre sí. Su objetivo ha sido analizar los perfiles glucémicos obtenidos mediante monitorización continua de glucosa en una población normoglucémica (AEGIS-1) y su evolución tras 5 años (AEGIS-2). El proyecto se realizó tras la obtención de las autorizaciones pertinentes del Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia: CEIC 2012/025, CEIC 2016/240 y CEIC 2018/393 (Anexos 1, 2 y 3). Los sujetos fueron informados de todos los procedimientos del estudio antes de su inclusión y realización, dando su autorización a través de la firma del consentimiento informado en cada periodo de monitorización (Anexos 4 y 5). También se les comunicó el derecho a abandonar el estudio en cualquier momento si así lo consideraban oportuno, de manera libre y sin menoscabo de la atención presente y futura. Las hojas de información entregadas a los participantes en ambos periodos de monitorización están recogidas en los Anexos 6 y 7. La confidencialidad de los datos obtenidos e incluidos en el estudio se ha garantizado en todo momento según disposiciones de la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal (15/1999, del 13 de diciembre, LOPD). 5.4 SELECCIÓN DE LA MUESTRA Este estudio está compuesto por dos subproyectos que permiten la comparación de resultados de los mismos sujetos en años diferentes. Asimismo, el primer estudio (AEGIS-1) se ejecutó entre noviembre de 2012 y marzo 2015, donde se recopilaron todos los datos necesarios y los resultados de la monitorización continua de glucosa, que más adelante en este trabajo se definirán. Posteriormente, 5 años después (AEGIS-2), se repitieron las monitorizaciones a los mismos sujetos a los que se les había realizado previamente y que habían sido clasificados como normoglucémicos. 5.4.1 Muestra AEGIS-1 La muestra ha sido elegida de manera aleatoria en la población de A Estrada. La fuente de datos usada para la selección de la muestra fue el Registro de Tarjeta Sanitaria, donde se engloba más del 95% de la población de A Estrada. La población total (≥ 18 años) presente en este registro (n=18.474) se estratificó en décadas de vida: - 18-29 años - 30-39 años - 40-49 años - 50-59 años - 60-69 años - 70-79 años - ≥ 80 años De manera aleatoria, un programa informático seleccionó una muestra con el mismo número de sujetos para cada grupo etario. El total de pacientes idóneos para participar en el estudio fue de 3.500. De estos 3.500, no se pudo contactar con 876 individuos por razones técnicas, geográficas u operativas. El número total de sujetos contactados fue de 2.624, de los cuales solo 2.230 cumplen criterios de inclusión en el estudio. MATERIAL Y MÉTODOS 55 Criterios de inclusión en el estudio: - Ser capaz de comunicarse. - Ser capaz de dar consentimiento informado. Criterios de exclusión del estudio: - Estar embarazada. - Presencia de demencia, deterioro cognitivo, discapacidad intelectual, cáncer terminal o enfermedad cerebrovascular. - Presencia de otras patologías incapacitantes. De los 2.230 susceptibles de participar en el estudio, un 68% (n=1.516) aceptó participar, entre los cuales 678 eran hombres (45%) y 838 mujeres (55%). No hubo diferencias significativas con relación a edad o domicilio (rural o urbano) entre los sujetos que aceptaron y rechazaron participar. Los 1.516 sujetos fueron citados sucesivamente en el Centro de Salud Figura 17. Diagrama de selección de la muestra AEGIS-1. [Elaboración propia] CRISTINA PORTOS REGUEIRO 62 5.5.2 AEGIS-2 Tras la realización del primer proyecto, AEGIS-1, se realizó un nuevo estudio observacional 5 años después (AEGIS-2), con el objetivo de repetir la monitorización continua de glucosa intersticial en los individuos monitorizados en AEGIS-1 y considerados en ese proyecto como normoglucémicos. De esta manera, se buscaba la comparación de los perfiles glucémicos y el estudio de si existían o no cambios tras el paso de 5 años. (Figura 22) La población estudiada fueron los sujetos considerados como normoglucémicos en AEGIS-1 y que completaron la monitorización continua de glucosa intersticial en este primer proyecto. Los criterios seguidos para la clasificación de los sujetos como normoglucémicos fueron los valores glucémicos definidos por la Asociación Americana de Diabetes (20), en sus estándares de cuidado, para el diagnóstico de normoglucemia. Se debían cumplir ambos criterios, puesto que la alteración de uno de ellos es criterio diagnóstico de prediabetes. Estos valores son: - Glucosa plasmática en ayunas < 100 mg/dl - HbA1c < 5,7 % Al igual que en AEGIS-1, en AEGIS-2 los participantes que cumplían los criterios de inclusión y aceptaron participar en este proyecto fueron citados para explicar los procedimientos a realizar, el objetivo del estudio, resolución de dudas y firmar el consentimiento informado. (Anexo 5) Posteriormente, se volvió a entrevistar al sujeto, actualizando su anamnesis, se realizó la determinación de valores antropométricos (talla, peso, IMC, perímetro cintura y cadera) y se extrajeron muestras sanguíneas para la determinación de los mismos parámetros analíticos que en AEGIS-1. Asimismo, se volvieron a cubrir los cuestionarios de actividad física, consumo de tabaco y consumo de alcohol. Todos los procedimientos fueron realizados en las mismas condiciones y con los mismos sistemas que en el estudio AEGIS-1. A cada participante se le colocó el mismo sistema de monitorización continua de glucosa intersticial retrospectivo que se empleó en AEGIS-1 y se empleó el mismo glucómetro para la calibración de los datos. Por lo tanto, se colocaron los sensores Enlite de Medtronic con el sistema iPro2 de manera subcutánea en el abdomen del sujeto y se comprobó su correcta conexión. Asimismo, se emplearon los glucómetros OneTouch Verio Pro de Lifescan (al igual que en AEGIS-1) para la calibración del dispositivo de monitorización continua. Los sujetos debían realizar 3 mediciones glucémicas capilares al día (antes de cada comida principal) y anotarlas para que, cuando se realizase el estudio de los datos de monitorización, se pudiesen calibrar con ellas. La explicación de uso y mantenimiento, tanto del sistema de monitorización continuo de glucosa, como del glucómetro, fue dada a todos los participantes de igual manera que en el proyecto AEGIS-1. Al séptimo día de monitorización, los participantes acudieron a la consulta del estudio para retirar el dispositivo y entregar el Cuaderno de Monitorización de Glucosa Intersticial y el registro dietético. El registro dietético fue explicado y realizado por los sujetos de la misma manera que se realizó en AEGIS-1. (Anexo 9) Tras la retirada del dispositivo de monitorización continua, los datos fueron descargados y almacenados para su posterior análisis. De igual manera que en la monitorización inicial, los datos del primer día de monitorización y de cualquier día que sumase más de 2 horas sin datos MATERIAL Y MÉTODOS 63 glucémicos, fueron descartados. Asimismo, los sujetos con menos de 2 días completos de monitorización fueron retirados del estudio. El software empleado para la generación de informes de monitorización fue el Care-link iPro, el mismo que se empleó en la primera monitorización. 5.6 ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las variables continuas fueron expresadas mediante medias ± desviación estándar, o con rangos intercuartílicos, dependiendo de la distribución de la variable. La medición del tiempo dentro de un rango de glucosa, definido como los valores de glucosa dentro de un nivel determinado, se calculó mediante el número de lecturas de monitorización continua de glucosa que estaban dentro de un rango concreto dividido por el total de las lecturas realizadas a través de la monitorización continua de glucosa. El valor obtenido se representó mediante porcentaje. Figura 22. Etapas de ambos estudios. [Elaboración propia]. MCG: Monitorización Continua de Glucosa CRISTINA PORTOS REGUEIRO 64 Se emplearon coeficientes de asimetría y curtosis para la estimación de la normalidad, salvo en variables con menos de 25 datos, en cuyo caso se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk. Para el estudio de correlación se usaron los tests de Student o de Spearman en función de la normalidad de las distribuciones. Para el análisis de las variables se utilizó el software IBM ® SPSS ® Statistics Versión 25 y el software estadístico R. Para verificar las diferencias entre grupos se ha utilizado el análisis de la varianza (ANOVA) y el test de Kruskal-Wallis como test no paramétrico. Los resultados de los índices de variabilidad glucémica se expresaron en forma de medianas y rango intercuartílico. Se empleó el test U de Mann Whitney para muestras apareadas para evaluar las diferencias entre el momento basal y el final del seguimiento. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas para valores de p menores a 0,05. Para evitar el problema de comparaciones múltiples, se corrigieron los p valores previamente mediante Bonferroni. Para determinar qué grupos de edad mostraron un mayor grado de diferencia entre el período basal y el fin de seguimiento se utilizó un modelo de regresión aditivo generalizado (GAM) mixto. En este modelo, se estimó el posible efecto no lineal de la edad utilizando splines penalizados. Los índices con una distribución no gaussiana se transformaron mediante una transformación Box-Cox para el buen ajuste de los modelos GAM. Se realizaron los siguientes análisis utilizando los paquetes de datos de R mgcv y gglot2, ambos disponibles en el software estadístico R. (81-83) La veracidad de los datos, precisada mediante la diferencia media absoluta (MARD) expresada en porcentaje, el número de calibraciones válidas y el coeficiente de correlación se obtuvieron mediante el software Carelink iPro Medtronic Inc. 5.6.1 Variables analizadas Las variables analizadas en el presente trabajo han sido las siguientes: - Edad. - Sexo. - IMC. - Perímetro de cintura. - Perímetro de cadera. - Estado glucémico (normoglucemia, prediabetes, diabetes). - HbA1c. - MARD. - Tiempo de monitorización. - Glucosa plasmática en ayunas. - Glucometrías: o Glucosa media. o Tiempo en rango < 70 mg/dl. o Tiempo en rango 70 – 99 mg/dl. o Tiempo en rango > 100 mg/dl. o Tiempo en rango 100 – 139 mg/dl. o Tiempo en rango > 120 mg/dl. o Tiempo en rango > 140 mg/dl. o Tiempo en rango 70 – 140 mg/dl. o Tiempo en rango 140 – 180 mg/dl. o Tiempo en rango > 180mg/dl. MATERIAL Y MÉTODOS 65 - Variabilidad glucémica: o %Hiperglucemia. o %Hipoglucemia. o ADRR. o AUC. o CONGA. o Coeficiente de variación. o Desviación estándar. o HBGI. o IQR. o J-index. o LBGI. o LI. o M. o Madj. o MAG. o MAGE. o MODD. 5.7 PUBLICACIÓN DE LOS DATOS La presente tesis doctoral está presentada mediante el formato de tesis monográfica con reproducción de publicaciones. Esto implica que una parte de los resultados incluidos en esta tesis han sido también incorporados en una publicación científica realizada durante la etapa de la tesis y cuya coautoría coincide con la autoría de esta tesis. En el capítulo de resultados (apartados 6.1 y 6.2) de esta tesis doctoral se incluyen datos presentados en el artículo: “Aging of glucose profiles in an adult population without diabetes”, publicado en 2022 en la revista Diabetes Research and Clinical Practice, con un índice de impacto JCR de 8.18 en 2021 y una posición Q1 en la categoría de Endocrinología y Metabolismo (ISSN de la revista: 0168-8227). Dicho artículo ha sido publicado en formato “OpenAccess” y cuya versión publicada está incluida en el Anexo 10. La autora de esta tesis ha contribuido en la autoría de la publicación anteriormente señalada mediante la concepción del artículo y revisión de la literatura científica referenciada, en el análisis de datos y escritura del manuscrito. 5.8 CONFLICTO DE INTERESES La autora de esta tesis declara no tener conflictos de interés que puedan alterar y/o influenciar los resultados obtenidos en este trabajo. 6 RESULTADOS1 1Parte de los resultados expresados en este capítulo (apartados 6.1 y 6.2) han sido publicados previamente en el artículo: Pazos-Couselo Ma,b,c, Portos-Regueiro Ca, González-Rodríguez Ma, García-Lopez JMb,d, Alonso-Sampredro Mc,f, Rodríguez- González Ra,b,e, Fernández-Merino Cc,g, Gude Fb,c,f. Aging of glucose profiles in an adult population without diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2022;188:109929. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2022.109929 ISSN: 0168-8227 a Facultad de Enfermería, Universidad Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España b Departamento de Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España c Research Methods (RESMET), Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, España d Servicio de Endocrinología del Hospital Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España e Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, España f Hospital Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España g Centro de salud de Atención Primaria de A Estrada, A Estrada, España CRISTINA PORTOS REGUEIRO 68 6.1 DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA Y MONITORIZACIÓN La muestra final del estudio estuvo compuesta por 125 individuos, mayores de edad, clasificados como normoglucémicos en el proyecto AEGIS-1 y que, tras 5 años, aceptaron completar el protocolo y monitorización de AEGIS-2. La edad media de la muestra ± desviación estándar en la primera monitorización (AEGIS-1) fue de 43,1 ± 12,4 años. Se puede observar una mayor participación de los sujetos con edades en décadas centrales de la vida, mayoritariamente entre 40 y 49 años. (Tabla 3) Tabla 3. Estratificación de la muestra por grupos de edad. [Elaboración propia]. Datos expresados en porcentaje (%). AEGIS-1 < 30 años 16,8% (n=21) 30-39 años 23,2% (n=29) 40-49 años 28,8% (n=36) 50-59 años 20% (n=25) ≥ 60 años 11,2% (n=14) Total n=125 De estos 125 individuos, el 68% lo conformaban mujeres (n=85), teniendo mayor presencia entre 40 y 49 años y disminuyendo la participación a medida que nos acercamos a los extremos de edad. Sin embargo, en los hombres, la mayor participación se obtuvo entre los 50 y 59 años, aun siendo muy similares los porcentajes de participación en los demás rangos etarios, salvo en los extremos (< 30 años y ≥ 60 años), tal y como está detallado en la tabla 4. Tabla 4. Clasificación de los participantes por sexo y grupo de edad. [Elaboración propia]. Datos expresados en porcentaje (%). MUJERES HOMBRES < 30 años 18,8% (n=16) 12,5% (n=5) 30-39 años 22,3% (n=19) 25% (n=10) 40-49 años 31,8% (n=27) 22,5% (n=9) 50-59 años 16,5% (n=14) 27,5% (n=11) ≥ 60 años 10,6% (n=9) 12,5% (n=5) Total (n=125) n=85 n=40 La duración media de la monitorización continua de glucosa en ambos periodos de monitorización fue de 129,0 horas (128,2-130,1) al inicio (AEGIS-1) y de 142,6 horas (113,0- 152,8) a los 5 años (AEGIS-2). Un total del 1,2% de los datos de monitorización fueron descartados por pérdida de información de más de dos horas en un día (0,5% en AEGIS-1 y 0,5% en AEGIS-2). El número de días de monitorización completados por los participantes están desglosados en la siguiente tabla. (Tabla 5) RESULTADOS 69 Tabla 5. Porcentaje de días completados de monitorización en ambos periodos. [Elaboración propia]. Datos expresados en porcentaje (%) AEGIS-1 AEGIS-2 ≥ 6 días 6% 50% ≥ 5 días 86% 25% ≥ 4 días 6% 11% ≥ 3 días 1% 10% ≥ 2 días 1% 4% El tiempo de monitorización fue mayor en la monitorización a los 5 años que en la inicial. El porcentaje de participantes que completaron 6 días o más fue destacablemente mayor en AEGIS-2. La precisión global de las monitorizaciones fue calculada mediante el MARD (Mean Absolute Relative Difference), que define la diferencia entre las mediciones de glucosa capilar e intersticiales. (23,69) En el primer periodo de monitorización realizado (AEGIS-1) se obtuvo un MARD de 7,4 ± 3,0 % y en el segundo periodo de monitorización (AEGIS-2) el MARD fue de 6,3 ± 2,7 %, con una diferencia significativa entre ambas monitorizaciones de p = 0,006. 6.1.1 Variables antropométricas Se calculó el índice de masa corporal de los participantes en cada monitorización mediante la siguiente ecuación: IMC = peso (kg) / altura2 (cm) Tabla 6. Índice de Masa Corporal (kg/m2) en función de grupos de edad y periodo de monitorización. [Elaboración propia]. Datos expresados en media ± desviación estándar e intervalo de confianza (IC). Diferencia significativa si p<0,05. n/s: no significativo. AEGIS-1 AEGIS-2 Diferencia media (IC 95%) p Total 26,9 ± 4,7 27,2 ± 5,5 0,36 (-0,14 - 0,87) 0,004 < 30 años 24,9 ± 5,3 25,9 ± 4,9 0,9 (-2,2 - 0,32) 0,04 30-39 años 25,6 ± 4,5 26,2 ± 5,0 0,6 (-1,4 - 0,9) 0,03 40-49 años 27,0 ± 4,3 27,7 ± 5,1 0,6 (-1,3 - 0,07) n/s 50-59 años 28,8 ± 3,8 29,0 ± 4,0 0,2 (-1,13 - 0,7) n/s ≥ 60 años 28,5 ± 5,2 28,6 ± 4,9 0,09 (-0,9 - -0,8) n/s El IMC medio de la muestra en el primer periodo de monitorización (AEGIS-1) fue de 26,9 ± 4,7 kg/m2. Tras 5 años, los participantes tuvieron un IMC medio significativamente mayor, de 27,2 ± 5,5 kg/m2, en relación con la monitorización inicial. En la tabla 6 se pueden ver desglosados los IMC medios ± desviación estándar clasificados por grupos de edad y periodo de monitorización. En todos los grupos de edad el IMC se ve incrementado. Sin embargo, solo es significativa la elevación en los menores de 30 años, en los sujetos entre 30 y 39 años y en el IMC global de la muestra. El cálculo del IMC permite clasificar a los sujetos en normopeso (18 – 24,9 kg/m2), sobrepeso (25 – 29,9 kg/m2) y obesidad (≥ 30 kg/m2). En la siguiente tabla (Tabla 7) se puede observar como el porcentaje de sujetos clasificados como obesos aumenta en la segunda monitorización en relación con la primera. CRISTINA PORTOS REGUEIRO 70 Tabla 7. Estratificación de la muestra en ambas monitorizaciones en relación con la clasificación de su IMC en normopeso, sobrepeso y obesidad. [Elaboración propia]. Datos expresados en porcentaje (%). AEGIS-1 (n=125) AEGIS-2 (n=123) Normopeso 38,4% (n=48) 34,1% (n=42) Sobrepeso 38,4% (n=48) 35,8% (n=44) Obesidad 23,2% (n=29) 30,1% (n=37) Además de realizar la medición de peso, altura y el cálculo del IMC, se midieron también los perímetros de cintura y cadera de todos los participantes en ambos periodos de monitorización. Tanto el perímetro de cintura (Tabla 8) como el perímetro de cadera (Tabla 9) se vieron incrementados a los 5 años de manera significativa en el total de participantes. Si se divide la muestra entre los participantes que mantuvieron su estatus glucémico de normoglucemia a los 5 años, el perímetro de cintura y de cadera se eleva con el paso del tiempo de manera significativa. En los sujetos que pasaron de normoglucemia a prediabetes o diabetes en AEGIS-2, el perímetro de cintura y cadera también se incrementó significativamente tras 5 años. Si se comparan ambos perímetros entre los sujetos que mantuvieron su estatus glucémico frente a los que lo vieron empeorado, ambas medidas son mayores en los sujetos que desarrollaron prediabetes o diabetes en AEGIS-2. Tabla 8. Variables antropométricas y evolución de estado glucémico: perímetro de cintura (cm). [Elaboración propia]. Datos expresados en media ± desviación estándar e intervalo de confianza (IC). Diferencia significativa si p<0,05. NG: normoglucemia. PD/DM: prediabetes/diabetes. PERÍMETRO CINTURA AEGIS-1 AEGIS-2 Diferencia media (IC 95%) p Total 86,7 ± 12,9 90,6 ± 13,8 3,88 (2,5-5,2) p<0,001 NG-NG 86,2 ± 12,8 89,7 ± 13,1 3,34 (1,8-4,8) p<0,001 NG-PD/DM 89,0 ± 13,6 95,7 ± 16,3 6,70 (3,4-10,7) p=0,001 Tabla 9. Variables antropométricas y evolución de estado glucémico: perímetro de cadera (cm). [Elaboración propia]. Datos expresados en media ± desviación estándar e intervalo de confianza (IC). Diferencia significativa si p<0,05. NG: normoglucemia. PD/DM: prediabetes/diabetes PERÍMETRO CADERA AEGIS-1 AEGIS-2 Diferencia media (IC 95%) p TOTAL 99,7 ± 10,8 105,4 ± 10,3 5,67 (4,38-6,96) p<0,001 NG-NG 99,5 ± 10,8 104,9 ± 9,80 5,40 (4,01-6,80) p<0,001 NG-PD/DM 100,0 ± 11,2 107,0 ± 12,1 7,02 (3,60-10,3) p=0,001 6.1.2 Estatus glucémico Los 125 sujetos que participaron en ambos periodos de monitorización fueron clasificados como normoglucémicos en AEGIS-1. De los 125 sujetos, 106 individuos (84,8%) mantuvieron el estado de normoglucemia en AEGIS-2, 18 personas (14,4%) pasaron a ser clasificados con prediabetes y 1 participante (0,8%) fue diagnosticado de diabetes. De los sujetos que empeoraron su estatus glucémico (tanto a prediabetes como diabetes), 14 eran mujeres y 5 RESULTADOS 71 hombres. Dichas mujeres tenían una media de edad de 49,4 ± 13,1 años y un IMC de 27,1 ± 4,6 kg/m2 en la primera monitorización (AEGIS-1). Con relación a los hombres que empeoraron su estado glucémico, su edad media fue de 52,2 ± 12,4 años y su IMC de 30,6 ± 7,4 kg/m2, también en AEGIS-1. En la siguiente tabla (Tabla 10) se puede ver el desglose de la evolución del estado glucémico según grupos de edad, observándose que los grupos de 40 - 49 años y de 50 - 59 años son los que más empeoran su estatus glucémico. Esto concuerda con las edades medias de los participantes cuyo estado empeoró tras 5 años, concretadas anteriormente. Tabla 10. Evolución del estatus glucémico tras 5 años. [Elaboración propia]. Datos expresados en porcentaje (%). NG: normoglucemia. PD/DM: prediabetes/diabetes NG-NG NG-PD/DM < 30 años 18,9% (n=20) 5,3% (n=1) 30-39 años 25,5% (n=27) 10,5% (n=2) 40-49 años 27,3% (n=29) 36,8% (n=7) 50-59 años 18,9% (n=20) 26,3% (n=5) ≥ 60 años 9,4% (n=10) 21,1% (n=4) Total (n=125) n=106 n=19 Durante ambas monitorizaciones se realizaron determinaciones de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas para la clasificación de sujetos en normoglucemia, prediabetes y diabetes. Ambas determinaciones se elevaron tras 5 años, siendo solo significativo el aumento de HbA1c, tal y como se expresa en la tabla 11. La HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas, aun teniendo datos de pacientes con prediabetes y diabetes en AEGIS-2, siguen estando en rango de normoglucemia a pesar de su aumento. Tabla 11. Evolución de las variables bioquímicas [Hemoglobina glicosilada (HbA1c) y glucosa plasmática en ayunas (GPA)] en ambas monitorizaciones. [Elaboración propia]. Datos expresados en media ± desviación estándar e intervalo de confianza (IC). Diferencia significativa si p<0,05. n/s: no significativo. AEGIS-1 AEGIS-2 Diferencia media (IC 95%) p HbA1c (%) 5,2 ± 0,2 5,3 ± 0,2 0,08 (0,04-0,12) <0,001 GPA (mg/dl) 83,7 ± 7,8 84,5 ± 9,9 0,81 (0,79-2,42) n/s Si se comparan las características basales de los participantes que no experimentaron cambios en su estado glucémico tras 5 años con los sujetos que evolucionaron a prediabetes o diabetes, tanto la edad como el valor de HbA1c tuvieron diferencias estadísticamente significativas. (Tabla 12) Tabla 12. Características bioquímicas y etarias según evolución del estado glucémico. [Elaboración propia]. Datos expresados en media ± desviación estándar. Diferencia significativa si p<0,05. HbA1c: Hemoglobina Glicosilada. Sujetos cuyo estado glucémico se mantiene similar a 5 años antes (n=106) Sujetos cuyo estado glucémico empeoró tras 5 años (n=19) p Edad (años) 41,9 ± 12,2 50,2 ± 11,6 0,005 HbA1c (%) 5,2 ± 0,2 5,4 ± 0,1 0,001 CRISTINA PORTOS REGUEIRO 78 Figura 27. Gráfico de densidad de los índices que mostraron diferencias estadísticamente significativas entre AEGIS-1 y AEGIS-2. [Elaboración propia] AUC: Area Under the Curve. GRADE: Glycaemic Risk Assessment Diabetes Equation. LBGI: Low Blood Glucose Index. MG: Mean Glucose En las figuras 26 y 27 se representa gráficamente la distribución de los índices AUC, GRADE, J-index, MG y LBGI en la monitorización basal (AEGIS-1) y a los 5 años (AEGIS- 2), mostrando un aumento significativo en todos los índices representados salvo en LBGI, cuya concentración disminuye. En la figura 28 se puede observar que los valores que aumentan sus niveles a los cinco años lo hacen principalmente en individuos de edades medias, entre 30 y 50 años. Este resultado se puede relacionar con las diferencias significativas encontradas en los porcentajes de valores de glucosa dentro de rango (tabla 14), que también se obtiene significación en el grupo de edad de 40 a 49 años, sobre todo en rangos elevados de glucemia, aumentando a los 5 años y disminuyendo en rangos glucémicos más bajos. Asimismo, la glucosa media también muestra diferencias significativas en el grupo de edad de 40 a 49 años, viéndose incrementada de 103,6 mg/dl a 108,3 mg/dl. En el gráfico ajustado por edad se marca esta significación y también se muestra en la tabla 14, con una p de 0,035. RESULTADOS 79 Figura 28. Diferencias entre AEGIS-1 y AEGIS-2 ajustadas por edad. [Elaboración propia]. AUC: Area Under the Curve. GRADE: Glycaemic Risk Assessment Diabetes Equation. LBGI: Low Blood Glucose Index. MG: Mean Glucose 7 DISCUSIÓN El propósito principal de esta tesis ha sido analizar la evolución de los datos y parámetros de monitorización continua de glucosa en población adulta normoglucémica en dos periodos de monitorización separados 5 años entre sí. En ella se describen las características antropométricas y bioquímicas de la muestra, sus datos de monitorización continua de glucosa, los parámetros analizados de variabilidad glucémica en ambos periodos de estudio y sus diferencias significativas comparando ambas monitorizaciones. Aunque existen numerosos estudios que describen los datos de MCG y de variabilidad glucémica en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, son escasos los artículos publicados estudiando estos índices en pacientes normoglucémicos. (74) Y, además, no se tiene constancia de estudios que analicen la evolución de los perfiles de glucosa en personas sin diabetes con el paso del tiempo. Conocer el comportamiento de la glucosa en individuos sanos puede facilitar la comprensión de la fisiología del organismo y predecir y/o detectar precozmente la aparición de alteraciones. El estudio de la glucosa en pacientes sin diabetes no sólo cobra importancia en la detección de hipo e hiperglucemias o en la prevención de complicaciones a largo plazo en relación con el riesgo de desarrollo de prediabetes y/o diabetes; sino que también permite conocer y pronosticar el riesgo de complicaciones de otras patologías concomitantes. En pacientes normoglucémicos, la elevación de la glucosa plasmática en ayunas y de la glucosa al ingreso de un episodio coronario podrían elevar el riesgo de mortalidad a largo plazo en estos pacientes. También se puede ver aumentado el riesgo de desarrollo de morbimortalidad cardiovascular en pacientes normoglucémicos con patologías cardiovasculares que, tras una sobrecarga oral de glucosa, a las dos horas no volvían a la cifra de glucosa en ayunas, sino que se mantenían en niveles mayores a esta, incluso estando dentro de rangos normales de glucosa. (18,44-46) La glucosa es un parámetro muy dinámico cuyos niveles están cambiando continuamente. La medición puntual de la glucosa capilar refleja el estado de la glucemia en el momento exacto de su medida, pero los valores glucémicos están fluctuando de manera continua. Si se realizan varias mediciones bastante separadas en el tiempo, los datos glucémicos entre una medida y la siguiente continúan siendo desconocidos, pudiendo pasar desapercibidos picos de hipoglucemia e hiperglucemia asintomáticos. Realizar una medición de variabilidad glucémica mediante monitorización continua de glucosa permite calcular de manera más precisa las oscilaciones glucémicas, los picos de hipo e hiperglucemia y las tendencias de la glucosa de cada individuo monitorizado durante todo el tiempo de monitorización. Son pocos los estudios que han definido parámetros de variabilidad glucémica en individuos sanos. Zhou et al, en 2011, sacan a la luz un artículo en el que definen los rangos de variabilidad glucémica obtenidos en una población de 434 adultos sanos. Estos rangos, definidos por MAGE y SD, muestran que la variabilidad glucémica aumenta con el aumento de la edad, siendo MAGE y SD más altos en individuos mayores de 60 años. Además, correlacionan positivamente (de manera leve) MAGE y SD en ambos sexos con la edad. (84) Posteriormente, en 2020, Sofizadeh et al publican un estudio en el que se muestra que la población sana monitorizada no alcanza rangos de glucosa normales el 100% del tiempo, sino que pasan un pequeño porcentaje de tiempo en hipoglucemia (3,2%) y en cifras hiperglucémicas CRISTINA PORTOS REGUEIRO 82 (1,38%). Además, se puede observar que la variabilidad glucémica es mayor durante el día que durante la noche. (85) Ante estos resultados, la necesidad de ahondar y describir la evolución de los perfiles de glucosa y de la variabilidad glucémica en individuos sanos y los cambios en las variables antropométricas es mayor. El empleo de monitorización continua de glucosa para la medición de los valores y parámetros de glucosa permite obtener mayor detalle y precisión para su estudio. 7.1 CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA Y MONITORIZACIÓN La muestra final estuvo compuesta por 125 sujetos con una edad media de 43,1 ± 12,4 años. Esta media de edad es similar a otros estudios realizados en pacientes normoglucémicos, tales como el de Faerch, en 2018, cuya media de edad fue de 41,1 ± 13,7 años; y el de Borg en 2010, con una edad de 41,0 ± 13,8 años. Asimismo, el porcentaje de mujeres en la muestra, constituido en esta tesis por un 68% (n=85) también fue similar puesto que en Faerch las mujeres representaron un 68,8% y en Borg un 69%. Sin embargo, el tamaño muestral fue mayor en esta tesis, siendo de n=77 y n=80 en Faerch y Borg, respectivamente; frente a n=125 en este trabajo. (26,51) La duración de la monitorización continua de glucosa fue mayor en el segundo periodo de monitorización, a los 5 años. La duración media, medida en horas, fue de 129,0 horas (128,2- 130,1) en AEGIS-1 y de 142,6 horas (113,0 - 152,8) en AEGIS-2. En la tabla 5 se han detallado los porcentajes de días completados por los individuos estudiados tanto en la monitorización inicial como a los 5 años. Destaca el aumento de los sujetos que completaron ≥ 6 días de monitorización en AEGIS-2 en comparación con la primera monitorización (50% en AEGIS-2 frente a 6% en AEGIS-1). Esta situación puede ser debida a la mayor experiencia del equipo investigador en relación con el estudio y la monitorización continua de glucosa, y también por una mayor experiencia y motivación de los participantes ante el proyecto, puesto que se debe recordar que los sujetos participantes en AEGIS-2 estuvieron dispuestos a repetir el proceso de monitorización tras 5 años desde la primera monitorización. Asimismo, el empleo de los mismos dispositivos que en la monitorización inicial facilitó la adaptación de los participantes e investigadores a estos sistemas. Si bien el tiempo de monitorización recomendado en las guías versa sobre 10 a 14 días de monitorización, las diferencias entre la recolección de datos durante 14 días versus la monitorización durante 7 días para la obtención de datos de variabilidad glucémica son mínimas. Además, las recomendaciones de tiempos de monitorización de 10 a 14 días se centran en población con diabetes. Un reciente trabajo publicado en 2023 ha demostrado que la monitorización de menos de 14 días también permite obtener información de variabilidad glucémica de manera precisa, reportando una fiabilidad alta con periodos de 7 e incluso 5 días de monitorización. (86) Los valores de glucosa obtenidos mediante la monitorización fueron calibrados junto con las tres mediciones diarias de glucemia capilar que realizaron los participantes durante el tiempo de monitorización. La precisión global de las monitorizaciones fue calculada mediante el MARD (Mean Absolute Relative Difference). Este valor expresa, mediante un porcentaje, las diferencias entre las mediciones de glucosa capilares e intersticiales. Se considera que un MARD ≤ 10% es suficientemente preciso como para mostrar la fiabilidad y calidad del método de monitorización. (23,69) En el primer periodo de monitorización realizado (AEGIS-1) se obtuvo un MARD de 7,4 ± 3,0 % y en el segundo periodo de monitorización (AEGIS-2) el MARD fue de 6,3 ± 2,7 %, con una diferencia significativa entre ambas monitorizaciones de p=0,006. Esto permite mostrar DISCUSIÓN 83 la gran capacidad de fiabilidad de los valores de glucosa obtenidos en ambas monitorizaciones. Además, se empleó el mismo sistema de monitorización continua de glucosa en ambos periodos de monitorización, lo que permite comparar los valores de glucosa en igualdad de condiciones. 7.1.1 Variables antropométricas Se realizó una medición del peso y talla de cada individuo en ambos periodos de monitorización. Con estos datos se calculó el Índice de Masa Corporal de cada sujeto. En la tabla 6 se ha desglosado el valor medio de IMC de la muestra y también se ha calculado el IMC por grupos de edad en cada periodo de monitorización. El IMC medio de la muestra ha aumentado significativamente a los 5 años, siendo de 26,9 kg/m2 en la monitorización inicial, y de 27,2 kg/m2 a los 5 años. Ambos valores son considerados como sobrepeso (25-29,9 kg/m2). La mayoría de los artículos que realizan MCG en sujetos normoglucémicos también muestran IMC medios dentro del rango de sobrepeso. Siguiendo los estudios mencionados antes, tanto en Faerch como en Borg, el IMC estuvo fuera del rango normal (Faerch: 25,4 kg/m2 y Borg: 25,9 kg/m2). (26,51) Al dividir la muestra en normopeso, sobrepeso y obesidad en ambas monitorizaciones (Tabla 7), se puede observar como el número de sujetos en normopeso disminuye a los 5 años en detrimento del aumento de obesos. Este aumento está en relación con el aumento del IMC medio. Además, la ganancia de peso es, habitualmente, inherente al envejecimiento. Es interesante destacar que el grupo de los menores de 30 años pasa de tener un IMC medio en normopeso en la monitorización inicial (aunque esté en límite) a un IMC de sobrepeso en AEGIS-2. (Tabla 6) La zona abdominal es uno de los lugares más habituales de acumulación de grasa en el individuo. El aumento del depósito graso en esta región facilita la activación de un estado leve inflamatorio y favorece la resistencia a la insulina. Es por esto por lo que, un mayor perímetro de cintura está asociado con una mayor probabilidad de sufrir alteraciones del estado glucémico, tales como diabetes mellitus. Asimismo, un perímetro de cintura dentro de rangos normales se asocia negativamente con un estado glucémico de diabetes. (87) Del mismo modo, la obesidad central se ha relacionado con mayor riesgo de alteraciones glucémicas. (88) Teniendo en cuenta esta aseveración, se realizó la medición del perímetro de cintura (Tabla 8) y de cadera (Tabla 9) de todos los participantes en ambas monitorizaciones. Ambas medidas se elevaron significativamente a los 5 años. Se calculó la media ± desviación estándar del perímetro de cintura y del perímetro de cadera en función de si los participantes mantenían un estatus glucémico de normoglucemia en AEGIS-2 o si se veía alterado el metabolismo glucémico en esta segunda monitorización (progresión a prediabetes o diabetes mellitus). Aunque los sujetos mantuvieran la normoglucemia en ambos periodos, los perímetros de cintura y cadera se vieron significativamente incrementados, tal y como se muestra en las tablas 8 y 9. En el caso de los sujetos que empeoraron su estado glucémico a los 5 años, los perímetros de cintura y cadera también fueron significativamente mayores en la segunda monitorización. 7.1.2 Estatus glucémico De los 125 individuos que realizaron ambas monitorizaciones, el 15,2% empeoraron su estado glucémico tras 5 años. De los 125 sujetos, 18 pasaron a ser diagnosticados de prediabetes y 1 de diabetes. Un estudio parecido, aunque sin MCG y con la cifra diagnóstica de glucosa plasmática en ayunas ≥ 110 mg/dl para prediabetes, fue el de Engberg, publicado en 2009, en el que el 11% de los sujetos normoglucémicos al inicio del estudio desarrollaron prediabetes o diabetes a los 5 años. (56) CRISTINA PORTOS REGUEIRO 84 Se debe tener en cuenta que, incluso en pacientes con normoglucemia, la elevación de las cifras de glucosa está relacionada estrechamente con la morbimortalidad del propio individuo. Los sujetos con cifras glucémicas cercanas a 100 mg/dl tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes con el paso del tiempo y la elevación de la glucemia también se correlaciona con la tasa de morbimortalidad tras sufrir un episodio coronario. (45,54) Los sujetos cuyo estado glucémico empeoró a los 5 años tenían una edad media de 49,4 ± 13,1 años e IMC de 27,1 ± 4,6 kg/m2 en el caso de las mujeres, y una edad media de 52,2 ± 12,4 años e IMC de 30,6 ± 7,4 kg/m2, en el caso de los hombres. Destaca que, en el caso de los hombres, el empeoramiento aparece con mayor edad y peso que en el caso de las mujeres. Si se calcula la media de edad para el total de la muestra en relación con el estado glucémico a los 5 años (Tabla 12), se puede ver una diferencia significativa entre los sujetos que mantenían la normoglucemia a los 5 años (edad media 41,9 ± 12,2 años) y los que empeoraba su estatus glucémico (edad media de 50,2 ± 11,6 años). De la misma manera, al medir la hemoglobina glicosilada en ambas monitorizaciones, los sujetos que desarrollaron prediabetes o diabetes en AEGIS-2 tuvieron una HbA1c significativamente mayor que los que se mantuvieron normoglucémicos (5,4% frente a 5,2%, respectivamente). (Tabla 12) En relación con el tiempo en rango hiperglucémico (Tabla 15), los sujetos que vieron empeorado su estado glucémico a los 5 años mostraron un mayor tiempo en rangos de 175 - 180 mg/dl y > 180 mg/dl en comparación con los sujetos normoglucémicos en ambas monitorizaciones (p=0,039 y p=0,005, respectivamente). 7.2 VALORES DE MONITORIZACIÓN CONTINUA DE GLUCOSA Conocer el impacto del envejecimiento en la evolución de los perfiles y parámetros de glucosa en personas sin diabetes permite descubrir los cambios fisiológicos del organismo con la edad e identificar factores de riesgo que aceleren y provoquen cambios metabólicos inductores de patología. (89) Asimismo, pueden ser empleados como base para desarrollar intervenciones y estrategias con el objetivo de reducir el desarrollo de alteraciones glucémicas a corto y largo plazo. Los valores de glucosa obtenidos mediante monitorización continua de glucosa permiten obtener información del estado de la glucosa desde diferentes perspectivas y calcular las oscilaciones glucémicas del individuo. (73) Aunque principalmente la MCG se ha empleado en el pasado como método de control en personas con diabetes, en la actualidad este método ha demostrado ser una herramienta útil, fiable y precisa para el control de la glucosa en población sin diabetes. (65) Al aumentar el uso de este tipo de monitorización, y al tener acceso a numerosos valores de glucosa durante todo el tiempo de medición, han aparecido nuevos parámetros glucémicos que calculen otras métricas y permitan especificar de manera más precisa cómo es el comportamiento del metabolismo de la glucosa en cada individuo, independientemente de si está alterado o no. (85) Algunas de las métricas que se han empezado a usar, tanto en diabetes como en individuos sanos, son: glucosa media y tiempo en rango (TIR). Este último parámetro se ha asociado con el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares. Se ha calculado el tiempo en rango en todos los participantes de este estudio en ambos periodos de monitorización, descritos en las tablas 13 y 14, y se puede observar cómo la población estudiada pasaba una media de 3,3% del tiempo de monitorización en valores glucémicos mayores de 140 mg/dl en la primera monitorización. Este porcentaje se incrementó, aunque no de manera significativa, a 5,1% a los 5 años (en AEGIS-2). Estos resultados han sido similares en estudios previos realizados también en individuos normoglucémicos. (49) De esta manera, Borg, en 2010, describía que sus participantes (n=80) pasaban un 2,2 % del día por DISCUSIÓN 85 encima de 140 mg/dl. (26) Por otro lado, otro artículo con resultados cercanos al de Borg es el publicado por Shah en 2019 (n=153), en donde detallan un 2,1% del tiempo en valores superiores a 140 mg/dl. (48) Asimismo, los valores descritos por Shah de sus participantes por debajo de 70 mg/dl (correspondiéndose con periodos de hipoglucemia) fue de 1,1%, prácticamente idéntico al descrito en esta tesis, puesto que el porcentaje correspondiente a la primera monitorización fue de 1,3%, disminuyendo significativamente a los 5 años, con un 1,2%. Además, Shah especifica que el 96% de los valores glucémicos de su población están entre 70 y 140 mg/dl. Esto concuerda con los hallazgos de esta tesis en los que los porcentajes dentro de ese rango son: 95,3% en la primera monitorización, y un 93,6% a los 5 años; disminuyendo significativamente debido al aumento, también significativo, de los valores en hiperglucemia (> 140 mg/dl) en la segunda monitorización. Estos hallazgos sugieren que individuos normoglucémicos, con un control metabólico dentro de rangos normales, alcanzan cifras consideradas hiperglucémicas en periodos puntuales del día; y que estos valores aumentan con el envejecimiento. Al mismo tiempo, estos resultados concuerdan con el aumento significativo de HbA1c y glucosa media a los 5 años (tablas 11 y 14), valores que indican cambios en los perfiles de glucosa. Sin embargo, el incremento de la glucosa media en ayunas no es significativo (Tabla 11). Esto puede ser debido al aumento de los valores de glucosa en periodos posprandiales en relación con los periodos preprandiales, lo que deriva en un aumento significativo de parámetros que miden la carga glucémica (como la glucosa media). Se ha asociado la carga posprandial con la alteración de marcadores glucémicos, tales como la HbA1c. Asimismo, se postula el envejecimiento con la alteración glucémica posprandial, más que con la alteración en ayunas, asociando la elevación de la glucosa posprandial con resistencia a la insulina y aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular. (49,51) Si trasladamos el porcentaje de valores por rango de glucosa a una curva por cada periodo de monitorización (Figura 23), se puede observar un desplazamiento leve de la curva hacia la derecha en la segunda monitorización. Este cambio es debido a un aumento significativo de los valores entre 115 – 119 mg/dl, 125 – 129 mg/dl y 155 – 164 mg/dl y un descenso significativo de valores en rangos entre 60 y 94 mg/dl. Si se separan los resultados por sexo, en los hombres (Figura 25) las diferencias son muy leves, siendo solo significativas en el rango de 70 a 74 mg/dl, disminuyendo a los 5 años. En relación con las mujeres (Figura 24), las diferencias entre la primera y la segunda monitorización son más significativas. Se observa un aumento de los valores entre 120 – 129 mg/dl y 155 - 164 mg/dl en contraposición con el descenso de los valores entre 60 – 64 mg/dl y entre 75 – 94 mg/dl. Se debe tener en cuenta, cuando se estudian los valores de glucosa en mujeres, que el estado del funcionamiento ovárico puede influir en el estado metabólico. Las mujeres menopáusicas pueden tener valores de variabilidad glucémica, glucosa media y valores de glucosa posprandiales mayores que las mujeres en estado fértil. Esto puede ser debido al cese de los efectos protectores del estrógeno endógeno, favoreciendo la alteración metabólica y la aparición de enfermedades cardiometabólicas, tales como la diabetes mellitus. Además, podría también relacionarse con la significación obtenida en el grupo de edad de 40 a 49 años, aumentando la glucosa media y valores entre 140 – 180 mg/dl, y disminuyendo los valores entre 70 - 99 mg/dl y entre 70 – 140 mg/dl; coincidiendo con un rango etario perimenopáusico. Sin embargo, en este trabajo no se han recogido datos del estado y funcionamiento ovárico de las mujeres estudiadas, por lo que no se puede llegar a una conclusión precisa en relación con estos supuestos. (90-93) Si se realiza una separación por grupos de edad, en los resultados obtenidos se observa un aumento de la glucosa media tras 5 años en todos los participantes y en el rango de 40 a 49 años. De igual forma, en todos los participantes, los valores < 70 mg/dl, > 100 mg/dl, > 120 CRISTINA PORTOS REGUEIRO 86 mg/dl, 70 – 99 mg/dl y 100 – 139 mg/dl tuvieron diferencias significativas entre AEGIS-1 y AEGIS-2 (Tabla 13). Sin embargo, solo el grupo de edad de 40 a 49 años obtuvo significación en los rangos 70 – 99 mg/dl, disminuyendo; en el rango 140 – 180 mg/dl, aumentando; y en 70 – 140 mg/dl, también disminuyendo. En el estudio de Shah, analizando sus datos por grupos de edad, encontraron diferencias significativas en la glucosa media y el tiempo en rango 70 – 140 mg/dl solo en el grupo de participantes mayores de 60 años con respecto al resto de grupos de edad. (48) El número de participantes en esta tesis con edades ≥ 60 años es reducido con respecto a los datos de Shah, lo que puede explicar por qué no se encontraron diferencias significativas en este trabajo. No obstante, los datos obtenidos revelan la influencia de la edad en la evolución de los valores de glucosa, no sólo mediante el aumento de los valores de hiperglucemia, sino que también con la disminución de los valores < 100 mg/dl tras 5 años. Para poder visualizar de manera más gráfica el cambio en el metabolismo glucémico en los individuos que mantienen la normoglucemia a los 5 años, se han realizado dos ejemplos de gráficas de monitorización continua de glucosa obtenidas en sujetos estudiados en las que se muestran los datos glucémicos obtenidos durante la monitorización inicial y la monitorización a los 5 años (Figuras 29 y 30). En ambos casos se puede observar una disminución de los valores bajos de glucosa y un aumento de los picos de hiperglucemia (especialmente en periodo posprandial), así como un incremento de las oscilaciones glucémicas a los 5 años. Figura 29. Datos de monitorización continua de glucosa al inicio y a los 5 años en un varón estudiado. [Elaboración propia]. ID: Identificación. NG-NG: Mantiene normoglucemia en ambas monitorizaciones. Figura 30. Datos de monitorización continua de glucosa al inicio y a los 5 años en una mujer estudiada. [Elaboración propia]. ID: Identificación. NG-NG: Mantiene normoglucemia en ambas monitorizaciones. DISCUSIÓN 87 7.3 VARIABILIDAD GLUCÉMICA El aumento en el uso de la monitorización continua de glucosa ha permitido desarrollar e implementar nuevos índices con los que valorar el estado glucémico. En este contexto, el empleo de la variabilidad glucémica ha cobrado gran importancia. Aunque existen artículos que evalúan la VG en pacientes normoglucémicos, no se tiene constancia de literatura que analice la evolución de la variabilidad glucémica en individuos sin diabetes con el envejecimiento. (43,85) La variabilidad glucémica en personas sin diabetes se ha visto que actúa como factor de riesgo elevando la duración media de hospitalización y la mortalidad a corto y largo plazo. También se ha demostrado estar ligada a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares tras sufrir un episodio de síndrome coronario, tras operación valvular cardíaca y hemorragia intracerebral. Asimismo, la variabilidad glucémica puede ser empleada como marcador de progresión de lesión coronaria. (73,94-97) Al ser una medida relativamente novedosa, no existe todavía un consenso sobre el método óptimo para describir la variabilidad glucémica. Además, se han descrito numerosos valores con los que medir la VG, pero no todos se entienden aun de manera apropiada. Sí que se puede describir a grandes rasgos la variabilidad glucémica en dos tipos: la VG a largo plazo (incluyendo valores de VG en periodos largos de tiempo y añadiendo valores de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas y glucosa posprandial) y la VG a corto plazo, mostrando las oscilaciones glucémicas intra e interdiarias. (98) Unas de las métricas más comunes para el estudio de la variabilidad glucémica son: la desviación estándar (SD) y el coeficiente de variación (CV). Ambos parámetros se han calculado en este trabajo (Tabla 16), pero no han mostrado diferencias significativas comparando los valores de la monitorización inicial (SD 14,43 mg/dl y CV 14,6 %) y a los 5 años (SD 14,24 mg/dl y CV 15,5 %), aunque sí son datos similares a los obtenidos por Shah, en el cual la SD era de 17 ± 3 mg/dl y el CV de 17 ± 3 %. (48) Asimismo, concuerdan también con los datos especificados por Borg, donde la desviación estándar fue de 14,41 mg/dl. (26) Y también por Faerch, con una SD de 14,41 mg/dl y un CV de 13,6%; y por la fundación “Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)”, cuya SD fue de 13,7 mg/dl y CV de 14%. (51,99) (Tabla 17) Tabla 17. Medidas resumen para comparación de métricas obtenidas en AEGIS-1 y 2 con artículos de monitorización en normoglucémicos. [Elaboración propia]. AUC: Area Under the Curve. CV: Coefficient of Variation. GRADE: Glycaemic Risk Assessment Diabetes Equation. JDRF: Juvenile Diabetes Research Foundation. LBGI: Low Blood Glucose Index. MAGE: Mean Amplitude of Glycemic Excursions. SD: Standard Deviation. AEGIS-1 AEGIS-2 BORG 2010 JDRF 2010 HILL 2011 FAERCH 2018 SHAH 2019 n 125 125 80 74 44 77 153 SD (mg/dl) 14,43 14,24 14,41 13,7 27,02 14,41 17 CV (%) 14,6 15,5 14 13,6 17 J-Index 13,74 14,40 13,7 MAGE (mg/dl) 25,82 25,55 27,7 28,83 27,02 AUC (mg.h/dl) 103,03 106,33 217,99 LBGI 0,92 0,70 3,5 GRADE 0,67 0,83 0,4 BIBLIOGRAFÍA (1) McKee T, McKee JR. Integración del metabolismo. En: McKee T, McKee JR. Bioquímica. Las bases moleculares de la vida 7e [Internet]. New York: McGraw-Hill Education; 2020 [revisión 2021; consultado 02 Jul 2021]. Disponible en: https://accessmedicina-mhmedical- com.ezbusc.usc.gal/content.aspx?bookid=2971§ionid=251484394 (2) Barrett KE, Barman SM, Brooks HL, Yuan JJ. Visión general de la fisiología celular. 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Todo ello requiere un tiempo que estimamos tendrá una duración de una hora. También será necesario realizar análisis de sangre venosa obtenida después de una punción en el brazo, lo cual puede causar un pequeño hematoma en el sitio de la punción. La colocación del dispositivo para medir el azúcar también supone un pequeño pinchazo en el abdomen con una pequeña aguja de teflón (no metálica), y que debe llevar durante una semana. En algunos casos se puede producir algún tipo de molestia o picazón de la piel en la zona, que es pasajero y desaparece al retirar la aguja. También debe saber que estas exploraciones no forman parte de la práctica clínica habitual Siempre para cualquier inconveniente que pueda surgir, se puede contactar con cualquiera de los miembros del equipo de investigación o con su médico. Si durante el transcurso del estudio se conocen datos relevantes que afectan a la relación entre riesgo y beneficio de su participación, se le notificará para que pueda decidir continuar o abandonar. ¿Obtendré algún beneficio por participar? No se espera que Vd. obtenga un beneficio directo de su participación en el estudio. Se desconoce si este estudio será de utilidad, y esa es la razón por la que se hace. El único beneficio esperable, si el estudio resulta de utilidad, es la esperanza de que en el futuro sea de aplicación en la diabetes y otros trastornos relacionados. ¿Qué pasa con el embarazo y la lactancia? La participación en este estudio no supone ningún tratamiento o intervención que suponga un riesgo a un posible embarazo o contraindique la lactancia. ¿Recibiré la información obtenida en el estudio? Usted puede obtener los resultados de las pruebas y exploraciones en caso de que lo solicite. Estos resultados serán puestos a disposición de su médico de familia, quien será el que interprete los resultados. ¿Se publicarán los resultados de este estudio? Los resultados de este estudio serán publicados en revistas científicas de difusión, pero no transmitirá ningún dato que pueda conducir a la identificación de los participantes. ¿Cómo se protegerá la confidencialidad de mis datos? El tratamiento, la comunicación y la transferencia de sus datos será de acuerdo con lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos personales. En todo momento, Vd. puede acceder a sus datos, corregirlos o cancelarlos. Sólo el equipo de investigación, y las autoridades sanitarias, que tienen el deber de mantener la confidencialidad, tendrán acceso a todos los datos recogidos por el estudio. Puede ANEXOS 127 ser transmitida a terceros información que no permita ser identificado. En el caso de que cualquier información sea transmitida a otros países, habrá un nivel de protección de datos equivalente como mínimo, al exigido por la normativa de nuestro país. ¿Qué pasará con las muestras obtenidas? Sus muestras y datos serán guardados de forma: -Codificada, que significa que tienen un código que se pueden relacionar, a través de la información, para identificar al donante. Esta información es responsabilidad del investigador principal y sólo pueden acceder a ella los miembros del equipo de investigación. -Las muestras serán utilizadas para este estudio por el equipo investigador. Siendo el responsable de las mismas el investigador principal. -Una vez terminado el estudio, las muestras si Ud. lo consiente serán donadas al Biobanco del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago identificadas de forma codificada. Las muestras podrán ser utilizadas para futuros estudios de investigación aprobados por el Comité de Ética de Investigación. Ud. podrá dirigirse al responsable del biobanco en cualquier momento para solicitar la destrucción de la misma. En el tratamiento y conservación de las mismas se cumplirá lo establecido en la Ley 14/2007 de Investigación biomédica y el R.D 1716/2011, por el que se establecen los requisitos básicos de autorización y funcionamiento de los biobancos con fines de investigación biomédica y del tratamiento de las muestras biológicas de origen humano, y se regula el funcionamiento y organización del Registro Nacional de Biobancos para investigación biomédica. ¿Qué pasará si hay alguna consecuencia negativa de mi participación? No se prevé ningún riesgo por la mera participación en el estudio. ¿Hay intereses económicos en este estudio? Esta investigación se puede realizar gracias a fondos proporcionados por el Instituto de Salud Carlos III y la Dirección de I+D de Galicia. Los investigadores no reciben una compensación económica por su dedicación al estudio. Vd. no recibirá dinero alguno por su participación. Es posible que de los resultados del estudio se deriven productos comerciales y patentes. En este caso, Vd. no participaría en los beneficios económicos que puedan derivarse. ¿Quién puede darme más información? Puede ponerse en contacto con el Dr Rey en el teléfono 986-572063 para más información. Muchas gracias por su cooperación. ANEXOS 129 Anexo 6.2 Hoja de información AEGIS-1 Galego. FOLLA DE INFORMACIÓN AO/Á PARTICIPANTE NUN ESTUDO DE INVESTIGACIÓN TÍTULO: Inflamación, niveles de hemoglobina glicosilada e gap de glicación en relación con estilos de vida e as enfermidades prevalentes na poboación xeral adulta INVESTIGADOR: Arturo González Quintela, Francisco Gude Sampedro Este documento ten por obxecto ofrecerlle información sobre un estudo de investigación no que se lle invita a participar. Este estudo se está a realizar no Centro de Saúde de A Estrada e foi aprobado polo Comité Ético de Investigación Clínica de Galiza. Se decide participar no mesmo, debe recibir información personalizada do investigador, ler antes este documento e facer todas as preguntas que precise para comprender os detalles sobre o mesmo. Se así o desexa, pode levar o documento, consultalo con outras persoas, e tomar o tempo necesario para decidir se participar ou non. A participación neste estudo é completamente voluntaria. Vd. pode decidir non participar ou, se acepta facelo, cambiar de parecer retirando o consentimento en calquera momento sen obriga de dar explicacións. Asegurámoslle que esta decisión non afectará á relación co seu médico nin á asistencia sanitaria á que Vd. ten dereito. Cal é o propósito do estudo? Neste estudo quérese investigar se os niveis da hemoglobina glicosilada, unha sustancia que se mide habitualmente na sangue dos diabéticos, ten relación cos estilos de vida (dieta, consumo de tabaco e alcol), e enfermidades frecuentes na poboación adulta. Por que me ofrecen participar a min? A selección das persoas invitadas a participar depende duns criterios que están descritos no protocolo da investigación. Moi brevemente, vostede resultou seleccionado o azar de entre as persoas maiores de 18 anos do municipio da Estrada, e ter o seu médico de cabeceiro no centro de Saúde de A Estrada. Espérase que participen 1500 persoas neste estudo. En que consiste a miña participación? O esquema de traballo incluirá realizar un cuestionario, exploración médica e análises de sangue e monitorización dos niveis de azucre cun aparato durante unha semana. Ademais, almacenaranse mostras de soro no Biobanco do CHUS. O deseño do estudio é transversal con posible posterior seguimento a 5 e 10 anos utilizando os rexistros da poboación para a determinación de eventos (mortalidade). Se vostede decide participar, pedirémoslle que acuda ao Centro de Saúde un día en xaxún, para facer análises de sangue, recoller unha mostra de ouriña, facer unha serie de preguntas sobre a súa saúde, e unha exploración médica, que inclúe un electrocardiograma. Ademais se lle colocará un monitor de azucre que levará durante unha semana, adherido á pel da súa barriga. Con este dispositivo pode traballar, ducharse, e en xeral tódalas actividades da súa vida diaria. O cabo dunha semana deberá acudir novamente ao Centro de Saúde para retirar este aparato, e preguntar acerca da súa valoración sobre o mesmo. CRISTINA PORTOS REGUEIRO 130 O promotor ou o investigador poden decidir finalizar o estudo antes do previsto ou interromper a súa participación por aparición de nova información relevante, por motivos de seguridade, ou por incumprimento dos procedementos do estudo. Que riscos ou inconvenientes ten? Pode ser motivo de molestia, o tempo (aproximadamente unha hora) que se precisa para a realización de exploracións e cuestionarios. Tamén será preciso realizar toma de sangue venosa polo que se fará unha punción nun brazo, que pode causar un pequeno hematoma no lugar da punción. A colocación do dispositiva para medir o azucre, supón un pequeno pinchazo na barriga cunha pequena agulla de teflón (non metálica), que deberá levar durante unha semana. En algún casos puidérase presentar algún molestia do tipo de picazón ou irritación na pel da zona, que é pasaxeiro e desaparece ao retirar a agulla. Sempre pode consultar calquera molestia que se presente con algún dos membros do equipo investigador ou co seu médico de cabeceira. Tamén debe saber que estas exploracións non forman parte da práctica habitual Se durante o transcurso do estudo se coñecera información relevante que afecte á relación entre o risco e o beneficio da participación, se lle transmitirá para que poida decidir abandonar ou continuar. Obterei algún beneficio por participar? Non se espera que Vd. obteña beneficio directo por participar no estudo. Descoñécese se este estudo será útil, e por iso se quere investigar. O único beneficio buscado, por tanto, é descubrir a súa utilidade, coa esperanza de que no futuro teña aplicación na diabetes e en outras alteracións relacionadas. Que pasa co embarazo e coa lactación? A participación neste estudio non supón ningún tratamento ou intervención que teña relación nin engada risco a unha posible situación de embarazo ou lactación. Recibirei a información que se obteña do estudo? Poderá recibir os resultados das probas que se lle practiquen se así o solicita. Estes resultados serán postos a disposición do seu médico de cabeceiro, quen será o que os interprete. Publicaránse os resultados deste estudo? Os resultados deste estudo serán publicados en publicacións científicas para a súa difusión, pero non se transmitirá ningún dato que poida levar á identificación dos participantes. Como se protexerá a confidencialidade dos meus datos? O tratamento, comunicación e cesión dos seus datos farase conforme ao disposto pola Lei Orgánica 15/1999, de 13 de decembro, de protección de datos de carácter persoal. En todo momento, Vd. poderá acceder aos seus datos, corrixilos ou cancelalos. Só o equipo investigador, e as autoridades sanitarias, que teñen deber de gardar a confidencialidade, terán acceso a todos os datos recollidos polo estudo. Poderase transmitir a terceiros información que non poida ser identificada. No caso de que algunha información sexa transmitida a outros países, realizarase cun nivel de protección dos datos equivalente, como mínimo, ao esixido pola normativa do noso país. ANEXOS 131 Que ocorrerá coas mostras obtidas? As súas mostras e os datos asociados serán gardados de forma: -Codificada, que quere dicir que posúen un código que se pode relacionar, mediante unha información, coa identificación do doador. Esta información está a cargo do investigador principal e só poden acceder a ela os membros do equipo investigador. -As mostras serán utilizadas para este estudio por lo equipo investigador. Sendo responsable das mesmas o investigador principal. -Unha vez rematado o estudio, as mostras si Vd. o consinte serán doadas ao Biobanco do Complexo Hospitalario Universitario de Santiago identificadas de forma codificada. As mostras poderán ser utilizadas para futuros estudios de investigación aprobados polo Comité de Ética de Investigación. Vostede sempre se poderá dirixir ao responsable do biobanco para solicita-la destrución da mesma. Cumprirase co establecido na Lei 14/2007 de Investigación biomédica e o R.D 1716/2011, polo que se establecen os requisitos básicos de autorización e funcionamento dos biobancos con fins de investigación biomédica e do tratamento das mostras biolóxicas de orixe humano, e se regula o funcionamento e organización do Rexistro Nacional de Biobancos para investigación biomédica. Que ocorrerá se hai algunha consecuencia negativa da participación? Non se prevén cambios de ningún tipo pola mera participación no estudio Existen intereses económicos neste estudo? Esta investigación lévase acabo grazas a fondos aportados polo Instituto de Salud Carlos III e a Dirección de I+D Galega. O investigador non recibirá retribución específica pola dedicación ao estudo. Vd. non será retribuído por participar. É posíbel que dos resultados do estudo se deriven produtos comerciais ou patentes. Neste caso, Vd. non participará dos beneficios económicos orixinados. Quen me pode dar máis información? Pode contactar co Dr Rey no teléfono 986-572064 para máis información. Moitas grazas pola súa colaboración. ANEXOS 133 ANEXO 7. HOJA DE INFORMACIÓN AEGIS-2 Anexo 7.1 Hoja de información AEGIS-2 Castellano HOJA DE INFORMACIÓN AL PARTICIPANTE EN UN ESTUDIO DE INVESTIGACIÓN TÍTULO: Predicción del riesgo de diabetes tipo 2 a partir de los datos obtenidos mediante monitorización continua de la glucosa. Estudio poblacional de seguimiento. INVESTIGADOR: Francisco Gude Sampedro Este documento tiene como objetivo proporcionar información sobre un estudio de investigación en el que se le invita a participar. Este estudio se lleva a cabo en el Centro de Salud de A Estrada y fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia. Si usted decide participar, debe recibir información personalizada del investigador, leer este documento y hacer todas las preguntas que usted necesite para comprender todos los detalles al respecto. Si lo desea, usted puede llevarse el documento para verlo con otras personas, y tomarse el tiempo necesario para decidir si participa o no. La participación en este estudio es completamente voluntaria. Vd puede decidir no participar, o si se acepta, cambiar de parecer retirando el consentimiento en cualquier momento sin obligación de dar explicaciones. Le aseguramos que esta decisión no afecta a la relación con su médico ni a la asistencia a la que tiene derecho. ¿Cuál es el propósito del estudio? En este estudio se quiere investigar si los datos obtenidos en la monitorización continua de la glucosa ayudan a predecir aquellas personas que están en riesgo de tener diabetes en un futuro a 5 años. También se investiga si otros datos nos predicen el desarrollo de diabetes. ¿Por qué me ofrecen participar a mí? La selección de las personas invitadas a participar depende de unos criterios que están descritos en el protocolo de la investigación. Recordará que usted ya participo hace cinco años en un estudio previo. Usted y otras 1500 personas participaron en este estudio. ¿En qué consiste mi participación? El esquema de trabajo va a ser muy similar al otro, e incluirá realizar un cuestionario, exploración médica y análisis de sangre y monitorización de los niveles de azúcar con un aparato durante una semana. El diseño del estudio es de seguimiento a 5 y 10 años. Si usted decide participar, le pediremos que acuda al Centro de Salud un día en ayunas, para hacer análisis de sangre, recoger una muestra de orina, hacer una serie de preguntas sobre su salud, y una exploración médica, que incluye un electrocardiograma. Además, se le colocará un monitor de azúcar que llevará durante una semana, adherido a la piel de su barriga. Con este dispositivo puede trabajar, ducharse, y en general, todas las actividades de su vida diaria. Al cabo de una semana deberá acudir nuevamente al Centro de salud para retirar este aparato y preguntar acercar de su valoración sobre el mismo. El promotor o el investigador pueden decidir finalizar el estudio antes de lo previsto o interrumpir su participación por aparición de nueva información relevante, por motivos de seguridad, o por incumplimiento de los procedimientos del estudio. CRISTINA PORTOS REGUEIRO 134 ¿Qué riesgos o inconvenientes tiene? Puede ser motivo de molestia, el tiempo (aproximadamente una hora) que se precisa para la realización de exploraciones y cuestionarios. También será preciso realizar toma de sangre venosa por lo que se hará una punción en el brazo, que puede causar un pequeño hematoma en el lugar de punción. La colocación del dispositivo para medir el azúcar supone un pequeño pinchazo en la barriga con una pequeña aguja de teflón (no metálica), que deberá llevar durante una semana. En algún caso se podría presentar alguna molestia del tipo de picazón o irritación en la piel de la zona, que es pasajero y desaparece al retirar la aguja. Siempre puede consultar cualquier molestia que se presente con alguno de los miembros del equipo investigador o con su médico de cabecera. También debe saber que estas exploraciones no forman parte de la práctica habitual. Si durante el transcurso del estudio se conociese información relevante que afecte a la relación entre el riesgo y el beneficio de la participación, se le transmitirá para que pueda decidir si abandonar o continuar. ¿Obtendré algún beneficio por participar? No se espera que usted obtenga beneficio directo por participar en el estudio. Se desconoce si este estudio será útil, y por esta razón se quiere investigar. El único beneficio buscado, por lo tanto, es descubrir su utilidad, con la esperanza de que en el futuro tenga aplicación en la diabetes y en otras alteraciones relacionadas. ¿Qué pasa con el embarazo y la lactancia? La participación en este estudio no supone ningún tratamiento o intervención que tenga relación ni añada riesgo a una posible situación de embarazo o lactancia. ¿Recibiré la información que se obtenga del estudio? Podrá recibir los resultados de las pruebas que se le practiquen si así lo solicita. Estos resultados serán puestos a disposición de su médico de cabecera, que será el que los interprete. ¿Se publicarán los resultados de este estudio? Los resultados de este estudio serán publicados en las publicaciones científicas para su difusión, pero no se transmitirá ningún dato que pueda llevar a la identificación de los participantes. ¿Cómo se protegerá la confidencialidad de mis datos? El tratamiento, comunicación y cesión de sus datos se hará conforme a lo dispuesto por la Ley Orgánica 15/1999, del 13 de octubre, de protección de datos de carácter personal. En todo momento usted podrá acceder a sus datos, corregirlos o cancelarlos. Solo el equipo investigador, y las autoridades sanitarias, que tienen deber de guardar la confidencialidad, tendrán acceso a todos los datos recogidos por el estudio. Se podrá transmitir a terceros la información que no pueda ser identificada. En el caso de que alguna información sea transmitida a otros países, se realizará con un nivel de protección de los datos equivalente, como mínimo, al exigido por la normativa de nuestro país. ANEXOS 135 ¿Qué pasará con las muestras obtenidas? Sus muestras y los datos asociados serán guardados de forma: - Codificada, que quiere decir que poseen un código que se puede relacionar, mediante una información, con la identificación del donante. Esta información está a cargo del investigador principal y solo pueden acceder a ella los miembros del equipo investigador. -Las muestras será utilizadas para este estudio por el equipo investigador, siendo responsable de las mismas el investigador principal. -Una vez terminado el estudio, las muestras, si usted lo consiente, serán donadas al Biobanco del Complejo Hospitalario de Santiago identificadas de forma codificada. Las muestras podrán ser utilizadas para futuros estudios de investigación aprobados por el Comité de Ética de Investigación. Usted siempre se podrá dirigir al responsable del biobanco para solicitar la destrucción de la misma. Se cumplirá con lo establecido en la Ley 14/2007 de Investigación biomédica y el R.D 1716/2011, por lo que se establecen los requisitos básicos de autorización y funcionamiento de los biobancos con fines de investigación biomédica y del tratamiento de las muestras biológicas de origen humano, y se regula el funcionamiento y organización del Registro Nacional de Biobancos para investigación biomédica. ¿Qué ocurrirá si hay alguna consecuencia negativa de la participación? No se prevén cambios de ningún tipo por la mera participación en el estudio. ¿Existen intereses económicos en este estudio? Esta investigación se lleva a cabo gracias a fondos aportados por el Instituto de Salud Carlos III y la Dirección de I+D Gallega. El investigador no recibirá retribución específica por la dedicación al estudio. Usted no será retribuido por participar. Es posible que de los resultados del estudio se deriven productos comerciales o patentes. En este caso, usted participará de los beneficios económicos originados. ¿Quién me puede dar más información? Puede contactar con el Dr Rey en el teléfono 986-572064 para más información. Muchas gracias por su colaboración. ANEXOS 143 Anexo 8.2 Carta de reclutamiento galego ANEXOS 145 ANEXO 9. HOJA DE REGISTRO PARA EL PARTICIPANTE CRISTINA PORTOS REGUEIRO 146 ANEXOS 147 CRISTINA PORTOS REGUEIRO 148 ANEXOS 149 CRISTINA PORTOS REGUEIRO 150 ANEXOS 151